Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Emtriva (emtricitabine) – Preparatomtale - J05AF09

Updated on site: 06-Oct-2017

Medikamentets navnEmtriva
ATC-kodeJ05AF09
Stoffemtricitabine
ProdusentGilead Sciences International Limited

1.LEGEMIDLETS NAVN

Emtriva 200 mg harde kapsler

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver harde kapsel inneholder 200 mg emtricitabin.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Kapsel, hard.

Hver kapsel har en hvit, ugjennomsiktig hoveddel med en lyseblå, ugjennomsiktig hette, med målene 19,4 mm x 6,9 mm. Hver kapsel er påtrykt ”200 mg” på hetten og ”GILEAD” og [Gileads logo] på hoveddelen med svart trykkfarge.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Emtriva er indisert i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler for behandling av HIV-1-infiserte voksne og barn 4 måneder eller eldre.

Denne indikasjonen er basert på studier av behandlingsnaive pasienter og behandlingserfarne pasienter med stabil virologisk kontroll. Det foreligger ikke erfaringer fra bruk av Emtriva hos pasienter der det aktuelle behandlingsregimet er mislykket eller der flere behandlingsregimer har vært mislykket (se pkt. 5.1).

Når det skal fastsettes et nytt behandlingsregime for pasienter der et antiretroviralt behandlingsregime har vært mislykket, bør en foreta en grundig vurdering av mutasjonsmønstrene forbundet med forskjellige legemidler og behandlingshistorien til den enkelte pasienten. Resistenstesting kan være hensiktsmessig, hvis det er mulig.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Terapi bør iverksettes av lege med erfaring fra behandling av HIV-infeksjon.

Dosering

Emtriva 200 mg harde kapsler kan tas samtidig med eller utenom mat.

Voksne: Anbefalt dose av Emtriva er én 200 mg hard kapsel tatt oralt én gang per dag.

Dersom en pasient glemmer en dose med Emtriva og det er mindre enn 12 timer etter tidspunktet den normalt tas, skal pasienten ta Emtriva med eller utenom mat så snart som mulig og fortsette med den normale doseringsplanen. Dersom en pasient glemmer en dose med Emtriva og det har gått mer enn 12 timer og det snart er tid for neste dose, skal pasienten ikke ta den glemte dosen og bare fortsette med den vanlige doseringsplanen.

Dersom pasienten kaster opp innen 1 time etter at Emtriva er tatt skal en ny dose tas. Dersom pasienten kaster opp mer enn 1 time etter at Emtriva er tatt er det ikke nødvendig å ta en ny dose.

Spesielle populasjoner

Eldre: Ingen data er tilgjengelig angående sikkerhet og effekt for pasienter over 65 år. En behøver imidlertid ikke å justere den anbefalte daglige dosen for voksne med mindre det finnes indikasjon på nyreinsuffisiens.

Nyreinsuffisiens: Emtricitabin elimineres ved utskilling i nyrene, og eksponeringen for emtricitabin øker betydelig hos pasienter med nyreinsuffisiens (se pkt. 5.2). Det er nødvendig å justere dosen eller doseringsintervallet hos alle pasienter med kreatininclearance < 30 ml/min (se pkt. 4.4).

Tabell 1 under viser retningslinjer for justering av doseintervallene for 200 mg harde kapsler i forhold til graden av nyreinsuffisiens. Sikkerhet og effekt til disse justeringene av doseintervallene til hver 72. eller 96. time hos pasienter med kreatininclearance < 30 ml/min er ikke vurdert klinisk. Derfor bør den kliniske responsen på behandlingen og nyrefunksjonen overvåkes nøye hos disse pasientene (se

pkt. 4.4).

Pasienter med nyreinsuffisiens kan også bli behandlet med Emtriva 10 mg/ml mikstur, oppløsning for å gi en redusert daglig dose av emtricitabin. Se preparatomtalen for Emtriva 10 mg/ml mikstur, oppløsning.

Tabell 1: Retningslinjer for doseintervaller for 200 mg harde kapsler justert i forhold til kreatininclearance

 

Kreatininclearance (CLcr) (ml/min)

 

≥ 30

15-29

< 15 (alvorlig

 

 

 

nyresvikt som krever

 

 

 

periodisk

 

 

 

hemodialyse)*

Anbefalt

En 200 mg hard kapsel

En 200 mg hard kapsel

En 200 mg hard kapsel

doseintervall for

hver 24. time

hver 72. time

hver 96. time

200 mg harde

 

 

 

kapsler

 

 

 

* Går ut fra en hemodialyseøkt på 3 timer 3 ganger i uken som begynner minst 12 timer etter at den siste dosen emtricitabin er tatt.

Pasienter med nyresykdom i siste stadium (End Stage Renal Disease, ESRD) behandlet med andre former for dialyse, f.eks. ambulatorisk peritoneal dialyse, er ikke studert og ingen doseanbefalinger kan gis.

Leverinsuffisiens: Ingen data er tilgjengelig for å kunne gi en doseanbefaling for pasienter med leverinsuffisiens. Imidlertid er det, basert på emtricitabins minimale metabolisme og nyreekskresjon, usannsynlig at en dosejustering vil være nødvendig for pasienter med leverinsuffisiens (se pkt. 5.2).

Hvis Emtriva-behandlingen seponeres hos pasienter som samtidig er infisert med HIV og HBV, må disse pasientene overvåkes nøye vedrørende tegn på eksaserbasjon av hepatitt (se pkt. 4.4).

Pediatrisk populasjon: Anbefalt dose Emtriva for barn 4 måneder eller eldre og ungdom opp til 18 år som veier minst 33 kg og som kan svelge harde kapsler, er én 200 mg hard kapsel tatt oralt én gang per dag.

Ingen data er tilgjengelig angående effekt og det finnes bare svært begrensede data angående sikkerhet av emtricitabin hos spedbarn under 4 måneder. Det anbefales derfor ikke å bruke Emtriva til spedbarn under 4 måneder (for farmakokinetiske data for denne aldersgruppen se pkt 5.2).

Ingen data er tilgjengelig for å kunne gi en doseanbefaling for pediatriske pasienter med nyreinsuffisiens.

Administrasjonsmåte

Emtriva 200 mg harde kapsler skal tas oralt én gang per dag, med eller utenom mat.

Emtriva er også tilgjengelig som 10 mg/ml mikstur, oppløsning for bruk til spedbarn 4 måneder eller eldre, barn og pasienter som ikke kan svelge harde kapsler og pasienter med nyreinsuffisiens. Se preparatomtalen for Emtriva 10 mg/ml mikstur, oppløsning. På grunn av forskjell i biotilgjengelighet av emtricitabin mellom legemiddelformene hard kapsel og mikstur, vil 240 mg emtricitabin gitt i form av mikstur, oppløsning, gi tilsvarende plasmanivåer som sett etter inntak av en 200 mg emtricitabin hard kapsel (se pkt. 5.2).

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Generelt

Emtricitabin er ikke anbefalt som monoterapi for behandling av HIV-infeksjon. Emtricitabin må brukes i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler. Se også preparatomtale for de andre antiretrovirale legemidlene som brukes i kombinasjonsregimet.

Koadministrering med andre legemidler

Emtriva må ikke brukes sammen med andre legemidler som inneholder emtricitabin eller andre legemidler som inneholder lamivudin.

Opportunistiske infeksjoner

Pasienter som får emtricitabin eller annen antiretroviral behandling, kan fortsette å utvikle opportunistiske infeksjoner og andre komplikasjoner forbundet med HIV-infeksjon, og bør derfor holdes under nøye klinisk observasjon av leger som har erfaring fra behandling av pasienter med HIV-tilknyttede lidelser.

Overføring av HIV

Selv om effektiv viral suppresjon med antiretroviral behandling har vist å redusere risikoen for seksuell overføring av HIV-infeksjon betraktelig, kan en gjenværende risiko ikke utelukkes. Forholdsregler for å forhindre overføring bør tas i henhold til nasjonale retningslinjer.

Nyrefunksjon

Emtricitabin elimineres hovedsakelig via nyrene ved glomerulær filtrasjon og aktiv tubulær sekresjon. Eksponeringen for emtricitabin kan økes markert hos pasienter med alvorlig nyreinsuffisiens (kreatininclearance < 30 ml/min) som får daglige doser på 200 mg emtricitabin som harde kapsler eller 240 mg som mikstur, oppløsning. Derfor er det nødvendig enten å justere doseintervallet (ved bruk av Emtriva 200 mg harde kapsler) eller redusere den daglige dosen av emtricitabin (ved bruk av Emtriva 10 mg/ml mikstur, oppløsning) hos alle pasienter med kreatininclearance < 30 ml/min. Sikkerhet og effekt ved justering av doseintervallene i henhold til retningslinjene gitt i pkt. 4.2 er basert på enkeldose farmakokinetiske data og modellering og er ikke klinisk evaluert. Derfor bør den kliniske responsen på behandlingen og nyrefunksjonen hos pasienter som behandles med emtricitabin med forlengede doseringsintervaller overvåkes nøye (se pkt. 4.2 og 5.2).

En bør utvise forsiktighet når emtricitabin gis samtidig med legemidler som elimineres ved aktiv tubulær sekresjon ettersom samtidig administrering kan resultere i økt serumkonsentrasjon av enten emtricitabin eller det samtidig administrerte legemiddel på grunn av konkurranse om eliminasjonsveien (se pkt. 4.5).

Vekt og metabolske parametre

Vektøkning og en økning i lipid- og glukosenivåene i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. Slike endringer kan være forbundet med både kontroll av sykdommen og livsstil. For lipider er det i noen tilfeller bevis for at det er en effekt av behandlingen, mens for vektøkning er det

ingen sterke bevis som relaterer dette til noen spesiell behandling. For monitorering av lipidnivåer og glukose i blodet, vises det til etablerte retningslinjer for HIV behandling. Lipidforstyrrelser skal behandles slik det anses klinisk hensiktsmessig.

Leverfunksjon

Pasienter med foreliggende leverdysfunksjon, inkludert kronisk aktiv hepatitt, har en økt forekomst av unormal leverfunksjon ved CART, og bør overvåkes i samsvar med standardpraksis. Pasienter med kronisk hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjon som samtidig behandles med CART, har økt risiko for å oppleve alvorlige, og potensielt dødelige, hepatiske bivirkninger. Ved samtidig antiviral terapi for hepatitt B eller C se også relevant preparatomtale for disse legemidlene.

Ved tegn på eksaserbasjoner av leverlidelsen hos slike pasienter, må en vurdere å avbryte behandlingen helt eller for en periode.

Pasienter som samtidig er infisert med hepatitt B-virus (HBV)

Emtricitabin er in vitro aktiv mot HBV. Det foreligger imidlertid begrensede data om effekt og sikkerhet av emtricitabin (som 200 mg hard kapsel en gang daglig) hos pasienter som samtidig er infisert med HIV og HBV. Bruken av emtricitabin til pasienter med kronisk HBV-infeksjon forårsaker det samme mutasjonsmønsteret i YMDD-motivet som er observert med lamivudinbehandling. YMDD-mutasjonen medfører resistens mot både emtricitabin og lamivudin.

Pasienter som samtidig er infisert med HIV og HBV, må overvåkes nøye med både klinisk oppfølging og laboratorieoppfølging i minst flere måneder etter at behandlingen med emtricitabin er avsluttet, med tanke på tegn til eksaserbasjon av hepatitten. Slike eksaserbasjoner er sett etter avsluttet emtricitabinbehandling hos pasienter som er infisert med HBV uten samtidig HIV-infeksjon og er blitt funnet primært ved forhøyet serum-alaninaminotransferase (ALAT) i tillegg til ny forekomst av

HBV DNA. Hos noen av disse pasientene var HBV-reaktiveringen assosiert med mer alvorlig leverlidelse, herunder dekompensasjon og leversvikt. Det finnes ikke tilstrekkelige tegn for å fastslå om en ny initiering av emtricitabin endrer forløpet for eksaserbasjon av hepatitt, som er fremkommet etter avsluttet emtricitabinbehandling. Hos pasienter med fremskredet leversykdom eller cirrhose anbefales det ikke å seponere behandlingen, ettersom forverringer av hepatitt etter seponert behandling kan føre til hepatisk dekompensasjon.

Mitokondriell dysfunksjon etter eksponering in utero

Nukleos(t)idanaloger kan påvirke mitokondriefunksjonen i varierende grad, noe som er mest tydelig med stavudin, didanosin og zidovudin. Det er rapportert mitokondriell dysfunksjon hos HIV-negative spedbarn eksponert in utero og/eller postnatalt for nukleosidanaloger. Disse behandles hovedsakelig med regimer som inneholder zidovudin. De viktigste bivirkningene som er rapportert, er hematologiske forstyrrelser (anemi, nøytropeni) og metabolske forstyrrelser (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Disse bivirkningene har ofte vært forbigående. I sjeldne tilfeller har senere forekommende nevrologiske forstyrrelser blitt rapportert (hypertoni, kramper, unormal atferd). Om slike nevrologiske forstyrrelser er forbigående eller permanente er for tiden ukjent. Disse funnene skal vurderes for alle barn eksponert for nukleos(t)idanaloger in utero, som presenterer alvorlige kliniske funn med ukjent etiologi, spesielt nevrologiske funn. Disse funnene påvirker ikke gjeldende nasjonale retningslinjer for bruk av antiretroviral behandling av gravide kvinner for å forhindre vertikal overføring av HIV.

Immunt reaktiveringssyndrom

Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt ved oppstart av CART, kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener oppstå og medføre alvorlige kliniske tilstander, eller forverring av symptomer. Slike reaksjoner har særlig vært sett i løpet av de første ukene eller månedene etter oppstart av CART. Relevante eksempler omfatter cytomegalovirus retinitt, generaliserte og/eller fokale mykobakterieinfeksjoner og Pneumocystis jirovecii pneumonier. Ethvert symptom på inflammasjon bør utredes og om nødvendig bør behandling startes.

Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom) har også vært rapportert i forbindelse med immun reaktivering. Tidspunktet for når disse hendelsene inntreffer er imidlertid mer variabelt, og slike reaksjoner kan oppstå flere måneder etter behandlingsstart.

Osteonekrose

Selv om det anses å være flere etiologiske faktorer (inkludert kortikosteroidbruk, alkoholbruk, alvorlig immunsuppresjon, høyere kroppsmasseindeks), er osteonekrose rapportert i særlig grad hos pasienter med fremskreden HIV-sykdom og/eller langtidseksponering overfor CART. Pasienter bør rådes til å kontakte lege hvis de opplever leddverk og smerte, leddstivhet eller bevegelsesproblemer.

Eldre

Emtriva er ikke studert hos pasienter over 65 år. Eldre pasienter har større sannsynlighet for å ha nedsatt nyrefunksjon, og det bør derfor utvises forsiktighet ved behandling av eldre pasienter med Emtriva.

Pediatrisk populasjon

I tillegg til de bivirkningene som forekom hos voksne, oppstod det oftere anemi og misfarget hud i kliniske studier som involverte HIV-infiserte pediatriske pasienter (se pkt. 4.8).

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne.

In vitro hemmet ikke emtricitabin metabolismen mediert av noen av følgende humane CYP450-isoformer: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4. Emtricitabin hemmet ikke enzymet som er ansvarlig for glukuronidering. På bakgrunn av resultatene fra forsøk in vitro og den kjente eliminasjonsveien til emtricitabin, er potensialet for CYP450-medierte interaksjoner mellom emtricitabin og andre legemidler lavt.

Det er ingen klinisk signifikante interaksjoner når emtricitabin gis samtidig med indinavir, zidovudin, stavudin, famciclovir eller tenofovirdisoproksilfumarat.

Emtricitabin utskilles hovedsakelig via glomerulær filtrasjon og aktiv tubulær sekresjon. Med unntak av famciclovir og tenofovirdisoproksilfumarat er virkningen av samtidig administrasjon av emtricitabin med legemidler som utskilles gjennom nyrene eller som påvirker nyrefunksjonen, ikke vurdert. Samtidig administrasjon av emtricitabin med legemidler som elimineres ved aktiv tubulær sekresjon kan føre til økt serumkonsentrasjon av enten emtricitabin eller det samtidig administrerte legemiddel på grunn av konkurranse om eliminasjonsveien.

Det finnes foreløpig ingen klinisk erfaring om samtidig administrering av cytidinanaloger. En kan derfor ikke på nåværende tidspunkt anbefale bruk av emtricitabin i kombinasjon med lamivudin i behandlingen av HIV-infeksjon.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

En moderat mengde data fra gravide kvinner (utfallet av mellom 300-1000 graviditeter) indikerer ingen misdannelser eller føto-/neonatal toksisitet assosiert med emtricitabin. Studier på dyr indikerer ikke reproduksjonstoksisitet. Hvis nødvendig kan bruk av emtricitabin under graviditet vurderes.

Amming

Det er påvist at emtricitabin blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Det foreligger ikke tilstrekkelig informasjon om effektene av emtricitabin på nyfødte/spedbarn. Emtriva skal derfor ikke brukes ved amming.

Som en generell regel, anbefales det at HIV-infiserte kvinner ikke ammer spedbarna sine under noen omstendighet, for å unngå å overføre HIV-smitten til spedbarna.

Fertilitet

Ingen data vedrørende effekten av emtricitabin på mennesker er tilgjengelig. Dyrestudier indikerer ingen skadelige effekter av emtricitabin med hensyn på fertilitet.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasientene bør imidlertid informeres om at det er rapportert om svimmelhet under behandling med emtricitabin.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

I kliniske studier av HIV-infiserte voksne var de hyppigste bivirkningene av emtricitabin diaré (14,0 %), hodepine (10,2 %), forhøyet kreatinkinase (10,2 %) og kvalme (10,0 %). I tillegg til bivirkningene som ble rapportert hos voksne, oppstod det oftere anemi (9,5 %) og misfarget hud (31,8 %) i kliniske studier som involverte HIV-infiserte pediatriske pasienter.

Seponering av behandling med Emtriva hos pasienter som er infisert med både HIV og HBV kan være assosiert med alvorlige akutte forverringer av hepatitt (se pkt. 4.4).

Tabulert oppsummering av bivirkninger

Vurderingen av bivirkninger ut fra data fra kliniske studier er basert på erfaringer fra tre studier hos voksne (n = 1479) og tre pediatriske studier (n = 169). I studiene av voksne fikk

1039 behandlingsnaive og 440 behandlingserfarne pasienter emtricitabin (n = 814) eller et sammenlignings-legemiddel (n = 665) i 48 uker i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler.

Bivirkningene med antatt (eller i alle fall mulig) sammenheng med behandling hos voksne fra kliniske studier og erfaring etter markedsføring er beskrevet i Tabell 2 nedenfor etter systemorganklasse og frekvens. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Frekvenser er definert som svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10) eller mindre vanlige

(≥ 1/1000 til < 1/100).

Tabell 2: Tabulert oppsummering av bivirkninger forbundet med emtricitabin basert på erfaring fra kliniske studier og etter markedsføring

Frekvens

 

Emtricitabin

Sykdommer i blod og lymfatiske organer:

Vanlige:

 

nøytropeni

Mindre vanlige:

 

anemi2

Forstyrrelser i immunsystemet:

Vanlige:

 

allergisk reaksjon

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer:

Vanlige:

 

hypertriglyseridemi, hyperglykemi

Psykiatriske lidelser:

 

Vanlige:

 

søvnløshet, unormale drømmer

Nevrologiske sykdommer:

Svært vanlige:

 

hodepine

Vanlige:

 

svimmelhet

Gastrointestinale sykdommer:

Svært vanlige:

 

diaré, kvalme

Vanlige:

 

forhøyet amylase, inkludert forhøyet pankreatisk amylase, forhøyet serumlipase,

 

 

oppkast, abdominalsmerter, dyspepsi

Frekvens

Emtricitabin

Sykdommer i lever og galleveier:

Vanlige:

forhøyet serum-aspartataminotransferase (ASAT) og/eller forhøyet serum-

 

alaninaminotransferase (ALAT), hyperbilirubinemi

Hud- og underhudssykdommer:

Vanlige:

vesikulobulløse utslett, pustuløse utslett, makulopapulære utslett, utslett,

 

pruritus, urticaria, misfarget hud (økt pigmentering)1,2

Mindre vanlige:

angioødem3

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett:

Svært vanlige:

forhøyet kreatinkinase

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet:

Vanlige:

smerte, asteni

1Se pkt. 4.8, Beskrivelse av utvalgte bivirkninger for ytterligere detaljer.

2Anemi var vanlig og misfarget hud (økt pigmentering) var svært vanlig når emtricitabin ble administrert til pediatriske pasienter (se pkt. 4.8, Pediatrisk populasjon).

3Denne bivirkningen ble identifisert ved overvåkning etter markedsføring, men ikke sett i randomiserte kontrollerte kliniske studier med voksne eller i kliniske studier av emtricitabin med pediatriske pasienter med HIV. Frekvenskategorien for mindre vanlige ble estimert fra en statistisk beregning basert på det totale antallet pasienter eksponert for emtricitabin i disse kliniske studiene (n = 1563).

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Misfarget hud (økt pigmentering): Misfarget hud, som manifesterer seg som hyperpigmentering, i hovedsak på håndflater og/eller fotsåler, var vanligvis mild, asymptomatisk og lite klinisk signifikant. Mekanismen er ukjent.

Metabolske parametre: Vekt og nivåer av lipider og glukose i blodet kan øke i løpet av antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Immunt reaktiveringssyndrom: Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt ved oppstart av CART, kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske infeksjoner oppstå. Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom) har også vært rapportert. Tidspunktet for når disse hendelsene inntreffer er imidlertid mer variabelt, og slike reaksjoner kan oppstå flere måneder etter behandlingsstart (se pkt. 4.4).

Osteonekrose: Tilfeller av osteonekrose er rapportert, særlig hos pasienter med generelt kjente risikofaktorer, fremskreden HIV-sykdom eller langtidseksponering overfor CART. Hyppigheten av dette er ikke kjent (se pkt. 4.4).

Pediatrisk populasjon

Vurderingen av bivirkninger hos pediatriske pasienter ut fra data fra kliniske studier er basert på erfaringer fra tre pediatriske studier (n = 169), der behandlingsnaive (n = 123) og behandlingserfarne (n = 46) HIV-infiserte pediatriske pasienter på mellom 4 måneder og 18 år fikk behandling med emtricitabin i kombinasjon med andre antiretrovirale midler.

I tillegg til de bivirkningene som ble rapportert hos voksne (se pkt. 4.8, Tabulert oppsummering av bivirkninger), ble følgende bivirkninger oftere observert hos pediatriske pasienter: anemi var vanlig (9,5 %), og misfarget hud (økt pigmentering) var svært vanlig (31,8 %) hos pediatriske pasienter.

Andre spesielle populasjoner

Eldre: Emtriva er ikke studert hos pasienter over 65 år. Eldre pasienter har større sannsynlighet for å ha nedsatt nyrefunksjon, og det bør derfor utvises forsiktighet ved behandling av eldre pasienter med Emtriva (se pkt. 4.2).

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon: Emtricitabin elimineres ved utskilling i nyrene, og eksponeringen for emtricitabin øker betydelig hos pasienter med nyreinsuffisiens. Det er nødvendig å justere dosen eller doseringsintervallet hos alle pasienter med kreatininclearance < 30 ml/min (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).

Pasienter som samtidig er infisert med HIV og HBV: Bivirkningsprofilen hos pasienter som samtidig er infisert med HBV, ligner den som er observert hos pasienter infisert med HIV uten samtidig infeksjon med HBV. Som en kan forvente hos denne pasientpopulasjonen, oppstod derimot forhøyninger i ASAT og ALAT hyppigere enn hos den øvrige HIV-infiserte populasjonen.

Forverringer av hepatitt etter seponering av behandling: Hos HIV-infiserte pasienter som samtidig er infisert med HBV, kan det forekomme forverringer av hepatitt etter seponering av behandlingen (se pkt. 4.4).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Administrasjon av opptil 1200 mg emtricitabin har vært forbundet med bivirkningene oppført ovenfor (se pkt. 4.8).

Hvis overdosering forekommer, må pasienten overvåkes for tegn på toksisitet, og standard støttebehandling gis om nødvendig.

Opptil 30 % av emtricitabindosen kan fjernes ved hemodialyse. Det er ikke kjent om emtricitabin kan fjernes ved peritoneal dialyse.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Nukleosid og nukleotid revers transkriptasehemmere, ATC-kode: J05AF09

Virkningsmekanisme og farmakodynamiske effekter

Emtricitabin er et syntetisk nukleosidanalog av cytidin med aktivitet som er spesifikk for humant immunsviktvirus (HIV-1 og HIV-2) og hepatitt B-virus (HBV).

Emtricitabin fosforyleres av cellulære enzymer og danner emtricitabin 5'-trifosfat som kompetitiv hemmer HIV-1 revers transkriptase, noe som fører til DNA-kjedeterminering. Emtricitabin er en svak hemmer av mammalsk DNA-polymerase α, β og ε og mitokondrial DNA-polymerase γ.

Emtricitabin viste ikke cytotoksisitet ovenfor perifere mononukleære blodceller (PBMC), etablerte lymfocytt- og monocyttmakrofag cellelinjer eller benmargprogenitorceller in vitro. Det var ikke tegn til mitokondrietoksisitet in vitro eller in vivo.

Antiviral aktivitet in vitro: IC50-verdien for emtricitabin mot laboratorie- og kliniske isolater av HIV-1 var i området 0,0013 til 0,5 µmol/l. I kombinasjonsstudier av emtricitabin sammen med proteasehemmere, nukleosid, nukleotid og ikke-nukleosid analoge hemmere av HIV-revers transkriptase ble additive til synergistiske effekter sett. De fleste av disse kombinasjonene er ikke studert hos mennesker.

Ved testing for aktivitet mot laboratoriestammer av HBV, var IC50-verdien for emtricitabin i området 0,01 til 0,04 µmol/l.

Resistens: HIV-1-resistensen mot emtricitabin utvikles som et resultat av endringer ved kodon 184 av HIV-revers transkriptase, noe som forårsaker at metionin endres til valin (en isoleucinintermediat er også observert). Denne HIV-1-mutasjonen ble observert in vitro og hos HIV-1-infiserte pasienter.

Emtricitabin-resistente virus var kryssresistente mot lamivudin, men beholdt sensitiviteten for andre nukleosid revers transkriptasehemmere (NRTI) (zidovudin, stavudin, tenofovir, abacavir og didanosin), alle ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (NNRTI) og alle proteasehemmere. Virus som er resistente mot zidovudin, didanosin og NNRTIer beholdt sensitiviteten for emtricitabin (IC50=0,002 µmol/l til 0,08 µmol/l).

Klinisk effekt og sikkerhet

Emtricitabin i kombinasjon med andre antiretrovirale midler, inkludert nukleosidanaloger, ikke-nukleosidanaloger og proteasehemmere, har vist seg å være effektiv til behandling av HIV-infeksjon hos behandlingsnaive pasienter og behandlingserfarne pasienter med stabil virologisk kontroll. Det foreligger ikke erfaringer fra bruk av emtricitabin hos pasienter, der det aktuelle behandlingsregimet er mislykket eller der flere behandlingsregimer har vært mislykket.

Hos antiretroviral-behandlingsnaive voksne var emtricitabin signifikant bedre enn stavudin når begge legemidler ble tatt samtidig med didanosin og efavirenz over 48 uker. Fenotypiske analyser viste ingen signifikante endringer i emtricitabinfølsomhet med mindre M184V/I-mutasjon hadde utviklet seg.

Hos behandlingserfarne voksne i en virologisk stabil fase var emtricitabin, i kombinasjon med et NRTI (enten stavudin eller zidovudin) og en proteasehemmer eller en NNRTI, ikke dårligere enn lamivudin med henblikk på andel respondere (< 400 kopier/ml) i 48 uker (77 % emtricitabin, 82 % lamivudin). Dessuten ble i en annen studie behandlingserfarne voksne på et stabilt proteasehemmer- basert høy-aktiv antiretroviral terapi (HAART) regime randomisert til et regime på en gang per dag, inneholdende emtricitabin, eller fortsette med deres daglige proteasehemmer-basert HAART-regimet. Etter 48 ukers behandling viste regimet inneholdende emtricitabin en tilsvarende andel av pasienter med HIV RNA < 400 kopier/ml (94 % emtricitabin sammenlignet med 92 %) og en større andel av pasienter med HIV RNA < 50 kopier/ml (95 % emtricitabin sammenlignet med 87 %) sammenlignet med pasientene som fortsatte med proteasehemmer-basert HAART-regimet.

Pediatrisk populasjon

Hos spedbarn og barn eldre enn 4 måneder oppnådde, eller opprettholdt, hoveddelen av pasientene komplett undertrykkelse av plasma-HIV-1 RNA gjennom 48 uker (89 % oppnådde ≤ 400 kopier/ml og 77 % oppnådde ≤ 50 kopier/ml).

Det foreligger ingen klinisk erfaring fra bruk av emtricitabin hos spedbarn under 4 måneder.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Emtricitabin absorberes raskt og omfattende etter oral administrasjon med maksimale plasmakonsentrasjoner 1 til 2 timer etter dosering. Hos 20 HIV-infiserte forsøkspersoner som fikk 200 mg emtricitabin som harde kapsler daglig, var maksimale plasmakonsentrasjoner (Cmax) av emtricitabin ved likevekt, minimale konsentrasjonene (Cmin) og areal under plasmakonsentrasjon mot tid-kurven ved et doseringsintervall på 24 timer (AUC), henholdsvis 1,8±0,7 µg/ml, 0,09±0,7 µg/ml og 10,0±3,1 µg·time/ml. De minimale konsentrasjonene ved likevekt nådde plasmanivåer omtrent

4 ganger over in vitro IC90-verdier for anti-HIV-aktivitet.

Den absolutte biotilgjengeligheten av emtricitabin til Emtriva 200 mg harde kapsler ble anslått til å være 93 %, og den absolutte biotilgjengeligheten til Emtriva 10 mg/ml mikstur, oppløsning ble anslått til å være 75 %.

I en pilotstudie hos barn og en definitiv bioekvivalensstudie hos voksne, viste Emtriva 10 mg/ml mikstur, oppløsning å ha ca. 80 % av biotilgjengeligheten til Emtriva 200 mg harde kapsler. Årsaken til denne forskjellen er ukjent. På grunn av denne forskjellen i biotilgjengelighet vil 240 mg

emtricitabin gitt i form av mikstur, oppløsning, gi tilsvarende plasmanivåer som sett etter inntak av en 200 mg emtricitabin hard kapsel. Derfor kan barn som veier minst 33 kg ta enten en 200 mg hard kapsel daglig eller miksturen, oppløsning opptil en maksimal dose på 240 mg (24 ml) en gang per dag.

Administrasjon av Emtriva 200 mg harde kapsler sammen med et måltid med høyt fettinnhold eller administrasjon av Emtriva 10 mg/ml mikstur, oppløsning sammen med et måltid med lavt eller høyt fettinnhold påvirket ikke den systemiske eksponeringen (AUC0-∞) for emtricitabin. Derfor kan Emtriva 200 mg harde kapsler og Emtriva 10 mg/ml mikstur, oppløsning tas med eller uten mat.

Distribusjon

Bindingen av emtricitabin til humane plasmaproteiner in vitro var < 4 % og i området 0,02-200 µg/ml uavhengig av konsentrasjonen. Det gjennomsnittlige konsentrasjonsforholdet for plasma til blod var omtrent 1,0, og det gjennomsnittlige konsentrasjonsforholdet for sperma til plasma var omtrent 4,0.

Tilsynelatende distribusjonsvolum etter intravenøs administrasjon av emtricitabin var 1,4±0,3 l/kg, noe som antyder at emtricitabin fordeles i stort omfang i hele kroppen til både intracellulære og ekstracellulære væskerom.

Biotransformasjon

Metabolismen av emtricitabin er begrenset. Biotransformasjonen av emtricitabin omfatter oksidering av tiolgruppen for å danne 3'-sulfoksiddiastereomerer (omtrent 9 % av dosen) og konjugasjon med glukuronsyre for å danne 2'-O-glukuronid (omtrent 4 % av dosen).

Emtricitabin hemmet ikke metabolismen in vitro mediert av noen av følgende humane CYP450-isoenzymer: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4.

Emtricitabin hemmet heller ikke uridin-5'-difosfoglukuronyltransferase, enzymet som er ansvarlig for glukuronidering.

Eliminasjon

Emtricitabin utskilles hovedsakelig i nyrene med komplett gjenfinning av dosen oppnådd i urin (omtrent 86 %) og feces (omtrent 14 %). Tretten prosent av emtricitabindosen ble gjenfunnet i urinen som tre metabolitter. Systemisk clearance av emtricitabin var gjennomsnittlig 307 ml/min

(4,03 ml/min/kg). Etter oral administrasjon er eliminasjonshalveringstiden av emtricitabin omtrent 10 timer.

Linearitet/ikke-linearitet

Farmakokinetikken til emtricitabin er proporsjonal med dose over dose-området25-200 mg etter enkelt eller gjentatt administrasjon.

Intracellulær farmakokinetikk: Ved en klinisk studie var den intracellulære halveringstiden til emtricitabin-trifosfat i perifere mononukleære blodceller 39 timer. Intracellulære trifosfatnivåer økte med dosen, men nådde et platå ved doser på 200 mg eller større.

Voksne med nyreinsuffisiens

De farmakokinetiske parameterne ble bestemt etter administrasjon av en enkelt dose på 200 mg emtricitabin harde kapsler til 30 ikke-HIV-infiserte forsøkspersoner med varierende grad av nyreinsuffisiens. Forsøkspersonene ble delt inn i henhold til baseline kreatininclearance (> 80 ml/min som normal funksjon, 50-80 ml/min som mild svekkelse, 30-49 ml/min som moderat svekkelse,

< 30 ml/min som alvorlig svekkelse, < 15 ml/min alvorlig nyresvikt som krever hemodialyse).

Systemiske emtricitabineksponering (gjennomsnittsverdien ± standardavvik) økte fra 11,8±2,9 µg·time/ml hos forsøkspersoner med normal nyrefunksjon til 19,9±1,1, 25,0±5,7 og 34,0±2,1 µg·time/ml, hos pasienter med henholdsvis mild, moderat og alvorlig nyresvikt.

Hos pasienter med ESRD på hemodialyse ble omtrent 30 % av emtricitabindosen gjenfunnet i dialysat over en dialyseperiode på 3 timer som hadde startet innen 1,5 timer etter emtricitabindosering (blodstrømhastighet på 400 ml/min og flythastighet for dialysat på omtrent 600 ml/min).

Leverinsuffisiens

Farmakokinetikken til emtricitabin har ikke vært studert hos forsøkspersoner som ikke er infisert med HBV med varierende grad av leverinsuffisiens. Farmakokinetikken til emtricitabin generelt hos HBV-infiserte forsøkspersoner var tilsvarende som hos friske og HIV-infiserte forsøkspersoner.

Alder

Farmakokinetiske data er ikke tilgjengelig for eldre pasienter (over 65 år).

Kjønn

Selv om gjennomsnittlig Cmax og Cmin var omtrent 20 % høyere og gjennomsnittlig AUC var 16 % høyere hos kvinner sammenlignet med menn, ble ikke denne differansen ansett som klinisk signifikant.

Etnisk tilhørighet

Ingen klinisk viktige farmakokinetiske forskjeller på grunn av etnisk tilhørighet er identifisert.

Pediatrisk populasjon

Generelt sett er farmakokinetikken til emtricitabin hos spedbarn, barn og ungdom (mellom 4 måneder og 18 år) tilsvarende den som ses hos voksne.

Gjennomsnittlig AUC hos 77 spedbarn, barn og ungdom som fikk 6 mg/kg emtricitabin en gang per dag i form av mikstur, oppløsning eller 200 mg emtricitabin i form av harde kapsler en gang per dag var tilsvarende en gjennomsnittlig AUC på 10,0 µg·time/ml hos 20 voksne som fikk 200 mg harde kapsler en gang per dag.

I en åpen, ikke-sammenlignende studie, ble det innhentet farmakokinetiske data fra 20 neonatale med HIV-infiserte mødre. Disse neonatale fikk to 4-dagers behandlinger med emtricitabin mikstur, oppløsning, mellom første leveuke og 3-månedersalderen med én dose på 3 mg/kg daglig. Dette er halvparten av dosen som er godkjent for spedbarn som er 4 måneder eller eldre (6 mg/kg). Det tilsynelatende totale kroppsclearance ved likevekt (CL/F) økte med alderen over 3-månedersperioden med korresponderende reduksjon i AUC. Eksponeringen av emtricitabin (AUC) i plasma hos spedbarn opptil 3-månedersalderen som fikk 3 mg/kg emtricitabin én gang daglig tilsvarte det som ble observert ved bruk av daglige doser på 6 mg/kg hos HIV-infiserte voksne og barn på 4 måneder og eldre.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data for emtricitabin indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet og reproduksjons- og utviklingstoksisitet.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Kapselinnhold

Krysspovidon

Magnesiumstearat (E572)

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Povidon (E1201)

Kapselskall

Gelatin

Indigotin (E132)

Titandioksid (E171)

Trykkfarge som inneholder

Svart jernoksid (E172)

Skjellakk (E904)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

Flasker av polyetylen med høy tetthet (HDPE) med barnesikret lukkeanordning av polypropylen. Flaskene inneholder 30 harde kapsler.

Blisterpakninger av polyklortrifluoretylen (PCTFE)/polyetylen (PE)/polyvinylklorid (PVC)/ aluminium. Hver blisterpakning inneholder 30 harde kapsler.

Pakningsstørrelse: 30 harde kapsler.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/03/261/001

EU/1/03/261/002

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 24. oktober 2003

Dato for siste fornyelse: 22. september 2008

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Emtriva 10 mg/ml mikstur, oppløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ml med Emtriva mikstur, oppløsning inneholder 10 mg emtricitabin.

Hjelpestoff(er) med kjent effekt:

Hver dose (24 ml) inneholder 36 mg metylparahydroksybenzoat (E218), 3,6 mg propylparahydroksybenzoat (E216), 1,2 mg paraoransje (E110) og har et natriuminnhold på 36 mg.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Mikstur, oppløsning.

Den klare oppløsningen er oransj til mørk-oransj i farge.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Emtriva er indisert i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler for behandling av HIV-1-infiserte voksne og barn 4 måneder eller eldre.

Denne indikasjonen er basert på studier av behandlingsnaive pasienter og behandlingserfarne pasienter med stabil virologisk kontroll. Det foreligger ikke erfaringer fra bruk av Emtriva hos pasienter der det aktuelle behandlingsregimet er mislykket eller der flere behandlingsregimer har vært mislykket (se pkt. 5.1).

Når det skal fastsettes et nytt behandlingsregime for pasienter der et antiretroviralt behandlingsregime har vært mislykket, bør en foreta en grundig vurdering av mutasjonsmønstrene forbundet med forskjellige legemidler og behandlingshistorien til den enkelte pasienten. Resistenstesting kan være hensiktsmessig, hvis det er mulig.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Terapi bør iverksettes av lege med erfaring fra behandling av HIV-infeksjon.

Dosering

Emtriva 10 mg/ml mikstur, oppløsning kan tas samtidig med eller utenom mat. Målebeger følger med (se pkt. 6.5).

Voksne: Anbefalt dose av Emtriva 10 mg/ml mikstur, oppløsning er 240 mg (24 ml) en gang per dag.

Dersom en pasient glemmer en dose med Emtriva og det er mindre enn 12 timer etter tidspunktet den normalt tas, skal pasienten ta Emtriva med eller utenom mat så snart som mulig og fortsette med den normale doseringsplanen. Dersom en pasient glemmer en dose med Emtriva og det har gått mer enn 12 timer og det snart er tid for neste dose, skal pasienten ikke ta den glemte dosen og bare fortsette med den vanlige doseringsplanen.

Dersom pasienten kaster opp innen 1 time etter at Emtriva er tatt skal en ny dose tas. Dersom pasienten kaster opp mer enn 1 time etter at Emtriva er tatt er det ikke nødvendig å ta en ny dose.

Emtriva 200 mg harde kapsler er tilgjengelig for voksne, ungdom og barn som veier minst 33 kg og som kan svelge harde kapsler. Se preparatomtalen for Emtriva 200 mg harde kapsler. På grunn av forskjell i biotilgjengelighet mellom hard kapsel- og miksturpresentasjoner, vil 240 mg (24 ml) emtricitabin gitt i form av mikstur, oppløsning, gi tilsvarende plasmanivåer som sett etter inntak av en 200 mg emtricitabin hard kapsel (se pkt. 5.2).

Spesielle populasjoner

Eldre: Ingen data er tilgjengelig angående sikkerhet og effekt for pasienter over 65 år. En behøver imidlertid ikke å justere den anbefalte daglige dosen for voksne med mindre det finnes indikasjon på nyreinsuffisiens.

Nyreinsuffisiens: Emtricitabin elimineres ved utskilling i nyrene, og eksponeringen for emtricitabin øker betydelig hos pasienter med nyreinsuffisiens (se pkt. 5.2). Det er nødvendig å justere dosen eller doseringsintervallet hos alle pasienter med kreatininclearance < 30 ml/min (se pkt. 4.4).

Tabell 1 under viser de daglige dosene av Emtriva 10 mg/ml mikstur, oppløsning i forhold til graden av nyreinsuffisiens. Sikkerhet og effekt av disse dosene er ikke vurdert klinisk. Derfor bør den kliniske responsen på behandlingen og nyrefunksjonen overvåkes nøye hos disse pasientene (se pkt. 4.4).

Pasienter med nyreinsuffisiens kan også bli behandlet med Emtriva 200 mg harde kapsler med modifiserte doseintervaller. Se preparatomtalen for Emtriva 200 mg harde kapsler.

Tabell 1: Daglige doser av Emtriva 10 mg/ml mikstur justert i forhold til kreatininclearance

 

 

Kreatininclearance (CLcr) (ml/min)

 

≥ 30

 

15-29

< 15 (alvorlig

 

 

 

 

nyresvikt som krever

 

 

 

 

periodisk

 

 

 

 

hemodialyse)*

Anbefalt dose av

240 mg

 

80 mg

60 mg

Emtriva 10 mg/ml

(24 ml)

 

(8 ml)

(6 ml)

mikstur, oppløsning

 

 

 

 

hver 24. time

 

 

 

 

* Går ut fra en hemodialyseøkt på 3 timer 3 ganger i uken som begynner minst 12 timer etter at den siste dosen emtricitabin er tatt.

Pasienter med nyresykdom i siste stadium (End Stage Renal Disease, ESRD) behandlet med andre former for dialyse, f.eks. ambulatorisk peritoneal dialyse, er ikke studert og ingen doseanbefalinger kan gis.

Leverinsuffisiens: Ingen data er tilgjengelig for å kunne gi en doseanbefaling for pasienter med leverinsuffisiens. Imidlertid er det, basert på emtricitabins minimale metabolisme og nyreekskresjon, usannsynlig at en dosejustering vil være nødvendig for pasienter med leverinsuffisiens (se pkt. 5.2).

Hvis Emtriva-behandlingen seponeres hos pasienter som samtidig er infisert med HIV og HBV, må disse pasientene overvåkes nøye vedrørende tegn på eksaserbasjon av hepatitt (se pkt. 4.4).

Pediatrisk populasjon: Anbefalt dose av Emtriva 10 mg/ml mikstur, oppløsning er 6 mg/kg opptil maksimalt 240 mg (24 ml) en gang per dag.

Barn 4 måneder eller eldre som veier minst 33 kg, kan enten ta en 200 mg hard kapsel daglig eller ta emtricitabin som mikstur, oppløsning opptil maksimalt 240 mg en gang per dag.

Ingen data er tilgjengelig angående effekt og det finnes bare svært begrensede data angående sikkerhet av emtricitabin hos spedbarn under 4 måneder. Det anbefales derfor ikke å bruke Emtriva til spedbarn under 4 måneder (for farmakokinetiske data for denne aldersgruppen se pkt 5.2).

Ingen data er tilgjengelig for å kunne gi en doseanbefaling for pediatriske pasienter med nyreinsuffisiens.

Administrasjonsmåte

Emtriva 10 mg/ml mikstur, oppløsning skal tas oralt én gang per dag, med eller utenom mat. Målebeger følger med (se pkt. 6.5).

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Generelt

Emtricitabin er ikke anbefalt som monoterapi for behandling av HIV-infeksjon. Emtricitabin må brukes i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler. Se også preparatomtale for de andre antiretrovirale legemidlene som brukes i kombinasjonsregimet.

Koadministrering med andre legemidler

Emtriva må ikke brukes sammen med andre legemidler som inneholder emtricitabin eller andre legemidler som inneholder lamivudin.

Opportunistiske infeksjoner

Pasienter som får emtricitabin eller annen antiretroviral behandling, kan fortsette å utvikle opportunistiske infeksjoner og andre komplikasjoner forbundet med HIV-infeksjon, og bør derfor holdes under nøye klinisk observasjon av leger som har erfaring fra behandling av pasienter med HIV-tilknyttede lidelser.

Overføring av HIV

Selv om effektiv viral suppresjon med antiretroviral behandling har vist å redusere risikoen for seksuell overføring av HIV-infeksjon betraktelig, kan en gjenværende risiko ikke utelukkes. Forholdsregler for å forhindre overføring bør tas i henhold til nasjonale retningslinjer.

Nyrefunksjon

Emtricitabin elimineres hovedsakelig via nyrene ved glomerulær filtrasjon og aktiv tubulær sekresjon. Eksponeringen for emtricitabin kan økes markert hos pasienter med alvorlig nyreinsuffisiens (kreatininclearance < 30 ml/min) som får daglige doser på 200 mg emtricitabin som harde kapsler eller 240 mg som mikstur, oppløsning. Derfor er det nødvendig enten å justere doseintervallet (ved bruk av Emtriva 200 mg harde kapsler) eller redusere den daglige dosen av emtricitabin (ved bruk av Emtriva 10 mg/ml mikstur, oppløsning) hos alle pasienter med kreatininclearance < 30 ml/min. Sikkerhet og effekt av de reduserte dosene som gitt i pkt. 4.2 er basert på enkeldose farmakokinetiske data og modellering og er ikke klinisk evaluert. Derfor bør den kliniske responsen på behandlingen og nyrefunksjonen hos pasienter som behandles med en redusert dose av emtricitabin overvåkes nøye (se pkt. 4.2 og 5.2).

En bør utvise forsiktighet når emtricitabin gis samtidig med legemidler som elimineres ved aktiv tubulær sekresjon ettersom samtidig administrering kan resultere i økt serumkonsentrasjon av enten emtricitabin eller det samtidig administrerte legemiddel på grunn av konkurranse om eliminasjonsveien (se pkt. 4.5).

Vekt og metabolske parametre

Vektøkning og en økning i lipid- og glukosenivåene i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. Slike endringer kan være forbundet med både kontroll av sykdommen og livsstil. For

lipider er det i noen tilfeller bevis for at det er en effekt av behandlingen, mens for vektøkning er det ingen sterke bevis som relaterer dette til noen spesiell behandling. For monitorering av lipidnivåer og glukose i blodet, vises det til etablerte retningslinjer for HIV behandling. Lipidforstyrrelser skal behandles slik det anses klinisk hensiktsmessig.

Leverfunksjon

Pasienter med foreliggende leverdysfunksjon, inkludert kronisk aktiv hepatitt, har en økt forekomst av unormal leverfunksjon ved CART, og bør overvåkes i samsvar med standardpraksis. Pasienter med kronisk hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjon som samtidig behandles med CART, har økt risiko for å oppleve alvorlige, og potensielt dødelige, hepatiske bivirkninger. Ved samtidig antiviral terapi for hepatitt B eller C se også relevant preparatomtale for disse legemidlene.

Ved tegn på eksaserbasjoner av leverlidelsen hos slike pasienter, må en vurdere å avbryte behandlingen helt eller for en periode.

Pasienter som samtidig er infisert med hepatitt B-virus (HBV)

Emtricitabin er in vitro aktiv mot HBV. Det foreligger imidlertid begrensede data om effekt og sikkerhet av emtricitabin (som 200 mg hard kapsel en gang daglig) hos pasienter som samtidig er infisert med HIV og HBV. Bruken av emtricitabin til pasienter med kronisk HBV-infeksjon forårsaker det samme mutasjonsmønsteret i YMDD-motivet som er observert med lamivudinbehandling. YMDD-mutasjonen medfører resistens mot både emtricitabin og lamivudin.

Pasienter som samtidig er infisert med HIV og HBV, må overvåkes nøye med både klinisk oppfølging og laboratorieoppfølging i minst flere måneder etter at behandlingen med emtricitabin er avsluttet, med tanke på tegn til eksaserbasjon av hepatitten. Slike eksaserbasjoner er sett etter avsluttet emtricitabinbehandling hos pasienter som er infisert med HBV uten samtidig HIV-infeksjon og er blitt funnet primært ved forhøyet serum-alaninaminotransferase (ALAT) i tillegg til ny forekomst av

HBV DNA. Hos noen av disse pasientene var HBV-reaktiveringen assosiert med mer alvorlig leverlidelse, herunder dekompensasjon og leversvikt. Det finnes ikke tilstrekkelige tegn for å fastslå om en ny initiering av emtricitabin endrer forløpet for eksaserbasjon av hepatitt, som er fremkommet etter avsluttet emtricitabinbehandling. Hos pasienter med fremskredet leversykdom eller cirrhose anbefales det ikke å seponere behandlingen, ettersom forverringer av hepatitt etter seponert behandling kan føre til hepatisk dekompensasjon.

Mitokondriell dysfunksjon etter eksponering in utero

Nukleos(t)idanaloger kan påvirke mitokondriefunksjonen i varierende grad, noe som er mest tydelig med stavudin, didanosin og zidovudin. Det er rapportert mitokondriell dysfunksjon hos HIV-negative spedbarn eksponert in utero og/eller postnatalt for nukleosidanaloger. Disse behandles hovedsakelig med regimer som inneholder zidovudin. De viktigste bivirkningene som er rapportert, er hematologiske forstyrrelser (anemi, nøytropeni) og metabolske forstyrrelser (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Disse bivirkningene har ofte vært forbigående. I sjeldne tilfeller har senere forekommende nevrologiske forstyrrelser blitt rapportert (hypertoni, kramper, unormal atferd). Om slike nevrologiske forstyrrelser er forbigående eller permanente er for tiden ukjent. Disse funnene skal vurderes for alle barn eksponert for nukleos(t)idanaloger in utero, som presenterer alvorlige kliniske funn med ukjent etiologi, spesielt nevrologiske funn. Disse funnene påvirker ikke gjeldende nasjonale retningslinjer for bruk av antiretroviral behandling av gravide kvinner for å forhindre vertikal overføring av HIV.

Immunt reaktiveringssyndrom

Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt ved oppstart av CART, kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener oppstå og medføre alvorlige kliniske tilstander, eller forverring av symptomer. Slike reaksjoner har særlig vært sett i løpet av de første ukene eller månedene etter oppstart av CART. Relevante eksempler omfatter cytomegalovirus retinitt, generaliserte og/eller fokale mykobakterieinfeksjoner og Pneumocystis jirovecii pneumonier. Ethvert symptom på inflammasjon bør utredes og om nødvendig bør behandling startes.

Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom) har også vært rapportert i forbindelse med immun reaktivering. Tidspunktet for når disse hendelsene inntreffer er imidlertid mer variabelt, og slike reaksjoner kan oppstå flere måneder etter behandlingsstart.

Osteonekrose

Selv om det anses å være flere etiologiske faktorer (inkludert kortikosteroidbruk, alkoholbruk, alvorlig immunsuppresjon, høyere kroppsmasseindeks), er osteonekrose rapportert i særlig grad hos pasienter med fremskreden HIV-sykdom og/eller langtidseksponering overfor CART. Pasienter bør rådes til å kontakte lege hvis de opplever leddverk og smerte, leddstivhet eller bevegelsesproblemer.

Emtriva mikstur, oppløsning inneholder paraoransje (E110) som kan forårsake allergiske reaksjoner. Emtriva mikstur, oppløsning inneholder ogsåmetylparahydroksybenzoat (E218) og propylparahydroksybenzoat (E216) som kan forårsake allergiske reaksjoner (muligens forsinkede). Dette legemiddelet inneholder 36 mg natrium per dose, som må tas med i betraktningen hos pasienter som er på en kontrollert natriumdiett.

Eldre

Emtriva er ikke studert hos pasienter over 65 år. Eldre pasienter har større sannsynlighet for å ha nedsatt nyrefunksjon, og det bør derfor utvises forsiktighet ved behandling av eldre pasienter med Emtriva.

Pediatrisk populasjon

I tillegg til de bivirkningene som forekom hos voksne, oppstod det oftere anemi og misfarget hud i kliniske studier som involverte HIV-infiserte pediatriske pasienter (se pkt. 4.8).

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne.

In vitro hemmet ikke emtricitabin metabolismen mediert av noen av følgende humane CYP450-isoformer: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4. Emtricitabin hemmet ikke enzymet som er ansvarlig for glukuronidering. På bakgrunn av resultatene fra forsøk in vitro og den kjente eliminasjonsveien til emtricitabin, er potensialet for CYP450-medierte interaksjoner mellom emtricitabin og andre legemidler lavt.

Det er ingen klinisk signifikante interaksjoner når emtricitabin gis samtidig med indinavir, zidovudin, stavudin, famciclovir eller tenofovirdisoproksilfumarat.

Emtricitabin utskilles hovedsakelig via glomerulær filtrasjon og aktiv tubulær sekresjon. Med unntak av famciclovir og tenofovirdisoproksilfumarat er virkningen av samtidig administrasjon av emtricitabin med legemidler som utskilles gjennom nyrene eller som påvirker nyrefunksjonen, ikke vurdert. Samtidig administrasjon av emtricitabin med legemidler som elimineres ved aktiv tubulær sekresjon kan føre til økt serumkonsentrasjon av enten emtricitabin eller det samtidig administrerte legemiddel på grunn av konkurranse om eliminasjonsveien.

Det finnes foreløpig ingen klinisk erfaring om samtidig administrering av cytidinanaloger. En kan derfor ikke på nåværende tidspunkt anbefale bruk av emtricitabin i kombinasjon med lamivudin i behandlingen av HIV-infeksjon.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

En moderat mengde data fra gravide kvinner (utfallet av mellom 300-1000 graviditeter) indikerer ingen misdannelser eller føto-/neonatal toksisitet assosiert med emtricitabin. Studier på dyr indikerer ikke reproduksjonstoksisitet. Hvis nødvendig kan bruk av emtricitabin under graviditet vurderes.

Amming

Det er påvist at emtricitabin blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Det foreligger ikke tilstrekkelig informasjon om effektene av emtricitabin på nyfødte/spedbarn. Emtriva skal derfor ikke brukes ved amming.

Som en generell regel, anbefales det at HIV-infiserte kvinner ikke ammer spedbarna sine under noen omstendighet, for å unngå å overføre HIV-smitten til spedbarna.

Fertilitet

Ingen data vedrørende effekten av emtricitabin på mennesker er tilgjengelig. Dyrestudier indikerer ingen skadelige effekter av emtricitabin med hensyn på fertilitet.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasientene bør imidlertid informeres om at det er rapportert om svimmelhet under behandling med emtricitabin.

4.8 Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

I kliniske studier av HIV-infiserte voksne var de hyppigste bivirkningene av emtricitabin diaré (14,0 %), hodepine (10,2 %), forhøyet kreatinkinase (10,2 %) og kvalme (10,0 %). I tillegg til bivirkningene som ble rapportert hos voksne, oppstod det oftere anemi (9,5 %) og misfarget hud (31,8 %) i kliniske studier som involverte HIV-infiserte pediatriske pasienter.

Seponering av behandling med Emtriva hos pasienter som er infisert med både HIV og HBV kan være assosiert med alvorlige akutte forverringer av hepatitt (se pkt. 4.4).

Tabulert oppsummering av bivirkninger

Vurderingen av bivirkninger ut fra data fra kliniske studier er basert på erfaringer fra tre studier hos voksne (n = 1479) og tre pediatriske studier (n = 169). I studiene av voksne fikk

1039 behandlingsnaive og 440 behandlingserfarne pasienter emtricitabin (n = 814) eller et sammenlignings-legemiddel (n = 665) i 48 uker i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler.

Bivirkningene med antatt (eller i alle fall mulig) sammenheng med behandling hos voksne fra kliniske studier og erfaring etter markedsføring er beskrevet i Tabell 2 nedenfor etter systemorganklasse og frekvens. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Frekvenser er definert som svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10) eller mindre vanlige

(≥ 1/1000 til < 1/100).

Tabell 2: Tabulert oppsummering av bivirkninger forbundet med emtricitabin basert på erfaring fra kliniske studier og etter markedsføring

Frekvens

 

Emtricitabin

Sykdommer i blod og lymfatiske organer:

Vanlige:

 

nøytropeni

Mindre vanlige:

 

anemi2

Forstyrrelser i immunsystemet:

Vanlige:

 

allergisk reaksjon

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer:

Vanlige:

 

hypertriglyseridemi, hyperglykemi

Psykiatriske lidelser:

 

Vanlige:

 

søvnløshet, unormale drømmer

Nevrologiske sykdommer:

Svært vanlige:

 

hodepine

Vanlige:

 

svimmelhet

Frekvens

Emtricitabin

Gastrointestinale sykdommer:

Svært vanlige:

diaré, kvalme

Vanlige:

forhøyet amylase, inkludert forhøyet pankreatisk amylase, forhøyet serumlipase,

 

oppkast, abdominalsmerter, dyspepsi

Sykdommer i lever og galleveier:

Vanlige:

forhøyet serum-aspartataminotransferase (ASAT) og/eller forhøyet serum-

 

alaninaminotransferase (ALAT), hyperbilirubinemi

Hud- og underhudssykdommer:

Vanlige:

vesikulobulløse utslett, pustuløse utslett, makulopapulære utslett, utslett,

 

pruritus, urticaria, misfarget hud (økt pigmentering)1,2

Mindre vanlige:

angioødem3

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett:

Svært vanlige:

forhøyet kreatinkinase

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet:

Vanlige:

smerte, asteni

1Se pkt. 4.8, Beskrivelse av utvalgte bivirkninger for ytterligere detaljer.

2Anemi var vanlig og misfarget hud (økt pigmentering) var svært vanlig når emtricitabin ble administrert til pediatriske pasienter (se pkt. 4.8, Pediatrisk populasjon).

3Denne bivirkningen ble identifisert ved overvåkning etter markedsføring, men ikke sett i randomiserte kontrollerte kliniske studier med voksne eller i kliniske studier av emtricitabin med pediatriske pasienter med HIV. Frekvenskategorien for mindre vanlige ble estimert fra en statistisk beregning basert på det totale antallet pasienter eksponert for emtricitabin i disse kliniske studiene (n = 1563).

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Misfarget hud (økt pigmentering): Misfarget hud, som manifesterer seg som hyperpigmentering, i hovedsak på håndflater og/eller fotsåler, var vanligvis mild, asymptomatisk og lite klinisk signifikant. Mekanismen er ukjent.

Metabolske parametre: Vekt og nivåer av lipider og glukose i blodet kan øke i løpet av antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Immunt reaktiveringssyndrom: Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt ved oppstart av CART, kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske infeksjoner oppstå. Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom) har også vært rapportert. Tidspunktet for når disse hendelsene inntreffer er imidlertid mer variabelt, og slike reaksjoner kan oppstå flere måneder etter behandlingsstart (se pkt. 4.4).

Osteonekrose: Tilfeller av osteonekrose er rapportert, særlig hos pasienter med generelt kjente risikofaktorer, fremskreden HIV-sykdom eller langtidseksponering overfor CART. Hyppigheten av dette er ikke kjent (se pkt. 4.4).

Pediatrisk populasjon

Vurderingen av bivirkninger hos pediatriske pasienter ut fra data fra kliniske studier er basert på erfaringer fra tre pediatriske studier (n = 169), der behandlingsnaive (n = 123) og behandlingserfarne (n = 46) HIV-infiserte pediatriske pasienter på mellom 4 måneder og 18 år fikk behandling med emtricitabin i kombinasjon med andre antiretrovirale midler.

I tillegg til de bivirkningene som ble rapportert hos voksne (se pkt. 4.8, Tabulert oppsummering av bivirkninger), ble følgende bivirkninger oftere observert hos pediatriske pasienter: anemi var vanlig (9,5 %), og misfarget hud (økt pigmentering) var svært vanlig (31,8 %) hos pediatriske pasienter.

Andre spesielle populasjoner

Eldre: Emtriva er ikke studert hos pasienter over 65 år. Eldre pasienter har større sannsynlighet for å ha nedsatt nyrefunksjon, og det bør derfor utvises forsiktighet ved behandling av eldre pasienter med Emtriva (se pkt. 4.2).

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon: Emtricitabin elimineres ved utskilling i nyrene, og eksponeringen for emtricitabin øker betydelig hos pasienter med nyreinsuffisiens. Det er nødvendig å justere dosen eller doseringsintervallet hos alle pasienter med kreatininclearance < 30 ml/min (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).

Pasienter som samtidig er infisert med HIV og HBV: Bivirkningsprofilen hos pasienter som samtidig er infisert med HBV, ligner den som er observert hos pasienter infisert med HIV uten samtidig infeksjon med HBV. Som en kan forvente hos denne pasientpopulasjonen, oppstod derimot forhøyninger i ASAT og ALAT hyppigere enn hos den øvrige HIV-infiserte populasjonen.

Forverringer av hepatitt etter seponering av behandling: Hos HIV-infiserte pasienter som samtidig er infisert med HBV, kan det forekomme forverringer av hepatitt etter seponering av behandlingen (se pkt. 4.4).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Administrasjon av opptil 1200 mg emtricitabin har vært forbundet med bivirkningene oppført ovenfor (se pkt. 4.8).

Hvis overdosering forekommer, må pasienten overvåkes for tegn på toksisitet, og standard støttebehandling gis om nødvendig.

Opptil 30 % av emtricitabindosen kan fjernes ved hemodialyse. Det er ikke kjent om emtricitabin kan fjernes ved peritoneal dialyse.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Nukleosid og nukleotid revers transkriptasehemmere, ATC-kode: J05AF09

Virkningsmekanisme og farmakodynamiske effekter

Emtricitabin er et syntetisk nukleosidanalog av cytidin med aktivitet som er spesifikk for humant immunsviktvirus (HIV-1 og HIV-2) og hepatitt B-virus (HBV).

Emtricitabin fosforyleres av cellulære enzymer og danner emtricitabin 5'-trifosfat som kompetitiv hemmer HIV-1 revers transkriptase, noe som fører til DNA-kjedeterminering. Emtricitabin er en svak hemmer av mammalsk DNA-polymerase α, β og ε og mitokondrial DNA-polymerase γ.

Emtricitabin viste ikke cytotoksisitet ovenfor perifere mononukleære blodceller (PBMC), etablerte lymfocytt- og monocyttmakrofag cellelinjer eller benmargprogenitorceller in vitro. Det var ikke tegn til mitokondrietoksisitet in vitro eller in vivo.

Antiviral aktivitet in vitro: IC50-verdien for emtricitabin mot laboratorie- og kliniske isolater av HIV-1 var i området 0,0013 til 0,5 µmol/l. I kombinasjonsstudier av emtricitabin sammen med proteasehemmere, nukleosid, nukleotid og ikke-nukleosid analoge hemmere av HIV-revers transkriptase ble additive til synergistiske effekter sett. De fleste av disse kombinasjonene er ikke studert hos mennesker.

Ved testing for aktivitet mot laboratoriestammer av HBV, var IC50-verdien for emtricitabin i området 0,01 til 0,04 µmol/l.

Resistens: HIV-1-resistensen mot emtricitabin utvikles som et resultat av endringer ved kodon 184 av HIV-revers transkriptase, noe som forårsaker at metionin endres til valin (en isoleucinintermediat er også observert). Denne HIV-1-mutasjonen ble observert in vitro og hos HIV-1-infiserte pasienter.

Emtricitabin-resistente virus var kryssresistente mot lamivudin, men beholdt sensitiviteten for andre nukleosid revers transkriptasehemmere (NRTI) (zidovudin, stavudin, tenofovir, abacavir og didanosin), alle ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (NNRTI) og alle proteasehemmere. Virus som er resistente mot zidovudin, didanosin og NNRTIer beholdt sensitiviteten for emtricitabin (IC50=0,002 µmol/l til 0,08 µmol/l).

Klinisk effekt og sikkerhet

Emtricitabin i kombinasjon med andre antiretrovirale midler, inkludert nukleosidanaloger, ikke-nukleosidanaloger og proteasehemmere, har vist seg å være effektiv til behandling av HIV-infeksjon hos behandlingsnaive pasienter og behandlingserfarne pasienter med stabil virologisk kontroll. Det foreligger ikke erfaringer fra bruk av emtricitabin hos pasienter, der det aktuelle behandlingsregimet er mislykket eller der flere behandlingsregimer har vært mislykket.

Hos antiretroviral-behandlingsnaive voksne var emtricitabin signifikant bedre enn stavudin når begge legemidler ble tatt samtidig med didanosin og efavirenz over 48 uker. Fenotypiske analyser viste ingen signifikante endringer i emtricitabinfølsomhet med mindre M184V/I-mutasjon hadde utviklet seg.

Hos behandlingserfarne voksne i en virologisk stabil fase var emtricitabin, i kombinasjon med et NRTI (enten stavudin eller zidovudin) og en proteasehemmer eller en NNRTI, ikke dårligere enn lamivudin med henblikk på andel respondere (< 400 kopier/ml) i 48 uker (77 % emtricitabin, 82 % lamivudin). Dessuten ble i en annen studie behandlingserfarne voksne på et stabilt proteasehemmer- basert høy-aktiv antiretroviral terapi (HAART) regime randomisert til et regime på en gang per dag, inneholdende emtricitabin, eller fortsette med deres daglige proteasehemmer-basert HAART-regimet. Etter 48 ukers behandling viste regimet inneholdende emtricitabin en tilsvarende andel av pasienter med HIV RNA < 400 kopier/ml (94 % emtricitabin sammenlignet med 92 %) og en større andel av pasienter med HIV RNA < 50 kopier/ml (95 % emtricitabin sammenlignet med 87 %) sammenlignet med pasientene som fortsatte med proteasehemmer-basert HAART-regimet.

Pediatrisk populasjon

Hos spedbarn og barn eldre enn 4 måneder oppnådde, eller opprettholdt, hoveddelen av pasientene komplett undertrykkelse av plasma-HIV-1 RNA gjennom 48 uker (89 % oppnådde ≤ 400 kopier/ml og 77 % oppnådde ≤ 50 kopier/ml).

Det foreligger ingen klinisk erfaring fra bruk av emtricitabin hos spedbarn under 4 måneder.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Emtricitabin absorberes raskt og omfattende etter oral administrasjon med maksimale plasmakonsentrasjoner 1 til 2 timer etter dosering. Hos 20 HIV-infiserte forsøkspersoner som fikk 200 mg emtricitabin som harde kapsler daglig, var maksimale plasmakonsentrasjoner (Cmax) av emtricitabin ved likevekt, minimale konsentrasjonene (Cmin) og areal under plasmakonsentrasjon mot tid-kurven ved et doseringsintervall på 24 timer (AUC), henholdsvis 1,8±0,7 µg/ml, 0,09±0,7 µg/ml og 10,0±3,1 µg·time/ml. De minimale konsentrasjonene ved likevekt nådde plasmanivåer omtrent

4 ganger over in vitro IC90-verdier for anti-HIV-aktivitet.

Den absolutte biotilgjengeligheten av emtricitabin til Emtriva 200 mg harde kapsler ble anslått til å være 93 %, og den absolutte biotilgjengeligheten til Emtriva 10 mg/ml mikstur, oppløsning ble anslått til å være 75 %.

I en pilotstudie hos barn og en definitiv bioekvivalensstudie hos voksne, viste Emtriva 10 mg/ml mikstur, oppløsning å ha ca. 80 % av biotilgjengeligheten til Emtriva 200 mg harde kapsler. Årsaken til denne forskjellen er ukjent. På grunn av denne forskjellen i biotilgjengelighet vil 240 mg emtricitabin gitt i form av mikstur, oppløsning, gi tilsvarende plasmanivåer som sett etter inntak av en 200 mg emtricitabin hard kapsel. Derfor kan barn som veier minst 33 kg ta enten en 200 mg hard kapsel daglig eller miksturen, oppløsning opptil en maksimal dose på 240 mg (24 ml) en gang per dag.

Administrasjon av Emtriva 200 mg harde kapsler sammen med et måltid med høyt fettinnhold eller administrasjon av Emtriva 10 mg/ml mikstur, oppløsning sammen med et måltid med lavt eller høyt fettinnhold påvirket ikke den systemiske eksponeringen (AUC0-∞) for emtricitabin. Derfor kan Emtriva 200 mg harde kapsler og Emtriva 10 mg/ml mikstur, oppløsning tas med eller uten mat.

Distribusjon

Bindingen av emtricitabin til humane plasmaproteiner in vitro var < 4 % og i området 0,02-200 µg/ml uavhengig av konsentrasjonen. Det gjennomsnittlige konsentrasjonsforholdet for plasma til blod var omtrent 1,0, og det gjennomsnittlige konsentrasjonsforholdet for sperma til plasma var omtrent 4,0.

Tilsynelatende distribusjonsvolum etter intravenøs administrasjon av emtricitabin var 1,4±0,3 l/kg, noe som antyder at emtricitabin fordeles i stort omfang i hele kroppen til både intracellulære og ekstracellulære væskerom.

Biotransformasjon

Metabolismen av emtricitabin er begrenset. Biotransformasjonen av emtricitabin omfatter oksidering av tiolgruppen for å danne 3'-sulfoksiddiastereomerer (omtrent 9 % av dosen) og konjugasjon med glukuronsyre for å danne 2'-O-glukuronid (omtrent 4 % av dosen).

Emtricitabin hemmet ikke metabolismen in vitro mediert av noen av følgende humane CYP450-isoenzymer: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4.

Emtricitabin hemmet heller ikke uridin-5'-difosfoglukuronyltransferase, enzymet som er ansvarlig for glukuronidering.

Eliminasjon

Emtricitabin utskilles hovedsakelig i nyrene med komplett gjenfinning av dosen oppnådd i urin (omtrent 86 %) og feces (omtrent 14 %). Tretten prosent av emtricitabindosen ble gjenfunnet i urinen som tre metabolitter. Systemisk clearance av emtricitabin var gjennomsnittlig 307 ml/min

(4,03 ml/min/kg). Etter oral administrasjon er eliminasjonshalveringstiden av emtricitabin omtrent 10 timer.

Linearitet/ikke-linearitet

Farmakokinetikken til emtricitabin er proporsjonal med dose over dose-området25-200 mg etter enkelt eller gjentatt administrasjon.

Intracellulær farmakokinetikk: Ved en klinisk studie var den intracellulære halveringstiden til emtricitabin-trifosfat i perifere mononukleære blodceller 39 timer. Intracellulære trifosfatnivåer økte med dosen, men nådde et platå ved doser på 200 mg eller større.

Voksne med nyreinsuffisiens

De farmakokinetiske parameterne ble bestemt etter administrasjon av en enkelt dose på 200 mg emtricitabin harde kapsler til 30 ikke-HIV-infiserte forsøkspersoner med varierende grad av nyreinsuffisiens. Forsøkspersonene ble delt inn i henhold til baseline kreatininclearance (> 80 ml/min som normal funksjon, 50-80 ml/min som mild svekkelse, 30-49 ml/min som moderat svekkelse,

< 30 ml/min som alvorlig svekkelse, < 15 ml/min alvorlig nyresvikt som krever hemodialyse).

Systemiske emtricitabineksponering (gjennomsnittsverdien ± standardavvik) økte fra 11,8±2,9 µg·time/ml hos forsøkspersoner med normal nyrefunksjon til 19,9±1,1, 25,0±5,7 og 34,0±2,1 µg·time/ml, hos pasienter med henholdsvis mild, moderat og alvorlig nyresvikt.

Hos pasienter med ESRD på hemodialyse ble omtrent 30 % av emtricitabindosen gjenfunnet i dialysat over en dialyseperiode på 3 timer som hadde startet innen 1,5 timer etter emtricitabindosering (blodstrømhastighet på 400 ml/min og flythastighet for dialysat på omtrent 600 ml/min).

Leverinsuffisiens

Farmakokinetikken til emtricitabin har ikke vært studert hos forsøkspersoner som ikke er infisert med HBV med varierende grad av leverinsuffisiens. Farmakokinetikken til emtricitabin generelt hos HBV-infiserte forsøkspersoner var tilsvarende som hos friske og HIV-infiserte forsøkspersoner.

Alder

Farmakokinetiske data er ikke tilgjengelig for eldre pasienter (over 65 år).

Kjønn

Selv om gjennomsnittlig Cmax og Cmin var omtrent 20 % høyere og gjennomsnittlig AUC var 16 % høyere hos kvinner sammenlignet med menn, ble ikke denne differansen ansett som klinisk signifikant.

Etnisk tilhørighet

Ingen klinisk viktige farmakokinetiske forskjeller på grunn av etnisk tilhørighet er identifisert.

Pediatrisk populasjon

Generelt sett er farmakokinetikken til emtricitabin hos spedbarn, barn og ungdom (mellom 4 måneder og 18 år) tilsvarende den som ses hos voksne.

Gjennomsnittlig AUC hos 77 spedbarn, barn og ungdom som fikk 6 mg/kg emtricitabin en gang per dag i form av mikstur, oppløsning eller 200 mg emtricitabin i form av harde kapsler en gang per dag var tilsvarende en gjennomsnittlig AUC på 10,0 µg·time/ml hos 20 voksne som fikk 200 mg harde kapsler en gang per dag.

I en åpen, ikke-sammenlignende studie, ble det innhentet farmakokinetiske data fra 20 neonatale med HIV-infiserte mødre. Disse neonatale fikk to 4-dagers behandlinger med emtricitabin mikstur, oppløsning, mellom første leveuke og 3-månedersalderen med én dose på 3 mg/kg daglig. Dette er halvparten av dosen som er godkjent for spedbarn som er 4 måneder eller eldre (6 mg/kg). Det tilsynelatende totale kroppsclearance ved likevekt (CL/F) økte med alderen over 3-månedersperioden med korresponderende reduksjon i AUC. Eksponeringen av emtricitabin (AUC) i plasma hos spedbarn opptil 3-månedersalderen som fikk 3 mg/kg emtricitabin én gang daglig tilsvarte det som ble observert ved bruk av daglige doser på 6 mg/kg hos HIV-infiserte voksne og barn på 4 måneder og eldre.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data for emtricitabin indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet og reproduksjons- og utviklingstoksisitet.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Sukkerspinnsmak

Dinatriumedetat Saltsyre

Metylparahydroksybenzoat (E218) Propylenglykol Propylparahydroksybenzoat (E216) Natriumhydroksid natriumdihydrogenfosfatmonohydrat Paraoransje (E110)

Sterilt vann Xylitol (E967)

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

3 år.

Etter første åpning: 45 dager.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2°C – 8°C).

Etter åpning: Oppbevares ved høyst 25°C.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Ravfarget flaske av polyetylentereftalat (PET) med barnesikret lukkeanordning. Pakningen inneholder også et 30 ml målebeger av polypropylen med 1,0 ml målestreker. Flasken inneholder 170 ml oppløsning.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Pasientene skal opplyses om at all oppløsning som er igjen i flasken 45 dager etter åpning bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav eller leveres tilbake til apoteket.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/03/261/003

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 24. oktober 2003

Dato for siste fornyelse: 22. september 2008

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter