Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ecalta (anidulafungin) – Preparatomtale - J02AX06

Updated on site: 06-Oct-2017

Medikamentets navnEcalta
ATC-kodeJ02AX06
Stoffanidulafungin
ProdusentPfizer Limited

1.LEGEMIDLETS NAVN

ECALTA 100 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hvert hetteglass inneholder 100 mg anidulafungin.

Den rekonstituerte oppløsningen inneholder 3,33 mg/ml anidulafungin og den fortynnede oppløsningen inneholder 0,77 mg/ml anidulafungin.

Hjelpestoff med kjent effekt: Fruktose 102,5 mg pr. hetteglass

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.

Pulver: Hvitt til gråhvitt lyofilisert stoff.

Den rekonstituerte oppløsningen har en pH på 3,5 til 5,5.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Behandling av invasiv candidiasis hos voksne pasienter (se pkt. 4.4 og 5.1).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med ECALTA skal startes av en lege med erfaring i behandling av invasive soppinfeksjoner. Prøver til soppkultur bør tas før behandling startes. Behandling kan startes før dyrkningsresultatene er klare og kan justeres i samsvar med disse når de er tilgjengelige.

Dosering

En startdose på 200 mg bør gis på dag 1, etterfulgt av 100 mg daglig. Behandlingens varighet bør baseres på pasientens kliniske respons. Generelt bør soppdrepende behandling fortsette i minst 14 dager etter siste positive soppkultur.

Behandlingsvarighet

På grunn av manglende data kan man ikke anbefale doser på 100 mg brukt i mer enn 35 dager.

Pasienter med nedsatt nyre- og leverfunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med mild, moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon. Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med noen grad av nyresvikt, inkludert dem som får dialyse. ECALTA kan gis uten å ta hensyn til tidspunktet for hemodialyse (se pkt. 5.2).

Andre spesielle populasjoner

Ingen dosejustering er nødvendig hos voksne pasienter basert på kjønn, vekt, etnisitet, HIV-positivitet eller hos eldre (se pkt. 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av ECALTA hos barn under 18 år har ikke blitt fastslått. For tiden tilgjengelige data er beskrevet i pkt. 5.2, men ingen doseringsanbefalinger kan gis.

Administrasjonsmåte

Kun til intravenøs bruk.

ECALTA skal rekonstitueres med vann til injeksjonsvæsker til en konsentrasjon på 3,33 mg/ml og deretter fortynnes før bruk til en konsentrasjon på 0,77 mg/ml. For instruksjoner vedrørende rekonstituering av dette legemidlet før administrering, se pkt. 6.6.

Det er anbefalt at ECALTA administreres med en infusjonshastighet som ikke overstiger 1,1 mg/minutt (tilsvarende 1,4 ml/minutt når den er rekonstituert og fortynnet som anvist).

Infusjonsrelaterte reaksjoner er sjeldne når anidulafungin infunderes med en hastighet som ikke overstiger 1,1 mg/minutt (se pkt. 4.4).

ECALTA skal ikke gis som bolusinjeksjon.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Overfølsomhet overfor andre legemidler i echinokandinklassen.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

ECALTA har ikke blitt undersøkt hos pasienter med Candida-endokarditt, osteomyelitt eller meningitt.

Effekten av ECALTA er kun undersøkt hos et begrenset antall nøytropene pasienter (se pkt. 5.1).

Levereffekter

Det er sett forhøyede nivåer av leverenzymer hos friske individer og pasienter behandlet med anidulafungin. Hos noen pasienter med alvorlige underliggende sykdommer som fikk flere legemidler samtidig med anidulafungin, har det oppstått klinisk signifikante leverabnormaliteter. Tilfeller med signifikant redusert leverfunksjon, hepatitt og leversvikt var uvanlige i kliniske studier. Hos pasienter som får forhøyede leverenzymer under behandling med anidulafungin, bør man se etter tegn på forverring av leverfunksjonen og vurdere nytte/risiko-verdien ved å fortsette behandlingen med anidulafungin.

Anafylaktiske reaksjoner

Anafylaktiske reaksjoner, inkludert sjokk, er rapportert ved bruk av anidulafungin. Dersom slike reaksjoner inntreffer, skal anidulafungin seponeres og passende behandling gis.

Infusjonsrelaterte reaksjoner

Infusjonsrelaterte bivirkninger, inkludert utslett, urticaria, flushing, kløe, dyspné, bronkospasme og hypotensjon, har blitt rapportert med anidulafungin. Infusjonsrelaterte bivirkninger er sjeldne når anidulafungin infunderes med en hastighet som ikke overstiger 1,1 mg/minutt.

Forverring av infusjonsrelaterte reaksjoner ved samtidig administrasjon av anestetika har blitt sett i en dyrestudie (rotter) (se pkt. 5.3). Den kliniske relevansen av dette er ikke kjent. Likevel bør man vise forsiktighet ved samtidig administrasjon av anidulafungin og anestetika.

Fruktoseinnhold

Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse bør ikke ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Anidulafungin er ikke et klinisk relevant substrat, induser eller hemmer av cytokrom P450 isoenzymer (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Til opplysning, in vitro-studier ekskluderer ikke fullstendig mulige in vivo-interaksjoner.

Interaksjonsstudier ble utført med anidulafungin og andre legemidler som trolig kommer til å bli administrert samtidig. Det er ikke anbefalt dosejustering av noen av legemidlene når anidulafungin gis sammen med ciklosporin, vorikonazol eller tacrolimus. Det er heller ikke anbefalt noen dosejustering av anidulafungin når det gis sammen med amfotericin B eller rifampicin.

Pediatrisk populasjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ikke data på bruk av anidulafungin hos gravide kvinner. Små utviklingsmessige forandringer er sett hos kaniner som fikk anidulafungin under graviditeten, ved doser som er toksiske for mor (se pkt. 5.3). Mulig risiko for mennesker er ukjent. Anidulafungin anbefales derfor ikke under graviditet.

Amming

Dyrestudier har vist at anidulafungin utskilles i morsmelk. Det er ikke kjent om anidulafungin utskilles i morsmelk hos mennesker. Ved en beslutning om man skal fortsette/avbryte ammingen eller behandlingen med anidulafungin, bør fordelen ved amming av barnet vurderes mot fordelen av behandlingen med anidulafungin for moren.

Fertilitet

Det var ingen effekt av anidulafungin på fertilitet i studier på hannrotter og hunnrotter (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Femten hundre og sekstifem (1565) individer fikk en enkelt dose eller flere doser av intravenøs anidulafungin i kliniske studier: 1308 i fase 2/3-studier (923 pasienter med candidemi/invasiv candidiasis, 355 pasienter med oral/øsofagal candidiasis, 30 pasienter med invasiv aspergillose), og 257 i fase 1-studier.

Sikkerhetsprofilen til anidulafungin er basert på 840 pasienter med candidemi/invasiv candidiasis som fikk den anbefalte daglige dosen på 100 mg i totalt 9 studier. Opprinnelig ble 204 pasienter undersøkt i 3 studier (en komparativ vs. flukonazol, to ikke-komparative) ; gjennomsnittlig varighet av intravenøs behandling hos disse pasientene var 13,5 dager (fra 1 til 38 dager), og 119 pasienter fikk anidulafungin i ≥14 dager. I ytterligere 6 studier (to komparative vs. caspofungin og fire ikke-komparative), ble 636 pasienter, inkludert 53 nøytropene pasienter og 131 pasienter med dype bløtdelsinfeksjoner, undersøkt; gjennomsnittlig varighet av intravenøs behandling i disse studiene var 10,0 (fra 1 til 42 dager) og 14,0 (fra 1 til 42 dager) dager for henholdsvis nøytropene pasienter og pasienter med dype bløtdelsinfeksjoner. Bivirkningene var stort sett milde til moderate og førte sjelden til at behandlingen ble avsluttet.

Infusjonsrelaterte bivirkninger har vært rapportert for anidulafungin i kliniske studier. Disse inkluderer flushing, hetetokter, kløe, utslett og urticaria, og er oppsummert i Tabell 1.

Tabell over bivirkninger

Følgende tabell inkluderer bivirkninger (MedDRA-terminologi), uansett årsak, fra 840 individer som fikk 100 mg anidulafungin, med frekvenser tilsvarende svært vanlige (≥1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10) eller mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) samt spontanrapporter med frekvens ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 1. Bivirkningstabell

Organklassesystem

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Svært

Ikke kjent

 

vanlige

1/100 til <1/10

1/1000 til <1/100

1/10 000

sjeldne

 

 

1/10

 

 

til

<1/10 000

 

 

 

 

 

<1/1000

 

 

Sykdommer i blod og

 

 

Koagulopati

 

 

 

lymfatiske organer

 

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

 

 

 

 

Anafylaktisk

immunsystemet

 

 

 

 

 

sjokk,

 

 

 

 

 

 

anafylaktisk

 

 

 

 

 

 

reaksjon*

Stoffskifte- og

Hypokalemi

Hyperglykemi

 

 

 

 

ernæringsbetingede

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

Nevrologiske

 

Kramper,

 

 

 

 

sykdommer

 

hodepine

 

 

 

 

Karsykdommer

 

Hypotensjon,

Flushing,

 

 

 

 

 

hypertensjon

hetetokter

 

 

 

Sykdommer i

 

Bronkospasme,

 

 

 

 

respirasjonsorganer,

 

dyspné

 

 

 

 

thorax og

 

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinale

Diaré,

Oppkast

Smerter i øvre del

 

 

 

sykdommer

kvalme

 

av abdomen

 

 

 

Sykdommer i lever

 

Økning av

Økning av gamma-

 

 

 

og galleveier

 

alaninaminotransferase,

glutamyltransferase

 

 

 

 

 

økt nivå av alkaliske

 

 

 

 

 

 

fosfataser i blodet,

 

 

 

 

 

 

økning av

 

 

 

 

 

 

aspartataminotransferase,

 

 

 

 

 

 

økt bilirubinnivå i

 

 

 

 

 

 

blodet, kolestase

 

 

 

 

Hud- og

 

Utslett,

Urticaria

 

 

 

underhudssykdommer

 

kløe

 

 

 

 

Sykdommer i nyre og

 

Økt nivå av kreatinin i

 

 

 

 

urinveier

 

blodet

 

 

 

 

Generelle lidelser og

 

 

Smerter på

 

 

 

reaksjoner på

 

 

infusjonsstedet

 

 

 

administrasjonsstedet

 

 

 

 

 

 

* Se pkt. 4.4.

 

 

 

 

 

 

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Som ved enhver overdose, skal generell, støttende behandling utføres om nødvendig. Ved overdose kan bivirkninger inntreffe som nevnt i pkt. 4.8.

Under kliniske studier, ble en enkeltdose på 400 mg anidulafungin utilsiktet gitt som startdose. Ingen kliniske bivirkninger ble rapportert. Ingen dosebegrensende toksisitet ble observert i en studie av

10 friske individer som fikk en startdose på 260 mg etterfulgt av 130 mg daglig; 3 av de 10 personene opplevde forbigående, asymptomatiske forhøyninger av transaminaser (≤3 × øvre normalgrense (Upper Limit of Normal; ULN)).

ECALTA er ikke dialyserbart.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antimykotika til systemisk bruk, andre antimykotika til systemisk bruk. ATC-kode: J02A X06

Virkningsmekanisme

Anidulafungin er et halvsyntetisk echinokandin, et lipopeptid fremstilt fra et fermenteringsprodukt av

Aspergillus nidulans.

Anidulafungin hemmer selektivt 1,3-β-D glukan syntase, et enzym som finnes i soppceller, men ikke i celler hos pattedyr. Dette fører til hemming av dannelsen av 1,3-β-D glukan, en essensiell komponent i soppens cellevegg. Anidulafungin har vist fungicid aktivitet mot Candida-arter og aktivitet mot regioner med aktiv cellevekst i hyfer av Aspergillus fumigatus.

In vitro-aktivitet

Anidulafungin viste in vitro-aktivitet mot C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei og C. tropicalis. For klinisk relevans av disse funnene se «Klinisk effekt og sikkerhet».

Isolater med mutasjoner i aktiveringsregionene til målgenet har blitt assosiert med kliniske feil eller gjennombruddsinfeksjoner. De fleste kliniske tilfellene involverer caspofungin-behandling. I eksperimenter på dyr gir imidlertid disse mutasjonene kryssresistens mot alle tre echinokandiner. Slike isolater klassifiseres derfor som echinokandin-resistente inntil det er samlet videre klinisk erfaring vedrørende anidulafungin.

In vitro-aktiviteten til anidulafungin mot Candida-arter er ikke ensartet. Spesielt for C. parapsilosis er MIC-verdiene til anidulafunin høyere enn de til andre Candida-arter. En standardisert teknikk for følsomhetstesting av Candida-arter for anidulafungin samt tilhørende forklarende brytningspunkt har blitt fastsatt av European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Tabell 2. EUCAST brytningspunkter

Candida-arter

MIC brytningspunkt (mg/l)

 

≤S (Følsom)

>R (Resistent)

Candida albicans

0,03

0,03

Candida glabrata

0,06

0,06

Candida tropicalis

0,06

0,06

Candida krusei

0,06

0,06

Candida parapsilosis1

0,002

Andre Candida spp.2

Utilstrekkelig bevis

1C. parapsilosis huser en iboende endring i målgenet. Dette er den sannsynlige mekanismen for de høyere MIC-verdiene enn for andre Candida-arter. I de kliniske studiene var ikke utfallet for anidulafungin med C. parapsilosis statistisk forskjellig fra andre arter. Bruk av echinokandiner ved kandidemi forårsaket av C. parapsilosis bør imidlertid ikke anses som førstelinjebehandling.

2 EUCAST har ikke fastslått brytningspunkter for anidulafungin som ikke er relatert til en spesifikk art

In vivo-aktivitet

Anidulafungin administrert parenteralt var effektivt mot Candida-arter hos immunkompetente og immunkompromitterte mus og kaninmodeller. Behandling med anidulafungin forlenget overlevelsestiden og reduserte organbelastningen av Candida-arter bestemt ved intervaller fra 24 til 96 timer etter siste behandling.

Eksperimentelle infeksjoner inkluderte utbredte C.albicans-infeksjoner hos nøytropene kaniner, øsofageale/orofaryngeale infeksjoner hos nøytropene kaniner med flukonazolresistent C. albicans og utbredte infeksjoner hos nøytropene mus med flukonazolresistent C. glabrata.

Klinisk effekt og sikkerhet

Candidemi og andre former for invasive Candida-infeksjoner

Sikkerheten og effekten av anidulafungin ble vurdert i en pivotal fase 3, randomisert, dobbeltblind, multisenter, multinasjonal studie på primært ikke-nøytropene pasienter med candidemi og et begrenset antall pasienter med Candida-utløst sykdom, som dype bløtdelsinfeksjoner eller abscessdannelser. Pasienter med Candida-endokarditt, osteomyelitt eller meningitt, eller dem med infeksjoner grunnet C. krusei, ble ekskludert fra studien. Pasientene ble randomisert til enten anidulafungin (200 mg intravenøs startdose, etterfulgt av 100 mg intravenøst daglig) eller flukonazol (800 mg intravenøs startdose, etterfulgt av 400 mg intravenøst daglig), og ble fordelt etter APACHE II score (≤20 og >20) og etter tilstedeværelse eller fravær av nøytropeni. Behandlingen pågikk i minst 14 og ikke mer enn 42 dager. Pasienter i begge studiearmer fikk bytte til oral flukonazol etter minst 10 dager med intravenøs behandling, forutsatt at de var i stand til å tolerere oral behandling og var afebrile i minst 24 timer, samt at de nyeste blodkulturene var negative for Candida-arter.

Pasienter som fikk minst én dose studiemedisin og som hadde en positiv kultur med Candida-arter fra et vanligvis sterilt sted før studiestart ble inkludert i ”modified intent to-treat” (MITT)-populasjonen. I den primære effektanalysen, global respons i MITT-populasjonen ved slutten av den intravenøse behandlingen, ble anidulafungin sammenliknet med flukonazol i en totrinns statistisk sammenligning som var spesifisert på forhånd (non-inferioritet fulgt av superioritet). En vellykket global respons krevde klinisk forbedring og mikrobiologisk utrydding. Pasientene ble fulgt opp i seks uker etter behandlingsslutt.

Tohundreogfemtiseks pasienter, i alderen 16 til 91 år, ble randomisert til behandling og fikk minst én dose studiemedisin. De vanligste artene isolert ved baseline var C. albicans (63,8 % anidulafungin, 59,3 % flukonazol), etterfulgt av C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) og C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %) – med henholdsvis 20, 13 og 15 isolater av de siste 3 artene, i anidulafungin-gruppen. Flertallet av pasientene hadde Apache II score ≤ 20 og svært få var nøytropene.

Effektivitetsdata, både generelt og i ulike undergrupper, er vist under i tabell 3.

Tabell 3. Global suksess i MITT-populasjonen: primære og sekundære endepunkt

 

Anidulafungin

Flukonazol

Forskjell mellom

 

 

 

gruppene a

 

 

 

( 95 % CI)

Slutt på IV-behandling

96/127 (75,6 %)

71/118 (60,2 %)

15,42 (3,9, 27,0)

(1º endepunkt)

 

 

 

Kun candidemi

88/116 (75,9 %)

63/103 (61,2 %)

14,7 (2,5, 26,9)

Andre sterile stederb

8/11 (72,7 %)

8/15 (53,3 %)

-

Peritonealvæske/IAc abscess

 

Andre

 

 

 

 

 

C. albicansd

60/74 (81,1 %)

38/61 (62,3 %)

-

Non-albicans-arterd

32/45 (71,1 %)

27/45 (60,0 %)

-

 

 

 

 

Apache II-score ≤ 20

82/101 (81,2 %)

60/98 (61,2 %)

-

Apache II-score 20

14/26 (53,8 %)

11/20 (55,0 %)

-

 

 

 

 

Ikke-nøytropene

94/124 (75,8 %)

69/114 (60,5 %)

-

(ANC, celler/mm3>500)

 

 

 

Nøytropene

-

(ANC, celler/mm3≤ 500)

 

 

 

Ved andre endepunkter

 

 

 

Avsluttet all behandling

94/127 (74,0 %)

67/118 (56,8 %)

17,24 (2,9, 31,6) e

2 ukers oppfølging

82/127 (64,6 %)

58/118 (49,2 %)

15,41 (0,4, 30,4) e

6 ukers oppfølging

71/127 (55,9 %)

52/118 (44,1 %)

11,84 (-3,4, 27,0) e

aBeregnet som anidulafungin minus flukonazol

bMed eller uten samtidig candidemi

cIntra-abdominal

dData presentert for pasienter med en enkelt baseline patogen.

e98,3 % konfidensintervaller, regulert post hoc for multiple sammenligninger ved sekundære tidspunkt.

Mortalitetsraten i både anidulafungin- og flukonazolarmen er vist i tabell 4 under:

Tabell 4. Mortalitet

 

 

 

Anidulafungin

Flukonazol

 

 

 

Samlet mortalitet i studien

29/127 (22,8 %)

37/118 (31,4 %)

Mortalitet i løpet av

10/127 (7,9 %)

17/118

(14,4 %)

studiebehandlingen

 

 

 

Mortalitet tilskrevet Candida-infeksjon

2/127 (1,6 %)

5/118

(4,2 %)

Ytterligere data hos nøytropene pasienter

Effekten av anidulafungin (200 mg intravenøs startdose etterfulgt av 100 mg intravenøst daglig) hos voksne nøytropene pasienter (definert som absolutt nøytrofiltall ≤500 celler/mm3, WBC

≤500 celler/mm3 eller klassifisert av utprøver som nøytropen ved baseline) med mikrobiologisk bekreftet invasiv candidiasis ble vurdert i en analyse av sammenslåtte data fra 5 tilsvarende utformede prospektive studier (1 komparativ versus caspofungin og 4 åpne, ikke-komparative). Pasientene ble behandlet i minst 14 dager. Hos klinisk stabile pasienter ble et bytte til oral azolterapi tillatt etter minst 5 til 10 dagers behandling med anidulafungin. Totalt 46 pasienter ble inkludert i analysen. Flertallet av pasientene hadde kun candidemi (84,8 %, 39/46). De vanligste patogenene som ble isolert ved baseline var C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46),

C. albicans (15,2 %; 7/46) og C. glabrata (15,2 %; 7/46). Den vellykkede globale responsraten var

26/46 (56,5 %) ved avslutning av intravenøs behandling (primært endepunkt), og 24/46 (52,2 %) ved avslutning av all behandling. Total mortalitet frem til studieslutt (6 ukers oppfølgingsbesøk) var 21/46 (45,7 %).

Effekten av anidulafungin hos voksne nøytropene pasienter (definert som aboslutt nøytrofiltall ≤500 celler/mm3 ved baseline) med invasiv candidiasis ble vurdert i en prospektiv, dobbeltblind,

randomisert, kontrollert studie. Kvalifiserte pasienter mottok enten anidulafungin (200 mg intravenøs startdose etterfulgt av 100 mg intravenøst daglig) eller caspofungin (70 mg intravenøs startdose etterfulgt av 50 mg intravenøst daglig) (2:1 randomisering). Pasienter ble behandlet i minst 14 dager. Hos klinisk stabile pasienter ble et bytte til oral azolterapi tillatt etter minst 10 dager med studiebehandling. Til sammen 14 nøytropene pasienter med mikrobiologisk bekreftet invasiv candidiasis (MITT-populasjon) ble med i studien (11 anidulafungin; 3 caspofungin). Flertallet av pasientene hadde kun candidemi. De vanligste patogenene som ble isolert ved baseline, var C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 caspofungin), C. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 caspofungin), C. krusei (2 anidulafungin, 1 caspofungin), og C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 caspofungin). Den vellykkede globale responsraten ved avslutning av intravenøs behandling (primært endepunkt) var 8/11 (72,7 %) for anidulafungin og 3/3 (100,0 %) for caspofungin (forskjell -27,3, 95 % KI -80,9, 40,3 %); den vellykkede globale responsraten ved avslutning av all behandling var 8/11 (72,7 %) for anidulafungin og 3/3 (100,0 %) for caspofungin (forskjell -27,3, 95 % KI -80,9, 40,3 %). Total mortalitet frem til 6 ukers oppfølgingsbesøk for anidulafungin (MITT-populasjon) var 4/11 (36,4 %) og 2/3 (66,7 %) for caspofungin.

Pasienter med mikrobiologisk bekreftet invasiv candidiasis (MITT-populasjon) og nøytropeni ble identifisert i en analyse av sammenslåtte data fra 4 tilsvarende utformede prospektive, åpne, ikke- komparative studier. Effekten av anidulafungin (200 mg intravenøs startdose etterfulgt av 100 mg intravenøst daglig) ble vurdert hos 35 voksne nøytropene pasienter definert som absolutt nøytrofiltall ≤500 celler/mm3 eller WBC ≤500 celler/mm3 hos 22 pasienter eller klassifisert av utprøver som nøytropen ved baseline hos 13 pasienter. Alle pasienter fikk behandling i minst 14 dager. Hos klinisk stabile pasienter ble et bytte til oral azolterapi tillatt etter minst 5 til 10 dagers behandling med anidulafungin. Flertallet av pasientene hadde kun candidemi (85,7 %). De vanligste patogenene som ble isolert ved baseline, var C. tropicalis (12 pasienter), C. albicans (7 pasienter), C. glabrata

(7 pasienter), C. krusei (7 pasienter) og C. parapsilosis (6 pasienter). Den vellykkede globale responsraten ved avslutning av intravenøs behandling (primært endepunkt) var 18/35 (51,4 %), og 16/35 (45,7 %) ved avslutning av all behandling. Total mortalitet ved dag 28 var 10/35 (28,6 %). Den vellykkede globale responsraten ved avslutning av intravenøs behandling og ved avslutning av all behandling var i begge tilfeller 7/13 (53,8 %) hos de 13 pasientene som ble vurdert av utprøver som nøytropene ved baseline.

Ytterligere data hos pasienter med dype bløtdelsinfeksjoner

Effekten av anidulafungin (200 mg intravenøs startdose etterfulgt av 100 mg intravenøst daglig) hos voksne pasienter med mikrobiologisk bekreftet candidiasis i dypt vev ble vurdert i en analyse av sammenslåtte data fra 5 lignende utformede prospektive studier (1 komparativ og 4 åpne). Pasientene fikk behandling i minst 14 dager. I de 4 åpne studiene ble et bytte til oral azolterapi tillatt etter minst 5 til 10 dagers behandling med anidulafungin. Totalt 129 pasienter ble inkludert i analysen. Tjueen (16,3 %) hadde ledsagende candidemi. Gjennomsnittlig APACE II-score var 14,9 (fra 2 - 44). De vanligste infeksjonsstedene var blant annet bukhulen (54,3 %; 70 av 129), lever- og galleganger (7,0 %; 9 av 129), brysthulen (5,4 %, 7 av 129) og nyrene (3,1 %; 4 av 129). De vanligste patogenene isolert fra et punkt i dypt vev ved baseline var C. albicans (64,3 %; 83 av 129), C. glabrata (31,0 %; 40 av 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 av 129) og C. krusei (5,4 %; 7 av 129). Den vellykkede globale responsraten ved avslutning av intravenøs behandling (primært endepunkt) og ved avslutning av all behandling og total mortalitet frem til oppfølgingsbesøket etter 6 uker vises i tabell 5.

Tabell 5. Frekvens av vellykket global responsa og total mortalitet hos pasienter med candidiasis i dypt vev – sammenslått analyse

 

MITT-populasjon

 

n/N (%)

Vellykket global respons ved EOIVTb

102/129 (79,1)

Totalt

Bukhulen

51/70 (72,9)

Lever- og galleganger

7/9 (77,8)

Brysthulen

6/7 (85,7)

Nyrene

3/4 (75,0)

Vellykket global respons ved EOTb

94/129 (72,9)

Total mortalitet

40/129 (31,0)

aEn vellykket global respons ble definert som både klinisk og mikrobiologisk suksess

bEOIVT, End of Intravenous Treatment (avslutning av intravenøs behandling); EOT, End of All Treatment (avslutning av all behandling)

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Generelle farmakokinetiske egenskaper

Farmakokinetikken til anidulafungin har blitt undersøkt hos friske individer, spesielle populasjoner og pasienter. En liten variasjon i systemisk eksponering mellom de ulike individene (variasjonskoeffisient ~25 %) ble sett. Steady state ble oppnådd den første dagen etter en startdose (to ganger den daglige vedlikeholdsdosen).

Distribusjon

Farmakokinetikken til anidulafungin karakteriseres ved en rask distribusjonshalveringstid (0,5–1 time) og et distribusjonsvolum på 30-50 l, noe som tilsvarer kroppens totale væskevolum. Anidulafungin bindes i stor grad (>99 %) til humane plasmaproteiner. Det er ikke utført noen spesifikke vevsdistribusjonsstudier på mennesker. Det er derfor ikke tilgjengelig informasjon om

penetrasjonen av anidulafungin inn i cerebrospinalvæsken (CSF) og/eller over blod-hjerne-barrieren.

Biotransformasjon

Hepatisk metabolisme av anidulafungin er ikke sett. Anidulafungin er ikke et klinisk relevant substrat, en induser eller hemmer av cytokrom P450 isoenzymer. Det er lite trolig at anidulafungin vil ha klinisk relevante effekter på metabolismen av legemidler som metaboliseres av cytokrom P450.

Anidulafungin gjennomgår ved fysiologisk temperatur og pH langsom kjemisk nedbrytning til et peptid med åpen ring som mangler antifungal aktivitet. Nedbrytningshalveringstiden for anidulafungin in vitro under fysiologiske forhold er ca. 24 timer. In vivo vil peptidet med åpen ring deretter omdannes til peptidiske nedbrytningsprodukter og elimineres hovedsakelig via utskillelse av galle.

Eliminasjon

Clearance for anidulafungin er ca 1 l/t. Anidulafungin har en dominerende eliminasjonshalveringstid på ca. 24 timer som karakteriserer majoriteten av plasmakonsentrasjon-tids-profilen, og en terminal halveringstid på 40-50 timer som karakteriserer profilens terminale eliminasjonsfase.

I en enkeltdose klinisk studie ble radiomerket (14C) anidulafungin (~88 mg) gitt til friske individer. Ca. 30 % av den radioaktive dosen ble eliminert i feces i løpet av 9 dager, av dette var mindre enn

10 % intakt legemiddel. Mindre enn 1 % av den administrerte radioaktive dosen ble utskilt i urinen, dette indikerer ubetydelig renal clearance. Anidulafunginkonsentrasjonene falt under den nederste grensen for mengdebestemmelse 6 dager etter at dosen var gitt. Ubetydelige mengder av radioaktivitet fra legemidlet ble funnet i blod, urin og feces 8 uker etter at dosen var gitt.

Linearitet

Anidulafungin viser lineær farmakokinetikk over et stort område av doser gitt én gang daglig (15- 130 mg).

Spesielle populasjoner

Pasienter med soppinfeksjoner

Farmakokinetikken for anidulafungin hos pasienter med soppinfeksjoner er liknende den som ble sett hos friske individer basert på farmakokinetiske populasjonsanalyser. Med det 200/100 mg daglige doseringsregimet der infusjonshastigheten er på 1,1 mg/min, kunne steady state Cmax og laveste konsentrasjon før neste dose (Cmin) nå henholdsvis ca. 7 og 3 mg/l, med en gjennomsnittlig steady state AUC på ca. 110 mg t/l.

Vekt

Selv om vekt ble identifisert som en kilde til variabilitet i clearance i farmakokinetiske populasjonsanalyser, har vekt liten klinisk relevans for farmakokinetikken til anidulafungin.

Kjønn

Plasmakonsentrasjonene av anidulafungin hos friske menn og kvinner var like. I flerdosestudier, var medikament-clearance litt raskere (ca. 22 %) hos menn.

Eldre

Farmakokinetiske populasjonsanalyser viste at median-clearance varierte litt mellom den eldre gruppen (pasienter ≥ 65, median CL = 1,07 l/t) og den yngre gruppen (pasienter < 65, median CL = 1,22 l/t), likevel var clearance-området likt.

Etnisitet

Farmakokinetikken til anidulafungin var lik blant kaukasiere, sorte, asiater og latinamerikanere.

HIV-positivitet

Det er ikke nødvendig med noen dosejustering basert på HIV-positivitet, uavhengig av samtidig antiretroviral behandling.

Nedsatt leverfunksjon

Anidulafungin metaboliseres ikke i leveren. Farmakokinetikken til anidulafungin ble undersøkt hos individer med nedsatt leverfunksjon, Child-Pugh klasse A, B eller C. Anidulafunginkonsentrasjonene økte ikke hos individer med noen grad av nedsatt leverfunksjon. Selv om en svak reduksjon i AUC ble sett hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, Child-Pugh C, var reduksjonen innenfor området som populasjonsestimeres for friske individer.

Nedsatt nyrefunksjon

Anidulafungin har ubetydelig renal clearance (<1 %). I en klinisk studie på individer med mild, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller individer som var dialyseavhengige, var farmakokinetikken til anidulafungin lik den som ble observert hos individer med normal nyrefunksjon. Anidulafungin dialyseres ikke og kan gis uten å ta hensyn til tidspunktet for hemodialyse.

Pediatri

Farmakokinetikken til anidulafungin etter minst 5 daglige doser ble undersøkt hos

24 immunkompromiterte barn (2 til 11 år gamle) og ungdom (12 til 17 år gamle) med nøytropeni. Steady state ble oppnådd den første dagen etter at startdosen (2 ganger vedlikeholdsdosen) var gitt, og steady state Cmax og AUCss økte proporsjonalt med doseringen. Systemisk eksponering ved en daglig vedlikeholdsdose på 0,75 og 1,5 mg/kg/dag i denne populasjonen var sammenliknbar med observasjoner hos voksne med henholdsvis 50 og 100 mg/dag. Begge regimer ble tolerert godt av disse pasientene.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

I 3 måneders studier ble det sett levertoksisitet, inkludert forhøyede enzymer og morfologiske alterasjoner, både hos rotter og aper ved doser 4 til 6 ganger høyere enn forventet klinisk terapeutisk eksponering. In vitro og in vivo gentoksisitetsstudier med anidulafungin skaffet ingen bevis på

gentoksisk potensiale. Langtidsstudier på dyr har ikke blitt utført for å vurdere anidulafungins karsinogene potensiale.

Administrasjon av anidulafungin hos rotter indikerte ingen effekter på reproduksjon, inklusiv mannlig og kvinnelig fertilitet.

Anidulafungin krysset placenta-barrieren hos rotter og ble funnet i føtal plasma.

Utviklingsstudier på embryo-foster ble gjennomført med doser på mellom 0,2 og 2 ganger (rotter) og på mellom 1 og 4 ganger (kaniner) den foreslåtte terapeutiske vedlikeholdsdosen på 100 mg/dag basert på relativt kroppsflateareal. Anidulafungin viste ikke legemiddelrelatert utviklingstoksisitet hos rotter ved den høyeste forsøkte dosen. Effekt på utvikling hos kaniner (svakt redusert fostervekt) inntraff kun ved den høyeste forsøkte dosen, en dose som også var toksisk for moren.

Konsentrasjonen av anidulafungin i hjernen var lav (hjerne-plasma ratio på ca. 0,2) hos ikke-infiserte voksne og nyfødte rotter etter en engangsdose. Konsentrasjonen i hjernen økte imidlertid hos ikke- infiserte nyfødte rotter etter fem daglige doser (hjerne-plasma ratio på ca. 0,7). I flerdose-studier i kaniner med utbredt candidiasis og i mus med candidainfeksjon i CNS, er det vist at anidulafungin reduserer soppmengden i hjernen.

Rotter fikk anidulafungin i tre dosenivåer og ble bedøvet innen en time med en kombinasjon av ketamin og xylazin. Rotter i høydosegruppen opplevde infusjonsrelaterte reaksjoner som ble forverret av anestetika. Noen rotter i den midtre gruppen opplevde liknende reaksjoner men kun etter administrasjon av anestetika. Det var ingen bivirkninger hos lavdosedyrene enten anestetika var til stede eller fraværende, og ingen infusjonsrelaterte reaksjoner i den midtre gruppen ved fravær av anestetika.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Fruktose

Mannitol

Polysorbat 80

Vinsyre

Natriumhydroksid (til justering av pH)

Saltsyre (til justering av pH)

6.2Uforlikeligheter

Dette legemidlet må ikke blandes eller administreres samtidig med andre legemidler eller elektrolytter enn de som er angitt under pkt. 6.6.

6.3Holdbarhet

3 år

Kan også oppbevares ved høyere temperatur (inntil 25 C) i maksimalt 96 timer, og pulveret kan settes tilbake i kjøleskap for videre oppbevaring.

Rekonstituert oppløsning:

Den rekonstituerte oppløsningen kan oppbevares ved opptil 25 ºC i inntil 24 timer.

Kjemisk og fysisk stabilitet for den rekonstituerte oppløsningen er vist i 24 timer ved 25 ºC.

Fra et mikrobiologisk synspunkt kan den rekonstituerte oppløsningen brukes i inntil 24 timer etter lagring ved 25 ºC, forutsatt tilberedning med aseptisk teknikk.

Infusjonsoppløsning:

Infusjonsoppløsningen kan oppbevares ved 25 ºC i 48 timer eller oppbevares frossent i minst 72 timer.

Kjemisk og fysisk stabilitet for infusjonsoppløsningen er vist i 48 timer ved 25 ºC.

Fra et mikrobiologisk synspunkt kan infusjonsoppløsningen brukes i inntil 48 timer etter tilberedning ved oppbevaring ved 25 ºC, forutsatt tilberedning med aseptisk teknikk.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 C - 8 C).

Oppbevaringsbetingelser etter rekonstituering og fortynning av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

30 ml Type 1 hetteglass med elastomerpropp (butylgummi med et inert polymerbelegg på innsiden som er i kontakt med produktet, og et smøremiddel på toppoverflaten for lettere bearbeidelse) og aluminiumsforsegling med flip-off-hette.

Pakningsstørrelse på 1 hetteglass.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon.

ECALTA må rekonstitueres med vann til injeksjonsvæsker og deretter fortynnes med KUN natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) oppløsning til injeksjon eller 50 mg/ml (5 %) glukose til infusjon. Forlikeligheten av rekonstituert ECALTA med andre intravenøse substanser, tilsetningsstoffer eller legemidler enn 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid til infusjon eller 50 mg/ml (5 %) glukose til infusjon er ikke kjent.

Rekonstituering

Rekonstituer hvert hetteglass aseptisk med 30 ml vann til injeksjonsvæsker for å få en konsentrasjon på 3,33 mg/ml. Rekonstitueringstiden kan være inntil 5 minutter. Etter påfølgende fortynning, skal løsningen kasseres hvis partikler eller misfarging identifiseres.

Fortynning og infusjon

Overfør innholdet i det rekonstituerte hetteglasset(ene) aseptisk til en intravenøs pose (eller flaske) som inneholder enten 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid til infusjon eller 50 mg/ml (5 %) glukose til infusjon, og få en anidulafunginkonsentrasjon på 0,77 mg/ml. Tabellen under viser nødvendig volum for hver dose.

Fortynningskrav for ECALTA-administrasjon

Dose

Antall

Totalt

Infusjons-

Totalt

Infusjons-

Minimum

 

hette-

rekonstituert

volum A

infusjons-

hastighet

varighet av

 

glass

volum

 

volumB

 

infusjonen

 

med

 

 

 

 

 

 

pulver

 

 

 

 

 

100 mg

30 ml

100 ml

130 ml

1,4 ml/min

90 min

200 mg

60 ml

200 ml

260 ml

1,4 ml/min

180 min

AEnten 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid til infusjon eller 50 mg/ml (5 %) glukose til infusjon.

BInfusjonsoppløsningen har en konsentrasjon på 0,77 mg/ml.

Infusjonshastigheten bør ikke overstige 1,1 mg/min (som tilsvarer 1,4 ml/min når tilberedt og fortynnet som anvist) (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).

Når løsningen og beholderen tillater det, skal parenterale legemidler undersøkes visuelt for partikler og misfarging før administrering. Hvis det identifiseres enten partikler eller misfarging skal løsningen kasseres.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pfizer Limited

Ramsgate Road, Sandwich

Kent, CT13 9NJ, Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/416/002

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 20. september 2007

Dato for siste fornyelse: 23. august 2012

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter