Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Velg språk for nettsiden

Ecansya (Capecitabine Krka) (capecitabine) – Preparatomtale - L01BC06

Updated on site: 06-Oct-2017

Medikamentets navnEcansya (Capecitabine Krka)
ATC-kodeL01BC06
Stoffcapecitabine
ProdusentKrka, d.d., Novo mesto

1.LEGEMIDLETS NAVN

Ecansya 150 mg filmdrasjerte tabletter

Ecansya 300 mg filmdrasjerte tabletter

Ecansya 500 mg filmdrasjerte tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Ecansya 150 mg filmdrasjerte tabletter

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 150 mg kapecitabin.

Hjelpestoff med kjent effekt

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 7 mg laktose, vannfri.

Ecansya 300 mg filmdrasjerte tabletter

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 300 mg kapecitabin.

Hjelpestoff med kjent effekt

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 15 mg laktose, vannfri.

Ecansya 500 mg filmdrasjerte tabletter

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 500 mg kapecitabin.

Hjelpestoff med kjent effekt

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 25 mg laktose, vannfri.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert (tablett).

Ecansya 150 mg filmdrasjerte tabletter

Tablettene er lyse ferskenfargede, avlange, bikonvekse tabletter som er 11,4 mm lange og 5,3 mm brede, merket med "150" på den ene siden og ingenting på den andre siden.

Ecansya 300 mg filmdrasjerte tabletter

Tablettene er hvite til gråhvite, avlange, bikonvekse tabletter som er 14,6 mm lange og 6,7 mm brede, merket med "300" på den ene siden og ingenting på den andre siden.

Ecansya 500 mg filmdrasjerte tabletter

Tablettene er ferskenfargede, avlange, bikonvekse tabletter som er 15,9 mm lange og 8,4 mm brede, merket med "500" på den ene siden og ingenting på den andre siden.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Ecansya er indisert:

-som adjuvant behandling etter kirurgi hos pasienter med stadium III (Duke’s stadium C) kolonkreft (se pkt. 5.1).

-som behandling ved metastaserende kolorektalkreft (se pkt. 5.1).

-som førstelinjebehandling ved fremskreden ventrikkelkreft i kombinasjon med et platina-basert regime (se pkt. 5.1).

-i kombinasjon med docetaksel (se pkt. 5.1), til behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende brystkreft når behandling med cytotoksisk kjemoterapi har feilet. Tidligere behandling skal ha inkludert et antracyklin.

-som monoterapi til behandling av pasienter med lokalavansert eller metastatisk brystkreft hvor kjemoterapi med taksaner og antracykliner har sviktet eller ikke er indisert.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Kapecitabin skal kun forskrives av lege med erfaring i bruk av antineoplastiske legemidler. Nøye overvåking under den første behandlingssyklusen anbefales for alle pasienter.

Behandlingen bør avbrytes hvis sykdommen forverres eller ikke-tolererbare bivirkninger observeres. Beregning av standard dose og redusert dose i hht. kroppsoverflate for startdoser av Ecansya på 1250 mg/m² og 1000 mg/m² er angitt i tabell 1 og 2.

Dosering

Anbefalt dosering (se pkt. 5.1).

Monoterapi

Kolon-, kolorektal- og brystkreft

Som monoterapi er anbefalt startdose for kapecitabin ved adjuvant behandling av kolonkreft, ved behandling av metastaserende kolorektalkreft, eller ved lokalavansert eller metastaserende brystkreft 1250 mg/m2 to ganger daglig (morgen og kveld; total daglig dose lik 2500 mg/m2) i 14 dager fulgt av 7 dagers opphold. Adjuvant behandling for pasienter med type III kolonkreft er anbefalt i totalt 6 måneder.

Kombinasjonsterapi

Kolon-, kolorektal- og ventrikkelkreft

Ved kombinasjonsbehandling bør den anbefalte startdosen av kapecitabin reduseres til 800-

1000 mg/m2 ved administrasjon to ganger daglig i 14 dager etterfulgt av en 7 dagers hvileperiode, eller til 625 mg/m2 to ganger daglig ved kontinuerlig administrasjon (se pkt. 5.1). I kombinasjon med irinotekan, er anbefalt startdose 800 mg/m2 ved administrasjon to ganger daglig i 14 dager fulgt av en 7 dagers hvileperiode kombinert med irinotekan 200 mg/m2 på dag 1. Inklusjon av bevacizumab i et kombinasjonsregime påvirker ikke startdosen av kapecitabin. Pasienter som får kapecitabin pluss cisplatin i kombinasjon bør premedisineres i samsvar med preparatomtalen for cisplatin for å opprettholde adekvat hydrering og for anti-emese, før cisplatin administreres. Premedisinering med antiemetika i henhold til SPC for oksaliplatin er anbefalt for pasienter som mottar kombinasjonen av kapecitabin pluss oksaliplatin. Adjuvant behandling hos pasienter med kolonkreft stadie III anbefales i 6 måneder.

Brystkreft

I kombinasjon med docetaksel er anbefalt startdose kapecitabin ved behandling av metastatisk brystkreft 1250 mg/m2 to ganger daglig i 14 dager fulgt av en 7 dagers hvileperiode, kombinert med docetaksel gitt i dosen 75 mg/m2 som 1 times intravenøs infusjon hver 3. uke. Pasienter som får kapecitabin pluss docetaksel i kombinasjon bør premedisineres med et oralt kortikosteroid som deksametason i samsvar med preparatomtalen for docetaksel, før docetaksel administreres.

Ecansya doseberegninger

Tabell 1 Beregning av standard- og redusert dose kapecitabin basert på kroppens overflateareal, med startdose 1250 mg/m2.

Dosenivå 1250 mg/m2 (to ganger daglig)

Full dose

Antall 150 mg tabletter,

Redusert dose

Redusert dose

 

 

 

Dosenivå 1250 mg/m2 (to ganger daglig)

 

 

 

 

300 mg tabletter og/eller

75 %

50 %

 

 

1250 mg/m2

500 mg tabletter per

950 mg/ m2

625 mg/ m2

 

 

administrasjon (hver

 

 

 

administrasjon skal gis

 

 

 

 

 

morgen og kveld)

 

 

Kroppens

Dose per

 

 

 

Dose per

Dose per

overflateareal

administrasjon

150 mg

300 mg

500 mg

administrasjon

administrasjon

(m2)

 

(mg)

 

 

 

(mg)

(mg)

≤ 1,26

-

-

1,27

- 1,38

-

1,39

- 1,52

-

1,53

– 1,66

-

-

1,67

– 1,78

-

1,79

– 1,92

-

1,93

– 2,06

-

-

2,07

– 2,18

-

≥ 2,19

-

Tabell 2 Beregning av standard- og redusert dose kapecitabin basert på kroppens overflateareal, med startdose 1000 mg/m2.

 

 

 

Dosenivå 1000 mg/m2 (to ganger daglig)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Full dose

Antall 150 mg tabletter,

Redusert dose

Redusert dose

 

 

 

300 mg tabletter og/eller

75 %

50 %

 

 

1000 mg/m2

500 mg tabletter per

750 mg/ m2

500 mg/ m2

 

 

administrasjon (hver

 

 

 

administrasjon skal gis

 

 

 

 

 

morgen og kveld)

 

 

Kroppens

Dose per

 

 

 

Dose per

Dose per

overflateareal

administrasjon

150 mg

300 mg

500 mg

administrasjon

administrasjon

(m2)

 

(mg)

 

 

 

(mg)

(mg)

≤ 1,26

-

1,27

- 1,38

-

1,39

- 1,52

1,53

– 1,66

-

1,67

– 1,78

1,79

– 1,92

-

1,93

– 2,06

-

-

2,07

– 2,18

-

≥ 2,19

-

Dosejusteringer under behandlingen:

Generelt

Toksiske reaksjoner ved bruk av kapecitabin, kan behandles symptomatisk og/eller ved justering av dosen (behandlingsavbrudd eller dosereduksjon). Når dosen er blitt redusert, bør den ikke økes på et senere tidspunkt. For de bivirkninger som behandlende legen vurderer som lite sannsynlig å bli alvorlige eller livstruende, f.eks. alopesi, endret smak, negl forandringer, kan behandlingen fortsette med samme dose uten reduksjon eller avbrudd. Pasienter som tar kapecitabin bør informeres om nødvendigheten av umiddelbart å avbryte behandlingen hvis toksisitet av moderat eller alvorlig grad oppstår. Kapecitabindoser som er utelatt på grunn av bivirkninger skal ikke tas senere. Pasienten bør isteden fortsette den planlagte behandlingssyklusen. Følgende er anbefalte dosejusteringer ved bivirkninger.

Tabell 3 Kapecitabin - skjema for dosejustering (3 ukers syklus eller kontinuerlig behandling)

 

Toksisitet grader*

Doseendring i løpet av en

Dosejustering for neste

 

 

behandlingssyklus

syklus/dose

 

 

 

(% av startdose)

Grad 1

Fortsett/behold dosenivå

Fortsett/behold dosenivå

Grad 2

 

 

 

- 1. forekomst

Avbryt til symptomene er gått

100 %

 

- 2. forekomst

75 %

 

- 3. forekomst

 

50 %

 

- 4.forekomst

Stopp behandlingen permanent

Ikke aktuelt

Grad 3

 

 

 

- 1. forekomst

Avbryt til symptomene er gått

75 %

 

- 2. forekomst

50 %

 

- 3. forekomst

Stopp behandlingen permanent

Ikke aktuelt

Grad 4

 

 

 

- 1. forekomst

Stopp behandlingen permanent

50 %

 

 

eller

 

 

 

avbryt behandlingen til

 

 

 

symptomene er gått tilbake til

 

 

 

grad 0-1, dersom legen har

 

 

 

vurdert at behandlingen bør

 

 

 

fortsette

 

 

- 2. forekomst

Stopp behandlingen permanent

Ikke aktuelt

*I henhold til National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (versjon 1) eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) i Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versjon 4.0. For hånd-fot syndrom og hyperbilirubinemi, se pkt. 4.4.

Hematologi

Pasienter med baseline nøytrofiltall < 1,5 x 109/l og/eller trombocyttall < 100 x 109/l bør ikke behandles med kapecitabin. Hvis ikke-planlagte laboratorieprøver underveis i en behandlingssyklus viser at nøytrofiltallet synker til under 1,0 x 109/l eller at blodplatetallet synker til under 75 x 109/l, skal behandlingen med kapecitabin avbrytes.

Dosejustering ved bivirkninger når kapecitabin brukes i 3 ukers sykluser i kombinasjon med andre legemidler

Dosejustering ved bivirkninger når kapecitabin brukes i 3 ukers sykluser i kombinasjon med andre legemidler, gjøres i hht. tabell 3 over for kapecitabin og i hht. gjeldende preparatomtale for det andre legemidlet(ene).

Når det ved starten av en behandlingssyklus er indikasjon for at behandling med enten kapecitabin eller det andre legemidlet(ene) bør utsettes, bør administrasjonen av all behandling utsettes inntil kravene er oppfylt for at alle legemidlene kan gjenopptas.

Hvis det under en behandlingssyklus oppstår bivirkninger hvor behandlende lege vurderer at bivirkningen ikke er relatert til kapecitabin, skal behandlingen med kapecitabin fortsettes og dosen av det andre legemidlet justeres i henhold til aktuell preparatomtale.

Hvis det andre legemidlet må stoppes permanent kan kapecitabin behandlingen gjenopptas når kravene for gjenopptak er oppfylt.

Dette rådet gjelder ved alle indikasjoner og for alle spesielle pasientpopulasjoner.

Dosejustering ved bivirkninger når kapecitabin brukes kontinuerlig i kombinasjon med andre legemidler

Dosejustering ved bivirkninger når kapecitabin brukes kontinuerlig i kombinasjon med andre legemidler gjøres i hht. tabell 3 over for kapecitabin og i hht. gjeldende preparatomtale for det andre

legemidlet/legemidlene.

Dosejusteringer for spesielle pasientgrupper

Nedsatt leverfunksjon

Det er ikke tilstrekkelige data på sikkerhet og effekt tilgjengelig hos pasienter med nedsatt leverfunksjon til å kunne gi anbefaling om dosejustering. Ingen informasjon er tilgjengelig angående nedsatt leverfunksjon på grunn av cirrhose eller hepatitt.

Nedsatt nyrefunksjon

Kapecitabin er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance under 30 ml/min [Cockroft og Gault] før behandlingen). Forekomsten av grad 3 eller 4 bivirkninger hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance 30-50 ml/min) er økt i forhold til den totale populasjon. Hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon før behandlingen, anbefales en dosereduksjon til 75 % av en startdose på 1250 mg/m2. Hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon før behandlingen er det ikke nødvendig å redusere dosen når startdosen er 1000 mg/m2. Hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance 51-80 ml/min før behandlingen) er det ikke nødvendig med en justering av startdosen. Nøye oppfølging og umiddelbart behandlingsavbrudd anbefales hvis pasienten utvikler en grad 2, 3 eller 4 bivirkning under behandling og påfølgende dosejustering som beskrevet i ovenstående tabell 3. Hvis beregnet kreatinin clearance synker under behandlingen til en verdi under 30 ml/min, skal kapecitabin seponeres. Disse anbefalte dosejusteringene ved nedsatt nyrefunksjon gjelder både monoterapi og kombinasjonsterapi (se også pkt. ”Eldre” under).

Eldre

Ved kapecitabin som monoterapi er justering av startdosen ikke nødvendig. Imidlertid var grad 3 og 4 behandlingsrelaterte bivirkninger mer frekvente hos pasienter ≥ 60 år sammenlignet med yngre pasienter. Når kapecitabin ble brukt i kombinasjon med andre legemidler, opplevde eldre pasienter (> 65 år) flere bivirkninger grad 3 og grad 4, inkludert slike som førte til seponering, sammenlignet med unge pasienter. Nøye oppfølging av pasienter ≥ 60 år anbefales.

-I kombinasjon med docetaksel: det er observert økt forekomst av grad 3 eller 4

behandlingsrelaterte alvorlige bivirkninger hos pasienter på 60 år og over (se pkt. 5.1). Det anbefales at startdosen med kapecitabin reduseres til 75 % (950 mg/m2 2 ganger daglig) hos pasienter på 60 år og eldre. Hvis ingen bivirkninger observeres hos pasienter > 60 år som

behandles med en redusert kapecitabinstartdose i kombinasjon med docetaksel, kan kapecitabindosen forsiktig økes til 1250 mg/m2 2 ganger daglig.

Pediatrisk populasjon

Det er ingen relevant bruk av kapecitabin i den pediatriske populasjonen ved indikasjonene kolon-, kolorektal-, ventrikkel – og brystkreft.

Administrasjonsmåte

Ecansya tabletter er til oral bruk og skal svelges hele med vann innen 30 minutter etter et måltid.

4.3Kontraindikasjoner

-Kjente alvorlige og uventede reaksjoner på behandling med fluoropyrimidin.

-Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 eller fluorouracil.

-Hos pasienter med kjent, total mangel på dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD)-aktivitet (se pkt. 4.4).

-Graviditet og amming.

-Hos pasienter med alvorlig leukopeni, nøytropeni eller trombocytopeni.

-Hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

-Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance under 30 ml/min).

-Behandling med sorivudin eller kjemisk relaterte analoger, slik som brivudin (se pkt. 4.5).

-Hvis det foreligger kontraindikasjoner for noen av legemidlene i kombinasjonsregimet, må ikke

det legemidlet benyttes.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Dosebegrensende toksisitet

Dosebegrensende toksisitet omfatter diaré, abdominale smerter, kvalme, stomatitt og hånd-og-fot syndrom (hånd-og-fot hudreaksjon, palmar-plantar erytrodysestesi). De fleste bivirkningene er reversible og krever ikke permanent seponering av behandlingen selv om doser kan måtte utelates eller reduseres.

Diaré

Pasienter med alvorlig diare bør følges nøye og gis væske- og elektrolytterstatning hvis de blir dehydrerte. Standard behandling for diaré (f.eks. loperamide) kan benyttes. NCIC CTC grad 2 diaré er definert som en økning på 4-6 avføringer/dag eller nattlig avføring, grad 3 diaré som en økning på 7–9 avføringer/dag eller inkontinens og malabsorpsjon. Grad 4 diaré er en økning på ≥ 10 avføringer/dag eller voldsom blodig diaré eller behov for parenteral støtteterapi. Dosereduksjon skal anvendes om nødvendig (se pkt. 4.2).

Dehydrering

Dehydrering skal forhindres eller korrigeres i starten. Pasienter med anoreksi, asteni, kvalme, oppkast eller diaré kan raskt bli dehydrert. Dehydrering kan forårsake akutt nyresvikt, spesielt hos pasienter med pre-eksisterende svekket nyrefunksjon eller hvis kapecitabin gis samtidig med legemidler som er kjent å være nefrotoksiske. Akutt nyresvikt som følge av dehydrering kan potensielt være dødelig. Hvis dehydrering grad 2 (eller høyere) oppstår, skal kapecitabin behandlingen umiddelbart avbrytes og dehydreringen korrigeres. Behandlingen skal ikke starte igjen før pasienten er rehydrert og alle utløsende årsaker er korrigert eller kontrollert. Dosejustering bør om nødvendig foretas for den utløsende bivirkningen (se pkt. 4.2).

Hånd-fot syndrom

Hånd-fot syndrom (også kjent som hånd-fot hudreaksjon eller palmar-plantar erytrodysestesi eller kjemoterapiindusert ekstremitets-erytem). Grad 1 hånd-fot syndrom er definert som nummenhet, dysestesi/parestesi, prikking, smertefri hevelse eller erytem på hender og/eller føtter og/eller ubehag som ikke forstyrrer pasientens normale aktivitet.

Grad 2 hånd-fot syndrom er smertefull erytem og hevelse i hender og/eller føtter og/eller ubehag som påvirker pasientens daglige aktiviteter.

Grad 3 hånd-fot syndrom er fuktig hudavskalling, sårdannelse, blemmer og sterke smerter i hender og/eller føtter og/eller sterkt ubehag som gjør pasienten ute av stand til å arbeide eller utføre daglige aktiviteter. Vedvarende eller alvorlig hånd-fot syndrom (grad 2 og over) kan til slutt medføre tap av fingeravtrykk som kan påvirke identifikasjon av pasienten. Hvis grad 2 eller 3 av hånd-fot syndromet opptrer, bør behandlingen med kapecitabin avbrytes til symptomene er gått tilbake eller redusert til grad 1. Etter grad 3 hånd-fot syndrom, bør etterfølgende doser med kapecitabin reduseres. Når kapecitabin og cisplatin benyttes i kombinasjon anbefales ikke bruk av vitamin B6 (pyridoksin) som symptomatisk behandling eller sekundærprofylakse ved hånd-fot syndrom, da det er publiserte rapporter som antyder at det kan redusere effekten av cisplatin. Det finnes noe bevis for at deksametason er effektiv som profylakse mot hånd-fot syndrom hos pasienter som behandles med Ecansya.

Kardiotoksisitet

Kardiotoksisitet har blitt assosiert med fluoropyrimidin terapi, inkludert hjerteinfarkt, angina, arytmier, kardiogent sjokk, plutselig død og elektrokardiografiske endringer (inkludert svært sjeldne tilfeller av QT forlengelse). Disse bivirkningene kan være mer vanlig hos pasienter med tidligere historie av kardiovaskulær sykdom. Hjertearytmier (inkludert ventrikkelflimmer, “torsade de pointes” og bradykardi), angina pectoris, hjerteinfarkt, hjertesvikt og kardiomyopati har blitt rapportert hos pasienter behandlet med kapecitabin. Det må utvises forsiktighet ved behandling av pasienter med signifikant hjertesykdom, arytmier og angina pectoris i anamnesen (se pkt. 4.8).

Hypo- eller hyperkalsemi

Hypo- eller hyperkalsemi har blitt rapportert under behandling med kapecitabin. Forsiktighet må utvises hos pasienter med tidligere hypo- eller hyperkalsemi (se pkt. 4.8).

Sykdom i det sentrale og perifere nervesystem

Forsiktighet må utvises ved behandling av pasienter med sykdom i det sentrale eller perifere nervesystem, f.eks. hjernemetastaser eller nevropati (se pkt. 4.8).

Diabetes mellitus eller elektrolyttforstyrrelser

Forsiktighet må utvises ved behandling av pasienter med diabetes mellitus eller forstyrrelser i elektrolyttbalansen, da disse sykdommene kan forverres under behandling med kapecitabin.

Kumarinderiverte antikoagulantia

I en interaksjonsstudie var det en signifikant økning i middel AUC (+ 57 %) for warfarin etter en enkeltdose S-warfarin. Disse resultatene tyder på en interaksjon, og sannsynligvis hemmer kapecitabin cytokrom P450 2C9 isoenzymsystemet. Hos pasienter som behandles samtidig med kapecitabin og orale kumarinbeslektede antikoagulantia bør koagulasjonsparametre (INR eller protrombintid) monitoreres nøye og antikoagulantiadosen justeres deretter (se pkt. 4.5).

Nedsatt leverfunksjon

På grunn av mangelen på data vedrørende sikkerhet og effekt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, bør pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon overvåkes nøye under behandling med kapecitabin. Dette er uavhengig av tilstedeværelse eller fravær av levermetastaser. Administrering av kapecitabin skal umiddelbart avbrytes hvis behandlingsrelaterte forhøyelser av bilirubin på > 3,0 x øvre referanseverdi eller behandlingsrelaterte forhøyelser av transaminaser (ALAT, ASAT) på > 2,5 x øvre referanseverdi oppstår. Behandling med kapecitabin som monoterapi kan gjenopptas når bilirubin

synker til ≤ 3,0 x øvre referanseverdi eller hepatisk aminotransferase synker til ≤ 2,5 x øvre referanseverdi.

Nedsatt nyrefunksjon

Forekomsten av grad 3 eller 4 bivirkninger hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance 30-50 ml/min) er økt sammenlignet med den totale populasjonen (se pkt. 4.2 og 4.3).

Dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD)-mangel

Sjelden, uventet, alvorlig toksisitet (f.eks. stomatitt, diaré, slimhinnebetennelse, nøytropeni og nevrotoksisitet) forbundet med 5-FU har blitt tilskrevet en mangel på DPD-aktivitet.

Pasienter med lav eller manglende DPD-aktivitet, et enzym involvert i degraderingen av fluorouracil, har høyere risiko for alvorlig, livstruende eller dødelige bivirkninger forårsaket av fluorouracil. Selv om DPD-mangel ikke kan defineres presist, så kan visse homozygote eller visse sammensatte heterozygote mutasjoner i DPYD genlokuset føre til fullstendig eller nesten fullstendig mangel på DPD-enzymaktivitet (bestemt ut ifra laboratorietester). Pasienter med slike mutasjoner har den høyeste risikoen for livstruende eller dødelig toksisitet og skal ikke behandles med Ecansya (se pkt. 4.3). Ingen dose er vist å være sikker for pasienter med fullstendig mangel på DPD-aktivitet.

Pasienter med delvis DPD-mangel (slik som de med heterozygote mutasjoner i DPYD-genet) og der fordelene med Ecansya er vurdert som større enn risikoen (hvor muligheten for behandling med alternativ ikke-fluoropyrimidinbasert kjemoterapeutika er vurdert), skal behandles med ytterst forsiktighet og hyppig monitorering med dosetilpasning i henhold til toksisitet. Det foreligger utilstrekkelig med data til å anbefale en spesifikk dose hos pasienter med delvis DPD-aktivitet målt ved en spesifikk test.

Hos pasienter med uoppdaget DPD-mangel behandlet med kapecitabin, kan livstruende toksisitet manifestert som akutt overdose forekomme (se pkt. 4.9). I tilfelle grad 2-4 akutt toksisitet, må behandling avbrytes umiddelbart. Permanent seponering bør vurderes basert på klinisk vurdering av utbruddet, varighet og alvorlighet av observert toksisitet.

Oftalmologiske komplikasjoner

Pasienter må monitoreres nøye for oftalmologiske komplikasjoner slik som keratitt og korneal

sykdom, spesielt hvis de har en forhistorie med øyelidelser. Behandling av øyelidelser initieres ettersom klinisk hensiksmessig.

Alvorlige hudreaksjoner

Ecansya kan indusere alvorlige hudreaksjoner, slik som Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Ecansya bør seponeres permanent hos pasienter som opplever en alvorlig hudreaksjon under behandling.

Da dette legemidlet inneholder vannfri laktose som hjelpestoff, bør ikke pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bruke dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført på voksne.

Interaksjon med andre legemidler

Cytokrom P450 2C9 substrater

Det har ikke blitt utført andre formelle interaksjonsstudier mellom kapecitabin og andre CYP2C9 substrater, annet enn warfarin. Forsiktighet bør utvises når kapecitabin administreres sammen med 2C9 substrater (f.eks. fenytoin). Se også interaksjon med kumarinderiverte antikoagulantia under, og pkt. 4.4.

Kumarinderiverte antikoagulantia

Endrede koagulasjonsparametre og/eller blødningstendenser er rapportert hos pasienter som behandles med kapecitabin samtidig med kumarinderiverte antikoagulantia som warfarin og fenprokumon. Disse bivirkningene opptrådte flere dager og opptil flere måneder etter oppstart av behandling med kapecitabin, og i enkelte tilfeller innenfor en måned etter avsluttet behandling. Behandling med kapecitabin økte AUC for S-warfarin med 57 %, med en 91 % økning i INR verdi etter en enkeltdose på 20 mg warfarin i en klinisk farmakokinetisk interaksjonsstudie. Siden metabolismen av R-warfarin ikke var påvirket, tyder resultatene på at kapecitabin nedregulerer isoenzym 2C9, men har ingen effekt på isoenzym 1A2 og 3A4. Pasienter som får behandling med kumarinderiverte antikoagulantia samtidig med kapecitabin bør kontrolleres med jevne mellomrom for endringer i koagulasjonsparametrene (PT eller INR), og antikoagulantiadosen justeres deretter.

Fenytoin

Økte plasmakonsentrasjoner av fenytoin, som i enkelte tilfeller resulterer i symptomer på fenytoinforgiftning, er rapportert ved samtidig bruk av kapecitabin og fenytoin. Pasienter som behandles med fenytoin sammen med kapecitabin bør kontrolleres med jevne mellomrom for økte plasmakonsentrasjoner av fenytoin.

Folinsyre/folsyre

En studie med kombinasjonsbehandling med folinsyre og kapecitabin indikerte at folinsyre ikke har noen særlig innvirkning på farmakokinetikken til kapecitabin og dens metabolitter. Folinsyre har imidlertid effekt på farmakodynamikken til kapecitabin og dets toksisitet kan bli forsterket av folinsyre: Maksimum tolererte dose (MTD) for kapecitabin alene i intermitterende monoterapi er 3000 mg/m2 per dag mens den er kun 2000 mg/m2 per dag når kapecitabin kombineres med folinsyre (30 mg peroralt 2 ganger daglig). Den forsterkede toksisiteten kan være relevant når man bytter fra 5-FU/LV til et kapecitabin-regime. Dette kan også være relevant ved tilskudd av folsyre mot folatmangel, på grunn av likheten mellom folinsyre og folsyre.

Sorivudin og analoger

En klinisk signifikant interaksjon mellom sorivudin og 5-FU, som et resultat av sorivudins hemming av dihydropyrimidin dehydrogenase, er beskrevet. Interaksjonen, som fører til økt fluoropyrimidin toksisitet, er potensielt dødelig. Kapecitabin skal derfor ikke administreres samtidig med sorivudin eller kjemisk relaterte analoger, slik som brivudin (se pkt. 4.3). Det må være et opphold på minst 4

uker mellom avsluttet behandling med soruvidin eller kjemisk relaterte analoger, slik som brivudin, og oppstart av kapecitabin behandling.

Antacid

Effekten av et antacidum, inneholdende aluminiumhydroksid og magnesiumhydroksid, på farmakokinetikken til kapecitabin ble undersøkt. Det ble observert en liten økning i plasmakonsentra- sjonene for kapecitabin og én metabolitt (5`-DFCR). Det var ingen effekt på de 3 hovedmetabolittene (5`-DFUR, 5-FU og FBAL).

Allopurinol

Interaksjoner med allopurinol er observert for 5-FU, med mulig redusert effekt av 5-FU. Samtidig bruk av allopurinol og kapecitabin skal unngås.

Interferon alfa

Maksimum tolererte dose (MTD) for kapecitabin var 2000 mg/m2 per dag ved kombinasjon med interferon alfa-2a (3 mill IE/m2 per dag) sammenlignet med 3000 mg/m2 per dag når kapecitabin ble brukt alene.

Stråleterapi

MTD for kapecitabin alene ved bruk av intermitterende behandlingsregime er 3000 mg/m2 per dag. Ved kombinasjon med stråleterapi for behandling av rektalkreft er MTD for kapecitabin 2000 mg/m2 per dag, enten man benytter et kontinuerlig regime eller gir stråleterapi daglig fra mandag til fredag gjennom en 6 ukers behandlingssyklus.

Oksaliplatin

Ingen kliniske signifikante forskjeller i eksponering for kapecitabin eller dets metabolitter, fritt platina eller totalt platina forekom når kapecitabin ble administrert i kombinasjon med oksaliplatin eller i kombinasjon med oksaliplatin og bevacizumab.

Bevacizumab

Det var ingen klinisk signifikant effekt av bevacizumab på farmakokinetiske parametre for kapecitabin eller dets metabolitter i nærvær av oksaliplatin.

Interaksjon med mat

I alle kliniske studier ble pasientene instruert i å ta kapecitabin innen 30 minutter etter måltid. Siden tilgjengelige data vedrørende sikkerhet og effekt er basert på administrering sammen med mat, er det anbefalt at kapecitabin inntas i forbindelse med måltid. Administrering sammen med mat reduserer absorpsjonshastigheten (se pkt. 5.2).

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner/Prevensjon for menn og kvinner

Kvinner i fertil alder bør anbefales å unngå graviditet under behandling med kapecitabin. Dersom pasienten blir gravid under behandling med kapecitabin, må det gis informasjon om den potensielle faren fosteret utsettes for. Et effektivt prevensjonsmiddel bør brukes ved behandling.

Graviditet

Det er ikke gjort kliniske studier med kapecitabin på gravide kvinner. Det er imidlertid trolig at kapecitabin kan føre til fosterskader ved administrering til gravide kvinner. I reproduksjonstoksikologiske studier på dyr forårsaket administrering av kapecitabin embryoletalitet og teratogenitet. Dette er forventede effekter av fluoropyrimidin-derivater. Kapecitabin er kontraindisert hos gravide.

Amming

Det er ikke kjent om kapecitabin skilles ut i morsmelk hos mennesker. Hos diegivende mus ble betydelige mengder kapecitabin og dens metabolitter funnet i melken. Amming bør avsluttes ved behandling med kapecitabin.

Fertilitet

Det finnes ikke data vedrørende Ecansya og påvirkning på fertilitet. De pivotale Ecansya studiene inkluderte fertile kvinner og menn, kun hvis de var enige i å bruke prevensjonsmidler for å unngå graviditet i løpet av studietiden og i en rimelig tid etterpå.

Effekt på fertilitet ble observert i dyrestudier (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Ecansya har liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Kapecitabin kan medføre svimmelhet, fatigue (tretthet) og kvalme.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Den totale sikkerhetsprofilen for kapecitabin er basert på data fra mer enn 3000 pasienter som er behandlet med kapecitabin som monoterapi eller kapecitabin i kombinasjon med ulike kjemoterapiregimer ved flere indikasjoner. Sikkerhetsprofilen for kapecitabin som monoterapi for populasjoner innen metastatisk bryskreft, metastatisk kolorektalkreft og adjuvant kolonkreft er sammenlignbare. Se pkt. 5.1 for detaljer om viktige studier, inkludert studiedesign og viktige effektresultater.

De hyppigste rapporterte og/eller klinisk relevante behandlingsrelaterte bivirkningene var gastrointestinale forstyrrelser (spesielt diaré, kvalme, oppkast, abdominale smerter, stomatitt), hånd- fot syndrom (palmar-plantar erytrodysestesi), fatigue (tretthet), asteni, anoreksi, kardiotoksisitet, forverring av nyrefunksjonen hos de med eksisterende nedsatt nyrefunksjon, og trombose/emboli.

Sammendrag av bivirkninger i tabellform

Bivirkninger som utprøver betraktet som mulig, sannsynlig eller lite relatert til administrering av kapecitabin er listet opp i tabell 4 for kapecitabin som monoterapi, og i tabell 5 for kapecitabin gitt i kombinasjon med ulike kjemoterapiregimer ved flere indikasjoner. Følgende inndelinger er brukt til å rangere bivirkningene etter frekvens: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter avtagende alvorlighetsgrad.

Kapecitabin som monoterapi

Tabell 4 lister opp bivirkninger forbundet med bruk av kapecitabin som monoterapi basert på en samleanalyse av sikkerhetsdata fra tre viktige studier som inkluderer mer enn 1900 pasienter (studie M66001, SO14695 og SO14796). Bivirkningene er plassert i passende frekvensgruppe i henhold til totalforekomst i samleanalysen.

Tabell 4 Oppsummering av bivirkninger hos pasienter relatert til behandling med kapecitabin som monoterapi

Organklasse-

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne/ svært

system

Alle grader

Alle grader

Alvorlig og/eller

sjeldne (erfaring

 

etter

 

 

 

livstruende (grad 3-

markedsføring

 

 

 

4) eller vurdert som

 

 

 

 

medisinsk relevant

 

Organklasse-

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne/ svært

system

Alle grader

Alle grader

Alvorlig og/eller

sjeldne (erfaring

 

etter

 

 

 

livstruende (grad 3-

markedsføring

 

 

 

4) eller vurdert som

 

 

 

 

medisinsk relevant

 

Infeksiøse og

-

Herpes infeksjon,

Sepsis,urinveis-

-

parasittære

 

nasofaryngitt,

infeksjon, cellulitt,

 

sykdommer

 

nedre

tonsilitt, faryngitt,

 

 

 

luftveisinfeksjon

oral candidose,

 

 

 

 

influensa,

 

 

 

 

gastroenteritt,

 

 

 

 

soppinfeksjon,

 

 

 

 

infeksjon, tannbyll

 

Godartede,

-

-

Lipom

-

ondartede og

 

 

 

 

uspesifiserte

 

 

 

 

svulster

 

 

 

 

(inkludert cyster

 

 

 

 

og polypper)

 

 

 

 

Sykdommer i

-

Nøytropeni,

Febril nøytropeni,

-

blod og

 

anemi

pancytopeni,

 

lymfatiske

 

 

granulocytopeni,

 

organer

 

 

trombocytopeni,

 

 

 

 

leukopeni,

 

 

 

 

hemolytisk anemi,

 

 

 

 

økt INR/ økt

 

 

 

 

protrombintid

 

Forstyrrelser i

-

-

Hypersensitivitet

-

immunsystemet

 

 

 

 

Stoffskifte- og

Anoreksi

Dehydrering,

Diabetes,

-

ernæringsbetinge

 

vekttap

hypokalemi,

 

de sykdommer

 

 

apetittforstyrrelse,

 

 

 

 

malnutrisjon,

 

 

 

 

hypertriglyceridemi

 

Psykiatriske

-

Søvnløshet,

Forvirring,

-

lidelser

 

depresjon

panikkanfall, nedsatt

 

 

 

 

stemningsleie,

 

 

 

 

redusert libido

 

Nevrologiske

-

Hodepine, letargi,

Afasi, nedsatt

Toksisk

sykdommer

 

svimmelhet,

hukommelse, ataksi,

leukoencefalopati

 

 

parestesier,

synkope,

(svært sjelden)

 

 

smaksforstyrrelser

balanseforstyrrelser,

 

 

 

 

forstyrrelser i

 

 

 

 

sanseapparatet,

 

 

 

 

perifer nevropati

 

Øyesykdommer

-

Økt tåreflod,

Redusert

Stenose i

 

 

konjunktivitt,

synskarphet,

tårekanalen

 

 

irritasjon i øyet

dobbeltsyn

(sjelden), korneal

 

 

 

 

sykdom (sjelden),

 

 

 

 

keratitt (sjelden),

 

 

 

 

punktkeratitt

 

 

 

 

(sjelden)

Sykdommer i øre

-

-

Vertigo, øresmerte

-

og labyrint

 

 

 

 

Organklasse-

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne/ svært

system

Alle grader

Alle grader

Alvorlig og/eller

sjeldne (erfaring

 

etter

 

 

 

livstruende (grad 3-

markedsføring

 

 

 

4) eller vurdert som

 

 

 

 

medisinsk relevant

 

Hjertesykdommer

-

-

Ustabil angina,

Ventrikkelflimmer

 

 

 

angina pectoris,

(sjelden) , QT-

 

 

 

myokard iskemi,

forlengelse

 

 

 

atrieflimmer,

(sjelden), torsades

 

 

 

arytmier, takykardi,

de pointes

 

 

 

sinus takykardi,

(sjelden),

 

 

 

palpitasjoner

bradykardi

 

 

 

 

(sjelden),

 

 

 

 

vasospasmer

 

 

 

 

(sjelden)

Karsykdommer

-

Tromboflebitt

Dyp venetrombose,

-

 

 

 

hypertensjon,

 

 

 

 

petekkier,

 

 

 

 

hypotensjon,

 

 

 

 

hetebølger, perifer

 

 

 

 

kulde

 

Sykdommer i

-

Dyspné,

Lungeemboli,

-

respirasjonsorga

 

epistakse, hoste,

pneumotoraks,

 

ner, thorax og

 

rhinoré

hemoptyse, astma,

 

mediastinum

 

 

anstrengelsesdyspne

 

Gastrointestinale

Diaré, oppkast,

Gastrointestinal

Intestinal

-

sykdommer

kvalme,

blødning,

obstruksjon, ascites,

 

 

stomatitt,

forstoppelse,

enteritt, gastritt,

 

 

abdominale

smerter i øvre

dysfagi, smerter i

 

 

smerter

abdomen,

nedre abdomen,

 

 

 

dyspepsi,

øsofagitt, ubehag i

 

 

 

flatulens,

magen,

 

 

 

munntørrhet

gastroøsofageal

 

 

 

 

reflukssykdom,

 

 

 

 

kolitt, blod i

 

 

 

 

avføringen

 

Sykdommer i

-

Hyperbilirubinem

Gulsott

Leversvikt

lever- og

 

i, unormale

 

(sjelden),

galleveier

 

leverfunksjonsprø

 

kolestatisk hepatitt

 

 

ver

 

(sjelden)

 

 

 

 

 

Hud- og

Palmar-plantar

Utslett, alopesi,

Blemmer, sår i

Kutan lupus

underhudssykdo

erytrodysestesi

erytematøst

huden,utslett,

erythematosus

mmer

syndrom**

utslett, tørr hud,

urtikaria,

(sjelden), alvorlige

 

 

pruritus,

fotosensitivitetsreaks

hudreaksjoner som

 

 

hyperpigmenterin

joner, palmar erytem,

Stevens-Johnson

 

 

g av huden,

hovent ansikt,

syndrom og toksisk

 

 

makulært utslett,

purpura,

epidermal

 

 

hudavskalling,

betennelsesreaksjon i

nekrolyse (svært

 

 

dermatitt,

tidligere

sjelden) (se pkt.

 

 

pigmentendringer,

strålebehandlet

4.4)

 

 

neglesymptomer

område (volum)

 

Organklasse-

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne/ svært

system

Alle grader

Alle grader

Alvorlig og/eller

sjeldne (erfaring

 

etter

 

 

 

livstruende (grad 3-

markedsføring

 

 

 

4) eller vurdert som

 

 

 

 

medisinsk relevant

 

Sykdommer i

-

Smerter i

Hovne ledd,

-

muskler,

 

ekstremitetene,

beinsmerter,

 

bindevev og

 

ryggsmerter,

ansiktsmerter, stivhet

 

skjelett

 

artralgi

i muskulaturen,

 

 

 

 

svakhet i

 

 

 

 

muskulaturen

 

Sykdommer i

-

-

Hydronefrose,

-

nyre-og urinveier

 

 

urininkontinens,

 

 

 

 

hematuri, nokturi,

 

 

 

 

økt kreatinin i blodet,

 

Lidelser i

-

-

Vaginal blødning

-

kjønnsorganer og

 

 

 

 

brystsykdommer

 

 

 

 

Generelle lidelser

Fatigue

Pyreksi, perifere

Ødemer, frysninger,

-

og reaksjoner på

(tretthet), asteni

ødemer,

influensalignende

 

administrasjonsst

 

sykdomsfølelse,

sykdom, stivhet, økt

 

edet

 

brystsmerter

kroppstemperatur

 

** Basert på erfaringer etter markedsføring, kan vedvarende eller alvorlig palmar-plantar erytrodysestesi syndrom til slutt føre til tap av fingeravtrykk (se pkt. 4.4).

Kapecitabin ved kombinasjonsterapi

Tabell 5 lister opp bivirkninger forbundet med kapecitabin i kombinasjon med ulike kjemoterapiregimer i flere indikasjoner basert på sikkerhetsdata fra over 3000 pasienter. Bivirkningene er plassert i passende frekvensgruppe (svært vanlig eller vanlig) i henhold til høyeste forekomst sett i en av de viktige kliniske studiene og ble kun tatt med når de ble sett i tillegg til de som er sett med kapecitabin som monoterpati eller plassert i en høyere frekvensgruppe sammenlignet med kapecitabin som monoterapi (se tabell 4). Sjeldne bivirkninger rapportert for kapecitabin kombinasjonsterapi er i samsvar med de bivirkninger som er rapportert for kapecitabin som monoterapi eller rapportert for monoterapi med kombinasjonslegemidlet (i litteratur og/eller respektive preparatomtaler).

Noen av bivirkningene er reaksjoner som ofte er sett med kombinasjonslegemidlet (f.eks. perifer sensorisk nevropati med docetaksel eller oksaliplatin, hypertensjon sett med bevacizumab). En forverring ved kapecitabin-terapi kan likevel ikke utelukkes.

Tabell 5 Oppsummering av behandlingsrelaterte bivirkninger hos pasienter behandlet med kapecitabin i kombinasjon med cisplatin i tillegg til de som ble observert ved kapecitabin som monoterapi, eller plassert i en høyere frekvensgruppe sammenlignet med kapecitabin som monoterapi.

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

Sjeldne/ svært

 

Alle grader

Alle grader

sjeldne (erfaring

 

etter markedsføring)

Infeksiøse og

-

Herpes zoster,

-

parasittære

 

urinveisinfeksjon, oral

 

sykdommer

 

candidose, øvre

 

 

 

luftveisinfeksjon, rinitt,

 

 

 

influensa, +infeksjon

 

 

 

oral herpes

 

 

 

 

 

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

Sjeldne/ svært

 

Alle grader

Alle grader

sjeldne (erfaring

 

etter markedsføring)

Sykdommer i blod og

+Nøytropeni,

Benmargssuppresjon,

-

lymfatiske organer

+leukopeni

+febril nøytropeni

 

 

+anemi, +nøytropen

 

 

 

feber,

 

 

 

trombocytopeni

 

 

Forstyrrelser i

-

Hypersensitivitet

-

immunssytemet

 

 

 

Stoffskifte- og

Nedsatt appetitt

Hypokalemi, hyponatremi,

-

ernæringsbetingede

 

hypomagnesemi,

 

sykdommer

 

hypokalsemi, hyperglykemi

 

Psykiatriske lidelser

-

Søvnproblemer, angst

-

 

 

 

 

Nevrologiske

Parestesi, dysestesi,

Nevrotoksisitet, tremor,

-

sykdommer

perifer nevropati,

nevralgi,

 

 

perifer sensorisk

hypersensitivitetsreaksjon,

 

 

nevropati, dysgeusi,

hypoestesi

 

 

hodepine

 

 

Øyesykdommer

Økt tåreutskillelse

Synsforstyrrelser, tørre

-

 

 

øyne, øyesmerte, svekket

 

 

 

syn, tåkesyn

 

Sykdommer i øre og

-

Tinnitus, hypoacusis

-

labyrint

 

 

 

Hjertesykdommer

-

Atrieflimmer,

-

 

 

hjerteiskemi/infarkt

 

Karsykdommer

Ødemer i nedre

Flushing, hypertensiv krise,

-

 

ekstremiteter,

hypotensjon, hetetokter,

 

 

+emboli og trombose

flebitt

 

Sykdommer i

Sår hals, farynx

Hikke, faryngolaryngeal

-

respirasjonsorganer,

dysestesi

smerte, dysfoni

 

thorax og

 

 

 

mediastinum

 

 

 

Gastrointestinale

Forstoppelse,

Øvre gastrointestinal

-

sykdommer

dyspepsi

blødning, munnsår, gastritt,

 

 

 

abdominal distensjon,

 

 

 

gastroøsofageal refluks

 

 

 

sykdom, oral smerte,

 

 

 

dysfagi, rektal blødning,

 

 

 

smerte i nedre abdomen,

 

 

 

oral dysestesi, oral

 

 

 

parestesi, oral hypoestesi,

 

 

 

ubehag i abdomen

 

Sykdommer i lever- og

-

Unormal leverfunksjon

-

galleveier

 

 

 

Hud- og

Alopesi, neglsykdom

Hyperhidrose, erytematøst

-

underhudssykdommer

 

utslett, urtikaria, nattesvette

 

Sykdommer i muskler,

Myalgi, artralgi,

Smerte i kjeven,

-

bindevev og skjelett

smerter i

muskelspasmer, trismus,

 

 

ekstremiteter

muskelsvakhet

 

Sykdommer i nyre og

-

Hematuri, proteinuri,

Akutt nyresvikt

urinveier

 

redusert kreatininclearance

sekundært til

 

 

i nyre, dysuri

dehydrering (sjelden)

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

Sjeldne/ svært

 

Alle grader

Alle grader

sjeldne (erfaring

 

etter markedsføring)

Generelle lidelser og

Pyreksi, svakhet,

Inflammasjon i slimhinner,

-

reaksjoner på

+letargi,

smerter i lem, smerter,

 

administrasjonsstedet

varmeintoleranse

frostanfall, brystsmerter,

 

 

 

influensalignende sykdom,

 

 

 

+feber, infusjonsrelaterte

 

 

 

reaksjoner, reaksjoner på

 

 

 

injeksjonsstedet, smerter på

 

 

 

infusjonsstedet, smerter på

 

 

 

injeksjonsstedet

 

Skader, forgiftninger

-

Kontusjon

-

og komplikasjoner ved

 

 

 

medisinske prosedyrer

 

 

 

+For hver hendelse var frekvensen basert på bivirkninger av alle grader. For hendelser merket med +” var frekvensen basert på grad 3-4 bivirkninger. Bivirkninger er tatt med i henhold til den høyeste forekomsten sett i en av de store kombinasjonsstudiene.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Hånd-fot syndrom (se pkt. 4.4)

For kapecitabindosen på 1250 mg/m2 gitt to ganger daglig på dag 1 til 14 hver 3. uke ble det observert en frekvens på 53 % til 60 % av alle grader av HFS i studier med kapecitabin som monoterapi (består av studier i adjuvant terapi i kolonkreft, behandling av metastatisk kolorektalkreft og behandling av brystkreft) og det ble observert en frekvens på 63 % i kapecitabin/docetaksel armen ved behandling av metastatisk brystkreft. For kapecitabindosen på 1000 mg/m2 gitt to ganger daglig på dag 1 til 14 hver 3. uke ble det observert en frekvens på 22 % til 30 % av alle grader av HFS ved kapecitabin kombinasjonsterapi.

En metaanalyse av 14 kliniske studier med data fra mer enn 4700 pasienter behandlet med kapecitabin som monoterapi eller kapecitabin i kombinasjon med ulike kjemoterapiregimer ved ulike indikasjoner (kolon-, kolorektal-, ventrikkel- og brystkreft) viste at HFS (alle grader) oppstod hos 2066 (43 %) pasienter etter en median tid på 239 [95 % KI 201, 288] dager etter behandlingsstart med kapecitabin. I alle studier sammenlagt hadde følgende kovariater en statistisk signifikant forbindelse med økt risiko for å utvikle HFS: økende kapacitabin startdose (gram), avtagende kumulativ kapecitabindose (0,1*kg), økende realtiv doseintensitet i de første seks ukene, økende varighet av studiebehandling (uker), økende alder (for hvert tiårsintervall), kvinnelig kjønn, og god ECOG funksjonsstatus ved studiestart (0 versus ≥ 1).

Diaré (se pkt. 4.4)

Kapecitabin kan gi diaré, noe som har blitt observert hos opptil 50 % av pasientene.

Resultatene av en metaanalyse av 14 kliniske studier med data fra mer enn 4700 pasienter som ble behandlet med kapecitabin viste at i alle studier sammenlagt hadde følgende co-variater en statistisk signifikant forbindelse med økt risiko for å utvikle diaré: økende kapacitabin startdose (gram), økende varighet av studiebehandling (uker), økende alder (10 års alderstillegg), og kvinnelig kjønn. Følgende co-variater hadde en statistisk signifikant forbindelse med nedsatt risiko for å utvikle diaré: økende kumulativ kapecitabindose (0,1*kg) og økende realtiv doseintensitet i de første seks ukene.

Kardiotoksisitet (se pkt. 4.4)

I tillegg til bivirkningene beskrevet i tabell 4 og 5, var følgende bivirkninger med en forekomst på mindre enn 0,1 % forbundet med bruk av kapecitabin som monoterapi basert på en samleanalyse fra klinsk sikkerhetsdata fra 7 kliniske studier som inkluderte 949 pasienter (2 fase III og 5 fase II kliniske studier i metastatisk kolorektalkreft og metastatisk brystkreft): kardiomyopati, hjertesvikt, brå død og ventrikulære ekstrasystoler.

Encefalopati

I tillegg til bivirkningene beskrevet i tabell 4 og 5, og basert på samleanalysen fra kliniske sikkerhetsdata fra 7 kliniske studier beskrevet ovenfor, var også encefalopati forbundet med bruk av kapecitabin som monoterapi med en forekomst på mindre enn 0,1 %.

Spesielle populasjoner

Eldre (se pkt. 4.2)

En analyse av sikkerhetsdata fra pasienter ≥ 60 år behandlet med kapecitabin som monoterapi og en analyse fra pasienter behandlet med kapecitabin pluss docetaksel kombinasjonsterapi, viste en økt forekomst av behandlingsrelaterte grad 3 og 4 bivirkninger og behandlingsrelaterte alvorlige bivirkninger sammenlignet med pasienter < 60 år. Pasienter ≥ 60 år behandlet med kapecitabin pluss docetaksel fikk også oftere seponert behandlingen tidlig på grunn av bivirkninger sammenlignet med pasienter < 60 år.

Resultatene fra en metaanalyse av 14 kliniske studier med data fra mer enn 4700 pasienter som ble behandlet med kapecitabin viste at i alle studier sammenlagt hadde økende alder (10 års alderstillegg) en statistisk signifikant forbindelse med økt risiko for å utvikle HFS og diaré og nedsatt risiko for å utvikle nøytropeni.

Kjønn

En metaanalyse av 14 kliniske studier med data fra mer enn 4700 pasienter behandlet med kapecitabin viste at i alle studier sammenlagt hadde kvinner en statistisk signifikant økt risiko for å utvikle HFS og diaré og nedsatt risiko for å utvikle nøytropeni.

Nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2):

En analyse av sikkerhetsdata fra pasienter behandlet med kapecitabin som monoterapi (kolorektalkreft) med nedsatt nyrefunksjon før behandling, viste en økning i hyppigheten av behandlingsrelaterte bivirkninger grad 3 og 4 sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon (36 % hos pasienter uten nedsatt nyrefunksjon (n=268) versus 41 % hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (n=257) og 54 % hos pasienter med moderat (n=59) nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2). Pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon fikk hyppigere dosereduksjon (44 % versus 33 % og 32 % hos pasienter med ingen til lett nedsatt nyrefunksjon) og hadde flere tidlige seponeringer av behandling (21 % i de første to serier versus 5 % og 8 % hos pasienter med ingen eller lett nedsatt nyrefunksjon).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Symptomer

Manifestasjoner av akutt overdosering inkluderer kvalme, brekninger, diaré, mucositt, gastrointestinal irritasjon og blødning og benmargssuppresjon.

Behandling

Medisinsk behandling av overdose bør inkludere vanlig terapeutisk intervensjon og støttebehandling som retter seg mot å korrigere de kliniske symptomene og forhindre mulige komplikasjoner som følge av disse.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske midler, antimetabolitter, ATC-kode: L01B C06.

Kapecitabin er et ikke-cytotoksisk fluoropyrimidin karbamat, som virker som et oralt administrert prodrug av den cytotoksiske delen 5-fluorouracil (5-FU). Kapecitabin aktiveres via flere enzymatiske trinn (se pkt. 5.2). Enzymet som er involvert i den endelige omdannelsen til 5-FU, tymidinfosforylase (ThyPase), finnes i tumorvev, men også i normalt vev, om enn vanligvis i mindre grad. I humane xenograft modeller for kreft, har kapecitabin vist synergistisk effekt i kombinasjon med docetaksel. Bakgrunnen for dette kan være at docetaksel oppregulerer tymidinfosforylase.

Det er holdepunkter for at metabolismen av 5-FU i den anabolske kjeden blokkerer metyleringen av desoksyuridylsyre til tymidylsyre og derved interfererer med deoksyribonukleinsyresyntesen (DNA syntesen). Inkorporeringen av 5-FU medfører også hemming av RNA og proteinsyntesen. Da DNA og RNA er nødvendige for celledeling og cellevekst, virker 5-FU muligens ved å skape et underskudd av tymidin som provoserer fram ubalansert vekst og død av en celle. Virkningen av DNA og RNA deprivasjon er tydeligst på de celler som prolifererer hurtigst, og som metaboliserer 5-FU hurtigere.

Kolon- og kolorektalkreft

Monoterapi med kapecitabin ved adjuvant kolonkreft

Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert fase III studie hos pasienter med stadium III (Dukes’ C) kolonkreft støtter bruk av kapecitabin for adjuvant behandling av pasienter med kolonkreft (X-ACT studien; M66001). I denne studien ble 1987 pasienter randomisert til behandling med kapecitabin (1250 mg/m2 to ganger daglig i 2 uker etterfulgt av 1 ukes hvileperiode og gitt som 3 ukers sykluser i 24 uker) eller 5-FU og leukovorin (Mayoklinikk regimet: 20 mg/m2 leukovorin intravenøst etterfulgt av 425 mg/m2 intravenøs bolus 5-FU på dag 1 til 5, hver dag i 28 dager, i 24 uker). Kapecitabin var minst likeverdig med intravenøs 5-FU/LV målt som sykdomsfri overlevelse i per protokoll populasjonen (hazard ratio 0,92; 95 % KI 0,80-1,06). I hele den randomiserte populasjonen viste testene for differanse mellom kapecitabin og 5-FU/LV hazard ratio på 0,88 (95 % KI 0,77-1,01, p=0,068) og 0,86 (95 % KI 0,74-1,01; p=0,060) for henholdsvis sykdomsfri- og total overlevelse. Median oppfølgingstid ved analysetidspunktet var 6,9 år. I en planlagt multivariat Cox analyse ble kapecitabin vist å være superior sammenlignet med bolus 5-FU/LV. Følgende faktorer var spesifisert på forhånd i den statistiske analyseplanen for inklusjonen i modellen: alder, tid fra operasjon til randomisering, kjønn, CEA (Carsinoembryonalt antigen) nivå ved baseline, lymfeknuter ved baseline og land. I hele den randomiserte populasjonen ble det vist at kapecitabin er superior sammenlignet med 5-FU/LV for sykdomsfri overlevelse (hazard ratio 0,849; 95 % KI 0,739 - 0,976; p=0,0212) og for total overlevelse (hazard ratio 0,828; 95 % KI 0,705 - 0,971; p= 0,0203).

Kombinasjonsterapi ved adjuvant kolonkreft

Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert, klinisk fase III studie hos pasienter med stadium III (Dukes’ C) kolonkreft støtter bruken av kapecitabin i kombinasjon med oksaliplatin (XELOX) for den adjuvante behandlingen av pasienter med kolonkreft (NO16968 studien). I denne studien ble 944 pasienter randomisert til 3 ukers sykluser i 24 uker med kapecitabin (1000 mg/m2 to ganger daglig i to uker etterfulgt av en 1 ukes hvileperiode) i kombinasjon med oksaliplatin (130 mg/m2 intravenøs infusjon over 2 timer på dag 1 hver tredje uke); 942 pasienter ble randomisert til bolus 5-FU og leukovorin. I den primære analysen for DFS i ITT-populasjonen, viste det seg at XELOX var signifikant superior til 5-FU/LV (HR=0,80, 95 % KI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Den 3 årige DFS-raten var 71 % for XELOX versus 67 % for 5-FU/LV. Analysen for det andre endepunktet av RFS støtter disse resultatene med en HR på 0,78 (95 % KI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) for XELOX vs. 5-FU/LV. XELOX viste en trend overfor superior total overlevelse med en HR på 0,87 (95 % KI=[0,72; 1,05]; p=0,1486) som overføres til 13 % reduksjon i risikoen for død. Raten på 5 år total overlevelse var

78 % for XELOX versus 74 % for 5-FU/LV. Data for effekt er basert på median observasjonstid på 59 måneder for total overlevelse og 57 måneder for DFS. Raten som fikk seponert behandlingen på grunn av bivirkninger var høyere i XELOX kombinasjonsterapi-armen (21 %) sammenlignet med 5-FU/LV monoterapi-armen (9 %) i ITT-populasjonen.

Monoterapi med kapecitabin ved metastaserende kolorektalkreft

Data fra to identisk tilrettelagte, randomiserte, kontrollerte, kliniske fase III multisenterstudier (SO14695; SO14796) støtter bruk av kapecitabin til førstelinjebehandling av metastatisk kolorektal kreft. I studiene ble 603 pasienter randomisert til behandling med kapecitabin (1250 mg/m2 to ganger daglig i 2 uker, etterfulgt av 1 ukes pause, og gitt som 3 ukers serier). 604 pasienter ble randomisert til behandling med 5-FU og leukovorin (Mayo regime: 20 mg/m2 leukovorin intravenøst etterfulgt av en 5-FU bolus på 425 mg/m2 intravenøst på dag 1 til 5, hver 28. dag). Responsratene i den randomiserte populasjonen var i hht. utprøvers vurdering 25,7 % (kapecitabin), versus 16,7 % (Mayo regime), p < 0,0002. Median tid til progresjon var 140 dager (kapecitabin) versus 144 dager (Mayo regime). Median overlevelse var 392 dager (kapecitabin) versus 391 dager (Mayo regime). Det er for tiden ingen data på kapecitabin som monoterapi ved kolorektalkreft sammenlignet med førstelinje kombinasjonsbehandling.

Kombinasjonsterapi ved førstelinjebehandling av metastaserende kolorektalkreft

Data fra en klinisk multisenter, randomisert, kontrollert fase III studie (NO16966) støtter bruken av kapecitabin i kombinasjon med oksaliplatin eller i kombinasjon med oksaliplatin og bevacizumab som førstelinjebehandling av metastaserende kolorektalkreft. Studien består av to deler: en innledende 2- armet del hvor 634 pasienter ble randomisert til to forskjellige behandlingsgrupper, inkludert XELOX eller FOLFOX-4, og en etterfølgende 2 x 2 faktoriell del hvor 1401 pasienter ble randomisert til fire forskjellige behandlingsgrupper, inkludert XELOX pluss placebo, FOLOX-4 pluss placebo, XELOX pluss bevacizumab, og FOLFOX-4 pluss bevacizumab. Se tabell 6 for behandlingsregimer.

Tabell 6 Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)

 

Behandling

Startdose

Skjema

FOLFOX-4

Oksaliplatin

85 mg/m2

Oksaliplatin på dag 1, hver 2. uke

eller

 

intravenøst 2 timer

Leukovorin på dag 1 og 2, hver 2.

FOLFOX-4 +

Leukovorin

 

uke

bevacizumab

 

200 mg/m2

5-fluorouracil intravenøst

 

 

intravenøst 2 timer

bolus/infusjon, hver på dag 1 og

 

5-fluorouracil

400 mg/m2

2, hver 2. uke

 

 

 

 

 

intravenøs bolus,

 

 

 

fulgt av 600 mg/ m2

 

 

 

intravenøst 22 timer

 

 

Placebo eller

5 mg/kg intravenøst

Dag 1, før FOLFOX-4, hver

 

Bevacizumab

30-90 min

2. uke

XELOX

Oksaliplatin

130 mg/m2

Oksaliplatin på dag 1, hver 3. uke

eller

 

intravenøst 2 timer

Kapecitabin oralt to ganger daglig

XELOX+

Kapecitabin

 

i 2 uker (fulgt av 1 uke uten

bevacizumab

 

1000 mg/m2 oralt to

behandling)

 

 

ganger daglig

 

 

Placebo eller

7,5 mg/kg

Dag 1, før XELOX, hver 3. uke

 

Bevacizumab

intravenøst 30-90

 

 

 

min

 

5-fluorouracil:

intravenøs

bolus injeksjon umiddelbart etter leukovorin

Non-inferiority ble påvist for XELOX-armene sammenlignet med armer med FOLFOX-4 i en total sammenligning av progresjonsfri overlevelse i den målbare pasientpopulasjonen og i ”intent-to-treat” populasjonen (se tabell 7). Resultatene indikerer at XELOX er ekvivalent med FOLFOX-4 med hensyn på total overlevelse (se tabell 7). En sammenligning av XELOX pluss bevacizumab versus FOLFOX-4 pluss bevacizumab var prespesifisert som en eksplorativ analyse. I denne sub-gruppe sammenligningen var XELOX pluss bevacizumab lik FOLFOX-4 pluss bevacizumab med hensyn på progresjonsfri overlevelse (hazard ratio 1,01; 97,5% KI 0,84 - 1,22). Median oppfølgingstid ved tidspunktet for primær analyse i ”intent-to-treat” populasjonen var 1,5 år; data fra analyser etter ytterligere 1 års oppfølging er også inkludert i tabell 7. Analysen av progresjonsfri overlevelse (PFS) for pasienter under behandling bekreftet imidlertid ikke resultatene fra den generelle PFS og OS analysen: hazard ratio for XELOX versus FOLFOX-4 var 1,24 med 97,5% KI; 1,07 - 1,44. Selv om

sensitivitetsanalysen viser at forskjeller i behandlingsregimer og tidspunkt for vurdering av tumor påvirker PFS analysen for pasienter på behandling, er ikke en fullstendig forklaring på dette resultatet funnet.

Tabell 7 Viktigste effektresultater for non-inferiority analysen av studie NO16966

PRIMÆRANALYSE

 

XELOX/XELOX +P/

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

 

 

XELOX +BV

FOLFOX-4+BV

 

 

(EPP*:N=967; ITT**:

(EPP*:N=937; ITT**:

 

 

N=1017)

N=1017)

 

 

 

 

HR

Populasjon

Median tid til hendelse (dager)

(97,5 % KI)

Parameter: Progresjonsfri overlevelse

 

 

EPP

1,05 (0,94; 1,18)

ITT

1,04 (0,93; 1,16)

Parameter: Total overlevelse

 

 

EPP

0,97 (0,84; 1,14)

ITT

0,96 (0,83; 1,12)

 

YTTERLIGERE 1 ÅRS OPPFØLGINGSTID

 

Populasjon

Median tid til hendelse (dager)

HR

 

 

 

(97,5 % KI)

Parameter: Progresjonsfri overlevelse

 

 

EPP

1,02 (0,92; 1,14)

ITT

1,01 (0,91; 1,12)

Parameter: Total overlevelse

 

 

EPP

1,00 (0,88; 1,13)

ITT

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=målbar pasientpopulasjon; **ITT=”intent-to-treat” populasjon

I en randomisert, kontrollert fase III studie (CAIRO) ble effekten av å bruke kapecitabin med en startdose på 1000 mg/m2 i 2 uker hver tredje uke i kombinasjon med irinotekan som førstelinjebehandling hos pasienter med metastaserende kolorektalkreft studert. 820 pasienter ble randomisert til enten sekvensiell behandling (n=410) eller kombinasjonsbehandling (n=410). Sekvensiell behandling besto av førstelinje kapecitabin (1250 mg/m2 to ganger daglig i 14 dager), andrelinje irinotekan (350 mg/m2 på dag 1), og tredjelinje kombinasjon av kapecitabin (1000 mg/m2 to ganger daglig i 14 dager) og oksaliplatin (130 mg/m2 på dag 1). Kombinasjonsbehandling besto av førstelinje kapecitabin (1000 mg/m2 to ganger daglig i 14 dager) kombinert med irinotekan

(250 mg/m2 på dag 1) (XELIRI) og andrelinje kapecitabin (1000 mg/m2 to ganger daglig i 14 dager) pluss oksaliplatin (130 mg/m2 på dag 1). Alle behandlingssykler ble administrert med 3 ukers intervaller. Ved førstelinjebehandling var median progresjonsfri overlevelse i ”intent-to-treat” populasjonen 5,8 måneder (95 % KI 5,1 - 6,2 måneder) for kapecitabin som monoterapi og 7,8 måneder (95 % KI 7,0 - 8,3 måneder; p=0,0002) for XELIRI. Dette ble imdlertid assosiert med økt forekomst av gastrointestinal toksisitet og nøytropeni under førstelinjebehandling med XELIRI (26 % og 11 % for henholdsvis XELIRI og førstelinje kapecitabin).

XELIRI har blitt sammenlignet med 5-FU + irinotekan (FOLFIRI) i tre randomiserte studier hos pasienter med metastatisk kolorektalkreft. XELIRI-regimet inkluderte kapecitabin 1000 mg/m2 to ganger daglig på dagene 1 til 14 i en tre ukers syklus kombinert med irinotekan 250 mg/m2 på dag 1. I den største studien (BICC-C) ble pasienter randomisert til å få enten åpen FOLFIRI (n=144), bolus 5- FU (mIFL) (n=145) eller XELIRI (n=141), i tillegg til randomisert dobbeltblindet behandling med celekoksib eller placebo. Median PFS var 7,6 måneder for FOLFIRI, 5,9 måneder for mIFL (p=0,004, for sammenligning med FOLFIRI) og 5,8 måneder for XELIRI (p=0,015). Median total overlevelse var 23,1 måneder for FOLFIRI, 17,6 måneder for mIFL (p=0,09), og 18,9 måneder for XELIRI (p=0,27). Pasienter behandlet med XELIRI opplevde hyppig gastrointestinal toksisitet sammenlignet med FOLFIRI (diaré 48 % og 14 % for henholdsvis XELIRI og FOLFIRI).

I EORTC-studien ble pasienter randomisert til å få enten åpen FOLFIRI (n=41) eller XELIRI (n=44),

med ytterligere randomisering til enten dobbeltblindet behandling med celekoksib eller placebo. Tider for median PFS og total overlevelse var kortere for XELIRI versus FOLFIRI (PFS 5,9 versus 9,6 måneder og total overlevelse 14,8 versus 19,9 måneder). I tillegg ble det rapportert om stor forekomst av diaré hos pasienter som fikk XELIRI-regimet (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

I studien publisert av Skof et al. ble pasienter randomisert til å få enten FOLFIRI eller XELIRI. Total responsrate var 49 % i XELIRI-armen og 48 % i FOLFIRI-armen (p=0,76). Ved slutten av behandlingen var 37 % av pasientene i XELIRI-armen og 26 % av pasientene i FOLFIRI-armen uten tegn på sykdom (p=0,56). Toksisitet var lik for behandlingene, med unntak av nøytropeni som ble rapportert oftere hos pasienter behandlet med FOLFIRI.

Monatgnani et al. brukte resultatene fra de ovennevnte tre studiene for å gi en samlet analyse av randomiserte studier som sammenlignet FOLFIRI og XELIRI behandlingsregimer ved behandling av mCRC. En betydelig reduksjon i risiko for progresjon var assosiert med FOLFIRI (HR, 0,76, 95 % KI, 0,62-0,95, p < 0,01).

Data fra en randomisert klinisk studie (Souglakos et al. 2012), som sammenlignet FOLFIRI + bevacizumab med XELIRI + bevacizumab, viste ingen signifikante forskjeller i PFS eller total overlevelse mellom behandlingene. Pasientene ble randomisert til å få enten FOLFIRI pluss bevacizumab (Arm-A, n=167) eller XELIRI pluss bevacizumab (Arm-B, n=166). For Arm-B besto XELIRI-regimet av kapecitabin 1000 mg/m2 to ganger daglig i 14 dager + irinotekan 250 mg/m2 på dag 1. Median PFS var på 10,0 og 8,9 måneder, p=0,64, total overlevelse 25,7 og 27,5 måneder, p=0,55 og svarprosent 45,5 og 39,8 %, p=0,32, for henholdsvis FOLFIRI-Bev og XELIRI-Bev. Pasienter behandlet med XELIRI + bevacizumab rapporterte om en signifikant høyere forekomst av diaré, febril nøytropeni og hånd-fot hudreaksjoner enn pasienter behandlet med FOLFIRI + bevacizumab, med signifikant økt forekomst av behandlingsforsinkelser, dosereduksjoner og behandlingsavbrudd.

Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert fase II studie (AIO KRK 0604) støtter bruk av kapecitabin med en startdose på 800 mg/m2 i 2 uker hver tredje uke i kombinasjon med irinotekan og bevacizumab ved førstelinjebehandling av pasienter med metastaserende kolorektalkreft. 120 pasienter ble randomisert til et modifisert XELIRI-regime med kapecitabin (800 mg/m2 to ganger daglig i 2 uker etterfulgt av en hvileperiode på 7 dager), irinotekan (200 mg/m2 som en 30 minutters infusjon på dag 1 hver tredje uke), og bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minutters infusjon på dag 1 hver tredje uke). 127 pasienter ble randomisert til behandling med kapecitabin (1000 mg/m2 to ganger daglig i to uker etterfulgt av en 7 dagers hvileperiode), oksaliplatin (130 mg/m2 som en 2 timers infusjon på dag 1 hver tredje uke), og bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minutters infusjon på dag 1 hver tredje uke). Etter en gjennomsnittlig varighet på oppfølging av studiepopulasjonen på 26,2 måneder, var behandlingsresponsen som vist under:

Tabell 8 Viktigste effekt-resultater fra AIO KRK-studien

 

XELOX + bevacizumab

Modifisert XELIRI+

Hazard ratio

 

 

bevacizumab

95 % KI

 

(ITT: N=127)

(ITT: N=120)

P verdi

Progresjonsfri overlevelse etter 6 måneder

 

 

ITT

76 %

84 %

-

95 % KI

69 – 84 %

77 - 90%

 

Median progresjonsfri overlevelse

 

 

ITT

10,4 måneder

12,1 måneder

0,93

95 % KI

9,0 – 12,0

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

 

 

 

P=0,30

Median total overlevelse

 

 

ITT

24,4 måneder

25,5 måneder

0,90

95 % KI

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

 

 

 

P=0,45

Kombinasjonsterapi ved andrelinjebehandling av metastaserende kolorektalkreft

Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert fase III klinisk studie (NO16967) støtter bruken av kapecitabin i kombinasjon med oksaliplatin som andrelinjebehandling ved metastaserende kolorektalkreft. I denne studien ble 627 pasienter med metastaserende kolorektalt karsinom, som tidligere hadde fått behandling med irinotekan i kombinasjon med et fluoropyrimidin regime som førstelinjebehandling, randomisert til behandling med XELOX eller FOLFOX-4. For doseringsskjema av XELOX og FOLFOX-4 (uten tillegg av placebo eller bevacizumab), refereres til tabell 6. XELOX ble demonstrert å være non-inferior til FOLFOX-4 med hensyn på progresjonsfri overlevelse i per- protokoll populasjonen og i ”intent-to-treat” populasjonen (se tabell 9). Resultatene indikerer at XELOX er ekvivalent med FOLFOX-4 med hensyn på total overlevelse (se tabell 9). Median oppfølgingstid ved tidspunktet for primær analyse i ”intent-to-treat” populasjonen var 2,1 år. Data fra analyser etter ytterligere 6 måneders oppfølging er også inkludert i tabell 9.

Tabell 9 Viktigste effektresultater for non-inferiority analysen av studie NO16967

PRIMÆRANALYSE

 

XELOX

FOLFOX-4

 

 

(PPP*:N=251; ITT**:

(PPP*:N=252; ITT**:

 

 

N=313)

N=314)

 

 

 

 

HR

Populasjon

Median tid til hendelse (dager)

(97,5 % KI)

Parameter: Progresjonsfri overlevelse

 

 

PPP

1,03 (0,87; 1,24)

ITT

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Total overlevelse

 

 

PPP

1,07 (0,88; 1,31)

ITT

1,03 (0,87; 1,23)

 

YTTERLIGERE 6 MÅNEDERS OPPFØLGINGSTID

 

 

 

 

HR

Populasjon

Median tid til hendelse (dager)

(95 % KI)

Parameter: Progresjonsfri overlevelse

 

 

PPP

1,04 (0,87; 1,24)

ITT

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Total overlevelse

 

 

PPP

1,05 (0,88; 1,27)

ITT

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=per protokoll populasjon; **ITT=”intent-to-treat” populasjon

Fremskreden ventrikkelkreft

Data fra en klinisk multisenter, randomisert, kontrollert fase III studie hos pasienter med fremskreden ventrikkelkreft støtter bruk av kapecitabin som førstelinjebehandling av fremskreden ventrikkelkreft (ML17032). I denne studien ble 160 pasienter randomisert til behandling med kapecitabin

(1000 mg/m2 to ganger daglig i to uker etterfulgt av en 7 dagers hvileperiode) og cisplatin (80 mg/m2 som en 2 timers infusjon hver tredje uke). Totalt 156 pasienter ble randomisert til 5-FU (800 mg/m2 per dag, gitt som kontinuerlig infusjon på dag 1 og 5 hver tredje uke) og cisplatin (80 mg/m2 som en 2 timers infusjon på dag 1, hver tredje uke). Kapecitabin i kombinasjon med cisplatin var non-inferior til 5-FU i kombinasjon med cisplatin målt som progresjonsfri overlevelse i per protokoll analysen (hazard ratio 0,81; 95 % KI 0,63-1,04). Median for progresjonsfri overlevelse var 5,6 måneder (kapecitabin + cisplatin) versus 5,0 måneder (5-FU + cisplatin). ”Hazard ratio” for overlevelse (total overlevelse) var lik ”hazard ratio” for progresjonsfri overlevelse (hazard ratio 0,85; 95 % KI 0,64- 1,13). Median for overlevelse var 10,5 måneder (kapecitabin + cisplatin) versus 9,3 måneder (5-FU + cisplatin).

Data fra en ramdomisert, multisenter, fase III studie som sammenlignet kapecitabin med 5–FU og oksaliplatin, og med cisplatin hos pasienter med avansert ventrikkelkreft, støtter bruk av kapecitabin som førstelinjebehandling ved avansert ventrikkelkreft (REAL-2). I denne studien ble 1002 pasienter randomisert i et 2 x 2 faktorielt design til en av de følgende 4 armene:

-ECF: epirubicin (50 mg/m² som en bolus på dag 1 hver 3. uke), cisplatin (60 mg/m² som en to timers infusjon på dag 1 hver 3. uke), og 5-FU (200 mg/m² daglig gitt som kontinuerlig infusjon via et sentralt venekateter).

-ECX: epirubicin (50 mg/m² som en bolus på dag 1 hver 3. uke), cisplatin (60 mg/m² som en to timers infusjon på dag 1 hver 3. uke), og kapecitabin (625 mg/m² to ganger daglig kontinuerlig).

-EOF: epirubicin (50 mg/m² som en bolus på dag 1 hver 3. uke), oksaliplatin (130 mg/m² gitt som en to timers infusjon på dag 1 hver 3. uke), og 5-FU (200 mg/m² daglig gitt som kontinuerlig infusjon via et sentralt venekateter).

-EOX: epirubicin (50 mg/m² som en bolus på dag 1 hver 3. uke), oksaliplatin (130 mg/m² gitt som en to timers infusjon på dag 1 hver 3. uke), kapecitabin (625 mg/m² to ganger daglig kontinuerlig).

Primær effektanalyse i per protokoll populasjonen viste non-inferiority i total overlevelse for kapecitabin versus 5-FU-baserte regimer (hazard ratio 0,86; 95 % KI 0,8 - 0,99) og for oksaliplatin versus cisplatin-baserte regimer (hazard ratio 0,92; 95 % KI 0,80 til 1,1). Median for total overlevelse var 10,9 måneder for kapecitabin-baserte regimer og 9,6 måneder for 5-FU baserte regimer. Median for total overlevelse var 10,0 måneder for cisplatin-baserte regimer og 10,4 måneder for oksaliplatin- baserte regimer.

Kapecitabin har også vært brukt i kombinasjon med oksaliplatin ved behandling av fremskreden ventrikkelkreft. Studier med kapecitabin som monoterapi indikerer at kapecitabin har effekt ved avansert ventrikkelkreft.

Kolon-, kolorektal- og fremskreden ventrikkelkreft: metaanalyse

En metaanalyse av seks kliniske studier (studiene SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) støtter bruk av kapecitabin i stedet for 5-FU ved mono- og kombinasjonsbehandling ved gastrointestinalkreft. Samleanalysen inkluderer 3097 pasienter behandlet med kapecitabin-regimer og 3074 pasienter behandlet med 5-FU regimer. Median total overlevelse var 703 dager (95 % KI: 671; 745) hos pasienter behandlet med kapecitabin-regimer og 683 dager (95 % KI: 646; 715) hos pasienter behandlet med 5-FU regimer. Hazard ratio for total overlevelse var 0,94 (95 % KI: 0,89; 1,00, p=0,0489) som indikerer at regimer med kapecitabin er non-inferior med regimer som inneholder 5- FU.

Brystkreft

Kombinasjonsterapi med kapecitabin og docetaksel ved lokal avansert eller metastaserende brystkreft

Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert fase III klinisk studie underbygger bruken av kapecitabin i kombinasjon med docetaksel ved behandling av pasienter med lokalavansert eller metastatisk brystkreft etter svikt av cytotoksisk kjemoterapi, inkludert et antracyklin. I denne studien ble 255 pasienter randomisert til behandling med kapecitabin (1250 mg/m2 to ganger daglig i to uker fulgt av 1 uke hvileperiode og docetaksel 75 mg/m2 gitt som 1 times intravenøs infusjon hver 3. uke). 256 pasienter ble randomisert til behandling med docetaksel som monoterapi (100 mg/m2 gitt som 1 time intravenøs infusjon hver 3. uke). Overlevelsen var høyere i kapecitabin + docetaksel gruppen (p=0,0126). Median overlevelse var 442 dager (kapecitabin + docetaksel) vs. 352 dager (docetaksel alene). Total objektiv responsrate for alle randomiserte pasienter (utprøvers vurdering) var 41,6 % (kapecitabin+docetaksel) vs. 29,7 % (docetaksel som monoterapi); p=0,0058. Tid til progresjon var lenger i kapecitabin + docetaksel kombinasjonsgruppen (p < 0,0001). Median tid til progresjon var 186 dager (kapecitabin+docetaksel) vs. 128 dager (docetaksel som monoterapi).

Monoterapi med kapecitabin når taksaner og antracyklininneholdende kjemoterapi ikke har effekt, og for pasienter hvor antracykliner ikke er indisert

Data fra to multisenter fase II kliniske studier underbygger bruk av kapecitabin som monoterapi ved behandling av pasienter hvor taksaner og antracyklinholdig kjemoterapi har sviktet eller hvor fortsatt antracyklinbehandling ikke er indisert. I disse studiene ble totalt 236 pasienter behandlet med kapecitabin (1250 mg/m2 2 ganger daglig i 2 uker fulgt av 1 uke hvileperiode). Total objektiv responsrate (utprøvers vurdering) var 20 % (første studie) og 25 % (andre studie). Median tid til progresjon var 93 og 98 dager. Median overlevelse var 384 og 373 dager.

Alle indikasjoner

En metaanalyse av 14 kliniske studier med data fra mer enn 4700 pasienter behandlet med kapecitabin som monoterapi eller kapecitabin i kombinasjon med ulike kjemoterapiregimer ved ulike indikasjoner (kolon-, kolorektal-, ventrikkel- og brystkreft) viste at pasienter på kapecitabin som utviklet hånd-fot syndrom (HFS) hadde en lengre total overlevelse sammenlignet med pasienter som ikke utviklet HFS. Median total overlevelse 1100 dager (95 % KI 1007; 1200) vs 691 dager (95 % KI 638; 754) med en hazard ratio på 0,61 (95 % KI 0,56; 0,66).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Farmakokinetikken til kapecitabin er undersøkt i doseområdet 502-3514 mg/m2/dag. Parametrene som

ble målt på dag 1 og 14 for kapecitabin, 5′-DFCR og 5′-DFUR, var like. AUC for 5-FU var 30 % - 35 % høyere på dag 14. Dosereduksjon av kapecitabin reduserer den systemiske tilgjengeligheten av 5-FU mer enn dose-proporsjonalt. Dette fordi den aktive metabolitten har ikke-lineær kinetikk.

Absorpsjon

Kapecitabin absorberes raskt og fullstendig etter oral administrering og omdannes i stor utstrekning til

metabolittene 5′-DFCR og 5′-DFUR. Administrering sammen med mat reduserer absorpsjonshastigheten av kapecitabin. Dette har kun mindre effekt på AUC for 5΄-DFUR og AUC for etterfølgende metabolitt 5-FU. På dag 14 med kapecitabin 1250 mg/m2 administrert etter måltid, var

maksimale plasmakonsentrasjoner (Cmax, mikrog/ml) for kapecitabin, 5′-DFCR, 5′-DFUR, 5-FU og FBAL henholdsvis 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 og 5,46. Tiden til maksimal plasmakonsentrasjon (tmax, timer)

var henholdsvis 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 og 3,34. AUC 0-∞ verdier (mikrog•time/ml) var 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 og 36,3.

Distribusjon

In vitro studier av humant plasma har vist at kapecitabin, 5′-DFCR, 5′-DFUR og 5-FU er henholdsvis 54 %, 10 %, 62 % og 10 % proteinbundet, hovedsakelig til albumin.

Biotransformasjon

Kapecitabin metaboliseres av hepatisk karboksylesterase til 5′-DFCR, som så omdannes til 5′-DFUR

av cytidindeaminase, hovedsakelig lokalisert i lever og tumorvev. Videre katalytisk aktivering av 5′- DFUR skjer ved hjelp av tymidinfosforylase (ThyPase). Enzymene som er involvert i den katalytiske aktiveringen finnes i tumorvev, men også i normalt vev, om enn vanligvis i mindre grad. Den sekvensielle enzymatiske biotransformasjonen av kapecitabin til 5-FU fører til høyere konsentrasjoner i tumorcellene. For kolorektale tumorer synes dannelsen av 5-FU hovedsakelig å være lokalisert til stromale tumorceller. Etter oral administrering av kapecitabin til pasienter med kolorektalkreft var forholdet mellom konsentrasjonen av 5-FU i kolorektale tumorer og i tilstøtende vev 3,2 (rangert fra 0,9 til 8,0). Forholdet mellom 5-FU konsentrasjon i tumor og plasma var 21,4 (rangert fra 3,9 til 59,9, n=8), mens forholdet mellom friskt vev og plasma var 8,9 (rangert fra 3,0 til 25,8, n=8). Tymidinfosforylase aktiviteten var 4 ganger høyere i primære kolorektale tumorer enn i tilstøtende normalt vev. I henhold til immunhistokjemiske studier synes tymidinfosforylase hovedsakelig å være lokalisert i stromale tumorceller.

5-FU nedbrytes ytterligere av enzymet dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) til det betydelig mindre toksiske dihydro-5-fluorouracil (FUH2). Dihydropyrimidinase spalter deretter pyrimidinringen til 5-fluoro-ureidopropionsyre (FUPA). Sist spalter β-ureido-propionase FUPA til α-fluoro-β-alanin (FBAL) som skilles ut i urin. Dihydropyrimidin dehydrogenase-aktiviteten (DPD) er det hastighetsbegrensende steget. DPD-mangel kan medføre økt toksisitet av kapecitabin (se pkt. 4.3 og 4.4).

Eliminasjon

Halveringstiden i elimineringsfasen (t½, timer) for kapecitabin, 5′-DFCR, 5′-DFUR, 5-FU og FBAL var henholdsvis 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 og 3,23. Kapecitabin og dens metabolitter utskilles hovedsakelig

i urin; 95,5 % av administrert kapecitabin gjenfinnes i urin. Fekal ekskresjon er minimal (2,6 %). Hovedmetabolitten som skilles ut i urin er FBAL, som representerer 57 % av den administrerte dosen. Omtrent 3 % av den administrerte dosen skilles ut uendret i urinen.

Kombinasjonsbehandling

Fase I studier som evaluerte effekten av kapecitabin på farmakokinetikken til enten docetaksel eller paklitaksel og vice versa viste ingen effekt av kapecitabin på farmakokinetikken til docetaksel eller paklitaksel (Cmax og AUC), og ingen effekt av docetaksel eller paklitaksel på farmakokinetikken til 5´- DFUR.

Farmakokinetikk i spesielle populasjoner

Etter kapecitabin behandling av 505 pasienter med kolorektalkreft, som fikk 1250 mg/m2 to ganger daglig, ble det gjort en populasjonsfarmakokinetisk analyse. Kjønn, tilstedeværelse eller fravær av levermetastaser ved behandlingsstart, ”Karnofsky Performance Status”, total bilirubin, serum albumin,

ASAT og ALAT hadde ingen statistisk signifikant effekt på farmakokinetikken til 5′-DFUR, 5-FU og FBAL.

Nedsatt leverfunksjon på grunn av levermetastaser

I henhold til en farmakokinetisk studie på kreftpasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon pga. levermetastaser kan kapecitabins biotilgjengelighet og eksponeringen for 5-FU økes sammenlignet med pasienter uten nedsatt leverfunksjon. Det finnes ingen farmakokinetiske data på pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Nedsatt nyrefunksjon

Basert på en farmakokinetisk studie med kreftpasienter med lett til alvorlig nedsatt nyrefunksjon er det ingen tegn på effekt av kreatinin clearance på farmakokinetikken til det intakte legemidlet og 5-FU. Kreatinin clearance ble funnet å påvirke den systemiske eksponering av 5’-DFUR (35 % økning i AUC når kreatinin clearance avtok med 50 %) og FBAL (114 % økning i AUC når kreatinin clearance avtok med 50 %). FBAL er en metabolitt uten antiproliferativ aktivitet.

Eldre

Alder har ingen innflytelse på farmakokinetikken til 5′-DFUR eller 5-FU i følge den populasjonsfarmakokinetiske analysen, som inkluderte pasienter i alderen 27 til 86 år, og som omfattet 234 (46 %) pasienter som var 65 år eller eldre. AUC for FBAL økte med alderen (20 % økning i alder fører til 15 % økning i AUC for FBAL). Økningen skyldes trolig endringer i nyrefunksjon.

Etniske faktorer

Etter oral administrering av 825 mg/m2 kapecitabin to ganger daglig i 14 dager, hadde japanske pasienter (n=18) ca. 36 % lavere Cmax og 24 % lavere AUC for kapecitabin enn kaukasiske pasienter (n=22). Japanske pasienter hadde også ca. 25 % lavere Cmax og 34 % lavere AUC for FBAL enn kaukasiske pasienter. Den kliniske betydningen av disse forskjellene er ukjent. Det var ingen signifikante forskjeller ved eksponering for andre metabolitter (5’-DFCR, 5’-DFUR og 5-FU).

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Toksisitetsstudier med gjentatt dosering, viste at daglig oral administrering av kapecitabin til cynomolgus aper og mus ga toksiske effekter som er typiske for fluoropyrimidiner, på det gastrointestinale, lymfoide og hemopoietiske systemet. Disse toksiske effektene var reversible. Hudtoksisitet, karakterisert ved degenerative/regressive forandringer, ble observert for kapecitabin. Kapecitabin viste ingen tegn på hepatisk eller CNS toksisitet. Kardiovaskulær toksisitet (f.eks. forlengelse av PR- og QT-intervallet) ble observert hos cynomolgusaper etter intravenøs administrering (100 mg/kg), men ikke etter gjentatt oral dosering (1379 mg/m2 dag).

En to-årig karsinogenitetsstudie på mus viste ingen tegn på at kapecitabin har et karsinogent potensiale.

Under standard fertilitetsstudier i mus ble det observert nedsatt fertilitet hos hunnmus som fikk

kapecitabin. Denne effekten var imidlertid reversibel etter en periode uten legemiddel. I tillegg opptrådte det atrofiske og degenerative endringer i reproduksjonsorganene hos hannmus i en 13 ukers studie. Også disse effektene var reversible etter en periode uten legemiddel (se pkt. 4.6).

I studier på embryotoksisitet og teratogenisitet i mus ble det sett doserelatert økning i embryoresorpsjon og teratogenisitet. Hos aper ble det observert spontanabort og embryoletalitet ved høye doser, men ingen tegn på teratogenisitet.

Kapecitabin var ikke mutagent in vitro for bakterier (Ames test) eller for mammalske celler (kinesisk hamster V79/HPRT genmutasjonstest). Kapecitabin var imidlertid i likhet med andre nukleosid- analoger (dvs. 5-FU) klastogent i humane lymfocytter (in vitro) og viste en positiv trend i mikronukleus benmargstest hos mus (in vivo).

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne

Laktose, vannfri

Mikrokrystallinsk cellulose (E 460)

Krysskarmellosenatrium

Hypromellose (E-5)

Magnesiumstearat

Tablettdrasjering

-Ecansya 150 mg filmdrasjerte tabletter

Hypromellose (6 cps) Talkum Titandioksid (E 171)

Rødt jernoksid (E 172) Gult jernoksid (E 172)

-Ecansya 300 mg filmdrasjerte tabletter

Hypromellose (6 cps) Talkum Titandioksid (E 171)

-Ecansya 500 mg filmdrasjerte tabletter

Hypromellose (6 cps) Talkum Titandioksid (E 171)

Rødt jernoksid (E 172) Gult jernoksid (E 172)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Aluminium/aluminium-blisterpakninger

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

PVC/PVdC/aluminium-blisterpakninger

Oppbevares ved høyst 30 °C.

6.5Emballasje (type og innhold)

Aluminium/aluminium- eller PVC/PVdC/aluminium-blisterpakning inneholdende 10 filmdrasjerte tabletter. Hver pakke inneholder 30, 60 eller 120 filmdrasjerte tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

Ecansya 150 mg filmdrasjerte tabletter

-Aluminium/aluminium-blisterpakninger

30 filmdrasjerte tabletter: EU/1/12/763/001

60 filmdrasjerte tabletter: EU/1/12/763/002

120 filmdrasjerte tabletter: EU/1/12/763/003

-PVC/PVdC/aluminium-blisterpakninger

30 filmdrasjerte tabletter: EU/1/12/763/004

60 filmdrasjerte tabletter: EU/1/12/763/005

120 filmdrasjerte tabletter: EU/1/12/763/006

Ecansya 300 mg filmdrasjerte tabletter

-Aluminium/aluminium-blisterpakninger

30 filmdrasjerte tabletter: EU/1/12/763/007

60 filmdrasjerte tabletter: EU/1/12/763/008

120 filmdrasjerte tabletter: EU/1/12/763/009

-PVC/PVdC/aluminium-blisterpakninger

30 filmdrasjerte tabletter: EU/1/12/763/010

60 filmdrasjerte tabletter: EU/1/12/763/011

120 filmdrasjerte tabletter: EU/1/12/763/012

Ecansya 500 mg filmdrasjerte tabletter

-Aluminium/aluminium-blisterpakninger

30 filmdrasjerte tabletter: EU/1/12/763/013

60 filmdrasjerte tabletter: EU/1/12/763/014

120 filmdrasjerte tabletter: EU/1/12/763/015

-PVC/PVdC/aluminium-blisterpakninger

30 filmdrasjerte tabletter: EU/1/12/763/016

60 filmdrasjerte tabletter: EU/1/12/763/017

120 filmdrasjerte tabletter: EU/1/12/763/018

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 20 april 2012

Dato for siste fornyelse:

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter