Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Enbrel (etanercept) – Preparatomtale - L04AB01

Updated on site: 06-Oct-2017

Medikamentets navnEnbrel
ATC-kodeL04AB01
Stoffetanercept
ProdusentPfizer Limited

1.LEGEMIDLETS NAVN

Enbrel 25 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hvert hetteglass inneholder 25 mg etanercept.

Etanercept er et humant tumornekrosefaktor-reseptor p75 Fc fusjonsprotein som produseres ved rekombinant DNA-teknologi i en fremstillingsmodell med mammalske ovarieceller fra kinesiske hamstre. Etanercept er en dimer av et kimært protein som genetisk utvikles ved fusjon av det ekstracellulære ligandbindingsdomenet på human tumornekrosefaktor-reseptor-2 (TNFR2/p75) med Fc domenet på humant IgG1. Denne Fc komponenten inneholder hengslen, CH2 og CH3 regionene, men ikke CH1 regionen av IgG1. Etanercept inneholder 934 aminosyrer og har en tilsynelatende molekylvekt på ca. 150 kilodalton. Den spesifikke aktiviteten av etanercept er 1,7 × 106 enheter/mg.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning (pulver til injeksjonsvæske).

Pulveret er hvitt. Oppløsningsvæsken er en klar, fargeløs væske.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Revmatoid artritt

Enbrel i kombinasjon med metotreksat er indisert for behandling av moderat til alvorlig, aktiv revmatoid artritt hos voksne når responsen på sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler, inkludert metotreksat (hvis ikke kontraindisert), har vært inadekvat.

Enbrel kan gis som monoterapi ved metotreksatintoleranse eller når fortsatt behandling med metotreksat er uhensiktsmessig.

Enbrel er også indisert for behandling av alvorlig, aktiv og progredierende revmatoid artritt hos voksne som ikke tidligere er behandlet med metotreksat.

Enbrel gitt alene eller i kombinasjon med metotreksat er vist å redusere progresjonshastighet av leddskade målt ved røntgen og bedrer fysisk funksjon.

Juvenil idiopatisk artritt

Behandling av polyartritt (revmatoid faktor positiv eller negativ) og utvidet oligoartritt hos barn og ungdom fra 2 års alder som har hatt en utilstrekkelig respons på eller er intolerante for metotreksat.

Behandling av psoriasisartritt hos ungdom fra 12 års alder som har hatt en utilstrekkelig respons på eller er intolerante for metotreksat.

Behandling av entesittrelatert artritt hos ungdom fra 12 års alder som har hatt en utilstrekkelig respons på eller er intolerante for konvensjonell behandling.

Enbrel har ikke blitt undersøkt hos barn under 2 år.

Psoriasisartritt

Behandling av aktiv og progressiv psoriasisartritt hos voksne når respons på tidligere sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddelbehandling ikke har vært tilstrekkelig. Enbrel er vist å bedre fysisk funksjon hos pasienter med psoriasisartritt, og å redusere progresjonshastigheten av perifer leddskade målt ved røntgen hos pasienter med polyartikulære, symmetriske undergrupper av sykdommen.

Aksial spondylartritt

Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt, AS)

Behandling av voksne med alvorlig aktiv Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) som har hatt utilstrekkelig respons på konvensjonell terapi.

Ikke-radiografisk aksial spondylartritt

Behandling av voksne med alvorlig ikke-radiografisk aksial spondylartritt med objektive tegn på inflammasjon som indikert ved forhøyet C-reaktivt protein (CRP) og/eller magnetisk resonans (MR)- funn, som har hatt en utilstrekkelig respons på ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs).

Plakkpsoriasis

Behandling av voksne med moderat til alvorlig plakkpsoriasis, som ikke har respondert på eller er intolerante overfor annen systemisk behandling, inkludert ciklosporin, metotreksat eller psoralen og ultrafiolett-A lys (PUVA), eller hvor slik behandling er kontraindisert (se pkt. 5.1).

Pediatrisk plakkpsoriasis

Behandling av kronisk alvorlig plakkpsoriasis hos barn og ungdom fra 6 års alder som er utilstrekkelig kontrollert av eller er intolerante overfor andre systemiske behandlinger eller lysterapi.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Enbrel bør initieres og overvåkes av spesialister med erfaring i diagnostisering og behandling av revmatoid artritt, juvenil idiopatisk artritt, psoriasisartritt, Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt), ikke-radiografisk aksial spondylartritt, plakkpsoriasis eller pediatrisk plakkpsoriasis. Pasienter som behandles med Enbrel bør få Enbrel pasientkort.

Enbrel er tilgjengelig i styrkene 10 mg, 25 mg og 50 mg.

Dosering

Revmatoid artritt

Anbefalt dose er 25 mg Enbrel administrert to ganger per uke. Alternativt er det vist at 50 mg administrert én gang per uke er sikkert og effektivt (se pkt. 5.1).

Psoriasisartritt, Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) og ikke-radiografisk aksial spondylartritt

Anbefalt dose er 25 mg Enbrel administrert to ganger per uke eller 50 mg administrert én gang per uke.

For alle ovennevnte indikasjoner antyder tilgjengelige data at klinisk respons vanligvis oppnås i løpet av 12 ukers behandling. Hos pasienter som ikke responderer i løpet av denne tidsperioden bør det revurderes nøye om behandlingen skal fortsette.

Plakkpsoriasis

Anbefalt dose av Enbrel er 25 mg administrert to ganger per uke eller 50 mg administrert én gang per uke. Alternativt kan 50 mg gis to ganger per uke i opptil 12 uker, om nødvendig etterfulgt av en dose på 25 mg to ganger per uke eller 50 mg én gang per uke. Behandling med Enbrel bør fortsette til remisjon oppnås, i opptil 24 uker. Kontinuerlig behandling utover 24 uker kan være nødvendig hos

enkelte voksne pasienter (se pkt. 5.1). Behandlingen bør seponeres hos pasienter som ikke responderer etter 12 uker. Dersom gjentatt behandling med Enbrel er indisert, bør ovennevnte retningslinjer med hensyn til behandlingsvarighet følges. Dosen bør være 25 mg to ganger per uke eller 50 mg én gang per uke.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

Dosetilpasning er ikke nødvendig.

Eldre

Dosetilpasning er ikke nødvendig. Dosering og administrasjonsmåte er den samme som for voksne 18-64 år.

Pediatrisk populasjon

Juvenil idiopatisk artritt

Anbefalt dose er 0,4 mg/kg (opp til maksimum 25 mg per dose), gitt to ganger per uke som en subkutan injeksjon med et 3-4 dagers intervall mellom dosene, eller 0,8 mg/kg (opp til maksimum 50 mg per dose) gitt én gang per uke.

Seponering av behandlingen bør vurderes hos pasienter som ikke har vist respons etter 4 måneder.

Styrken 10 mg kan være bedre egnet for administrering til barn under 25 kg som har JIA.

Det er ikke utført formelle kliniske studier med barn i alderen 2 til 3 år. Begrensede sikkerhetsdata fra et pasientregister tyder imidlertid på at sikkerhetsprofilen hos barn i alderen 2 til 3 år er omtrent som hos voksne og barn i alderen 4 år og eldre, ved ukentlig subkutan administrering av 0,8 mg/kg (se pkt. 5.1).

Enbrel er vanligvis ikke egnet for bruk hos barn yngre enn 2 år ved indikasjonen juvenil idiopatisk artritt.

Pediatrisk plakkpsoriasis (6 år og eldre)

Anbefalt dose er 0,8 mg/kg (opp til maksimum 50 mg per dose) én gang per uke i inntil 24 uker. Behandling bør avsluttes hos pasienter som ikke viser respons etter 12 uker.

Hvis gjentatt behandling med Enbrel er indisert, bør ovennevnte veiledning for behandlingsvarighet følges. Dosen bør være 0,8 mg/kg (opp til maksimum 50 mg per dose) én gang per uke.

Enbrel er vanligvis ikke egnet for bruk hos barn yngre enn 6 år ved indikasjonen plakkpsoriasis.

Administrasjonsmåte

Enbrel administreres ved subkutan injeksjon. Enbrel pulver til oppløsning må rekonstitueres i 1 ml oppløsningsvæske før bruk (se pkt. 6.6).

Instruksjoner for tilberedning og administrering av rekonstituert Enbrel hetteglass er utførlig beskrevet i pakningsvedlegget, pkt. 7, ”Instruksjoner for tilberedning og injisering av Enbrel”.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Sepsis eller risiko for utvikling av sepsis.

Behandling med Enbrel skal ikke initieres hos pasienter med aktive infeksjoner inkludert kroniske eller lokaliserte infeksjoner.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

For å forbedre sporbarheten til biologiske legemidler bør handelsnavn og produksjonsnummer (batch/lot-nummer) til det administrerte produktet loggføres (eller noteres) i pasientjournalen.

Infeksjoner

Pasienter skal utredes for infeksjoner før, under og etter behandling med Enbrel, tatt i betraktning at gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid for etanercept er omtrent 70 timer (intervall 7-300 timer).

Det er rapportert om alvorlige infeksjoner, sepsis, tuberkulose og opportunistiske infeksjoner, inkludert invasive soppinfeksjoner, listeriose og legionellose, ved bruk av Enbrel (se pkt. 4.8). Disse infeksjonene skyldtes bakterier, mykobakterier, sopp, virus og parasitter (inkl. protozoer). I enkelte tilfeller har bestemte sopp- og andre opportunistiske infeksjoner ikke blitt gjenkjent, dette har resultert i forsinket behandling og av og til død. Pasientens risiko for opportunistiske infeksjoner (f.eks. eksponering av endemiske mykoser) bør vurderes ved infeksjonsevalueringen av pasienter.

Pasienter som utvikler en ny infeksjon under behandling med Enbrel må overvåkes nøye. Dersom pasienten utvikler en alvorlig infeksjon, bør behandlingen med Enbrel avsluttes. Sikkerhet og effekt av Enbrel hos pasienter med kroniske infeksjoner har ikke blitt undersøkt. Forsiktighet bør utvises når Enbrel vurderes til pasienter som tidligere har hatt gjentatte eller kroniske infeksjoner eller som har underliggende tilstander som kan disponere for infeksjoner, som for eksempel fremskreden eller dårlig kontrollert diabetes.

Tuberkulose

Det har vært rapportert om tilfeller av aktiv tuberkulose, inkludert miliærtuberkulose og tuberkulose med ekstra-pulmonal lokalisering hos pasienter behandlet med Enbrel.

Før oppstart av behandling med Enbrel, skal alle pasienter utredes for både aktiv og inaktiv (”latent”) tuberkulose. Denne utredningen skal inkludere en detaljert anamnese med tidligere tuberkulose eller mulig tidligere kontakt med tuberkulose og tidligere og/eller nåværende immunosuppressiv behandling. Passende screeningtester, for eksempel tuberkulin hudtest og røntgenbilde av brystet, bør utføres på alle pasienter (lokale retningslinjer kan forekomme). Det er anbefalt at det noteres i pasientkortet at disse testene er utført. Leger gjøres oppmerksom på risikoen for falske negative resultater av tuberkulin hudtest, spesielt hos pasienter som er alvorlig syke eller immunsupprimert.

Hvis aktiv tuberkulose diagnostiseres, skal behandling med Enbrel ikke igangsettes. Hvis inaktiv (”latent”) tuberkulose diagnostiseres må behandling for latent tuberkulose startes med anti- tuberkulosebehandling før oppstart med Enbrel, og i overensstemmelse med lokale retningslinjer. I denne situasjonen skal nytte/risiko- forholdet av Enbrel-behandling vurderes nøye.

Alle pasienter skal oppfordres til å søke råd fra lege dersom det oppstår tegn/symptomer som antyder tuberkulose (for eksempel vedvarende hoste, svinn/vekttap, svak feber) under eller etter Enbrel behandling.

Reaktivering av hepatitt B

Det har vært rapportert om reaktivering av hepatitt B hos pasienter som tidligere har blitt smittet av hepatitt B-virus (HBV) og som samtidig fikk TNF-antagonister, Enbrel inkludert. Dette inkluderer rapporter om reaktivering av hepatitt B hos pasienter som var anti-HBc-positive, men HBsAg- negative. Pasienter skal testes for HBV-infeksjon før behandling med Enbrel initieres. For pasienter som tester positivt for HBV-infeksjon, anbefales konsultasjon hos lege som har ekspertise i behandling av hepatitt B. Forsiktighet skal utvises når Enbrel gis til pasienter som tidligere har blitt smittet av HBV. Disse pasientene skal overvåkes med hensyn til tegn og symptomer på aktiv HBV- infeksjon under hele behandlingen og i flere uker etter avsluttet behandling. Det finnes ikke tilstrekkelig data fra behandling av pasienter som er smittet med HBV og som får antiviral behandling sammen med TNF-antagonistbehandling. Hos pasienter som utvikler HBV-infeksjon skal behandling med Enbrel stoppes og effektiv antiviral behandling med egnet støttebehandling initieres.

Forverring av hepatitt C

Det har vært rapporter om forverring av hepatitt C hos pasienter som bruker Enbrel. Enbrel bør brukes med forsiktighet hos pasienter som tidligere har hatt hepatitt C.

Samtidig behandling med anakinra

Samtidig administrasjon av Enbrel og anakinra har vært assosiert med økt risiko for alvorlige infeksjoner og nøytropeni sammenlignet med bruk av Enbrel alene. Denne kombinasjonen har ikke vist økte kliniske fordeler. Av den grunn anbefales ikke bruk av Enbrel og anakinra i kombinasjon (se pkt. 4.5 og 4.8).

Samtidig behandling med abatacept

Samtidig bruk av abatacept og Enbrel i kliniske studier medførte økt nyforekomst av alvorlige uønskede hendelser. Denne kombinasjonen har ikke vist økt klinisk nytte. Slik bruk er ikke anbefalt (se pkt. 4.5).

Allergiske reaksjoner

Allergiske reaksjoner assosiert med administrasjon av Enbrel har vært rapportert som vanlige. Allergiske reaksjoner har inkludert angioødem og urtikaria. Alvorlige reaksjoner har forekommet. Dersom alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaksjon oppstår, bør Enbrel-behandlingen avbrytes umiddelbart og nødvendig behandling igangsettes.

Immunsuppresjon

Siden TNF medierer inflammasjon og modulerer cellulære immunresponser, eksisterer muligheten for at TNF-antagonister, inkludert Enbrel, påvirker vertens forsvar mot infeksjoner og malignitet. I en studie med 49 voksne revmatoid artritt-pasienter behandlet med Enbrel, var det ingen bevis på depresjon av forsinket hypersensitivitet, depresjon av immunglobulinnivåer eller endring i telling av effektorcellepopulasjoner.

To pasienter med juvenil idiopatisk artritt utviklet varicella-infeksjon samt tegn og symptomer på aseptisk meningitt, som gikk tilbake uten sekvele. Pasienter med en signifikant eksponering for varicellavirus bør avslutte Enbrel-behandlingen midlertidig, og vurderes for profylaktisk behandling med Varicella Zoster Immunglobulin.

Sikkerhet og effekt av Enbrel hos immunsupprimerte pasienter har ikke blitt undersøkt.

Maligniteter og lymfoproliferative sykdommer

Solide og hematopoetiske maligniteter (med unntak av hudkreft)

Det er i perioden etter markedsføring mottatt rapporter om forskjellige maligniteter (inkludert bryst- og lungekarsinom og lymfom) (se pkt. 4.8).

I de kontrollerte delene av kliniske studier med TNF-antagonister ble det observert flere tilfeller av lymfom hos pasienter som fikk en TNF-antagonist, sammenlignet med kontrollpasienter. Forekomsten var riktignok sjelden, og oppfølgingsperioden for pasientene som fikk placebo var kortere enn for pasienter som fikk behandling med TNF-antagonist. Tilfeller av leukemi er rapportert etter markedsføring hos pasienter som får behandling med TNF-antagonister. Pasienter med revmatoid artritt med langvarig, svært aktiv, inflammatorisk sykdom, har økt underliggende risiko for lymfom og leukemi, hvilket kompliserer risikoestimeringen.

Mulig risiko for å utvikle lymfom, leukemi eller andre hematopoietiske eller solide maligniteter hos pasienter som behandles med en TNF-antagonist, kan ikke utelukkes basert på nåværende kunnskap. Det bør utvises forsiktighet når behandling med TNF-antagonist vurderes til pasienter som tidligere har hatt maligniteter eller når fortsatt behandling av pasienter som utvikler maligniteter vurderes.

Etter markedsføring er det rapportert om maligniteter, som enkelte ganger kan være dødelige, hos barn, ungdom og unge voksne (opptil 22 år) behandlet med TNF-antagonister (behandlingsinitiering ≤ 18 år), inkludert Enbrel. Omtrent halvparten av disse tilfellene var lymfomer. De andre tilfellene

representerte en rekke forskjellige maligniteter inkludert sjeldne maligniteter som typisk forbindes med immunsuppresjon. En risiko for utvikling av maligniteter hos barn og ungdom behandlet med TNF-antagonister kan ikke utelukkes.

Hudkreft

Melanom og non-melanom hudkreft (NMSC) har blitt rapportert hos pasienter behandlet med TNF-antagonister, inkludert Enbrel. Tilfeller av Merkel-celle-karsinom er svært sjeldent rapportert etter markedsføring hos pasienter behandlet med Enbrel. Periodiske hudundersøkelser anbefales for alle pasienter, spesielt hos dem som har økt risiko for hudkreft.

De kombinerte resultatene fra kontrollerte kliniske studier viser at det ble observert flere tilfeller av NMSC hos pasienter som fikk Enbrel sammenlignet med kontrollpasienter, særlig hos pasienter med psoriasis.

Vaksinasjoner

Levende vaksiner bør ikke gis samtidig med Enbrel. Det foreligger ingen tilgjengelige data på sekundær overføring av infeksjoner med levende vaksiner hos pasienter som får Enbrel. I en dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert klinisk studie med voksne pasienter med psoriasisartritt, mottok 184 pasienter også en multivalent pneumokokkpolysakkaridvaksine i uke 4. I denne studien var de fleste psoriasisartrittpasientene som mottok Enbrel, i stand til å aktivere effektiv B- celleimmunrespons mot pneumokokkpolysakkaridvaksinen, men aggregattitre var moderat lavere, og sammenlignet med pasienter som ikke fikk Enbrel, oppnådde få pasienter dobbel økning i titre. Den kliniske signifikansen av dette er ikke kjent.

Dannelse av autoantistoffer

Behandling med Enbrel kan føre til dannelse av autoimmune antistoffer (se pkt. 4.8).

Hematologiske reaksjoner

Sjeldne tilfeller av pancytopeni og svært sjeldne tilfeller av aplastisk anemi, noen med dødelig utfall, er rapportert hos pasienter behandlet med Enbrel. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som behandles med Enbrel og som tidligere har hatt bloddyskrasi. Alle pasienter og foreldre/foresatte skal informeres om at hvis pasienten utvikler tegn og symptomer som kan tyde på bloddyskrasi eller infeksjoner (f.eks. vedvarende feber, sår hals, blåmerker, blødning, blekhet) mens de behandles med Enbrel, skal de omgående ta kontakt med lege. Slike pasienter bør undersøkes øyeblikkelig, inkludert full blodtelling. Hvis bloddyskrasi bekreftes, bør Enbrel seponeres.

Nevrologiske forstyrrelser

Det har vært sjeldne rapporter om CNS demyeliniseringsforstyrrelser hos pasienter som behandles med Enbrel (se pkt. 4.8). Det har i tillegg blitt rapportert svært sjeldne tilfeller av perifere demyeliniserende polynevropatier (inkludert Guillain-Barré syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati, demyeliniserende polynevropati og multifokal motor nevropati). Selv om ingen kliniske studier er utført for å evaluere Enbrel-behandling hos pasienter med multippel sklerose, har kliniske studier med andre TNF-antagonister hos pasienter med multippel sklerose vist økning i sykdomsaktivitet. En nøye vurdering av risiko/nytte, inkludert en nevrologisk vurdering, er anbefalt når Enbrel foreskrives til pasienter med eksisterende eller begynnende demyeliniseringssykdommer eller til pasienter med antatt økt risiko for utvikling av demyeliniseringssykdommer.

Kombinasjonsbehandling

I en kontrollert klinisk studie av to års varighet hos pasienter med revmatoid artritt, resulterte ikke kombinasjonsbehandling med Enbrel og metotreksat i noen uventede sikkerhetsobservasjoner, og sikkerhetsprofilen av Enbrel gitt i kombinasjon med metotreksat var tilsvarende profiler rapportert i studier med Enbrel eller metotreksat alene. Langtidsstudier med hensyn på sikkerheten av kombinasjonen pågår. Langvarig sikkerhet av Enbrel i kombinasjon med andre sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARD) er ikke fastslått.

Bruk av Enbrel i kombinasjon med andre systemiske behandlinger eller lysbehandling for psoriasis har ikke blitt undersøkt.

Nedsatt lever- og nyrefunksjon

Basert på farmakokinetiske data (se pkt. 5.2) er ingen dosejusteringer nødvendige hos pasienter med nyre- eller leverforstyrrelser. Klinisk erfaring med slike pasienter er begrenset.

Kongestiv hjertesvikt

Det bør utvises forsiktighet når Enbrel brukes hos pasienter som også har kongestiv hjertesvikt (CHF). Det foreligger post-marketing rapporter om forverring av CHF, med og uten identifiserbare utløsende faktorer hos pasienter som tar Enbrel. Det har også vært sjeldne (< 0,1 %) rapporter om nye tilfeller av CHF, inkludert CHF hos pasienter uten kjent eksisterende kardiovaskulær sykdom. Noen av disse pasientene var yngre enn 50 år. To store kliniske studier som evaluerte bruken av Enbrel i behandling av CHF ble avsluttet tidlig grunnet mangel på effekt. En av disse studiene indikerer en mulig tendens til forverring av CHF hos pasienter behandlet med Enbrel, selv om konklusjoner ikke kan trekkes på grunnlag av dataene.

Alkoholisk hepatitt

I en fase II randomisert placebokontrollert studie med 48 hospitaliserte pasienter behandlet med Enbrel eller placebo for moderat til alvorlig alkoholisk hepatitt, var Enbrel ikke effektiv og dødelighetsraten hos pasienter som ble behandlet med Enbrel var signifikant høyere etter 6 måneder. Som en følge av dette skal Enbrel ikke brukes hos pasienter for behandling av alkoholisk hepatitt. Leger bør utvise forsiktighet ved bruk av Enbrel hos pasienter som også har moderat til alvorlig alkoholisk hepatitt.

Wegeners granulomatose

Enbrel ble ikke vist å være effektiv behandling for Wegeners granulomatose i en placebo-kontrollert studie med 89 voksne pasienter som fikk Enbrel i tillegg til standardbehandling (inkludert cyklofosfamid eller metotreksat og glukokortikoider) med median varighet på 25 måneder. Nyforekomst av ikke-kutane maligniteter av ulike typer var signifikant høyere hos pasienter som ble behandlet med Enbrel, sammenlignet med kontrollgruppen. Enbrel anbefales ikke til behandling av Wegeners granulomatose.

Hypoglykemi hos pasienter som får behandling for diabetes

Hypoglykemi har blitt rapportert etter initiering av Enbrel hos pasienter som får behandling for diabetes, noe som nødvendiggjør en reduksjon i den antidiabetiske behandlingen hos enkelte av disse pasientene.

Spesielle populasjoner

Eldre

I fase-3-studiene av revmatoid artritt, psoriasisartritt og Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt), ble det ikke observert noen generelle forskjeller i uønskede hendelser, alvorlige uønskede hendelser og alvorlige infeksjoner hos pasienter 65 år eller eldre som fikk Enbrel, sammenlignet med yngre pasienter. Forsiktighet anbefales imidlertid ved behandling av eldre pasienter og det bør rettes spesiell oppmerksomhet mot forekomsten av infeksjoner.

Pediatrisk populasjon

Vaksinasjoner

Det anbefales at pediatriske pasienter om mulig immuniseres i henhold til gjeldende retningslinjer for immunisering før behandling med Enbrel igangsettes (se Vaksinasjoner ovenfor).

Inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og uveitt hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt (JIA)

Det er rapportert om IBD og uveitt hos pasienter med JIA som er behandlet med Enbrel (se pkt. 4.8).

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Kombinasjonsbehandling med anakinra

Det ble observert større forekomst av alvorlige infeksjoner blant voksne pasienter behandlet med Enbrel og anakinra i kombinasjon sammenlignet med pasienter som ble behandlet med kun Enbrel eller anakinra (historiske data).

I tillegg ble det i en dobbeltblind placebokontrollert studie av voksne pasienter som fikk metotreksat som grunnbehandling, observert større forekomst av alvorlige infeksjoner (7 %) og nøytropeni blant pasienter som ble behandlet med Enbrel og anakinra sammenlignet med pasienter som ble behandlet med kun Enbrel (se pkt. 4.4 og 4.8). Kombinasjonen av Enbrel og anakinra har ikke vist økte kliniske fordeler og anbefales derfor ikke.

Kombinasjonsbehandling med abatacept

Samtidig bruk av abatacept og Enbrel i kliniske studier medførte økt nyforekomst av alvorlige uønskede hendelser. Denne kombinasjonen har ikke vist økt klinisk nytte. Slik bruk er ikke anbefalt (se pkt. 4.4).

Kombinasjonsbehandling med sulfasalazin

I en klinisk studie med voksne pasienter som fikk Enbrel som tilleggsbehandling til et regime med stabil dosering av sulfasalazin, opplevde pasienter i kombinasjonsgruppen en statistisk signifikant nedgang i gjennomsnittlig antall hvite blodceller sammenlignet med pasienter i de gruppene som ble behandlet med kun Enbrel eller sulfasalazin. Den kliniske signifikansen av dette er ikke kjent. Leger bør utvise forsiktighet når kombinasjonsbehandling med sulfasalazin vurderes.

Ikke-interaksjoner

I kliniske studier ble det ikke observert interaksjoner da Enbrel ble gitt sammen med glukokortikoider, salisylater (med unntak av sulfasalazin), ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), analgetika eller metotreksat. Se pkt. 4.4 for råd om vaksinasjoner.

Ingen klinisk signifikante farmakokinetiske legemiddelinteraksjoner ble observert i studier med metotreksat, digoksin eller warfarin.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner

Fertile kvinner skal anmodes om å bruke sikker prevensjon for å unngå graviditet under behandling med Enbrel og i tre uker etter avsluttet behandling.

Graviditet

Det er ikke vist fosterskade eller skade på neonatal rotte grunnet etanercept i utviklings- toksisitetsstudier med rotte og kanin. Det ble observert en høyere frekvens av alvorlige medfødte misdannelser i en observasjonsstudie. Studien sammenlignet alle graviditeter hvor mor ble eksponert for etanercept i første trimester med alle graviditeter uten eksponering for etanercept eller andre TNF- antagonister (justert odds ratio 2,4, 95 % konfidensintervall: 1,0-5,5). Typene av alvorlige medfødte misdannelser var sammenfallende med de som ble hyppigst rapportert i den generelle populasjonen, og det ble ikke påvist noe bestemt mønster av misdannelser. Studien fant ikke noen høyere frekvens av spontanabort, dødfødsel eller mindre misdannelser. Bruk av Enbrel anbefales ikke under graviditet.

Etanercept krysser placenta og har blitt påvist i serum hos spedbarn født av kvinner som har blitt behandlet med Enbrel under graviditeten. Klinisk betydning av dette er ukjent, men spedbarn kan ha en høyere risiko for infeksjon. Det er generelt ikke anbefalt å administrere levende vaksiner til spedbarn hvor mor har fått Enbrel før det har gått 16 uker etter morens siste dose med Enbrel.

Amming

Det er rapportert at etanercept utskilles i morsmelk hos mennesker etter subkutan injeksjon. Etter subkutan injeksjon i diegivende rotter ble etanercept utskilt i melken og påvist i serum hos avkom.

Ettersom immunglobuliner, i likhet med mange legemidler, utskilles i morsmelk, må man, tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren, ta avgjørelsen om enten å avslutte ammingen eller avbryte Enbrel-behandlingen.

Fertilitet

Prekliniske data om peri- og postnatal toksisitet av etanercept og effekter av etanercept på fertilitet og generell reproduksjonsevne, er ikke tilgjengelig.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De vanligst rapporterte bivirkningene er reaksjoner på injeksjonsstedet (slik som smerte, hevelse, kløe, rødhet og blødning ved innstikksstedet), infeksjoner (slik som infeksjoner i øvre luftveier, bronkitt, blæreinfeksjoner og hudinfeksjoner), allergiske reaksjoner, utvikling av antistoff, kløe og feber.

Det er også rapportert alvorlige bivirkninger for Enbrel. TNF-antagonister, slik som Enbrel, påvirker immunsystemet og bruken av slike legemidler kan påvirke kroppens forsvar mot infeksjon og kreft. Alvorlige infeksjoner rammer færre enn 1 av 100 pasienter som behandles med Enbrel. Rapportene har omfattet fatale og livstruende infeksjoner og sepsis. Det er også rapportert forskjellige kreftformer i forbindelse med bruk av Enbrel, og disse omfatter kreft i bryst, lunge, hud og lymfekjertler (lymfom).

Det er også rapportert alvorlige hematologiske, nevrologiske og autoimmune reaksjoner. Disse omfatter sjeldne rapporter om pancytopeni og svært sjeldne rapporter om aplastisk anemi. Sentrale og perifere demyeliniserende hendelser sees henholdsvis sjeldent og svært sjeldent ved bruk av Enbrel. Det er også sjeldne rapporter om lupus, lupusrelaterte tilstander og vaskulitt.

Tabulert liste over bivirkninger

Påfølgende liste over bivirkninger er basert på kliniske studier på voksne og spontanrapportering etter markedsføring.

For hver organsystemklasse er bivirkninger inndelt etter frekvens (antall pasienter som forventes å oppleve reaksjonen), kategorisert etter: svært vanlige (≥1/10); vanlige (≥1/100 til <1/10); mindre vanlige (≥1/1 000 til <1/100); sjeldne (≥1/10 000 til <1/1 000); svært sjeldne (<1/10 000); ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Infeksiøse og parasittære sykdommer:

Svært vanlige:

Infeksjoner (inkludert øvre luftveisinfeksjoner, bronkitt, cystitt, hudinfeksjoner)*

Mindre vanlige:

Alvorlige infeksjoner (inkludert pneumoni, cellulitt, septisk artritt, sepsis og

 

parasittinfeksjon)*

Sjeldne:

Tuberkulose, opportunistiske infeksjoner (inkludert invasive sopp-, protozo-,

 

bakterielle, atypiske mykobakterielle, virale infeksjoner og Legionella)*

Ikke kjent:

Listeria, reaktivering av hepatitt B

Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper):

Mindre vanlige:

Non-melanom hudkreft* (se pkt. 4.4)

Sjeldne:

Lymfom, melanom (se pkt. 4.4)

Ikke kjent:

Leukemi, Merkel-celle-karsinom (se pkt. 4.4)

Sykdommer i blod og lymfatiske organer:

Mindre vanlige:

Trombocytopeni

Sjeldne:

Anemi, leukopeni, nøytropeni, pancytopeni*

Svært sjeldne:

Aplastisk anemi*

Forstyrrelser i immunsystemet:

Vanlige:

Allergiske reaksjoner (se Hud- og underhudssykdommer), dannelse av

 

autoantistoffer*

Mindre vanlige:

Systemisk vaskulitt (deriblant antinøytrofil cytoplasmaantistoff-positiv vaskulitt)

Sjeldne:

Alvorlige allergiske/anafylaktiske reaksjoner (inkludert angioødem, bronkospasmer),

 

sarkoidose

Ikke kjent:

Makrofag aktiveringssyndrom*, forverring av symptomer på dermatomyositt

Nevrologiske sykdommer:

Sjeldne:

Kramper, CNS demyeliniseringstilfeller som minner om multippel sklerose eller

 

lokaliserte demyeliniseringsforhold som for eksempel optikusnevritt og transvers

 

myelitt (se pkt. 4.4)

Svært sjeldne:

Perifere demyeliniserende polynevropatier inkludert Guillain-Barré syndrom,

 

kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati, demyeliniserende

 

polynevropati og multifokal motor nevropati (se pkt. 4.4)

Øyesykdommer:

 

Mindre vanlige:

Uveitt, skleritt

Hjertesykdommer:

Sjeldne:

Kongestiv hjertesvikt (se pkt. 4.4)

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum:

Mindre vanlige: Interstitiell lungesykdom (inkludert pneumonitt og pulmonal fibrose)*

Sykdommer i lever og galleveier:

Mindre vanlige:

Økte nivåer av leverenzymer*

Sjeldne:

Autoimmun hepatitt

Hud- og underhudssykdommer:

Vanlige:

Kløe

Mindre vanlige:

Angioødem, urtikaria, utslett, psoriasislignede utslett og psoriasis (inkludert nytt

 

utbrudd eller forverring og pustulær, hovedsakelig i håndflater og på fotsåler)

Sjeldne:

Kutan vaskulitt (inkludert leukocytoklastisk vaskulitt), Stevens-Johnsons syndrom,

 

erythema multiforme

Svært sjeldne:

Toksisk epidermal nekrolyse

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett:

Sjeldne:

Subakutt kutan lupus erythematosus, diskoid lupus erythematosus, lupus-lignende

 

syndrom

Generelle reaksjoner og reaksjoner på administrasjonsstedet:

Svært vanlige: Reaksjoner på injeksjonsstedet (inkludert blødninger, hematom, erytem, kløe, smerte, hevelse)*

Vanlige: Feber

*se Beskrivelse av utvalgte bivirkninger under.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Maligniteter og lymfoproliferative sykdommer

Etthundre og tjueni (129) nye maligniteter av ulike typer, ble observert hos 4114 pasienter med revmatoid artritt som ble behandlet med Enbrel i opptil omtrent 6 år i kliniske studier, deriblant 231 pasienter behandlet med Enbrel i kombinasjon med metotreksat i den toårige aktiv-kontrollerte

studien. Observerte rater og nyforekomster i disse kliniske studiene var som forventet for den studerte populasjonen. Det ble rapportert om totalt to maligniteter i kliniske studier av omtrent to års varighet, som involverte 240 Enbrel-behandlede pasienter med psoriasisartritt. I kliniske studier av mer enn to års varighet hos 351 pasienter med Bekhterevs sykdom, ble det rapportert 6 maligniteter hos Enbrel- behandlede pasienter. Det er blitt rapportert 30 maligniteter og 43 tilfeller av non-melanom

hudkreft hos en gruppe på 2711 pasienter med plakkpsoriasis som ble behandlet med Enbrel i åpne og dobbeltblinde studier i opptil 2,5 år.

Av en gruppe på 7416 pasienter som ble behandlet med Enbrel i kliniske studier på revmatoid artritt, psoriasisartritt, Bekhterevs sykdom og psoriasis, er det blitt rapportert 18 lymfomer.

Det har i perioden etter markedsføring også blitt rapportert om ulike maligniteter (inkludert bryst- og lungekarsinom og lymfom) (se pkt. 4.4).

Reaksjoner på injeksjonsstedet

Sammenlignet med placebo hadde pasienter med revmatiske lidelser som ble behandlet med Enbrel en høyere nyforekomst av reaksjoner på injeksjonsstedet (36 % vs. 9 %). Reaksjoner på injeksjonsstedet oppstod vanligvis i første måned. Gjennomsnittlig varighet var ca. 3 til 5 dager. Flesteparten av reaksjonene på injeksjonsstedet i behandlingsgruppen ble ikke behandlet, men hoveddelen av pasientene som ble behandlet fikk lokale preparater som kortikosteroider eller perorale antihistaminer. I tillegg utviklet noen pasienter tilbakevendende reaksjoner på injeksjonsstedet karakterisert ved en hudreaksjon på det siste injeksjonsstedet i tillegg til en simultan reaksjon på tidligere injeksjonssteder. Disse reaksjonene var vanligvis forbigående og kom ikke tilbake i løpet av behandlingen.

I kontrollerte studier med pasienter med plakkpsoriasis, utviklet ca. 13,6 % av pasientene som ble behandlet med Enbrel, reaksjoner på injeksjonsstedet i løpet av de 12 første ukene av behandlingen, sammenlignet med 3,4 % av de placebobehandlede pasientene

Alvorlige infeksjoner

Placebokontrollerte studier viste ingen økning i forekomsten av alvorlige infeksjoner (fatale, livstruende, som krevde hospitalisering eller antibiotika gitt intravenøst). Alvorlige infeksjoner oppsto hos 6.3 % av revmatoid artritt-pasientene som ble behandlet med Enbrel i opp til 48 måneder. Disse inkluderte abscesser (ulike steder), bakteriemi, bronkitt, bursitt, cellulitt, kolecystitt, diaré, divertikulitt, endokarditt (mistenkt), gastroenteritt, hepatitt B, herpes zoster, leggsår, munninfeksjon, osteomyelitt, otitt, peritonitt, pneumoni, pyelonefritt, sepsis, septisk artritt, sinusitt, hudinfeksjon, hudsår, urinveisinfeksjon, vaskulitt og sårinfeksjon. I den toårige aktiv-kontrollerte studien hvor pasientene ble behandlet med enten Enbrel alene, metotreksat alene eller Enbrel i kombinasjon med metotreksat, var hyppigheten av alvorlige infeksjoner sammenlignbar mellom behandlingsgruppene. Det kan allikevel ikke utelukkes at kombinasjonen Enbrel og metotreksat kan være assosiert med en økt forekomst av infeksjoner.

Det ble ikke funnet noen forskjeller i infeksjonshyppighet blant pasienter med plakkpsoriasis behandlet med Enbrel og pasienter som fikk placebo i placebokontrollerte studier med opptil 24 ukers

varighet. De alvorlige infeksjonene som Enbrel-behandlede pasienter opplevde, inkluderte cellulitt, gastroenteritt, pneumoni, kolecystitt, osteomyelitt, gastritt, appendisitt, streptokokkfasciitt, myositt, septisk sjokk, divertikulitt og abscess. I de åpne og dobbeltblindede psoriasisartrittstudiene rapporterte én pasient om en alvorlig infeksjon (pneumoni).

Alvorlige og dødelige infeksjoner har blitt rapportert ved bruk av Enbrel. Patogener rapportert inkluderer bakterier, mykobakterier (inkludert tuberkulose), virus og sopp. Noen infeksjoner oppsto innen få uker etter behandlingsstart med Enbrel hos pasienter med underliggende sykdom (f.eks. diabetes, kongestiv hjertesvikt, aktive eller kroniske infeksjoner) i tillegg til sin revmatoid artritt (se pkt. 4.4). Behandling med Enbrel kan øke dødeligheten hos pasienter med etablert sepsis.

Opportunistiske infeksjoner har blitt rapportert i forbindelse med Enbrel, inkludert invasive sopp-, parasitt- (inkl. protozo-), virale (inkludert herpes zoster), bakterielle (inkludert Listeria og Legionella) og atypiske mykobakterielle infeksjoner. I et samlet datasett av kliniske studier, var den samlede forekomsten av opportunistiske infeksjoner 0,09 % for de 15 402 personene som fikk Enbrel. Eksponeringstilpasset hyppighet var 0,06 hendelser per 100 pasientår. Erfaring etter markedsføring viser at omtrent halvparten av alle globale tilfeller av opportunistiske infeksjoner var invasive soppinfeksjoner. De invasive soppinfeksjonene som ble rapportert oftest inkluderte Candida, Pneumocystis, Aspergillus og Histoplasma. Invasive soppinfeksjoner sto for mer enn halvparten av alle dødsfall blant pasientene som utviklet opportunistiske infeksjoner. Flertallet av rapportene med fatalt utfall, var hos pasienter med Pneumocystis pneumoni, uspesifiserte systemiske soppinfeksjoner og aspergillose (se pkt. 4.4).

Autoantistoffer

Voksne pasienters serum ble testet for autoantistoffer ved flere tidspunkt. Av de pasienter med revmatoid artritt som ble evaluert for antinukleære antistoffer (ANA), var prosentandelen av pasienter som utviklet ny positiv ANA ( 1:40) høyere i gruppen behandlet med Enbrel (11 %) enn i gruppen som fikk placebo (5 %). Prosentandelen av pasienter som utviklet ny positiv anti-dobbeltrådet DNA- antistoffer var også høyere ved radioimmunoassay (15 % av pasientene behandlet med Enbrel sammenlignet med 4 % av pasientene som fikk placebo) og ved Crithidia luciliae assay (3 % av pasientene behandlet med Enbrel sammenlignet med ingen av pasientene som fikk placebo). Andelen av pasientene behandlet med Enbrel som utviklet antikardiolipin antistoffer økte tilsvarende sammenlignet med pasienter som fikk placebo. Det er ukjent hvordan langtidsbehandling med Enbrel påvirker utviklingen av autoimmune sykdommer.

Det er rapportert om sjeldne tilfeller av pasienter, inkludert de som er revmatoid faktorpositive, som har utviklet andre autoantistoffer i forbindelse med lupus-lignende syndrom eller utslett som ved klinisk presentasjon og biopsi svarer til subakutt kutan lupus eller diskoid lupus.

Pancytopeni og aplastisk anemi

Det har etter markedsføring blitt rapportert om tilfeller av pancytopeni og aplastisk anemi som også har hatt dødelig utgang (se pkt. 4.4).

Interstitiell lungesykdom

Det har kommet spontane rapporter etter markedsføring på interstitiell lungesykdom (inkludert pneumonitt og pulmonal fibrose), noen av disse hadde fatale utfall.

Samtidig behandling med anakinra

Det ble i studier observert større hyppighet av alvorlige infeksjoner blant voksne pasienter som fikk samtidig behandling med Enbrel og anakinra enn blant pasienter som fikk behandling med Enbrel alene, og 2 % (3/139) av pasientene utviklet nøytropeni (absolutt nøytrofiltall < 1000/mm3). Én pasient som led av nøytropeni, utviklet cellulitis som forsvant etter sykehusinnleggelse (se pkt. 4.4 og 4.5).

Økte nivåer av leverenzymer

I de dobbelblindede periodene av kontrollerte kliniske studier med etanercept på tvers av alle indikasjoner var frekvensen (insidensandelen) av bivirkninger i form av økte nivåer av leverenzymer

hos pasienter som fikk etanercept uten samtidig metotreksatbehandling, på 0,54 % (frekvens mindre vanlig). I de dobbelblindede periodene med kontrollerte kliniske studier som tillot samtidig behandling med etanercept og metotreksat, var frekvensen (insidensandelen) av bivirkninger i form av økte nivåer av leverenzymer på 4,18 % (frekvens vanlig).

Pediatrisk populasjon

Bivirkninger hos barn med juvenil idiopatisk artritt

Generelt hadde bivirkningene samme frekvens og type hos barn med juvenil idiopatisk artritt som dem sett hos voksne pasienter. Forskjeller fra voksne og andre spesielle hensyn er diskutert i de påfølgende avsnitt.

Type infeksjoner sett i kliniske studier hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt fra 2 til 18 år var generelt milde til moderate og i samsvar med dem vanligvis sett hos polikliniske barnepopulasjoner. Alvorlige bivirkninger rapportert inkluderte varicella med tegn og symptomer på aseptisk meningitt som ble behandlet uten sekvele (se også pkt. 4.4), blindtarmbetennelse, gastroenteritt, depresjon/personlighetsforstyrrelser, hudsår, øsofagitt/gastritt, septisk sjokk grunnet gruppe A streptokokker, type I diabetes mellitus og infeksjon i bløtdeler og postoperative sår.

I en studie med barn med juvenil idiopatisk artritt i alderen 4 til 17 år, utviklet 43 av 69 (62 %) barn en infeksjon mens de fikk Enbrel i løpet av 3 måneder av studien (del 1 åpen studie), og frekvensen og alvorligheten av infeksjonene var sammenlignbar hos 58 pasienter som gjennomførte 12 måneders åpen forlenget behandling. Typer og andel av bivirkninger hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt var lik dem sett i studier med Enbrel hos voksne pasienter med revmatoid artritt, og mesteparten var milde. Flere av bivirkningene ble rapportert oftere hos de 69 pasienter med juvenil idiopatisk artritt som fikk Enbrel i 3 måneder sammenlignet med de 349 voksne pasientene med revmatoid artritt. Dette inkluderte hodepine (19 % av pasientene, 1,7 hendelser per pasientår), kvalme (9 %, 1,0 hendelse per pasientår), magesmerter (19 %, 0,74 % hendelser per pasientår) og oppkast (13 %, 0,74 hendelser per pasientår).

Det var 4 rapporter om makrofag aktiveringssyndrom i kliniske studier på juvenil idiopatisk artritt.

Etter markedsføring er det rapportert om inflammatorisk tarmsykdom og uveitt hos pasienter med JIA som er behandlet med Enbrel, inkludert noen få tilfeller som indikerer positiv gjentatt provokasjon (”rechallenge”) (se pkt. 4.4).

Bivirkninger hos barn med plakkpsoriasis

I en 48-ukers studie med 211 barn i alderen 4 til 17 år med pediatrisk plakkpsoriasis var de rapporterte bivirkningene lik dem sett i tidligere studier hos voksne med plakkpsoriasis.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det ble ikke observert dosebegrensende toksisitet i løpet av kliniske studier med revmatoid artritt- pasienter. Det høyeste dosenivået som ble vurdert var en intravenøs startdose på 32 mg/m2 etterfulgt av subkutane doser på 16 mg/m2 gitt to ganger per uke. En pasient med revmatoid artritt selvadministrerte 62 mg Enbrel subkutant to ganger per uke i tre uker ved et uhell, uten å oppleve uventede bivirkninger. Det foreligger ingen kjent antidot mot Enbrel.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor alfa (TNF-a)-hemmere, ATC-kode: L04AB01

Tumornekrosefaktor (TNF) er et dominant cytokin i den inflammatoriske prosessen av revmatoid artritt. Forhøyede nivåer av TNF er også funnet i leddvæsken og i psoriasisplakk hos pasienter med psoriasisartritt og i serum og synovialt vev hos pasienter med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt). Ved plakkpsoriasis fører infiltrasjon av inflammatoriske celler, inkludert T-celler, til økte TNF-nivåer i psoriasislesjoner sammenlignet med nivåene i ikke-affisert hud. Etanercept er en kompetitiv inhibitor av TNF-binding til sine reseptorer på celleoverflaten, og hemmer dermed den biologiske aktiviteten av TNF. TNF og lymfotoksin (LT) er pro-inflammatoriske cytokiner som bindes til to forskjellige celleoverflatereseptorer; tumornekrosefaktorreseptorene (TNFRs) 55 kilodalton (p55) og 75 kilodalton (p75). Begge TNFR’ene finnes naturlig i membranbundne og løselige former. Løselige TNFR’er er antatt å regulere den biologiske aktiviteten av TNF.

TNF og lymfotoksin finnes primært som homotrimere, hvor den biologiske aktiviteten avhenger av kryssbinding til TNF reseptorene på celleoverflaten. Dimere løselige reseptorer som etanercept har en høyere affinitet til TNF enn monomere reseptorer, og er en betraktelig mer potent kompetitiv inhibitor av TNF binding til dens cellulære reseptorer. I tillegg vil halveringstiden i serum forlenges ved å bruke Fc regionen på immunglobulinet som fusjonselement i oppbyggingen av en dimerreseptor.

Virkningsmekanisme

Mye av leddpatologien ved revmatoid artritt og Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) og hudpatologien ved plakkpsoriasis er mediert av pro-inflammatoriske molekyler som er sammenkoblet i et nettverk kontrollert av TNF. Virkningsmekanismen til etanercept er antatt å være dens kompetitive inhibering av TNF sin binding til TNF reseptorer på celleoverflaten, noe som hemmer TNF-mediert cellulær respons ved å gjøre TNF biologisk inaktiv. Etanercept kan også påvirke biologiske responser kontrollert av ytterligere molekylære undergrupper (f.eks. cytokiner, adhesjonsmolekyler eller proteinaser) som er indusert eller regulert av TNF.

Klinisk sikkerhet og effekt

Dette avsnittet presenterer data fra fire randomiserte, kontrollerte studier hos voksne med revmatoid artritt, en studie hos voksne med psoriasisartritt, en studie hos voksne med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt), en studie hos voksne med ikke-radiografisk aksial spondylartritt, fire studier hos voksne med plakkpsoriasis, tre studier med juvenil idiopatisk artritt og en studie hos barn med plakkpsoriasis.

Voksne pasienter med revmatoid artritt

Effekten av Enbrel ble vurdert i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie. Studien evaluerte 234 voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt, som ikke hadde respondert på behandling med minst én, men ikke mer enn fire, sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARDs). Doser på 10 mg eller 25 mg Enbrel eller placebo ble administrert subkutant to ganger per uke i 6 sammenhengende måneder. Resultatene fra denne kontrollerte studien ble uttrykt i prosentvis bedring av revmatoid artritt ved bruk av American College of Rheumatology (ACR) responskriterier.

ACR 20 og 50 responser var høyere hos pasienter behandlet med Enbrel ved 3 og 6 måneder enn hos pasienter behandlet med placebo (ACR 20: Enbrel 62 % og 59 % og placebo 23 % og 11 % ved henholdsvis 3 og 6 måneder; ACR 50: Enbrel 41 % og 40 % og placebo 8 % og 5 % ved henholdsvis 3 og 6 måneder; p < 0,01 Enbrel vs. placebo ved alle målingstider for både ACR 20- og ACR 50- responser).

Ca. 15 % av pasientene som fikk Enbrel oppnådde en ACR 70 respons ved måned 3 og måned 6 sammenlignet med færre enn 5 % av pasientene i placeboarmen. Hos pasientene som fikk Enbrel kom de kliniske responsene generelt 1 til 2 uker etter behandlingsstart og forekom nesten alltid innen

3 måneder. En doserespons ble observert; resultater med 10 mg lå i mellom placebo og 25 mg. Enbrel var signifikant bedre enn placebo i alle deler av ACR kriteriene så vel som andre parametre på revmatoid artritt sykdomsaktivitet som ikke er inkludert i ACR responskriteriene, slik som morgenstivhet. Et ”Health Assessment Questionnaire” (HAQ), som inkluderte handikap, vitalitet, mental helse, generell helsestatus og subområder av atritt-assosiert helsestatus, ble administrert hver 3. måned i løpet av studien. Alle subområder av HAQ ble forbedret hos pasienter behandlet med Enbrel sammenlignet med kontroller ved 3 og 6 måneder.

Etter seponering av Enbrel, kom symptomer på artritt generelt tilbake innen en måned. Basert på resultater fra åpne studier, resulterte gjenintroduksjon av behandling med Enbrel etter seponeringer i opptil 24 måneder i responser av samme størrelsesorden som hos pasienter som fikk Enbrel- behandling uten opphold. Fortsatt vedvarende responser er sett i opptil 10 år i åpne forlengelsesbehandlingsstudier når pasienter mottok Enbrel uten opphold.

Effekten av Enbrel ble sammenlignet med metotreksat i en randomisert, aktiv-kontrollert studie med blindet radiografisk evaluering som primært endepunkt hos 632 voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt (< 3 års varighet), som ikke tidligere var blitt behandlet med metotreksat. Doser á 10 mg eller 25 mg Enbrel ble administrert subkutant (SC) to ganger i uken i opp til 24 måneder. Metotreksat doser ble gradvis opptrappet fra 7,5 mg/uke til en maksimal dose på 20 mg/uke over de første 8 uker av forsøket og fortsatte deretter i opp til 24 måneder. Den kliniske forbedringen med Enbrel 25 mg med virkning etter 2 uker var den samme som man hadde sett i tidligere studier, og ble vedlikeholdt i opp til 24 måneder. Ved utgangspunktet hadde pasientene en moderat grad av handikap med en gjennomsnittlig HAQ-score på 1,4 til 1,5. Behandling med Enbrel 25 mg resulterte i betydelig bedring etter 12 måneder, hvor omtrent 44 % av pasientene hadde oppnådd en normal HAQ score (mindre enn 0,5). Denne bedring ble opprettholdt i år 2 av denne studien.

I denne studien ble strukturell leddskade vurdert radiografisk og uttrykt som endring i Total Sharp Score (TSS) og dets bestanddeler, antall erosjoner (erosjonsscore) og minskning av leddspalten Joint Space Narrowing score (JSN). Røntgenbilder av hender og føtter ble vurdert ved utgangspunktet og etter henholdsvis 6, 12 og 24 måneder. Dosen på 10 mg Enbrel hadde gjennomgående mindre effekt på den strukturelle skade enn dosen på 25 mg. Dosen på 25 mg Enbrel var signifikant bedre enn metotreksat hva gjelder erosjonsscore etter både 12 og 24 måneder. Forskjellene mellom metotreksat og Enbrel 25 mg var ikke statistisk signifikante med hensyn på TSS og JSN. Resultatene er skissert i figuren nedenfor.

Radiografisk progresjon: Sammenligning av Enbrel vs. metotreksat hos pasienter med revmatoid artritt av < 3 års varighet

Baseline

2.5

 

12 Months

 

2.0

 

 

 

1.5

1.3

 

 

from

 

 

 

 

0.9

 

Change

1.0

0.8

 

 

 

0.5

 

0.4*

0.4 0.4

 

0.0

 

 

 

 

 

TSS

Erosions

JSN

2.5

2.2

24 Months

 

 

 

 

2.0

 

 

 

1.5

1.2

1.3

 

 

 

 

1.0

 

 

0.9

 

 

 

 

 

0.6*

0.6

0.5

 

 

 

0.0

 

 

 

 

TSS

Erosions

JSN

MTX

Enbrel 25 mg

*p < 0.05

I en annen aktiv-kontrollert, dobbeltblind, randomisert studie, ble klinisk effekt, sikkerhet og radiografisk progresjon hos revmatoid artritt-pasienter behandlet med Enbrel alene (25 mg to ganger i uken), metotreksat alene (7,5-20 mg ukentlig, median dose 20 mg) eller en kombinasjon av Enbrel og metotreksat initiert samtidig, sammenlignet hos 682 voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt av 6 måneders til 20 års varighet (median 5 år), som hadde mindre tilfredsstillende respons på minst ett sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddel (DMARD) annet enn metotreksat.

Pasienter i behandlingsgruppen som mottok Enbrel i kombinasjon med metotreksat, hadde signifikant høyere ACR 20-, ACR 50- og ACR 70-responser og forbedringer av DAS- og HAQ-score ved både 24 og 52 uker enn pasienter i begge monoterapibehandlingsgruppene (resultater er vist i tabellen nedenfor). Det ble også observert signifikante fordeler med Enbrel i kombinasjon med metotreksat sammenlignet med Enbrel monoterapi og metotreksat monoterapi etter 24 måneder.

Kliniske effektresultater etter 12 måneder: Sammenligning av Enbrel vs. metotreksat vs. Enbrel i kombinasjon med metotreksat hos pasienter med revmatoid artritt av

6 måneders til 20 års varighet

 

 

 

Enbrel +

Endepunkt

Metotreksat

Enbrel

metotreksat

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

ACR-responsera

 

 

74,5 % †,

ACR 20

58,8 %

65,5 %

ACR 50

36,4 %

43,0 %

63,2 % †,

ACR 70

16,7 %

22,0 %

39,8 % †,

DAS

 

 

 

Score ved

5,5

5,7

5,5

utgangspunktetb

 

 

 

Score ved uke 52b

3,0

3,0

2,3†,

Remisjon (forbedring)c

14 %

18 %

37 %†,

HAQ

 

 

 

Utgangspunktet

1,7

1,7

1,8

Uke 52

1,1

1,0

0,8†,

a:Pasienter som ikke fullførte 12 måneder i studien ble ansett som ikke-responsive.

b:Verdier for DAS er gjennomsnitt.

c:Remisjon er definert som DAS < 1,6

Parvis sammenligning p-verdier: † = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel + metotreksat vs. metotreksat og = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel + metotreksat vs. Enbrel.

Radiografisk progresjon ved 12 måneder var signifikant mindre i Enbrel-gruppen enn i metotreksat- gruppen, mens kombinasjonen var signifikant bedre enn begge monoterapiene med hensyn på å redusere radiografisk progresjon (se nedenforstående figur).

Radiografisk progresjon: Sammenligning av Enbrel vs. metotreksat vs. Enbrel i kombinasjon med metotreksat hos pasienter med revmatoid artritt av 6 måneders til 20 års varighet (resultater ved 12 måneder)

Change from Baseline

3.0

2.80

 

Methotrexate

 

 

 

2.5

 

 

Enbrel

 

 

Enbrel + Methotrexate

 

 

 

2.0

 

1.68

 

 

 

 

1.5

 

 

 

 

 

 

1.12

1.0

 

 

 

0.5

0.52*

 

0.32

 

0.21*

 

 

 

0.0

 

 

 

-0.5

 

-0.23,

-0.54,

-0.30

 

 

 

 

-1.0

TSS

Erosions

JSN

 

Parvis sammenligning p-verdier: * = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel vs. metotreksat, † = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel + metotreksat vs. metotreksat og = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel + metotreksat vs. Enbrel.

Det ble også observert signifikante fordeler med Enbrel i kombinasjon med metotreksat sammenlignet med Enbrel monoterapi og metotreksat monoterapi etter 24 måneder. Tilsvarende ble de signifikante fordelene med Enbrel monoterapi sammenlignet med metotreksat monoterapi også observert etter

24 måneder.

I en analyse der alle pasienter som ikke fullførte studien av ulike årsaker, ble ansett å ha sykdomsprogresjon, var prosentandelen av pasienter uten progresjon (TSS-endring 0,5) ved

24 måneder høyere i gruppene behandlet med Enbrel i kombinasjon med metotreksat sammenlignet med Enbrel alene og metotreksat alene (henholdsvis 62 %, 50 % og 36 %; p < 0,05). Forskjellen mellom Enbrel alene og metotreksat alene var også signifikant (p < 0,05). Blant pasienter som fullførte 24 måneders behandling i studien, var andelen uten progresjon henholdsvis 78 %, 70 % og 61 %.

Sikkerhet og effekt av 50 mg Enbrel (to 25 mg SC injeksjoner) administrert én gang per uke ble vurdert i en dobbeltblind, placebokontrollert studie med 420 pasienter med aktiv revmatoid artritt. I denne studien fikk 53 pasienter placebo, 214 pasienter fikk 50 mg Enbrel én gang per uke, og

153 pasienter fikk 25 mg Enbrel to ganger per uke. Sikkerhets- og effektprofilene for de to Enbrel- behandlingsregimene var sammenlignbare ved åtte uker med hensyn til tegn og symptomer på revmatoid artritt; data ved 16 uker ga ikke sammenlignbare verdier (non-inferiority) for de to behandlingsregimene.

Voksne pasienter med psoriasisartritt

Effekten av Enbrel ble vurdert i en randomisert dobbeltblind, placebokontrollert studie med

205 pasienter med psoriasisartritt. Pasientene var mellom 18 og 70 år og hadde aktiv psoriasisartritt ( 3 hovne ledd og 3 ømme ledd) i minst én av følgende former: (1) distal interfalangeal (DIP) affeksjon; (2) polyartikulær artritt (fravær av revmatoide noduli og tilstedeværelse av psoriasis); (3) arthritis mutilans (polyartritt); (4) asymmetrisk psoriasisartritt; eller (5) spondylittlignende ankylose. Pasienter hadde også plakkpsoriasis med kvalifiserende lesjoner på 2 cm i diameter. Pasienter hadde tidligere blitt behandlet med NSAIDs (86 %), DMARDs (80 %) og kortikosteroider (24 %). Pasienter på metotreksatbehandling (stabile i 2 måneder) kunne fortsette på stabile doser à 25 mg/uke metotreksat. Doser à 25 mg Enbrel (basert på dosefinnende studier hos pasienter med revmatoid

artritt) eller placebo ble administrert subkutant to ganger i uken i seks måneder. Ved avslutningen av den dobbeltblinde studien kunne pasienter delta i en langvarig, åpen forlengelsesstudie slik at total varighet ble opptil to år.

Klinisk respons ble uttrykt som prosentandel pasienter som oppnådde ACR-respons på 20, 50 og 70 og som prosentandel pasienter med forbedringer i henhold til Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC). Resultatene er oppsummert i tabellen nedenfor.

Respons hos pasienter med psoriasisartritt i en placebokontrollert studie

Prosentandel pasienter

Placebo Enbrela

Psoriasisartritt-respons

n = 104

n = 101

ACR 20

 

59b

Måned 3

Måned 6

50 b

ACR 50

 

38 b

Måned 3

Måned 6

37 b

ACR 70

 

11 b

Måned 3

Måned 6

9 c

PsARC

 

72 b

Måned 3

Måned 6

70 b

a:25 mg Enbrel subkutant to ganger per uke

b:p < 0,001, Enbrel vs. placebo

c:p < 0,01, Enbrel vs. placebo

Blant pasientene med psoriasisartritt som fikk Enbrel, var den kliniske responsen et faktum ved første visitt (4 uker), og den ble holdt ved like gjennom seks måneders behandling. Enbrel var signifikant bedre enn placebo ved alle målinger av sykdomsaktivitet (p < 0,001), og responsen var lik både med og uten samtidig behandling med metotreksat. Livskvaliteten for psoriasisartrittpasientene ble ved hvert besøk vurdert ved hjelp av HAQ-invaliditetsindeks. Invaliditetsindeks-score var signifikant forbedret ved alle tidspunkt hos psoriasisartrittpasientene behandlet med Enbrel sammenlignet med placebo (p < 0,001).

I psoriasisartrittstudien ble radiografiske endringer vurdert. Radiografi av hender og håndledd ble gjennomført ved oppstart og ved måned 6, 12 og 24. Modifisert TSS ved 12 måneder er presentert i tabellen nedenfor. I en analyse der alle pasientene som av en eller annen grunn falt fra studien ble ansett å ha progresjon, var prosentandelen av pasienter uten progresjon (TSS-endring ≤ 0,5) ved

12 måneder høyere i Enbrel-gruppen sammenlignet med placebogruppen (henholdsvis 73 % mot 7 %, p ≤ 0,001). Effekten av Enbrel på radiografisk progresjon ble opprettholdt hos pasienter som fortsatte med behandling gjennom det andre året. Forsinkelse av perifer leddskade ble observert hos pasienter med polyartikulær symmetrisk artritt.

Gjennomsnittlig (SE) årlig endring fra grunnverdi i total sharp score

 

Placebo

Etanercept

Tid

(n = 104)

(n = 101)

Måned 12

1.00 (0.29)

-0.03 (0.09)a

SE = standard feil. a. p = 0.0001.

Enbrelbehandling medførte en bedring av fysisk funksjon gjennom den dobbeltblinde perioden og bedringen ble opprettholdt gjennom den langvarige eksponeringen i opptil to år.

På grunn av lite antall studerte pasienter finnes det ikke tilstrekkelig dokumentasjon for effekt av Enbrel hos pasienter med ankyloserende spondylittlignende og arthritis mutilans psoriatisk artropati.

Det er ikke gjennomført studier med dosering 50 mg per uke hos pasienter med psoriasisartritt. Dokumentasjon av effekt ved dosering én gang ukentlig hos denne pasientgruppen er basert på data fra studier hos pasienter med Bekhterevs sykdom.

Voksne pasienter med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt)

Effekten av Enbrel ved Bekhterevs sykdom ble vurdert i tre randomiserte, dobbeltblinde studier som sammenlignet to ganger ukentlig administrasjon av 25 mg Enbrel og placebo. Totalt 401 pasienter med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt), hvorav 203 ble behandlet med Enbrel, ble inkludert. Den største av disse studiene (n=277) inkluderte pasienter mellom 18 og 70 år som hadde Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) definert som visuell analog skala (VAS) score på 30 for gjennomsnittlig varighet og intensitet av morgenstivhet pluss VAS-score på 30 for minst to av følgende tre parametre: pasientens totale vurdering; gjennomsnittlige VAS-score for nattlige ryggsmerter og totale ryggsmerter; gjennomsnittlig score for ti spørsmål på ’Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index’ (BASFI). Pasienter som fikk DMARDs, NSAIDs eller kortikosteroider kunne fortsette med disse i stabiliserte doser. Pasienter med fullstendig spinal ankylose var ikke inkludert i studien. Doser à 25 mg Enbrel (basert på dosefinnende studier hos pasienter med revmatoid artritt) eller placebo ble administrert subkutant to ganger i uken i seks måneder hos 138 pasienter.

Primært mål på effekt var en 20 % økning i responskriteriene for minst 3 av 4 "Assessment in Ankylosing Spondylitis" (ASAS 20). (Pasientens totale vurdering, ryggsmerter, BASFI og inflammasjon), og uten forverring i de gjenstående kriterier. ASAS 50 og 70 er vurdert ut fra de samme kriteriene, men med henholdsvis 50 % eller 70 % forbedring.

Sammenlignet med placebo, ga behandling med Enbrel signifikant forbedring i ASAS 20, ASAS 50 og ASAS 70 så tidlig som to uker etter behandlingsstart.

Respons hos pasienter med ankyloserende spondylitt i en placebokontrollert studie

 

Prosentandel pasienter

 

Placebo

Enbrel

Ankyloserende spondylitt-

N = 139

N = 138

respons

 

 

ASAS 20

 

 

2 uker

46a

3 måneder

60 a

6 måneder

58 a

ASAS 50

 

 

2 uker

24 a

3 måneder

45 a

6 måneder

42 a

ASAS 70

 

 

2 uker

12b

3 måneder

29 b

6 måneder

28 b

a:p < 0,001, Enbrel vs. placebo

b:p=0,002, Enbrel vs. placebo

Blant pasienter med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) som fikk Enbrel, var den kliniske responsen et faktum ved første visitt (to uker), og den ble holdt ved like gjennom seks måneders behandling. Responsen var den samme hos pasienter som fikk annen samtidig behandling ved utgangspunktet som hos de som ikke fikk annen behandling ved utgangspunktet.

Lignende resultater ble funnet i to mindre studier på Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt).

I en fjerde studie ble sikkerhet og effekt av 50 mg Enbrel (to 25 mg subkutane injeksjoner) administrert én gang per uke og 25 mg Enbrel administrert to ganger per uke, vurdert i en dobbeltblind, placebokontrollert studie med 356 pasienter med Bekhterevs sykdom. Sikkerhets- og effektprofilene ved dosering 50 mg én gang per uke eller 25 mg to ganger per uke, var like.

Voksne pasienter med ikke-radiografisk aksial spondylartritt

Effekten av Enbrel hos pasienter med ikke-radiografisk aksial spondylartritt (nr-AxSpa) ble vurdert i en randomisert, 12-ukers dobbeltblindet, placebokontrollert studie. Studie evaluerte 215 voksne pasienter (modifisert «intent-to-treat»-populasjon) med aktiv nr-AxSpa (i alderen 18 til 49 år), definert som de pasientene som tilfredsstilte ASAS’ klassifiseringskriterier for aksial spondylartritt, men som ikke tilfredsstilte de modifiserte New York-kriteriene for AS. Pasientene måtte også ha en utilstrekkelig respons på eller intoleranse for to eller flere NSAIDs. I den dobbeltblinde fasen fikk pasientene Enbrel 50 mg ukentlig eller placebo i 12 uker. Primært mål på effekt (ASAS 40) var en

40 % forbedring i minst tre av de fire ASAS-domenene og fravær av forverring i det gjenværende domenet. Den dobbeltblinde fasen ble etterfulgt av en åpen fase hvor alle pasientene fikk Enbrel 50 mg ukentlig i opptil ytterligere 92 uker. MR av iliosakralledd (SIJ) og ryggrad ble innhentet for å vurdere inflammasjon ved utgangspunktet, ved uke 12 og uke 104.

Sammenlignet med placebo resulterte behandling med Enbrel i statistisk signifikant forbedring i ASAS 40, ASAS 20 og ASAS 5/6. Signifikant forbedring ble også observert for ASAS partiell remisjon og BASDAI 50. Resultatene fra uke 12 er vist i tabellen nedenfor.

Effektrespons i placebokontrollert nr-AxSpa-studie: Prosentandel pasienter som nådde endepunkt

Dobbeltblind klinisk respons ved uke

Placebo

Enbrel

N = 106 til 109*

N = 103 til 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS partiell remisjon

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Noen pasienter ga ikke fullstendige data for hvert endepunkt **ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

Henholdsvis a: p < 0,001, b: < 0,01 og c: < 0,05, mellom Enbrel og placebo

Ved uke 12 var det en statistisk signifikant forbedring i SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)-score for iliosakralleddet (SIJ), som målt ved MR for pasientene som fikk Enbrel. Justert gjennomsnittlig endring fra utgangspunktet var 3,8 for pasienter behandlet med Enbrel (n = 95) versus 0,8 for pasienter behandlet med placebo (n=105) (p < 0,001). Ved uke 104 var gjennomsnittlig endring i SPARCC-score fra baseline 4,64 for SIJ (n=153) og 1,40 for ryggrad (n=154), som målt ved MR hos alle pasienter behandlet med Enbrel.

Enbrel viste statistisk signifikant større forbedring fra utgangspunktet til uke 12 sammenlignet med placebo, i de fleste vurderinger av helserelatert livskvalitet og fysisk funksjon, inkludert BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), EuroQol 5D-score for generell helsetilstand og score for fysisk komponent i SF-36.

Den kliniske responsen blant nr-AxSpa-pasienter som fikk Enbrel, var et faktum ved første visitt

(2 uker) og ble opprettholdt gjennom 2 år med behandling. Forbedringer i helserelatert livskvalitet og fysisk funksjon ble også opprettholdt gjennom 2 år med behandling. Dataene fra de 2 årene avdekket ingen nye funn vedrørende sikkerhet. Ved røntgen av ryggrad ved uke 104 hadde 8 personer progrediert til bilateral grad 2-score i henhold til modifisert ‘New York Radiological Grade’, noe som indikerer aksial spondyloartropati.

Voksne pasienter med plakkpsoriasis

Enbrel anbefales til bruk hos pasienter slik definert i pkt. 4.1. Pasienter som ”ikke har respondert på” i målpopulasjonen, er definert ved utilstrekkelig respons (PASI < 50 eller PGA dårligere enn god) eller forverring av sykdom under behandling, og som mottok adekvat dose i tilstrekkelig lang tid til å vurdere respons med minimum hver av tre av de viktigste systemiske behandlingene som er tilgjengelig.

Effekt av Enbrel versus andre systemiske behandlinger hos pasienter med moderat til alvorlig psoriasis (som har respondert på andre systemiske behandlinger), har ikke blitt vurdert i studier som direkte sammenligner Enbrel med andre systemiske behandlinger. Sikkerhet og effekt av Enbrel ble i stedet vurdert i fire randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studier. Det primære effektendepunktet i alle fire studiene var andel pasienter i hver behandlingsgruppe som oppnådde PASI 75 (dvs. minst 75 % forbedring i ’Psoriasis Area and Severity Index’-score i forhold til utgangspunktet) ved 12 uker.

Studie 1 var en fase 2-studie med pasienter over 18 år med aktiv, men klinisk stabil plakkpsoriasis som involverte 10 % av kroppsoverflaten. Etthundreogtolv (112) pasienter ble randomisert til å motta enten en dose på 25 mg Enbrel (n=57) eller placebo (n=55) to ganger per uke i 24 uker.

Studie 2 vurderte 652 pasienter med kronisk plakkpsoriasis ved hjelp av samme inklusjonskriterier som studie 1, men i tillegg med et minimumspsoriasisområde og alvorlighetsgrad (PASI) på 10 ved screening. Enbrel ble administrert i doser på 25 mg én gang per uke, 25 mg to ganger per uke eller

50 mg to ganger per uke i seks påfølgende måneder. I løpet av de første 12 ukene av den dobbeltblinde behandlingsperioden, fikk pasientene placebo eller en av de tre ovennevnte Enbrel-dosene. Etter

12 ukers behandling begynte pasientene i placebogruppen behandling med blindet Enbrel (25 mg to

ganger per uke); pasienter i de aktive behandlingsgruppene fortsatte på den dosen de opprinnelig var randomisert til, fram til uke 24.

Studie 3 vurderte 583 pasienter og hadde samme inklusjonskriterier som studie 2. Pasienter i denne studien mottok en dose på 25 mg eller 50 mg Enbrel eller placebo to ganger per uke i 12 uker og deretter fikk alle pasienter åpen behandling med 25 mg Enbrel to ganger per uke i ytterligere 24 uker.

Studie 4 vurderte 142 pasienter og hadde like inklusjonskriterier til studie 2 og 3. Pasienter i denne studien mottok en dose på 50 mg Enbrel eller placebo én gang per uke i 12 uker og deretter fikk alle pasienter åpen behandling med 50 mg Enbrel én gang per uke i ytterligere 12 uker.

I studie 1 hadde pasientgruppen behandlet med Enbrel signifikant høyere andel av pasienter med PASI 75-respons ved uke 12 (30 %) sammenlignet med gruppen behandlet med placebo (2 %) (p < 0,0001). Ved 24 uker hadde 56 % av pasientene i Enbrel-behandlingsgruppen oppnådd PASI 75 sammenlignet med 5 % av de placebobehandlede pasientene.

De viktigste resultatene fra studie 2, 3 og 4 er vist nedenfor.

Respons hos pasienter med psoriasis i studie 2, 3 og 4

 

-----------------

 

-----------Studie 2

 

--------------------------Studie 3

 

--------------------------Studie 4

 

 

 

------------

Enbrel--------

 

 

--------Enbrel-------

 

-------Enbrel------

 

 

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

 

25 mg to

50 mg to

 

to

to

 

en

en

 

Placebo

ggr/uke

ggr/uke

Placebo

ggr/uke

ggr/uke

Placebo

ggr/uke

ggr/uke

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n = 196

n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

 

wk 12

wk 12

wk 12

wk 12

wk 12

wk 12

wk 24a

Respons

 

wk

wk

wk

wk

 

 

 

 

 

 

( %)

 

24a

24a

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75,

34*

49*

34*

49*

38*

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klar eller

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nesten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klar

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0,0001 sammenlignet med placebo

a.Ingen statistiske sammenligninger med placebo ble gjort ved uke 24 i studiene 2 og 4 da den originale placebogruppen fikk Enbrel 25 mg to ganger per uke eller 50 mg én gang per uke fra uke 13 til uke 24.

b.Dermatologist Static Global Assessment. Klar eller nesten klar defineres som 0 eller 1 på en skala fra 0 til 5.

Blant pasientene med plakkpsoriasis som fikk Enbrel, ble det sett signifikant respons i forhold til placebo ved første besøk (2 uker). Denne ble opprettholdt i de 24 ukene med behandling.

I studie 2 var det også en periode hvor legemiddel ikke ble gitt til pasientene som oppnådde PASI- forbedringer på minst 50 % ved uke 24. I perioden uten behandling ble pasientene observert med tanke på antall rebound (PASI 150 % i forhold til utgangspunktet) og tid til relapse (definert som tap av minst halvparten av forbedringen som ble oppnådd mellom utgangspunktet og uke 24). I løpet av perioden uten behandling, returnerte psoriasissymptomene gradvis med en mediantid til relapse av sykdom på tre måneder. Det ble ikke observert rebound oppblussing eller psoriasisrelaterte alvorlige uønskede hendelser. Data tydet på at pasienter som initialt responderte på behandling, hadde fordel av gjentatt behandling med Enbrel.

I studie 3 opprettholdt hovedandelen av pasientene (77 %) som initialt var randomisert til 50 mg to ganger per uke og fikk Enbrel-dosen redusert til 25 mg to ganger per uke ved uke 12, PASI 75-respons

ut uke 36. Hos pasienter som fikk 25 mg to ganger per uke gjennom hele studien, fortsatte forbedringen i PASI 75-responsen mellom uke 12 og 36.

I studie 4 hadde en høyere andel av pasientene i Enbrel-behandlede gruppen PASI 75 ved uke 12

(38 %) sammenlignet med den placo-behandlede gruppen (2 %) (p < 0,0001). Hos pasienter som fikk 50 mg én gang per uke gjennom hele studien, fortsatte forbedringen i effektresponsen hos 71 % som oppnådde PASI 75 i uke 24.

I åpne langtidsstudier (opptil 34 måneder) hvor Enbrel ble administrert uten opphold, ble den kliniske responsen opprettholdt og sikkerheten var sammenlignbar med korttidsstudier.

En analyse av kliniske data avslørte ingen utgangspunktet sykdomskarakteristika som kan hjelpe klinikere med å velge det mest egnede doseringsalternativet (intermitterende eller kontinuerlig). Som en konsekvens av dette bør valget av intermitterende eller kontinuerlig behandling baseres på legens vurdering og pasientens individuelle behov.

Antistoffer mot Enbrel

Antistoffer mot Enbrel har blitt detektert i sera hos noen pasienter behandlet med etanercept. Alle disse antistoffene har vært ikke-nøytraliserende og er vanligvis forbigående. Det er tilsynelatende ingen korrelasjon mellom antistoffutvikling og klinisk respons eller bivirkninger.

Hos pasienter behandlet med godkjente doser etanercept i kliniske studier i opptil 12 måneder, var kumulative rater for anti-etanercept antistoffer omtrent 6 % for pasienter med revmatoid artritt, 7,5 % for pasienter med psoriasisartritt, 2 % for pasienter med ankyloserende spondylitt (Bekhterevs sykdom), 7 % for pasienter med psoriasis, 9,7 % for pasienter med pediatrisk psoriasis og 4,8 % for pasienter med juvenil idiopatisk artritt.

Andelen pasienter som utviklet antistoffer mot etanercept i langtidsstudier (opptil 3,5 år) øker over tid, som forventet. På grunn av at antistoffene er forbigående av natur, var likevel nyforekomsten av antistoffer, som ble detektert ved hvert evalueringstidspunkt, vanligvis mindre enn 7 % hos pasienter med revmatoid artritt og psoriasis.

I en psoriasisstudie med lang varighet der pasienter brukte 50 mg to ganger i uken i 96 uker var nyforekomst av antistoffer observert ved hvert evalueringstidspunkt opptil omtrent 9 %.

Pediatrisk populasjon

Barn med juvenil idiopatisk artritt

Sikkerheten og effekten av Enbrel ble vurdert i en todelt studie med 69 barn som hadde polyartikulært forløp av juvenil idiopatisk artritt med varierte anfallstyper av juvenil idiopatisk artritt (polyartritt, pauciartritt, systemisk anfall). Pasienter fra 4 til 17 år med moderat til alvorlig aktivt polyartikulært forløp av juvenil idiopatisk artritt refraktær eller intolerant overfor metotreksat ble inkludert; pasienter forble på en stabil dose av ett ikke-steriod antiinflammatorisk legemiddel og/eller prednison (< 0,2 mg/kg/dag eller 10 mg maksimum). I del 1 fikk alle pasientene 0,4 mg/kg (maksimum 25 mg per dose) Enbrel subkutant to ganger per uke. I del 2 ble pasienter med en klinisk respons ved dag 90, randomisert til å fortsette med Enbrel eller til placebo i fire måneder og ble vurdert for oppblussing av sykdommen. Respons ble målt ved å bruke ACR Pedi 30, definert som 30 % forbedring av minst tre av seks og 30 % forverring av ikke mer enn en av seks JRA kjernekriterier, inkludert telling aktive ledd, bevegelseshemming, legens og pasientens/foreldres helhetsvurdering, funksjonsvurdering og erytrocytt sedimentasjonsrate (ESR). Oppblussing av sykdom ble definert som en 30 % forverring av tre av seks JRA kjernekriterier og 30 % forbedring av ikke mer enn en av seks JRA kjernekriterier og et minimum av to aktive ledd.

I del 1 av studien viste 51 av 69 (74 %) pasienter en klinisk respons og gikk inn i del 2. I del 2 opplevde 6 av de 25 (24 %) pasientene som fortsatte med Enbrel et oppbluss av sykdom, sammenlignet med 20 av de 26 pasientene (77 %) som fikk placebo (p=0,007). Fra starten av del 2 var median tid til oppbluss 116 dager for pasienter som fikk Enbrel og 28 dager for pasienter som fikk

placebo. Av de pasienter som viste en klinisk respons ved 90 dager og fortsatte i del 2 av studien, fortsatte noen av dem som forble på Enbrel å bli bedre fra måned 3 til og med måned 7, mens de som fikk placebo ikke ble bedre.

I en åpen oppfølgingsstudie på sikkerhet fortsatte 58 pediatriske pasienter fra ovennevnte studie (pasientene var ≥4 år gamle ved tidspunkt for inklusjon) å få Enbrel i inntil 10 år. Hyppighet av alvorlige bivirkninger og alvorlige infeksjoner økte ikke ved langtidseksponering.

Langtidssikkerheten ved bruk av Enbrel alene (n=103), Enbrel pluss metotreksat (n=294) eller metotreksat alene (n=197) ble vurdert i opptil 3 år på bakgrunn av et register over 594 barn i alderen 2 til 18 år med juvenil idiopatisk artritt, hvorav 39 var i alderen 2 til 3 år. Totalt sett ble infeksjoner rapportert hyppigere hos pasienter behandlet med etanercept enn med metotreksat alene (3,8 mot 2 %), og infeksjonene relatert til bruk av etanercept var alvorligere.

I en annen åpen, enarms-studie ble 60 pasienter med utvidet oligoartritt (15 pasienter i alderen 2 til 4 år, 23 pasienter i alderen 5 til 11 år, og 22 pasienter i alderen 12 til 17 år), 38 pasienter med entesittrelatert artritt (i alderen 12 til 17 år) og 29 pasienter med psoriasisartritt (i alderen 12 til 17 år) behandlet med Enbrel 0,8 mg/kg (opptil maksimalt 50 mg per dose); dosen ble gitt én gang per uke i 12 uker. Innenfor hver av JIA-subtypene møtte flertallet av pasientene kriteriene i ACR Pedi 30, og de viste klinisk forbedring av sekundære endepunkter, som antall ømme ledd og legens vurdering (physician global assessment). Sikkerhetsprofilen samsvarte med det som ble observert i andre JIA- studier.

Det er ikke utført studier hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt for å vurdere effektene av fortsatt Enbrel-behandling hos dem som ikke responderer innen 3 måneder etter oppstart med Enbrel. Det er heller ikke utført studier for å vurdere effektene ved å avslutte behandlingen eller redusere den anbefalte dosen med Enbrel etter langtidsbruk av Enbrel hos pasienter med JIA.

Barn med plakkpsoriasis

Effekten av Enbrel ble vurdert i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie med

211 pediatriske pasienter i alderen 4 til 17 år med moderat til alvorlig plakkpsoriasis (definert av en sPGA score 3, involvering av 10 % av BSA og PASI 12). Kvalifiserte pasienter hadde tidligere fått lysterapi eller systemisk behandling, eller var utilstrekkelig kontrollert på topikal behandling.

Pasienter fikk Enbrel 0,8 mg/kg (opp til 50 mg) eller placebo én gang per uke i 12 uker. Ved uke

12 hadde flere pasienter randomisert til Enbrel en positiv effektrespons (for eksempel PASI 75) enn de som ble randomisert til placebo.

Pediatrisk plakkpsoriasis utfall ved 12 uker

 

Enbrel 0,8 mg/kg

Placebo

 

én gang/uke

(N = 105)

 

(N = 106)

 

PASI 75, n (%)

60 (57 %)a

12 (11 %)

PASI 50, n (%)

79 (75 %) a

24 (23 %)

sPGA ”klar” eller ”minimal”, n (%)

56 (53 %) a

14 (13 %)

Forkortelse: sPGA-static Physician Global Assessment

a

p < 0,0001 sammenlignet med placebo

 

Etter den 12-ukers dobbeltblinde behandlingsperioden fikk alle pasienter Enbrel 0,8 mg/kg (opp til 50 mg) én gang per uke i ytterligere 24 uker. Responser observert i den åpne fasen var lik de som var observert i den dobbeltblinde fasen.

Under en randomisert seponeringsperiode opplevde betydelig flere pasienter, randomisert på nytt til placebo, tilbakefall av sykdom (tap av PASI 75 respons) sammenlignet med pasienter som ble randomisert på nytt til Enbrel. Med fortsatt behandling vedvarte responser i opp til 48 uker.

Sikkerhet og effekt ved langvarig bruk av Enbrel 0,8 mg/kg (opptil 50 mg) én gang per uke, ble vurdert i en åpen forlengelsesstudie med 181 pediatriske pasienter med plakkpsoriasis i opptil 2 år ut over den 48-ukers-studien som er omtalt ovenfor. Langtidserfaringen med Enbrel var vanligvis sammenlignbar med den opprinnelige 48-ukers-studien og avslørte ikke nye sikkerhetsfunn.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Serumverdier av etanercept ble bestemt via en Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA)- metode som kan detektere ELISA-reaktive nedbrytningprodukter så vel som modersubstansen.

Absorpsjon

Etanercept absorberes sakte fra SC injeksjonsstedet, og maksimal plasmakonsentrasjon nås ca.

48 timer etter administrering av en enkeltdose. Absolutt biotilgjengelighet er 76 %. Med to ukentlige doser forventes ca. dobbelt så høye steady-state konsentrasjoner sammenlignet med en enkeltdose. Etter en enkeltdose på 25 mg Enbrel gitt subkutant hos friske frivillige, er gjennomsnittlig maksimal serumkonsentrasjon 1,65 0,66 g/ml, og arealet under kurven var 235 96,6 g × t/ml.

Gjennomsnittlige serumkonsentrasjonsprofiler ved steady-state hos pasienter som ble behandlet med 50 mg Enbrel én gang per uke (n=21) og pasienter som ble behandlet med 25 mg Enbrel to ganger per

uke (n=16), var Cmax på henholdsvis 2,4 mg/l og 2,6 mg/l, Cmin på henholdsvis 1,2 mg/l og 1,4 mg/l og partiell AUC på henholdsvis 297 mgt/l og 316 mgt/l. I en åpen, enkeltdose, crossover-studie med to

behandlinger hos friske frivillige ble én enkelt 50 mg/ml injeksjon med etanercept funnet å være bioekvivalent med to samtidige injeksjoner á 25 mg/ml.

I en analyse av populasjonsfarmakokinetikk hos pasienter med Bekhterevs sykdom var etanercept steady-state AUC henholdsvis 466 mikrogram×t/ml og 474 mikrogram×t/ml for 50 mg Enbrel én gang per uke (N=154) og 25 mg to ganger per uke (N=148).

Distribusjon

En bieksponensiell kurve kreves for å beskrive konsentrasjons-tids-kurven for etanercept. Det sentrale distribusjonsvolumet av etanercept er 7,6 l, mens distribusjonsvolumet ved steady-state er 10,4 l.

Eliminasjon

Etanercept elimineres sakte fra kroppen. Halveringstiden er lang, ca. 70 timer. Clearance er ca. 0,066 l/t hos pasienter med revmatoid artritt, noe lavere enn 0,11 l/t observert hos friske frivillige. Videre er farmakokinetikken lik for Enbrel hos pasienter med revmatoid artritt, med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) og plakkpsoriasis.

Det er ingen tilsynelatende farmakokinetisk forskjell mellom menn og kvinner.

Linearitet

Doseproporsjonalitet er ikke fullstendig evaluert, men det foreligger tilsynelatende ingen metning av clearance i doseringsintervallet.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon

Selv om man etter administrering av radiomerket etanercept til pasienter og frivillige gjenfinner radioaktivitet i urinen, ble det ikke observert økt konsentrasjon av etanercept hos pasienter med akutt nyresvikt. Tilfeller av nedsatt nyrefunksjon krever ikke endring av dose.

Nedsatt leverfunksjon

Det er ikke observert økte konsentrasjoner av etanercept hos pasienter med akutt leversvikt. Tilfeller av nedsatt leverfunksjon krever ikke endring av dose.

Eldre

Alderens innvirkning på farmakokinetisk analyse av etanerceptkonsentrasjonen i serum ble studert. Estimert clearance og volum hos pasienter i alderen 65 til 87 år var den samme som for pasienter under 65 år.

Pediatrisk populasjon

Barn med juvenil idiopatisk artritt

I studien på juvenil idiopatisk artritt med polyartikulært forløp, fikk 69 pasienter (i alderen 4 til 17 år) Enbrel 0,4 mg/kg to ganger per uke i tre måneder. Serumkonsentrasjonsprofilene var de samme som hos voksne pasienter med revmatoid artritt. De yngste barna (4 år) hadde redusert clearance (økt clearance når normalisert mot vekt) sammenlignet med eldre barn (12 år) og voksne. Simulering av dosering antyder at mens eldre barn (10-17 år) vil ha serumnivåer nært til de sett hos voksne, vil yngre barn ha betydelig lavere nivåer.

Barn med plakkpsoriasis

Pasienter med pediatrisk plakkpsoriasis (i alderen 4 til17 år) ble administrert 0,8 mg/kg (opp til maksimum 50 mg per dose) etanercept én gang per uke i opp til 48 uker. Gjennomsnittlige bunnkonsentrasjoner i serum ved steady-state varierte fra 1,6 til 2,1 mikrogram/ml ved 12, 24 og

48 uker. Disse gjennomsnittlige konsentrasjonene hos pasienter med pediatrisk plakkpsoriasis var like konsentrasjonene sett hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt (behandlet med 0,4 mg/kg etanercept to ganger per uke, opp til maksimum dose på 50 mg per uke). Disse gjennomsnittlige konsentrasjonene var lik dem sett hos voksne pasienter med plakkpsoriasis behandlet med 25 mg etanercept to ganger per uke.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Ingen dosebegrensende eller målorgan toksisitet relatert til Enbrel ble påvist i toksikologiske studier. Enbrel ble vurdert som non-gentoksisk etter en hel rekke in vitro og in vivo tester. Karsinogenisitetsstudier og standardvurderinger av fertilitet og postnatal toksisitet, ble ikke utført med Enbrel på grunn av utviklingen av nøytraliserende antistoffer hos gnagere.

Enbrel induserte ikke letalitet eller synlige tegn på toksisitet hos mus eller rotter etter en enkeltdose på 2000 mg/kg gitt subkutant eller etter en enkeltdose på 1000 mg/kg gitt intravenøst. Enbrel avdekket ikke dosebegrensende toksisitet eller målorgantoksisitet hos cynomolgus-aper etter subkutan administrering to ganger per uke i 4 eller 26 påfølgende uker av en dose (15 mg/kg) som førte til AUC-basert serumkonsentrasjon av legemidlet som var over 27 ganger høyere enn den oppnådd hos mennesker ved anbefalt dose på 25 mg.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Pulver

Mannitol (E421)

Sakkarose

Trometamol

6.2Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende eventuelle uforlikeligheter, skal dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3Holdbarhet

4 år.

Kjemisk og fysisk stabilitet i bruk er vist for 6 timer ved temperaturer på opptil 25 C etter rekonstituering. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør det rekonstituerte legemidlet anvendes umiddelbart. Dersom det ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstider og betingelser før bruk brukerens ansvar og bør normalt ikke overskride 6 timer ved temperaturer på opptil 25 C, med mindre tilberedningen er gjort under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2°C - 8°C). Skal ikke fryses.

Enbrel kan oppbevares ved temperaturer på opptil maksimalt 25 C i en enkeltperiode på opptil fire uker og skal deretter ikke avkjøles igjen. Enbrel skal kasseres dersom det ikke brukes i løpet av fire ukers oppbevaring utenfor kjøleskap.

For oppbevaringsbetingelser for det rekonstituerte legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

Klare hetteglass (4 ml, type I glass) med gummipropp, aluminiumforsegling og «flip-off»-kapsel av plast.

Eskene inneholder 4 hetteglass med Enbrel og 8 spritservietter.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Instruksjoner vedrørende bruk og håndtering

Enbrel rekonstitueres med 1 ml vann til injeksjonsvæsker før bruk og administreres ved subkutan injeksjon. Enbrel inneholder ikke konserveringsmidler, og tilberedningen med vann til injeksjonsvæsker bør derfor gis så raskt som mulig og innen 6 timer etter rekonstituering. Oppløsningen skal være klar og fargeløs til svakt gul, uten klumper, flak eller partikler. Noe hvitt skum kan bli værende igjen i hetteglasset – dette er normalt. Enbrel skal ikke brukes hvis alt pulveret i hetteglasset ikke løser seg opp innen 10 minutter. Begynn på nytt med et annet hetteglass dersom dette er tilfelle.

Instruksjoner for tilberedning og administrering av rekonstituert Enbrel hetteglass er utførlig beskrevet i pakningsvedlegget, pkt. 7, ”Instruksjoner for tilberedning og injisering av Enbrel”.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/99/126/002

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første godkjenning: 3. februar 2000

Dato for siste fornyelse: 3. februar 2010

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Enbrel 25 mg pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hvert hetteglass inneholder 25 mg etanercept.

Etanercept er et humant tumornekrosefaktor-reseptor p75 Fc fusjonsprotein som produseres ved rekombinant DNA-teknologi i en fremstillingsmodell med mammalske ovarieceller fra kinesiske hamstre. Etanercept er en dimer av et kimært protein som genetisk utvikles ved fusjon av det ekstracellulære ligandbindingsdomenet på human tumornekrosefaktorreseptor-2 (TNFR2/p75) med Fc domenet på humant IgG1. Denne Fc komponenten inneholder hengslen, CH2 og CH3 regionene, men ikke CH1 regionen av IgG1. Etanercept inneholder 934 aminosyrer og har en tilsynelatende molekylvekt på ca. 150 kilodalton. Den spesifikke aktiviteten av etanercept er 1,7 × 106 enheter/mg.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning (pulver til injeksjonsvæske).

Pulveret er hvitt. Oppløsningsvæsken er en klar, fargeløs væske.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Revmatoid artritt

Enbrel i kombinasjon med metotreksat er indisert for behandling av moderat til alvorlig, aktiv revmatoid artritt hos voksne når responsen på sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler, inkludert metotreksat (hvis ikke kontraindisert), har vært inadekvat.

Enbrel kan gis som monoterapi ved metotreksatintoleranse eller når fortsatt behandling med metotreksat er uhensiktsmessig.

Enbrel er også indisert for behandling av alvorlig, aktiv og progredierende revmatoid artritt hos voksne som ikke tidligere er behandlet med metotreksat.

Enbrel gitt alene eller i kombinasjon med metotreksat er vist å redusere progresjonshastighet av leddskade målt ved røntgen og bedrer fysisk funksjon.

Juvenil idiopatisk artritt

Behandling av polyartritt (revmatoid faktor positiv eller negativ) og utvidet oligoartritt hos barn og ungdom fra 2 års alder som har hatt en utilstrekkelig respons på eller er intolerante for metotreksat.

Behandling av psoriasisartritt hos ungdom fra 12 års alder som har hatt en utilstrekkelig respons på eller er intolerante for metotreksat.

Behandling av entesittrelatert artritt hos ungdom fra 12 års alder som har hatt en utilstrekkelig respons på eller er intolerante for konvensjonell behandling.

Enbrel har ikke blitt undersøkt hos barn under 2 år.

Psoriasisartritt

Behandling av aktiv og progressiv psoriasisartritt hos voksne når respons på tidligere sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddelbehandling ikke har vært tilstrekkelig. Enbrel er vist å bedre fysisk funksjon hos pasienter med psoriasisartritt, og å redusere progresjonshastigheten av perifer leddskade målt ved røntgen hos pasienter med polyartikulære, symmetriske undergrupper av sykdommen.

Aksial spondylartritt

Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt, AS)

Behandling av voksne med alvorlig aktiv Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) som har hatt utilstrekkelig respons på konvensjonell terapi.

Ikke-radiografisk aksial spondylartritt

Behandling av voksne med alvorlig ikke-radiografisk aksial spondylartritt med objektive tegn på inflammasjon som indikert ved forhøyet C-reaktivt protein (CRP) og/eller magnetisk resonans (MR)- funn, som har hatt en utilstrekkelig respons på ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs).

Plakkpsoriasis

Behandling av voksne med moderat til alvorlig plakkpsoriasis, som ikke har respondert på eller er intolerante overfor annen systemisk behandling, inkludert ciklosporin, metotreksat eller psoralen og ultrafiolett-A lys (PUVA), eller hvor slik behandling er kontraindisert (se pkt. 5.1).

Pediatrisk plakkpsoriasis

Behandling av kronisk alvorlig plakkpsoriasis hos barn og ungdom fra 6 års alder som er utilstrekkelig kontrollert av eller er intolerante overfor andre systemiske behandlinger eller lysterapi.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Enbrel bør initieres og overvåkes av spesialister med erfaring i diagnostisering og behandling av revmatoid artritt, juvenil idiopatisk artritt, psoriasisartritt, Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt), ikke-radiografisk aksial spondylartritt, plakkpsoriasis eller pediatrisk plakkpsoriasis. Pasienter som behandles med Enbrel bør få Enbrel pasientkort.

Enbrel er tilgjengelig i styrkene 10 mg, 25 mg og 50 mg.

Dosering

Revmatoid artritt

Anbefalt dose er 25 mg Enbrel administrert to ganger per uke. Alternativt er det vist at 50 mg administrert én gang per uke er sikkert og effektivt (se pkt. 5.1).

Psoriasisartritt, Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) og ikke-radiografisk aksial spondylartritt

Anbefalt dose er 25 mg Enbrel administrert to ganger per uke eller 50 mg administrert én gang per uke.

For alle ovennevnte indikasjoner antyder tilgjengelige data at klinisk respons vanligvis oppnås i løpet av 12 ukers behandling. Hos pasienter som ikke responderer i løpet av denne tidsperioden bør det revurderes nøye om behandlingen skal fortsette.

Plakkpsoriasis

Anbefalt dose av Enbrel er 25 mg administrert to ganger per uke eller 50 mg administrert én gang per uke. Alternativt kan 50 mg gis to ganger per uke i opptil 12 uker, om nødvendig etterfulgt av en dose på 25 mg to ganger per uke eller 50 mg én gang per uke. Behandling med Enbrel bør fortsette til remisjon oppnås, i opptil 24 uker. Kontinuerlig behandling utover 24 uker kan være nødvendig hos

enkelte voksne pasienter (se pkt. 5.1). Behandlingen bør seponeres hos pasienter som ikke responderer etter 12 uker. Dersom gjentatt behandling med Enbrel er indisert, bør ovennevnte retningslinjer med hensyn til behandlingsvarighet følges. Dosen bør være 25 mg to ganger per uke eller 50 mg én gang per uke.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

Dosetilpasning er ikke nødvendig.

Eldre

Dosetilpasning er ikke nødvendig. Dosering og administrasjonsmåte er den samme som for voksne 18-64 år.

Pediatrisk populasjon

Juvenil idiopatisk artritt

Anbefalt dose er 0,4 mg/kg (opp til maksimum 25 mg per dose), gitt to ganger per uke som en subkutan injeksjon med et 3-4 dagers intervall mellom dosene, eller 0,8 mg/kg (opp til maksimum 50 mg per dose) gitt én gang per uke. Seponering av behandlingen bør vurderes hos pasienter som ikke har vist respons etter 4 måneder.

Styrken 10 mg kan være bedre egnet for administrering til barn under 25 kg som har JIA.

Det er ikke utført formelle kliniske studier med barn i alderen 2 til 3 år. Begrensede sikkerhetsdata fra et pasientregister tyder imidlertid på at sikkerhetsprofilen hos barn i alderen 2 til 3 år tilsvarer sikkerhetsprofilen som er sett hos voksne og barn i alderen 4 år og eldre, ved ukentlig administrering av 0,8 mg/kg subkutant (se pkt. 5.1).

Enbrel er vanligvis ikke egnet for bruk hos barn yngre enn 2 år ved indikasjonen juvenil idiopatisk artritt.

Pediatrisk plakkpsoriasis (6 år og eldre)

Anbefalt dose er 0,8 mg/kg (opp til maksimum 50 mg per dose) én gang per uke i inntil 24 uker. Behandling bør avsluttes hos pasienter som ikke viser respons etter 12 uker.

Hvis gjentatt behandling med Enbrel er indisert, bør ovennevnte veiledning for behandlingsvarighet følges. Dosen bør være 0,8 mg/kg (opp til maksimum 50 mg per dose) én gang per uke.

Enbrel er vanligvis ikke egnet for bruk hos barn yngre enn 6 år ved indikasjonen plakkpsoriasis.

Administrasjonsmåte

Enbrel administreres ved subkutan injeksjon. Enbrel pulver til oppløsning må rekonstitueres i 1 ml oppløsningsvæske før bruk (se pkt. 6.6).

Instruksjoner for tilberedning og administrering av rekonstituert Enbrel hetteglass er utførlig beskrevet i pakningsvedlegget, pkt. 7, ”Instruksjoner for tilberedning og injisering av Enbrel”.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Sepsis eller risiko for utvikling av sepsis.

Behandling med Enbrel skal ikke initieres hos pasienter med aktive infeksjoner inkludert kroniske eller lokaliserte infeksjoner.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

For å forbedre sporbarheten til biologiske legemidler bør handelsnavn og produksjonsnummer (batch/lot-nummer) til det administrerte produktet loggføres (eller noteres) i pasientjournalen.

Infeksjoner

Pasienter skal utredes for infeksjoner før, under og etter behandling med Enbrel, tatt i betraktning at gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid for etanercept er omtrent 70 timer (intervall 7-300 timer).

Det er rapportert om alvorlige infeksjoner, sepsis, tuberkulose og opportunistiske infeksjoner, inkludert invasive soppinfeksjoner, listeriose og legionellose, ved bruk av Enbrel (se pkt. 4.8). Disse infeksjonene skyldtes bakterier, mykobakterier, sopp, virus og parasitter (inkl. protozoer). I enkelte tilfeller har bestemte sopp- og andre opportunistiske infeksjoner ikke blitt gjenkjent, dette har resultert i forsinket behandling og av og til død. Pasientens risiko for opportunistiske infeksjoner (f.eks. eksponering av endemiske mykoser) bør vurderes ved infeksjonsevalueringen av pasienter.

Pasienter som utvikler en ny infeksjon under behandling med Enbrel må overvåkes nøye. Dersom pasienten utvikler en alvorlig infeksjon, bør behandlingen med Enbrel avsluttes. Sikkerhet og effekt av Enbrel hos pasienter med kroniske infeksjoner har ikke blitt undersøkt. Forsiktighet bør utvises når Enbrel vurderes til pasienter som tidligere har hatt gjentatte eller kroniske infeksjoner eller som har underliggende tilstander som kan disponere for infeksjoner, som for eksempel fremskreden eller dårlig kontrollert diabetes.

Tuberkulose

Det har vært rapportert om tilfeller av aktiv tuberkulose, inkludert miliærtuberkulose og tuberkulose med ekstra-pulmonal lokalisering hos pasienter behandlet med Enbrel.

Før oppstart av behandling med Enbrel, skal alle pasienter utredes for både aktiv og inaktiv (”latent”) tuberkulose. Denne utredningen skal inkludere en detaljert anamnese med tidligere tuberkulose eller mulig tidligere kontakt med tuberkulose og tidligere og/eller nåværende immunosuppressiv behandling. Passende screeningtester, for eksempel tuberkulin hudtest og røntgenbilde av brystet, bør utføres på alle pasienter (lokale retningslinjer kan forekomme). Det er anbefalt at det noteres i pasientkortet at disse testene er utført. Leger gjøres oppmerksom på risikoen for falske negative resultater av tuberkulin hudtest, spesielt hos pasienter som er alvorlig syke eller immunsupprimert.

Hvis aktiv tuberkulose diagnostiseres, skal behandling med Enbrel ikke igangsettes. Hvis inaktiv (”latent”) tuberkulose diagnostiseres må behandling for latent tuberkulose startes med anti- tuberkulosebehandling før oppstart med Enbrel, og i overensstemmelse med lokale retningslinjer. I denne situasjonen skal nytte/risiko- forholdet av Enbrel-behandling vurderes nøye.

Alle pasienter skal oppfordres til å søke råd fra lege dersom det oppstår tegn/symptomer som antyder tuberkulose (for eksempel vedvarende hoste, svinn/vekttap, svak feber) under eller etter Enbrel- behandling.

Reaktivering av hepatitt B

Det har vært rapportert om reaktivering av hepatitt B hos pasienter som tidligere har blitt smittet av hepatitt B-virus (HBV) og som samtidig fikk TNF-antagonister, Enbrel inkludert. Dette inkluderer rapporter om reaktivering av hepatitt B hos pasienter som var anti-HBc-positive, men HBsAg- negative. Pasienter skal testes for HBV-infeksjon før behandling med Enbrel initieres. For pasienter som tester positivt for HBV-infeksjon, anbefales konsultasjon hos lege som har ekspertise i behandling av hepatitt B. Forsiktighet skal utvises når Enbrel gis til pasienter som tidligere har blitt smittet av HBV. Disse pasientene skal overvåkes med hensyn til tegn og symptomer på aktiv HBV- infeksjon under hele behandlingen og i flere uker etter avsluttet behandling. Det finnes ikke tilstrekkelig data fra behandling av pasienter som er smittet med HBV og som får antiviral behandling sammen med TNF-antagonistbehandling. Hos pasienter som utvikler HBV-infeksjon skal behandling med Enbrel stoppes og effektiv antiviral behandling med egnet støttebehandling initieres.

Forverring av hepatitt C

Det har vært rapporter om forverring av hepatitt C hos pasienter som bruker Enbrel. Enbrel bør brukes med forsiktighet hos pasienter som tidligere har hatt hepatitt C.

Samtidig behandling med anakinra

Samtidig administrasjon av Enbrel og anakinra har vært assosiert med økt risiko for alvorlige infeksjoner og nøytropeni sammenlignet med bruk av Enbrel alene. Denne kombinasjonen har ikke vist økte kliniske fordeler. Av den grunn anbefales ikke bruk av Enbrel og anakinra i kombinasjon (se pkt. 4.5 og 4.8).

Samtidig behandling med abatacept

Samtidig bruk av abatacept og Enbrel i kliniske studier medførte økt nyforekomst av alvorlige uønskede hendelser. Denne kombinasjonen har ikke vist økt klinisk nytte. Slik bruk er ikke anbefalt (se pkt. 4.5).

Allergiske reaksjoner

Allergiske reaksjoner assosiert med administrasjon av Enbrel har vært rapportert som vanlige. Allergiske reaksjoner har inkludert angioødem og urtikaria. Alvorlige reaksjoner har forekommet. Dersom alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaksjon oppstår, bør Enbrel-behandlingen avbrytes umiddelbart og nødvendig behandling igangsettes.

Immunsuppresjon

Siden TNF medierer inflammasjon og modulerer cellulære immunresponser, eksisterer muligheten for at TNF-antagonister, inkludert Enbrel, påvirker vertens forsvar mot infeksjoner og malignitet. I en studie med 49 voksne revmatoid artritt-pasienter behandlet med Enbrel, var det ingen bevis på depresjon av forsinket hypersensitivitet, depresjon av immunglobulinnivåer eller endring i telling av effektorcellepopulasjoner.

To pasienter med juvenil idiopatisk artritt utviklet varicella-infeksjon samt tegn og symptomer på aseptisk meningitt, som gikk tilbake uten sekvele. Pasienter med en signifikant eksponering for varicellavirus bør avslutte Enbrel-behandlingen midlertidig, og vurderes for profylaktisk behandling med Varicella Zoster Immunglobulin.

Sikkerhet og effekt av Enbrel hos immunsupprimerte pasienter har ikke blitt undersøkt.

Maligniteter og lymfoproliferative sykdommer

Solide og hematopoetiske maligniteter (med unntak av hudkreft)

Det er i perioden etter markedsføring mottatt rapporter om forskjellige maligniteter (inkludert bryst- og lungekarsinom og lymfom) (se pkt. 4.8).

I de kontrollerte delene av kliniske studier med TNF-antagonister ble det observert flere tilfeller av lymfom hos pasienter som fikk en TNF-antagonist, sammenlignet med kontrollpasienter. Forekomsten var riktignok sjelden, og oppfølgingsperioden for pasientene som fikk placebo var kortere enn for pasienter som fikk behandling med TNF-antagonist. Tilfeller av leukemi er rapportert etter markedsføring hos pasienter som får behandling med TNF-antagonister. Pasienter med revmatoid artritt med langvarig, svært aktiv, inflammatorisk sykdom, har økt underliggende risiko for lymfom og leukemi, hvilket kompliserer risikoestimeringen.

Mulig risiko for å utvikle lymfom, leukemi eller andre hematopoietiske eller solide maligniteter hos pasienter som behandles med en TNF-antagonist, kan ikke utelukkes basert på nåværende kunnskap. Det bør utvises forsiktighet når behandling med TNF-antagonist vurderes til pasienter som tidligere har hatt maligniteter, eller når fortsatt behandling av pasienter som utvikler maligniteter vurderes.

Etter markedsføring er det rapportert om maligniteter, som enkelte ganger kan være dødelige, hos barn, ungdom og unge voksne (opptil 22 år) behandlet med TNF-antagonister (behandlingsinitiering ≤ 18 år), inkludert Enbrel. Omtrent halvparten av disse tilfellene var lymfomer. De andre tilfellene

representerte en rekke forskjellige maligniteter inkludert sjeldne maligniteter som typisk forbindes med immunsuppresjon. En risiko for utvikling av maligniteter hos barn og ungdom behandlet med TNF-antagonister kan ikke utelukkes.

Hudkreft

Melanom og non-melanom hudkreft (NMSC) har blitt rapportert hos pasienter behandlet med TNF-antagonister, inkludert Enbrel. Tilfeller av Merkel-celle-karsinom er svært sjeldent rapportert etter markedsføring hos pasienter behandlet med Enbrel. Periodiske hudundersøkelser anbefales for alle pasienter, spesielt hos dem som har økt risiko for hudkreft.

De kombinerte resultatene fra kontrollerte kliniske studier viser at det ble observert flere tilfeller av NMSC hos pasienter som fikk Enbrel sammenlignet med kontrollpasienter, særlig hos pasienter med psoriasis.

Vaksinasjoner

Levende vaksiner bør ikke gis samtidig med Enbrel. Det foreligger ingen tilgjengelige data på sekundær overføring av infeksjoner med levende vaksiner hos pasienter som får Enbrel. I en dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert klinisk studie med voksne pasienter med psoriasisartritt, mottok 184 pasienter også en multivalent pneumokokkpolysakkaridvaksine i uke 4. I denne studien var de fleste psoriasisartrittpasientene som mottok Enbrel, i stand til å aktivere effektiv B- celleimmunrespons mot pneumokokkpolysakkaridvaksinen, men aggregattitre var moderat lavere, og sammenlignet med pasienter som ikke fikk Enbrel, oppnådde få pasienter dobbel økning i titre. Den kliniske signifikansen av dette er ikke kjent.

Dannelse av autoantistoffer

Behandling med Enbrel kan føre til dannelse av autoimmune antistoffer (se pkt. 4.8).

Hematologiske reaksjoner

Sjeldne tilfeller av pancytopeni og svært sjeldne tilfeller av aplastisk anemi, noen med dødelig utfall, er rapportert hos pasienter behandlet med Enbrel. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som behandles med Enbrel og som tidligere har hatt bloddyskrasi. Alle pasienter og foreldre/foresatte skal informeres om at hvis pasienten utvikler tegn og symptomer som kan tyde på bloddyskrasi eller infeksjoner (f.eks. vedvarende feber, sår hals, blåmerker, blødning, blekhet) mens de behandles med Enbrel, skal de omgående ta kontakt med lege. Slike pasienter bør undersøkes øyeblikkelig, inkludert full blodtelling. Hvis bloddyskrasi bekreftes, bør Enbrel seponeres.

Nevrologiske forstyrrelser

Det har vært sjeldne rapporter om CNS demyeliniseringsforstyrrelser hos pasienter som behandles med Enbrel (se pkt. 4.8). Det har i tillegg blitt rapportert svært sjeldne tilfeller av perifere demyeliniserende polynevropatier (inkludert Guillain-Barré syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati, demyeliniserende polynevropati og multifokal motor nevropati). Selv om ingen kliniske studier er utført for å evaluere Enbrel-behandling hos pasienter med multippel sklerose, har kliniske studier med andre TNF-antagonister hos pasienter med multippel sklerose vist økning i sykdomsaktivitet. En nøye vurdering av risiko/nytte, inkludert en nevrologisk vurdering, er anbefalt når Enbrel foreskrives til pasienter med eksisterende eller begynnende demyeliniseringssykdommer eller til pasienter med antatt økt risiko for utvikling av demyeliniseringssykdommer.

Kombinasjonsbehandling

I en kontrollert klinisk studie av to års varighet hos pasienter med revmatoid artritt, resulterte ikke kombinasjonsbehandling med Enbrel og metotreksat i noen uventede sikkerhetsobservasjoner, og sikkerhetsprofilen av Enbrel gitt i kombinasjon med metotreksat var tilsvarende profiler rapportert i studier med Enbrel eller metotreksat alene. Langtidsstudier med hensyn på sikkerheten av kombinasjonen pågår. Langvarig sikkerhet av Enbrel i kombinasjon med andre sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARD) er ikke fastslått.

Bruk av Enbrel i kombinasjon med andre systemiske behandlinger eller lysbehandling for psoriasis har ikke blitt undersøkt.

Nedsatt lever- og nyrefunksjon

Basert på farmakokinetiske data (se pkt. 5.2) er ingen dosejusteringer nødvendige hos pasienter med nyre- eller leverforstyrrelser. Klinisk erfaring med slike pasienter er begrenset.

Kongestiv hjertesvikt

Det bør utvises forsiktighet når Enbrel brukes hos pasienter som også har kongestiv hjertesvikt (CHF). Det foreligger post-marketing rapporter om forverring av CHF, med og uten identifiserbare utløsende faktorer hos pasienter som tar Enbrel. Det har også vært sjeldne (< 0,1 %) rapporter om nye tilfeller av CHF, inkludert CHF hos pasienter uten kjent eksisterende kardiovaskulær sykdom. Noen av disse pasientene var yngre enn 50 år. To store kliniske studier som evaluerte bruken av Enbrel i behandling av CHF ble avsluttet tidlig grunnet mangel på effekt. En av disse studiene indikerer en mulig tendens til forverring av CHF hos pasienter behandlet med Enbrel, selv om konklusjoner ikke kan trekkes på grunnlag av dataene.

Alkoholisk hepatitt

I en fase II randomisert placebokontrollert studie med 48 hospitaliserte pasienter behandlet med Enbrel eller placebo for moderat til alvorlig alkoholisk hepatitt, var Enbrel ikke effektiv og dødelighetsraten hos pasienter som ble behandlet med Enbrel var signifikant høyere etter 6 måneder. Som en følge av dette skal Enbrel ikke brukes hos pasienter for behandling av alkoholisk hepatitt. Leger bør utvise forsiktighet ved bruk av Enbrel hos pasienter som også har moderat til alvorlig alkoholisk hepatitt.

Wegeners granulomatose

Enbrel ble ikke vist å være effektiv behandling for Wegeners granulomatose i en placebo-kontrollert studie med 89 voksne pasienter som fikk Enbrel i tillegg til standardbehandling (inkludert cyklofosfamid eller metotreksat og glukokortikoider) med median varighet på 25 måneder. Nyforekomst av ikke-kutane maligniteter av ulike typer var signifikant høyere hos pasienter som ble behandlet med Enbrel, sammenlignet med kontrollgruppen. Enbrel anbefales ikke til behandling av Wegeners granulomatose.

Hypoglykemi hos pasienter som får behandling for diabetes

Hypoglykemi har blitt rapportert etter initiering av Enbrel hos pasienter som får behandling for diabetes, noe som nødvendiggjør en reduksjon i den antidiabetiske behandlingen hos enkelte av disse pasientene.

Spesielle populasjoner

Eldre

I fase-3-studiene av revmatoid artritt, psoriasisartritt og Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt), ble det ikke observert noen generelle forskjeller i uønskede hendelser, alvorlige uønskede hendelser og alvorlige infeksjoner hos pasienter 65 år eller eldre som fikk Enbrel, sammenlignet med yngre pasienter. Forsiktighet anbefales imidlertid ved behandling av eldre pasienter og det bør rettes spesiell oppmerksomhet mot forekomsten av infeksjoner.

Pediatrisk populasjon

Vaksinasjoner

Det anbefales at pediatriske pasienter om mulig immuniseres i henhold til gjeldende retningslinjer for immunisering før behandling med Enbrel igangsettes (se Vaksinasjoner ovenfor).

Inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og uveitt hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt (JIA)

Det er rapportert om IBD og uveitt hos pasienter med JIA som er behandlet med Enbrel (se pkt. 4.8).

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Kombinasjonsbehandling med anakinra

Det ble observert større forekomst av alvorlige infeksjoner blant voksne pasienter behandlet med Enbrel og anakinra i kombinasjon sammenlignet med pasienter som ble behandlet med kun Enbrel eller anakinra (historiske data).

I tillegg ble det i en dobbeltblind placebokontrollert studie av voksne pasienter som fikk metotreksat som grunnbehandling, observert større forekomst av alvorlige infeksjoner (7 %) og nøytropeni blant pasienter som ble behandlet med Enbrel og anakinra sammenlignet med pasienter som ble behandlet med kun Enbrel (se pkt. 4.4 og 4.8). Kombinasjonen av Enbrel og anakinra har ikke vist økte kliniske fordeler og anbefales derfor ikke.

Kombinasjonsbehandling med abatacept

Samtidig bruk av abatacept og Enbrel i kliniske studier medførte økt nyforekomst av alvorlige uønskede hendelser. Denne kombinasjonen har ikke vist økt klinisk nytte. Slik bruk er ikke anbefalt (se pkt. 4.4).

Kombinasjonsbehandling med sulfasalazin

I en klinisk studie med voksne pasienter som fikk Enbrel som tilleggsbehandling til et regime med stabil dosering av sulfasalazin, opplevde pasienter i kombinasjonsgruppen en statistisk signifikant nedgang i gjennomsnittlig antall hvite blodceller sammenlignet med pasienter i de gruppene som ble behandlet med kun Enbrel eller sulfasalazin. Den kliniske signifikansen av dette er ikke kjent. Leger bør utvise forsiktighet når kombinasjonsbehandling med sulfasalazin vurderes.

Ikke-interaksjoner

I kliniske studier ble det ikke observert interaksjoner da Enbrel ble gitt sammen med glukokortikoider, salisylater (med unntak av sulfasalazin), ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), analgetika eller metotreksat. Se pkt. 4.4 for råd om vaksinasjoner.

Ingen klinisk signifikante farmakokinetiske legemiddelinteraksjoner ble observert i studier med metotreksat, digoksin eller warfarin.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner

Fertile kvinner skal anmodes om å bruke sikker prevensjon for å unngå graviditet under behandling med Enbrel og i tre uker etter avsluttet behandling.

Graviditet

Det er ikke vist fosterskade eller skade på neonatal rotte grunnet etanercept i utviklings- toksisitetsstudier med rotte og kanin. Det ble observert en høyere frekvens av alvorlige medfødte misdannelser i en observasjonsstudie. Studien sammenlignet alle graviditeter hvor mor ble eksponert for etanercept i første trimester med alle graviditeter uten eksponering for etanercept eller andre TNF- antagonister (justert odds ratio 2,4, 95 % konfidensintervall: 1,0-5,5). Typene av alvorlige medfødte misdannelser var sammenfallende med de som ble hyppigst rapportert i den generelle populasjonen, og det ble ikke påvist noe bestemt mønster av misdannelser. Studien fant ikke noen høyere frekvens av spontanabort, dødfødsel eller mindre misdannelser. Bruk av Enbrel anbefales ikke under graviditet.

Etanercept krysser placenta og har blitt påvist i serum hos spedbarn født av kvinner som har blitt behandlet med Enbrel under graviditeten. Klinisk betydning av dette er ukjent, men spedbarn kan ha en høyere risiko for infeksjon. Det er generelt ikke anbefalt å administrere levende vaksiner til spedbarn hvor mor har fått Enbrel før det har gått 16 uker etter morens siste dose med Enbrel.

Amming

Det er rapportert at etanercept utskilles i morsmelk hos mennesker etter subkutan injeksjon. Etter subkutan injeksjon i diegivende rotter ble etanercept utskilt i melken og påvist i serum hos avkom.

Ettersom immunglobuliner, i likhet med mange legemidler, utskilles i morsmelk, må man, tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren, ta avgjørelsen om enten å avslutte ammingen eller avbryte Enbrel-behandlingen.

Fertilitet

Prekliniske data om peri- og postnatal toksisitet av etanercept og effekter av etanercept på fertilitet og generell reproduksjonsevne, er ikke tilgjengelig.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De vanligst rapporterte bivirkningene er reaksjoner på injeksjonsstedet (slik som smerte, hevelse, kløe, rødhet og blødning ved innstikksstedet), infeksjoner (slik som infeksjoner i øvre luftveier, bronkitt, blæreinfeksjoner og hudinfeksjoner), allergiske reaksjoner, utvikling av antistoff, kløe og feber.

Det er også rapportert alvorlige bivirkninger for Enbrel. TNF-antagonister, slik som Enbrel, påvirker immunsystemet og bruken av slike legemidler kan påvirke kroppens forsvar mot infeksjon og kreft. Alvorlige infeksjoner rammer færre enn 1 av 100 pasienter som behandles med Enbrel. Rapportene har omfattet fatale og livstruende infeksjoner og sepsis. Det er også rapportert forskjellige kreftformer i forbindelse med bruk av Enbrel, og disse omfatter kreft i bryst, lunge, hud og lymfekjertler (lymfom).

Det er også rapportert alvorlige hematologiske, nevrologiske og autoimmune reaksjoner. Disse omfatter sjeldne rapporter om pancytopeni og svært sjeldne rapporter om aplastisk anemi. Sentrale og perifere demyeliniserende hendelser sees henholdsvis sjeldent og svært sjeldent ved bruk av Enbrel. Det er også sjeldne rapporter om lupus, lupusrelaterte tilstander og vaskulitt.

Tabulert liste over bivirkninger

Påfølgende liste over bivirkninger er basert på kliniske studier på voksne og spontanrapportering etter markedsføring.

For hver organsystemklasse er bivirkninger inndelt etter frekvens (antall pasienter som forventes å oppleve reaksjonen), kategorisert etter: svært vanlige (≥1/10); vanlige (≥1/100 til <1/10); mindre vanlige (≥1/1 000 til <1/100); sjeldne (≥1/10 000 til <1/1 000); svært sjeldne (<1/10 000); ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Infeksiøse og parasittære sykdommer:

Svært vanlige:

Infeksjoner (inkludert øvre luftveisinfeksjoner, bronkitt, cystitt, hudinfeksjoner)*

Mindre vanlige:

Alvorlige infeksjoner (inkludert pneumoni, cellulitt, septisk artritt, sepsis og

 

parasittinfeksjon)*

Sjeldne:

Tuberkulose, opportunistiske infeksjoner (inkludert invasive sopp-, protozo-,

 

bakterielle, atypiske mykobakterielle, virale infeksjoner og Legionella)*

Ikke kjent:

Listeria, reaktivering av hepatitt B

Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper):

Mindre vanlige:

Non-melanom hudkreft* (se pkt. 4.4)

Sjeldne:

Lymfom, melanom (se pkt. 4.4)

Ikke kjent:

Leukemi, Merkel-celle-karsinom (se pkt. 4.4)

Sykdommer i blod og lymfatiske organer:

Mindre vanlige:

Trombocytopeni

Sjeldne:

Anemi, leukopeni, nøytropeni, pancytopeni*

Svært sjeldne:

Aplastisk anemi*

Forstyrrelser i immunsystemet:

Vanlige:

Allergiske reaksjoner (se Hud- og underhudssykdommer), dannelse av

 

autoantistoffer*

Mindre vanlige:

Systemisk vaskulitt (deriblant antinøytrofil cytoplasmaantistoff-positiv vaskulitt)

Sjeldne:

Alvorlige allergiske/anafylaktiske reaksjoner (inkludert angioødem, bronkospasmer),

 

sarkoidose

Ikke kjent:

Makrofag aktiveringssyndrom*, forverring av symptomer på dermatomyositt

Nevrologiske sykdommer:

Sjeldne:

Kramper, CNS demyeliniseringstilfeller som minner om multippel sklerose eller

 

lokaliserte demyeliniseringsforhold som for eksempel optikusnevritt og transvers

 

myelitt (se pkt. 4.4)

Svært sjeldne:

Perifere demyeliniserende polynevropatier inkludert Guillain-Barré syndrom,

 

kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati, demyeliniserende

 

polynevropati og multifokal motor nevropati (se pkt. 4.4)

Øyesykdommer:

 

Mindre vanlige:

Uveitt, skleritt

Hjertesykdommer

Sjeldne:

Kongestiv hjertesvikt (se pkt. 4.4)

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum:

Mindre vanlige: Interstitiell lungesykdom (inkludert pneumonitt og pulmonal fibrose)*

Sykdommer i lever og galleveier:

Mindre vanlige:

Økte nivåer av leverenzymer*

Sjeldne:

Autoimmun hepatitt

Hud- og underhudssykdommer:

Vanlige:

Kløe

Mindre vanlige:

Angioødem, urtikaria, utslett, psoriasislignede utslett og psoriasis (inkludert nytt

 

utbrudd eller forverring og pustulær, hovedsakelig i håndflater og på fotsåler)

Sjeldne:

Kutan vaskulitt (inkludert leukocytoklastisk vaskulitt), Stevens-Johnsons syndrom,

 

erythema multiforme

Svært sjeldne:

Toksisk epidermal nekrolyse

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett:

Sjeldne:

Subakutt kutan lupus erythematosus, diskoid lupus erythematosus, lupus-lignende

 

syndrom

Generelle reaksjoner og reaksjoner på administrasjonsstedet:

Svært vanlige: Reaksjoner på injeksjonsstedet (inkludert blødninger, hematom, erytem, kløe, smerte, hevelse)*

Vanlige: Feber

*se Beskrivelse av utvalgte bivirkninger under.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Maligniteter og lymfoproliferative sykdommer

Etthundre og tjueni (129) nye maligniteter av ulike typer, ble observert hos 4114 pasienter med revmatoid artritt som ble behandlet med Enbrel i opptil omtrent 6 år i kliniske studier, deriblant 231 pasienter behandlet med Enbrel i kombinasjon med metotreksat i den toårige aktiv-kontrollerte

studien. Observerte rater og nyforekomster i disse kliniske studiene var som forventet for den studerte populasjonen. Det ble rapportert om totalt to maligniteter i kliniske studier av omtrent to års varighet, som involverte 240 Enbrel-behandlede pasienter med psoriasisartritt. I kliniske studier av mer enn to års varighet hos 351 pasienter med Bekhterevs sykdom, ble det rapportert 6 maligniteter hos Enbrel- behandlede pasienter. Det er blitt rapportert 30 maligniteter og 43 tilfeller av non-melanom

hudkreft hos en gruppe på 2711 pasienter med plakkpsoriasis som ble behandlet med Enbrel i åpne og dobbeltblinde studier i opptil 2,5 år.

Av en gruppe på 7416 pasienter som ble behandlet med Enbrel i kliniske studier på revmatoid artritt, psoriasisartritt, Bekhterevs sykdom og psoriasis, er det blitt rapportert 18 lymfomer.

Det har i perioden etter markedsføring også blitt rapportert om ulike maligniteter (inkludert bryst- og lungekarsinom og lymfom) (se pkt. 4.4).

Reaksjoner på injeksjonsstedet

Sammenlignet med placebo hadde pasienter med revmatiske lidelser som ble behandlet med Enbrel en høyere nyforekomst av reaksjoner på injeksjonsstedet (36 % vs. 9 %). Reaksjoner på injeksjonsstedet oppstod vanligvis i første måned. Gjennomsnittlig varighet var ca. 3 til 5 dager. Flesteparten av reaksjonene på injeksjonsstedet i behandlingsgruppen ble ikke behandlet, men hoveddelen av pasientene som ble behandlet fikk lokale preparater som kortikosteroider eller perorale antihistaminer. I tillegg utviklet noen pasienter tilbakevendende reaksjoner på injeksjonsstedet karakterisert ved en hudreaksjon på det siste injeksjonsstedet i tillegg til en simultan reaksjon på tidligere injeksjonssteder. Disse reaksjonene var vanligvis forbigående og kom ikke tilbake i løpet av behandlingen.

I kontrollerte studier med pasienter med plakkpsoriasis, utviklet ca. 13,6 % av pasientene som ble behandlet med Enbrel, reaksjoner på injeksjonsstedet i løpet av de 12 første ukene av behandlingen, sammenlignet med 3,4 % av de placebobehandlede pasientene.

Alvorlige infeksjoner

Placebokontrollerte studier viste ingen økning i forekomsten av alvorlige infeksjoner (fatale, livstruende, som krevde hospitalisering eller antibiotika gitt intravenøst). Alvorlige infeksjoner oppsto hos 6,3 % av revmatoid artritt-pasientene som ble behandlet med Enbrel i opp til 48 måneder. Disse inkluderte abscesser (ulike steder), bakteriemi, bronkitt, bursitt, cellulitt, kolecystitt, diaré, divertikulitt, endokarditt (mistenkt), gastroenteritt, hepatitt B, herpes zoster, leggsår, munninfeksjon, osteomyelitt, otitt, peritonitt, pneumoni, pyelonefritt, sepsis, septisk artritt, sinusitt, hudinfeksjon, hudsår, urinveisinfeksjon, vaskulitt og sårinfeksjon. I den toårige aktiv-kontrollerte studien hvor pasientene ble behandlet med enten Enbrel alene, metotreksat alene eller Enbrel i kombinasjon med metotreksat, var hyppigheten av alvorlige infeksjoner sammenlignbar mellom behandlingsgruppene. Det kan allikevel ikke utelukkes at kombinasjonen Enbrel og metotreksat kan være assosiert med en økt forekomst av infeksjoner.

Det ble ikke funnet noen forskjeller i infeksjonshyppighet blant pasienter med plakkpsoriasis behandlet med Enbrel og pasienter som fikk placebo i placebokontrollerte studier med opptil 24 ukers

varighet. De alvorlige infeksjonene som Enbrel-behandlede pasienter opplevde, inkluderte cellulitt, gastroenteritt, pneumoni, kolecystitt, osteomyelitt, gastritt, appendisitt, streptokokkfasciitt, myositt, septisk sjokk, divertikulitt og abscess. I de åpne og dobbeltblindede psoriasisartrittstudiene rapporterte én pasient om en alvorlig infeksjon (pneumoni).

Alvorlige og dødelige infeksjoner har blitt rapportert ved bruk av Enbrel. Patogener rapportert inkluderer bakterier, mykobakterier (inkludert tuberkulose), virus og sopp. Noen infeksjoner oppsto innen få uker etter behandlingsstart med Enbrel hos pasienter med underliggende sykdom (f.eks. diabetes, kongestiv hjertesvikt, aktive eller kroniske infeksjoner) i tillegg til sin revmatoid artritt (se pkt. 4.4). Behandling med Enbrel kan øke dødeligheten hos pasienter med etablert sepsis.

Opportunistiske infeksjoner har blitt rapportert i forbindelse med Enbrel, inkludert invasive sopp-, parasitt- (inkl. protozo-), virale (inkludert herpes zoster), bakterielle (inkludert Listeria og Legionella) og atypiske mykobakterielle infeksjoner. I et samlet datasett av kliniske studier, var den samlede forekomsten av opportunistiske infeksjoner 0,09 % for de 15 402 personene som fikk Enbrel. Eksponeringstilpasset hyppighet var 0,06 hendelser per 100 pasientår. Erfaring etter markedsføring viser at omtrent halvparten av alle globale tilfeller av opportunistiske infeksjoner var invasive soppinfeksjoner. De invasive soppinfeksjonene som ble rapportert oftest inkluderte Candida, Pneumocystis, Aspergillus og Histoplasma. Invasive soppinfeksjoner sto for mer enn halvparten av alle dødsfall blant pasientene som utviklet opportunistiske infeksjoner. Flertallet av rapportene med fatalt utfall, var hos pasienter med Pneumocystis pneumoni, uspesifiserte systemiske soppinfeksjoner og aspergillose (se pkt. 4.4).

Autoantistoffer

Voksne pasienters serum ble testet for autoantistoffer ved flere tidspunkt. Av de pasienter med revmatoid artritt som ble evaluert for antinukleære antistoffer (ANA), var prosentandelen av pasienter som utviklet ny positiv ANA ( 1:40) høyere i gruppen behandlet med Enbrel (11 %) enn i gruppen som fikk placebo (5 %). Prosentandelen av pasienter som utviklet ny positiv anti-dobbeltrådet DNA- antistoffer var også høyere ved radioimmunoassay (15 % av pasientene behandlet med Enbrel sammenlignet med 4 % av pasientene som fikk placebo) og ved Crithidia luciliae assay (3 % av pasientene behandlet med Enbrel sammenlignet med ingen av pasientene som fikk placebo). Andelen av pasientene behandlet med Enbrel som utviklet antikardiolipin antistoffer økte tilsvarende sammenlignet med pasienter som fikk placebo. Det er ukjent hvordan langtidsbehandling med Enbrel påvirker utviklingen av autoimmune sykdommer.

Det er rapportert om sjeldne tilfeller av pasienter, inkludert de som er revmatoid faktor-positive, som har utviklet andre autoantistoffer i forbindelse med lupus-lignende syndrom eller utslett som ved klinisk presentasjon og biopsi svarer til subakutt kutan lupus eller diskoid lupus.

Pancytopeni og aplastisk anemi

Det har etter markedsføring blitt rapportert om tilfeller av pancytopeni og aplastisk anemi som også har hatt dødelig utgang (se pkt. 4.4).

Interstitiell lungesykdom

Det har kommet spontane rapporter etter markedsføring på interstitiell lungesykdom (inkludert pneumonitt og pulmonal fibrose), noen av disse hadde fatale utfall.

Samtidig behandling med anakinra

Det ble i studier observert større hyppighet av alvorlige infeksjoner blant voksne pasienter som fikk samtidig behandling med Enbrel og anakinra enn blant pasienter som fikk behandling med Enbrel alene, og 2 % (3/139) av pasientene utviklet nøytropeni (absolutt nøytrofiltall < 1000/mm3). Én pasient som led av nøytropeni, utviklet cellulitis som forsvant etter sykehusinnleggelse (se pkt. 4.4 og 4.5).

Økte nivåer av leverenzymer

I de dobbelblindede periodene av kontrollerte kliniske studier med etanercept på tvers av alle indikasjoner var frekvensen (insidensandelen) av bivirkninger i form av økte nivåer av leverenzymer

hos pasienter som fikk etanercept uten samtidig metotreksatbehandling, på 0,54 % (frekvens mindre vanlig). I de dobbelblindede periodene med kontrollerte kliniske studier som tillot samtidig behandling med etanercept og metotreksat, var frekvensen (insidensandelen) av bivirkninger i form av økte nivåer av leverenzymer på 4,18 % (frekvens vanlig).

Pediatrisk populasjon

Bivirkninger hos barn med juvenil idiopatisk artritt

Generelt hadde bivirkningene samme frekvens og type hos barn med juvenil idiopatisk artritt som dem sett hos voksne pasienter. Forskjeller fra voksne og andre spesielle hensyn er diskutert i de påfølgende avsnitt.

Type infeksjoner sett i kliniske studier hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt fra 2 til 18 år var generelt milde til moderate og i samsvar med dem vanligvis sett hos polikliniske barnepopulasjoner. Alvorlige bivirkninger rapportert inkluderte varicella med tegn og symptomer på aseptisk meningitt som ble behandlet uten sekvele (se også pkt. 4.4), blindtarmbetennelse, gastroenteritt, depresjon/personlighetsforstyrrelser, hudsår, øsofagitt/gastritt, septisk sjokk grunnet gruppe A streptokokker, type I diabetes mellitus og infeksjon i bløtdeler og post-operative sår.

I en studie med barn med juvenil idiopatisk artritt i alderen 4 til 17 år, utviklet 43 av 69 (62 %) barn en infeksjon mens de fikk Enbrel i løpet av 3 måneder av studien (del 1 åpen studie), og frekvensen og alvorligheten av infeksjonene var sammenlignbar hos 58 pasienter som gjennomførte 12 måneders åpen forlenget behandling. Typer og andel av bivirkninger hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt var lik dem sett i studier med Enbrel hos voksne pasienter med revmatoid artritt, og mesteparten var milde. Flere av bivirkningene ble rapportert oftere hos de 69 pasienter med juvenil idiopatisk artritt som fikk Enbrel i 3 måneder sammenlignet med de 349 voksne pasientene med revmatoid artritt. Dette inkluderte hodepine (19 % av pasientene, 1,7 hendelser per pasientår), kvalme (9 %, 1,0 hendelse per pasientår), magesmerter (19 %, 0,74 % hendelser per pasientår) og oppkast (13 %, 0,74 hendelser per pasientår).

Det var 4 rapporter om makrofag aktiveringssyndrom i kliniske studier på juvenil idiopatisk artritt.

Etter markedsføring er det rapportert om inflammatorisk tarmsykdom og uveitt hos pasienter med JIA som er behandlet med Enbrel, inkludert noen få tilfeller som indikerer positiv gjentatt provokasjon (”rechallenge”) (se pkt. 4.4).

Bivirkninger hos barn med plakkpsoriasis

I en 48-ukers studie med 211 barn i alderen 4 til 17 år med pediatrisk plakkpsoriasis var de rapporterte bivirkningene lik dem sett i tidligere studier hos voksne med plakkpsoriasis.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Det ble ikke observert dosebegrensende toksisitet i løpet av kliniske studier med revmatoid artritt- pasienter. Det høyeste dosenivået som ble vurdert var en intravenøs startdose på 32 mg/m2 etterfulgt av subkutane doser på 16 mg/m2 gitt to ganger per uke. En pasient med revmatoid artritt selvadministrerte 62 mg Enbrel subkutant to ganger per uke i tre uker ved et uhell, uten å oppleve uventede bivirkninger. Det foreligger ingen kjent antidot mot Enbrel.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor alfa (TNF-a)-hemmere, ATC-kode: L04AB01

Tumornekrosefaktor (TNF) er et dominant cytokin i den inflammatoriske prosessen av revmatoid artritt. Forhøyede nivåer av TNF er også funnet i leddvæsken og i psoriasisplakk hos pasienter med psoriasisartritt og i serum og synovialt vev hos pasienter med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt). Ved plakkpsoriasis fører infiltrasjon av inflammatoriske celler, inkludert T-celler, til økte TNF-nivåer i psoriasislesjoner sammenlignet med nivåene i ikke-affisert hud. Etanercept er en kompetitiv inhibitor av TNF-binding til sine reseptorer på celleoverflaten, og hemmer dermed den biologiske aktiviteten av TNF. TNF og lymfotoksin (LT) er pro-inflammatoriske cytokiner som bindes til to forskjellige celleoverflatereseptorer; tumornekrosefaktorreseptorene (TNFRs) 55 kilodalton (p55) og 75 kilodalton (p75). Begge TNFR’ene finnes naturlig i membranbundne og løselige former. Løselige TNFR’er er antatt å regulere den biologiske aktiviteten av TNF.

TNF og lymfotoksin finnes primært som homotrimere, hvor den biologiske aktiviteten avhenger av kryssbinding til TNF reseptorene på celleoverflaten. Dimere løselige reseptorer som etanercept har en høyere affinitet til TNF enn monomere reseptorer, og er en betraktelig mer potent kompetitiv inhibitor av TNF binding til dens cellulære reseptorer. I tillegg vil halveringstiden i serum forlenges ved å bruke Fc regionen på immunglobulinet som fusjonselement i oppbyggingen av en dimerreseptor.

Virkningsmekanisme

Mye av leddpatologien ved revmatoid artritt og Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) og hudpatologien ved plakkpsoriasis er mediert av pro-inflammatoriske molekyler som er sammenkoblet i et nettverk kontrollert av TNF. Virkningsmekanismen til etanercept er antatt å være dens kompetitive inhibering av TNF sin binding til TNF reseptorer på celleoverflaten, noe som hemmer TNF-mediert cellulær respons ved å gjøre TNF biologisk inaktiv. Etanercept kan også påvirke biologiske responser kontrollert av ytterligere molekylære undergrupper (f.eks. cytokiner, adhesjonsmolekyler eller proteinaser) som er indusert eller regulert av TNF.

Klinisk sikkerhet og effekt

Dette avsnittet presenterer data fra fire randomiserte, kontrollerte studier hos voksne med revmatoid artritt, en studie hos voksne med psoriasisartritt, en studie hos voksne med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt), en studie hos voksne med ikke-radiografisk aksial spondylartritt, fire studier hos voksne med plakkpsoriasis, tre studier med polyartikulær juvenil idiopatisk artritt og en studie hos barn med plakkpsoriasis.

Voksne pasienter med revmatoid artritt

Effekten av Enbrel ble vurdert i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie. Studien evaluerte 234 voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt, som ikke hadde respondert på behandling med minst én, men ikke mer enn fire, sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARDs). Doser på 10 mg eller 25 mg Enbrel eller placebo ble administrert subkutant to ganger per uke i 6 sammenhengende måneder. Resultatene fra denne kontrollerte studien ble uttrykt i prosentvis bedring av revmatoid artritt ved bruk av American College of Rheumatology (ACR) responskriterier.

ACR 20 og 50 responser var høyere hos pasienter behandlet med Enbrel ved 3 og 6 måneder enn hos pasienter behandlet med placebo (ACR 20: Enbrel 62 % og 59 % og placebo 23 % og 11 % ved henholdsvis 3 og 6 måneder; ACR 50: Enbrel 41 % og 40 % og placebo 8 % og 5 % ved henholdsvis 3 og 6 måneder; p < 0,01 Enbrel vs. placebo ved alle målingstider for både ACR 20- og ACR 50- responser).

Ca. 15 % av pasientene som fikk Enbrel oppnådde en ACR 70 respons ved måned 3 og måned 6 sammenlignet med færre enn 5 % av pasientene i placeboarmen. Hos pasientene som fikk Enbrel kom de kliniske responsene generelt 1 til 2 uker etter behandlingsstart og forekom nesten alltid innen

3 måneder. En doserespons ble observert; resultater med 10 mg lå i mellom placebo og 25 mg. Enbrel var signifikant bedre enn placebo i alle deler av ACR kriteriene så vel som andre parametre på revmatoid artritt sykdomsaktivitet som ikke er inkludert i ACR responskriteriene, slik som morgenstivhet. Et ”Health Assessment Questionnaire” (HAQ), som inkluderte handikap, vitalitet, mental helse, generell helsestatus og subområder av atritt-assosiert helsestatus, ble administrert hver 3. måned i løpet av studien. Alle subområder av HAQ ble forbedret hos pasienter behandlet med Enbrel sammenlignet med kontroller ved 3 og 6 måneder.

Etter seponering av Enbrel, kom symptomer på artritt generelt tilbake innen en måned. Basert på resultater fra åpne studier, resulterte gjenintroduksjon av behandling med Enbrel etter seponeringer i opptil 24 måneder i responser av samme størrelsesorden som hos pasienter som fikk Enbrel- behandling uten opphold. Fortsatt vedvarende responser er sett i opptil 10 år i åpne forlengelsesbehandlingsstudier når pasienter mottok Enbrel uten opphold.

Effekten av Enbrel ble sammenlignet med metotreksat i en randomisert, aktiv-kontrollert studie med blindet radiografisk evaluering som primært endepunkt hos 632 voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt (< 3 års varighet), som ikke tidligere var blitt behandlet med metotreksat. Doser á 10 mg eller 25 mg Enbrel ble administrert subkutant (SC) to ganger i uken i opp til 24 måneder. Metotreksat-doser ble gradvis opptrappet fra 7,5 mg/uke til en maksimal dose på 20 mg/uke over de første 8 uker av forsøket og fortsatte deretter i opp til 24 måneder. Den kliniske forbedringen med Enbrel 25 mg med virkning etter 2 uker var den samme som man hadde sett i tidligere studier, og ble vedlikeholdt i opp til 24 måneder. Ved utgangspunktet hadde pasientene en moderat grad av handikap med en gjennomsnittlig HAQ-score på 1,4 til 1,5. Behandling med Enbrel 25 mg resulterte i betydelig bedring etter 12 måneder, hvor omtrent 44 % av pasientene hadde oppnådd en normal HAQ score (mindre enn 0,5). Denne bedring ble opprettholdt i år 2 av denne studien.

I denne studien ble strukturell leddskade vurdert radiografisk og uttrykt som endring i Total Sharp Score (TSS) og dets bestanddeler, antall erosjoner (erosjonsscore) og minskning av leddspalten Joint Space Narrowing score (JSN). Røntgenbilder av hender og føtter ble vurdert ved utgangspunktet og etter henholdsvis 6, 12 og 24 måneder. Dosen på 10 mg Enbrel hadde gjennomgående mindre effekt på den strukturelle skade enn dosen på 25 mg. Dosen på 25 mg Enbrel var signifikant bedre enn metotreksat hva gjelder erosjonsscore etter både 12 og 24 måneder. Forskjellene mellom metotreksat og Enbrel 25 mg var ikke statistisk signifikante med hensyn på TSS og JSN. Resultatene er skissert i figuren nedenfor.

Radiografisk progresjon: Sammenligning av Enbrel vs. metotreksat hos pasienter med revmatoid artritt av < 3 års varighet

Baseline

2.5

 

12 Months

 

2.0

 

 

 

1.5

1.3

 

 

from

 

 

 

 

0.9

 

Change

1.0

0.8

 

 

 

0.5

 

0.4*

0.4 0.4

 

0.0

 

 

 

 

 

TSS

Erosions

JSN

2.5

2.2

24 Months

 

 

 

 

2.0

 

 

 

1.5

1.2

1.3

 

 

 

 

1.0

 

 

0.9

 

 

 

 

 

0.6*

0.6

0.5

 

 

 

0.0

 

 

 

 

TSS

Erosions

JSN

MTX

Enbrel 25 mg

*p < 0.05

I en annen aktiv-kontrollert, dobbeltblind, randomisert studie, ble klinisk effekt, sikkerhet og radiografisk progresjon hos revmatoid artritt-pasienter behandlet med Enbrel alene (25 mg to ganger i uken), metotreksat alene (7,5-20 mg ukentlig, median dose 20 mg) eller en kombinasjon av Enbrel og metotreksat initiert samtidig, sammenlignet hos 682 voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt av 6 måneders til 20 års varighet (median 5 år), som hadde mindre tilfredsstillende respons på minst ett sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddel (DMARD) annet enn metotreksat.

Pasienter i behandlingsgruppen som mottok Enbrel i kombinasjon med metotreksat, hadde signifikant høyere ACR 20-, ACR 50- og ACR 70-responser og forbedringer av DAS- og HAQ-score ved både 24 og 52 uker enn pasienter i begge monoterapibehandlingsgruppene (resultater er vist i tabellen nedenfor). Det ble også observert signifikante fordeler med Enbrel i kombinasjon med metotreksat sammenlignet med Enbrel monoterapi og metotreksat monoterapi etter 24 måneder.

Kliniske effektresultater etter 12 måneder: Sammenligning av Enbrel vs. metotreksat vs. Enbrel i kombinasjon med metotreksat hos pasienter med revmatoid artritt av

6 måneders til 20 års varighet

 

 

 

Enbrel +

Endepunkt

Metotreksat

Enbrel

metotreksat

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

ACR-responsera

 

 

74,5 % †,

ACR 20

58,8 %

65,5 %

ACR 50

36,4 %

43,0 %

63,2 % †,

ACR 70

16,7 %

22,0 %

39,8 % †,

DAS

 

 

 

Score ved

5,5

5,7

5,5

utgangspunktetb

 

 

 

Score ved uke 52b

3,0

3,0

2,3†,

Remisjon (forbedring)c

14 %

18 %

37 %†,

HAQ

 

 

 

Utgangspunktet

1,7

1,7

1,8

Uke 52

1,1

1,0

0,8†,

a:Pasienter som ikke fullførte 12 måneder i studien ble ansett som ikke-responsive.

b:Verdier for DAS er gjennomsnitt.

c:Remisjon er definert som DAS < 1,6

Parvis sammenligning p-verdier: † = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel + metotreksat vs. metotreksat og = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel + metotreksat vs. Enbrel.

Radiografisk progresjon ved 12 måneder var signifikant mindre i Enbrel-gruppen enn i metotreksat- gruppen, mens kombinasjonen var signifikant bedre enn begge monoterapiene med hensyn på å redusere radiografisk progresjon (se nedenforstående figur).

Radiografisk progresjon: Sammenligning av Enbrel vs. metotreksat vs. Enbrel i kombinasjon med metotreksat hos pasienter med revmatoid artritt av 6 måneders til 20 års varighet (resultater ved 12 måneder)

Change from Baseline

3.0

2.80

 

Methotrexate

 

 

 

2.5

 

 

Enbrel

 

 

Enbrel + Methotrexate

 

 

 

2.0

 

1.68

 

 

 

 

1.5

 

 

 

 

 

 

1.12

1.0

 

 

 

0.5

0.52*

 

0.32

 

0.21*

 

 

 

0.0

 

 

 

-0.5

 

-0.23,

-0.54,

-0.30

 

 

 

 

-1.0

TSS

Erosions

JSN

 

Parvis sammenligning p-verdier: * = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel vs. metotreksat, † = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel + metotreksat vs. metotreksat og = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel + metotreksat vs. Enbrel.

Det ble også observert signifikante fordeler med Enbrel i kombinasjon med metotreksat sammenlignet med Enbrel monoterapi og metotreksat monoterapi etter 24 måneder. Tilsvarende ble de signifikante fordelene med Enbrel monoterapi sammenlignet med metotreksat monoterapi også observert etter

24 måneder.

I en analyse der alle pasienter som ikke fullførte studien av ulike årsaker, ble ansett å ha sykdomsprogresjon, var prosentandelen av pasienter uten progresjon (TSS-endring 0,5) ved

24 måneder høyere i gruppene behandlet med Enbrel i kombinasjon med metotreksat sammenlignet med Enbrel alene og metotreksat alene (henholdsvis 62 %, 50 % og 36 %; p < 0,05). Forskjellen mellom Enbrel alene og metotreksat alene var også signifikant (p < 0,05). Blant pasienter som fullførte 24 måneders behandling i studien, var andelen uten progresjon henholdsvis 78 %, 70 % og 61 %.

Sikkerhet og effekt av 50 mg Enbrel (to 25 mg SC injeksjoner) administrert én gang per uke ble vurdert i en dobbeltblind, placebokontrollert studie med 420 pasienter med aktiv revmatoid artritt. I denne studien fikk 53 pasienter placebo, 214 pasienter fikk 50 mg Enbrel én gang per uke, og

153 pasienter fikk 25 mg Enbrel to ganger per uke. Sikkerhets- og effektprofilene for de to Enbrel- behandlingsregimene var sammenlignbare ved åtte uker med hensyn til tegn og symptomer på revmatoid artritt; data ved 16 uker ga ikke sammenlignbare verdier (non-inferiority) for de to behandlingsregimene.

Voksne pasienter med psoriasisartritt

Effekten av Enbrel ble vurdert i en randomisert dobbeltblind, placebokontrollert studie med

205 pasienter med psoriasisartritt. Pasientene var mellom 18 og 70 år og hadde aktiv psoriasisartritt ( 3 hovne ledd og 3 ømme ledd) i minst én av følgende former: (1) distal interfalangeal (DIP) affeksjon; (2) polyartikulær artritt (fravær av revmatoide noduli og tilstedeværelse av psoriasis); (3) arthritis mutilans (polyartritt); (4) asymmetrisk psoriasisartritt; eller (5) spondylittlignende ankylose. Pasienter hadde også plakkpsoriasis med kvalifiserende lesjoner på 2 cm i diameter. Pasienter hadde tidligere blitt behandlet med NSAIDs (86 %), DMARDs (80 %) og kortikosteroider (24 %). Pasienter på metotreksatbehandling (stabile i 2 måneder) kunne fortsette på stabile doser à 25 mg/uke metotreksat. Doser à 25 mg Enbrel (basert på dosefinnende studier hos pasienter med revmatoid

artritt) eller placebo ble administrert subkutant to ganger i uken i seks måneder. Ved avslutningen av den dobbeltblinde studien kunne pasienter delta i en langvarig, åpen forlengelsesstudie slik at total varighet ble opptil to år.

Klinisk respons ble uttrykt som prosentandel pasienter som oppnådde ACR-respons på 20, 50 og 70 og som prosentandel pasienter med forbedringer i henhold til Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC). Resultatene er oppsummert i tabellen nedenfor.

Respons hos pasienter med psoriasisartritt i en placebokontrollert studie

Prosentandel pasienter

Placebo Enbrela

Psoriasisartritt-respons

n = 104

n = 101

ACR 20

 

59b

Måned 3

Måned 6

50 b

ACR 50

 

38 b

Måned 3

Måned 6

37 b

ACR 70

 

11 b

Måned 3

Måned 6

9 c

PsARC

 

72 b

Måned 3

Måned 6

70 b

a:25 mg Enbrel subkutant to ganger per uke

b:p < 0,001, Enbrel vs. placebo

c:p < 0,01, Enbrel vs. placebo

Blant pasientene med psoriasisartritt som fikk Enbrel, var den kliniske responsen et faktum ved første visitt (4 uker), og den ble holdt ved like gjennom seks måneders behandling. Enbrel var signifikant bedre enn placebo ved alle målinger av sykdomsaktivitet (p < 0,001), og responsen var lik både med og uten samtidig behandling med metotreksat. Livskvaliteten for psoriasisartrittpasientene ble ved hvert besøk vurdert ved hjelp av HAQ-invaliditetsindeks. Invaliditetsindeks-score var signifikant forbedret ved alle tidspunkt hos psoriasisartrittpasientene behandlet med Enbrel sammenlignet med placebo (p < 0,001).

I psoriasisartrittstudien ble radiografiske endringer vurdert. Radiografi av hender og håndledd ble gjennomført ved oppstart og ved måned 6, 12 og 24. Modifisert TSS ved 12 måneder er presentert i tabellen nedenfor. I en analyse der alle pasientene som av en eller annen grunn falt fra studien ble ansett å ha progresjon, var prosentandelen av pasienter uten progresjon (TSS-endring ≤ 0,5) ved 12 måneder høyere i Enbrel-gruppen sammenlignet med placebogruppen (henholdsvis 73 % mot 47 %, p ≤ 0,001). Effekten av Enbrel på radiografisk progresjon ble opprettholdt hos pasienter som fortsatte med behandling gjennom det andre året. Forsinkelse av perifer leddskade ble observert hos pasienter med polyartikulær symmetrisk artritt.

Gjennomsnittlig (SE) årlig endring fra grunnverdi i total sharp score

 

Placebo

Etanercept

Tid

(n = 104)

(n = 101)

Måned 12

1.00 (0.29)

-0.03 (0.09)a

SE = standard feil. a. p = 0.0001.

Enbrel-behandling medførte en bedring av fysisk funksjon gjennom den dobbeltblinde perioden og bedringen ble opprettholdt gjennom den langvarige eksponeringen i opptil to år.

På grunn av lite antall studerte pasienter finnes det ikke tilstrekkelig dokumentasjon for effekt av Enbrel hos pasienter med ankyloserende spondylittlignende og arthritis mutilans psoriatisk artropati.

Det er ikke gjennomført studier med dosering 50 mg per uke hos pasienter med psoriasisartritt. Dokumentasjon av effekt ved dosering én gang ukentlig hos denne pasientgruppen er basert på data fra studier hos pasienter med Bekhterevs sykdom.

Voksne pasienter med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt)

Effekten av Enbrel ved Bekhterevs sykdom ble vurdert i tre randomiserte, dobbeltblinde studier som sammenlignet to ganger ukentlig administrasjon av 25 mg Enbrel og placebo. Totalt 401 pasienter med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt), hvorav 203 ble behandlet med Enbrel, ble inkludert. Den største av disse studiene (n=277) inkluderte pasienter mellom 18 og 70 år som hadde Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) definert som visuell analog skala (VAS) score på 30 for gjennomsnittlig varighet og intensitet av morgenstivhet pluss VAS-score på 30 for minst to av følgende tre parametre: pasientens totale vurdering; gjennomsnittlige VAS-score for nattlige ryggsmerter og totale ryggsmerter; gjennomsnittlig score for ti spørsmål på ’Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index’ (BASFI). Pasienter som fikk DMARDs, NSAIDs eller kortikosteroider kunne fortsette med disse i stabiliserte doser. Pasienter med fullstendig spinal ankylose var ikke inkludert i studien. Doser à 25 mg Enbrel (basert på dosefinnende studier hos pasienter med revmatoid artritt) eller placebo ble administrert subkutant to ganger i uken i seks måneder hos 138 pasienter.

Primært mål på effekt var en 20 % økning i responskriteriene for minst 3 av 4 "Assessment in Ankylosing Spondylitis" (ASAS 20). (Pasientens totale vurdering, ryggsmerter, BASFI og inflammasjon), og uten forverring i de gjenstående kriterier. ASAS 50 og 70 er vurdert ut fra de samme kriteriene, men med henholdsvis 50 % eller 70 % forbedring.

Sammenlignet med placebo, ga behandling med Enbrel signifikant forbedring i ASAS 20, ASAS 50 og ASAS 70 så tidlig som to uker etter behandlingsstart.

Respons hos pasienter med ankyloserende spondylitt i en placebokontrollert studie

 

Prosentandel pasienter

 

Placebo

Enbrel

Ankyloserende spondylitt-

N = 139

N = 138

respons

 

 

ASAS 20

 

 

2 uker

46a

3 måneder

60 a

6 måneder

58 a

ASAS 50

 

 

2 uker

24 a

3 måneder

45 a

6 måneder

42 a

ASAS 70

 

 

2 uker

12b

3 måneder

29 b

6 måneder

28 b

a:p < 0,001, Enbrel vs. placebo

b:p=0,002, Enbrel vs. placebo

Blant pasienter med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) som fikk Enbrel, var den kliniske responsen et faktum ved første visitt (to uker), og den ble holdt ved like gjennom seks måneders

behandling. Responsen var den samme hos pasienter som fikk annen samtidig behandling ved utgangspunktet som hos de som ikke fikk annen behandling ved utgangspunktet.

Lignende resultater ble funnet i to mindre studier på Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt).

I en fjerde studie ble sikkerhet og effekt av 50 mg Enbrel (to 25 mg subkutane injeksjoner) administrert én gang per uke og 25 mg Enbrel administrert to ganger per uke, vurdert i en dobbeltblind, placebokontrollert studie med 356 pasienter med Bekhterevs sykdom. Sikkerhets- og effektprofilene ved dosering 50 mg én gang per uke eller 25 mg to ganger per uke, var like.

Voksne pasienter med ikke-radiografisk aksial spondylartritt

Effekten av Enbrel hos pasienter med ikke-radiografisk aksial spondylartritt (nr-AxSpa) ble vurdert i en randomisert, 12-ukers dobbeltblindet, placebokontrollert studie. Studie evaluerte 215 voksne pasienter (modifisert «intent-to-treat»-populasjon) med aktiv nr-AxSpa (i alderen 18 til 49 år), definert som de pasientene som tilfredsstilte ASAS’ klassifiseringskriterier for aksial spondylartritt, men som ikke tilfredsstilte de modifiserte New York-kriteriene for AS. Pasientene måtte også ha en utilstrekkelig respons på eller intoleranse for to eller flere NSAIDs. I den dobbeltblinde fasen fikk pasientene Enbrel 50 mg ukentlig eller placebo i 12 uker. Primært mål på effekt (ASAS 40) var en

40 % forbedring i minst tre av de fire ASAS-domenene og fravær av forverring i det gjenværende domenet. Den dobbeltblinde fasen ble etterfulgt av en åpen fase hvor alle pasientene fikk

Enbrel 50 mg ukentlig i opptil ytterligere 92 uker. MR av iliosakralledd (SIJ) og ryggrad ble innhentet for å vurdere inflammasjon ved utgangspunktet, ved uke 12 og uke 104.

Sammenlignet med placebo resulterte behandling med Enbrel i statistisk signifikant forbedring i ASAS 40, ASAS 20 og ASAS 5/6. Signifikant forbedring ble også observert for ASAS partiell remisjon og BASDAI 50. Resultatene fra uke 12 er vist i tabellen nedenfor.

Effektrespons i placebokontrollert nr-AxSpa-studie: Prosentandel pasienter som nådde endepunkt

Dobbeltblind klinisk respons ved uke

Placebo

Enbrel

N = 106 til 109*

N = 103 til 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS partiell remisjon

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Noen pasienter ga ikke fullstendige data for hvert endepunkt **ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

Henholdsvis a: p < 0,001, b: < 0,01 og c: < 0,05, mellom Enbrel og placebo

Ved uke 12 var det en statistisk signifikant forbedring i SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)-score for iliosakralleddet (SIJ), som målt ved MR for pasientene som fikk Enbrel. Justert gjennomsnittlig endring fra utgangspunktet var 3,8 for pasienter behandlet med Enbrel (n = 95) versus 0,8 for pasienter behandlet med placebo (n=105) (p < 0,001). Ved uke 104 var gjennomsnittlig endring i SPARCC-score fra baseline 4,64 for SIJ (n=153) og 1,40 for ryggrad (n=154), som målt ved MR hos alle pasienter behandlet med Enbrel.

Enbrel viste statistisk signifikant større forbedring fra utgangspunktet til uke 12 sammenlignet med placebo, i de fleste vurderinger av helserelatert livskvalitet og fysisk funksjon, inkludert BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), EuroQol 5D-score for generell helsetilstand og score for fysisk komponent i SF-36.

Den kliniske responsen blant nr-AxSpa-pasienter som fikk Enbrel, var et faktum ved første visitt

(2 uker) og ble opprettholdt gjennom 2 år med behandling. Forbedringer i helserelatert livskvalitet og fysisk funksjon ble også opprettholdt gjennom 2 år med behandling. Dataene fra de 2 årene avdekket ingen nye funn vedrørende sikkerhet. Ved røntgen av ryggrad ved uke 104 hadde 8 personer

progrediert til bilateral grad 2-score i henhold til modifisert ‘New York Radiological Grade’, noe som indikerer aksial spondyloartropati.

Voksne pasienter med plakkpsoriasis

Enbrel anbefales til bruk hos pasienter slik definert i pkt. 4.1. Pasienter som ”ikke har respondert på” i målpopulasjonen, er definert ved utilstrekkelig respons (PASI < 50 eller PGA dårligere enn god) eller forverring av sykdom under behandling, og som mottok adekvat dose i tilstrekkelig lang tid til å vurdere respons med minimum hver av tre av de viktigste systemiske behandlingene som er tilgjengelig.

Effekt av Enbrel versus andre systemiske behandlinger hos pasienter med moderat til alvorlig psoriasis (som har respondert på andre systemiske behandlinger), har ikke blitt vurdert i studier som direkte sammenligner Enbrel med andre systemiske behandlinger. Sikkerhet og effekt av Enbrel ble i stedet vurdert i fire randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studier. Det primære effektendepunktet i alle fire studiene var andel pasienter i hver behandlingsgruppe som oppnådde PASI 75 (dvs. minst 75 % forbedring i ’Psoriasis Area and Severity Index’-score i forhold til utgangspunktet) ved 12 uker.

Studie 1 var en fase 2-studie med pasienter over 18 år med aktiv, men klinisk stabil plakkpsoriasis som involverte 10 % av kroppsoverflaten. Etthundreogtolv (112) pasienter ble randomisert til å motta enten en dose på 25 mg Enbrel (n=57) eller placebo (n=55) to ganger per uke i 24 uker.

Studie 2 vurderte 652 pasienter med kronisk plakkpsoriasis ved hjelp av samme inklusjonskriterier som studie 1, men i tillegg med et minimumspsoriasisområde og alvorlighetsgrad (PASI) på 10 ved screening. Enbrel ble administrert i doser på 25 mg én gang per uke, 25 mg to ganger per uke eller

50 mg to ganger per uke i seks påfølgende måneder. I løpet av de første 12 ukene av den dobbeltblinde behandlingsperioden, fikk pasientene placebo eller en av de tre ovennevnte Enbrel-dosene. Etter

12 ukers behandling begynte pasientene i placebogruppen behandling med blindet Enbrel (25 mg to ganger per uke); pasienter i de aktive behandlingsgruppene fortsatte på den dosen de opprinnelig var randomisert til, fram til uke 24.

Studie 3 vurderte 583 pasienter og hadde samme inklusjonskriterier som studie 2. Pasienter i denne studien mottok en dose på 25 mg eller 50 mg Enbrel eller placebo to ganger per uke i 12 uker og deretter fikk alle pasienter åpen behandling med 25 mg Enbrel to ganger per uke i ytterligere 24 uker.

Studie 4 vurderte 142 pasienter og hadde like inklusjonskriterier til studie 2 og 3. Pasienter i denne studien mottok en dose på 50 mg Enbrel eller placebo én gang per uke i 12 uker og deretter fikk alle pasienter åpen behandling med 50 mg Enbrel én gang per uke i ytterligere 12 uker.

I studie 1 hadde pasientgruppen behandlet med Enbrel signifikant høyere andel av pasienter med PASI 75-respons ved uke 12 (30 %) sammenlignet med gruppen behandlet med placebo (2 %) (p < 0,0001). Ved 24 uker hadde 56 % av pasientene i Enbrel-behandlingsgruppen oppnådd PASI 75 sammenlignet med 5 % av de placebobehandlede pasientene.

De viktigste resultatene fra studie 2, 3 og 4 er vist nedenfor.

Respons hos pasienter med psoriasis i studie 2, 3 og 4

 

-----------------

 

-----------Studie 2

 

--------------------------Studie 3

 

--------------------------Studie 4

 

 

 

------------

Enbrel--------

 

 

--------Enbrel-------

 

-------Enbrel------

 

 

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

 

25 mg to

50 mg to

 

to

to

 

en

en

 

Placebo

ggr/uke

ggr/uke

Placebo

ggr/uke

ggr/uke

Placebo

ggr/uke

ggr/uke

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n = 196

n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

 

wk 12

wk 12

wk 12

wk 12

wk 12

wk 12

wk 24a

Respons

 

wk

wk

wk

wk

 

 

 

 

 

 

( %)

 

24a

24a

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75,

34*

49*

34*

49*

38*

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klar eller

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nesten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klar

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0,0001 sammenlignet med placebo

a.Ingen statistiske sammenligninger med placebo ble gjort ved uke 24 i studiene 2 og 4 da den originale placebogruppen fikk Enbrel 25 mg to ganger per uke eller 50 mg én gang per uke fra uke 13 til uke 24.

b.Dermatologist Static Global Assessment. Klar eller nesten klar defineres som 0 eller 1 på en skala fra 0 til 5.

Blant pasientene med plakkpsoriasis som fikk Enbrel, ble det sett signifikant respons i forhold til placebo ved første besøk (2 uker). Denne ble opprettholdt i de 24 ukene med behandling.

I studie 2 var det også en periode hvor legemiddel ikke ble gitt til pasientene som oppnådde PASI- forbedringer på minst 50 % ved uke 24. I perioden uten behandling ble pasientene observert med tanke på antall rebound (PASI 150 % i forhold til utgangspunktet) og tid til relapse (definert som tap av minst halvparten av forbedringen som ble oppnådd mellom utgangspunktet og uke 24). I løpet av perioden uten behandling, returnerte psoriasissymptomene gradvis med en mediantid til relapse av sykdom på tre måneder. Det ble ikke observert rebound oppblussing eller psoriasisrelaterte alvorlige uønskede hendelser. Data tydet på at pasienter som initialt responderte på behandling, hadde fordel av gjentatt behandling med Enbrel.

I studie 3 opprettholdt hovedandelen av pasientene (77 %) som initialt var randomisert til 50 mg to ganger per uke og fikk Enbrel-dosen redusert til 25 mg to ganger per uke ved uke 12, PASI 75-respons ut uke 36. Hos pasienter som fikk 25 mg to ganger per uke gjennom hele studien, fortsatte forbedringen i PASI 75-responsen mellom uke 12 og 36.

I studie 4 hadde en høyere andel av pasientene i Enbrel-behandlede gruppen PASI 75 ved uke 12 (38 %) sammenlignet med den placo-behandlede gruppen (2 %) (p < 0,0001). Hos pasienter som fikk 50 mg én gang per uke gjennom hele studien, fortsatte forbedringen i effektresponsen hos 71 % som oppnådde PASI 75 i uke 24.

I åpne langtidsstudier (opptil 34 måneder) hvor Enbrel ble administrert uten opphold, ble den kliniske responsen opprettholdt og sikkerheten var sammenlignbar med korttidsstudier.

En analyse av kliniske data avslørte ingen utgangspunktets sykdomskarakteristika som kan hjelpe klinikere med å velge det mest egnede doseringsalternativet (intermitterende eller kontinuerlig). Som en konsekvens av dette bør valget av intermitterende eller kontinuerlig behandling baseres på legens vurdering og pasientens individuelle behov.

Antistoffer mot Enbrel

Antistoffer mot Enbrel har blitt detektert i sera hos noen pasienter behandlet med etanercept. Alle disse antistoffene har vært ikke-nøytraliserende og er vanligvis forbigående. Det er tilsynelatende ingen korrelasjon mellom antistoffutvikling og klinisk respons eller bivirkninger.

Hos pasienter behandlet med godkjente doser etanercept i kliniske studier i opptil 12 måneder, var kumulative rater for anti-etanercept antistoffer omtrent 6 % for pasienter med revmatoid artritt, 7,5 % for pasienter med psoriasisartritt, 2 % for pasienter med ankyloserende spondylitt (Bekhterevs sykdom), 7 % for pasienter med psoriasis, 9,7 % for pasienter med pediatrisk psoriasis og 4,8 % for pasienter med juvenil idiopatisk artritt.

Andelen pasienter som utviklet antistoffer mot etanercept i langtidsstudier (opptil 3,5 år) øker over tid, som forventet. På grunn av at antistoffene er forbigående av natur, var likevel nyforekomsten av antistoffer, som ble detektert ved hvert evalueringstidspunkt, vanligvis mindre enn 7 % hos pasienter med revmatoid artritt og psoriasis.

I en psoriasisstudie med lang varighet der pasienter brukte 50 mg to ganger i uken i 96 uker var nyforekomst av antistoffer observert ved hvert evalueringstidspunkt opptil omtrent 9 %.

Pediatrisk populasjon

Barn med juvenil idiopatisk artritt

Sikkerheten og effekten av Enbrel ble vurdert i en todelt studie med 69 barn som hadde polyartikulært forløp av juvenil idiopatisk artritt med varierte anfallstyper av juvenil idiopatisk artritt (polyartritt, pauciartritt, systemisk anfall). Pasienter fra 4 til 17 år med moderat til alvorlig aktivt polyartikulært forløp av juvenil idiopatisk artritt refraktær eller intolerant overfor metotreksat ble inkludert; pasienter forble på en stabil dose av ett ikke-steriod antiinflammatorisk legemiddel og/eller prednison (< 0,2 mg/kg/dag eller 10 mg maksimum). I del 1 fikk alle pasientene 0,4 mg/kg (maksimum 25 mg per dose) Enbrel subkutant to ganger per uke. I del 2 ble pasienter med en klinisk respons ved dag 90, randomisert til å fortsette med Enbrel eller til placebo i fire måneder og ble vurdert for oppblussing av sykdommen. Respons ble målt ved å bruke ACR Pedi 30, definert som 30 % forbedring av minst tre av seks og 30 % forverring av ikke mer enn en av seks JRA kjernekriterier, inkludert telling av aktive ledd, bevegelseshemming, legens og pasientens/foreldres helhetsvurdering, funksjonsvurdering og erytrocytt sedimentasjonsrate (ESR). Oppblussing av sykdom ble definert som en 30 % forverring av tre av seks JRA kjernekriterier og 30 % forbedring av ikke mer enn en av seks JRA kjernekriterier og et minimum av to aktive ledd.

I del 1 av studien viste 51 av 69 (74 %) pasienter en klinisk respons og gikk inn i del 2. I del 2 opplevde 6 av de 25 (24 %) pasientene som fortsatte med Enbrel et oppbluss av sykdom, sammenlignet med 20 av de 26 pasientene (77 %) som fikk placebo (p=0,007). Fra starten av del 2 var median tid til oppbluss 116 dager for pasienter som fikk Enbrel og 28 dager for pasienter som fikk placebo. Av de pasienter som viste en klinisk respons ved 90 dager og fortsatte i del 2 av studien, fortsatte noen av dem som forble på Enbrel å bli bedre fra måned 3 til og med måned 7, mens de som fikk placebo ikke ble bedre.

I en åpen oppfølgingsstudie på sikkerhet fortsatte 58 pediatriske pasienter fra ovennevnte studie (pasientene var ≥4 år gamle ved tidspunkt for inklusjon) å få Enbrel i inntil 10 år. Hyppighet av alvorlige bivirkninger og alvorlige infeksjoner økte ikke ved langtidseksponering.

Langtidssikkerheten ved bruk av Enbrel alene (n=103), Enbrel pluss metotreksat (n=294) eller metotreksat alene (n=197) ble vurdert i opptil 3 år på bakgrunn av et register over 594 barn i alderen 2 til 18 år med juvenil idiopatisk artritt, hvorav 39 var i alderen 2 til 3 år. Totalt sett ble infeksjoner rapportert hyppigere hos pasienter behandlet med etanercept enn med metotreksat alene (3,8 mot 2 %), og infeksjonene relatert til bruk av etanercept var alvorligere.

I en annen åpen, enarms-studie ble 60 pasienter med utvidet oligoartritt (15 pasienter i alderen 2 til 4 år, 23 pasienter i alderen 5 til 11 år, og 22 pasienter i alderen 12 til 17 år), 38 pasienter med

entesittrelatert artritt (i alderen 12 til 17 år) og 29 pasienter med psoriasisartritt (i alderen 12 til 17 år) behandlet med Enbrel 0,8 mg/kg (opptil maksimalt 50 mg per dose); dosen ble gitt én gang per uke i 12 uker. Innenfor hver av JIA-subtypene møtte flertallet av pasientene kriteriene i ACR Pedi 30, og de viste klinisk forbedring av sekundære endepunkter, som antall ømme ledd og legens vurdering (physician global assessment). Sikkerhetsprofilen samsvarte med det som ble observert i andre JIA- studier.

Det er ikke utført studier hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt for å vurdere effektene av fortsatt Enbrel-behandling hos dem som ikke responderer innen 3 måneder etter oppstart med Enbrel. Det er heller ikke utført studier for å vurdere effektene ved å avslutte behandlingen eller redusere den anbefalte dosen med Enbrel etter langtidsbruk av Enbrel hos pasienter med JIA.

Barn med plakkpsoriasis

Effekten av Enbrel ble vurdert i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie med

211 pediatriske pasienter i alderen 4 til 17 år med moderat til alvorlig plakkpsoriasis (definert av en sPGA score 3, involvering av 10 % av BSA og PASI 12). Kvalifiserte pasienter hadde tidligere fått lysterapi eller systemisk behandling, eller var utilstrekkelig kontrollert på topikal behandling.

Pasienter fikk Enbrel 0,8 mg/kg (opp til 50 mg) eller placebo én gang per uke i 12 uker. Ved uke

12 hadde flere pasienter randomisert til Enbrel en positiv effektrespons (for eksempel PASI 75) enn de som ble randomisert til placebo.

Pediatrisk plakkpsoriasis utfall ved 12 uker

 

Enbrel 0,8 mg/kg

Placebo

 

én gang/uke

(N = 105)

 

(N = 106)

 

PASI 75, n (%)

60 (57 %)a

12 (11 %)

PASI 50, n (%)

79 (75 %) a

24 (23 %)

sPGA ”klar” eller ”minimal”, n (%)

56 (53 %) a

14 (13 %)

Forkortelse: sPGA-static Physician Global Assessment

a

p < 0,0001 sammenlignet med placebo

 

Etter den 12-ukers dobbeltblinde behandlingsperioden fikk alle pasienter Enbrel 0,8 mg/kg (opp til 50 mg) én gang per uke i ytterligere 24 uker. Responser observert i den åpne fasen var lik de som var observert i den dobbeltblinde fasen.

Under en randomisert seponeringsperiode opplevde betydelig flere pasienter, randomisert på nytt til placebo, tilbakefall av sykdom (tap av PASI 75 respons) sammenlignet med pasienter som ble randomisert på nytt til Enbrel. Med fortsatt behandling vedvarte responser i opp til 48 uker.

Sikkerhet og effekt ved langvarig bruk av Enbrel 0,8 mg/kg (opptil 50 mg) én gang per uke, ble vurdert i en åpen forlengelsesstudie med 181 pediatriske pasienter med plakkpsoriasis i opptil 2 år ut over den 48-ukers-studien som er omtalt ovenfor. Langtidserfaringen med Enbrel var vanligvis sammenlignbar med den opprinnelige 48-ukers-studien og avslørte ikke nye sikkerhetsfunn

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Serumverdier av etanercept ble bestemt via en Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA)- metode som kan detektere ELISA-reaktive nedbrytningprodukter så vel som modersubstansen.

Absorpsjon

Etanercept absorberes sakte fra SC injeksjonsstedet, og maksimal plasmakonsentrasjon nås ca.

48 timer etter administrering av en enkeltdose. Absolutt biotilgjengelighet er 76 %. Med to ukentlige doser forventes ca. dobbelt så høye steady-state konsentrasjoner sammenlignet med en enkeltdose. Etter en enkeltdose på 25 mg Enbrel gitt subkutant hos friske frivillige, er gjennomsnittlig maksimal serumkonsentrasjon 1,65 0,66 g/ml, og arealet under kurven var 235 96,6 g × t/ml.

Gjennomsnittlige serumkonsentrasjonsprofiler ved steady-state hos pasienter som ble behandlet med 50 mg Enbrel én gang per uke (n=21) og pasienter som ble behandlet med 25 mg Enbrel to ganger per

uke (n=16), var Cmax på henholdsvis 2,4 mg/l og 2,6 mg/l, Cmin på henholdsvis 1,2 mg/l og 1,4 mg/l og partiell AUC på henholdsvis 297 mgt/l og 316 mgt/l. I en åpen, enkeltdose, crossover-studie med to

behandlinger hos friske frivillige ble én enkelt 50 mg/ml injeksjon med etanercept funnet å være bioekvivalent med to samtidige injeksjoner á 25 mg/ml.

I en analyse av populasjonsfarmakokinetikk hos pasienter med Bekhterevs sykdom var etanercept steady-state AUC henholdsvis 466 mikrogram×t/ml og 474 mikrogram×t/ml for 50 mg Enbrel én gang per uke (N=154) og 25 mg to ganger per uke (N=148).

Distribusjon

En bieksponensiell kurve kreves for å beskrive konsentrasjons-tids-kurven for etanercept. Det sentrale distribusjonsvolumet av etanercept er 7,6 l, mens distribusjonsvolumet ved steady-state er 10,4 l.

Eliminasjon

Etanercept elimineres sakte fra kroppen. Halveringstiden er lang, ca. 70 timer. Clearance er ca. 0,066 l/t hos pasienter med revmatoid artritt, noe lavere enn 0,11 l/t observert hos friske frivillige. Videre er farmakokinetikken lik for Enbrel hos pasienter med revmatoid artritt, med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) og plakkpsoriasis.

Det er ingen tilsynelatende farmakokinetisk forskjell mellom menn og kvinner.

Linearitet

Doseproporsjonalitet er ikke fullstendig evaluert, men det foreligger tilsynelatende ingen metning av clearance i doseringsintervallet.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon

Selv om man etter administrering av radiomerket etanercept til pasienter og frivillige gjenfinner radioaktivitet i urinen, ble det ikke observert økt konsentrasjon av etanercept hos pasienter med akutt nyresvikt. Tilfeller av nedsatt nyrefunksjon krever ikke endring av dose.

Nedsatt leverfunksjon

Det er ikke observert økte konsentrasjoner av etanercept hos pasienter med akutt leversvikt. Tilfeller av nedsatt leverfunksjon krever ikke endring av dose.

Eldre

Alderens innvirkning på farmakokinetisk analyse av etanerceptkonsentrasjonen i serum ble studert. Estimert clearance og volum hos pasienter i alderen 65 til 87 år var den samme som for pasienter under 65 år.

Pediatrisk populasjon

Barn med juvenil idiopatisk artritt

I studien på juvenil idiopatisk artritt med polyartikulært forløp, fikk 69 pasienter (i alderen 4 til 17 år) Enbrel 0,4 mg/kg to ganger per uke i tre måneder. Serumkonsentrasjonsprofilene var de samme som hos voksne pasienter med revmatoid artritt. De yngste barna (4 år) hadde redusert clearance (økt clearance når normalisert mot vekt) sammenlignet med eldre barn (12 år) og voksne. Simulering av dosering antyder at mens eldre barn (10-17 år) vil ha serumnivåer nært til de sett hos voksne, vil yngre barn ha betydelig lavere nivåer.

Barn med plakkpsoriasis

Pasienter med pediatrisk plakkpsoriasis (i alderen 4 til17 år) ble administrert 0,8 mg/kg (opp til maksimum 50 mg per dose) etanercept én gang per uke i opp til 48 uker. Gjennomsnittlige

bunnkonsentrasjoner i serum ved steady-state varierte fra 1,6 til 2,1 mikrogram/ml ved 12, 24 og

48 uker. Disse gjennomsnittlige konsentrasjonene hos pasienter med pediatrisk plakkpsoriasis var like konsentrasjonene sett hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt (behandlet med 0,4 mg/kg etanercept to ganger per uke, opp til maksimum dose på 50 mg per uke). Disse gjennomsnittlige konsentrasjonene var lik dem sett hos voksne pasienter med plakkpsoriasis behandlet med 25 mg etanercept to ganger per uke.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Ingen dosebegrensende eller målorgan toksisitet relatert til Enbrel ble påvist i toksikologiske studier. Enbrel ble vurdert som non-gentoksisk etter en hel rekke in vitro og in vivo tester. Karsinogenisitetsstudier og standardvurderinger av fertilitet og postnatal toksisitet, ble ikke utført med Enbrel på grunn av utviklingen av nøytraliserende antistoffer hos gnagere.

Enbrel induserte ikke letalitet eller synlige tegn på toksisitet hos mus eller rotter etter en enkeltdose på 2000 mg/kg gitt subkutant eller etter en enkeltdose på 1000 mg/kg gitt intravenøst. Enbrel avdekket ikke dosebegrensende toksisitet eller målorgantoksisitet hos cynomolgus-aper etter subkutan administrering to ganger per uke i 4 eller 26 påfølgende uker av en dose (15 mg/kg) som førte til AUC-basert serumkonsentrasjon av legemidlet som var over 27 ganger høyere enn den oppnådd hos mennesker ved anbefalt dose på 25 mg.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Pulver

Mannitol (E421)

Sakkarose

Trometamol

Oppløsningsvæske

Vann til injeksjonsvæsker

6.2 Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende eventuelle uforlikeligheter, skal dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3 Holdbarhet

4 år.

Kjemisk og fysisk stabilitet i bruk er vist for 6 timer ved temperaturer på opptil 25 C etter rekonstituering. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør det rekonstituerte legemidlet anvendes umiddelbart. Dersom det ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstider og betingelser før bruk brukerens ansvar og bør normalt ikke overskride 6 timer ved temperaturer på opptil 25 C, med mindre tilberedningen er gjort under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2°C - 8°C). Skal ikke fryses.

Enbrel kan oppbevares ved temperaturer på opptil maksimalt 25 C i en enkeltperiode på opptil fire uker og skal deretter ikke avkjøles igjen. Enbrel skal kasseres dersom det ikke brukes i løpet av fire ukers oppbevaring utenfor kjøleskap.

For oppbevaringsbetingelser for det rekonstituerte legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Klare hetteglass (4 ml, type I glass) med gummipropp, aluminiumforsegling og «flip-off» kapsel av plast. Enbrel leveres med en ferdigfylt sprøyte inneholdende vann til injeksjonsvæsker. Sprøyten er av type I glass. Eskene inneholder 4, 8 eller 24 hetteglass med Enbrel med 4,8 eller 24 ferdigfylte sprøyter med oppløsningsvæske, 4, 8 eller 24 kanyler, 4, 8 eller 24 hetteglassadaptere og 8, 16 eller 48 spritservietter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Instruksjoner vedrørende bruk og håndtering

Enbrel rekonstitueres med 1 ml vann til injeksjonsvæsker før bruk og administreres ved subkutan injeksjon. Enbrel inneholder ikke konserveringsmidler, og tilberedningen med vann til injeksjonsvæsker bør derfor gis så raskt som mulig og innen 6 timer etter rekonstituering. Oppløsningen skal være klar og fargeløs til svakt gul, uten klumper, flak eller partikler. Noe hvitt skum kan bli værende igjen i hetteglasset – dette er normalt. Enbrel skal ikke brukes hvis alt pulveret i hetteglasset ikke løser seg opp innen 10 minutter. Begynn på nytt med et annet hetteglass dersom dette er tilfelle.

Instruksjoner for tilberedning og administrering av rekonstituert Enbrel hetteglass er utførlig beskrevet i pakningsvedlegget, pkt. 7, ”Instruksjoner for tilberedning og injisering av Enbrel”.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/99/126/003

EU/1/99/126/004

EU/1/99/126/005

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første godkjenning: 3. februar 2000

Dato for siste fornyelse: 3. februar 2010

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Enbrel 25 mg injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ferdigfylte sprøyte inneholder 25 mg etanercept.

Etanercept er et humant tumornekrosefaktor-reseptor p75 Fc fusjonsprotein som produseres ved rekombinant DNA-teknologi i en fremstillingsmodell med mammalske ovarieceller fra kinesiske hamstre. Etanercept er en dimer av et kimært protein som genetisk utvikles ved fusjon av det ekstracellulære ligandbindingsdomenet på human tumornekrosefaktorreseptor-2 (TNFR2/p75) med Fc domenet på humant IgG1. Denne Fc komponenten inneholder hengslen, CH2 og CH3 regionene, men ikke CH1 regionen av IgG1. Etanercept inneholder 934 aminosyrer og har en tilsynelatende molekylvekt på ca. 150 kilodalton. Den spesifikke aktiviteten av etanercept er 1,7 × 106 enheter/mg.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning.

Oppløsningen er klar og fargeløs eller svakt gul.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Revmatoid artritt

Enbrel i kombinasjon med metotreksat er indisert for behandling av moderat til alvorlig, aktiv revmatoid artritt hos voksne når responsen på sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler, inkludert metotreksat (hvis ikke kontraindisert), har vært inadekvat.

Enbrel kan gis som monoterapi ved metotreksat-intoleranse eller når fortsatt behandling med metotreksat er uhensiktsmessig.

Enbrel er også indisert for behandling av alvorlig, aktiv og progredierende revmatoid artritt hos voksne som ikke tidligere er behandlet med metotreksat.

Enbrel gitt alene eller i kombinasjon med metotreksat er vist å redusere progresjonshastighet av leddskade målt ved røntgen og bedrer fysisk funksjon.

Juvenil idiopatisk artritt

Behandling av polyartritt (revmatoid faktor positiv eller negativ) og utvidet oligoartritt hos barn og ungdom fra 2 års alder som har hatt en utilstrekkelig respons på eller er intolerante for metotreksat.

Behandling av psoriasisartritt hos ungdom fra 12 års alder som har hatt en utilstrekkelig respons på eller er intolerante for metotreksat.

Behandling av entesittrelatert artritt hos ungdom fra 12 års alder som har hatt en utilstrekkelig respons på eller er intolerante for konvensjonell behandling.

Enbrel har ikke blitt undersøkt hos barn under 2 år.

Psoriasisartritt

Behandling av aktiv og progressiv psoriasisartritt hos voksne når respons på tidligere sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddelbehandling ikke har vært tilstrekkelig. Enbrel er vist å bedre fysisk funksjon hos pasienter med psoriasisartritt, og å redusere progresjonshastigheten av perifer leddskade målt ved røntgen hos pasienter med polyartikulære, symmetriske undergrupper av sykdommen.

Aksial spondylartritt

Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt, AS)

Behandling av voksne med alvorlig aktiv Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) som har hatt utilstrekkelig respons på konvensjonell terapi.

Ikke-radiografisk aksial spondylartritt

Behandling av voksne med alvorlig ikke-radiografisk aksial spondylartritt med objektive tegn på inflammasjon som indikert ved forhøyet C-reaktivt protein (CRP) og/eller magnetisk resonans (MR)- funn, som har hatt en utilstrekkelig respons på ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs).

Plakkpsoriasis

Behandling av voksne med moderat til alvorlig plakkpsoriasis, som ikke har respondert på eller er intolerante overfor annen systemisk behandling, inkludert ciklosporin, metotreksat eller psoralen og ultrafiolett-A lys (PUVA), eller hvor slik behandling er kontraindisert (se pkt. 5.1).

Pediatrisk plakkpsoriasis

Behandling av kronisk alvorlig plakkpsoriasis hos barn og ungdom fra 6 års alder som er utilstrekkelig kontrollert av eller er intolerante overfor andre systemiske behandlinger eller lysterapi.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Enbrel bør initieres og overvåkes av spesialister med erfaring i diagnostisering og behandling av revmatoid artritt, juvenil idiopatisk artritt, psoriasisartritt, Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt), ikke-radiografisk aksial spondylartritt, plakkpsoriasis eller pediatrisk plakkpsoriasis. Pasienter som behandles med Enbrel bør få Enbrel pasientkort.

Enbrel er tilgjengelig i styrkene 10 mg, 25 mg og 50 mg.

Dosering

Revmatoid artritt

Anbefalt dose er 25 mg Enbrel administrert to ganger per uke. Alternativt er det vist at 50 mg administrert én gang per uke er sikkert og effektivt (se pkt. 5.1).

Psoriasisartritt, Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) og ikke-radiografisk aksial spondylartritt

Anbefalt dose er 25 mg Enbrel administrert to ganger per uke eller 50 mg administrert én gang per uke.

For alle ovennevnte indikasjoner antyder tilgjengelige data at klinisk respons vanligvis oppnås i løpet av 12 ukers behandling. Hos pasienter som ikke responderer i løpet av denne tidsperioden bør det revurderes nøye om behandlingen skal fortsette.

Plakkpsoriasis

Anbefalt dose av Enbrel er 25 mg administrert to ganger per uke eller 50 mg administrert én gang per uke. Alternativt kan 50 mg gis to ganger per uke i opptil 12 uker, om nødvendig etterfulgt av en dose på 25 mg to ganger per uke eller 50 mg én gang per uke. Behandling med Enbrel bør fortsette til remisjon oppnås, i opptil 24 uker. Kontinuerlig behandling utover 24 uker kan være nødvendig hos

enkelte voksne pasienter (se pkt. 5.1). Behandlingen bør seponeres hos pasienter som ikke responderer etter 12 uker. Dersom gjentatt behandling med Enbrel er indisert, bør ovennevnte retningslinjer med hensyn til behandlingsvarighet følges. Dosen bør være 25 mg to ganger per uke eller 50 mg én gang per uke.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

Dosetilpasning er ikke nødvendig.

Eldre

Dosetilpasning er ikke nødvendig. Dosering og administrasjonsmåte er den samme som for voksne 18- 64 år.

Pediatrisk populasjon

For pediatriske pasienter er dosen av Enbrel basert på kroppsvekt. Pasienter som veier under 62,5 kg skal gis en nøyaktig dose på basis av mg/kg ved bruk av pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning eller pulver til injeksjonsvæske, oppløsning (se nedenfor for spesifikke indikasjoner). Pasienter som veier 62,5 kg eller mer, kan gis dosen ved bruk av en ferdigfylt sprøyte eller penn med fast dose.

Juvenil idiopatisk artritt

Anbefalt dose er 0,4 mg/kg (opp til maksimum 25 mg per dose) gitt to ganger per uke som en subkutan injeksjon med et 3-4 dagers intervall mellom dosene, eller 0,8 mg/kg (opp til maksimum 50 mg per dose) gitt én gang per uke. Seponering av behandlingen bør vurderes hos pasienter som ikke har vist respons etter 4 måneder.

Styrken 10 mg kan være bedre egnet for administrering til barn under 25 kg som har JIA.

Det er ikke utført formelle kliniske studier med barn i alderen 2 til 3 år. Begrensede sikkerhetsdata fra et pasientregister tyder imidlertid på at sikkerhetsprofilen hos barn i alderen 2 til 3 år er omtrent som hos voksne og barn fra alderen 4 år og eldre, ved ukentlig subkutan administrering av 0,8 mg/kg (se pkt. 5.1).

Enbrel er vanligvis ikke egnet for bruk hos barn yngre enn 2 år ved indikasjonen juvenil idiopatisk artritt.

Pediatrisk plakkpsoriasis (6 år og eldre)

Anbefalt dose er 0,8 mg/kg (opp til maksimum 50 mg per dose) én gang per uke i inntil 24 uker. Behandling bør avsluttes hos pasienter som ikke viser respons etter 12 uker.

Hvis gjentatt behandling med Enbrel er indisert, bør ovennevnte veiledning for behandlingsvarighet følges. Dosen bør være 0,8 mg/kg (opp til maksimum 50 mg per dose) én gang per uke.

Enbrel er vanligvis ikke egnet for bruk hos barn yngre enn 6 år ved indikasjonen plakkpsoriasis.

Administrasjonsmåte

Enbrel administreres ved subkutan injeksjon (se pkt. 6.6).

Instruksjoner for administrering er utførlig beskrevet i pakningsvedlegget, pkt. 7, ”Instruksjoner for tilberedning og injisering av Enbrel”.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Sepsis eller risiko for utvikling av sepsis.

Behandling med Enbrel skal ikke initieres hos pasienter med aktive infeksjoner inkludert kroniske eller lokaliserte infeksjoner.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

For å forbedre sporbarheten til biologiske legemidler bør handelsnavn og produksjonsnummer (batch/lot-nummer) til det administrerte produktet loggføres (eller noteres) i pasientjournalen.

Infeksjoner

Pasienter skal utredes for infeksjoner før, under og etter behandling med Enbrel, tatt i betraktning at gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid for etanercept er omtrent 70 timer (intervall 7-300 timer).

Det er rapportert om alvorlige infeksjoner, sepsis, tuberkulose og opportunistiske infeksjoner, inkludert invasive soppinfeksjoner, listeriose og legionellose, ved bruk av Enbrel (se pkt. 4.8). Disse infeksjonene skyldtes bakterier, mykobakterier, sopp, virus og parasitter (inkl. protozoer). I enkelte tilfeller har bestemte sopp- og andre opportunistiske infeksjoner ikke blitt gjenkjent, dette har resultert i forsinket behandling og av og til død. Pasientens risiko for opportunistiske infeksjoner (f.eks. eksponering av endemiske mykoser) bør vurderes ved infeksjonsevalueringen av pasienter.

Pasienter som utvikler en ny infeksjon under behandling med Enbrel må overvåkes nøye. Dersom pasienten utvikler en alvorlig infeksjon, bør behandlingen med Enbrel avsluttes. Sikkerhet og effekt av Enbrel hos pasienter med kroniske infeksjoner er ikke blitt evaluert. Forsiktighet bør utvises når Enbrel vurderes til pasienter som tidligere har hatt gjentatte eller kroniske infeksjoner eller som har underliggende tilstander som kan disponere for infeksjoner, som for eksempel fremskreden eller dårlig kontrollert diabetes.

Tuberkulose

Det har vært rapportert om tilfeller av aktiv tuberkulose, inkludert miliærtuberkulose og tuberkulose med ekstra-pulmonal lokalisering hos pasienter behandlet med Enbrel.

Før oppstart av behandling med Enbrel, skal alle pasienter utredes for både aktiv og inaktiv (”latent”) tuberkulose. Denne utredningen skal inkludere en detaljert anamnese med tidligere tuberkulose eller mulig tidligere kontakt med tuberkulose og tidligere og/eller nåværende immunosuppressiv behandling. Passende screeningtester, for eksempel tuberkulin hudtest og røntgenbilde av brystet, bør utføres på alle pasienter (lokale retningslinjer kan forekomme). Det er anbefalt at det noteres i pasientkortet at disse testene er utført. Leger gjøres oppmerksom på risikoen for falske negative resultater av tuberkulin hudtest, spesielt hos pasienter som er alvorlig syke eller immunsupprimert.

Hvis aktiv tuberkulose diagnostiseres, skal behandling med Enbrel ikke igangsettes. Hvis inaktiv (”latent”) tuberkulose diagnostiseres må behandling for latent tuberkulose startes med anti- tuberkulosebehandling før oppstart med Enbrel, og i overensstemmelse med lokale retningslinjer. I denne situasjonen skal nytte/risiko- forholdet av Enbrel-behandling vurderes nøye.

Alle pasienter skal oppfordres til å søke råd fra lege dersom det oppstår tegn/symptomer som antyder tuberkulose (for eksempel vedvarende hoste, svinn/vekttap, svak feber) under eller etter Enbrel- behandling.

Reaktivering av hepatitt B

Det har vært rapportert om reaktivering av hepatitt B hos pasienter som tidligere har blitt smittet av hepatitt B-virus (HBV) og som samtidig fikk TNF-antagonister, Enbrel inkludert. Dette inkluderer rapporter om reaktivering av hepatitt B hos pasienter som var anti-HBc-positive, men HBsAg- negative. Pasienter skal testes for HBV-infeksjon før behandling med Enbrel initieres. For pasienter som tester positivt for HBV-infeksjon, anbefales konsultasjon hos lege som har ekspertise i behandling av hepatitt B. Forsiktighet skal utvises når Enbrel gis til pasienter som tidligere har blitt smittet av HBV. Disse pasientene skal overvåkes med hensyn til tegn og symptomer på aktiv HBV-

infeksjon under hele behandlingen og i flere uker etter avsluttet behandling. Det finnes ikke tilstrekkelig data fra behandling av pasienter som er smittet med HBV og som får antiviral behandling sammen med TNF-antagonistbehandling. Hos pasienter som utvikler HBV-infeksjon skal behandling med Enbrel stoppes og effektiv antiviral behandling med egnet støttebehandling initieres.

Forverring av hepatitt C

Det har vært rapporter om forverring av hepatitt C hos pasienter som bruker Enbrel. Enbrel bør brukes med forsiktighet hos pasienter som tidligere har hatt hepatitt C.

Samtidig behandling med anakinra

Samtidig administrasjon av Enbrel og anakinra har vært assosiert med økt risiko for alvorlige infeksjoner og nøytropeni sammenlignet med bruk av Enbrel alene. Denne kombinasjonen har ikke vist økte kliniske fordeler. Av den grunn anbefales ikke bruk av Enbrel og anakinra i kombinasjon (se pkt. 4.5 og 4.8).

Samtidig behandling med abatacept

Samtidig bruk av abatacept og Enbrel i kliniske studier medførte økt nyforekomst av alvorlige uønskede hendelser. Denne kombinasjonen har ikke vist økt klinisk nytte. Slik bruk er ikke anbefalt (se pkt. 4.5).

Allergiske reaksjoner

Kanylehetten til den ferdigfylte sprøyten inneholder lateks (tørr naturgummi) som kan forårsake overfølsomhetsreaksjoner ved håndtering av eller administrering til personer med kjent eller mulig lateksallergi.

Allergiske reaksjoner assosiert med administrasjon av Enbrel har vært rapportert som vanlige. Allergiske reaksjoner har inkludert angioødem og urtikaria. Alvorlige reaksjoner har forekommet. Dersom alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaksjon oppstår, bør Enbrel-behandlingen avbrytes umiddelbart og nødvendig behandling igangsettes.

Immunsuppresjon

Siden TNF medierer inflammasjon og modulerer cellulære immunresponser, eksisterer muligheten for at TNF-antagonister, inkludert Enbrel, påvirker vertens forsvar mot infeksjoner og malignitet. I en studie med 49 voksne revmatoid artritt-pasienter behandlet med Enbrel, var det ingen bevis på depresjon av forsinket hypersensitivitet, depresjon av immunglobulinnivåer eller endring i telling av effektorcellepopulasjoner.

To pasienter med juvenil idiopatisk artritt utviklet varicella-infeksjon samt tegn og symptomer på aseptisk meningitt, som gikk tilbake uten sekvele. Pasienter med en signifikant eksponering for varicellavirus bør avslutte Enbrel-behandlingen midlertidig, og vurderes for profylaktisk behandling med Varicella Zoster Immunglobulin.

Sikkerhet og effekt av Enbrel hos immunsupprimerte pasienter har ikke blitt undersøkt.

Maligniteter og lymfoproliferative sykdommer

Solide og hematopoetiske maligniteter (med unntak av hudkreft)

Det er i perioden etter markedsføring mottatt rapporter om forskjellige maligniteter (inkludert bryst- og lungekarsinom og lymfom) (se pkt. 4.8).

I de kontrollerte delene av kliniske studier med TNF-antagonister ble det observert flere tilfeller av lymfom hos pasienter som fikk en TNF-antagonist, sammenlignet med kontrollpasienter. Forekomsten var riktignok sjelden, og oppfølgingsperioden for pasientene som fikk placebo, var kortere enn for pasienter som fikk behandling med TNF-antagonist. Tilfeller av leukemi er rapportert etter markedsføring hos pasienter som får behandling med TNF-antagonister. Pasienter med revmatoid artritt med langvarig, svært aktiv, inflammatorisk sykdom, har økt underliggende risiko for lymfom og leukemi, hvilket kompliserer risikoestimeringen.

Mulig risiko for å utvikle lymfom, leukemi eller andre hematopoietiske eller solide maligniteter hos pasienter som behandles med en TNF-antagonist, kan ikke utelukkes basert på nåværende kunnskap. Det bør utvises forsiktighet når behandling med TNF-antagonist vurderes til pasienter som tidligere har hatt maligniteter eller når fortsatt behandling av pasienter som utvikler maligniteter vurderes.

Etter markedsføring er det rapportert om maligniteter, som enkelte ganger kan være dødelige, hos barn, ungdom og unge voksne (opptil 22 år) behandlet med TNF-antagonister (behandlingsinitiering ≤ 18 år), inkludert Enbrel. Omtrent halvparten av disse tilfellene var lymfomer. De andre tilfellene representerte en rekke forskjellige maligniteter inkludert sjeldne maligniteter som typisk forbindes med immunsuppresjon. En risiko for utvikling av maligniteter hos barn og ungdom behandlet med TNF-antagonister kan ikke utelukkes.

Hudkreft

Melanom og non-melanom hudkreft (NMSC) har blitt rapportert hos pasienter behandlet med TNF-antagonister, inkludert Enbrel. Tilfeller av Merkel-celle-karsinom er svært sjeldent rapportert etter markedsføring hos pasienter behandlet med Enbrel. Periodiske hudundersøkelser anbefales for alle pasienter, spesielt hos dem som har økt risiko for hudkreft.

De kombinerte resultatene fra kontrollerte kliniske studier viser at det ble observert flere tilfeller av NMSC hos pasienter som fikk Enbrel sammenlignet med kontrollpasienter, særlig hos pasienter med psoriasis.

Vaksinasjoner

Levende vaksiner bør ikke gis samtidig med Enbrel. Det foreligger ingen tilgjengelige data på sekundær overføring av infeksjoner med levende vaksiner hos pasienter som får Enbrel. I en dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert klinisk studie med voksne pasienter med psoriasisartritt, mottok 184 pasienter også en multivalent pneumokokkpolysakkaridvaksine i uke 4. I denne studien var de fleste psoriasisartrittpasientene som mottok Enbrel, i stand til å aktivere effektiv B- celleimmunrespons mot pneumokokkpolysakkaridvaksinen, men aggregattitre var moderat lavere, og sammenlignet med pasienter som ikke fikk Enbrel, oppnådde få pasienter dobbel økning i titre. Den kliniske signifikansen av dette er ikke kjent.

Dannelse av autoantistoffer

Behandling med Enbrel kan føre til dannelse av autoimmune antistoffer (se pkt. 4.8).

Hematologiske reaksjoner

Sjeldne tilfeller av pancytopeni og svært sjeldne tilfeller av aplastisk anemi, noen med dødelig utfall, er rapportert hos pasienter behandlet med Enbrel. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som behandles med Enbrel og som tidligere har hatt bloddyskrasi. Alle pasienter og foreldre/foresatte skal informeres om at hvis pasienten utvikler tegn og symptomer som kan tyde på bloddyskrasi eller infeksjoner (f.eks. vedvarende feber, sår hals, blåmerker, blødning, blekhet) mens de behandles med Enbrel, skal de omgående ta kontakt med lege. Slike pasienter bør undersøkes øyeblikkelig, inkludert full blodtelling. Hvis bloddyskrasi bekreftes, bør Enbrel seponeres.

Nevrologiske forstyrrelser

Det har vært sjeldne rapporter om CNS demyeliniseringsforstyrrelser hos pasienter som behandles med Enbrel (se pkt. 4.8). Det har i tillegg blitt rapportert svært sjeldne tilfeller av perifere demyeliniserende polynevropatier (inkludert Guillain-Barré syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati, demyeliniserende polynevropati og multifokal motor nevropati). Selv om ingen kliniske studier er utført for å evaluere Enbrel-behandling hos pasienter med multippel sklerose, har kliniske studier med andre TNF-antagonister hos pasienter med multippel sklerose vist økning i sykdomsaktivitet. En nøye vurdering av risiko/nytte, inkludert en nevrologisk vurdering, er anbefalt når Enbrel foreskrives til pasienter med eksisterende eller begynnende demyeliniseringssykdommer eller til pasienter med antatt økt risiko for utvikling av demyeliniseringssykdommer.

Kombinasjonsbehandling

I en kontrollert klinisk studie av to års varighet hos pasienter med revmatoid artritt, resulterte ikke kombinasjonsbehandling med Enbrel og metotreksat i noen uventede sikkerhetsobservasjoner, og sikkerhetsprofilen av Enbrel gitt i kombinasjon med metotreksat var tilsvarende profiler rapportert i studier med Enbrel eller metotreksat alene. Langtidsstudier med hensyn på sikkerheten av kombinasjonen pågår. Langvarig sikkerhet av Enbrel i kombinasjon med andre sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARD) er ikke fastslått.

Bruk av Enbrel i kombinasjon med andre systemiske behandlinger eller lysbehandling for psoriasis har ikke blitt undersøkt.

Nedsatt lever- og nyrefunksjon

Basert på farmakokinetiske data (se pkt. 5.2) er ingen dosejusteringer nødvendige hos pasienter med nyre- eller leverforstyrrelser. Klinisk erfaring med slike pasienter er begrenset.

Kongestiv hjertesvikt

Det bør utvises forsiktighet når Enbrel brukes hos pasienter som også har kongestiv hjertesvikt (CHF). Det foreligger post-marketing rapporter om forverring av CHF, med og uten identifiserbare utløsende faktorer hos pasienter som tar Enbrel. Det har også vært sjeldne (< 0,1 %) rapporter om nye tilfeller av CHF, inkludert CHF hos pasienter uten kjent eksisterende kardiovaskulær sykdom. Noen av disse pasientene var yngre enn 50 år. To store kliniske studier som evaluerte bruken av Enbrel i behandling av CHF ble avsluttet tidlig grunnet mangel på effekt. En av disse studiene indikerer en mulig tendens til forverring av CHF hos pasienter behandlet med Enbrel, selv om konklusjoner ikke kan trekkes på grunnlag av dataene.

Alkoholisk hepatitt

I en fase II randomisert placebokontrollert studie med 48 hospitaliserte pasienter behandlet med Enbrel eller placebo for moderat til alvorlig alkoholisk hepatitt, var Enbrel ikke effektiv og dødelighetsraten hos pasienter som ble behandlet med Enbrel var signifikant høyere etter 6 måneder. Som en følge av dette skal Enbrel ikke brukes hos pasienter for behandling av alkoholisk hepatitt. Leger bør utvise forsiktighet ved bruk av Enbrel hos pasienter som også har moderat til alvorlig alkoholisk hepatitt.

Wegeners granulomatose

Enbrel ble ikke vist å være effektiv behandling for Wegeners granulomatose i en placebo-kontrollert studie med 89 voksne pasienter som fikk Enbrel i tillegg til standardbehandling (inkludert cyklofosfamid eller metotreksat og glukokortikoider) med median varighet på 25 måneder. Nyforekomst av ikke-kutane maligniteter av ulike typer var signifikant høyere hos pasienter som ble behandlet med Enbrel, sammenlignet med kontrollgruppen. Enbrel anbefales ikke til behandling av Wegeners granulomatose.

Hypoglykemi hos pasienter som får behandling for diabetes

Hypoglykemi har blitt rapportert etter initiering av Enbrel hos pasienter som får behandling for diabetes, noe som nødvendiggjør en reduksjon i den antidiabetiske behandlingen hos enkelte av disse pasientene.

Spesielle populasjoner

Eldre

I fase-3-studiene av revmatoid artritt, psoriasisartritt og Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt), ble det ikke observert noen generelle forskjeller i uønskede hendelser, alvorlige uønskede hendelser og alvorlige infeksjoner hos pasienter 65 år eller eldre som fikk Enbrel, sammenlignet med yngre pasienter. Forsiktighet anbefales imidlertid ved behandling av eldre pasienter og det bør rettes spesiell oppmerksomhet mot forekomsten av infeksjoner.

Pediatrisk populasjon

Vaksinasjoner

Det anbefales at pediatriske pasienter om mulig immuniseres i henhold til gjeldende retningslinjer for immunisering før behandling med Enbrel igangsettes (se Vaksinasjoner ovenfor).

Inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og uveitt hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt (JIA)

Det er rapportert om IBD og uveitt hos pasienter med JIA som er behandlet med Enbrel (se pkt. 4.8).

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Kombinasjonsbehandling med anakinra

Det ble observert større forekomst av alvorlige infeksjoner blant voksne pasienter behandlet med Enbrel og anakinra i kombinasjon sammenlignet med pasienter som ble behandlet med kun Enbrel eller anakinra (historiske data).

I tillegg ble det i en dobbeltblind placebokontrollert studie av voksne pasienter som fikk metotreksat som grunnbehandling, observert større forekomst av alvorlige infeksjoner (7 %) og nøytropeni blant pasienter som ble behandlet med Enbrel og anakinra sammenlignet med pasienter som ble behandlet med kun Enbrel (se pkt. 4.4 og 4.8). Kombinasjonen av Enbrel og anakinra har ikke vist økte kliniske fordeler og anbefales derfor ikke.

Kombinasjonsbehandling med abatacept

Samtidig bruk av abatacept og Enbrel i kliniske studier medførte økt nyforekomst av alvorlige uønskede hendelser. Denne kombinasjonen har ikke vist økt klinisk nytte. Slik bruk er ikke anbefalt (se pkt. 4.4).

Kombinasjonsbehandling med sulfasalazin

I en klinisk studie med voksne pasienter som fikk Enbrel som tilleggsbehandling til et regime med stabil dosering av sulfasalazin, opplevde pasienter i kombinasjonsgruppen en statistisk signifikant nedgang i gjennomsnittlig antall hvite blodceller sammenlignet med pasienter i de gruppene som ble behandlet med kun Enbrel eller sulfasalazin. Den kliniske signifikansen av dette er ikke kjent. Leger bør utvise forsiktighet når kombinasjonsbehandling med sulfasalazin vurderes.

Ikke-interaksjoner

I kliniske studier ble det ikke observert interaksjoner da Enbrel ble gitt sammen med glukokortikoider, salisylater (med unntak av sulfasalazin), ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), analgetika eller metotreksat. Se pkt. 4.4 for råd om vaksinasjoner.

Ingen klinisk signifikante farmakokinetiske legemiddelinteraksjoner ble observert i studier med metotreksat, digoksin eller warfarin.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner

Fertile kvinner skal anmodes om å bruke sikker prevensjon for å unngå graviditet under behandling med Enbrel og i tre uker etter avsluttet behandling.

Graviditet

Det er ikke vist fosterskade eller skade på neonatal rotte grunnet etanercept i utviklings- toksisitetsstudier med rotte og kanin. Det ble observert en høyere frekvens av alvorlige medfødte misdannelser i en observasjonsstudie. Studien sammenlignet alle graviditeter hvor mor ble eksponert for etanercept i første trimester med alle graviditeter uten eksponering for etanercept eller andre TNF- antagonister (justert odds ratio 2,4, 95 % konfidensintervall: 1,0-5,5). Typene av alvorlige medfødte misdannelser var sammenfallende med de som ble hyppigst rapportert i den generelle populasjonen, og det ble ikke påvist noe bestemt mønster av misdannelser. Studien fant ikke noen høyere frekvens av spontanabort, dødfødsel eller mindre misdannelser. Bruk av Enbrel anbefales ikke under graviditet.

Etanercept krysser placenta og har blitt påvist i serum hos spedbarn født av kvinner som har blitt behandlet med Enbrel under graviditeten. Klinisk betydning av dette er ukjent, men spedbarn kan ha en høyere risiko for infeksjon. Det er generelt ikke anbefalt å administrere levende vaksiner til spedbarn hvor mor har fått Enbrel før det har gått 16 uker etter morens siste dose med Enbrel.

Amming

Det er rapportert at etanercept utskilles i morsmelk hos mennesker etter subkutan injeksjon. Etter subkutan injeksjon i diegivende rotter ble etanercept utskilt i melken og påvist i serum hos avkom. Ettersom immunglobuliner, i likhet med mange legemidler, utskilles i morsmelk, må man, tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren, ta avgjørelsen om enten å avslutte ammingen eller avbryte Enbrel-behandlingen.

Fertilitet

Prekliniske data om peri- og postnatal toksisitet av etanercept og effekter av etanercept på fertilitet og generell reproduksjonsevne, er ikke tilgjengelig.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De vanligst rapporterte bivirkningene er reaksjoner på injeksjonsstedet (slik som smerte, hevelse, kløe, rødhet og blødning ved innstikksstedet), infeksjoner (slik som infeksjoner i øvre luftveier, bronkitt, blæreinfeksjoner og hudinfeksjoner), allergiske reaksjoner, utvikling av antistoff, kløe og feber.

Det er også rapportert alvorlige bivirkninger for Enbrel. TNF-antagonister, slik som Enbrel, påvirker immunsystemet og bruken av slike legemidler kan påvirke kroppens forsvar mot infeksjon og kreft. Alvorlige infeksjoner rammer færre enn 1 av 100 pasienter som behandles med Enbrel. Rapportene har omfattet fatale og livstruende infeksjoner og sepsis. Det er også rapportert forskjellige kreftformer i forbindelse med bruk av Enbrel, og disse omfatter kreft i bryst, lunge, hud og lymfekjertler (lymfom).

Det er også rapportert alvorlige hematologiske, nevrologiske og autoimmune reaksjoner. Disse omfatter sjeldne rapporter om pancytopeni og svært sjeldne rapporter om aplastisk anemi. Sentrale og perifere demyeliniserende hendelser sees henholdsvis sjeldent og svært sjeldent ved bruk av Enbrel. Det er også sjeldne rapporter om lupus, lupusrelaterte tilstander og vaskulitt.

Tabulert liste over bivirkninger

Påfølgende liste over bivirkninger er basert på kliniske studier på voksne og spontanrapportering etter markedsføring.

For hver organsystemklasse er bivirkninger inndelt etter frekvens (antall pasienter som forventes å oppleve reaksjonen), kategorisert etter: svært vanlige (≥1/10); vanlige (≥1/100 til <1/10); mindre vanlige (≥1/1 000 til <1/100); sjeldne (≥1/10 000 til <1/1 000); svært sjeldne (<1/10 000); ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Infeksiøse og parasittære sykdommer:

Svært vanlige:

Infeksjoner (inkludert øvre luftveisinfeksjoner, bronkitt, cystitt, hudinfeksjoner)*

Mindre vanlige:

Alvorlige infeksjoner (inkludert pneumoni, cellulitt, septisk artritt, sepsis og

 

parasittinfeksjon)*

Sjeldne:

Tuberkulose, opportunistiske infeksjoner (inkludert invasive sopp-, protozo-,

 

bakterielle, atypiske mykobakterielle, virale infeksjoner og Legionella)*

Ikke kjent:

Listeria, reaktivering av hepatitt B

Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper):

Mindre vanlige:

Non-melanom hudkreft* (se pkt. 4.4)

Sjeldne:

Lymfom, melanom (se pkt. 4.4)

Ikke kjent:

Leukemi, Merkel-celle-karsinom (se pkt. 4.4)

Sykdommer i blod og lymfatiske organer:

Mindre vanlige: Trombocytopeni

Sjeldne:

Anemi, leukopeni, nøytropeni, pancytopeni*

Svært sjeldne:

Aplastisk anemi*

Forstyrrelser i immunsystemet:

Vanlige:

Allergiske reaksjoner (se Hud- og underhudssykdommer), dannelse av

 

autoantistoffer*

Mindre vanlige:

Systemisk vaskulitt (deriblant antinøytrofil cytoplasmaantistoff-positiv vaskulitt)

Sjeldne:

Alvorlige allergiske/anafylaktiske reaksjoner (inkludert angioødem, bronkospasmer),

 

sarkoidose

Ikke kjent:

Makrofag aktiveringssyndrom*, forverring av symptomer på dermatomyositt

Nevrologiske sykdommer:

Sjeldne:

Kramper, CNS demyeliniseringstilfeller som minner om multippel sklerose eller

 

lokaliserte demyeliniseringsforhold som for eksempel optikusnevritt og transvers

 

myelitt (se pkt. 4.4)

Svært sjeldne:

Perifere demyeliniserende polynevropatier inkludert Guillain-Barré syndrom,

 

kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati, demyeliniserende

 

polynevropati og multifokal motor nevropati (se pkt. 4.4)

Øyesykdommer:

 

Mindre vanlige:

Uveitt, skleritt

Hjertesykdommer:

Sjeldne:

Kongestiv hjertesvikt (se pkt. 4.4)

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum:

Mindre vanlige: Interstitiell lungesykdom (inkludert pneumonitt og pulmonal fibrose)*

Sykdommer i lever og galleveier:

Mindre vanlige:

Økte nivåer av leverenzymer*

Sjeldne:

Autoimmun hepatitt

Hud- og underhudssykdommer:

Vanlige:

Kløe

Mindre vanlige:

Angioødem, urtikaria, utslett, psoriasislignede utslett og psoriasis (inkludert nytt

 

utbrudd eller forverring og pustulær, hovedsakelig i håndflater og på fotsåler)

Sjeldne:

Kutan vaskulitt (inkludert leukocytoklastisk vaskulitt), Stevens-Johnsons syndrom,

 

erythema multiforme

Svært sjeldne:

Toksisk epidermal nekrolyse

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett:

Sjeldne:

Subakutt kutan lupus erythematosus, diskoid lupus erythematosus, lupus-lignende

 

syndrom

Generelle reaksjoner og reaksjoner på administrasjonsstedet:

Svært vanlige: Reaksjoner på injeksjonsstedet (inkludert blødninger, hematom, erytem, kløe, smerte, hevelse)*

Vanlige: Feber

*se Beskrivelse av utvalgte bivirkninger under.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Maligniteter og lymfoproliferative sykdommer

Etthundre og tjueni (129) nye maligniteter av ulike typer, ble observert hos 4114 pasienter med revmatoid artritt som ble behandlet med Enbrel i opptil omtrent 6 år i kliniske studier, deriblant 231 pasienter behandlet med Enbrel i kombinasjon med metotreksat i den toårige aktiv-kontrollerte

studien. Observerte rater og nyforekomster i disse kliniske studiene var som forventet for den studerte populasjonen. Det ble rapportert om totalt to maligniteter i kliniske studier av omtrent to års varighet, som involverte 240 Enbrel-behandlede pasienter med psoriasisartritt. I kliniske studier av mer enn to års varighet hos 351 pasienter med Bekhterevs sykdom, ble det rapportert 6 maligniteter hos Enbrel- behandlede pasienter. Det er blitt rapportert 30 maligniteter og 43 tilfeller av non-melanom

hudkreft hos en gruppe på 2711 pasienter med plakkpsoriasis som ble behandlet med Enbrel i åpne og dobbeltblinde studier i opptil 2,5 år.

Av en gruppe på 7416 pasienter som ble behandlet med Enbrel i kliniske studier på revmatoid artritt, psoriasisartritt, Bekhterevs sykdom og psoriasis, er det blitt rapportert 18 lymfomer.

Det har i perioden etter markedsføring også blitt rapportert om ulike maligniteter (inkludert bryst- og lungekarsinom og lymfom) (se pkt. 4.4).

Reaksjoner på injeksjonsstedet

Sammenlignet med placebo hadde pasienter med revmatiske lidelser som ble behandlet med Enbrel en høyere nyforekomst av reaksjoner på injeksjonsstedet (36 % vs 9 %). Reaksjoner på injeksjonsstedet oppstod vanligvis i første måned. Gjennomsnittlig varighet var ca. 3 til 5 dager. Flesteparten av reaksjonene på injeksjonsstedet i behandlingsgruppen ble ikke behandlet, men hoveddelen av pasientene som ble behandlet fikk lokale preparater som kortikosteroider eller perorale antihistaminer. I tillegg utviklet noen pasienter tilbakevendende reaksjoner på injeksjonsstedet karakterisert ved en hudreaksjon på det siste injeksjonsstedet i tillegg til en simultan reaksjon på tidligere injeksjonssteder. Disse reaksjonene var vanligvis forbigående og kom ikke tilbake i løpet av behandlingen.

I kontrollerte studier med pasienter med plakkpsoriasis, utviklet ca. 13,6 % av pasientene som ble behandlet med Enbrel, reaksjoner på injeksjonsstedet i løpet av de 12 første ukene av behandlingen, sammenlignet med 3,4 % av de placebobehandlede pasientene.

Alvorlige infeksjoner

Placebokontrollerte studier viste ingen økning i forekomsten av alvorlige infeksjoner (fatale, livstruende, som krevde hospitalisering eller antibiotika gitt intravenøst). Alvorlige infeksjoner oppsto hos 6,3 % av revmatoid artritt-pasientene som ble behandlet med Enbrel i opp til 48 måneder. Disse inkluderte abscesser (ulike steder), bakteriemi, bronkitt, bursitt, cellulitt, kolecystitt, diaré, divertikulitt, endokarditt (mistenkt), gastroenteritt, hepatitt B, herpes zoster, leggsår, munninfeksjon, osteomyelitt, otitt, peritonitt, pneumoni, pyelonefritt, sepsis, septisk artritt, sinusitt, hudinfeksjon, hudsår, urinveisinfeksjon, vaskulitt og sårinfeksjon. I den toårige aktiv-kontrollerte studien hvor pasientene ble behandlet med enten Enbrel alene, metotreksat alene eller Enbrel i kombinasjon med

metotreksat, var hyppigheten av alvorlige infeksjoner sammenlignbar mellom behandlingsgruppene. Det kan allikevel ikke utelukkes at kombinasjonen Enbrel og metotreksat kan være assosiert med en økt forekomst av infeksjoner.

Det ble ikke funnet noen forskjeller i infeksjonshyppighet blant pasienter med plakkpsoriasis behandlet med Enbrel og pasienter som fikk placebo i placebokontrollerte studier med opptil 24 ukers varighet. De alvorlige infeksjonene som Enbrel-behandlede pasienter opplevde, inkluderte cellulitt, gastroenteritt, pneumoni, kolecystitt, osteomyelitt, gastritt, appendisitt, streptokokkfasciitt, myositt, septisk sjokk, divertikulitt og abscess. I de åpne og dobbeltblindede psoriasisartrittstudiene rapporterte én pasient om en alvorlig infeksjon (pneumoni).

Alvorlige og dødelige infeksjoner har blitt rapportert ved bruk av Enbrel. Patogener rapportert inkluderer bakterier, mykobakterier (inkludert tuberkulose), virus og sopp. Noen infeksjoner oppsto innen få uker etter behandlingsstart med Enbrel hos pasienter med underliggende sykdom (f.eks. diabetes, kongestiv hjertesvikt, aktive eller kroniske infeksjoner) i tillegg til sin revmatoid artritt (se pkt. 4.4). Behandling med Enbrel kan øke dødeligheten hos pasienter med etablert sepsis.

Opportunistiske infeksjoner har blitt rapportert i forbindelse med Enbrel, inkludert invasive sopp-, parasitt- (inkl. protozo-), virale (inkludert herpes zoster), bakterielle (inkludert Listeria og Legionella) og atypiske mykobakterielle infeksjoner. I et samlet datasett av kliniske studier, var den samlede forekomsten av opportunistiske infeksjoner 0,09 % for de 15 402 personene som fikk Enbrel. Eksponeringstilpasset hyppighet var 0,06 hendelser per 100 pasientår. Erfaring etter markedsføring viser at omtrent halvparten av alle globale tilfeller av opportunistiske infeksjoner var invasive soppinfeksjoner. De invasive soppinfeksjonene som ble rapportert oftest inkluderte Candida, Pneumocystis, Aspergillus og Histoplasma. Invasive soppinfeksjoner sto for mer enn halvparten av alle dødsfall blant pasientene som utviklet opportunistiske infeksjoner. Flertallet av rapportene med fatalt utfall, var hos pasienter med Pneumocystis pneumoni, uspesifiserte systemiske soppinfeksjoner og aspergillose (se pkt. 4.4).

Autoantistoffer

Voksne pasienters serum ble testet for autoantistoffer ved flere tidspunkt. Av de pasienter med revmatoid artritt som ble evaluert for antinukleære antistoffer (ANA), var prosentandelen av pasienter som utviklet ny positiv ANA ( 1:40) høyere i gruppen behandlet med Enbrel (11 %) enn i gruppen som fikk placebo (5 %). Prosentandelen av pasienter som utviklet ny positiv anti-dobbeltrådet DNA- antistoffer var også høyere ved radioimmunoassay (15 % av pasientene behandlet med Enbrel sammenlignet med 4 % av pasientene som fikk placebo) og ved Crithidia luciliae assay (3 % av pasientene behandlet med Enbrel sammenlignet med ingen av pasientene som fikk placebo). Andelen av pasientene behandlet med Enbrel som utviklet antikardiolipin antistoffer økte tilsvarende sammenlignet med pasienter som fikk placebo. Det er ukjent hvordan langtidsbehandling med Enbrel påvirker utviklingen av autoimmune sykdommer.

Det er rapportert om sjeldne tilfeller av pasienter, inkludert de som er revmatoid faktor-positive, som har utviklet andre autoantistoffer i forbindelse med lupus-lignende syndrom eller utslett som ved klinisk presentasjon og biopsi svarer til subakutt kutan lupus eller diskoid lupus.

Pancytopeni og aplastisk anemi

Det har etter markedsføring blitt rapportert om tilfeller av pancytopeni og aplastisk anemi som også har hatt dødelig utgang (se pkt. 4.4).

Interstitiell lungesykdom

Det har kommet spontane rapporter etter markedsføring på interstitiell lungesykdom (inkludert pneumonitt og pulmonal fibrose), noen av disse hadde fatale utfall.

Samtidig behandling med anakinra

Det ble i studier observert større hyppighet av alvorlige infeksjoner blant voksne pasienter som fikk samtidig behandling med Enbrel og anakinra enn blant pasienter som fikk behandling med Enbrel alene, og 2 % (3/139) av pasientene utviklet nøytropeni (absolutt nøytrofiltall < 1000/mm3). Én

pasient som led av nøytropeni, utviklet cellulitis som forsvant etter sykehusinnleggelse (se pkt. 4.4 og 4.5).

Økte nivåer av leverenzymer

I de dobbelblindede periodene av kontrollerte kliniske studier med etanercept på tvers av alle indikasjoner var frekvensen (insidensandelen) av bivirkninger i form av økte nivåer av leverenzymer hos pasienter som fikk etanercept uten samtidig metotreksatbehandling, på 0,54 % (frekvens mindre vanlig). I de dobbelblindede periodene med kontrollerte kliniske studier som tillot samtidig behandling med etanercept og metotreksat, var frekvensen (insidensandelen) av bivirkninger i form av økte nivåer av leverenzymer på 4,18 % (frekvens vanlig).

Pediatrisk populasjon

Bivirkninger hos barn med juvenil idiopatisk artritt

Generelt hadde bivirkningene samme frekvens og type hos barn med juvenil idiopatisk artritt som dem sett hos voksne pasienter. Forskjeller fra voksne og andre spesielle hensyn er diskutert i de påfølgende avsnitt.

Type infeksjoner sett i kliniske studier hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt fra 2 til 18 år var generelt milde til moderate og i samsvar med dem vanligvis sett hos polikliniske barnepopulasjoner. Alvorlige bivirkninger rapportert inkluderte varicella med tegn og symptomer på aseptisk meningitt som ble behandlet uten sekvele (se også pkt. 4.4), blindtarmbetennelse, gastroenteritt, depresjon/personlighetsforstyrrelser, hudsår, øsofagitt/gastritt, septisk sjokk grunnet gruppe A streptokokker, type I diabetes mellitus og infeksjon i bløtdeler og postoperative sår.

I en studie med barn med juvenil idiopatisk artritt i alderen 4 til 17 år, utviklet 43 av 69 (62 %) barn en infeksjon mens de fikk Enbrel i løpet av 3 måneder av studien (del 1 åpen studie), og frekvensen og alvorligheten av infeksjonene var sammenlignbar hos 58 pasienter som gjennomførte 12 måneders åpen forlenget behandling. Typer og andel av bivirkninger hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt var lik dem sett i studier med Enbrel hos voksne pasienter med revmatoid artritt, og mesteparten var milde. Flere av bivirkningene ble rapportert oftere hos de 69 pasienter med juvenil idiopatisk artritt som fikk Enbrel i 3 måneder sammenlignet med de 349 voksne pasientene med revmatoid artritt. Dette inkluderte hodepine (19 % av pasientene, 1,7 hendelser per pasientår), kvalme (9 %, 1,0 hendelse per pasientår), magesmerter (19 %, 0,74 % hendelser per pasientår) og oppkast (13 %, 0,74 hendelser per pasientår).

Det var 4 rapporter om makrofag aktiveringssyndrom i kliniske studier på juvenil idiopatisk artritt.

Etter markedsføring er det rapportert om inflammatorisk tarmsykdom og uveitt hos pasienter med JIA som er behandlet med Enbrel, inkludert noen få tilfeller som indikerer positiv gjentatt provokasjon (”rechallenge”) (se pkt. 4.4).

Bivirkninger hos barn med plakkpsoriasis

I en 48-ukers studie med 211 barn i alderen 4 til 17 år med pediatrisk plakkpsoriasis var de rapporterte bivirkningene lik dem sett i tidligere studier hos voksne med plakkpsoriasis.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Det ble ikke observert dosebegrensende toksisitet i løpet av kliniske studier med revmatoid artritt- pasienter. Det høyeste dosenivået som ble vurdert var en intravenøs startdose på 32 mg/m2 etterfulgt av subkutane doser på 16 mg/m2 gitt to ganger per uke. En pasient med revmatoid artritt

selvadministrerte 62 mg Enbrel subkutant to ganger per uke i tre uker ved et uhell, uten å oppleve uventede bivirkninger. Det foreligger ingen kjent antidot mot Enbrel.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor alfa (TNF-a)-hemmere, ATC-kode: L04AB01

Tumornekrosefaktor (TNF) er et dominant cytokin i den inflammatoriske prosessen av revmatoid artritt. Forhøyede nivåer av TNF er også funnet i leddvæsken og i psoriasisplakk hos pasienter med psoriasisartritt og i serum og synovialt vev hos pasienter med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt). Ved plakkpsoriasis fører infiltrasjon av inflammatoriske celler, inkludert T-celler, til økte TNF-nivåer i psoriasislesjoner sammenlignet med nivåene i ikke-affisert hud. Etanercept er en kompetitiv inhibitor av TNF-binding til sine reseptorer på celleoverflaten, og hemmer dermed den biologiske aktiviteten av TNF. TNF og lymfotoksin (LT) er pro-inflammatoriske cytokiner som bindes til to forskjellige celleoverflatereseptorer; tumornekrosefaktorreseptorene (TNFRs) 55 kilodalton (p55) og 75 kilodalton (p75). Begge TNFR’ene finnes naturlig i membranbundne og løselige former. Løselige TNFR’er er antatt å regulere den biologiske aktiviteten av TNF.

TNF og lymfotoksin finnes primært som homotrimere, hvor den biologiske aktiviteten avhenger av kryssbinding til TNF-reseptorer på celleoverflaten. Dimere løselige reseptorer som etanercept har en høyere affinitet til TNF enn monomere reseptorer, og er en betraktelig mer potent kompetitiv inhibitor av TNF binding til dens cellulære reseptorer. I tillegg vil halveringstiden i serum forlenges ved å bruke Fc regionen på immunglobulinet som fusjonselement i oppbyggingen av en dimerreseptor.

Virkningsmekanisme

Mye av leddpatologien ved revmatoid artritt og Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) og hudpatologien ved plakkpsoriasis er mediert av pro-inflammatoriske molekyler som er sammenkoblet i et nettverk kontrollert av TNF. Virkningsmekanismen til etanercept er antatt å være dens kompetitive inhibering av TNF sin binding til TNF reseptorer på celleoverflaten, noe som hemmer TNF-mediert cellulær respons ved å gjøre TNF biologisk inaktiv. Etanercept kan også påvirke biologiske responser kontrollert av ytterligere molekylære undergrupper (f.eks. cytokiner, adhesjonsmolekyler eller proteinaser) som er indusert eller regulert av TNF.

Klinisk sikkerhet og effekt

Dette avsnittet presenterer data fra fire randomiserte, kontrollerte studier hos voksne med revmatoid artritt, en studie hos voksne med psoriasisartritt, en studie hos voksne med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt), en studie hos voksne med ikke-radiografisk aksial spondylartritt, fire studier hos voksne med plakkpsoriasis, tre studier med juvenil idiopatisk artritt og en studie hos barn med plakkpsoriasis.

Voksne pasienter med revmatoid artritt

Effekten av Enbrel ble vurdert i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie. Studien evaluerte 234 voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt, som ikke hadde respondert på behandling med minst én, men ikke mer enn fire, sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARDs). Doser på 10 mg eller 25 mg Enbrel eller placebo ble administrert subkutant to ganger per uke i 6 sammenhengende måneder. Resultatene fra denne kontrollerte studien ble uttrykt i prosentvis bedring av revmatoid artritt ved bruk av American College of Rheumatology (ACR) responskriterier.

ACR 20 og 50 responser var høyere hos pasienter behandlet med Enbrel ved 3 og 6 måneder enn hos pasienter behandlet med placebo (ACR 20: Enbrel 62 % og 59 % og placebo 23 % og 11 % ved henholdsvis 3 og 6 måneder; ACR 50: Enbrel 41 % og 40 % og placebo 8 % og 5 % ved henholdsvis 3 og 6 måneder; p < 0,01 Enbrel vs. placebo ved alle målingstider for både ACR 20- og ACR 50- responser).

Ca. 15 % av pasientene som fikk Enbrel oppnådde en ACR 70 respons ved måned 3 og måned 6 sammenlignet med færre enn 5 % av pasientene i placeboarmen. Hos pasientene som fikk Enbrel kom de kliniske responsene generelt 1 til 2 uker etter behandlingsstart og forekom nesten alltid innen

3 måneder. En doserespons ble observert; resultater med 10 mg lå i mellom placebo og 25 mg. Enbrel var signifikant bedre enn placebo i alle deler av ACR kriteriene så vel som andre parametre på revmatoid artritt sykdomsaktivitet som ikke er inkludert i ACR responskriteriene, slik som morgenstivhet. Et ”Health Assessment Questionnaire” (HAQ), som inkluderte handikap, vitalitet, mental helse, generell helsestatus og subområder av atritt-assosiert helsestatus, ble administrert hver 3 måned i løpet av studien. Alle subområder av HAQ ble forbedret hos pasienter behandlet med Enbrel sammenlignet med kontroller ved 3 og 6 måneder.

Etter seponering av Enbrel, kom symptomer på artritt generelt tilbake innen en måned. Basert på resultater fra åpne studier, resulterte gjenintroduksjon av behandling med Enbrel etter seponeringer i opptil 24 måneder i responser av samme størrelsesorden som hos pasienter som fikk Enbrel- behandling uten opphold. Fortsatt vedvarende responser er sett i opptil 10 år i åpne forlengelsesbehandlingsstudier når pasienter mottok Enbrel uten opphold.

Effekten av Enbrel ble sammenlignet med metotreksat i en randomisert, aktiv-kontrollert studie med blindet radiografisk evaluering som primært endepunkt hos 632 voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt (< 3 års varighet), som ikke tidligere var blitt behandlet med metotreksat. Doser á 10 mg eller 25 mg Enbrel ble administrert subkutant (SC) to ganger i uken i opp til 24 måneder. Metotreksat doser ble gradvis opptrappet fra 7,5 mg/uke til en maksimal dose på 20 mg/uke over de første 8 uker av forsøket og fortsatte deretter i opp til 24 måneder. Den kliniske forbedringen med Enbrel 25 mg med virkning etter 2 uker var den samme som man hadde sett i tidligere studier, og ble vedlikeholdt i opp til 24 måneder. Ved utgangspunktet hadde pasientene en moderat grad av handikap med en gjennomsnittlig HAQ-score på 1,4 til 1,5. Behandling med Enbrel 25 mg resulterte i betydelig bedring etter 12 måneder, hvor omtrent 44 % av pasientene hadde oppnådd en normal HAQ score (mindre enn 0,5). Denne bedring ble opprettholdt i år 2 av denne studien.

I denne studien ble strukturell leddskade vurdert radiografisk og uttrykt som endring i Total Sharp Score (TSS) og dets bestanddeler, antall erosjoner (erosjonsscore) og minskning av leddspalten Joint Space Narrowing score (JSN). Røntgenbilder av hender og føtter ble vurdert ved utgangspunktet og etter henholdsvis 6, 12 og 24 måneder. Dosen på 10 mg Enbrel hadde gjennomgående mindre effekt på den strukturelle skade enn dosen på 25 mg. Dosen på 25 mg Enbrel var signifikant bedre enn metotreksat hva gjelder erosjonsscore etter både 12 og 24 måneder. Forskjellene mellom metotreksat og Enbrel 25 mg var ikke statistisk signifikante med hensyn på TSS og JSN. Resultatene er skissert i figuren nedenfor.

Radiografisk progresjon: Sammenligning av Enbrel vs. metotreksat hos pasienter med revmatoid artritt av < 3 års varighet

Baseline

2.5

 

12 Months

 

2.0

 

 

 

1.5

1.3

 

 

from

 

 

 

 

0.9

 

Change

1.0

0.8

 

 

 

0.5

 

0.4*

0.4 0.4

 

0.0

 

 

 

 

 

TSS

Erosions

JSN

2.5

2.2

24 Months

 

 

 

 

2.0

 

 

 

1.5

1.2

1.3

 

 

 

 

1.0

 

 

0.9

 

 

 

 

 

0.6*

0.6

0.5

 

 

 

0.0

 

 

 

 

TSS

Erosions

JSN

MTX

Enbrel 25 mg

*p < 0.05

I en annen aktiv-kontrollert, dobbeltblind, randomisert studie, ble klinisk effekt, sikkerhet og radiografisk progresjon hos revmatoid artritt-pasienter behandlet med Enbrel alene (25 mg to ganger i uken), metotreksat alene (7,5-20 mg ukentlig, median dose 20 mg) eller en kombinasjon av Enbrel og metotreksat initiert samtidig, sammenlignet hos 682 voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt av 6 måneders til 20 års varighet (median 5 år), som hadde mindre tilfredsstillende respons på minst ett sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddel (DMARD) annet enn metotreksat.

Pasienter i behandlingsgruppen som mottok Enbrel i kombinasjon med metotreksat, hadde signifikant høyere ACR 20-, ACR 50- og ACR 70-responser og forbedringer av DAS- og HAQ-score ved både 24 og 52 uker enn pasienter i begge monoterapibehandlingsgruppene (resultater er vist i tabellen nedenfor). Det ble også observert signifikante fordeler med Enbrel i kombinasjon med metotreksat sammenlignet med Enbrel monoterapi og metotreksat monoterapi etter 24 måneder.

Kliniske effektresultater etter 12 måneder: Sammenligning av Enbrel vs. metotreksat vs. Enbrel i kombinasjon med metotreksat hos pasienter med revmatoid artritt av

6 måneders til 20 års varighet

 

 

 

Enbrel +

Endepunkt

Metotreksat

Enbrel

metotreksat

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

ACR-responsera

 

 

74,5 % †,

ACR 20

58,8 %

65,5 %

ACR 50

36,4 %

43,0 %

63,2 % †,

ACR 70

16,7 %

22,0 %

39,8 % †,

DAS

 

 

 

Score ved

5,5

5,7

5,5

utgangspunktetb

 

 

 

Score ved uke 52b

3,0

3,0

2,3†,

Remisjon (forbedring)c

14 %

18 %

37 %†,

HAQ

 

 

 

Utgangspunktet

1,7

1,7

1,8

Uke 52

1,1

1,0

0,8†,

a:Pasienter som ikke fullførte 12 måneder i studien ble ansett som ikke-responsive.

b:Verdier for DAS er gjennomsnitt.

c:Remisjon er definert som DAS < 1,6

Parvis sammenligning p-verdier: † = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel + metotreksat vs. metotreksat og = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel + metotreksat vs. Enbrel.

Radiografisk progresjon ved 12 måneder var signifikant mindre i Enbrel-gruppen enn i metotreksat- gruppen, mens kombinasjonen var signifikant bedre enn begge monoterapiene med hensyn på å redusere radiografisk progresjon (se nedenforstående figur).

Radiografisk progresjon: Sammenligning av Enbrel vs. metotreksat vs. Enbrel i kombinasjon med metotreksat hos pasienter med revmatoid artritt av 6 måneders til 20 års varighet (resultater ved 12 måneder)

Change from Baseline

3.0

2.80

 

Methotrexate

 

 

 

2.5

 

 

Enbrel

 

 

Enbrel + Methotrexate

 

 

 

2.0

 

1.68

 

 

 

 

1.5

 

 

 

 

 

 

1.12

1.0

 

 

 

0.5

0.52*

 

0.32

 

0.21*

 

 

 

0.0

 

 

 

-0.5

 

-0.23,

-0.54,

-0.30

 

 

 

 

-1.0

TSS

Erosions

JSN

 

Parvis sammenligning p-verdier: * = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel vs. metotreksat, † = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel + metotreksat vs. metotreksat og = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel + metotreksat vs. Enbrel.

Det ble også observert signifikante fordeler med Enbrel i kombinasjon med metotreksat sammenlignet med Enbrel monoterapi og metotreksat monoterapi etter 24 måneder. Tilsvarende ble de signifikante fordelene med Enbrel monoterapi sammenlignet med metotreksat monoterapi også observert etter

24 måneder.

I en analyse der alle pasienter som ikke fullførte studien av ulike årsaker, ble ansett å ha sykdomsprogresjon, var prosentandelen av pasienter uten progresjon (TSS-endring 0,5) ved

24 måneder høyere i gruppene behandlet med Enbrel i kombinasjon med metotreksat sammenlignet med Enbrel alene og metotreksat alene (henholdsvis 62 %, 50 % og 36 %; p < 0,05). Forskjellen mellom Enbrel alene og metotreksat alene var også signifikant (p < 0,05). Blant pasienter som fullførte 24 måneders behandling i studien, var andelen uten progresjon henholdsvis 78 %, 70 % og 61 %.

Sikkerhet og effekt av 50 mg Enbrel (to 25 mg SC injeksjoner) administrert én gang per uke ble vurdert i en dobbeltblind, placebokontrollert studie med 420 pasienter med aktiv revmatoid artritt. I denne studien fikk 53 pasienter placebo, 214 pasienter fikk 50 mg Enbrel én gang per uke, og

153 pasienter fikk 25 mg Enbrel to ganger per uke. Sikkerhets- og effektprofilene for de to Enbrel- behandlingsregimene var sammenlignbare ved åtte uker med hensyn til tegn og symptomer på revmatoid artritt; data ved 16 uker ga ikke sammenlignbare verdier (non-inferiority) for de to behandlingsregimene.

Voksne pasienter med psoriasisartritt

Effekten av Enbrel ble vurdert i en randomisert dobbeltblind, placebokontrollert studie med

205 pasienter med psoriasisartritt. Pasientene var mellom 18 og 70 år og hadde aktiv psoriasisartritt ( 3 hovne ledd og 3 ømme ledd) i minst én av følgende former: (1) distal interfalangeal (DIP) affeksjon; (2) polyartikulær artritt (fravær av revmatoide noduli og tilstedeværelse av psoriasis); (3) arthritis mutilans (polyartritt); (4) asymmetrisk psoriasisartritt; eller (5) spondylittlignende ankylose. Pasienter hadde også plakkpsoriasis med kvalifiserende lesjoner på 2 cm i diameter. Pasienter hadde tidligere blitt behandlet med NSAIDs (86 %), DMARDs (80 %) og kortikosteroider (24 %). Pasienter på metotreksatbehandling (stabile i 2 måneder) kunne fortsette på stabile doser à 25 mg/uke metotreksat. Doser à 25 mg Enbrel (basert på dosefinnende studier hos pasienter med revmatoid artritt) eller placebo ble administrert subkutant to ganger i uken i seks måneder. Ved avslutningen av den dobbeltblinde studien kunne pasienter delta i en langsiktig, åpen forlengelsesstudie slik at total varighet ble opptil to år.

Klinisk respons ble uttrykt som prosentandel pasienter som oppnådde ACR-respons på 20, 50 og 70 og som prosentandel pasienter med forbedringer i henhold til Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC). Resultatene er oppsummert i tabellen nedenfor.

Respons hos pasienter med psoriasisartritt i en placebokontrollert studie

Prosentandel pasienter

Placebo Enbrela

Psoriasisartritt-respons

n = 104

n = 101

ACR 20

 

59b

Måned 3

Måned 6

50 b

ACR 50

 

38 b

Måned 3

Måned 6

37 b

ACR 70

 

11 b

Måned 3

Måned 6

9 c

PsARC

 

72 b

Måned 3

Måned 6

70 b

a:25 mg Enbrel subkutant to ganger per uke

b:p < 0,001, Enbrel vs. placebo

c:p < 0,01, Enbrel vs. placebo

Blant pasientene med psoriasisartritt som fikk Enbrel, var den kliniske responsen et faktum ved første visitt (4 uker), og den ble holdt ved like gjennom seks måneders behandling. Enbrel var signifikant bedre enn placebo ved alle målinger av sykdomsaktivitet (p < 0,001), og responsen var lik både med og uten samtidig behandling med metotreksat. Livskvaliteten for psoriasisartrittpasientene ble ved hvert besøk vurdert ved hjelp av HAQ-invaliditetsindeks. Invaliditetsindeks-score var signifikant forbedret ved alle tidspunkt hos psoriasisartrittpasientene behandlet med Enbrel sammenlignet med placebo (p < 0,001).

I psoriasisartrittstudien ble radiografiske endringer vurdert. Radiografi av hender og håndledd ble gjennomført ved oppstart og ved måned 6, 12 og 24. Modifisert TSS ved 12 måneder er presentert i tabellen nedenfor. I en analyse der alle pasientene som av en eller annen grunn falt fra studien ble ansett å ha progresjon, var prosentandelen av pasienter uten progresjon (TSS-endring ≤ 0,5) ved

12 måneder høyere i Enbrel-gruppen sammenlignet med placebogruppen (henholdsvis 73 % mot 47 %, p ≤ 0,001). Effekten av Enbrel på radiografisk progresjon ble opprettholdt hos pasienter som fortsatte med behandling gjennom det andre året. Forsinkelse av perifer leddskade ble observert hos pasienter med polyartikulær symmetrisk artritt.

Gjennomsnittlig (SE) årlig endring fra grunnverdi i total sharp score

 

Placebo

Etanercept

Tid

(n = 104)

(n = 101)

Måned 12

1.00 (0.29)

-0.03 (0.09)a

SE = standard feil. a. p = 0,0001.

Enbrel-behandling medførte en bedring av fysisk funksjon gjennom den dobbeltblinde perioden og bedringen ble opprettholdt gjennom den langvarige eksponeringen i opptil to år.

På grunn av lite antall studerte pasienter finnes det ikke tilstrekkelig dokumentasjon for effekt av Enbrel hos pasienter med ankyloserende spondylittlignende og arthritis mutilans psoriatisk artropati.

Det er ikke gjennomført studier med dosering 50 mg per uke hos pasienter med psoriasisartritt. Dokumentasjon av effekt ved dosering én gang ukentlig hos denne pasientgruppen er basert på data fra studier hos pasienter med Bekhterevs sykdom.

Voksne pasienter med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt)

Effekten av Enbrel ved Bekhterevs sykdom ble vurdert i tre randomiserte, dobbeltblinde studier som sammenlignet to ganger ukentlig administrasjon av 25 mg Enbrel og placebo. Totalt 401 pasienter med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt), hvorav 203 ble behandlet med Enbrel, ble inkludert. Den største av disse studiene (n=277) inkluderte pasienter mellom 18 og 70 år som hadde aktiv Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) definert som visuell analog skala (VAS) score på30 for gjennomsnittlig varighet og intensitet av morgenstivhet pluss VAS-score på 30 for minst to av følgende tre parametre: pasientens totale vurdering; gjennomsnittlige VAS-score for nattlige ryggsmerter og totale ryggsmerter; gjennomsnittlig score for ti spørsmål på ’Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index’ (BASFI). Pasienter som fikk DMARDs, NSAIDs eller kortikosteroider kunne fortsette med disse i stabiliserte doser. Pasienter med fullstendig spinal ankylose var ikke inkludert i studien. Doser à 25 mg Enbrel (basert på dosefinnende studier hos pasienter med revmatoid artritt) eller placebo ble administrert subkutant to ganger i uken i seks måneder hos 138 pasienter.

Primært mål på effekt var en 20 % økning i responskriteriene for minst 3 av 4 "Assessment in Ankylosing Spondylitis" (ASAS 20). (Pasientens totale vurdering, ryggsmerter, BASFI og inflammasjon), og uten forverring i de gjenstående kriterier. ASAS 50 og 70 er vurdert ut fra de samme kriteriene, men med henholdsvis 50 % eller 70 % forbedring.

Sammenlignet med placebo, ga behandling med Enbrel signifikant forbedring i ASAS 20, ASAS 50 og ASAS 70 så tidlig som to uker etter behandlingsstart.

Respons hos pasienter med ankyloserende spondylitt i en placebokontrollert studie

 

Prosentandel pasienter

 

Placebo

Enbrel

Ankyloserende spondylitt-

N = 139

N = 138

respons

 

 

ASAS 20

 

 

2 uker

46a

3 måneder

60 a

6 måneder

58 a

ASAS 50

 

 

2 uker

24 a

3 måneder

45 a

6 måneder

42 a

ASAS 70

 

 

2 uker

12b

3 måneder

29 b

6 måneder

28 b

a:p < 0,001, Enbrel vs. placebo

b:p=0,002, Enbrel vs. placebo

Blant pasienter med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) som fikk Enbrel, var den kliniske responsen et faktum ved første visitt (to uker), og den ble holdt ved like gjennom seks måneders behandling. Responsen var den samme hos pasienter som fikk annen samtidig behandling ved utgangspunktet som hos de som ikke fikk annen behandling ved utgangspunktet.

Lignende resultater ble funnet i to mindre studier på Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt).

I en fjerde studie ble sikkerhet og effekt av 50 mg Enbrel (to 25 mg subkutane injeksjoner) administrert én gang per uke og 25 mg Enbrel administrert to ganger per uke, vurdert i en dobbeltblind, placebokontrollert studie med 356 pasienter med aktiv Bekhterevs sykdom. Sikkerhets- og effektprofilene ved dosering 50 mg én gang per uke eller 25 mg to ganger per uke, var like.

Voksne pasienter med ikke-radiografisk aksial spondylartritt

Effekten av Enbrel hos pasienter med ikke-radiografisk aksial spondylartritt (nr-AxSpa) ble vurdert i en randomisert, 12-ukers dobbeltblindet, placebokontrollert studie. Studie evaluerte 215 voksne pasienter (modifisert «intent-to-treat»-populasjon) med aktiv nr-AxSpa (i alderen 18 til 49 år), definert som de pasientene som tilfredsstilte ASAS’ klassifiseringskriterier for aksial spondylartritt, men som ikke tilfredsstilte de modifiserte New York-kriteriene for AS. Pasientene måtte også ha en utilstrekkelig respons på eller intoleranse for to eller flere NSAIDs. I den dobbeltblinde fasen fikk pasientene Enbrel 50 mg ukentlig eller placebo i 12 uker. Primært mål på effekt (ASAS 40) var en

40 % forbedring i minst tre av de fire ASAS-domenene og fravær av forverring i det gjenværende domenet. Den dobbeltblinde fasen ble etterfulgt av en åpen fase hvor alle pasientene fikk

Enbrel 50 mg ukentlig i opptil ytterligere 92 uker. MR av iliosakralledd (SIJ) og ryggrad ble innhentet for å vurdere inflammasjon ved utgangspunktet, ved uke 12 og uke 104.

Sammenlignet med placebo resulterte behandling med Enbrel i statistisk signifikant forbedring i ASAS 40, ASAS 20 og ASAS 5/6. Signifikant forbedring ble også observert for ASAS partiell remisjon og BASDAI 50. Resultatene fra uke 12 er vist i tabellen nedenfor.

Effektrespons i placebokontrollert nr-AxSpa-studie: Prosentandel pasienter som nådde endepunkt

Dobbeltblind klinisk respons ved uke

Placebo

Enbrel

N = 106 til 109*

N = 103 til 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS partiell remisjon

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Noen pasienter ga ikke fullstendige data for hvert endepunkt **ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

Henholdsvis a: p < 0,001, b: < 0,01 og c: < 0,05, mellom Enbrel og placebo

Ved uke 12 var det en statistisk signifikant forbedring i SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)-score for iliosakralleddet (SIJ), som målt ved MR for pasientene som fikk Enbrel. Justert gjennomsnittlig endring fra utgangspunktet var 3,8 for pasienter behandlet med Enbrel (n = 95) versus 0,8 for pasienter behandlet med placebo (n=105) (p < 0,001). Ved uke 104 var gjennomsnittlig endring i SPARCC-score fra baseline 4,64 for SIJ (n=153) og 1,40 for ryggrad (n=154), som målt ved MR hos alle pasienter behandlet med Enbrel.

Enbrel viste statistisk signifikant større forbedring fra utgangspunktet til uke 12 sammenlignet med placebo, i de fleste vurderinger av helserelatert livskvalitet og fysisk funksjon, inkludert BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), EuroQol 5D-score for generell helsetilstand og score for fysisk komponent i SF-36.

Den kliniske responsen blant nr-AxSpa-pasienter som fikk Enbrel, var et faktum ved første visitt

(2 uker) og ble opprettholdt gjennom 2 år med behandling. Forbedringer i helserelatert livskvalitet og fysisk funksjon ble også opprettholdt gjennom 2 år med behandling. Dataene fra de 2 årene avdekket ingen nye funn vedrørende sikkerhet. Ved røntgen av ryggrad ved uke 104 hadde 8 personer progrediert til bilateral grad 2-score i henhold til modifisert ‘New York Radiological Grade’, noe som indikerer aksial spondyloartropati.

Voksne pasienter med plakkpsoriasis

Enbrel anbefales til bruk hos pasienter slik definert i pkt. 4.1. Pasienter som ”ikke har respondert på” i målpopulasjonen, er definert ved utilstrekkelig respons (PASI < 50 eller PGA dårligere enn god) eller forverring av sykdom under behandling, og som mottok adekvat dose i tilstrekkelig lang tid til å vurdere respons med minimum hver av tre av de viktigste systemiske behandlingene som er tilgjengelig.

Effekt av Enbrel versus andre systemiske behandlinger hos pasienter med moderat til alvorlig psoriasis (som har respondert på andre systemiske behandlinger), har ikke blitt vurdert i studier som direkte sammenligner Enbrel med andre systemiske behandlinger. Sikkerhet og effekt av Enbrel ble i stedet vurdert i fire randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studier. Det primære effektendepunktet i alle fire studiene var andel pasienter i hver behandlingsgruppe som oppnådde PASI 75 (dvs. minst 75 % forbedring i ’Psoriasis Area and Severity Index’-score i forhold til utgangspunktet) ved 12 uker.

Studie 1 var en fase 2-studie med pasienter over 18 år med aktiv, men klinisk stabil plakkpsoriasis som involverte 10 % av kroppsoverflaten. Etthundreogtolv (112) pasienter ble randomisert til å motta enten en dose på 25 mg Enbrel (n=57) eller placebo (n=55) to ganger per uke i 24 uker.

Studie 2 vurderte 652 pasienter med kronisk plakkpsoriasis ved hjelp av samme inklusjonskriterier som studie 1, men i tillegg med et minimumspsoriasisområde og alvorlighetsgrad (PASI) på 10 ved screening. Enbrel ble administrert i doser på 25 mg én gang per uke, 25 mg to ganger per uke eller

50 mg to ganger per uke i seks påfølgende måneder. I løpet av de første 12 ukene av den dobbeltblinde behandlingsperioden, fikk pasientene placebo eller en av de tre ovennevnte Enbrel-dosene. Etter

12 ukers behandling begynte pasientene i placebogruppen behandling med blindet Enbrel (25 mg to ganger per uke); pasienter i de aktive behandlingsgruppene fortsatte på den dosen de opprinnelig var randomisert til, fram til uke 24.

Studie 3 vurderte 583 pasienter og hadde samme inklusjonskriterier som studie 2. Pasienter i denne studien mottok en dose på 25 mg eller 50 mg Enbrel eller placebo to ganger per uke i 12 uker og deretter fikk alle pasienter åpen behandling med 25 mg Enbrel to ganger per uke i ytterligere 24 uker.

Studie 4 vurderte 142 pasienter og hadde like inklusjonskriterier til studie 2 og 3. Pasienter i denne studien mottok en dose på 50 mg Enbrel eller placebo én gang per uke i 12 uker og deretter fikk alle pasienter åpen behandling med 50 mg Enbrel én gang per uke i ytterligere 12 uker.

I studie 1 hadde pasientgruppen behandlet med Enbrel signifikant høyere andel av pasienter med PASI 75-respons ved uke 12 (30 %) sammenlignet med gruppen behandlet med placebo (2 %) (p < 0,0001). Ved 24 uker hadde 56 % av pasientene i Enbrel-behandlingsgruppen oppnådd PASI 75 sammenlignet med 5 % av de placebobehandlede pasientene.

De viktigste resultatene fra studie 2, 3 og 4 er vist nedenfor.

Respons hos pasienter med psoriasis i studie 2, 3 og 4

 

-----------------

 

-----------Studie 2

 

--------------------------Studie 3

 

--------------------------Studie 4

 

 

 

------------

Enbrel--------

 

 

--------Enbrel-------

 

-------Enbrel------

 

 

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

 

25 mg to

50 mg to

 

to

to

 

en

en

 

Placebo

ggr/uke

ggr/uke

Placebo

ggr/uke

ggr/uke

Placebo

ggr/uke

ggr/uke

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n = 196

n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

 

wk 12

wk 12

wk 12

wk 12

wk 12

wk 12

wk 24a

Respons

 

wk

wk

wk

wk

 

 

 

 

 

 

( %)

 

24a

24a

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75,

34*

49*

34*

49*

38*

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klar eller

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nesten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klar

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0,0001 sammenlignet med placebo

a.Ingen statistiske sammenligninger med placebo ble gjort ved uke 24 i studiene 2 og 4 da den originale placebogruppen fikk Enbrel 25 mg to ganger per uke eller 50 mg én gang per uke fra uke 13 til uke 24.

b.Dermatologist Static Global Assessment. Klar eller nesten klar defineres som 0 eller 1 på en skala fra 0 til 5.

Blant pasientene med plakkpsoriasis som fikk Enbrel, ble det sett signifikant respons i forhold til placebo ved første besøk (2 uker). Denne ble opprettholdt i de 24 ukene med behandling.

I studie 2 var det også en periode hvor legemiddel ikke ble gitt til pasientene som oppnådde PASI- forbedringer på minst 50 % ved uke 24. I perioden uten behandling ble pasientene observert med tanke på antall rebound (PASI 150 % i forhold til utgangspunktet) og tid til relapse (definert som tap av minst halvparten av forbedringen som ble oppnådd mellom utgangspunktet og uke 24). I løpet av perioden uten behandling, returnerte psoriasissymptomene gradvis med en mediantid til relapse av sykdom på tre måneder. Det ble ikke observert reboundoppblussing eller psoriasisrelaterte alvorlige uønskede hendelser. Data tydet på at pasienter som initialt responderte på behandling, hadde fordel av gjentatt behandling med Enbrel.

I studie 3 opprettholdt hovedandelen av pasientene (77 %) som initialt var randomisert til 50 mg to ganger per uke og fikk Enbrel-dosen redusert til 25 mg to ganger per uke ved uke 12, PASI 75-respons ut uke 36. Hos pasienter som fikk 25 mg to ganger per uke gjennom hele studien, fortsatte forbedringen i PASI 75-responsen mellom uke 12 og 36.

I studie 4 hadde en høyere andel av pasientene i Enbrel-behandlede gruppen PASI 75 ved

uke 12 (38 %) sammenlignet med den placo-behandlede gruppen (2 %) (p < 0,0001). Hos pasienter som fikk 50 mg én gang per uke gjennom hele studien, fortsatte forbedringen i effektresponsen hos 71 % som oppnådde PASI 75 i uke 24.

I åpne langtidsstudier (opptil 34 måneder) hvor Enbrel ble administrert uten opphold, ble den kliniske responsen opprettholdt og sikkerheten var sammenlignbar med korttidsstudier.

En analyse av kliniske data avslørte ingen utgangspunktet sykdomskarakteristika som kan hjelpe klinikere med å velge det mest egnede doseringsalternativet (intermitterende eller kontinuerlig). Som en konsekvens av dette bør valget av intermitterende eller kontinuerlig behandling baseres på legens vurdering og pasientens individuelle behov.

Antistoffer mot Enbrel

Antistoffer mot Enbrel har blitt detektert i sera hos noen pasienter behandlet med etanercept. Alle disse antistoffene har vært ikke-nøytraliserende og er vanligvis forbigående. Det er tilsynelatende ingen korrelasjon mellom antistoffutvikling og klinisk respons eller bivirkninger.

Hos pasienter behandlet med godkjente doser etanercept i kliniske studier i opptil 12 måneder, var kumulative rater for anti-etanercept antistoffer omtrent 6 % for pasienter med revmatoid artritt, 7,5 % for pasienter med psoriasisartritt, 2 % for pasienter med ankyloserende spondylitt (Bekhterevs sykdom), 7 % for pasienter med psoriasis, 9,7 % for pasienter med pediatrisk psoriasis og 4,8 % for pasienter med juvenil idiopatisk artritt.

Andelen pasienter som utviklet antistoffer mot etanercept i langtids studier (opptil 3,5 år) øker over tid, som forventet. På grunn av at antistoffene er forbigående av natur, var likevel nyforekomsten av antistoffer, som ble detektert ved hvert evalueringstidspunkt, vanligvis mindre enn 7 % hos pasienter med revmatoid artritt og psoriasis.

I en psoriasisstudie med lang varighet der pasienter brukte 50 mg to ganger i uken i 96 uker var nyforekomst av antistoffer observert ved hvert evalueringstidspunkt opptil omtrent 9 %.

Pediatrisk populasjon

Barn med juvenil idiopatisk artritt

Sikkerheten og effekten av Enbrel ble vurdert i en todelt studie med 69 barn som hadde polyartikulært forløp av juvenil idiopatisk artritt med varierte anfallstyper av juvenil idiopatisk artritt (polyartritt, pauciartritt, systemisk anfall). Pasienter fra 4 til 17 år med moderat til alvorlig aktivt polyartikulært forløp av juvenil idiopatisk artritt refraktær eller intolerant overfor metotreksat ble inkludert; pasienter forble på en stabil dose av ett ikke-steriod antiinflammatorisk legemiddel og/eller prednison (< 0,2 mg/kg/dag eller 10 mg maksimum). I del 1 fikk alle pasientene 0,4 mg/kg (maksimum 25 mg per dose) Enbrel subkutant to ganger per uke. I del 2 ble pasienter med en klinisk respons ved dag 90, randomisert til å fortsette med Enbrel eller til placebo i fire måneder og ble vurdert for oppblussing av sykdommen. Respons ble målt ved å bruke ACR Pedi 30, definert som 30 % forbedring av minst tre av seks og 30 % forverring av ikke mer enn en av seks JRA kjernekriterier, inkludert telling av aktive ledd, bevegelseshemming, legens og pasientens/foreldres helhetsvurdering, funksjonsvurdering og erytrocytt sedimentasjonsrate (ESR). Oppblussing av sykdom ble definert som en 30 % forverring av tre av seks JRA kjernekriterier og 30 % forbedring av ikke mer enn en av seks JRA kjernekriterier og et minimum av to aktive ledd.

I del 1 av studien viste 51 av 69 (74 %) pasienter en klinisk respons og gikk inn i del 2. I del 2 opplevde 6 av de 25 (24 %) pasientene som fortsatte med Enbrel et oppbluss av sykdom, sammenlignet med 20 av de 26 pasientene (77 %) som fikk placebo (p=0,007). Fra starten av del 2 var median tid til oppbluss 116 dager for pasienter som fikk Enbrel og 28 dager for pasienter som fikk placebo. Av de pasienter som viste en klinisk respons ved 90 dager og fortsatte i del 2 av studien, fortsatte noen av dem som forble på Enbrel å bli bedre fra måned 3 til og med måned 7, mens de som fikk placebo ikke ble bedre.

I en åpen oppfølgingsstudie på sikkerhet fortsatte 58 pediatriske pasienter fra ovennevnte studie (pasientene var ≥4 år gamle ved tidspunkt for inklusjon) å få Enbrel i inntil 10 år. Hyppighet av alvorlige bivirkninger og alvorlige infeksjoner økte ikke ved langtidseksponering.

Langtidssikkerheten ved bruk av Enbrel alene (n=103), Enbrel pluss metotreksat (n=294) eller metotreksat alene (n=197) ble vurdert i opptil 3 år på bakgrunn av et register over 594 barn i alderen 2 til 18 år med juvenil idiopatisk artritt, hvorav 39 var i alderen 2 til 3 år. Totalt sett ble infeksjoner rapportert hyppigere hos pasienter behandlet med etanercept enn med metotreksat alene (3,8 mot 2 %), og infeksjonene relatert til bruk av etanercept var alvorligere.

I en annen åpen, enarms-studie ble 60 pasienter med utvidet oligoartritt (15 pasienter i alderen 2 til 4 år, 23 pasienter i alderen 5 til 11 år, og 22 pasienter i alderen 12 til 17 år), 38 pasienter med

entesittrelatert artritt (i alderen 12 til 17 år) og 29 pasienter med psoriasisartritt (i alderen 12 til 17 år) behandlet med Enbrel 0,8 mg/kg (opptil maksimalt 50 mg per dose); dosen ble gitt én gang per uke i 12 uker. Innenfor hver av JIA-subtypene møtte flertallet av pasientene kriteriene i ACR Pedi 30, og de viste klinisk forbedring av sekundære endepunkter, som antall ømme ledd og legens vurdering (physician global assessment). Sikkerhetsprofilen samsvarte med det som ble observert i andre JIA- studier.

Det er ikke utført studier hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt for å vurdere effektene av fortsatt Enbrel-behandling hos dem som ikke responderer innen 3 måneder etter oppstart med Enbrel. Det er heller ikke utført studier for å vurdere effektene ved å avslutte behandlingen eller redusere den anbefalte dosen med Enbrel etter langtidsbruk av Enbrel hos pasienter med JIA.

Barn med plakkpsoriasis

Effekten av Enbrel ble vurdert i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie med

211 pediatriske pasienter i alderen 4 til 17 år med moderat til alvorlig plakkpsoriasis (definert av en sPGA score 3, involvering av 10 % av BSA og PASI 12). Kvalifiserte pasienter hadde tidligere fått lysterapi eller systemisk behandling, eller var utilstrekkelig kontrollert på topikal behandling.

Pasienter fikk Enbrel 0,8 mg/kg (opp til 50 mg) eller placebo én gang per uke i 12 uker. Ved uke

12 hadde flere pasienter randomisert til Enbrel en positiv effektrespons (for eksempel PASI 75) enn de som ble randomisert til placebo.

Pediatrisk plakkpsoriasis utfall ved 12 uker

 

Enbrel 0,8 mg/kg

Placebo

 

én gang/uke

(N = 105)

 

(N = 106)

 

PASI 75, n (%)

60 (57 %)a

12 (11 %)

PASI 50, n (%)

79 (75 %) a

24 (23 %)

sPGA ”klar” eller ”minimal”, n (%)

56 (53 %) a

14 (13 %)

Forkortelse: sPGA-static Physician Global Assessment

a

p < 0,0001 sammenlignet med placebo

 

Etter den 12-ukers dobbeltblinde behandlingsperioden fikk alle pasienter Enbrel 0,8 mg/kg (opp til 50 mg) én gang per uke i ytterligere 24 uker. Responser observert i den åpne fasen var lik de som var observert i den dobbeltblinde fasen.

Under en randomisert seponeringsperiode opplevde betydelig flere pasienter, randomisert på nytt til placebo, tilbakefall av sykdom (tap av PASI 75 respons) sammenlignet med pasienter som ble randomisert på nytt til Enbrel. Med fortsatt behandling vedvarte responser i opp til 48 uker.

Sikkerhet og effekt ved langvarig bruk av Enbrel 0,8 mg/kg (opptil 50 mg) én gang per uke, ble vurdert i en åpen forlengelsesstudie med 181 pediatriske pasienter med plakkpsoriasis i opptil 2 år ut over 48-ukersstudien som er omtalt ovenfor. Langtidserfaringen med Enbrel var vanligvis sammenlignbar med den opprinnelige 48-ukersstudien og avslørte ikke nye sikkerhetsfunn.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Serumverdier av etanercept ble bestemt via en Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA)- metode som kan detektere ELISA-reaktive nedbrytningprodukter så vel som modersubstansen.

Absorpsjon

Etanercept absorberes sakte fra SC injeksjonsstedet, og maksimal plasmakonsentrasjon nås ca.

48 timer etter administrering av en enkeltdose. Absolutt biotilgjengelighet er 76 %. Med to ukentlige doser forventes ca. dobbelt så høye steady-state konsentrasjoner sammenlignet med en enkeltdose. Etter en enkeltdose på 25 mg Enbrel gitt subkutant hos friske frivillige, er gjennomsnittlig maksimal serumkonsentrasjon 1,65 0,66 g/ml, og arealet under kurven var 235 96,6 g × t/ml.

Gjennomsnittlige serumkonsentrasjonsprofiler ved steady-state hos pasienter som ble behandlet med 50 mg Enbrel én gang per uke (n=21) og pasienter som ble behandlet med 25 mg Enbrel to ganger per

uke (n=16), var Cmax på henholdsvis 2,4 mg/l og 2,6 mg/l, Cmin på henholdsvis 1,2 mg/l og 1,4 mg/l og partiell AUC på henholdsvis 297 mgt/l og 316 mgt/l. I en åpen, enkeltdose, crossover-studie med to

behandlinger hos friske frivillige ble én enkelt 50 mg/ml injeksjon med etanercept funnet å være bioekvivalent med to samtidige injeksjoner á 25 mg/ml.

I en analyse av populasjonsfarmakokinetikk hos pasienter med Bekhterevs sykdom var etanercept steady-state AUC henholdsvis 466 mikrogram×t/ml og 474 mikrogram×t/ml for 50 mg Enbrel én gang per uke (N=154) og 25 mg to ganger per uke (N=148).

Distribusjon

En bieksponensiell kurve kreves for å beskrive konsentrasjons-tids-kurven for etanercept. Det sentrale distribusjonsvolumet av etanercept er 7,6 l, mens distribusjonsvolumet ved steady-state er 10,4 l.

Eliminasjon

Etanercept elimineres sakte fra kroppen. Halveringstiden er lang, ca. 70 timer. Clearance er ca. 0,066 l/t hos pasienter med revmatoid artritt, noe lavere enn 0,11 l/t observert hos friske frivillige. Videre er farmakokinetikken lik for Enbrel hos pasienter med revmatoid artritt, Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) og plakkpsoriasis.

Det er ingen tilsynelatende farmakokinetisk forskjell mellom menn og kvinner.

Linearitet

Doseproporsjonalitet er ikke fullstendig evaluert, men det foreligger tilsynelatende ingen metning av clearance i doseringsintervallet.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon

Selv om man etter administrering av radiomerket etanercept til pasienter og frivillige gjenfinner radioaktivitet i urinen, ble det ikke observert økt konsentrasjon av etanercept hos pasienter med akutt nyresvikt. Tilfeller av nedsatt nyrefunksjon krever ikke endring av dose.

Nedsatt leverfunksjon

Det er ikke observert økte konsentrasjoner av etanercept hos pasienter med akutt leversvikt. Tilfeller av nedsatt leverfunksjon krever ikke endring av dose.

Eldre

Alderens innvirkning på farmakokinetisk analyse av etanerceptkonsentrasjonen i serum ble studert. Estimert clearance og volum hos pasienter i alderen 65 til 87 år var den samme som for pasienter under 65 år.

Pediatrisk populasjon

Barn med juvenil idiopatisk artritt

I studien på juvenil idiopatisk artritt med polyartikulært forløp, fikk 69 pasienter (i alderen 4 til 17 år) Enbrel 0,4 mg/kg to ganger per uke i tre måneder. Serumkonsentrasjonsprofilene var de samme som hos voksne pasienter med revmatoid artritt. De yngste barna (4 år) hadde redusert clearance (økt clearance når normalisert mot vekt) sammenlignet med eldre barn (12 år) og voksne. Simulering av dosering antyder at mens eldre barn (10-17 år) vil ha serumnivåer nært til de sett hos voksne, vil yngre barn ha betydelig lavere nivåer.

Barn med plakkpsoriasis

Pasienter med pediatrisk plakkpsoriasis (i alderen 4 til17 år) ble administrert 0,8 mg/kg (opp til maksimum 50 mg per dose) etanercept én gang per uke i opp til 48 uker. Gjennomsnittlige

bunnkonsentrasjoner i serum ved steady-state varierte fra 1,6 til 2,1 mikrogram/ml ved 12, 24 og 48 uker. Disse gjennomsnittlige konsentrasjonene hos pasienter med pediatrisk plakkpsoriasis var like konsentrasjonene sett hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt (behandlet med 0,4 mg/kg etanercept to ganger per uke, opp til maksimum dose på 50 mg per uke). Disse gjennomsnittlige konsentrasjonene var lik dem sett hos voksne pasienter med plakkpsoriasis behandlet med 25 mg etanercept to ganger per uke.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Ingen dosebegrensende eller målorgan toksisitet relatert til Enbrel ble påvist i toksikologiske studier. Enbrel ble vurdert som non-gentoksisk etter en hel rekke in vitro og in vivo tester. Karsinogenisitetsstudier og standardvurderinger av fertilitet og postnatal toksisitet, ble ikke utført med Enbrel på grunn av utviklingen av nøytraliserende antistoffer hos gnagere.

Enbrel induserte ikke letalitet eller synlige tegn på toksisitet hos mus eller rotter etter en enkeltdose på 2000 mg/kg gitt subkutant eller etter en enkeltdose på 1000 mg/kg gitt intravenøst. Enbrel avdekket ikke dosebegrensende toksisitet eller målorgantoksisitet hos cynomolgus-aper etter subkutan administrering to ganger per uke i 4 eller 26 påfølgende uker av en dose (15 mg/kg) som førte til AUC-basert serumkonsentrasjon av legemidlet som var over 27 ganger høyere enn den oppnådd hos mennesker ved anbefalt dose på 25 mg.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Sakkarose

Natriumklorid

L-argininhydroklorid

Natriumdihydrogenfosfatdihydrat

Dinatriumhydrogenfosfatdihydrat

Vann til injeksjonsvæsker

6.2 Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende eventuelle uforlikeligheter, skal dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3 Holdbarhet

30 måneder.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2°C - 8°C). Skal ikke fryses.

Enbrel kan oppbevares ved temperaturer på opptil maksimalt 25 C i en enkeltperiode på opptil fire uker og skal deretter ikke avkjøles igjen. Enbrel skal kasseres dersom det ikke brukes i løpet av fire ukers oppbevaring utenfor kjøleskap.

Oppbevar de ferdigfylte sprøytene i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Klare glassprøyter (type I glass) med kanyle i rustfritt stål, kanylehette i gummi og plaststempel.

Eskene inneholder 4, 8 eller 24 ferdigfylte sprøyter med Enbrel og 4, 8 eller 24 spritservietter. Kanylehetten inneholder tørr naturgummi (lateks) (se pkt. 4.4). Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Før injeksjon bør Enbrel ferdigfylte sprøyter til engangsbruk få oppnå romtemperatur (omtrent 15 til 30 minutter). Kanylehetten skal ikke fjernes mens den ferdigfylte sprøyten når romtemperatur. Oppløsningen skal være klar til lett blakket, fargeløs eller svakt gul og kan inneholde små gjennomsiktige eller hvite proteinpartikler.

Instruksjoner for administrering er utførlig beskrevet i pakningsvedlegget, pkt. 7, ”Instruksjoner for tilberedning og injisering av Enbrel”.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/99/126/013

EU/1/99/126/014

EU/1/99/126/015

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første godkjenning: 3. februar 2000

Dato for siste fornyelse: 3. februar 2010

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Enbrel 50 mg injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ferdigfylte sprøyte inneholder 50 mg etanercept.

Etanercept er et humant tumornekrosefaktor-reseptor p75 Fc fusjonsprotein som produseres ved rekombinant DNA-teknologi i en fremstillingsmodell med mammalske ovarieceller fra kinesiske hamstre. Etanercept er en dimer av et kimært protein som genetisk utvikles ved fusjon av det ekstracellulære ligandbindingsdomenet på human tumornekrosefaktorreseptor-2 (TNFR2/p75) med Fc domenet på humant IgG1. Denne Fc komponenten inneholder hengslen, CH2 og CH3 regionene, men ikke CH1 regionen av IgG1. Etanercept inneholder 934 aminosyrer og har en tilsynelatende molekylvekt på ca. 150 kilodalton. Den spesifikke aktiviteten av etanercept er 1,7 × 106 enheter/mg.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning.

Oppløsningen er klar og fargeløs eller svakt gul.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Revmatoid artritt

Enbrel i kombinasjon med metotreksat er indisert for behandling av moderat til alvorlig, aktiv revmatoid artritt hos voksne når responsen på sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler, inkludert metotreksat (hvis ikke kontraindisert), har vært inadekvat.

Enbrel kan gis som monoterapi ved metotreksat-intoleranse eller når fortsatt behandling med metotreksat er uhensiktsmessig.

Enbrel er også indisert for behandling av alvorlig, aktiv og progredierende revmatoid artritt hos voksne som ikke tidligere er behandlet med metotreksat.

Enbrel gitt alene eller i kombinasjon med metotreksat er vist å redusere progresjonshastighet av leddskade målt ved røntgen og bedrer fysisk funksjon.

Juvenil idiopatisk artritt

Behandling av polyartritt (revmatoid faktor positiv eller negativ) og utvidet oligoartritt hos barn og ungdom fra 2 års alder som har hatt en utilstrekkelig respons på eller er intolerante for metotreksat.

Behandling av psoriasisartritt hos ungdom fra 12 års alder som har hatt en utilstrekkelig respons på eller er intolerante for metotreksat.

Behandling av entesittrelatert artritt hos ungdom fra 12 års alder som har hatt en utilstrekkelig respons på eller er intolerante for konvensjonell behandling.

Enbrel har ikke blitt undersøkt hos barn under 2 år.

Psoriasisartritt

Behandling av aktiv og progressiv psoriasisartritt hos voksne når respons på tidligere sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddelbehandling ikke har vært tilstrekkelig. Enbrel er vist å bedre fysisk funksjon hos pasienter med psoriasisartritt, og å redusere progresjonshastigheten av perifer leddskade målt ved røntgen hos pasienter med polyartikulære, symmetriske undergrupper av sykdommen.

Aksial spondylartritt

Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt, AS)

Behandling av voksne med alvorlig aktiv Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) som har hatt utilstrekkelig respons på konvensjonell terapi.

Ikke-radiografisk aksial spondylartritt

Behandling av voksne med alvorlig ikke-radiografisk aksial spondylartritt med objektive tegn på inflammasjon som indikert ved forhøyet C-reaktivt protein (CRP) og/eller magnetisk resonans (MR)- funn, som har hatt en utilstrekkelig respons på ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs).

Plakkpsoriasis

Behandling av voksne med moderat til alvorlig plakkpsoriasis, som ikke har respondert på eller er intolerante overfor annen systemisk behandling, inkludert ciklosporin, metotreksat eller psoralen og ultrafiolett-A lys (PUVA), eller hvor slik behandling er kontraindisert (se pkt. 5.1).

Pediatrisk plakkpsoriasis

Behandling av kronisk alvorlig plakkpsoriasis hos barn og ungdom fra 6 års alder som er utilstrekkelig kontrollert av eller er intolerante overfor andre systemiske behandlinger eller lysterapi.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Enbrel bør initieres og overvåkes av spesialister med erfaring i diagnostisering og behandling av revmatoid artritt, juvenil idiopatisk artritt, psoriasisartritt, Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt), ikke-radiografisk aksial spondylartritt, plakkpsoriasis eller pediatrisk plakkpsoriasis. Pasienter som behandles med Enbrel bør få Enbrel pasientkort.

Enbrel er tilgjengelig i styrkene 10 mg, 25 mg og 50 mg.

Dosering

Revmatoid artritt

Anbefalt dose er 25 mg Enbrel administrert to ganger per uke. Alternativt er det vist at 50 mg administrert én gang per uke er sikkert og effektivt (se pkt. 5.1).

Psoriasisartritt, Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) og ikke-radiografisk aksial spondylartritt

Anbefalt dose er 25 mg Enbrel administrert to ganger per uke eller 50 mg administrert én gang per uke.

For alle ovennevnte indikasjoner antyder tilgjengelige data at klinisk respons vanligvis oppnås i løpet av 12 ukers behandling. Hos pasienter som ikke responderer i løpet av denne tidsperioden bør det revurderes nøye om behandlingen skal fortsette.

Plakkpsoriasis

Anbefalt dose av Enbrel er 25 mg administrert to ganger per uke eller 50 mg administrert én gang per uke. Alternativt kan 50 mg gis to ganger per uke i opptil 12 uker, om nødvendig etterfulgt av en dose på 25 mg to ganger per uke eller 50 mg én gang per uke. Behandling med Enbrel bør fortsette til remisjon oppnås, i opptil 24 uker. Kontinuerlig behandling utover 24 uker kan være nødvendig hos

enkelte voksne pasienter (se pkt. 5.1). Behandlingen bør seponeres hos pasienter som ikke responderer etter 12 uker. Dersom gjentatt behandling med Enbrel er indisert, bør ovennevnte retningslinjer med hensyn til behandlingsvarighet følges. Dosen bør være 25 mg to ganger per uke eller 50 mg én gang per uke.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

Dosetilpasning er ikke nødvendig.

Eldre

Dosetilpasning er ikke nødvendig. Dosering og administrasjonsmåte er den samme som for voksne 18-64 år.

Pediatrisk populasjon

For pediatriske pasienter er dosen av Enbrel basert på kroppsvekt. Pasienter som veier under 62,5 kg skal gis en nøyaktig dose på basis av mg/kg ved bruk av pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning eller pulver til injeksjonsvæske, oppløsning (se nedenfor for spesifikke indikasjoner). Pasienter som veier 62,5 kg eller mer, kan gis dosen ved bruk av en ferdigfylt sprøyte eller penn med fast dose.

Juvenil idiopatisk artritt

Anbefalt dose er 0,4 mg/kg (opp til maksimum 25 mg per dose), gitt to ganger per uke som en subkutan injeksjon med et 3-4 dagers intervall mellom dosene, eller 0,8 mg/kg (opp til maksimum 50 mg per dose) gitt én gang per uke. Seponering av behandlingen bør vurderes hos pasienter som ikke har vist respons etter 4 måneder.

Styrken 10 mg kan være bedre egnet for administrering til barn under 25 kg som har JIA.

Det er ikke utført formelle kliniske studier med barn i alderen 2 til 3 år. Begrensede sikkerhetsdata fra et pasientregister tyder imidlertid på at sikkerhetsprofilen hos barn i alderen 2 til 3 år er omtrent som hos voksne og barn i alderen 4 år og eldre, ved ukentlig subkutan administrering av 0,8 mg/kg (se pkt. 5.1).

Enbrel er vanligvis ikke egnet for bruk hos barn yngre enn 2 år ved indikasjonen juvenil idiopatisk artritt.

Pediatrisk plakkpsoriasis (6 år og eldre)

Anbefalt dose er 0,8 mg/kg (opp til maksimum 50 mg per dose) én gang per uke i inntil 24 uker. Behandling bør avsluttes hos pasienter som ikke viser respons etter 12 uker.

Hvis gjentatt behandling med Enbrel er indisert, bør ovennevnte veiledning for behandlingsvarighet følges. Dosen bør være 0,8 mg/kg (opp til maksimum 50 mg per dose) én gang per uke.

Enbrel er vanligvis ikke egnet for bruk hos barn yngre enn 6 år ved indikasjonen plakkpsoriasis.

Administrasjonsmåte

Enbrel administreres ved subkutan injeksjon.

Instruksjoner for administrering er utførlig beskrevet i pakningsvedlegget, pkt. 7, ”Instruksjoner for tilberedning og injisering av Enbrel”.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Sepsis eller risiko for utvikling av sepsis.

Behandling med Enbrel skal ikke initieres hos pasienter med aktive infeksjoner inkludert kroniske eller lokaliserte infeksjoner.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

For å forbedre sporbarheten til biologiske legemidler bør handelsnavn og produksjonsnummer (batch/lot-nummer) til det administrerte produktet loggføres (eller noteres) i pasientjournalen.

Infeksjoner

Pasienter skal utredes for infeksjoner før, under og etter behandling med Enbrel, tatt i betraktning at gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid for etanercept er omtrent 70 timer (intervall 7-300 timer).

Det er rapportert om alvorlige infeksjoner, sepsis, tuberkulose og opportunistiske infeksjoner, inkludert invasive soppinfeksjoner, listeriose og legionellose, ved bruk av Enbrel (se pkt. 4.8). Disse infeksjonene skyldtes bakterier, mykobakterier, sopp, virus og parasitter (inkl. protozoer). I enkelte tilfeller har bestemte sopp- og andre opportunistiske infeksjoner ikke blitt gjenkjent, dette har resultert i forsinket behandling og av og til død. Pasientens risiko for opportunistiske infeksjoner (f.eks. eksponering av endemiske mykoser) bør vurderes ved infeksjonsevalueringen av pasienter.

Pasienter som utvikler en ny infeksjon under behandling med Enbrel må overvåkes nøye. Dersom pasienten utvikler en alvorlig infeksjon, bør behandlingen med Enbrel avsluttes. Sikkerhet og effekt av Enbrel hos pasienter med kroniske infeksjoner er ikke blitt evaluert. Forsiktighet bør utvises når Enbrel vurderes til pasienter som tidligere har hatt gjentatte eller kroniske infeksjoner eller som har underliggende tilstander som kan disponere for infeksjoner, som for eksempel fremskreden eller dårlig kontrollert diabetes.

Tuberkulose

Det har vært rapportert om tilfeller av aktiv tuberkulose, inkludert miliærtuberkulose og tuberkulose med ekstra-pulmonal lokalisering hos pasienter behandlet med Enbrel.

Før oppstart av behandling med Enbrel, skal alle pasienter utredes for både aktiv og inaktiv (”latent”) tuberkulose. Denne utredningen skal inkludere en detaljert anamnese med tidligere tuberkulose eller mulig tidligere kontakt med tuberkulose og tidligere og/eller nåværende immunosuppressiv behandling. Passende screeningtester, for eksempel tuberkulin hudtest og røntgenbilde av brystet, bør utføres på alle pasienter (lokale retningslinjer kan forekomme). Det er anbefalt at det noteres i pasientkortet at disse testene er utført. Leger gjøres oppmerksom på risikoen for falske negative resultater av tuberkulin hudtest, spesielt hos pasienter som er alvorlig syke eller immunsupprimert.

Hvis aktiv tuberkulose diagnostiseres, skal behandling med Enbrel ikke igangsettes. Hvis inaktiv (”latent”) tuberkulose diagnostiseres må behandling for latent tuberkulose startes med anti- tuberkulosebehandling før oppstart med Enbrel, og i overensstemmelse med lokale retningslinjer. I denne situasjonen skal nytte/risiko- forholdet av Enbrel-behandling vurderes nøye.

Alle pasienter skal oppfordres til å søke råd fra lege dersom det oppstår tegn/symptomer som antyder tuberkulose (for eksempel vedvarende hoste, svinn/vekttap, svak feber) under eller etter Enbrel- behandling.

Reaktivering av hepatitt B

Det har vært rapportert om reaktivering av hepatitt B hos pasienter som tidligere har blitt smittet av hepatitt B-virus (HBV) og som samtidig fikk TNF-antagonister, Enbrel inkludert. Dette inkluderer rapporter om reaktivering av hepatitt B hos pasienter som var anti-HBc-positive, men HBsAg- negative. Pasienter skal testes for HBV-infeksjon før behandling med Enbrel initieres. For pasienter som tester positivt for HBV-infeksjon, anbefales konsultasjon hos lege som har ekspertise i behandling av hepatitt B. Forsiktighet skal utvises når Enbrel gis til pasienter som tidligere har blitt smittet av HBV. Disse pasientene skal overvåkes med hensyn til tegn og symptomer på aktiv HBV- infeksjon under hele behandlingen og i flere uker etter avsluttet behandling. Det finnes ikke

tilstrekkelig data fra behandling av pasienter som er smittet med HBV og som får antiviral behandling sammen med TNF-antagonistbehandling. Hos pasienter som utvikler HBV-infeksjon skal behandling med Enbrel stoppes og effektiv antiviral behandling med egnet støttebehandling initieres.

Forverring av hepatitt C

Det har vært rapporter om forverring av hepatitt C hos pasienter som bruker Enbrel. Enbrel bør brukes med forsiktighet hos pasienter som tidligere har hatt hepatitt C.

Samtidig behandling med anakinra

Samtidig administrasjon av Enbrel og anakinra har vært assosiert med økt risiko for alvorlige infeksjoner og nøytropeni sammenlignet med bruk av Enbrel alene. Denne kombinasjonen har ikke vist økte kliniske fordeler. Av den grunn anbefales ikke bruk av Enbrel og anakinra i kombinasjon (se pkt. 4.5 og 4.8).

Samtidig behandling med abatacept

Samtidig bruk av abatacept og Enbrel i kliniske studier medførte økt nyforekomst av alvorlige uønskede hendelser. Denne kombinasjonen har ikke vist økt klinisk nytte. Slik bruk er ikke anbefalt (se pkt. 4.5).

Allergiske reaksjoner

Kanylehetten på den ferdigfylte sprøyten inneholder lateks (tørr naturgummi) som kan forårsake hypersensitivitetsreaksjoner når det håndteres eller når Enbrel administreres til personer med kjent eller mulig latekssensitivitet.

Allergiske reaksjoner assosiert med administrasjon av Enbrel har vært rapportert som vanlige. Allergiske reaksjoner har inkludert angioødem og urtikaria. Alvorlige reaksjoner har forekommet. Dersom alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaksjon oppstår, bør Enbrel-behandlingen avbrytes umiddelbart og nødvendig behandling igangsettes.

Immunsuppresjon

Siden TNF medierer inflammasjon og modulerer cellulære immunresponser, eksisterer muligheten for at TNF-antagonister, inkludert Enbrel, påvirker vertens forsvar mot infeksjoner og malignitet. I en studie med 49 voksne revmatoid artritt-pasienter behandlet med Enbrel, var det ingen bevis på depresjon av forsinket hypersensitivitet, depresjon av immunglobulinnivåer eller endring i telling av effektorcellepopulasjoner.

To pasienter med juvenil idiopatisk artritt utviklet varicella-infeksjon samt tegn og symptomer på aseptisk meningitt, som gikk tilbake uten sekvele. Pasienter med en signifikant eksponering for varicellavirus bør avslutte Enbrel-behandlingen midlertidig, og vurderes for profylaktisk behandling med Varicella Zoster Immunglobulin.

Sikkerhet og effekt av Enbrel hos immunsupprimerte pasienter har ikke blitt undersøkt.

Maligniteter og lymfoproliferative sykdommer

Solide og hematopoetiske maligniteter (med unntak av hudkreft)

Det er i perioden etter markedsføring mottatt rapporter om forskjellige maligniteter (inkludert bryst- og lungekarsinom og lymfom) (se pkt. 4.8).

I de kontrollerte delene av kliniske studier med TNF-antagonister ble det observert flere tilfeller av lymfom hos pasienter som fikk en TNF-antagonist, sammenlignet med kontrollpasienter. Forekomsten var riktignok sjelden, og oppfølgingsperioden for pasientene som fikk placebo, var kortere enn for pasienter som fikk behandling med TNF-antagonist. Tilfeller av leukemi er rapportert etter markedsføring hos pasienter som får behandling med TNF-antagonister. Pasienter med revmatoid artritt med langvarig, svært aktiv, inflammatorisk sykdom, har økt underliggende risiko for lymfom og leukemi, hvilket kompliserer risikoestimeringen.

Mulig risiko for å utvikle lymfom, leukemi eller andre hematopoietiske eller solide maligniteter hos pasienter som behandles med en TNF-antagonist, kan ikke utelukkes basert på nåværende kunnskap. Det bør utvises forsiktighet når behandling med TNF-antagonist vurderes til pasienter som tidligere har hatt maligniteter eller når fortsatt behandling av pasienter som utvikler maligniteter vurderes.

Etter markedsføring er det rapportert om maligniteter, som enkelte ganger kan være dødelige, hos barn, ungdom og unge voksne (opptil 22 år) behandlet med TNF-antagonister (behandlingsinitiering ≤ 18 år), inkludert Enbrel. Omtrent halvparten av disse tilfellene var lymfomer. De andre tilfellene representerte en rekke forskjellige maligniteter inkludert sjeldne maligniteter som typisk forbindes med immunsuppresjon. En risiko for utvikling av maligniteter hos barn og ungdom behandlet med TNF-antagonister kan ikke utelukkes.

Hudkreft

Melanom og non-melanom hudkreft (NMSC) har blitt rapportert hos pasienter behandlet med TNF-antagonister, inkludert Enbrel. Tilfeller av Merkel-celle-karsinom er svært sjeldent rapportert etter markedsføring hos pasienter behandlet med Enbrel. Periodiske hudundersøkelser anbefales for alle pasienter, spesielt hos dem som har økt risiko for hudkreft.

De kombinerte resultatene fra kontrollerte kliniske studier viser at det ble observert flere tilfeller av NMSC hos pasienter som fikk Enbrel sammenlignet med kontrollpasienter, særlig hos pasienter med psoriasis.

Vaksinasjoner

Levende vaksiner bør ikke gis samtidig med Enbrel. Det foreligger ingen tilgjengelige data på sekundær overføring av infeksjoner med levende vaksiner hos pasienter som får Enbrel. I en dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert klinisk studie med voksne pasienter med psoriasisartritt, mottok 184 pasienter også en multivalent pneumokokkpolysakkaridvaksine i uke 4. I denne studien var de fleste psoriasisartrittpasientene som mottok Enbrel, i stand til å aktivere effektiv B- celleimmunrespons mot pneumokokkpolysakkaridvaksinen, men aggregattitere var moderat lavere, og sammenlignet med pasienter som ikke fikk Enbrel, oppnådde få pasienter dobbel økning i titere. Den kliniske signifikansen av dette er ikke kjent.

Dannelse av autoantistoffer

Behandling med Enbrel kan føre til dannelse av autoimmune antistoffer (se pkt. 4.8).

Hematologiske reaksjoner

Sjeldne tilfeller av pancytopeni og svært sjeldne tilfeller av aplastisk anemi, noen med dødelig utfall, er rapportert hos pasienter behandlet med Enbrel. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som behandles med Enbrel og som tidligere har hatt bloddyskrasi. Alle pasienter og foreldre/foresatte skal informeres om at hvis pasienten utvikler tegn og symptomer som kan tyde på bloddyskrasi eller infeksjoner (f.eks. vedvarende feber, sår hals, blåmerker, blødning, blekhet) mens de behandles med Enbrel, skal de omgående ta kontakt med lege. Slike pasienter bør undersøkes øyeblikkelig, inkludert full blodtelling. Hvis bloddyskrasi bekreftes, bør Enbrel seponeres.

Nevrologiske forstyrrelser

Det har vært sjeldne rapporter om CNS demyeliniseringsforstyrrelser hos pasienter som behandles med Enbrel (se pkt. 4.8). Det har i tillegg blitt rapportert svært sjeldne tilfeller av perifere demyeliniserende polynevropatier (inkludert Guillain-Barré syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati, demyeliniserende polynevropati og multifokal motor nevropati). Selv om ingen kliniske studier er utført for å evaluere Enbrel-behandling hos pasienter med multippel sklerose, har kliniske studier med andre TNF-antagonister hos pasienter med multippel sklerose vist økning i sykdomsaktivitet. En nøye vurdering av risiko/nytte, inkludert en nevrologisk vurdering, er anbefalt når Enbrel foreskrives til pasienter med eksisterende eller begynnende demyeliniseringssykdommer eller til pasienter med antatt økt risiko for utvikling av demyeliniseringssykdommer.

Kombinasjonsbehandling

I en kontrollert klinisk studie av to års varighet hos pasienter med revmatoid artritt, resulterte ikke kombinasjonsbehandling med Enbrel og metotreksat i noen uventede sikkerhetsobservasjoner, og sikkerhetsprofilen av Enbrel gitt i kombinasjon med metotreksat var tilsvarende profiler rapportert i studier med Enbrel eller metotreksat alene. Langtidsstudier med hensyn på sikkerheten av kombinasjonen pågår. Langvarig sikkerhet av Enbrel i kombinasjon med andre sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARD) er ikke fastslått.

Bruk av Enbrel i kombinasjon med andre systemiske behandlinger eller lysbehandling for psoriasis har ikke blitt undersøkt.

Nedsatt lever- og nyrefunksjon

Basert på farmakokinetiske data (se pkt. 5.2) er ingen dosejusteringer nødvendige hos pasienter med nyre- eller leverforstyrrelser. Klinisk erfaring med slike pasienter er begrenset.

Kongestiv hjertesvikt

Det bør utvises forsiktighet når Enbrel brukes hos pasienter som også har kongestiv hjertesvikt (CHF). Det foreligger post-marketing rapporter om forverring av CHF, med og uten identifiserbare utløsende faktorer hos pasienter som tar Enbrel. Det har også vært sjeldne (< 0,1 %) rapporter om nye tilfeller av CHF, inkludert CHF hos pasienter uten kjent eksisterende kardiovaskulær sykdom. Noen av disse pasientene var yngre enn 50 år. To store kliniske studier som evaluerte bruken av Enbrel i behandling av CHF ble avsluttet tidlig grunnet mangel på effekt. En av disse studiene indikerer en mulig tendens til forverring av CHF hos pasienter behandlet med Enbrel, selv om konklusjoner ikke kan trekkes på grunnlag av dataene.

Alkoholisk hepatitt

I en fase II randomisert placebokontrollert studie med 48 hospitaliserte pasienter behandlet med Enbrel eller placebo for moderat til alvorlig alkoholisk hepatitt, var Enbrel ikke effektiv og dødelighetsraten hos pasienter som ble behandlet med Enbrel var signifikant høyere etter 6 måneder. Som en følge av dette skal Enbrel ikke brukes hos pasienter for behandling av alkoholisk hepatitt. Leger bør utvise forsiktighet ved bruk av Enbrel hos pasienter som også har moderat til alvorlig alkoholisk hepatitt.

Wegeners granulomatose

Enbrel ble ikke vist å være effektiv behandling for Wegeners granulomatose i en placebo-kontrollert studie med 89 voksne pasienter som fikk Enbrel i tillegg til standardbehandling (inkludert cyklofosfamid eller metotreksat og glukokortikoider) med median varighet på 25 måneder. Nyforekomst av ikke-kutane maligniteter av ulike typer var signifikant høyere hos pasienter som ble behandlet med Enbrel, sammenlignet med kontrollgruppen. Enbrel anbefales ikke til behandling av Wegeners granulomatose.

Hypoglykemi hos pasienter som får behandling for diabetes

Hypoglykemi har blitt rapportert etter initiering av Enbrel hos pasienter som får behandling for diabetes, noe som nødvendiggjør en reduksjon i den antidiabetiske behandlingen hos enkelte av disse pasientene.

Spesielle populasjoner

Eldre

I fase-3-studiene av revmatoid artritt, psoriasisartritt og Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt), ble det ikke observert noen generelle forskjeller i uønskede hendelser, alvorlige uønskede hendelser og alvorlige infeksjoner hos pasienter 65 år eller eldre som fikk Enbrel, sammenlignet med yngre pasienter. Forsiktighet anbefales imidlertid ved behandling av eldre pasienter og det bør rettes spesiell oppmerksomhet mot forekomsten av infeksjoner.

Pediatrisk populasjon

Vaksinasjoner

Det anbefales at pediatriske pasienter om mulig immuniseres i henhold til gjeldende retningslinjer for immunisering før behandling med Enbrel igangsettes (se Vaksinasjoner ovenfor).

Inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og uveitt hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt (JIA)

Det er rapportert om IBD og uveitt hos pasienter med JIA som er behandlet med Enbrel (se pkt. 4.8).

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Kombinasjonsbehandling med anakinra

Det ble observert større forekomst av alvorlige infeksjoner blant voksne pasienter behandlet med Enbrel og anakinra i kombinasjon sammenlignet med pasienter som ble behandlet med kun Enbrel eller anakinra (historiske data).

I tillegg ble det i en dobbeltblind placebokontrollert studie av voksne pasienter som fikk metotreksat som grunnbehandling, observert større forekomst av alvorlige infeksjoner (7 %) og nøytropeni blant pasienter som ble behandlet med Enbrel og anakinra sammenlignet med pasienter som ble behandlet med kun Enbrel (se pkt. 4.4 og 4.8). Kombinasjonen av Enbrel og anakinra har ikke vist økte kliniske fordeler og anbefales derfor ikke.

Kombinasjonsbehandling med abatacept

Samtidig bruk av abatacept og Enbrel i kliniske studier medførte økt nyforekomst av alvorlige uønskede hendelser. Denne kombinasjonen har ikke vist økt klinisk nytte. Slik bruk er ikke anbefalt (se pkt. 4.4).

Kombinasjonsbehandling med sulfasalazin

I en klinisk studie med voksne pasienter som fikk Enbrel som tilleggsbehandling til et regime med stabil dosering av sulfasalazin, opplevde pasienter i kombinasjonsgruppen en statistisk signifikant nedgang i gjennomsnittlig antall hvite blodceller sammenlignet med pasienter i de gruppene som ble behandlet med kun Enbrel eller sulfasalazin. Den kliniske signifikansen av dette er ikke kjent. Leger bør utvise forsiktighet når kombinasjonsbehandling med sulfasalazin vurderes.

Ikke-interaksjoner

I kliniske studier ble det ikke observert interaksjoner da Enbrel ble gitt sammen med glukokortikoider, salisylater (med unntak av sulfasalazin), ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), analgetika eller metotreksat. Se pkt. 4.4 for råd om vaksinasjoner.

Ingen klinisk signifikante farmakokinetiske legemiddelinteraksjoner ble observert i studier med metotreksat, digoksin eller warfarin.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner

Fertile kvinner skal anmodes om å bruke sikker prevensjon for å unngå graviditet under behandling med Enbrel og i tre uker etter avsluttet behandling.

Graviditet

Det er ikke vist fosterskade eller skade på neonatal rotte grunnet etanercept i utviklings- toksisitetsstudier med rotte og kanin. Det ble observert en høyere frekvens av alvorlige medfødte misdannelser i en observasjonsstudie. Studien sammenlignet alle graviditeter hvor mor ble eksponert for etanercept i første trimester med alle graviditeter uten eksponering for etanercept eller andre TNF- antagonister (justert odds ratio 2,4, 95 % konfidensintervall: 1,0-5,5). Typene av alvorlige medfødte misdannelser var sammenfallende med de som ble hyppigst rapportert i den generelle populasjonen, og det ble ikke påvist noe bestemt mønster av misdannelser. Studien fant ikke noen høyere frekvens av spontanabort, dødfødsel eller mindre misdannelser. Bruk av Enbrel anbefales ikke under graviditet.

Etanercept krysser placenta og har blitt påvist i serum hos spedbarn født av kvinner som har blitt behandlet med Enbrel under graviditeten. Klinisk betydning av dette er ukjent, men spedbarn kan ha en høyere risiko for infeksjon. Det er generelt ikke anbefalt å administrere levende vaksiner til spedbarn hvor mor har fått Enbrel før det har gått 16 uker etter morens siste dose med Enbrel.

Amming

Det er rapportert at etanercept utskilles i morsmelk hos mennesker etter subkutan injeksjon. Etter subkutan injeksjon i diegivende rotter ble etanercept utskilt i melken og påvist i serum hos avkom. Ettersom immunglobuliner, i likhet med mange legemidler, utskilles i morsmelk, må man, tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren, ta avgjørelsen om enten å avslutte ammingen eller avbryte Enbrel-behandlingen.

Fertilitet

Prekliniske data om peri- og postnatal toksisitet av etanercept og effekter av etanercept på fertilitet og generell reproduksjonsevne, er ikke tilgjengelig.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De vanligst rapporterte bivirkningene er reaksjoner på injeksjonsstedet (slik som smerte, hevelse, kløe, rødhet og blødning ved innstikksstedet), infeksjoner (slik som infeksjoner i øvre luftveier, bronkitt, blæreinfeksjoner og hudinfeksjoner), allergiske reaksjoner, utvikling av antistoff, kløe og feber.

Det er også rapportert alvorlige bivirkninger for Enbrel. TNF-antagonister, slik som Enbrel, påvirker immunsystemet og bruken av slike legemidler kan påvirke kroppens forsvar mot infeksjon og kreft. Alvorlige infeksjoner rammer færre enn 1 av 100 pasienter som behandles med Enbrel. Rapportene har omfattet fatale og livstruende infeksjoner og sepsis. Det er også rapportert forskjellige kreftformer i forbindelse med bruk av Enbrel, og disse omfatter kreft i bryst, lunge, hud og lymfekjertler (lymfom).

Det er også rapportert alvorlige hematologiske, nevrologiske og autoimmune reaksjoner. Disse omfatter sjeldne rapporter om pancytopeni og svært sjeldne rapporter om aplastisk anemi. Sentrale og perifere demyeliniserende hendelser sees henholdsvis sjeldent og svært sjeldent ved bruk av Enbrel. Det er også sjeldne rapporter om lupus, lupusrelaterte tilstander og vaskulitt.

Tabulert liste over bivirkninger

Påfølgende liste over bivirkninger er basert på kliniske studier på voksne og spontanrapportering etter markedsføring.

For hver organsystemklasse er bivirkninger inndelt etter frekvens (antall pasienter som forventes å oppleve reaksjonen), kategorisert etter: svært vanlige (≥1/10); vanlige (≥1/100 til <1/10); mindre vanlige (≥1/1 000 til <1/100); sjeldne (≥1/10 000 til <1/1 000); svært sjeldne (<1/10 000); ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Infeksiøse og parasittære sykdommer:

Svært vanlige:

Infeksjoner (inkludert øvre luftveisinfeksjoner, bronkitt, cystitt, hudinfeksjoner)*

Mindre vanlige:

Alvorlige infeksjoner (inkludert pneumoni, cellulitt, septisk artritt, sepsis og

 

parasittinfeksjon)*

Sjeldne:

Tuberkulose, opportunistiske infeksjoner (inkludert invasive sopp-, protozo-,

 

bakterielle, atypiske mykobakterielle, virale infeksjoner og Legionella)*

Ikke kjent:

Listeria, reaktivering av hepatitt B

Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper):

Mindre vanlige:

Non-melanom hudkreft* (se pkt. 4.4)

Sjeldne:

Lymfom, melanom (se pkt. 4.4)

Ikke kjent:

Leukemi, Merkel-celle-karsinom (se pkt. 4.4)

Sykdommer i blod og lymfatiske organer:

Mindre vanlige: Trombocytopeni

Sjeldne:

Anemi, leukopeni, nøytropeni, pancytopeni*

Svært sjeldne:

Aplastisk anemi*

Forstyrrelser i immunsystemet:

Vanlige:

Allergiske reaksjoner (se Hud- og underhudssykdommer), dannelse av

 

autoantistoffer*

Mindre vanlige:

Systemisk vaskulitt (deriblant antinøytrofil cytoplasmaantistoff-positiv vaskulitt)

Sjeldne:

Alvorlige allergiske/anafylaktiske reaksjoner (inkludert angioødem, bronkospasmer),

 

sarkoidose

Ikke kjent:

Makrofag aktiveringssyndrom*, forverring av symptomer på dermatomyositt

Nevrologiske sykdommer:

Sjeldne:

Kramper, CNS demyeliniseringstilfeller som minner om multippel sklerose eller

 

lokaliserte demyeliniseringsforhold som for eksempel optikusnevritt og transvers

 

myelitt (se pkt. 4.4)

Svært sjeldne:

Perifere demyeliniserende polynevropatier inkludert Guillain-Barré syndrom,

 

kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati, demyeliniserende

 

polynevropati og multifokal motor nevropati (se pkt. 4.4)

Øyesykdommer:

 

Mindre vanlige:

Uveitt, skleritt

Hjertesykdommer:

Sjeldne:

Kongestiv hjertesvikt (se pkt. 4.4)

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum:

Mindre vanlige: Interstitiell lungesykdom (inkludert pneumonitt og pulmonal fibrose)*

Sykdommer i lever og galleveier:

Mindre vanlige:

Økte nivåer av leverenzymer*

Sjeldne:

Autoimmun hepatitt

Hud- og underhudssykdommer:

Vanlige:

Kløe

Mindre vanlige:

Angioødem, urtikaria, utslett, psoriasislignede utslett og psoriasis (inkludert nytt

 

utbrudd eller forverring og pustulær, hovedsakelig i håndflater og på fotsåler)

Sjeldne:

Kutan vaskulitt (inkludert leukocytoklastisk vaskulitt), Stevens-Johnsons syndrom,

 

erythema multiforme

Svært sjeldne:

Toksisk epidermal nekrolyse

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett:

Sjeldne:

Subakutt kutan lupus erythematosus, diskoid lupus erythematosus, lupus-lignende

 

syndrom

Generelle reaksjoner og reaksjoner på administrasjonsstedet:

Svært vanlige: Reaksjoner på injeksjonsstedet (inkludert blødninger, hematom, erytem, kløe, smerte, hevelse)*

Vanlige: Feber

*se Beskrivelse av utvalgte bivirkninger under.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Maligniteter og lymfoproliferative sykdommer

Etthundre og tjueni (129) nye maligniteter av ulike typer, ble observert hos 4114 pasienter med revmatoid artritt som ble behandlet med Enbrel i opptil omtrent 6 år i kliniske studier, deriblant 231 pasienter behandlet med Enbrel i kombinasjon med metotreksat i den toårige aktiv-kontrollerte studien. Observerte rater og nyforekomster i disse kliniske studiene var som forventet for den studerte populasjonen. Det ble rapportert om totalt to maligniteter i kliniske studier av omtrent to års varighet, som involverte 240 Enbrel-behandlede pasienter med psoriasisartritt. I kliniske studier av mer enn to års varighet hos 351 pasienter med Bekhterevs sykdom, ble det rapportert 6 maligniteter hos Enbrel- behandlede pasienter. Det er blitt rapportert 30 maligniteter og 43 tilfeller av non-melanom

hudkreft hos en gruppe på 2711 pasienter med plakkpsoriasis som ble behandlet med Enbrel i åpne og dobbeltblinde studier i opptil 2,5 år.

Av en gruppe på 7416 pasienter som ble behandlet med Enbrel i kliniske studier på revmatoid artritt, psoriasisartritt, Bekhterevs sykdom og psoriasis, er det blitt rapportert 18 lymfomer.

Det har i perioden etter markedsføring også blitt rapportert om ulike maligniteter (inkludert bryst- og lungekarsinom og lymfom) (se pkt. 4.4).

Reaksjoner på injeksjonsstedet

Sammenlignet med placebo hadde pasienter med revmatiske lidelser som ble behandlet med Enbrel en høyere nyforekomst av reaksjoner på injeksjonsstedet (36 % vs 9 %). Reaksjoner på injeksjonsstedet oppstod vanligvis i første måned. Gjennomsnittlig varighet var ca. 3 til 5 dager. Flesteparten av reaksjonene på injeksjonsstedet i behandlingsgruppen ble ikke behandlet, men hoveddelen av pasientene som ble behandlet fikk lokale preparater som kortikosteroider eller perorale antihistaminer. I tillegg utviklet noen pasienter tilbakevendende reaksjoner på injeksjonsstedet karakterisert ved en hudreaksjon på det siste injeksjonsstedet i tillegg til en simultan reaksjon på tidligere injeksjonssteder. Disse reaksjonene var vanligvis forbigående og kom ikke tilbake i løpet av behandlingen.

I kontrollerte studier med pasienter med plakkpsoriasis, utviklet ca. 13,6 % av pasientene som ble behandlet med Enbrel, reaksjoner på injeksjonsstedet i løpet av de 12 første ukene av behandlingen, sammenlignet med 3,4 % av de placebobehandlede pasientene.

Alvorlige infeksjoner

Placebokontrollerte studier viste ingen økning i forekomsten av alvorlige infeksjoner (fatale, livstruende, som krevde hospitalisering eller antibiotika gitt intravenøst). Alvorlige infeksjoner oppsto hos 6,3 % av revmatoid artritt-pasientene som ble behandlet med Enbrel i opp til 48 måneder. Disse inkluderte abscesser (ulike steder), bakteriemi, bronkitt, bursitt, cellulitt, kolecystitt, diaré, divertikulitt, endokarditt (mistenkt), gastroenteritt, hepatitt B, herpes zoster, leggsår, munninfeksjon, osteomyelitt, otitt, peritonitt, pneumoni, pyelonefritt, sepsis, septisk artritt, sinusitt, hudinfeksjon, hudsår, urinveisinfeksjon, vaskulitt og sårinfeksjon. I den toårige aktiv-kontrollerte studien hvor pasientene ble behandlet med enten Enbrel alene, metotreksat alene eller Enbrel i kombinasjon med

metotreksat, var hyppigheten av alvorlige infeksjoner sammenlignbar mellom behandlingsgruppene. Det kan allikevel ikke utelukkes at kombinasjonen Enbrel og metotreksat kan være assosiert med en økt forekomst av infeksjoner.

Det ble ikke funnet noen forskjeller i infeksjonshyppighet blant pasienter med plakkpsoriasis behandlet med Enbrel og pasienter som fikk placebo i placebokontrollerte studier med opptil 24 ukers varighet. De alvorlige infeksjonene som Enbrel-behandlede pasienter opplevde, inkluderte cellulitt, gastroenteritt, pneumoni, kolecystitt, osteomyelitt, gastritt, appendisitt, streptokokkfasciitt, myositt, septisk sjokk, divertikulitt og abscess. I de åpne og dobbeltblindede psoriasisartrittstudiene rapporterte én pasient om en alvorlig infeksjon (pneumoni).

Alvorlige og dødelige infeksjoner har blitt rapportert ved bruk av Enbrel. Patogener rapportert inkluderer bakterier, mykobakterier (inkludert tuberkulose), virus og sopp. Noen infeksjoner oppsto innen få uker etter behandlingsstart med Enbrel hos pasienter med underliggende sykdom (f.eks. diabetes, kongestiv hjertesvikt, aktive eller kroniske infeksjoner) i tillegg til sin revmatoid artritt (se pkt. 4.4).Behandling med Enbrel kan øke dødeligheten hos pasienter med etablert sepsis.

Opportunistiske infeksjoner har blitt rapportert i forbindelse med Enbrel, inkludert invasive sopp-, parasitt- (inkl. protozo-), virale (inkludert herpes zoster), bakterielle (inkludert Listeria og Legionella) og atypiske mykobakterielle infeksjoner. I et samlet datasett av kliniske studier, var den samlede forekomsten av opportunistiske infeksjoner 0,09 % for de 15 402 personene som fikk Enbrel. Eksponeringstilpasset hyppighet var 0,06 hendelser per 100 pasientår. Erfaring etter markedsføring viser at omtrent halvparten av alle globale tilfeller av opportunistiske infeksjoner var invasive soppinfeksjoner. De invasive soppinfeksjonene som ble rapportert oftest inkluderte Candida, Pneumocystis, Aspergillus og Histoplasma. Invasive soppinfeksjoner sto for mer enn halvparten av alle dødsfall blant pasientene som utviklet opportunistiske infeksjoner. Flertallet av rapportene med fatalt utfall, var hos pasienter med Pneumocystis pneumoni, uspesifiserte systemiske soppinfeksjoner og aspergillose (se pkt. 4.4).

Autoantistoffer

Voksne pasienters serum ble testet for autoantistoffer ved flere tidspunkt. Av de pasienter med revmatoid artritt som ble evaluert for antinukleære antistoffer (ANA), var prosentandelen av pasienter som utviklet ny positiv ANA ( 1:40) høyere i gruppen behandlet med Enbrel (11 %) enn i gruppen som fikk placebo (5 %). Prosentandelen av pasienter som utviklet ny positiv anti-dobbeltrådet DNA- antistoffer var også høyere ved radioimmunoassay (15 % av pasientene behandlet med Enbrel sammenlignet med 4 % av pasientene som fikk placebo) og ved Crithidia luciliae assay (3 % av pasientene behandlet med Enbrel sammenlignet med ingen av pasientene som fikk placebo). Andelen av pasientene behandlet med Enbrel som utviklet antikardiolipin antistoffer økte tilsvarende sammenlignet med pasienter som fikk placebo. Det er ukjent hvordan langtidsbehandling med Enbrel påvirker utviklingen av autoimmune sykdommer.

Det er rapportert om sjeldne tilfeller av pasienter, inkludert de som er revmatoid faktor-positive, som har utviklet andre autoantistoffer i forbindelse med lupus-lignende syndrom eller utslett som ved klinisk presentasjon og biopsi svarer til subakutt kutan lupus eller diskoid lupus.

Pancytopeni og aplastisk anemi

Det har etter markedsføring blitt rapportert om tilfeller av pancytopeni og aplastisk anemi som også har hatt dødelig utgang (se pkt. 4.4).

Interstitiell lungesykdom

Det har kommet spontane rapporter etter markedsføring på interstitiell lungesykdom (inkludert pneumonitt og pulmonal fibrose), noen av disse hadde fatale utfall.

Samtidig behandling med anakinra

Det ble i studier observert større hyppighet av alvorlige infeksjoner blant voksne pasienter som fikk samtidig behandling med Enbrel og anakinra enn blant pasienter som fikk behandling med Enbrel alene, og 2 % (3/139) av pasientene utviklet nøytropeni (absolutt nøytrofiltall < 1000/mm3). Én

pasient som led av nøytropeni, utviklet cellulitis som forsvant etter sykehusinnleggelse (se pkt. 4.4 og 4.5).

Økte nivåer av leverenzymer

I de dobbelblindede periodene av kontrollerte kliniske studier med etanercept på tvers av alle indikasjoner var frekvensen (insidensandelen) av bivirkninger i form av økte nivåer av leverenzymer hos pasienter som fikk etanercept uten samtidig metotreksatbehandling, på 0,54 % (frekvens mindre vanlig). I de dobbelblindede periodene med kontrollerte kliniske studier som tillot samtidig behandling med etanercept og metotreksat, var frekvensen (insidensandelen) av bivirkninger i form av økte nivåer av leverenzymer på 4,18 % (frekvens vanlig).

Pediatrisk populasjon

Bivirkninger hos barn med juvenil idiopatisk artritt

Generelt hadde bivirkningene samme frekvens og type hos barn med juvenil idiopatisk artritt som dem sett hos voksne pasienter. Forskjeller fra voksne og andre spesielle hensyn er diskutert i de påfølgende avsnitt.

Type infeksjoner sett i kliniske studier hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt fra 2 til 18 år var generelt milde til moderate og i samsvar med dem vanligvis sett hos polikliniske barnepopulasjoner. Alvorlige bivirkninger rapportert inkluderte varicella med tegn og symptomer på aseptisk meningitt som ble behandlet uten sekvele (se også pkt. 4.4), blindtarmbetennelse, gastroenteritt, depresjon/personlighetsforstyrrelser, hudsår, øsofagitt/gastritt, septisk sjokk grunnet gruppe A streptokokker, type I diabetes mellitus og infeksjon i bløtdeler og postoperative sår.

I en studie med barn med juvenil idiopatisk artritt i alderen 4 til 17 år, utviklet 43 av 69 (62 %) barn en infeksjon mens de fikk Enbrel i løpet av 3 måneder av studien (del 1 åpen studie), og frekvensen og alvorligheten av infeksjonene var sammenlignbar hos 58 pasienter som gjennomførte 12 måneders åpen forlenget behandling. Typer og andel av bivirkninger hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt var lik dem sett i studier med Enbrel hos voksne pasienter med revmatoid artritt, og mesteparten var milde. Flere av bivirkningene ble rapportert oftere hos de 69 pasienter med juvenil idiopatisk artritt som fikk Enbrel i 3 måneder sammenlignet med de 349 voksne pasientene med revmatoid artritt. Dette inkluderte hodepine (19 % av pasientene, 1,7 hendelser per pasientår), kvalme (9 %, 1,0 hendelse per pasientår), magesmerter (19 %, 0,74 % hendelser per pasientår) og oppkast (13 %, 0,74 hendelser per pasientår).

Det var 4 rapporter om makrofag aktiveringssyndrom i kliniske studier på juvenil idiopatisk artritt.

Etter markedsføring er det rapportert om inflammatorisk tarmsykdom og uveitt hos pasienter med JIA som er behandlet med Enbrel, inkludert noen få tilfeller som indikerer positiv gjentatt provokasjon (”rechallenge”) (se pkt. 4.4).

Bivirkninger hos barn med plakkpsoriasis

I en 48-ukers studie med 211 barn i alderen 4 til 17 år med pediatrisk plakkpsoriasis var de rapporterte bivirkningene lik dem sett i tidligere studier hos voksne med plakkpsoriasis.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Det ble ikke observert dosebegrensende toksisitet i løpet av kliniske studier med revmatoid artritt- pasienter. Det høyeste dosenivået som ble vurdert var en intravenøs startdose på 32 mg/m2 etterfulgt av subkutane doser på 16 mg/m2 gitt to ganger per uke. En pasient med revmatoid artritt

selvadministrerte 62 mg Enbrel subkutant to ganger per uke i tre uker ved et uhell, uten å oppleve uventede bivirkninger. Det foreligger ingen kjent antidot mot Enbrel.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor alfa (TNF-a)-hemmere, ATC-kode: L04AB01

Tumornekrosefaktor (TNF) er et dominant cytokin i den inflammatoriske prosessen av revmatoid artritt. Forhøyede nivåer av TNF er også funnet i leddvæsken og i psoriasisplakk hos pasienter med psoriasisartritt og i serum og synovialt vev hos pasienter med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt). Ved plakkpsoriasis fører infiltrasjon av inflammatoriske celler, inkludert T-celler, til økte TNF-nivåer i psoriasislesjoner sammenlignet med nivåene i ikke-affisert hud. Etanercept er en kompetitiv inhibitor av TNF-binding til sine reseptorer på celleoverflaten, og hemmer dermed den biologiske aktiviteten av TNF. TNF og lymfotoksin (LT) er pro-inflammatoriske cytokiner som bindes til to forskjellige celleoverflatereseptorer; tumornekrosefaktorreseptorene (TNFRs) 55 kilodalton (p55) og 75 kilodalton (p75). Begge TNFR’ene finnes naturlig i membranbundne og løselige former. Løselige TNFR’er er antatt å regulere den biologiske aktiviteten av TNF.

TNF og lymfotoksin finnes primært som homotrimere, hvor den biologiske aktiviteten avhenger av kryssbinding til TNF-reseptorer på celleoverflaten. Dimere løselige reseptorer som etanercept har en høyere affinitet til TNF enn monomere reseptorer, og er en betraktelig mer potent kompetitiv inhibitor av TNF binding til dens cellulære reseptorer. I tillegg vil halveringstiden i serum forlenges ved å bruke Fc regionen på immunglobulinet som fusjonselement i oppbyggingen av en dimerreseptor.

Virkningsmekanisme

Mye av leddpatologien ved revmatoid artritt og Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) og hudpatologien ved plakkpsoriasis er mediert av pro-inflammatoriske molekyler som er sammenkoblet i et nettverk kontrollert av TNF. Virkningsmekanismen til etanercept er antatt å være dens kompetitive inhibering av TNF sin binding til TNF reseptorer på celleoverflaten, noe som hemmer TNF-mediert cellulær respons ved å gjøre TNF biologisk inaktiv. Etanercept kan også påvirke biologiske responser kontrollert av ytterligere molekylære undergrupper (f.eks. cytokiner, adhesjonsmolekyler eller proteinaser) som er indusert eller regulert av TNF.

Klinisk sikkerhet og effekt

Dette avsnittet presenterer data fra fire randomiserte, kontrollerte studier hos voksne med revmatoid artritt, en studie hos voksne med psoriasisartritt, en studie hos voksne med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt), en studie hos voksne med ikke-radiografisk aksial spondylartritt, fire studier hos voksne med plakkpsoriasis, tre studier med juvenil idiopatisk artritt og en studie hos barn med plakkpsoriasis.

Voksne pasienter med revmatoid artritt

Effekten av Enbrel ble vurdert i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie. Studien evaluerte 234 voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt, som ikke hadde respondert på behandling med minst én, men ikke mer enn fire, sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARDs). Doser på 10 mg eller 25 mg Enbrel eller placebo ble administrert subkutant to ganger per uke i 6 sammenhengende måneder. Resultatene fra denne kontrollerte studien ble uttrykt i prosentvis bedring av revmatoid artritt ved bruk av American College of Rheumatology (ACR) responskriterier.

ACR 20 og 50 responser var høyere hos pasienter behandlet med Enbrel ved 3 og 6 måneder enn hos pasienter behandlet med placebo (ACR 20: Enbrel 62 % og 59 % og placebo 23 % og 11 % ved henholdsvis 3 og 6 måneder; ACR 50: Enbrel 41 % og 40 % og placebo 8 % og 5 % ved henholdsvis 3 og 6 måneder; p < 0,01 Enbrel vs. placebo ved alle målingstider for både ACR 20- og ACR 50- responser).

Ca. 15 % av pasientene som fikk Enbrel oppnådde en ACR 70 respons ved måned 3 og måned 6 sammenlignet med færre enn 5 % av pasientene i placeboarmen. Hos pasientene som fikk Enbrel kom de kliniske responsene generelt 1 til 2 uker etter behandlingsstart og forekom nesten alltid innen

3 måneder. En doserespons ble observert; resultater med 10 mg lå i mellom placebo og 25 mg. Enbrel var signifikant bedre enn placebo i alle deler av ACR kriteriene så vel som andre parametre på revmatoid artritt sykdomsaktivitet som ikke er inkludert i ACR responskriteriene, slik som morgenstivhet. Et ”Health Assessment Questionnaire” (HAQ), som inkluderte handikap, vitalitet, mental helse, generell helsestatus og subområder av atritt-assosiert helsestatus, ble administrert hver 3. måned i løpet av studien. Alle subområder av HAQ ble forbedret hos pasienter behandlet med Enbrel sammenlignet med kontroller ved 3 og 6 måneder.

Etter seponering av Enbrel, kom symptomer på artritt generelt tilbake innen en måned. Basert på resultater fra åpne studier, resulterte gjenintroduksjon av behandling med Enbrel etter seponeringer i opptil 24 måneder i responser av samme størrelsesorden som hos pasienter som fikk Enbrel- behandling uten opphold. Fortsatt vedvarende responser er sett i opptil 10 år i åpne forlengelsesbehandlingsstudier når pasienter mottok Enbrel uten opphold.

Effekten av Enbrel ble sammenlignet med metotreksat i en randomisert, aktiv-kontrollert studie med blindet radiografisk evaluering som primært endepunkt hos 632 voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt (< 3 års varighet), som ikke tidligere var blitt behandlet med metotreksat. Doser á 10 mg eller 25 mg Enbrel ble administrert subkutant (SC) to ganger i uken i opp til 24 måneder. Metotreksat-doser ble gradvis opptrappet fra 7,5 mg/uke til en maksimal dose på 20 mg/uke over de første 8 uker av forsøket og fortsatte deretter i opp til 24 måneder. Den kliniske forbedringen med Enbrel 25 mg med virkning etter 2 uker var den samme som man hadde sett i tidligere studier, og ble vedlikeholdt i opp til 24 måneder. Ved utgangspunktet hadde pasientene en moderat grad av handikap med en gjennomsnittlig HAQ-score på 1,4 til 1,5. Behandling med Enbrel 25 mg resulterte i betydelig bedring etter 12 måneder, hvor omtrent 44 % av pasientene hadde oppnådd en normal HAQ score (mindre enn 0,5). Denne bedring ble opprettholdt i år 2 av denne studien.

I denne studien ble strukturell leddskade vurdert radiografisk og uttrykt som endring i Total Sharp Score (TSS) og dets bestanddeler, antall erosjoner (erosjonsscore) og minskning av leddspalten Joint Space Narrowing score (JSN). Røntgenbilder av hender og føtter ble vurdert ved utgangspunktet og etter henholdsvis 6, 12 og 24 måneder. Dosen på 10 mg Enbrel hadde gjennomgående mindre effekt på den strukturelle skade enn dosen på 25 mg. Dosen på 25 mg Enbrel var signifikant bedre enn metotreksat hva gjelder erosjonsscore etter både 12 og 24 måneder. Forskjellene mellom metotreksat og Enbrel 25 mg var ikke statistisk signifikante med hensyn på TSS og JSN. Resultatene er skissert i figuren nedenfor.

Radiografisk progresjon: Sammenligning av Enbrel vs. metotreksat hos pasienter med revmatoid artritt av < 3 års varighet

Baseline

2.5

 

12 Months

 

2.0

 

 

 

1.5

1.3

 

 

from

 

 

 

 

0.9

 

Change

1.0

0.8

 

 

 

0.5

 

0.4*

0.4 0.4

 

0.0

 

 

 

 

 

TSS

Erosions

JSN

2.5

2.2

24 Months

 

 

 

 

2.0

 

 

 

1.5

1.2

1.3

 

 

 

 

1.0

 

 

0.9

 

 

 

 

 

0.6*

0.6

0.5

 

 

 

0.0

 

 

 

 

TSS

Erosions

JSN

MTX

Enbrel 25 mg

*p < 0.05

I en annen aktiv-kontrollert, dobbeltblind, randomisert studie, ble klinisk effekt, sikkerhet og radiografisk progresjon hos revmatoid artritt-pasienter behandlet med Enbrel alene (25 mg to ganger i uken), metotreksat alene (7,5-20 mg ukentlig, median dose 20 mg) eller en kombinasjon av Enbrel og metotreksat initiert samtidig, sammenlignet hos 682 voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt av 6 måneders til 20 års varighet (median 5 år), som hadde mindre tilfredsstillende respons på minst ett sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddel (DMARD) annet enn metotreksat.

Pasienter i behandlingsgruppen som mottok Enbrel i kombinasjon med metotreksat, hadde signifikant høyere ACR 20-, ACR 50- og ACR 70-responser og forbedringer av DAS- og HAQ-score ved både 24 og 52 uker enn pasienter i begge monoterapibehandlingsgruppene (resultater er vist i tabellen nedenfor). Det ble også observert signifikante fordeler med Enbrel i kombinasjon med metotreksat sammenlignet med Enbrel monoterapi og metotreksat monoterapi etter 24 måneder.

Kliniske effektresultater etter 12 måneder: Sammenligning av Enbrel vs. metotreksat vs. Enbrel i kombinasjon med metotreksat hos pasienter med revmatoid artritt av

6 måneders til 20 års varighet

 

 

 

Enbrel +

Endepunkt

Metotreksat

Enbrel

metotreksat

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

ACR-responsera

 

 

74,5 % †,

ACR 20

58,8 %

65,5 %

ACR 50

36,4 %

43,0 %

63,2 % †,

ACR 70

16,7 %

22,0 %

39,8 % †,

DAS

 

 

 

Score ved

5,5

5,7

5,5

utgangspunktet b

 

 

 

Score ved uke 52b

3,0

3,0

2,3†,

Remisjon (forbedring)c

14 %

18 %

37 %†,

HAQ

 

 

 

Utgangspunktet

1,7

1,7

1,8

Uke 52

1,1

1,0

0,8†,

a:Pasienter som ikke fullførte 12 måneder i studien ble ansett som ikke-responsive.

b:Verdier for DAS er gjennomsnitt.

c:Remisjon er definert som DAS < 1,6

Parvis sammenligning p-verdier: † = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel + metotreksat vs. metotreksat og = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel + metotreksat vs. Enbrel.

Radiografisk progresjon ved 12 måneder var signifikant mindre i Enbrel-gruppen enn i metotreksat- gruppen, mens kombinasjonen var signifikant bedre enn begge monoterapiene med hensyn på å redusere radiografisk progresjon (se nedenforstående figur).

Radiografisk progresjon: Sammenligning av Enbrel vs. metotreksat vs. Enbrel i kombinasjon med metotreksat hos pasienter med revmatoid artritt av 6 måneders til 20 års varighet (resultater ved 12 måneder)

Change from Baseline

3.0

2.80

 

Methotrexate

 

 

 

2.5

 

 

Enbrel

 

 

Enbrel + Methotrexate

 

 

 

2.0

 

1.68

 

 

 

 

1.5

 

 

 

 

 

 

1.12

1.0

 

 

 

0.5

0.52*

 

0.32

 

0.21*

 

 

 

0.0

 

 

 

-0.5

 

-0.23,

-0.54,

-0.30

 

 

 

 

-1.0

TSS

Erosions

JSN

 

Parvis sammenligning p-verdier: * = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel vs. metotreksat, † = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel + metotreksat vs. metotreksat og = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel + metotreksat vs. Enbrel.

Det ble også observert signifikante fordeler med Enbrel i kombinasjon med metotreksat sammenlignet med Enbrel monoterapi og metotreksat monoterapi etter 24 måneder. Tilsvarende ble de signifikante fordelene med Enbrel monoterapi sammenlignet med metotreksat monoterapi også observert etter

24 måneder.

I en analyse der alle pasienter som ikke fullførte studien av ulike årsaker, ble ansett å ha sykdomsprogresjon, var prosentandelen av pasienter uten progresjon (TSS-endring 0,5) ved

24 måneder høyere i gruppene behandlet med Enbrel i kombinasjon med metotreksat sammenlignet med Enbrel alene og metotreksat alene (henholdsvis 62 %, 50 % og 36 %; p < 0,05). Forskjellen mellom Enbrel alene og metotreksat alene var også signifikant (p < 0,05). Blant pasienter som fullførte 24 måneders behandling i studien, var andelen uten progresjon henholdsvis 78 %, 70 % og 61 %.

Sikkerhet og effekt av 50 mg Enbrel (to 25 mg SC injeksjoner) administrert én gang per uke ble vurdert i en dobbeltblind, placebokontrollert studie med 420 pasienter med aktiv revmatoid artritt. I denne studien fikk 53 pasienter placebo, 214 pasienter fikk 50 mg Enbrel én gang per uke, og

153 pasienter fikk 25 mg Enbrel to ganger per uke. Sikkerhets- og effektprofilene for de to Enbrel- behandlingsregimene var sammenlignbare ved åtte uker med hensyn til tegn og symptomer på revmatoid artritt; data ved 16 uker ga ikke sammenlignbare verdier (non-inferiority) for de to behandlingsregimene. Én enkelt 50 mg/ml injeksjon med Enbrel ble funnet å være bioekvivalent med to samtidige injeksjoner á 25 mg/ml.

Voksne pasienter med psoriasisartritt

Effekten av Enbrel ble vurdert i en randomisert dobbeltblind, placebokontrollert studie med

205 pasienter med psoriasisartritt. Pasientene var mellom 18 og 70 år og hadde aktiv psoriasisartritt ( 3 hovne ledd og 3 ømme ledd) i minst én av følgende former: (1) distal interfalangeal (DIP) affeksjon; (2) polyartikulær artritt (fravær av revmatoide noduli og tilstedeværelse av psoriasis); (3) arthritis mutilans (polyartritt); (4) asymmetrisk psoriasisartritt; eller (5) spondylittlignende ankylose. Pasienter hadde også plakkpsoriasis med kvalifiserende lesjoner på 2 cm i diameter. Pasienter hadde tidligere blitt behandlet med NSAIDs (86 %), DMARDs (80 %) og kortikosteroider (24 %). Pasienter på metotreksatbehandling (stabile i 2 måneder) kunne fortsette på stabile doser à 25 mg/uke metotreksat. Doser à 25 mg Enbrel (basert på dosefinnende studier hos pasienter med revmatoid

artritt) eller placebo ble administrert subkutant to ganger i uken i seks måneder. Ved avslutningen av den dobbeltblinde studien kunne pasienter delta i en langvarig, åpen forlengelsesstudie slik at total varighet ble opptil to år.

Klinisk respons ble uttrykt som prosentandel pasienter som oppnådde ACR-respons på 20, 50 og 70 og som prosentandel pasienter med forbedringer i henhold til Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC). Resultatene er oppsummert i tabellen nedenfor.

Respons hos pasienter med psoriasisartritt i en placebokontrollert studie

Prosentandel pasienter

Placebo Enbrela

Psoriasisartritt-respons

n = 104

n = 101

ACR 20

 

59b

Måned 3

Måned 6

50 b

ACR 50

 

38 b

Måned 3

Måned 6

37 b

ACR 70

 

11 b

Måned 3

Måned 6

9 c

PsARC

 

72 b

Måned 3

Måned 6

70 b

a:25 mg Enbrel subkutant to ganger per uke

b:p < 0,001, Enbrel vs. placebo

c:p < 0,01, Enbrel vs. placebo

Blant pasientene med psoriasisartritt som fikk Enbrel, var den kliniske responsen et faktum ved første visitt (4 uker), og den ble holdt ved like gjennom seks måneders behandling. Enbrel var signifikant bedre enn placebo ved alle målinger av sykdomsaktivitet (p < 0,001), og responsen var lik både med og uten samtidig behandling med metotreksat. Livskvaliteten for psoriasisartrittpasientene ble ved hvert besøk vurdert ved hjelp av HAQ-invaliditetsindeks. Invaliditetsindeks-score var signifikant forbedret ved alle tidspunkt hos psoriasisartrittpasientene behandlet med Enbrel sammenlignet med placebo (p < 0,001).

I psoriasisartrittstudien ble radiografiske endringer vurdert. Radiografi av hender og håndledd ble gjennomført ved oppstart og ved måned 6, 12 og 24. Modifisert TSS ved 12 måneder er presentert i tabellen nedenfor. I en analyse der alle pasientene som av en eller annen grunn falt fra studien ble ansett å ha progresjon, var prosentandelen av pasienter uten progresjon (TSS-endring ≤ 0,5) ved

12 måneder høyere i Enbrel-gruppen sammenlignet med placebogruppen (henholdsvis 73 % mot 47 %, p ≤ 0,001). Effekten av Enbrel på radiografisk progresjon ble opprettholdt hos pasienter som fortsatte med behandling gjennom det andre året. Forsinkelse av perifer leddskade ble observert hos pasienter med polyartikulær symmetrisk artritt.

Gjennomsnittlig (SE) årlig endring fra grunnverdi i total sharp score

 

Placebo

Etanercept

Tid

(n = 104)

(n = 101)

Måned 12

1.00 (0.29)

-0.03 (0.09)a

SE = standard feil. a. p = 0,0001.

Enbrel-behandling medførte en bedring av fysisk funksjon gjennom den dobbeltblinde perioden og bedringen ble opprettholdt gjennom den langvarige eksponeringen i opptil to år.

På grunn av lite antall studerte pasienter finnes det ikke tilstrekkelig dokumentasjon for effekt av Enbrel hos pasienter med ankyloserende spondylittlignende og arthritis mutilans psoriatisk artropati.

Det er ikke gjennomført studier med dosering 50 mg per uke hos pasienter med psoriasisartritt. Dokumentasjon av effekt ved dosering én gang ukentlig hos denne pasientgruppen er basert på data fra studier hos pasienter med Bekhterevs sykdom.

Voksne pasienter med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt)

Effekten av Enbrel ved Bekhterevs sykdom ble vurdert i tre randomiserte, dobbeltblinde studier som sammenlignet to ganger ukentlig administrasjon av 25 mg Enbrel og placebo. Totalt 401 pasienter med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt), hvorav 203 ble behandlet med Enbrel, ble inkludert. Den største av disse studiene (n=277) inkluderte pasienter mellom 18 og 70 år som hadde Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) definert som visuell analog skala (VAS) score på 30 for gjennomsnittlig varighet og intensitet av morgenstivhet pluss VAS-score på 30 for minst to av følgende tre parametre: pasientens totale vurdering; gjennomsnittlige VAS-score for nattlige ryggsmerter og totale ryggsmerter; gjennomsnittlig score for ti spørsmål på ’Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index’ (BASFI). Pasienter som fikk DMARDs, NSAIDs eller kortikosteroider kunne fortsette med disse i stabiliserte doser. Pasienter med fullstendig spinal ankylose var ikke inkludert i studien. Doser à 25 mg Enbrel (basert på dosefinnende studier hos pasienter med revmatoid artritt) eller placebo ble administrert subkutant to ganger i uken i seks måneder hos 138 pasienter.

Primært mål på effekt var en 20 % økning i responskriteriene for minst 3 av 4 "Assessment in Ankylosing Spondylitis" (ASAS 20). (Pasientens totale vurdering, ryggsmerter, BASFI og inflammasjon), og uten forverring i de gjenstående kriterier. ASAS 50 og 70 er vurdert ut fra de samme kriteriene, men med henholdsvis 50 % eller 70 % forbedring.

Sammenlignet med placebo, ga behandling med Enbrel signifikant forbedring i ASAS 20, ASAS 50 og ASAS 70 så tidlig som to uker etter behandlingsstart.

Respons hos pasienter med ankyloserende spondylitt i en placebokontrollert studie

 

Prosentandel pasienter

 

Placebo

Enbrel

Ankyloserende spondylitt-

N = 139

N = 138

respons

 

 

ASAS 20

 

 

2 uker

46a

3 måneder

60 a

6 måneder

58 a

ASAS 50

 

 

2 uker

24 a

3 måneder

45 a

6 måneder

42 a

ASAS 70

 

 

2 uker

12b

3 måneder

29 b

6 måneder

28 b

a:p < 0,001, Enbrel vs. placebo

b:p=0,002, Enbrel vs. placebo

Blant pasienter med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) som fikk Enbrel, var den kliniske responsen et faktum ved første visitt (to uker), og den ble holdt ved like gjennom seks måneders behandling. Responsen var den samme hos pasienter som fikk annen samtidig behandling ved utgangspunktet som hos dem som ikke fikk annen behandling ved utgangspunktet.

Lignende resultater ble funnet i to mindre studier på Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt).

I en fjerde studie ble sikkerhet og effekt av 50 mg Enbrel (to 25 mg subkutane injeksjoner) administrert én gang per uke og 25 mg Enbrel administrert to ganger per uke, vurdert i en dobbeltblind, placebokontrollert studie med 356 pasienter med Bekhterevs sykdom. Sikkerhets- og effektprofilene ved dosering 50 mg én gang per uke eller 25 mg to ganger per uke, var like.

Voksne pasienter med ikke-radiografisk aksial spondylartritt

Effekten av Enbrel hos pasienter med ikke-radiografisk aksial spondylartritt (nr-AxSpa) ble vurdert i en randomisert, 12-ukers dobbeltblindet, placebokontrollert studie. Studie evaluerte 215 voksne pasienter (modifisert «intent-to-treat»-populasjon) med aktiv nr-AxSpa (i alderen 18 til 49 år), definert som de pasientene som tilfredsstilte ASAS’ klassifiseringskriterier for aksial spondylartritt, men som ikke tilfredsstilte de modifiserte New York-kriteriene for AS. Pasientene måtte også ha en utilstrekkelig respons på eller intoleranse for to eller flere NSAIDs. I den dobbeltblinde fasen fikk pasientene Enbrel 50 mg ukentlig eller placebo i 12 uker. Primært mål på effekt (ASAS 40) var en

40 % forbedring i minst tre av de fire ASAS-domenene og fravær av forverring i det gjenværende domenet. Den dobbeltblinde fasen ble etterfulgt av en åpen fase hvor alle pasientene fikk

Enbrel 50 mg ukentlig i opptil ytterligere 92 uker. MR av iliosakralledd (SIJ) og ryggrad ble innhentet for å vurdere inflammasjon ved utgangspunktet, ved uke 12 og uke 104.

Sammenlignet med placebo resulterte behandling med Enbrel i statistisk signifikant forbedring i ASAS 40, ASAS 20 og ASAS 5/6. Signifikant forbedring ble også observert for ASAS partiell remisjon og BASDAI 50. Resultatene fra uke 12 er vist i tabellen nedenfor.

Effektrespons i placebokontrollert nr-AxSpa-studie: Prosentandel pasienter som nådde endepunkt

Dobbeltblind klinisk respons ved uke

Placebo

Enbrel

N = 106 til 109*

N = 103 til 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS partiell remisjon

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Noen pasienter ga ikke fullstendige data for hvert endepunkt **ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

Henholdsvis a: p < 0,001, b: < 0,01 og c: < 0,05, mellom Enbrel og placebo

Ved uke 12 var det en statistisk signifikant forbedring i SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)-score for iliosakralleddet (SIJ), som målt ved MR for pasientene som fikk Enbrel. Justert gjennomsnittlig endring fra utgangspunktet var 3,8 for pasienter behandlet med Enbrel (n = 95) versus 0,8 for pasienter behandlet med placebo (n=105) (p < 0,001). Ved uke 104 var gjennomsnittlig endring i SPARCC-score fra baseline 4,64 for SIJ (n=153) og 1,40 for ryggrad (n=154), som målt ved MR hos alle pasienter behandlet med Enbrel.

Enbrel viste statistisk signifikant større forbedring fra utgangspunktet til uke 12 sammenlignet med placebo, i de fleste vurderinger av helserelatert livskvalitet og fysisk funksjon, inkludert BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), EuroQol 5D-score for generell helsetilstand og score for fysisk komponent i SF-36.

Den kliniske responsen blant nr-AxSpa-pasienter som fikk Enbrel, var et faktum ved første visitt

(2 uker) og ble opprettholdt gjennom 2 år med behandling. Forbedringer i helserelatert livskvalitet og

fysisk funksjon ble også opprettholdt gjennom 2 år med behandling. Dataene fra de 2 årene avdekket ingen nye funn vedrørende sikkerhet. Ved røntgen av ryggrad ved uke 104 hadde 8 personer progrediert til bilateral grad 2-score i henhold til modifisert ‘New York Radiological Grade’, noe som indikerer aksial spondyloartropati.

Voksne pasienter med plakkpsoriasis

Enbrel anbefales til bruk hos pasienter slik definert i pkt. 4.1. Pasienter som ”ikke har respondert på” i målpopulasjonen, er definert ved utilstrekkelig respons (PASI < 50 eller PGA dårligere enn god) eller forverring av sykdom under behandling, og som mottok adekvat dose i tilstrekkelig lang tid til å vurdere respons med minimum hver av tre av de viktigste systemiske behandlingene som er tilgjengelig.

Effekt av Enbrel versus andre systemiske behandlinger hos pasienter med moderat til alvorlig psoriasis (som har respondert på andre systemiske behandlinger), har ikke blitt vurdert i studier som direkte sammenligner Enbrel med andre systemiske behandlinger. Sikkerhet og effekt av Enbrel ble i stedet vurdert i fire randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studier. Det primære effektendepunktet i alle fire studiene var andel pasienter i hver behandlingsgruppe som oppnådde PASI 75 (dvs. minst 75 % forbedring i ’Psoriasis Area and Severity Index’-score i forhold til utgangspunktet) ved 12 uker.

Studie 1 var en fase 2-studie med pasienter over 18 år med aktiv, men klinisk stabil plakkpsoriasis som involverte 10 % av kroppsoverflaten. Etthundreogtolv (112) pasienter ble randomisert til å motta enten en dose på 25 mg Enbrel (n=57) eller placebo (n=55) to ganger per uke i 24 uker.

Studie 2 vurderte 652 pasienter med kronisk plakkpsoriasis ved hjelp av samme inklusjonskriterier som studie 1, men i tillegg med et minimumspsoriasisområde og alvorlighetsgrad (PASI) på 10 ved screening. Enbrel ble administrert i doser på 25 mg én gang per uke, 25 mg to ganger per uke eller

50 mg to ganger per uke i seks påfølgende måneder. I løpet av de første 12 ukene av den dobbeltblinde behandlingsperioden, fikk pasientene placebo eller en av de tre ovennevnte Enbrel-dosene. Etter

12 ukers behandling begynte pasientene i placebogruppen behandling med blindet Enbrel (25 mg to ganger per uke); pasienter i de aktive behandlingsgruppene fortsatte på den dosen de opprinnelig var randomisert til, fram til uke 24.

Studie 3 vurderte 583 pasienter og hadde samme inklusjonskriterier som studie 2. Pasienter i denne studien mottok en dose på 25 mg eller 50 mg Enbrel eller placebo to ganger per uke i 12 uker og deretter fikk alle pasienter åpen behandling med 25 mg Enbrel to ganger per uke i ytterligere 24 uker.

Studie 4 vurderte 142 pasienter og hadde like inklusjonskriterier til studie 2 og 3. Pasienter i denne studien mottok en dose på 50 mg Enbrel eller placebo én gang per uke i 12 uker og deretter fikk alle pasienter åpen behandling med 50 mg Enbrel én gang per uke i ytterligere 12 uker

I studie 1 hadde pasientgruppen behandlet med Enbrel signifikant høyere andel av pasienter med PASI 75-respons ved uke 12 (30 %) sammenlignet med gruppen behandlet med placebo (2 %) (p < 0,0001). Ved 24 uker hadde 56 % av pasientene i Enbrel-behandlingsgruppen oppnådd PASI 75 sammenlignet med 5 % av de placebobehandlede pasientene.

De viktigste resultatene fra studie 2, 3 og 4 er vist nedenfor.

Respons hos pasienter med psoriasis i studie 2, 3 og 4

 

-----------------

 

-----------Studie 2

 

--------------------------Studie 3

 

--------------------------Studie 4

 

 

 

------------

Enbrel--------

 

 

--------Enbrel-------

 

-------Enbrel------

 

 

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

 

25 mg to

50 mg to

 

to

to

 

en

en

 

Placebo

ggr/uke

ggr/uke

Placebo

ggr/uke

ggr/uke

Placebo

ggr/uke

ggr/uke

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n = 196

n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

 

wk 12

wk 12

wk 12

wk 12

wk 12

wk 12

wk 24a

Respons

 

wk

wk

wk

wk

 

 

 

 

 

 

( %)

 

24a

24a

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75,

34*

49*

34*

49*

38*

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klar eller

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nesten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klar

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0,0001 sammenlignet med placebo

a.Ingen statistiske sammenligninger med placebo ble gjort ved uke 24 i studiene 2 og 4 da den originale placebogruppen fikk Enbrel 25 mg to ganger per uke eller 50 mg én gang per uke fra uke 13 til uke 24.

b.Dermatologist Static Global Assessment. Klar eller nesten klar defineres som 0 eller 1 på en skala fra 0 til 5.

Blant pasientene med plakkpsoriasis som fikk Enbrel, ble det sett signifikant respons i forhold til placebo ved første besøk (2 uker). Denne ble opprettholdt i de 24 ukene med behandling.

I studie 2 var det også en periode hvor legemiddel ikke ble gitt til pasientene som oppnådde PASI- forbedringer på minst 50 % ved uke 24. I perioden uten behandling ble pasientene observert med tanke på antall rebound (PASI 150 % i forhold til utgangspunktet) og tid til relapse (definert som tap av minst halvparten av forbedringen som ble oppnådd mellom utgangspunktet og uke 24). I løpet av perioden uten behandling, returnerte psoriasissymptomene gradvis med en mediantid til relapse av sykdom på tre måneder. Det ble ikke observert reboundoppblussing eller psoriasisrelaterte alvorlige uønskede hendelser. Data tydet på at pasienter som initialt responderte på behandling, hadde fordel av gjentatt behandling med Enbrel.

I studie 3 opprettholdt hovedandelen av pasientene (77 %) som initialt var randomisert til 50 mg to ganger per uke og fikk Enbrel-dosen redusert til 25 mg to ganger per uke ved uke 12, PASI 75-respons ut uke 36. Hos pasienter som fikk 25 mg to ganger per uke gjennom hele studien, fortsatte forbedringen i PASI 75-responsen mellom uke 12 og 36.

I studie 4 hadde en høyere andel av pasientene i Enbrel-behandlede gruppen PASI 75 ved

uke 12 (38 %) sammenlignet med den placo-behandlede gruppen (2 %) (p < 0,0001). Hos pasienter som fikk 50 mg én gang per uke gjennom hele studien, fortsatte forbedringen i effektresponsen hos 71 % som oppnådde PASI 75 i uke 24.

I åpne langtidsstudier (opptil 34 måneder) hvor Enbrel ble administrert uten opphold, ble den kliniske responsen opprettholdt og sikkerheten var sammenlignbar med korttidsstudier.

En analyse av kliniske data avslørte ingen utgangspunktet sykdomskarakteristika som kan hjelpe klinikere med å velge det mest egnede doseringsalternativet (intermitterende eller kontinuerlig). Som en konsekvens av dette bør valget av intermitterende eller kontinuerlig behandling baseres på legens vurdering og pasientens individuelle behov.

Antistoffer mot Enbrel

Antistoffer mot Enbrel har blitt detektert i sera hos noen pasienter behandlet med etanercept. Alle disse antistoffene har vært ikke-nøytraliserende og er vanligvis forbigående. Det er tilsynelatende ingen korrelasjon mellom antistoffutvikling og klinisk respons eller bivirkninger.

Hos pasienter behandlet med godkjente doser etanercept i kliniske studier i opptil 12 måneder, var kumulative rater for anti-etanercept antistoffer omtrent 6 % for pasienter med revmatoid artritt, 7,5 % for pasienter med psoriasisartritt, 2 % for pasienter med ankyloserende spondylitt (Bekhterevs sykdom), 7 % for pasienter med psoriasis, 9,7 % for pasienter med pediatrisk psoriasis og 4,8 % for pasienter med juvenil idiopatisk artritt.

Andelen pasienter som utviklet antistoffer mot etanercept i langtidsstudier (opptil 3,5 år) øker over tid, som forventet. På grunn av at antistoffene er forbigående av natur, var likevel nyforekomsten av antistoffer, som ble detektert ved hvert evalueringstidspunkt, vanligvis mindre enn 7 % hos pasienter med revmatoid artritt og psoriasis.

I en psoriasisstudie med lang varighet der pasienter brukte 50 mg to ganger uken i 96 uker var nyforekomsten av antistoffer observert ved hvert evalueringstidspunkt opptil omtrent 9 %.

Pediatrisk populasjon

Barn med juvenil idiopatisk artritt

Sikkerheten og effekten av Enbrel ble vurdert i en todelt studie med 69 barn som hadde polyartikulært forløp av juvenil idiopatisk artritt med varierte anfallstyper av juvenil idiopatisk artritt (polyartritt, pauciartritt, systemisk anfall). Pasienter fra 4 til 17 år med moderat til alvorlig aktivt polyartikulært forløp av juvenil idiopatisk artritt refraktær eller intolerant overfor metotreksat ble inkludert; pasienter forble på en stabil dose av ett ikke-steriod antiinflammatorisk legemiddel og/eller prednison (< 0,2 mg/kg/dag eller 10 mg maksimum). I del 1 fikk alle pasientene 0,4 mg/kg (maksimum 25 mg per dose) Enbrel subkutant to ganger per uke. I del 2 ble pasienter med en klinisk respons ved dag 90, randomisert til å fortsette med Enbrel eller til placebo i fire måneder og ble vurdert for oppblussing av sykdommen. Respons ble målt ved å bruke ACR Pedi 30, definert som 30 % forbedring av minst tre av seks og 30 % forverring av ikke mer enn en av seks JRA kjernekriterier, inkludert telling av aktive ledd, bevegelseshemming, legens og pasientens/foreldres helhetsvurdering, funksjonsvurdering og erytrocytt sedimentasjonsrate (ESR). Oppblussing av sykdom ble definert som en 30 % forverring av tre av seks JRA kjernekriterier og 30 % forbedring av ikke mer enn en av seks JRA kjernekriterier og et minimum av to aktive ledd.

I del 1 av studien viste 51 av 69 (74 %) pasienter en klinisk respons og gikk inn i del 2. I del 2 opplevde 6 av de 25 (24 %) pasientene som fortsatte med Enbrel et oppbluss av sykdom, sammenlignet med 20 av de 26 pasientene (77 %) som fikk placebo (p=0,007). Fra starten av del 2 var median tid til oppbluss 116 dager for pasienter som fikk Enbrel og 28 dager for pasienter som fikk placebo. Av de pasienter som viste en klinisk respons ved 90 dager og fortsatte i del 2 av studien, fortsatte noen av dem som forble på Enbrel å bli bedre fra måned 3 til og med måned 7, mens de som fikk placebo ikke ble bedre.

I en åpen oppfølgingsstudie på sikkerhet fortsatte 58 pediatriske pasienter fra ovennevnte studie (pasientene var ≥4 år gamle ved tidspunkt for inklusjon) å få Enbrel i inntil 10 år. Hyppighet av alvorlige bivirkninger og alvorlige infeksjoner økte ikke ved langtidseksponering.

Langtidssikkerheten ved bruk av Enbrel alene (n=103), Enbrel pluss metotreksat (n=294) eller metotreksat alene (n=197) ble vurdert i opptil 3 år på bakgrunn av et register på 594 barn i alderen 2 til 18 år med juvenil idiopatisk artritt, hvorav 39 var i alderen 2 til 3 år. Totalt sett ble infeksjoner hyppigere rapportert hos pasienter behandlet med etanercept enn med metotreksat alene (3,8 mot 2 %), og infeksjonene relatert til bruk av etanercept var alvorligere.

I en annen åpen, enarms-studie ble 60 pasienter med utvidet oligoartritt (15 pasienter i alderen 2 til 4 år, 23 pasienter i alderen 5 til 11 år, og 22 pasienter i alderen 12 til 17 år), 38 pasienter med

entesittrelatert artritt (i alderen 12 til 17 år) og 29 pasienter med psoriasisartritt (i alderen 12 til 17 år) behandlet med Enbrel 0,8 mg/kg (opptil maksimalt 50 mg per dose); dosen ble gitt én gang per uke i 12 uker. Innenfor hver av JIA-subtypene møtte flertallet av pasientene kriteriene i ACR Pedi 30, og de viste klinisk forbedring av sekundære endepunkter, som antall ømme ledd og legens vurdering (physician global assessment). Sikkerhetsprofilen samsvarte med det som ble observert i andre JIA- studier.

Det er ikke utført studier hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt for å vurdere effektene av fortsatt Enbrel-behandling hos dem som ikke responderer innen 3 måneder etter oppstart med Enbrel. Det er heller ikke utført studier for å vurdere effektene ved å avslutte behandlingen eller redusere den anbefalte dosen med Enbrel etter langtidsbruk av Enbrel hos pasienter med JIA.

Barn med plakkpsoriasis

Effekten av Enbrel ble vurdert i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie med

211 pediatriske pasienter i alderen 4 til 17 år med moderat til alvorlig plakkpsoriasis (definert av en sPGA score 3, involvering av 10 % av BSA og PASI 12). Kvalifiserte pasienter hadde tidligere fått lysterapi eller systemisk behandling, eller var utilstrekkelig kontrollert på topikal behandling.

Pasienter fikk Enbrel 0,8 mg/kg (opp til 50 mg) eller placebo én gang per uke i 12 uker. Ved uke 12 hadde flere pasienter randomisert til Enbrel en positiv effektrespons (for eksempel PASI 75) enn dem som ble randomisert til placebo.

Pediatrisk plakkpsoriasis utfall ved 12 uker

 

Enbrel 0,8 mg/kg

Placebo

 

én gang/uke

(N = 105)

 

(N = 106)

 

PASI 75, n (%)

60 (57 %)a

12 (11 %)

PASI 50, n (%)

79 (75 %) a

24 (23 %)

sPGA ”klar” eller ”minimal”, n ( %)

56 (53 %) a

14 (13 %)

Forkortelse: sPGA-static Physician Global Assessment

a

p < 0,0001 sammenlignet med placebo

 

Etter den 12-ukers dobbeltblinde behandlingsperioden fikk alle pasienter Enbrel 0,8 mg/kg (opp til 50 mg) én gang per uke i ytterligere 24 uker. Responser observert i den åpne fasen var lik dem som var observert i den dobbeltblinde fasen.

Under en randomisert seponeringsperiode opplevde betydelig flere pasienter, randomisert på nytt til placebo, tilbakefall av sykdom (tap av PASI 75 respons) sammenlignet med pasienter som ble randomisert på nytt til Enbrel. Med fortsatt behandling vedvarte responser i opp til 48 uker.

Sikkerhet og effekt ved langvarig bruk av Enbrel 0,8 mg/kg (opptil 50 mg) én gang per uke, ble vurdert i en åpen forlengelsesstudie med 181 pediatriske pasienter med plakkpsoriasis i opptil 2 år ut over 48-ukersstudien som er omtalt ovenfor. Langtidserfaringen med Enbrel var vanligvis sammenlignbar med den opprinnelige 48-ukersstudien og avslørte ikke nye sikkerhetsfunn.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Serumverdier av etanercept ble bestemt via en Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA)- metode som kan detektere ELISA-reaktive nedbrytningprodukter så vel som modersubstansen.

Absorpsjon

Etanercept absorberes sakte fra SC injeksjonsstedet, og maksimal plasmakonsentrasjon nås ca. 48 timer etter administrering av en enkeltdose. Absolutt biotilgjengelighet er 76 %. Med to ukentlige doser forventes ca. dobbelt så høye steady-state konsentrasjoner sammenlignet med en enkeltdose.

Etter en enkeltdose på 25 mg Enbrel gitt subkutant hos friske frivillige, er gjennomsnittlig maksimal serumkonsentrasjon 1,65 0,66 μg/ml, og arealet under kurven var 235 96,6 μg × t/ml.

Gjennomsnittlige serumkonsentrasjonsprofiler ved steady-state hos pasienter som ble behandlet med 50 mg Enbrel én gang per uke (n=21) og pasienter som ble behandlet med 25 mg Enbrel to ganger per

uke (n=16), var Cmax på henholdsvis 2,4 mg/l og 2,6 mg/l, Cmin på henholdsvis 1,2 mg/l og 1,4 mg/l og partiell AUC på henholdsvis 297 mgt/l og 316 mgt/l. I en åpen, enkeltdose, crossover-studie med to

behandlinger hos friske frivillige ble én enkelt 50 mg/ml injeksjon med etanercept funnet å være bioekvivalent med to samtidige injeksjoner á 25 mg/ml.

I en analyse av populasjonsfarmakokinetikk hos pasienter med Bekhterevs sykdom var etanercept steady-state AUC henholdsvis 466 mikrogram×t/ml og 474 mikrogram×t/ml for 50 mg Enbrel én gang per uke (N=154) og 25 mg to ganger per uke (N=148).

Distribusjon

En bieksponensiell kurve kreves for å beskrive konsentrasjons-tids-kurven for etanercept. Det sentrale distribusjonsvolumet av etanercept er 7,6 l, mens distribusjonsvolumet ved steady-state er 10,4 l.

Eliminasjon

Etanercept elimineres sakte fra kroppen. Halveringstiden er lang, ca. 70 timer. Clearance er ca. 0,066 l/t hos pasienter med revmatoid artritt, noe lavere enn 0,11 l/t observert hos friske frivillige. Videre er farmakokinetikken lik for Enbrel hos pasienter med revmatoid artritt, Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) og plakkpsoriasis.

Det er ingen tilsynelatende farmakokinetisk forskjell mellom menn og kvinner.

Linearitet

Doseproporsjonalitet er ikke fullstendig evaluert, men det foreligger tilsynelatende ingen metning av clearance i doseringsintervallet.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon

Selv om man etter administrering av radiomerket etanercept til pasienter og frivillige gjenfinner radioaktivitet i urinen, ble det ikke observert økt konsentrasjon av etanercept hos pasienter med akutt nyresvikt. Tilfeller av nedsatt nyrefunksjon krever ikke endring av dose.

Nedsatt leverfunksjon

Det er ikke observert økte konsentrasjoner av etanercept hos pasienter med akutt leversvikt. Tilfeller av nedsatt leverfunksjon krever ikke endring av dose.

Eldre

Alderens innvirkning på farmakokinetisk analyse av etanerceptkonsentrasjonen i serum ble studert. Estimert clearance og volum hos pasienter i alderen 65 til 87 år var den samme som for pasienter under 65 år.

Pediatrisk populasjon

Barn med juvenil idiopatisk artritt

I studien på juvenil idiopatisk artritt med polyartikulært forløp, fikk 69 pasienter (i alderen 4 til 17 år) Enbrel 0,4 mg/kg to ganger per uke i tre måneder. Serumkonsentrasjonsprofilene var de samme som hos voksne pasienter med revmatoid artritt. De yngste barna (4 år) hadde redusert clearance (økt clearance når normalisert mot vekt) sammenlignet med eldre barn (12 år) og voksne. Simulering av dosering antyder at mens eldre barn (10-17 år) vil ha serumnivåer nært til de sett hos voksne, vil yngre barn ha betydelig lavere nivåer.

Barn med plakkpsoriasis

Pasienter med pediatrisk plakkpsoriasis (i alderen 4 til17 år) ble administrert 0,8 mg/kg (opp til maksimum 50 mg per dose) etanercept én gang per uke i opp til 48 uker. Gjennomsnittlige

bunnkonsentrasjoner i serum ved steady-state varierte fra 1,6 til 2,1 mikrogram/ml ved 12, 24 og 48 uker. Disse gjennomsnittlige konsentrasjonene hos pasienter med pediatrisk plakkpsoriasis var like konsentrasjonene sett hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt (behandlet med 0,4 mg/kg etanercept to ganger per uke, opp til maksimum dose på 50 mg per uke). Disse gjennomsnittlige konsentrasjonene var lik dem sett hos voksne pasienter med plakkpsoriasis behandlet med 25 mg etanercept to ganger per uke.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Ingen dosebegrensende eller målorgan toksisitet relatert til Enbrel ble påvist i toksikologiske studier. Enbrel ble vurdert som non-gentoksisk etter en hel rekke in vitro og in vivo tester. Karsinogenisitetsstudier og standardvurderinger av fertilitet og postnatal toksisitet, ble ikke utført med Enbrel på grunn av utviklingen av nøytraliserende antistoffer hos gnagere.

Enbrel induserte ikke letalitet eller synlige tegn på toksisitet hos mus eller rotter etter en enkeltdose på 2000 mg/kg gitt subkutant eller etter en enkeltdose på 1000 mg/kg gitt intravenøst. Enbrel avdekket ikke dosebegrensende toksisitet eller målorgantoksisitet hos cynomolgus-aper etter subkutan administrering to ganger per uke i 4 eller 26 påfølgende uker av en dose (15 mg/kg) som førte til AUC-basert serumkonsentrasjon av legemidlet som var over 27 ganger høyere enn den oppnådd hos mennesker ved anbefalt dose på 25 mg.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Sakkarose

Natriumklorid

L-argininhydroklorid

Natriumdihydrogenfosfatdihydrat

Dinatriumhydrogenfosfatdihydrat

Vann til injeksjonsvæsker

6.2 Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende eventuelle uforlikeligheter, skal dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3 Holdbarhet

30 måneder.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2°C - 8°C). Skal ikke fryses.

Enbrel kan oppbevares ved temperaturer på opptil maksimalt 25 C i en enkeltperiode på opptil fire uker og skal deretter ikke avkjøles igjen. Enbrel skal kasseres dersom det ikke brukes i løpet av fire ukers oppbevaring utenfor kjøleskap.

Oppbevar de ferdigfylte sprøytene i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Klare glassprøyter (type I glass) med kanyle i rustfritt stål, kanylehette i gummi og plaststempel. Eskene inneholder 2, 4 eller 12 ferdigfylte sprøyter med Enbrel og 2, 4 eller 12 spritservietter. Kanylehetten inneholder tørr naturgummi (lateks) (se pkt. 4.4).

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Før injeksjon bør Enbrel ferdigfylte sprøyter til engangsbruk få oppnå romtemperatur (omtrent 15 til 30 minutter). Kanylehetten skal ikke fjernes mens den ferdigfylte sprøyten når romtemperatur. Oppløsningen skal være klar til lett blakket, fargeløs eller svakt gul og kan inneholde små gjennomsiktige eller hvite proteinpartikler.

Instruksjoner for administrering er utførlig beskrevet i pakningsvedlegget, pkt. 7, ”Instruksjoner for tilberedning og injisering av Enbrel”.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/99/126/016

EU/1/99/126/017

EU/1/99/126/018

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første godkjenning: 3. februar 2000

Dato for siste fornyelse: 3. februar 2010

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Enbrel 25 mg injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn

Enbrel 50 mg injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Enbrel 25 mg injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn

Hver ferdigfylte penn inneholder 25 mg etanercept.

Enbrel 50 mg injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn

Hver ferdigfylte penn inneholder 50 mg etanercept.

Etanercept er et humant tumornekrosefaktor-reseptor p75 Fc fusjonsprotein som produseres ved rekombinant DNA-teknologi i en fremstillingsmodell med mammalske ovarieceller fra kinesiske hamstre. Etanercept er en dimer av et kimært protein som genetisk utvikles ved fusjon av det ekstracellulære ligandbindingsdomenet på human tumornekrosefaktorreseptor-2 (TNFR2/p75) med Fc domenet på humant IgG1. Denne Fc komponenten inneholder hengslen, CH2 og CH3 regionene, men ikke CH1 regionen av IgG1. Etanercept inneholder 934 aminosyrer og har en tilsynelatende molekylvekt på ca. 150 kilodalton. Den spesifikke aktiviteten av etanercept er 1,7 × 106 enheter/mg.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning.

Oppløsningen er klar og fargeløs eller svakt gul.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Revmatoid artritt

Enbrel i kombinasjon med metotreksat er indisert for behandling av moderat til alvorlig, aktiv revmatoid artritt hos voksne når responsen på sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler, inkludert metotreksat (hvis ikke kontraindisert), har vært inadekvat.

Enbrel kan gis som monoterapi ved metotreksat-intoleranse eller når fortsatt behandling med metotreksat er uhensiktsmessig.

Enbrel er også indisert for behandling av alvorlig, aktiv og progredierende revmatoid artritt hos voksne som ikke tidligere er behandlet med metotreksat.

Enbrel gitt alene eller i kombinasjon med metotreksat er vist å redusere progresjonshastighet av leddskade målt ved røntgen og bedrer fysisk funksjon.

Juvenil idiopatisk artritt

Behandling av polyartritt (revmatoid faktor positiv eller negativ) og utvidet oligoartritt hos barn og ungdom fra 2 års alder som har hatt en utilstrekkelig respons på eller er intolerante for metotreksat.

Behandling av psoriasisartritt hos ungdom fra 12 års alder som har hatt en utilstrekkelig respons på eller er intolerante for metotreksat.

Behandling av entesittrelatert artritt hos ungdom fra 12 års alder som har hatt en utilstrekkelig respons på eller er intolerante for konvensjonell behandling.

Enbrel har ikke blitt undersøkt hos barn under 2 år.

Psoriasisartritt

Behandling av aktiv og progressiv psoriasisartritt hos voksne når respons på tidligere sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddelbehandling ikke har vært tilstrekkelig. Enbrel er vist å bedre fysisk funksjon hos pasienter med psoriasisartritt, og å redusere progresjonshastigheten av perifer leddskade målt ved røntgen hos pasienter med polyartikulære, symmetriske undergrupper av sykdommen.

Aksial spondylartritt

Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt, AS)

Behandling av voksne med alvorlig aktiv Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) som har hatt utilstrekkelig respons på konvensjonell terapi.

Ikke-radiografisk aksial spondylartritt

Behandling av voksne med alvorlig ikke-radiografisk aksial spondylartritt med objektive tegn på inflammasjon som indikert ved forhøyet C-reaktivt protein (CRP) og/eller magnetisk resonans (MR)- funn, som har hatt en utilstrekkelig respons på ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs).

Plakkpsoriasis

Behandling av voksne med moderat til alvorlig plakkpsoriasis, som ikke har respondert på eller er intolerante overfor annen systemisk behandling, inkludert ciklosporin, metotreksat eller psoralen og ultrafiolett-A lys (PUVA), eller hvor slik behandling er kontraindisert (se pkt. 5.1).

Pediatrisk plakkpsoriasis

Behandling av kronisk alvorlig plakkpsoriasis hos barn og ungdom fra 6 års alder som er utilstrekkelig kontrollert av eller er intolerante overfor andre systemiske behandlinger eller lysterapi.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Enbrel bør initieres og overvåkes av spesialister med erfaring i diagnostisering og behandling av revmatoid artritt, juvenil idiopatisk artritt, psoriasisartritt, Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt), ikke-radiografisk aksial spondylartritt, plakkpsoriasis eller pediatrisk plakkpsoriasis. Pasienter som behandles med Enbrel bør få ett Enbrel pasientkort.

Enbrel ferdigfylt penn er tilgjengelig i 25 mg og 50 mg styrker. Andre formuleringer av Enbrel er tilgjengelig i styrkene 10 mg, 25 mg og 50 mg.

Dosering

Revmatoid artritt

Anbefalt dose er 25 mg Enbrel administrert to ganger per uke. Alternativt er det vist at 50 mg administrert én gang per uke er sikkert og effektivt (se pkt. 5.1).

Psoriasisartritt, Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) og ikke-radiografisk aksial spondylartritt

Anbefalt dose er 25 mg Enbrel administrert to ganger per uke eller 50 mg administrert én gang per uke.

For alle ovennevnte indikasjoner antyder tilgjengelige data at klinisk respons vanligvis oppnås i løpet av 12 ukers behandling. Hos pasienter som ikke responderer i løpet av denne tidsperioden bør det revurderes nøye om behandlingen skal fortsette.

Plakkpsoriasis

Anbefalt dose av Enbrel er 25 mg administrert to ganger per uke eller 50 mg administrert én gang per uke. Alternativt kan 50 mg gis to ganger per uke i opptil 12 uker, om nødvendig etterfulgt av en dose på 25 mg to ganger per uke eller 50 mg én gang per uke. Behandling med Enbrel bør fortsette til remisjon oppnås, i opptil 24 uker. Kontinuerlig behandling utover 24 uker kan være nødvendig hos enkelte voksne pasienter (se pkt. 5.1). Behandlingen bør seponeres hos pasienter som ikke responderer etter 12 uker. Dersom gjentatt behandling med Enbrel er indisert, bør ovennevnte retningslinjer med hensyn til behandlingsvarighet følges. Dosen bør være 25 mg to ganger per uke eller 50 mg én gang per uke.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

Dosetilpasning er ikke nødvendig.

Eldre

Dosetilpasning er ikke nødvendig. Dosering og administrasjonsmåte er den samme som for voksne 18-64 år.

Pediatrisk populasjon

For pediatriske pasienter er dosen av Enbrel basert på kroppsvekt. Pasienter som veier under 62,5 kg skal gis en nøyaktig dose på basis av mg/kg ved bruk av pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning eller pulver til injeksjonsvæske, oppløsning (se nedenfor for spesifikke indikasjoner). Pasienter som veier 62,5 kg eller mer, kan gis dosen ved bruk av en ferdigfylt sprøyte eller penn med fast dose.

Juvenil idiopatisk artritt

Anbefalt dose er 0,4 mg/kg (opp til maksimum 25 mg per dose), gitt to ganger per uke som en subkutan injeksjon med et 3-4 dagers intervall mellom dosene, eller 0,8 mg/kg (opp til maksimum 50 mg per dose) gitt én gang per uke. Seponering av behandlingen bør vurderes hos pasienter som ikke har vist respons etter 4 måneder.

Styrken 10 mg kan være bedre egnet for administrering til barn under 25 kg som har JIA.

Det er ikke utført formelle kliniske studier med barn i alderen 2 til 3 år. Begrensede sikkerhetsdata fra et pasientregister tyder imidlertid på at sikkerhetsprofilen hos barn i alderen 2 til 3 år er omtrent som hos voksne og barn i alderen 4 år og eldre, ved ukentlig subkutan administrering av 0,8 mg/kg (se pkt. 5.1).

Enbrel er vanligvis ikke egnet for bruk hos barn yngre enn 2 år ved indikasjonen juvenil idiopatisk artritt.

Pediatrisk plakkpsoriasis (6 år og eldre)

Anbefalt dose er 0,8 mg/kg (opp til maksimum 50 mg per dose) én gang per uke i inntil 24 uker. Behandling bør avsluttes hos pasienter som ikke viser respons etter 12 uker.

Hvis gjentatt behandling med Enbrel er indisert, bør ovennevnte veiledning for behandlingsvarighet følges. Dosen bør være 0,8 mg/kg (opp til maksimum 50 mg per dose) én gang per uke.

Enbrel er vanligvis ikke egnet for bruk hos barn yngre enn 6 år ved indikasjonen plakkpsoriasis.

Administrasjonsmåte

Enbrel administreres ved subkutan injeksjon (se pkt. 6.6).

Instruksjoner for administrering er utførlig beskrevet i pakningsvedlegget, pkt. 7, ”Bruk av MYCLIC ferdigfylt penn til injeksjon av Enbrel”.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Sepsis eller risiko for utvikling av sepsis.

Behandling med Enbrel skal ikke initieres hos pasienter med aktive infeksjoner inkludert kroniske eller lokaliserte infeksjoner.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

For å forbedre sporbarheten til biologiske legemidler bør handelsnavn og produksjonsnummer (batch/lot-nummer) til det administrerte produktet loggføres (eller noteres) i pasientjournalen.

Infeksjoner

Pasienter skal utredes for infeksjoner før, under og etter behandling med Enbrel, tatt i betraktning at gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid for etanercept er omtrent 70 timer (intervall 7-300 timer).

Det er rapportert om alvorlige infeksjoner, sepsis, tuberkulose og opportunistiske infeksjoner, inkludert invasive soppinfeksjoner, listeriose og legionellose, ved bruk av Enbrel (se pkt. 4.8). Disse infeksjonene skyldtes bakterier, mykobakterier, sopp, virus og parasitter (inkl. protozoer). I enkelte tilfeller har bestemte sopp- og andre opportunistiske infeksjoner ikke blitt gjenkjent, dette har resultert i forsinket behandling og av og til død. Pasientens risiko for opportunistiske infeksjoner (f.eks. eksponering av endemiske mykoser) bør vurderes ved infeksjonsevalueringen av pasienter.

Pasienter som utvikler en ny infeksjon under behandling med Enbrel må overvåkes nøye. Dersom pasienten utvikler en alvorlig infeksjon, bør behandlingen med Enbrel avsluttes. Sikkerhet og effekt av Enbrel hos pasienter med kroniske infeksjoner er ikke blitt evaluert. Forsiktighet bør utvises når Enbrel vurderes til pasienter som tidligere har hatt gjentatte eller kroniske infeksjoner eller som har underliggende tilstander som kan disponere for infeksjoner, som for eksempel fremskreden eller dårlig kontrollert diabetes.

Tuberkulose

Det har vært rapportert om tilfeller av aktiv tuberkulose, inkludert miliærtuberkulose og tuberkulose med ekstra-pulmonal lokalisering hos pasienter behandlet med Enbrel.

Før oppstart av behandling med Enbrel, skal alle pasienter utredes for både aktiv og inaktiv (”latent”) tuberkulose. Denne utredningen skal inkludere en detaljert anamnese med tidligere tuberkulose eller mulig tidligere kontakt med tuberkulose og tidligere og/eller nåværende immunosuppressiv behandling. Passende screeningtester, for eksempel tuberkulin hudtest og røntgenbilde av brystet, bør utføres på alle pasienter (lokale retningslinjer kan forekomme). Det er anbefalt at det noteres i pasientkortet at disse testene er utført. Leger gjøres oppmerksom på risikoen for falske negative resultater av tuberkulin hudtest, spesielt hos pasienter som er alvorlig syke eller immunsupprimert.

Hvis aktiv tuberkulose diagnostiseres, skal behandling med Enbrel ikke igangsettes. Hvis inaktiv (”latent”) tuberkulose diagnostiseres må behandling for latent tuberkulose startes med anti- tuberkulosebehandling før oppstart med Enbrel, og i overensstemmelse med lokale retningslinjer. I denne situasjonen skal nytte/risiko- forholdet av Enbrel-behandling vurderes nøye.

Alle pasienter skal oppfordres til å søke råd fra lege dersom det oppstår tegn/symptomer som antyder tuberkulose (for eksempel vedvarende hoste, svinn/vekttap, svak feber) under eller etter Enbrel- behandling.

Reaktivering av hepatitt B

Det har vært rapportert om reaktivering av hepatitt B hos pasienter som tidligere har blitt smittet av hepatitt B-virus (HBV) og som samtidig fikk TNF-antagonister, Enbrel inkludert. Dette inkluderer

rapporter om reaktivering av hepatitt B hos pasienter som var anti-HBc-positive, men HBsAg- negative. Pasienter skal testes for HBV-infeksjon før behandling med Enbrel initieres. For pasienter som tester positivt for HBV-infeksjon, anbefales konsultasjon hos lege som har ekspertise i behandling av hepatitt B. Forsiktighet skal utvises når Enbrel gis til pasienter som tidligere har blitt smittet av HBV. Disse pasientene skal overvåkes med hensyn til tegn og symptomer på aktiv HBV- infeksjon under hele behandlingen og i flere uker etter avsluttet behandling. Det finnes ikke tilstrekkelig data fra behandling av pasienter som er smittet med HBV og som får antiviral behandling sammen med TNF-antagonistbehandling. Hos pasienter som utvikler HBV-infeksjon skal behandling med Enbrel stoppes og effektiv antiviral behandling med egnet støttebehandling initieres.

Forverring av hepatitt C

Det har vært rapporter om forverring av hepatitt C hos pasienter som bruker Enbrel. Enbrel bør brukes med forsiktighet hos pasienter som tidligere har hatt hepatitt C.

Samtidig behandling med anakinra

Samtidig administrasjon av Enbrel og anakinra har vært assosiert med økt risiko for alvorlige infeksjoner og nøytropeni sammenlignet med bruk av Enbrel alene. Denne kombinasjonen har ikke vist økte kliniske fordeler. Av den grunn anbefales ikke bruk av Enbrel og anakinra i kombinasjon (se pkt. 4.5 og 4.8).

Samtidig behandling med abatacept

Samtidig bruk av abatacept og Enbrel i kliniske studier medførte økt nyforekomst av alvorlige uønskede hendelser. Denne kombinasjonen har ikke vist økt klinisk nytte. Slik bruk er ikke anbefalt (se pkt. 4.5).

Allergiske reaksjoner

Kanylehetten på den ferdigfylte pennen inneholder lateks (tørr naturgummi) som kan forårsake hypersensitivitetsreaksjoner når det håndteres eller når Enbrel administreres til personer med kjent eller mulig latekssensitivitet.

Allergiske reaksjoner assosiert med administrasjon av Enbrel har vært rapportert som vanlige. Allergiske reaksjoner har inkludert angioødem og urtikaria. Alvorlige reaksjoner har forekommet. Dersom alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaksjon oppstår, bør Enbrel-behandlingen avbrytes umiddelbart og nødvendig behandling igangsettes.

Immunsuppresjon

Siden TNF medierer inflammasjon og modulerer cellulære immunresponser, eksisterer muligheten for at TNF-antagonister, inkludert Enbrel, påvirker vertens forsvar mot infeksjoner og malignitet. I en studie med 49 voksne revmatoid artritt-pasienter behandlet med Enbrel, var det ingen bevis på depresjon av forsinket hypersensitivitet, depresjon av immunglobulinnivåer eller endring i telling av effektorcellepopulasjoner.

To pasienter med juvenil idiopatisk artritt utviklet varicella-infeksjon samt tegn og symptomer på aseptisk meningitt, som gikk tilbake uten sekvele. Pasienter med en signifikant eksponering for varicellavirus bør avslutte Enbrel-behandlingen midlertidig, og vurderes for profylaktisk behandling med Varicella Zoster Immunglobulin.

Sikkerhet og effekt av Enbrel hos immunsupprimerte pasienter har ikke blitt undersøkt.

Maligniteter og lymfoproliferative sykdommer

Solide og hematopoetiske maligniteter (med unntak av hudkreft)

Det er i perioden etter markedsføring mottatt rapporter om forskjellige maligniteter (inkludert bryst- og lungekarsinom og lymfom) (se pkt. 4.8).

I de kontrollerte delene av kliniske studier med TNF-antagonister ble det observert flere tilfeller av lymfom hos pasienter som fikk en TNF-antagonist, sammenlignet med kontrollpasienter. Forekomsten

var riktignok sjelden, og oppfølgingsperioden for pasientene som fikk placebo, var kortere enn for pasienter som fikk behandling med TNF-antagonist. Tilfeller av leukemi er rapportert etter markedsføring hos pasienter som får behandling med TNF-antagonister. Pasienter med revmatoid artritt med langvarig, svært aktiv, inflammatorisk sykdom, har økt underliggende risiko for lymfom og leukemi, hvilket kompliserer risikoestimeringen.

Mulig risiko for å utvikle lymfom, leukemi eller andre hematopoietiske eller solide maligniteter hos pasienter som behandles med en TNF-antagonist, kan ikke utelukkes basert på nåværende kunnskap. Det bør utvises forsiktighet når behandling med TNF-antagonist vurderes til pasienter som tidligere har hatt maligniteter eller når fortsatt behandling av pasienter som utvikler maligniteter vurderes.

Etter markedsføring er det rapportert om maligniteter, som enkelte ganger kan være dødelige, hos barn, ungdom og unge voksne (opptil 22 år) behandlet med TNF-antagonister (behandlingsinitiering ≤ 18 år), inkludert Enbrel. Omtrent halvparten av disse tilfellene var lymfomer. De andre tilfellene representerte en rekke forskjellige maligniteter inkludert sjeldne maligniteter som typisk forbindes med immunsuppresjon. En risiko for utvikling av maligniteter hos barn og ungdom behandlet med TNF-antagonister kan ikke utelukkes.

Hudkreft

Melanom og non-melanom hudkreft (NMSC) har blitt rapportert hos pasienter behandlet med TNF-antagonister, inkludert Enbrel. Tilfeller av Merkel-celle-karsinom er svært sjeldent rapportert etter markedsføring hos pasienter behandlet med Enbrel. Periodiske hudundersøkelser anbefales for alle pasienter, spesielt hos dem som har økt risiko for hudkreft.

De kombinerte resultatene fra kontrollerte kliniske studier viser at det ble observert flere tilfeller av NMSC hos pasienter som fikk Enbrel sammenlignet med kontrollpasienter, særlig hos pasienter med psoriasis.

Vaksinasjoner

Levende vaksiner bør ikke gis samtidig med Enbrel. Det foreligger ingen tilgjengelige data på sekundær overføring av infeksjoner med levende vaksiner hos pasienter som får Enbrel. I en dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert klinisk studie med voksne pasienter med psoriasisartritt, mottok 184 pasienter også en multivalent pneumokokkpolysakkaridvaksine i uke 4. I denne studien var de fleste psoriasisartrittpasientene som mottok Enbrel, i stand til å aktivere effektiv B- celleimmunrespons mot pneumokokkpolysakkaridvaksinen, men aggregattitere var moderat lavere, og sammenlignet med pasienter som ikke fikk Enbrel, oppnådde få pasienter dobbel økning i titere. Den kliniske signifikansen av dette er ikke kjent.

Dannelse av autoantistoffer

Behandling med Enbrel kan føre til dannelse av autoimmune antistoffer (se pkt. 4.8).

Hematologiske reaksjoner

Sjeldne tilfeller av pancytopeni og svært sjeldne tilfeller av aplastisk anemi, noen med dødelig utfall, er rapportert hos pasienter behandlet med Enbrel. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som behandles med Enbrel og som tidligere har hatt bloddyskrasi. Alle pasienter og foreldre/foresatte skal informeres om at hvis pasienten utvikler tegn og symptomer som kan tyde på bloddyskrasi eller infeksjoner (f.eks. vedvarende feber, sår hals, blåmerker, blødning, blekhet) mens de behandles med Enbrel, skal de omgående ta kontakt med lege. Slike pasienter bør undersøkes øyeblikkelig, inkludert full blodtelling. Hvis bloddyskrasi bekreftes, bør Enbrel seponeres.

Nevrologiske forstyrrelser

Det har vært sjeldne rapporter om CNS demyeliniseringsforstyrrelser hos pasienter som behandles med Enbrel (se pkt. 4.8). Det har i tillegg blitt rapportert svært sjeldne tilfeller av perifere demyeliniserende polynevropatier (inkludert Guillain-Barré syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati, demyeliniserende polynevropati og multifokal motor nevropati). Selv om ingen kliniske studier er utført for å evaluere Enbrel-behandling hos pasienter med multippel sklerose, har kliniske studier med andre TNF-antagonister hos pasienter med multippel sklerose vist

økning i sykdomsaktivitet. En nøye vurdering av risiko/nytte, inkludert en nevrologisk vurdering, er anbefalt når Enbrel foreskrives til pasienter med eksisterende eller begynnende demyeliniseringssykdommer eller til pasienter med antatt økt risiko for utvikling av demyeliniseringssykdommer.

Kombinasjonsbehandling

I en kontrollert klinisk studie av to års varighet hos pasienter med revmatoid artritt, resulterte ikke kombinasjonsbehandling med Enbrel og metotreksat i noen uventede sikkerhetsobservasjoner, og sikkerhetsprofilen av Enbrel gitt i kombinasjon med metotreksat var tilsvarende profiler rapportert i studier med Enbrel eller metotreksat alene. Langtidsstudier med hensyn på sikkerheten av kombinasjonen pågår. Langvarig sikkerhet av Enbrel i kombinasjon med andre sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARD) er ikke fastslått.

Bruk av Enbrel i kombinasjon med andre systemiske behandlinger eller lysbehandling for psoriasis har ikke blitt undersøkt.

Nedsatt lever- og nyrefunksjon

Basert på farmakokinetiske data (se pkt. 5.2) er ingen dosejusteringer nødvendige hos pasienter med nyre- eller leverforstyrrelser. Klinisk erfaring med slike pasienter er begrenset.

Kongestiv hjertesvikt

Det bør utvises forsiktighet når Enbrel brukes hos pasienter som også har kongestiv hjertesvikt (CHF). Det foreligger post-marketing rapporter om forverring av CHF, med og uten identifiserbare utløsende faktorer hos pasienter som tar Enbrel. Det har også vært sjeldne (< 0,1 %) rapporter om nye tilfeller av CHF, inkludert CHF hos pasienter uten kjent eksisterende kardiovaskulær sykdom. Noen av disse pasientene var yngre enn 50 år. To store kliniske studier som evaluerte bruken av Enbrel i behandling av CHF ble avsluttet tidlig grunnet mangel på effekt. En av disse studiene indikerer en mulig tendens til forverring av CHF hos pasienter behandlet med Enbrel, selv om konklusjoner ikke kan trekkes på grunnlag av dataene.

Alkoholisk hepatitt

I en fase II randomisert placebokontrollert studie med 48 hospitaliserte pasienter behandlet med Enbrel eller placebo for moderat til alvorlig alkoholisk hepatitt, var Enbrel ikke effektiv og dødelighetsraten hos pasienter som ble behandlet med Enbrel var signifikant høyere etter 6 måneder. Som en følge av dette skal Enbrel ikke brukes hos pasienter for behandling av alkoholisk hepatitt. Leger bør utvise forsiktighet ved bruk av Enbrel hos pasienter som også har moderat til alvorlig alkoholisk hepatitt.

Wegeners granulomatose

Enbrel ble ikke vist å være effektiv behandling for Wegeners granulomatose i en placebo-kontrollert studie med 89 voksne pasienter som fikk Enbrel i tillegg til standardbehandling (inkludert cyklofosfamid eller metotreksat og glukokortikoider) med median varighet på 25 måneder. Nyforekomsten av ikke-kutane maligniteter av ulike typer var signifikant høyere hos pasienter som ble behandlet med Enbrel, sammenlignet med kontrollgruppen. Enbrel anbefales ikke til behandling av Wegeners granulomatose.

Hypoglykemi hos pasienter som får behandling for diabetes

Hypoglykemi har blitt rapportert etter initiering av Enbrel hos pasienter som får behandling for diabetes, noe som nødvendiggjør en reduksjon i den antidiabetiske behandlingen hos enkelte av disse pasientene.

Spesielle populasjoner

Eldre

I fase-3-studiene av revmatoid artritt, psoriasisartritt og Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt), ble det ikke observert noen generelle forskjeller i uønskede hendelser, alvorlige uønskede hendelser og alvorlige infeksjoner hos pasienter 65 år eller eldre som fikk Enbrel, sammenlignet med

yngre pasienter. Forsiktighet anbefales imidlertid ved behandling av eldre pasienter og det bør rettes spesiell oppmerksomhet mot forekomsten av infeksjoner.

Pediatrisk populasjon

Vaksinasjoner

Det anbefales at pediatriske pasienter om mulig immuniseres i henhold til gjeldende retningslinjer for immunisering før behandling med Enbrel igangsettes (se Vaksinasjoner ovenfor).

Inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og uveitt hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt (JIA)

Det er rapportert om IBD og uveitt hos pasienter med JIA som er behandlet med Enbrel (se pkt. 4.8).

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Kombinasjonsbehandling med anakinra

Det ble observert større forekomst av alvorlige infeksjoner blant voksne pasienter behandlet med Enbrel og anakinra i kombinasjon sammenlignet med pasienter som ble behandlet med kun Enbrel eller anakinra (historiske data).

I tillegg ble det i en dobbeltblind placebokontrollert studie av voksne pasienter som fikk metotreksat som grunnbehandling, observert større forekomst av alvorlige infeksjoner (7 %) og nøytropeni blant pasienter som ble behandlet med Enbrel og anakinra sammenlignet med pasienter som ble behandlet med kun Enbrel (se pkt. 4.4 og 4.8). Kombinasjonen av Enbrel og anakinra har ikke vist økte kliniske fordeler og anbefales derfor ikke.

Kombinasjonsbehandling med abatacept

Samtidig bruk av abatacept og Enbrel i kliniske studier medførte økt nyforekomst av alvorlige uønskede hendelser. Denne kombinasjonen har ikke vist økt klinisk nytte. Slik bruk er ikke anbefalt (se pkt. 4.4).

Kombinasjonsbehandling med sulfasalazin

I en klinisk studie med voksne pasienter som fikk Enbrel som tilleggsbehandling til et regime med stabil dosering av sulfasalazin, opplevde pasienter i kombinasjonsgruppen en statistisk signifikant nedgang i gjennomsnittlig antall hvite blodceller sammenlignet med pasienter i de gruppene som ble behandlet med kun Enbrel eller sulfasalazin. Den kliniske signifikansen av dette er ikke kjent. Leger bør utvise forsiktighet når kombinasjonsbehandling med sulfasalazin vurderes.

Ikke-interaksjoner

I kliniske studier ble det ikke observert interaksjoner da Enbrel ble gitt sammen med glukokortikoider, salisylater (med unntak av sulfasalazin), ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), analgetika eller metotreksat. Se pkt. 4.4 for råd om vaksinasjoner.

Ingen klinisk signifikante farmakokinetiske legemiddelinteraksjoner ble observert i studier med metotreksat, digoksin eller warfarin.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner

Fertile kvinner skal anmodes om å bruke sikker prevensjon for å unngå graviditet under behandling med Enbrel og i tre uker etter avsluttet behandling.

Graviditet

Det er ikke vist fosterskade eller skade på neonatal rotte grunnet etanercept i utviklings- toksisitetsstudier med rotte og kanin. Det ble observert en høyere frekvens av alvorlige medfødte misdannelser i en observasjonsstudie. Studien sammenlignet alle graviditeter hvor mor ble eksponert for etanercept i første trimester med alle graviditeter uten eksponering for etanercept eller andre TNF- antagonister (justert odds ratio 2,4, 95 % konfidensintervall: 1,0-5,5). Typene av alvorlige medfødte

misdannelser var sammenfallende med de som ble hyppigst rapportert i den generelle populasjonen, og det ble ikke påvist noe bestemt mønster av misdannelser. Studien fant ikke noen høyere frekvens av spontanabort, dødfødsel eller mindre misdannelser. Bruk av Enbrel anbefales ikke under graviditet.

Etanercept krysser placenta og har blitt påvist i serum hos spedbarn født av kvinner som har blitt behandlet med Enbrel under graviditeten. Klinisk betydning av dette er ukjent, men spedbarn kan ha en høyere risiko for infeksjon. Det er generelt ikke anbefalt å administrere levende vaksiner til spedbarn hvor mor har fått Enbrel før det har gått 16 uker etter morens siste dose med Enbrel.

Amming

Det er rapportert at etanercept utskilles i morsmelk hos mennesker etter subkutan injeksjon. Etter subkutan injeksjon i diegivende rotter ble etanercept utskilt i melken og påvist i serum hos avkom. Ettersom immunglobuliner, i likhet med mange legemidler, utskilles i morsmelk, må man, tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren, ta avgjørelsen om enten å avslutte ammingen eller avbryte Enbrel-behandlingen.

Fertilitet

Prekliniske data om peri- og postnatal toksisitet av etanercept og effekter av etanercept på fertilitet og generell reproduksjonsevne, er ikke tilgjengelig.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De vanligst rapporterte bivirkningene er reaksjoner på injeksjonsstedet (slik som smerte, hevelse, kløe, rødhet og blødning ved innstikksstedet), infeksjoner (slik som infeksjoner i øvre luftveier, bronkitt, blæreinfeksjoner og hudinfeksjoner), allergiske reaksjoner, utvikling av antistoff, kløe og feber.

Det er også rapportert alvorlige bivirkninger for Enbrel. TNF-antagonister, slik som Enbrel, påvirker immunsystemet og bruken av slike legemidler kan påvirke kroppens forsvar mot infeksjon og kreft. Alvorlige infeksjoner rammer færre enn 1 av 100 pasienter som behandles med Enbrel. Rapportene har omfattet fatale og livstruende infeksjoner og sepsis. Det er også rapportert forskjellige kreftformer i forbindelse med bruk av Enbrel, og disse omfatter kreft i bryst, lunge, hud og lymfekjertler (lymfom).

Det er også rapportert alvorlige hematologiske, nevrologiske og autoimmune reaksjoner. Disse omfatter sjeldne rapporter om pancytopeni og svært sjeldne rapporter om aplastisk anemi. Sentrale og perifere demyeliniserende hendelser sees henholdsvis sjeldent og svært sjeldent ved bruk av Enbrel. Det er også sjeldne rapporter om lupus, lupusrelaterte tilstander og vaskulitt.

Tabulert liste over bivirkninger

Påfølgende liste over bivirkninger er basert på kliniske studier på voksne og spontanrapportering etter markedsføring.

For hver organsystemklasse er bivirkninger inndelt etter frekvens (antall pasienter som forventes å oppleve reaksjonen), kategorisert etter: svært vanlige (≥1/10); vanlige (≥1/100 til <1/10); mindre vanlige (≥1/1 000 til <1/100); sjeldne (≥1/10 000 til <1/1 000); svært sjeldne (<1/10 000); ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Infeksiøse og parasittære sykdommer:

Svært vanlige: Infeksjoner (inkludert øvre luftveisinfeksjoner, bronkitt, cystitt, hudinfeksjoner)* Mindre vanlige: Alvorlige infeksjoner (inkludert pneumoni, cellulitt, septisk artritt, sepsis og

parasittinfeksjon)*

Sjeldne:

Tuberkulose, opportunistiske infeksjoner (inkludert invasive sopp-, protozo-,

 

bakterielle, atypiske mykobakterielle, virale infeksjoner og Legionella)*

Ikke kjent:

Listeria, reaktivering av hepatitt B

Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper):

Mindre vanlige:

Non-melanom hudkreft* (se pkt. 4.4)

Sjeldne:

Lymfom, melanom (se pkt. 4.4)

Ikke kjent:

Leukemi, Merkel-celle-karsinom (se pkt. 4.4)

Sykdommer i blod og lymfatiske organer:

Mindre vanlige: Trombocytopeni

Sjeldne:

Anemi, leukopeni, nøytropeni, pancytopeni*

Svært sjeldne:

Aplastisk anemi*

Forstyrrelser i immunsystemet:

Vanlige:

Allergiske reaksjoner (se Hud- og underhudssykdommer), dannelse av

 

autoantistoffer*

Mindre vanlige:

Systemisk vaskulitt (deriblant antinøytrofil cytoplasmaantistoff-positiv vaskulitt)

Sjeldne:

Alvorlige allergiske/anafylaktiske reaksjoner (inkludert angioødem, bronkospasmer),

 

sarkoidose

Ikke kjent:

Makrofag aktiveringssyndrom*, forverring av symptomer på dermatomyositt

Nevrologiske sykdommer:

Sjeldne:

Kramper, CNS demyeliniseringstilfeller som minner om multippel sklerose eller

 

lokaliserte demyeliniseringsforhold som for eksempel optikusnevritt og transvers

 

myelitt (se pkt. 4.4)

Svært sjeldne:

Perifere demyeliniserende polynevropatier inkludert Guillain-Barré syndrom,

 

kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati, demyeliniserende

 

polynevropati og multifokal motor nevropati (se pkt. 4.4)

Øyesykdommer:

 

Mindre vanlige:

Uveitt, skleritt

Hjertesykdommer:

Sjeldne:

Kongestiv hjertesvikt (se pkt. 4.4)

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum:

Mindre vanlige: Interstitiell lungesykdom (inkludert pneumonitt og pulmonal fibrose)*

Sykdommer i lever og galleveier:

Mindre vanlige:

Økte nivåer av leverenzymer*

Sjeldne:

Autoimmun hepatitt

Hud- og underhudssykdommer:

Vanlige:

Kløe

Mindre vanlige:

Angioødem, urtikaria, utslett, psoriasislignede utslett og psoriasis (inkludert nytt

 

utbrudd eller forverring og pustulær, hovedsakelig i håndflater og på fotsåler)

Sjeldne:

Kutan vaskulitt (inkludert leukocytoklastisk vaskulitt), Stevens-Johnsons syndrom,

 

erythema multiforme

Svært sjeldne:

Toksisk epidermal nekrolyse

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett:

Sjeldne:

Subakutt kutan lupus erythematosus, diskoid lupus erythematosus, lupus-lignende

 

syndrom

Generelle reaksjoner og reaksjoner på administrasjonsstedet:

Svært vanlige: Reaksjoner på injeksjonsstedet (inkludert blødninger, hematom, erytem, kløe, smerte, hevelse)*

Vanlige: Feber

*se Beskrivelse av utvalgte bivirkninger under.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Maligniteter og lymfoproliferative sykdommer

Etthundre og tjueni (129) nye maligniteter av ulike typer, ble observert hos 4114 pasienter med revmatoid artritt som ble behandlet med Enbrel i opptil omtrent 6 år i kliniske studier, deriblant 231 pasienter behandlet med Enbrel i kombinasjon med metotreksat i den toårige aktiv-kontrollerte

studien. Observerte rater og nyforekomster i disse kliniske studiene var som forventet for den studerte populasjonen. Det ble rapportert om totalt to maligniteter i kliniske studier av omtrent to års varighet, som involverte 240 Enbrel-behandlede pasienter med psoriasisartritt. I kliniske studier av mer enn to års varighet hos 351 pasienter med Bekhterevs sykdom, ble det rapportert 6 maligniteter hos Enbrel- behandlede pasienter. Det er blitt rapportert 30 maligniteter og 43 tilfeller av non-melanom

hudkreft hos en gruppe på 2711 pasienter med plakkpsoriasis som ble behandlet med Enbrel i åpne og dobbeltblinde studier i opptil 2,5 år.

Av en gruppe på 7416 pasienter som ble behandlet med Enbrel i kliniske studier på revmatoid artritt, psoriasisartritt, Bekhterevs sykdom og psoriasis, er det blitt rapportert 18 lymfomer.

Det har i perioden etter markedsføring også blitt rapportert om ulike maligniteter (inkludert bryst- og lungekarsinom og lymfom) (se pkt. 4.4).

Reaksjoner på injeksjonsstedet

Sammenlignet med placebo hadde pasienter med revmatiske lidelser som ble behandlet med Enbrel en høyere nyforekomst av reaksjoner på injeksjonsstedet (36 % vs 9 %). Reaksjoner på injeksjonsstedet oppstod vanligvis i første måned. Gjennomsnittlig varighet var ca. 3 til 5 dager. Flesteparten av reaksjonene på injeksjonsstedet i behandlingsgruppen ble ikke behandlet, men hoveddelen av pasientene som ble behandlet fikk lokale preparater som kortikosteroider eller perorale antihistaminer. I tillegg utviklet noen pasienter tilbakevendende reaksjoner på injeksjonsstedet karakterisert ved en hudreaksjon på det siste injeksjonsstedet i tillegg til en simultan reaksjon på tidligere injeksjonssteder. Disse reaksjonene var vanligvis forbigående og kom ikke tilbake i løpet av behandlingen.

I kontrollerte studier med pasienter med plakkpsoriasis, utviklet ca. 13,6 % av pasientene som ble behandlet med Enbrel, reaksjoner på injeksjonsstedet i løpet av de 12 første ukene av behandlingen, sammenlignet med 3,4 % av de placebobehandlede pasientene.

Alvorlige infeksjoner

Placebokontrollerte studier viste ingen økning i forekomsten av alvorlige infeksjoner (fatale, livstruende, som krevde hospitalisering eller antibiotika gitt intravenøst). Alvorlige infeksjoner oppsto hos 6.3 % av revmatoid artritt-pasientene som ble behandlet med Enbrel i opp til 48 måneder. Disse inkluderte abscesser (ulike steder), bakteriemi, bronkitt, bursitt, cellulitt, kolecystitt, diaré, divertikulitt, endokarditt (mistenkt), gastroenteritt, hepatitt B, herpes zoster, leggsår, munninfeksjon,

osteomyelitt, otitt, peritonitt, pneumoni, pyelonefritt, sepsis, septisk artritt, sinusitt, hudinfeksjon, hudsår, urinveisinfeksjon, vaskulitt og sårinfeksjon. I den toårige aktiv-kontrollerte studien hvor pasientene ble behandlet med enten Enbrel alene, metotreksat alene eller Enbrel i kombinasjon med metotreksat, var hyppigheten av alvorlige infeksjoner sammenlignbar mellom behandlingsgruppene. Det kan allikevel ikke utelukkes at kombinasjonen Enbrel og metotreksat kan være assosiert med en økt forekomst av infeksjoner.

Det ble ikke funnet noen forskjeller i infeksjonshyppighet blant pasienter med plakkpsoriasis behandlet med Enbrel og pasienter som fikk placebo i placebokontrollerte studier med opptil 24 ukers varighet. De alvorlige infeksjonene som Enbrel-behandlede pasienter opplevde, inkluderte cellulitt, gastroenteritt, pneumoni, kolecystitt, osteomyelitt, gastritt, appendisitt, streptokokkfasciitt, myositt, septisk sjokk, divertikulitt og abscess. I de åpne og dobbeltblindede psoriasisartrittstudiene rapporterte én pasient om en alvorlig infeksjon (pneumoni).

Alvorlige og dødelige infeksjoner har blitt rapportert ved bruk av Enbrel. Patogener rapportert inkluderer bakterier, mykobakterier (inkludert tuberkulose), virus og sopp. Noen infeksjoner oppsto innen få uker etter behandlingsstart med Enbrel hos pasienter med underliggende sykdom (f.eks. diabetes, kongestiv hjertesvikt, aktive eller kroniske infeksjoner) i tillegg til sin revmatoid artritt (se pkt. 4.4). Behandling med Enbrel kan øke dødeligheten hos pasienter med etablert sepsis.

Opportunistiske infeksjoner har blitt rapportert i forbindelse med Enbrel, inkludert invasive sopp-, parasitt- (inkl. protozo-), virale (inkludert herpes zoster), bakterielle (inkludert Listeria og Legionella) og atypiske mykobakterielle infeksjoner. I et samlet datasett av kliniske studier, var den samlede forekomsten av opportunistiske infeksjoner 0,09 % for de 15 402 personene som fikk Enbrel. Eksponeringstilpasset hyppighet var 0,06 hendelser per 100 pasientår. Erfaring etter markedsføring viser at omtrent halvparten av alle globale tilfeller av opportunistiske infeksjoner var invasive soppinfeksjoner. De invasive soppinfeksjonene som ble rapportert oftest inkluderte Candida, Pneumocystis, Aspergillus og Histoplasma. Invasive soppinfeksjoner sto for mer enn halvparten av alle dødsfall blant pasientene som utviklet opportunistiske infeksjoner. Flertallet av rapportene med fatalt utfall, var hos pasienter med Pneumocystis pneumoni, uspesifiserte systemiske soppinfeksjoner og aspergillose (se pkt. 4.4).

Autoantistoffer

Voksne pasienters serum ble testet for autoantistoffer ved flere tidspunkt. Av de pasienter med revmatoid artritt som ble evaluert for antinukleære antistoffer (ANA), var prosentandelen av pasienter som utviklet ny positiv ANA ( 1:40) høyere i gruppen behandlet med Enbrel (11 %) enn i gruppen som fikk placebo (5 %). Prosentandelen av pasienter som utviklet ny positiv anti-dobbeltrådet DNA- antistoffer var også høyere ved radioimmunoassay (15 % av pasientene behandlet med Enbrel sammenlignet med 4 % av pasientene som fikk placebo) og ved Crithidia luciliae assay (3 % av pasientene behandlet med Enbrel sammenlignet med ingen av pasientene som fikk placebo). Andelen av pasientene behandlet med Enbrel som utviklet antikardiolipin antistoffer økte tilsvarende sammenlignet med pasienter som fikk placebo. Det er ukjent hvordan langtidsbehandling med Enbrel påvirker utviklingen av autoimmune sykdommer.

Det er rapportert om sjeldne tilfeller av pasienter, inkludert de som er revmatoid faktor-positive, som har utviklet andre autoantistoffer i forbindelse med lupus-lignende syndrom eller utslett som ved klinisk presentasjon og biopsi svarer til subakutt kutan lupus eller diskoid lupus.

Pancytopeni og aplastisk anemi

Det har etter markedsføring blitt rapportert om tilfeller av pancytopeni og aplastisk anemi som også har hatt dødelig utgang (se pkt. 4.4).

Interstitiell lungesykdom

Det har kommet spontane rapporter etter markedsføring på interstitiell lungesykdom (inkludert pneumonitt og pulmonal fibrose), noen av disse hadde fatale utfall.

Samtidig behandling med anakinra

Det ble i studier observert større hyppighet av alvorlige infeksjoner blant voksne pasienter som fikk samtidig behandling med Enbrel og anakinra enn blant pasienter som fikk behandling med Enbrel alene, og 2 % (3/139) av pasientene utviklet nøytropeni (absolutt nøytrofiltall < 1000/mm3). Én pasient som led av nøytropeni, utviklet cellulitis som forsvant etter sykehusinnleggelse (se pkt. 4.4 og 4.5).

Økte nivåer av leverenzymer

I de dobbelblindede periodene av kontrollerte kliniske studier med etanercept på tvers av alle indikasjoner var frekvensen (insidensandelen) av bivirkninger i form av økte nivåer av leverenzymer hos pasienter som fikk etanercept uten samtidig metotreksatbehandling, på 0,54 % (frekvens mindre vanlig). I de dobbelblindede periodene med kontrollerte kliniske studier som tillot samtidig behandling med etanercept og metotreksat, var frekvensen (insidensandelen) av bivirkninger i form av økte nivåer av leverenzymer på 4,18 % (frekvens vanlig).

Pediatrisk populasjon

Bivirkninger hos barn med juvenil idiopatisk artritt

Generelt hadde bivirkningene samme frekvens og type hos barn med juvenil idiopatisk artritt som dem sett hos voksne pasienter. Forskjeller fra voksne og andre spesielle hensyn er diskutert i de påfølgende avsnitt.

Type infeksjoner sett i kliniske studier hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt fra 2 til 18 år var generelt milde til moderate og i samsvar med dem vanligvis sett hos polikliniske barnepopulasjoner. Alvorlige bivirkninger rapportert inkluderte varicella med tegn og symptomer på aseptisk meningitt som ble behandlet uten sekvele (se også pkt. 4.4), blindtarmbetennelse, gastroenteritt, depresjon/personlighetsforstyrrelser, hudsår, øsofagitt/gastritt, septisk sjokk grunnet gruppe A streptokokker, type I diabetes mellitus og infeksjon i bløtdeler og postoperative sår.

I en studie med barn med juvenil idiopatisk artritt i alderen 4 til 17 år, utviklet 43 av 69 (62 %) barn en infeksjon mens de fikk Enbrel i løpet av 3 måneder av studien (del 1 åpen studie), og frekvensen og alvorligheten av infeksjonene var sammenlignbar hos 58 pasienter som gjennomførte 12 måneders åpen forlenget behandling. Typer og andel av bivirkninger hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt var lik dem sett i studier med Enbrel hos voksne pasienter med revmatoid artritt, og mesteparten var milde. Flere av bivirkningene ble rapportert oftere hos de 69 pasienter med juvenil idiopatisk artritt som fikk Enbrel i 3 måneder sammenlignet med de 349 voksne pasientene med revmatoid artritt. Dette inkluderte hodepine (19 % av pasientene, 1,7 hendelser per pasientår), kvalme (9 %, 1,0 hendelse per pasientår), magesmerter (19 %, 0,74 % hendelser per pasientår) og oppkast (13 %, 0,74 hendelser per pasientår).

Det var 4 rapporter om makrofag aktiveringssyndrom i kliniske studier på juvenil idiopatisk artritt.

Etter markedsføring er det rapportert om inflammatorisk tarmsykdom og uveitt hos pasienter med JIA som er behandlet med Enbrel, inkludert noen få tilfeller som indikerer positiv gjentatt provokasjon (”rechallenge”) (se pkt. 4.4).

Bivirkninger hos barn med plakkpsoriasis

I en 48-ukers studie med 211 barn i alderen 4 til 17 år med pediatrisk plakkpsoriasis var de rapporterte bivirkningene lik dem sett i tidligere studier hos voksne med plakkpsoriasis.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Det ble ikke observert dosebegrensende toksisitet i løpet av kliniske studier med revmatoid artritt- pasienter. Det høyeste dosenivået som ble vurdert var en intravenøs startdose på 32 mg/m2 etterfulgt av subkutane doser på 16 mg/m2 gitt to ganger per uke. En pasient med revmatoid artritt selvadministrerte 62 mg Enbrel subkutant to ganger per uke i tre uker ved et uhell, uten å oppleve uventede bivirkninger. Det foreligger ingen kjent antidot mot Enbrel.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor alfa (TNF-a)-hemmere, ATC-kode: L04AB01

Tumornekrosefaktor (TNF) er et dominant cytokin i den inflammatoriske prosessen av revmatoid artritt. Forhøyede nivåer av TNF er også funnet i leddvæsken og i psoriasisplakk hos pasienter med psoriasisartritt og i serum og synovialt vev hos pasienter med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt). Ved plakkpsoriasis fører infiltrasjon av inflammatoriske celler, inkludert T-celler, til økte TNF-nivåer i psoriasislesjoner sammenlignet med nivåene i ikke-affisert hud. Etanercept er en kompetitiv inhibitor av TNF-binding til sine reseptorer på celleoverflaten, og hemmer dermed den biologiske aktiviteten av TNF. TNF og lymfotoksin (LT) er pro-inflammatoriske cytokiner som bindes til to forskjellige celleoverflatereseptorer; tumornekrosefaktorreseptorene (TNFRs) 55 kilodalton (p55) og 75 kilodalton (p75). Begge TNFR’ene finnes naturlig i membranbundne og løselige former. Løselige TNFR’er er antatt å regulere den biologiske aktiviteten av TNF.

TNF og lymfotoksin finnes primært som homotrimere, hvor den biologiske aktiviteten avhenger av kryssbinding til TNF-reseptorer på celleoverflaten. Dimere løselige reseptorer som etanercept har en høyere affinitet til TNF enn monomere reseptorer, og er en betraktelig mer potent kompetitiv inhibitor av TNF binding til dens cellulære reseptorer. I tillegg vil halveringstiden i serum forlenges ved å bruke Fc regionen på immunglobulinet som fusjonselement i oppbyggingen av en dimerreseptor.

Virkningsmekanisme

Mye av leddpatologien ved revmatoid artritt og Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) og hudpatologien ved plakkpsoriasis er mediert av pro-inflammatoriske molekyler som er sammenkoblet i et nettverk kontrollert av TNF. Virkningsmekanismen til etanercept er antatt å være dens kompetitive inhibering av TNF sin binding til TNF reseptorer på celleoverflaten, noe som hemmer TNF-mediert cellulær respons ved å gjøre TNF biologisk inaktiv. Etanercept kan også påvirke biologiske responser kontrollert av ytterligere molekylære undergrupper (f.eks. cytokiner, adhesjonsmolekyler eller proteinaser) som er indusert eller regulert av TNF.

Klinisk sikkerhet og effekt

Dette avsnittet presenterer data fra fire randomiserte, kontrollerte studier hos voksne med revmatoid artritt, en studie hos voksne med psoriasisartritt, en studie hos voksne med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt), en studie hos voksne med ikke-radiografisk aksial spondylartritt, fire studier hos voksne med plakkpsoriasis, tre studier med juvenil idiopatisk artritt og en studie hos barn med plakkpsoriasis.

Voksne pasienter med revmatoid artritt

Effekten av Enbrel ble vurdert i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie. Studien evaluerte 234 voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt, som ikke hadde respondert på behandling med minst én, men ikke mer enn fire, sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARDs). Doser på 10 mg eller 25 mg Enbrel eller placebo ble administrert subkutant to ganger per uke i 6 sammenhengende måneder. Resultatene fra denne kontrollerte studien ble uttrykt i prosentvis bedring av revmatoid artritt ved bruk av American College of Rheumatology (ACR) responskriterier.

ACR 20 og 50 responser var høyere hos pasienter behandlet med Enbrel ved 3 og 6 måneder enn hos pasienter behandlet med placebo (ACR 20: Enbrel 62 % og 59 % og placebo 23 % og 11 % ved henholdsvis 3 og 6 måneder; ACR 50: Enbrel 41 % og 40 % og placebo 8 % og 5 % ved henholdsvis 3 og 6 måneder; p < 0,01 Enbrel vs. placebo ved alle målingstider for både ACR 20- og ACR 50- responser).

Ca. 15 % av pasientene som fikk Enbrel oppnådde en ACR 70 respons ved måned 3 og måned 6 sammenlignet med færre enn 5 % av pasientene i placeboarmen. Hos pasientene som fikk Enbrel kom de kliniske responsene generelt 1 til 2 uker etter behandlingsstart og forekom nesten alltid innen

3 måneder. En doserespons ble observert; resultater med 10 mg lå i mellom placebo og 25 mg. Enbrel var signifikant bedre enn placebo i alle deler av ACR kriteriene så vel som andre parametre på revmatoid artritt sykdomsaktivitet som ikke er inkludert i ACR responskriteriene, slik som morgenstivhet. Et ”Health Assessment Questionnaire” (HAQ), som inkluderte handikap, vitalitet, mental helse, generell helsestatus og subområder av atritt-assosiert helsestatus, ble administrert hver 3. måned i løpet av studien. Alle subområder av HAQ ble forbedret hos pasienter behandlet med Enbrel sammenlignet med kontroller ved 3 og 6 måneder.

Etter seponering av Enbrel, kom symptomer på artritt generelt tilbake innen en måned. Basert på resultater fra åpne studier, resulterte gjenintroduksjon av behandling med Enbrel etter seponeringer i opptil 24 måneder i responser av samme størrelsesorden som hos pasienter som fikk Enbrel- behandling uten opphold. Fortsatt vedvarende responser er sett i opptil 10 år i åpne forlengelsesbehandlingsstudier når pasienter mottok Enbrel uten opphold.

Effekten av Enbrel ble sammenlignet med metotreksat i en randomisert, aktiv-kontrollert studie med blindet radiografisk evaluering som primært endepunkt hos 632 voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt (< 3 års varighet), som ikke tidligere var blitt behandlet med metotreksat. Doser á 10 mg eller 25 mg Enbrel ble administrert subkutant (SC) to ganger i uken i opp til 24 måneder. Metotreksat-doser ble gradvis opptrappet fra 7,5 mg/uke til en maksimal dose på 20 mg/uke over de første 8 uker av forsøket og fortsatte deretter i opp til 24 måneder. Den kliniske forbedringen med Enbrel 25 mg med virkning etter 2 uker var den samme som man hadde sett i tidligere studier, og ble vedlikeholdt i opp til 24 måneder. Ved utgangspunktet hadde pasientene en moderat grad av handikap med en gjennomsnittlig HAQ-score på 1,4 til 1,5. Behandling med Enbrel 25 mg resulterte i betydelig bedring etter 12 måneder, hvor omtrent 44 % av pasientene hadde oppnådd en normal HAQ score (mindre enn 0,5). Denne bedring ble opprettholdt i år 2 av denne studien.

I denne studien ble strukturell leddskade vurdert radiografisk og uttrykt som endring i Total Sharp Score (TSS) og dets bestanddeler, antall erosjoner (erosjonsscore) og minskning av leddspalten Joint Space Narrowing score (JSN). Røntgenbilder av hender og føtter ble vurdert ved utgangspunktet og etter henholdsvis 6, 12 og 24 måneder. Dosen på 10 mg Enbrel hadde gjennomgående mindre effekt på den strukturelle skade enn dosen på 25 mg. Dosen på 25 mg Enbrel var signifikant bedre enn metotreksat hva gjelder erosjonsscore etter både 12 og 24 måneder. Forskjellene mellom metotreksat og Enbrel 25 mg var ikke statistisk signifikante med hensyn på TSS og JSN. Resultatene er skissert i figuren nedenfor.

Radiografisk progresjon: Sammenligning av Enbrel vs. metotreksat hos pasienter med revmatoid artritt av < 3 års varighet

Baseline

2.5

 

12 Months

 

2.0

 

 

 

1.5

1.3

 

 

from

 

 

 

 

0.9

 

Change

1.0

0.8

 

 

 

0.5

 

0.4*

0.4 0.4

 

0.0

 

 

 

 

 

TSS

Erosions

JSN

2.5

2.2

24 Months

 

 

 

 

2.0

 

 

 

1.5

1.2

1.3

 

 

 

 

1.0

 

 

0.9

 

 

 

 

 

0.6*

0.6

0.5

 

 

 

0.0

 

 

 

 

TSS

Erosions

JSN

MTX

Enbrel 25 mg

*p < 0.05

I en annen aktiv-kontrollert, dobbeltblind, randomisert studie, ble klinisk effekt, sikkerhet og radiografisk progresjon hos revmatoid artritt-pasienter behandlet med Enbrel alene (25 mg to ganger i uken), metotreksat alene (7,5-20 mg ukentlig, median dose 20 mg) eller en kombinasjon av Enbrel og metotreksat initiert samtidig, sammenlignet hos 682 voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt av 6 måneders til 20 års varighet (median 5 år), som hadde mindre tilfredsstillende respons på minst ett sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddel (DMARD) annet enn metotreksat.

Pasienter i behandlingsgruppen som mottok Enbrel i kombinasjon med metotreksat, hadde signifikant høyere ACR 20-, ACR 50- og ACR 70-responser og forbedringer av DAS- og HAQ-score ved både 24 og 52 uker enn pasienter i begge monoterapibehandlingsgruppene (resultater er vist i tabellen nedenfor). Det ble også observert signifikante fordeler med Enbrel i kombinasjon med metotreksat sammenlignet med Enbrel monoterapi og metotreksat monoterapi etter 24 måneder.

Kliniske effektresultater etter 12 måneder: Sammenligning av Enbrel vs. metotreksat vs. Enbrel i kombinasjon med metotreksat hos pasienter med revmatoid artritt av

6 måneders til 20 års varighet

 

 

 

Enbrel +

Endepunkt

Metotreksat

Enbrel

metotreksat

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

ACR-responsera

 

 

74,5 % †,

ACR 20

58,8 %

65,5 %

ACR 50

36,4 %

43,0 %

63,2 % †,

ACR 70

16,7 %

22,0 %

39,8 % †,

DAS

 

 

 

Score ved

5,5

5,7

5,5

utgangspunktet b

 

 

 

Score ved uke 52b

3,0

3,0

2,3†,

Remisjon (forbedring)c

14 %

18 %

37 %†,

HAQ

 

 

 

Utgangspunktet

1,7

1,7

1,8

Uke 52

1,1

1,0

0,8†,

a:Pasienter som ikke fullførte 12 måneder i studien ble ansett som ikke-responsive.

b:Verdier for DAS er gjennomsnitt.

c:Remisjon er definert som DAS < 1,6

Parvis sammenligning p-verdier: † = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel + metotreksat vs. metotreksat og = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel + metotreksat vs. Enbrel.

Radiografisk progresjon ved 12 måneder var signifikant mindre i Enbrel-gruppen enn i metotreksat- gruppen, mens kombinasjonen var signifikant bedre enn begge monoterapiene med hensyn på å redusere radiografisk progresjon (se nedenforstående figur).

Radiografisk progresjon: Sammenligning av Enbrel vs. metotreksat vs. Enbrel i kombinasjon med metotreksat hos pasienter med revmatoid artritt av 6 måneders til 20 års varighet (resultater ved 12 måneder)

Change from Baseline

3.0

2.80

 

Methotrexate

 

 

 

2.5

 

 

Enbrel

 

 

Enbrel + Methotrexate

 

 

 

2.0

 

1.68

 

 

 

 

1.5

 

 

 

 

 

 

1.12

1.0

 

 

 

0.5

0.52*

 

0.32

 

0.21*

 

 

 

0.0

 

 

 

-0.5

 

-0.23,

-0.54,

-0.30

 

 

 

 

-1.0

TSS

Erosions

JSN

 

Parvis sammenligning p-verdier: * = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel vs. metotreksat, † = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel + metotreksat vs. metotreksat og = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel + metotreksat vs. Enbrel.

Det ble også observert signifikante fordeler med Enbrel i kombinasjon med metotreksat sammenlignet med Enbrel monoterapi og metotreksat monoterapi etter 24 måneder. Tilsvarende ble de signifikante fordelene med Enbrel monoterapi sammenlignet med metotreksat monoterapi også observert etter

24 måneder.

I en analyse der alle pasienter som ikke fullførte studien av ulike årsaker, ble ansett å ha sykdomsprogresjon, var prosentandelen av pasienter uten progresjon (TSS-endring 0,5) ved

24 måneder høyere i gruppene behandlet med Enbrel i kombinasjon med metotreksat sammenlignet med Enbrel alene og metotreksat alene (henholdsvis 62 %, 50 % og 36 %; p < 0,05). Forskjellen mellom Enbrel alene og metotreksat alene var også signifikant (p < 0,05). Blant pasienter som fullførte 24 måneders behandling i studien, var andelen uten progresjon henholdsvis 78 %, 70 % og 61 %.

Sikkerhet og effekt av 50 mg Enbrel (to 25 mg SC injeksjoner) administrert én gang per uke ble vurdert i en dobbeltblind, placebokontrollert studie med 420 pasienter med aktiv revmatoid artritt. I denne studien fikk 53 pasienter placebo, 214 pasienter fikk 50 mg Enbrel én gang per uke, og

153 pasienter fikk 25 mg Enbrel to ganger per uke. Sikkerhets- og effektprofilene for de to Enbrel- behandlingsregimene var sammenlignbare ved åtte uker med hensyn til tegn og symptomer på revmatoid artritt; data ved 16 uker ga ikke sammenlignbare verdier (non-inferiority) for de to behandlingsregimene. Én enkelt 50 mg/ml injeksjon med Enbrel ble funnet å være bioekvivalent med to samtidige injeksjoner á 25 mg/ml.

Voksne pasienter med psoriasisartritt

Effekten av Enbrel ble vurdert i en randomisert dobbeltblind, placebokontrollert studie med 205 pasienter med psoriasisartritt. Pasientene var mellom 18 og 70 år og hadde aktiv psoriasisartritt ( 3 hovne ledd og 3 ømme ledd) i minst én av følgende former: (1) distal interfalangeal (DIP) affeksjon;

(2) polyartikulær artritt (fravær av revmatoide noduli og tilstedeværelse av psoriasis); (3) arthritis mutilans (polyartritt); (4) asymmetrisk psoriasisartritt; eller (5) spondylittlignende ankylose. Pasienter hadde også plakkpsoriasis med kvalifiserende lesjoner på 2 cm i diameter. Pasienter hadde tidligere blitt behandlet med NSAIDs (86 %), DMARDs (80 %) og kortikosteroider (24 %). Pasienter på metotreksatbehandling (stabile i 2 måneder) kunne fortsette på stabile doser à 25 mg/uke metotreksat. Doser à 25 mg Enbrel (basert på dosefinnende studier hos pasienter med revmatoid

artritt) eller placebo ble administrert subkutant to ganger i uken i seks måneder. Ved avslutningen av den dobbeltblinde studien kunne pasienter delta i en langvarig, åpen forlengelsesstudie slik at total varighet ble opptil to år.

Klinisk respons ble uttrykt som prosentandel pasienter som oppnådde ACR-respons på 20, 50 og 70 og som prosentandel pasienter med forbedringer i henhold til Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC). Resultatene er oppsummert i tabellen nedenfor.

Respons hos pasienter med psoriasisartritt i en placebokontrollert studie

Prosentandel pasienter

Placebo Enbrela

Psoriasisartritt-respons

n = 104

n = 101

ACR 20

 

59b

Måned 3

Måned 6

50 b

ACR 50

 

38 b

Måned 3

Måned 6

37 b

ACR 70

 

11 b

Måned 3

Måned 6

9 c

PsARC

 

72 b

Måned 3

Måned 6

70 b

a:25 mg Enbrel subkutant to ganger per uke

b:p < 0,001, Enbrel vs. placebo

c:p < 0,01, Enbrel vs. placebo

Blant pasientene med psoriasisartritt som fikk Enbrel, var den kliniske responsen et faktum ved første visitt (4 uker), og den ble holdt ved like gjennom seks måneders behandling. Enbrel var signifikant bedre enn placebo ved alle målinger av sykdomsaktivitet (p < 0,001), og responsen var lik både med og uten samtidig behandling med metotreksat. Livskvaliteten for psoriasisartrittpasientene ble ved hvert besøk vurdert ved hjelp av HAQ-invaliditetsindeks. Invaliditetsindeks-score var signifikant forbedret ved alle tidspunkt hos psoriasisartrittpasientene behandlet med Enbrel sammenlignet med placebo (p < 0,001).

I psoriasisartrittstudien ble radiografiske endringer vurdert. Radiografi av hender og håndledd ble gjennomført ved oppstart og ved måned 6, 12 og 24. Modifisert TSS ved 12 måneder er presentert i tabellen nedenfor. I en analyse der alle pasientene som av en eller annen grunn falt fra studien ble ansett å ha progresjon, var prosentandelen av pasienter uten progresjon (TSS-endring ≤ 0,5) ved

12 måneder høyere i Enbrel-gruppen sammenlignet med placebogruppen (henholdsvis 73 % mot 47 %, p ≤ 0,001). Effekten av Enbrel på radiografisk progresjon ble opprettholdt hos pasienter som fortsatte med behandling gjennom det andre året. Forsinkelse av perifer leddskade ble observert hos pasienter med polyartikulær symmetrisk artritt.

Gjennomsnittlig (SE) årlig endring fra grunnverdi i total sharp score

 

Placebo

Etanercept

Tid

(n = 104)

(n = 101)

Måned 12

1.00 (0.29)

-0.03 (0.09)a

SE = standard feil. a. p = 0,0001.

Enbrel-behandling medførte en bedring av fysisk funksjon gjennom den dobbeltblinde perioden og bedringen ble opprettholdt gjennom den langvarige eksponeringen i opptil to år.

På grunn av lite antall studerte pasienter finnes det ikke tilstrekkelig dokumentasjon for effekt av Enbrel hos pasienter med ankyloserende spondylittlignende og arthritis mutilans psoriatisk artropati.

Det er ikke gjennomført studier med dosering 50 mg per uke hos pasienter med psoriasisartritt. Dokumentasjon av effekt ved dosering én gang ukentlig hos denne pasientgruppen er basert på data fra studier hos pasienter med Bekhterevs sykdom.

Voksne pasienter med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt)

Effekten av Enbrel ved Bekhterevs sykdom ble vurdert i tre randomiserte, dobbeltblinde studier som sammenlignet to ganger ukentlig administrasjon av 25 mg Enbrel og placebo. Totalt 401 pasienter med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt), hvorav 203 ble behandlet med Enbrel, ble inkludert. Den største av disse studiene (n=277) inkluderte pasienter mellom 18 og 70 år som hadde Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) definert som visuell analog skala (VAS) score på 30 for gjennomsnittlig varighet og intensitet av morgenstivhet pluss VAS-score på 30 for minst to av følgende tre parametre: pasientens totale vurdering; gjennomsnittlige VAS-score for nattlige ryggsmerter og totale ryggsmerter; gjennomsnittlig score for ti spørsmål på ’Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index’ (BASFI). Pasienter som fikk DMARDs, NSAIDs eller kortikosteroider kunne fortsette med disse i stabiliserte doser. Pasienter med fullstendig spinal ankylose var ikke inkludert i studien. Doser à 25 mg Enbrel (basert på dosefinnende studier hos pasienter med revmatoid artritt) eller placebo ble administrert subkutant to ganger i uken i seks måneder hos 138 pasienter.

Primært mål på effekt var en 20 % økning i responskriteriene for minst 3 av 4 "Assessment in Ankylosing Spondylitis" (ASAS 20). (Pasientens totale vurdering, ryggsmerter, BASFI og inflammasjon), og uten forverring i de gjenstående kriterier. ASAS 50 og 70 er vurdert ut fra de samme kriteriene,men med henholdsvis 50 % eller 70 % forbedring.

Sammenlignet med placebo, ga behandling med Enbrel signifikant forbedring i ASAS 20, ASAS 50 og ASAS 70 så tidlig som to uker etter behandlingsstart.

Respons hos pasienter med ankyloserende spondylitt i en placebokontrollert studie

 

Prosentandel pasienter

 

Placebo

Enbrel

Ankyloserende spondylitt-

N = 139

N = 138

respons

 

 

ASAS 20

 

 

2 uker

46a

3 måneder

60 a

6 måneder

58 a

ASAS 50

 

 

2 uker

24 a

3 måneder

45 a

6 måneder

42 a

ASAS 70

 

 

2 uker

12b

3 måneder

29 b

6 måneder

28 b

a:p < 0,001, Enbrel vs. placebo

b:p=0,002, Enbrel vs. placebo

Blant pasienter med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) som fikk Enbrel, var den kliniske responsen et faktum ved første visitt (to uker), og den ble holdt ved like gjennom seks måneders behandling. Responsen var den samme hos pasienter som fikk annen samtidig behandling ved utgangspunktet som hos dem som ikke fikk annen behandling ved utgangspunktet.

Lignende resultater ble funnet i to mindre studier på Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt).

I en fjerde studie ble sikkerhet og effekt av 50 mg Enbrel (to 25 mg subkutane injeksjoner) administrert én gang per uke og 25 mg Enbrel administrert to ganger per uke, vurdert i en dobbeltblind, placebokontrollert studie med 356 pasienter med Bekhterevs sykdom. Sikkerhets- og effektprofilene ved dosering 50 mg én gang per uke eller 25 mg to ganger per uke, var like.

Voksne pasienter med ikke-radiografisk aksial spondylartritt

Effekten av Enbrel hos pasienter med ikke-radiografisk aksial spondylartritt (nr-AxSpa) ble vurdert i en randomisert, 12-ukers dobbeltblindet, placebokontrollert studie. Studie evaluerte 215 voksne pasienter (modifisert «intent-to-treat»-populasjon) med aktiv nr-AxSpa (i alderen 18 til 49 år), definert som de pasientene som tilfredsstilte ASAS’ klassifiseringskriterier for aksial spondylartritt, men som ikke tilfredsstilte de modifiserte New York-kriteriene for AS. Pasientene måtte også ha en utilstrekkelig respons på eller intoleranse for to eller flere NSAIDs. I den dobbeltblinde fasen fikk pasientene Enbrel 50 mg ukentlig eller placebo i 12 uker. Primært mål på effekt (ASAS 40) var en

40 % forbedring i minst tre av de fire ASAS-domenene og fravær av forverring i det gjenværende domenet. Den dobbeltblinde fasen ble etterfulgt av en åpen fase hvor alle pasientene fikk

Enbrel 50 mg ukentlig i opptil ytterligere 92 uker. MR av iliosakralledd (SIJ) og ryggrad ble innhentet for å vurdere inflammasjon ved utgangspunktet, ved uke 12 og uke 104.

Sammenlignet med placebo resulterte behandling med Enbrel i statistisk signifikant forbedring i ASAS 40, ASAS 20 og ASAS 5/6. Signifikant forbedring ble også observert for ASAS partiell remisjon og BASDAI 50. Resultatene fra uke 12 er vist i tabellen nedenfor.

Effektrespons i placebokontrollert nr-AxSpa-studie: Prosentandel pasienter som nådde endepunkt

Dobbeltblind klinisk respons ved uke

Placebo

Enbrel

N = 106 til 109*

N = 103 til 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS partiell remisjon

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Noen pasienter ga ikke fullstendige data for hvert endepunkt **ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

Henholdsvis a: p < 0,001, b: < 0,01 og c: < 0,05, mellom Enbrel og placebo

Ved uke 12 var det en statistisk signifikant forbedring i SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)-score for iliosakralleddet (SIJ), som målt ved MR for pasientene som fikk Enbrel. Justert gjennomsnittlig endring fra utgangspunktet var 3,8 for pasienter behandlet med Enbrel (n = 95) versus 0,8 for pasienter behandlet med placebo (n=105) (p < 0,001). Ved uke 104 var gjennomsnittlig endring i SPARCC-score fra baseline 4,64 for SIJ (n=153) og 1,40 for ryggrad (n=154), som målt ved MR hos alle pasienter behandlet med Enbrel.

Enbrel viste statistisk signifikant større forbedring fra utgangspunktet til uke 12 sammenlignet med placebo, i de fleste vurderinger av helserelatert livskvalitet og fysisk funksjon, inkludert BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), EuroQol 5D-score for generell helsetilstand og score for fysisk komponent i SF-36.

Den kliniske responsen blant nr-AxSpa-pasienter som fikk Enbrel, var et faktum ved første visitt

(2 uker) og ble opprettholdt gjennom 2 år med behandling. Forbedringer i helserelatert livskvalitet og

fysisk funksjon ble også opprettholdt gjennom 2 år med behandling. Dataene fra de 2 årene avdekket ingen nye funn vedrørende sikkerhet. Ved røntgen av ryggrad ved uke 104 hadde 8 personer progrediert til bilateral grad 2-score i henhold til modifisert ‘New York Radiological Grade’, noe som indikerer aksial spondyloartropati.

Voksne pasienter med plakkpsoriasis

Enbrel anbefales til bruk hos pasienter slik definert i pkt. 4.1. Pasienter som ”ikke har respondert på” i målpopulasjonen, er definert ved utilstrekkelig respons (PASI < 50 eller PGA dårligere enn god) eller forverring av sykdom under behandling, og som mottok adekvat dose i tilstrekkelig lang tid til å vurdere respons med minimum hver av tre av de viktigste systemiske behandlingene som er tilgjengelig.

Effekt av Enbrel versus andre systemiske behandlinger hos pasienter med moderat til alvorlig psoriasis (som har respondert på andre systemiske behandlinger), har ikke blitt vurdert i studier som direkte sammenligner Enbrel med andre systemiske behandlinger. Sikkerhet og effekt av Enbrel ble i stedet vurdert i fire randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studier. Det primære effektendepunktet i alle fire studiene var andel pasienter i hver behandlingsgruppe som oppnådde PASI 75 (dvs. minst 75 % forbedring i ’Psoriasis Area and Severity Index’-score i forhold til utgangspunktet) ved 12 uker.

Studie 1 var en fase 2-studie med pasienter over 18 år med aktiv, men klinisk stabil plakkpsoriasis som involverte 10 % av kroppsoverflaten. Etthundreogtolv (112) pasienter ble randomisert til å motta enten en dose på 25 mg Enbrel (n=57) eller placebo (n=55) to ganger per uke i 24 uker.

Studie 2 vurderte 652 pasienter med kronisk plakkpsoriasis ved hjelp av samme inklusjonskriterier som studie 1, men i tillegg med et minimumspsoriasisområde og alvorlighetsgrad (PASI) på 10 ved screening. Enbrel ble administrert i doser på 25 mg én gang per uke, 25 mg to ganger per uke eller

50 mg to ganger per uke i seks påfølgende måneder. I løpet av de første 12 ukene av den dobbeltblinde behandlingsperioden, fikk pasientene placebo eller en av de tre ovennevnte Enbrel-dosene. Etter

12 ukers behandling begynte pasientene i placebogruppen behandling med blindet Enbrel (25 mg to ganger per uke); pasienter i de aktive behandlingsgruppene fortsatte på den dosen de opprinnelig var randomisert til, fram til uke 24.

Studie 3 vurderte 583 pasienter og hadde samme inklusjonskriterier som studie 2. Pasienter i denne studien mottok en dose på 25 mg eller 50 mg Enbrel eller placebo to ganger per uke i 12 uker og deretter fikk alle pasienter åpen behandling med 25 mg Enbrel to ganger per uke i ytterligere 24 uker.

Studie 4 vurderte 142 pasienter og hadde like inklusjonskriterier til studie 2 og 3. Pasienter i denne studien mottok en dose på 50 mg Enbrel eller placebo én gang per uke i 12 uker og deretter fikk alle pasienter åpen behandling med 50 mg Enbrel én gang per uke i ytterligere 12 uker

I studie 1 hadde pasientgruppen behandlet med Enbrel signifikant høyere andel av pasienter med PASI 75-respons ved uke 12 (30 %) sammenlignet med gruppen behandlet med placebo (2 %) (p < 0,0001). Ved 24 uker hadde 56 % av pasientene i Enbrel-behandlingsgruppen oppnådd PASI 75 sammenlignet med 5 % av de placebobehandlede pasientene.

De viktigste resultatene fra studie 2, 3 og 4 er vist nedenfor.

Respons hos pasienter med psoriasis i studie 2, 3 og 4

 

-----------------

 

-----------Studie 2

 

--------------------------Studie 3

 

--------------------------Studie 4

 

 

 

------------

Enbrel--------

 

 

--------Enbrel-------

 

-------Enbrel------

 

 

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

 

25 mg to

50 mg to

 

to

to

 

en

en

 

Placebo

ggr/uke

ggr/uke

Placebo

ggr/uke

ggr/uke

Placebo

ggr/uke

ggr/uke

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n = 196

n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

 

wk 12

wk 12

wk 12

wk 12

wk 12

wk 12

wk 24a

Respons

 

wk

wk

wk

wk

 

 

 

 

 

 

( %)

 

24a

24a

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75,

34*

49*

34*

49*

38*

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klar eller

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nesten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klar

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0,0001 sammenlignet med placebo

a.Ingen statistiske sammenligninger med placebo ble gjort ved uke 24 i studiene 2 og 4 da den originale placebogruppen fikk Enbrel 25 mg to ganger per uke eller 50 mg én gang per uke fra uke 13 til uke 24.

b.Dermatologist Static Global Assessment. Klar eller nesten klar defineres som 0 eller 1 på en skala fra 0 til 5.

Blant pasientene med plakkpsoriasis som fikk Enbrel, ble det sett signifikant respons i forhold til placebo ved første besøk (2 uker). Denne ble opprettholdt i de 24 ukene med behandling.

I studie 2 var det også en periode hvor legemiddel ikke ble gitt til pasientene som oppnådde PASI- forbedringer på minst 50 % ved uke 24. I perioden uten behandling ble pasientene observert med tanke på antall rebound (PASI 150 % i forhold til utgangspunktet) og tid til relapse (definert som tap av minst halvparten av forbedringen som ble oppnådd mellom utgangspunktet og uke 24). I løpet av perioden uten behandling, returnerte psoriasissymptomene gradvis med en mediantid til relapse av sykdom på tre måneder. Det ble ikke observert reboundoppblussing eller psoriasisrelaterte alvorlige uønskede hendelser. Data tydet på at pasienter som initialt responderte på behandling, hadde fordel av gjentatt behandling med Enbrel.

I studie 3 opprettholdt hovedandelen av pasientene (77 %) som initialt var randomisert til 50 mg to ganger per uke og fikk Enbrel-dosen redusert til 25 mg to ganger per uke ved uke 12, PASI 75-respons ut uke 36. Hos pasienter som fikk 25 mg to ganger per uke gjennom hele studien, fortsatte forbedringen i PASI 75-responsen mellom uke 12 og 36.

I studie 4 hadde en høyere andel av pasientene i Enbrel-behandlede gruppen PASI 75 ved

uke 12 (38 %) sammenlignet med den placo-behandlede gruppen (2 %) (p < 0,0001). Hos pasienter som fikk 50 mg én gang per uke gjennom hele studien, fortsatte forbedringen i effektresponsen hos 71 % som oppnådde PASI 75 i uke 24.

I åpne langtidsstudier (opptil 34 måneder) hvor Enbrel ble administrert uten opphold, ble den kliniske responsen opprettholdt og sikkerheten var sammenlignbar med korttidsstudier.

En analyse av kliniske data avslørte ingen utgangspunktet sykdomskarakteristika som kan hjelpe klinikere med å velge det mest egnede doseringsalternativet (intermitterende eller kontinuerlig). Som en konsekvens av dette bør valget av intermitterende eller kontinuerlig behandling baseres på legens vurdering og pasientens individuelle behov.

Antistoffer mot Enbrel

Antistoffer mot Enbrel har blitt detektert i sera hos noen pasienter behandlet med etanercept. Alle disse antistoffene har vært ikke-nøytraliserende og er vanligvis forbigående. Det er tilsynelatende ingen korrelasjon mellom antistoffutvikling og klinisk respons eller bivirkninger.

Hos pasienter behandlet med godkjente doser etanercept i kliniske studier i opptil 12 måneder, var kumulative rater for anti-etanercept antistoffer omtrent 6 % for pasienter med revmatoid artritt, 7,5 % for pasienter med psoriasisartritt, 2 % for pasienter med ankyloserende spondylitt (Bekhterevs sykdom), 7 % for pasienter med psoriasis, 9,7 % for pasienter med pediatrisk psoriasis og 4,8 % for pasienter med juvenil idiopatisk artritt.

Andelen pasienter som utviklet antistoffer mot etanercept i langtidsstudier (opptil 3,5 år) øker over tid, som forventet. På grunn av at antistoffene er forbigående av natur, var likevel nyforekomsten av antistoffer, som ble detektert ved hvert evalueringstidspunkt, vanligvis mindre enn 7 % hos pasienter med revmatoid artritt og psoriasis.

I en psoriasisstudie med lang varighet der pasienter brukte 50 mg to ganger uken i 96 uker var nyforekomsten av antistoffer observert ved hvert evalueringstidspunkt opptil omtrent 9 %.

Pediatrisk populasjon

Barn med juvenil idiopatisk artritt

Sikkerheten og effekten av Enbrel ble vurdert i en todelt studie med 69 barn som hadde polyartikulært forløp av juvenil idiopatisk artritt med varierte anfallstyper av juvenil idiopatisk artritt (polyartritt, pauciartritt, systemisk anfall). Pasienter fra 4 til 17 år med moderat til alvorlig aktivt polyartikulært forløp av juvenil idiopatisk artritt refraktær eller intolerant overfor metotreksat ble inkludert; pasienter forble på en stabil dose av ett ikke-steriod antiinflammatorisk legemiddel og/eller prednison (< 0,2 mg/kg/dag eller 10 mg maksimum). I del 1 fikk alle pasientene 0,4 mg/kg (maksimum 25 mg per dose) Enbrel subkutant to ganger per uke. I del 2 ble pasienter med en klinisk respons ved dag 90, randomisert til å fortsette med Enbrel eller til placebo i fire måneder og ble vurdert for oppblussing av sykdommen. Respons ble målt ved å bruke ACR Pedi 30, definert som 30 % forbedring av minst tre av seks og 30 % forverring av ikke mer enn en av seks JRA kjernekriterier, inkludert telling av aktive ledd, bevegelseshemming, legens og pasientens/foreldres helhetsvurdering, funksjonsvurdering og erytrocytt sedimentasjonsrate (ESR). Oppblussing av sykdom ble definert som en 30 % forverring av tre av seks JRA kjernekriterier og 30 % forbedring av ikke mer enn en av seks JRA kjernekriterier og et minimum av to aktive ledd.

I del 1 av studien viste 51 av 69 (74 %) pasienter en klinisk respons og gikk inn i del 2. I del 2 opplevde 6 av de 25 (24 %) pasientene som fortsatte med Enbrel et oppbluss av sykdom, sammenlignet med 20 av de 26 pasientene (77 %) som fikk placebo (p=0,007). Fra starten av del 2 var median tid til oppbluss 116 dager for pasienter som fikk Enbrel og 28 dager for pasienter som fikk placebo. Av de pasienter som viste en klinisk respons ved 90 dager og fortsatte i del 2 av studien, fortsatte noen av dem som forble på Enbrel å bli bedre fra måned 3 til og med måned 7, mens de som fikk placebo ikke ble bedre.

I en åpen oppfølgingsstudie på sikkerhet fortsatte 58 pediatriske pasienter fra ovennevnte studie (pasientene var ≥4 år gamle ved tidspunkt for inklusjon) å få Enbrel i inntil 10 år. Hyppighet av alvorlige bivirkninger og alvorlige infeksjoner økte ikke ved langtidseksponering.

Langtidssikkerheten ved bruk av Enbrel alene (n=103), Enbrel pluss metotreksat (n=294) eller metotreksat alene (n=197) ble vurdert i opptil 3 år på bakgrunn av et register på 594 barn i alderen 2 til 18 år med juvenil idiopatisk artritt, hvorav 39 var i alderen 2 til 3 år. Totalt sett ble infeksjoner hyppigere rapportert hos pasienter behandlet med etanercept enn med metotreksat alene (3,8 mot 2 %), og infeksjonene relatert til bruk av etanercept var alvorligere.

I en annen åpen, enarms-studie ble 60 pasienter med utvidet oligoartritt (15 pasienter i alderen 2 til 4 år, 23 pasienter i alderen 5 til 11 år, og 22 pasienter i alderen 12 til 17 år), 38 pasienter med

entesittrelatert artritt (i alderen 12 til 17 år) og 29 pasienter med psoriasisartritt (i alderen 12 til 17 år) behandlet med Enbrel 0,8 mg/kg (opptil maksimalt 50 mg per dose); dosen ble gitt én gang per uke i 12 uker. Innenfor hver av JIA-subtypene møtte flertallet av pasientene kriteriene i ACR Pedi 30, og de viste klinisk forbedring av sekundære endepunkter, som antall ømme ledd og legens vurdering (physician global assessment). Sikkerhetsprofilen samsvarte med det som ble observert i andre JIA- studier.

Det er ikke utført studier hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt for å vurdere effektene av fortsatt Enbrel-behandling hos dem som ikke responderer innen 3 måneder etter oppstart med Enbrel. Det er heller ikke utført studier for å vurdere effektene ved å avslutte behandlingen eller redusere den anbefalte dosen med Enbrel etter langtidsbruk av Enbrel hos pasienter med JIA.

Barn med plakkpsoriasis

Effekten av Enbrel ble vurdert i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie med

211 pediatriske pasienter i alderen 4 til 17 år med moderat til alvorlig plakkpsoriasis (definert av en sPGA score 3, involvering av 10 % av BSA og PASI 12). Kvalifiserte pasienter hadde tidligere fått lysterapi eller systemisk behandling, eller var utilstrekkelig kontrollert på topikal behandling.

Pasienter fikk Enbrel 0,8 mg/kg (opp til 50 mg) eller placebo én gang per uke i 12 uker. Ved uke 12 hadde flere pasienter randomisert til Enbrel en positiv effektrespons (for eksempel PASI 75) enn dem som ble randomisert til placebo.

Pediatrisk plakkpsoriasis utfall ved 12 uker

 

Enbrel 0,8 mg/kg

Placebo

 

én gang/uke

(N = 105)

 

(N = 106)

 

PASI 75, n (%)

60 (57 %)a

12 (11 %)

PASI 50, n (%)

79 (75 %) a

24 (23 %)

sPGA ”klar” eller ”minimal”, n %)

56 (53 %) a

14 (13 %)

Forkortelse: sPGA-static Physician Global Assessment

a

p < 0,0001 sammenlignet med placebo

 

Etter den 12-ukers dobbeltblinde behandlingsperioden fikk alle pasienter Enbrel 0,8 mg/kg (opp til 50 mg) én gang per uke i ytterligere 24 uker. Responser observert i den åpne fasen var lik dem som var observert i den dobbeltblinde fasen.

Under en randomisert seponeringsperiode opplevde betydelig flere pasienter, randomisert på nytt til placebo, tilbakefall av sykdom (tap av PASI 75 respons) sammenlignet med pasienter som ble randomisert på nytt til Enbrel. Med fortsatt behandling vedvarte responser i opp til 48 uker.

Sikkerhet og effekt ved langvarig bruk av Enbrel 0,8 mg/kg (opptil 50 mg) én gang per uke, ble vurdert i en åpen forlengelsesstudie med 181 pediatriske pasienter med plakkpsoriasis i opptil 2 år ut over 48-ukersstudien som er omtalt ovenfor. Langtidserfaringen med Enbrel var vanligvis sammenlignbar med den opprinnelige 48-ukersstudien og avslørte ikke nye sikkerhetsfunn.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Serumverdier av etanercept ble bestemt via en Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA)- metode som kan detektere ELISA-reaktive nedbrytningprodukter så vel som modersubstansen.

Absorpsjon

Etanercept absorberes sakte fra SC injeksjonsstedet, og maksimal plasmakonsentrasjon nås ca. 48 timer etter administrering av en enkeltdose. Absolutt biotilgjengelighet er 76 %. Med to ukentlige doser forventes ca. dobbelt så høye steady-state konsentrasjoner sammenlignet med en enkeltdose.

Etter en enkeltdose på 25 mg Enbrel gitt subkutant hos friske frivillige, er gjennomsnittlig maksimal serumkonsentrasjon 1,65 0,66 μg/ml, og arealet under kurven var 235 96,6 μg × t/ml.

Gjennomsnittlige serumkonsentrasjonsprofiler ved steady-state hos pasienter som ble behandlet med 50 mg Enbrel én gang per uke (n=21) og pasienter som ble behandlet med 25 mg Enbrel to ganger per

uke (n=16), var Cmax på henholdsvis 2,4 mg/l og 2,6 mg/l, Cmin på henholdsvis 1,2 mg/l og 1,4 mg/l og partiell AUC på henholdsvis 297 mgt/l og 316 mgt/l. I en åpen, enkeltdose, crossover-studie med to

behandlinger hos friske frivillige ble én enkelt 50 mg/ml injeksjon med etanercept funnet å være bioekvivalent med to samtidige injeksjoner á 25 mg/ml.

I en analyse av populasjonsfarmakokinetikk hos pasienter med Bekhterevs sykdom var etanercept steady-state AUC henholdsvis 466 mikrogram×t/ml og 474 mikrogram×t/ml for 50 mg Enbrel én gang per uke (N=154) og 25 mg to ganger per uke (N=148).

Distribusjon

En bieksponensiell kurve kreves for å beskrive konsentrasjons-tids-kurven for etanercept. Det sentrale distribusjonsvolumet av etanercept er 7,6 l, mens distribusjonsvolumet ved steady-state er 10,4 l.

Eliminasjon

Etanercept elimineres sakte fra kroppen. Halveringstiden er lang, ca. 70 timer. Clearance er ca. 0,066 l/t hos pasienter med revmatoid artritt, noe lavere enn 0,11 l/t observert hos friske frivillige. Videre er farmakokinetikken lik for Enbrel hos pasienter med revmatoid artritt, Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) og plakkpsoriasis.

Det er ingen tilsynelatende farmakokinetisk forskjell mellom menn og kvinner.

Linearitet

Doseproporsjonalitet er ikke fullstendig evaluert, men det foreligger tilsynelatende ingen metning av clearance i doseringsintervallet.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon

Selv om man etter administrering av radiomerket etanercept til pasienter og frivillige gjenfinner radioaktivitet i urinen, ble det ikke observert økt konsentrasjon av etanercept hos pasienter med akutt nyresvikt. Tilfeller av nedsatt nyrefunksjon krever ikke endring av dose.

Nedsatt leverfunksjon

Det er ikke observert økte konsentrasjoner av etanercept hos pasienter med akutt leversvikt. Tilfeller av nedsatt leverfunksjon krever ikke endring av dose.

Eldre

Alderens innvirkning på farmakokinetisk analyse av etanerceptkonsentrasjonen i serum ble studert. Estimert clearance og volum hos pasienter i alderen 65 til 87 år var den samme som for pasienter under 65 år.

Pediatrisk populasjon

Barn med juvenil idiopatisk artritt

I studien på juvenil idiopatisk artritt med polyartikulært forløp, fikk 69 pasienter (i alderen 4 til 17 år) Enbrel 0,4 mg/kg to ganger per uke i tre måneder. Serumkonsentrasjonsprofilene var de samme som hos voksne pasienter med revmatoid artritt. De yngste barna (4 år) hadde redusert clearance (økt clearance når normalisert mot vekt) sammenlignet med eldre barn (12 år) og voksne. Simulering av dosering antyder at mens eldre barn (10-17 år) vil ha serumnivåer nært til de sett hos voksne, vil yngre barn ha betydelig lavere nivåer.

Barn med plakkpsoriasis

Pasienter med pediatrisk plakkpsoriasis (i alderen 4 til17 år) ble administrert 0,8 mg/kg (opp til maksimum 50 mg per dose) etanercept én gang per uke i opp til 48 uker. Gjennomsnittlige

bunnkonsentrasjoner i serum ved steady-state varierte fra 1,6 til 2,1 mikrogram/ml ved 12, 24 og 48 uker. Disse gjennomsnittlige konsentrasjonene hos pasienter med pediatrisk plakkpsoriasis var like konsentrasjonene sett hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt (behandlet med 0,4 mg/kg etanercept to ganger per uke, opp til maksimum dose på 50 mg per uke). Disse gjennomsnittlige konsentrasjonene var lik dem sett hos voksne pasienter med plakkpsoriasis behandlet med 25 mg etanercept to ganger per uke.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Ingen dosebegrensende eller målorgan toksisitet relatert til Enbrel ble påvist i toksikologiske studier. Enbrel ble vurdert som non-gentoksisk etter en hel rekke in vitro og in vivo tester. Karsinogenisitetsstudier og standardvurderinger av fertilitet og postnatal toksisitet, ble ikke utført med Enbrel på grunn av utviklingen av nøytraliserende antistoffer hos gnagere.

Enbrel induserte ikke letalitet eller synlige tegn på toksisitet hos mus eller rotter etter en enkeltdose på 2000 mg/kg gitt subkutant eller etter en enkeltdose på 1000 mg/kg gitt intravenøst. Enbrel avdekket ikke dosebegrensende toksisitet eller målorgantoksisitet hos cynomolgus-aper etter subkutan administrering to ganger per uke i 4 eller 26 påfølgende uker av en dose (15 mg/kg) som førte til AUC-basert serumkonsentrasjon av legemidlet som var over 27 ganger høyere enn den oppnådd hos mennesker ved anbefalt dose på 25 mg.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Sakkarose

Natriumklorid

L-argininhydroklorid

Natriumdihydrogenfosfatdihydrat

Dinatriumhydrogenfosfatdihydrat

Vann til injeksjonsvæsker

6.2 Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende eventuelle uforlikeligheter, skal dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3 Holdbarhet

30 måneder

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2°C - 8°C). Skal ikke fryses.

Enbrel kan oppbevares ved temperaturer på opptil maksimalt 25 C i en enkeltperiode på opptil fire uker og skal deretter ikke avkjøles igjen. Enbrel skal kasseres dersom det ikke brukes i løpet av fire ukers oppbevaring utenfor kjøleskap.

Oppbevar de ferdigfylte pennene i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

6.5 Emballasje (type og innhold)

25 mg injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn

Ferdigfylt penn (MYCLIC) som inneholder en 25 mg ferdigfylt sprøyte med Enbrel. Sprøyten inne i pennen består av klart type I-glass med en kanyle (27G) i rustfritt stål, kanylehette i gummi og plaststempel. Kanylehetten inneholder tørr naturgummi (et lateksderivat). Se pkt. 4.4.

Eskene inneholder 4, 8 eller 24 ferdigfylte penner med Enbrel og 4, 8 eller 24 spritservietter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

50 mg injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn

Ferdigfylt penn (MYCLIC) som inneholder en 50 mg ferdigfylt sprøyte med Enbrel. Sprøyten inne i pennen består av klart type I-glass med en kanyle (27G) i rustfritt stål, kanylehette i gummi og plaststempel. Kanylehetten inneholder tørr naturgummi (et lateksderivat). Se pkt. 4.4.

Eskene inneholder 2, 4 eller 12 ferdigfylte penner med Enbrel og 2, 4 eller 12 spritservietter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Instruksjoner vedrørende bruk og håndtering

Før injeksjon bør Enbrel ferdigfylte penner til engangsbruk få oppnå romtemperatur (omtrent 15 til 30 minutter). Kanylehetten skal ikke fjernes mens den ferdigfylte pennen når romtemperatur. Ved å se gjennom det klare inspeksjonsvinduet, skal oppløsningen være klar til lett blakket, fargeløs eller svakt gul og kan inneholde små gjennomsiktige eller hvite proteinpartikler.

Instruksjoner for administrering er utførlig beskrevet i pakningsvedlegget, pkt. 7, ” Bruk av MYCLIC ferdigfylt penn til injeksjon av Enbrel”.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

Enbrel 25 mg injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn

EU/1/99/126/023

EU/1/99/126/024

EU/1/99/126/025

Enbrel 50 mg injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn

EU/1/99/126/019

EU/1/99/126/020

EU/1/99/126/021

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første godkjenning: 3. februar 2000

Dato for siste fornyelse: 3. februar 2010

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Enbrel 10 mg pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning til barn

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hvert hetteglass inneholder 10 mg etanercept. Etter rekonstituering inneholder løsningen 10 mg/ml etanercept.

Etanercept er et humant tumornekrosefaktor-reseptor p75 Fc fusjonsprotein som produseres ved rekombinant DNA-teknologi i en fremstillingsmodell med mammalske ovarieceller fra kinesiske hamstre. Etanercept er en dimer av et kimært protein som genetisk utvikles ved fusjon av det ekstracellulære ligandbindingsdomenet på human tumornekrosefaktor-reseptor-2 (TNFR2/p75) med Fc domenet på humant IgG1. Denne Fc komponenten inneholder hengslen, CH2 og CH3 regionene, men ikke CH1 regionen av IgG1. Etanercept inneholder 934 aminosyrer og har en tilsynelatende molekylvekt på ca. 150 kilodalton. Den spesifikke aktiviteten av etanercept er 1,7 × 106 enheter/mg.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning (pulver til injeksjonsvæske).

Pulveret er hvitt. Oppløsningsvæsken er en klar, fargeløs væske.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Juvenil idiopatisk artritt

Behandling av polyartritt (revmatoid faktor positiv eller negativ) og utvidet oligoartritt hos barn og ungdom fra 2 års alder som har hatt en utilstrekkelig respons på eller er intolerante for metotreksat.

Behandling av psoriasisartritt hos ungdom fra 12 års alder som har hatt en utilstrekkelig respons på eller er intolerante for metotreksat.

Behandling av entesittrelatert artritt hos ungdom fra 12 års alder som har hatt en utilstrekkelig respons på eller er intolerante for konvensjonell behandling.

Enbrel har ikke blitt undersøkt hos barn under 2 år.

Pediatrisk plakkpsoriasis

Behandling av kronisk alvorlig plakkpsoriasis hos barn og ungdom fra 6 års alder som er utilstrekkelig kontrollert av eller er intolerante overfor andre systemiske behandlinger eller lysterapi.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Enbrel bør initieres og overvåkes av spesialister med erfaring i diagnostisering og behandling av juvenil idiopatisk artritt eller pediatrisk plakkpsoriasis. Pasienter som behandles med Enbrel bør få Enbrel pasientkort.

Dosering

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig.

Pediatrisk populasjon

Styrken 10 mg er for barn som har fått forskrevet 10 mg eller mindre. Hvert hetteglass Enbrel 10 mg skal brukes ved bare ett tilfelle for én pasient, og rester i hetteglasset skal kasseres.

Juvenil idiopatisk artritt

Anbefalt dose er 0,4 mg/kg (opp til maksimum 25 mg per dose), gitt to ganger per uke som en subkutan injeksjon med et 3-4 dagers intervall mellom dosene, eller 0,8 mg/kg (opp til maksimum 50 mg per dose) gitt én gang per uke. Seponering av behandlingen bør vurderes hos pasienter som ikke har vist respons etter 4 måneder.

Det er ikke utført formelle kliniske studier med barn i alderen 2 til 3 år. Begrensede sikkerhetsdata fra et pasientregister tyder imidlertid på at sikkerhetsprofilen hos barn i alderen 2 til 3 år er omtrent som hos voksne og barn fra alderen 4 år og eldre, ved ukentlig subkutan administrering av 0,8 mg/kg (se pkt. 5.1).

Enbrel er vanligvis ikke egnet for bruk hos barn yngre enn 2 år ved indikasjonen juvenil idiopatisk artritt.

Pediatrisk plakkpsoriasis (6 år og eldre)

Anbefalt dose er 0,8 mg/kg (opp til maksimum 50 mg per dose) én gang per uke i inntil 24 uker. Behandling bør avsluttes hos pasienter som ikke viser respons etter 12 uker.

Hvis gjentatt behandling med Enbrel er indisert, bør ovennevnte veiledning for behandlingsvarighet følges. Dosen bør være 0,8 mg/kg (opp til maksimum 50 mg per dose) én gang per uke.

Enbrel er vanligvis ikke egnet for bruk hos barn yngre enn 6 år ved indikasjonen plakkpsoriasis.

Administrasjonsmåte

Enbrel administreres ved subkutan injeksjon. Enbrel pulver til oppløsning må rekonstitueres i 1 ml oppløsningsvæske før bruk (se pkt. 6.6).

Instruksjoner for tilberedning og administrering av rekonstituert Enbrel hetteglass er utførlig beskrevet i pakningsvedlegget, pkt. 7, ”Instruksjoner for tilberedning og injisering av Enbrel”.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Sepsis eller risiko for utvikling av sepsis.

Behandling med Enbrel skal ikke initieres hos pasienter med aktive infeksjoner inkludert kroniske eller lokaliserte infeksjoner.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

For å forbedre sporbarheten til biologiske legemidler bør handelsnavn og produksjonsnummer (batch/lot-nummer) til det administrerte produktet loggføres (eller noteres) i pasientjournalen.

Infeksjoner

Pasienter skal utredes for infeksjoner før, under og etter behandling med Enbrel, tatt i betraktning at gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid for etanercept er omtrent 70 timer (intervall 7-300 timer).

Det er rapportert om alvorlige infeksjoner, sepsis, tuberkulose og opportunistiske infeksjoner, inkludert invasive soppinfeksjoner, listeriose og legionellose, ved bruk av Enbrel (se pkt. 4.8). Disse infeksjonene skyldtes bakterier, mykobakterier, sopp, virus og parasitter (inkl. protozoer). I enkelte tilfeller har bestemte sopp- og andre opportunistiske infeksjoner ikke blitt gjenkjent, dette har resultert i forsinket behandling og av og til død. Pasientens risiko for opportunistiske infeksjoner (f.eks. eksponering av endemiske mykoser) bør vurderes ved infeksjonsevalueringen av pasienter.

Pasienter som utvikler en ny infeksjon under behandling med Enbrel må overvåkes nøye. Dersom pasienten utvikler en alvorlig infeksjon, bør behandlingen med Enbrel avsluttes. Sikkerhet og effekt av Enbrel hos pasienter med kroniske infeksjoner er ikke blitt evaluert. Forsiktighet bør utvises når Enbrel vurderes til pasienter som tidligere har hatt gjentatte eller kroniske infeksjoner eller som har underliggende tilstander som kan disponere for infeksjoner, som for eksempel fremskreden eller dårlig kontrollert diabetes.

Tuberkulose

Det har vært rapportert om tilfeller av aktiv tuberkulose, inkludert miliærtuberkulose og tuberkulose med ekstra-pulmonal lokalisering hos pasienter behandlet med Enbrel.

Før oppstart av behandling med Enbrel, skal alle pasienter utredes for både aktiv og inaktiv (”latent”) tuberkulose. Denne utredningen skal inkludere en detaljert anamnese med tidligere tuberkulose eller mulig tidligere kontakt med tuberkulose og tidligere og/eller nåværende immunosuppressiv behandling. Passende screeningtester, for eksempel tuberkulin hudtest og røntgenbilde av brystet, bør utføres på alle pasienter (lokale retningslinjer kan forekomme). Det er anbefalt at det noteres i pasientkortet at disse testene er utført. Leger gjøres oppmerksom på risikoen for falske negative resultater av tuberkulin hudtest, spesielt hos pasienter som er alvorlig syke eller immunsupprimert.

Hvis aktiv tuberkulose diagnostiseres, skal behandling med Enbrel ikke igangsettes. Hvis inaktiv (”latent”) tuberkulose diagnostiseres må behandling for latent tuberkulose startes med anti- tuberkulosebehandling før oppstart med Enbrel, og i overensstemmelse med lokale retningslinjer. I denne situasjonen skal nytte/risiko- forholdet av Enbrel-behandling vurderes nøye.

Alle pasienter skal oppfordres til å søke råd fra lege dersom det oppstår tegn/symptomer som antyder tuberkulose (for eksempel vedvarende hoste, svinn/vekttap, svak feber) under eller etter Enbrel behandling.

Reaktivering av hepatitt B

Det har vært rapportert om reaktivering av hepatitt B hos pasienter som tidligere har blitt smittet av hepatitt B-virus (HBV) og som samtidig fikk TNF-antagonister, Enbrel inkludert. Dette inkluderer rapporter om reaktivering av hepatitt B hos pasienter som var anti-HBc-positive, men HBsAg- negative. Pasienter skal testes for HBV-infeksjon før behandling med Enbrel initieres. For pasienter som tester positivt for HBV-infeksjon, anbefales konsultasjon hos lege som har ekspertise i behandling av hepatitt B. Forsiktighet skal utvises når Enbrel gis til pasienter som tidligere har blitt smittet av HBV. Disse pasientene skal overvåkes med hensyn til tegn og symptomer på aktiv HBV- infeksjon under hele behandlingen og i flere uker etter avsluttet behandling. Det finnes ikke tilstrekkelig data fra behandling av pasienter som er smittet med HBV og som får antiviral behandling sammen med TNF-antagonistbehandling. Hos pasienter som utvikler HBV-infeksjon skal behandling med Enbrel stoppes og effektiv antiviral behandling med egnet støttebehandling initieres.

Forverring av hepatitt C

Det har vært rapporter om forverring av hepatitt C hos pasienter som bruker Enbrel. Enbrel bør brukes med forsiktighet hos pasienter som tidligere har hatt hepatitt C.

Samtidig behandling med anakinra

Samtidig administrasjon av Enbrel og anakinra har vært assosiert med økt risiko for alvorlige infeksjoner og nøytropeni sammenlignet med bruk av Enbrel alene. Denne kombinasjonen har ikke vist økte kliniske fordeler. Av den grunn anbefales ikke bruk av Enbrel og anakinra i kombinasjon (se pkt. 4.5 og 4.8).

Samtidig behandling med abatacept

Samtidig bruk av abatacept og Enbrel i kliniske studier medførte økt nyforekomst av alvorlige uønskede hendelser. Denne kombinasjonen har ikke vist økt klinisk nytte. Slik bruk er ikke anbefalt (se pkt. 4.5).

Allergiske reaksjoner

Allergiske reaksjoner assosiert med administrasjon av Enbrel har vært rapportert som vanlige. Allergiske reaksjoner har inkludert angioødem og urtikaria. Alvorlige reaksjoner har forekommet. Dersom alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaksjon oppstår, bør Enbrel-behandlingen avbrytes umiddelbart og nødvendig behandling igangsettes.

Immunsuppresjon

Siden TNF medierer inflammasjon og modulerer cellulære immunresponser, eksisterer muligheten for at TNF-antagonister, inkludert Enbrel, påvirker vertens forsvar mot infeksjoner og malignitet. I en studie med 49 voksne revmatoid artritt-pasienter behandlet med Enbrel, var det ingen bevis på depresjon av forsinket hypersensitivitet, depresjon av immunglobulinnivåer eller endring i telling av effektorcellepopulasjoner.

To pasienter med juvenil idiopatisk artritt utviklet varicella-infeksjon samt tegn og symptomer på aseptisk meningitt, som gikk tilbake uten sekvele. Pasienter med en signifikant eksponering for varicellavirus bør avslutte Enbrel-behandlingen midlertidig, og vurderes for profylaktisk behandling med Varicella Zoster Immunglobulin.

Sikkerhet og effekt av Enbrel hos immunsupprimerte pasienter har ikke blitt undersøkt.

Maligniteter og lymfoproliferative sykdommer

Solide og hematopoetiske maligniteter (med unntak av hudkreft)

Det er i perioden etter markedsføring mottatt rapporter om forskjellige maligniteter (inkludert bryst- og lungekarsinom og lymfom) (se pkt. 4.8).

I de kontrollerte delene av kliniske studier med TNF-antagonister ble det observert flere tilfeller av lymfom hos pasienter som fikk en TNF-antagonist, sammenlignet med kontrollpasienter. Forekomsten var riktignok sjelden, og oppfølgingsperioden for pasientene som fikk placebo var kortere enn for pasienter som fikk behandling med TNF-antagonist. Tilfeller av leukemi er rapportert etter markedsføring hos pasienter som får behandling med TNF-antagonister. Pasienter med revmatoid artritt med langvarig, svært aktiv, inflammatorisk sykdom, har økt underliggende risiko for lymfom og leukemi, hvilket kompliserer risikoestimeringen.

Mulig risiko for å utvikle lymfom, leukemi eller andre hematopoietiske eller solide maligniteter hos pasienter som behandles med en TNF-antagonist, kan ikke utelukkes basert på nåværende kunnskap. Det bør utvises forsiktighet når behandling med TNF-antagonist vurderes til pasienter som tidligere har hatt maligniteter eller når fortsatt behandling av pasienter som utvikler maligniteter vurderes.

Etter markedsføring er det rapportert om maligniteter, som enkelte ganger kan være dødelige, hos barn, ungdom og unge voksne (opptil 22 år) behandlet med TNF-antagonister (behandlingsinitiering ≤ 18 år), inkludert Enbrel. Omtrent halvparten av disse tilfellene var lymfomer. De andre tilfellene representerte en rekke forskjellige maligniteter inkludert sjeldne maligniteter som typisk forbindes med immunsuppresjon. En risiko for utvikling av maligniteter hos barn og ungdom behandlet med TNF-antagonister kan ikke utelukkes.

Hudkreft

Melanom og non-melanom hudkreft (NMSC) har blitt rapportert hos pasienter behandlet med TNF-antagonister, inkludert Enbrel. Tilfeller av Merkel-celle-karsinom er svært sjeldent rapportert etter markedsføring hos pasienter behandlet med Enbrel. Periodiske hudundersøkelser anbefales for alle pasienter, spesielt hos dem som har økt risiko for hudkreft.

De kombinerte resultatene fra kontrollerte kliniske studier viser at det ble observert flere tilfeller av NMSC hos pasienter som fikk Enbrel sammenlignet med kontrollpasienter, særlig hos pasienter med psoriasis.

Vaksinasjoner

Levende vaksiner bør ikke gis samtidig med Enbrel. Det foreligger ingen tilgjengelige data på sekundær overføring av infeksjoner med levende vaksiner hos pasienter som får Enbrel. I en dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert klinisk studie med voksne pasienter med psoriasisartritt, mottok 184 pasienter også en multivalent pneumokokkpolysakkaridvaksine i uke 4. I denne studien var de fleste psoriasisartrittpasientene som mottok Enbrel, i stand til å aktivere effektiv B- celleimmunrespons mot pneumokokkpolysakkaridvaksinen, men aggregattitre var moderat lavere, og sammenlignet med pasienter som ikke fikk Enbrel, oppnådde få pasienter dobbel økning i titre. Den kliniske signifikansen av dette er ikke kjent.

Dannelse av autoantistoffer

Behandling med Enbrel kan føre til dannelse av autoimmune antistoffer (se pkt. 4.8).

Hematologiske reaksjoner

Sjeldne tilfeller av pancytopeni og svært sjeldne tilfeller av aplastisk anemi, noen med dødelig utfall, er rapportert hos pasienter behandlet med Enbrel. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som behandles med Enbrel og som tidligere har hatt bloddyskrasi. Alle pasienter og foreldre/foresatte skal informeres om at hvis pasienten utvikler tegn og symptomer som kan tyde på bloddyskrasi eller infeksjoner (f.eks. vedvarende feber, sår hals, blåmerker, blødning, blekhet) mens de behandles med Enbrel, skal de omgående ta kontakt med lege. Slike pasienter bør undersøkes øyeblikkelig, inkludert full blodtelling. Hvis bloddyskrasi bekreftes, bør Enbrel seponeres.

Nevrologiske forstyrrelser

Det har vært sjeldne rapporter om CNS demyeliniseringsforstyrrelser hos pasienter som behandles med Enbrel (se pkt. 4.8). Det har i tillegg blitt rapportert svært sjeldne tilfeller av perifere demyeliniserende polynevropatier (inkludert Guillain-Barré syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati, demyeliniserende polynevropati og multifokal motor nevropati). Selv om ingen kliniske studier er utført for å evaluere Enbrel-behandling hos pasienter med multippel sklerose, har kliniske studier med andre TNF-antagonister hos pasienter med multippel sklerose vist økning i sykdomsaktivitet. En nøye vurdering av risiko/nytte, inkludert en nevrologisk vurdering, er anbefalt når Enbrel foreskrives til pasienter med eksisterende eller begynnende demyeliniseringssykdommer eller til pasienter med antatt økt risiko for utvikling av demyeliniseringssykdommer.

Kombinasjonsbehandling

I en kontrollert klinisk studie av to års varighet hos voksne pasienter med revmatoid artritt, resulterte ikke kombinasjonsbehandling med Enbrel og metotreksat i noen uventede sikkerhetsobservasjoner, og sikkerhetsprofilen av Enbrel gitt i kombinasjon med metotreksat var tilsvarende profiler rapportert i studier med Enbrel eller metotreksat alene. Langtidsstudier med hensyn på sikkerheten av kombinasjonen pågår. Langvarig sikkerhet av Enbrel i kombinasjon med andre sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARD) er ikke fastslått.

Bruk av Enbrel i kombinasjon med andre systemiske behandlinger eller lysbehandling for psoriasis har ikke blitt undersøkt.

Nedsatt lever- og nyrefunksjon

Basert på farmakokinetiske data (se pkt. 5.2) er ingen dosejusteringer nødvendige hos pasienter med nyre- eller leverforstyrrelser. Klinisk erfaring med slike pasienter er begrenset.

Kongestiv hjertesvikt

Det bør utvises forsiktighet når Enbrel brukes hos pasienter som også har kongestiv hjertesvikt (CHF). Det foreligger post-marketing rapporter om forverring av CHF, med og uten identifiserbare utløsende faktorer hos pasienter som tar Enbrel. Det har også vært sjeldne (< 0,1 %) rapporter om nye tilfeller av CHF, inkludert CHF hos pasienter uten kjent eksisterende kardiovaskulær sykdom. Noen av disse pasientene var yngre enn 50 år. To store kliniske studier som evaluerte bruken av Enbrel i behandling av CHF ble avsluttet tidlig grunnet mangel på effekt. En av disse studiene indikerer en mulig tendens til forverring av CHF hos pasienter behandlet med Enbrel, selv om konklusjoner ikke kan trekkes på grunnlag av dataene.

Alkoholisk hepatitt

I en fase II randomisert placebokontrollert studie med 48 hospitaliserte pasienter behandlet med Enbrel eller placebo for moderat til alvorlig alkoholisk hepatitt, var Enbrel ikke effektiv og dødelighetsraten hos pasienter som ble behandlet med Enbrel var signifikant høyere etter 6 måneder. Som en følge av dette skal Enbrel ikke brukes hos pasienter for behandling av alkoholisk hepatitt. Leger bør utvise forsiktighet ved bruk av Enbrel hos pasienter som også har moderat til alvorlig alkoholisk hepatitt.

Wegeners granulomatose

Enbrel ble ikke vist å være effektiv behandling for Wegeners granulomatose i en placebo-kontrollert studie med 89 voksne pasienter som fikk Enbrel i tillegg til standardbehandling (inkludert cyklofosfamid eller metotreksat og glukokortikoider) med median varighet på 25 måneder. Nyforekomst av ikke-kutane maligniteter av ulike typer var signifikant høyere hos pasienter som ble behandlet med Enbrel, sammenlignet med kontrollgruppen. Enbrel anbefales ikke til behandling av Wegeners granulomatose.

Hypoglykemi hos pasienter som får behandling for diabetes

Hypoglykemi har blitt rapportert etter initiering av Enbrel hos pasienter som får behandling for diabetes, noe som nødvendiggjør en reduksjon i den antidiabetiske behandlingen hos enkelte av disse pasientene.

Spesielle populasjoner

Eldre

I fase-3-studiene av revmatoid artritt, psoriasisartritt og Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt), ble det ikke observert noen generelle forskjeller i uønskede hendelser, alvorlige uønskede hendelser og alvorlige infeksjoner hos pasienter 65 år eller eldre som fikk Enbrel, sammenlignet med yngre pasienter. Forsiktighet anbefales imidlertid ved behandling av eldre pasienter og det bør rettes spesiell oppmerksomhet mot forekomsten av infeksjoner.

Pediatrisk populasjon

Vaksinasjoner

Det anbefales at pediatriske pasienter om mulig immuniseres i henhold til gjeldende retningslinjer for immunisering før behandling med Enbrel igangsettes (se Vaksinasjoner ovenfor).

Inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og uveitt hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt (JIA)

Det er rapportert om IBD og uveitt hos pasienter med JIA som er behandlet med Enbrel (se pkt. 4.8).

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Kombinasjonsbehandling med anakinra

Det ble observert større forekomst av alvorlige infeksjoner blant voksne pasienter behandlet med Enbrel og anakinra i kombinasjon sammenlignet med pasienter som ble behandlet med kun Enbrel eller anakinra (historiske data).

I tillegg ble det i en dobbeltblind placebokontrollert studie av voksne pasienter som fikk metotreksat som grunnbehandling, observert større forekomst av alvorlige infeksjoner (7 %) og nøytropeni blant pasienter som ble behandlet med Enbrel og anakinra sammenlignet med pasienter som ble behandlet med kun Enbrel (se pkt. 4.4 og 4.8). Kombinasjonen av Enbrel og anakinra har ikke vist økte kliniske fordeler og anbefales derfor ikke.

Kombinasjonsbehandling med abatacept

Samtidig bruk av abatacept og Enbrel i kliniske studier medførte økt nyforekomst av alvorlige uønskede hendelser. Denne kombinasjonen har ikke vist økt klinisk nytte. Slik bruk er ikke anbefalt (se pkt. 4.4).

Kombinasjonsbehandling med sulfasalazin

I en klinisk studie med voksne pasienter som fikk Enbrel som tilleggsbehandling til et regime med stabil dosering av sulfasalazin, opplevde pasienter i kombinasjonsgruppen en statistisk signifikant nedgang i gjennomsnittlig antall hvite blodceller sammenlignet med pasienter i de gruppene som ble behandlet med kun Enbrel eller sulfasalazin. Den kliniske signifikansen av dette er ikke kjent. Leger bør utvise forsiktighet når kombinasjonsbehandling med sulfasalazin vurderes.

Ikke-interaksjoner

I kliniske studier ble det ikke observert interaksjoner da Enbrel ble gitt sammen med glukokortikoider, salisylater (med unntak av sulfasalazin), ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), analgetika eller metotreksat. Se pkt. 4.4 for råd om vaksinasjoner.

Ingen klinisk signifikante farmakokinetiske legemiddelinteraksjoner ble observert i studier med metotreksat, digoksin eller warfarin.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner

Fertile kvinner skal anmodes om å bruke sikker prevensjon for å unngå graviditet under behandling med Enbrel og i tre uker etter avsluttet behandling.

Graviditet

Det er ikke vist fosterskade eller skade på neonatal rotte grunnet etanercept i utviklings- toksisitetsstudier med rotte og kanin. Det ble observert en høyere frekvens av alvorlige medfødte misdannelser i en observasjonsstudie. Studien sammenlignet alle graviditeter hvor mor ble eksponert for etanercept i første trimester med alle graviditeter uten eksponering for etanercept eller andre TNF- antagonister (justert odds ratio 2,4, 95 % konfidensintervall: 1,0-5,5). Typene av alvorlige medfødte misdannelser var sammenfallende med de som ble hyppigst rapportert i den generelle populasjonen, og det ble ikke påvist noe bestemt mønster av misdannelser. Studien fant ikke noen høyere frekvens av spontanabort, dødfødsel eller mindre misdannelser. Bruk av Enbrel anbefales ikke under graviditet.

Etanercept krysser placenta og har blitt påvist i serum hos spedbarn født av kvinner som har blitt behandlet med Enbrel under graviditeten. Klinisk betydning av dette er ukjent, men spedbarn kan ha en høyere risiko for infeksjon. Det er generelt ikke anbefalt å administrere levende vaksiner til spedbarn hvor mor har fått Enbrel før det har gått 16 uker etter morens siste dose med Enbrel.

Amming

Det er rapportert at etanercept utskilles i morsmelk hos mennesker etter subkutan injeksjon. Etter subkutan injeksjon i diegivende rotter ble etanercept utskilt i melken og påvist i serum hos avkom.

Ettersom immunglobuliner, i likhet med mange legemidler, utskilles i morsmelk, må man, tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren, ta avgjørelsen om enten å avslutte ammingen eller avbryte Enbrel-behandlingen.

Fertilitet

Prekliniske data om peri- og postnatal toksisitet av etanercept og effekter av etanercept på fertilitet og generell reproduksjonsevne, er ikke tilgjengelig.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Pediatrisk populasjon

Bivirkninger hos barn med juvenil idiopatisk artritt

Generelt hadde bivirkningene samme frekvens og type hos barn med juvenil idiopatisk artritt som dem sett hos voksne pasienter (se nedenfor, Bivirkninger hos voksne). Forskjeller fra voksne og andre spesielle hensyn er diskutert i de påfølgende avsnitt.

Type infeksjoner sett i kliniske studier hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt fra 2 til 18 år var generelt milde til moderate og i samsvar med dem vanligvis sett hos polikliniske barnepopulasjoner. Alvorlige bivirkninger rapportert inkluderte varicella med tegn og symptomer på aseptisk meningitt som gikk over uten sekvele (se også pkt. 4.4), blindtarmbetennelse, gastroenteritt, depresjon/personlighetsforstyrrelser, hudsår, øsofagitt/gastritt, septisk sjokk grunnet gruppe A streptokokker, type I diabetes mellitus og infeksjon i bløtdeler og post-operative sår.

I en studie med barn med juvenil idiopatisk artritt i alderen 4 til 17 år, utviklet 43 av 69 (62 %) barn en infeksjon mens de fikk Enbrel i løpet av 3 måneder av studien (del 1 åpen studie), og frekvensen og alvorligheten av infeksjonene var sammenlignbar hos 58 pasienter som gjennomførte 12 måneders åpen forlenget behandling. Typer og andel av bivirkninger hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt var lik dem sett i studier med Enbrel hos voksne pasienter med revmatoid artritt, og flesteparten av bivirkningene var milde. Flere av bivirkningene ble rapportert oftere hos de 69 pasientene med juvenil idiopatisk artritt som fikk Enbrel i 3 måneder sammenlignet med de 349 voksne pasientene med revmatoid artritt. Dette inkluderte hodepine (19 % av pasientene, 1,7 hendelser per pasientår), kvalme (9 %, 1,0 hendelse per pasientår), buksmerter (19 %, 0,74 hendelser per pasientår) og oppkast (13 %, 0,74 hendelser per pasientår).

Det var 4 rapporter om makrofag aktiveringssyndrom i kliniske studier på juvenil idiopatisk artritt.

Etter markedsføring er det rapportert om inflammatorisk tarmsykdom og uveitt hos pasienter med JIA som er behandlet med Enbrel, inkludert noen få tilfeller som indikerer positiv gjentatt provokasjon (”rechallenge”) (se pkt. 4.4).

Bivirkninger hos barn med plakkpsoriasis

I en 48-ukers studie med 211 barn i alderen 4 til 17 år med pediatrisk plakkpsoriasis var de rapporterte bivirkningene lik dem sett i tidligere studier hos voksne med plakkpsoriasis.

Voksne

Bivirkninger hos voksne

De vanligst rapporterte bivirkningene er reaksjoner på injeksjonsstedet (slik som smerte, hevelse, kløe, rødhet og blødning ved innstikksstedet), infeksjoner (slik som infeksjoner i øvre luftveier, bronkitt, blæreinfeksjoner og hudinfeksjoner), allergiske reaksjoner, utvikling av antistoff, kløe og feber.

Det er også rapportert alvorlige bivirkninger for Enbrel. TNF-antagonister, slik som Enbrel, påvirker immunsystemet og bruken av slike legemidler kan påvirke kroppens forsvar mot infeksjon og kreft. Alvorlige infeksjoner rammer færre enn 1 av 100 pasienter som behandles med Enbrel. Rapportene har omfattet fatale og livstruende infeksjoner og sepsis. Det er også rapportert forskjellige kreftformer i forbindelse med bruk av Enbrel, og disse omfatter kreft i bryst, lunge, hud og lymfekjertler (lymfom).

Det er også rapportert alvorlige hematologiske, nevrologiske og autoimmune reaksjoner. Disse omfatter sjeldne rapporter om pancytopeni og svært sjeldne rapporter om aplastisk anemi. Sentrale og perifere demyeliniserende hendelser sees henholdsvis sjeldent og svært sjeldent ved bruk av Enbrel. Det er også sjeldne rapporter om lupus, lupusrelaterte tilstander og vaskulitt.

Tabulert liste over bivirkninger

Påfølgende liste over bivirkninger er basert på kliniske studier på voksne og spontanrapportering etter markedsføring.

For hver organsystemklasse er bivirkninger inndelt etter frekvens (antall pasienter som forventes å oppleve reaksjonen), kategorisert etter: svært vanlige (≥1/10); vanlige (≥1/100 til <1/10); mindre vanlige (≥1/1 000 til <1/100); sjeldne (≥1/10 000 til <1/1 000); svært sjeldne (<1/10 000); ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Infeksiøse og parasittære sykdommer:

Svært vanlige:

Infeksjoner (inkludert øvre luftveisinfeksjoner, bronkitt, cystitt, hudinfeksjoner)*

Mindre vanlige:

Alvorlige infeksjoner (inkludert pneumoni, cellulitt, septisk artritt, sepsis og

 

parasittinfeksjon)*

Sjeldne:

Tuberkulose, opportunistiske infeksjoner (inkludert invasive sopp-, protozo-,

 

bakterielle, atypiske mykobakterielle, virale infeksjoner og Legionella)*

Ikke kjent:

Listeria, reaktivering av hepatitt B

Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper):

Mindre vanlige:

Non-melanom hudkreft* (se pkt. 4.4)

Sjeldne:

Lymfom, melanom (se pkt. 4.4)

Ikke kjent:

Leukemi, Merkel-celle-karsinom (se pkt. 4.4)

Sykdommer i blod og lymfatiske organer:

Mindre vanlige: Trombocytopeni

Sjeldne:

Anemi, leukopeni, nøytropeni, pancytopeni*

Svært sjeldne:

Aplastisk anemi*

Forstyrrelser i immunsystemet:

Vanlige:

Allergiske reaksjoner (se Hud- og underhudssykdommer), dannelse av

 

autoantistoffer*

Mindre vanlige:

Systemisk vaskulitt (deriblant antinøytrofil cytoplasmaantistoff-positiv vaskulitt)

Sjeldne:

Alvorlige allergiske/anafylaktiske reaksjoner (inkludert angioødem, bronkospasmer),

 

sarkoidose

Ikke kjent:

Makrofag aktiveringssyndrom, forverring av symptomer på dermatomyositt

Nevrologiske sykdommer:

Sjeldne:

Kramper, CNS demyeliniseringstilfeller som minner om multippel sklerose eller

 

lokaliserte demyeliniseringsforhold som for eksempel optikusnevritt og transvers

 

myelitt (se pkt. 4.4)

Svært sjeldne: Perifere demyeliniserende polynevropatier inkludert Guillain-Barré syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati, demyeliniserende polynevropati og multifokal motor nevropati (se pkt. 4.4)

Øyesykdommer:

Mindre vanlige: Uveitt, skleritt

Hjertesykdommer:

Sjeldne:

Kongestiv hjertesvikt (se pkt. 4.4)

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum:

Mindre vanlige: Interstitiell lungesykdom (inkludert pneumonitt og pulmonal fibrose)*

Sykdommer i lever og galleveier:

Mindre vanlige:

Økte nivåer av leverenzymer*

Sjeldne:

Autoimmun hepatitt

Hud- og underhudssykdommer:

Vanlige:

Kløe

Mindre vanlige:

Angioødem, urtikaria, utslett, psoriasislignede utslett og psoriasis (inkludert nytt

 

utbrudd eller forverring og pustulær, hovedsakelig i håndflater og på fotsåler)

Sjeldne:

Kutan vaskulitt (inkludert leukocytoklastisk vaskulitt), Stevens-Johnsons syndrom,

 

erythema multiforme

Svært sjeldne:

Toksisk epidermal nekrolyse

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett:

Sjeldne:

Subakutt kutan lupus erythematosus, diskoid lupus erythematosus, lupus-lignende

 

syndrom

Generelle reaksjoner og reaksjoner på administrasjonsstedet:

Svært vanlige: Reaksjoner på injeksjonsstedet (inkludert blødninger, hematom, erytem, kløe, smerte, hevelse)*

Vanlige: Feber

*se Beskrivelse av utvalgte bivirkninger under.

Se vennligst underavsnittet ”Bivirkninger hos barn med juvenil idiopatisk artritt” over.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Maligniteter og lymfoproliferative sykdommer

Etthundre og tjueni (129) nye maligniteter av ulike typer, ble observert hos 4114 pasienter med revmatoid artritt som ble behandlet med Enbrel i opptil omtrent 6 år i kliniske studier, deriblant 231 pasienter behandlet med Enbrel i kombinasjon med metotreksat i den toårige aktiv-kontrollerte studien. Observerte rater og nyforekomst i disse kliniske studiene var som forventet for den studerte

populasjonen. Det ble rapportert om totalt to maligniteter i kliniske studier av omtrent to års varighet, som involverte 240 Enbrel-behandlede pasienter med psoriasisartritt. I kliniske studier av mer enn to års varighet hos 351 pasienter med Bekhterevs sykdom, ble det rapportert 6 maligniteter hos Enbrel- behandlede pasienter. Det er blitt rapportert 30 maligniteter og 43 tilfeller av non-melanom

hudkreft hos en gruppe på 2711 pasienter med plakkpsoriasis som ble behandlet med Enbrel i åpne og dobbeltblinde studier i opptil 2,5 år.

Av en gruppe på 7416 pasienter som ble behandlet med Enbrel i kliniske studier på revmatoid artritt, psoriasisartritt, Bekhterevs sykdom og psoriasis, er det blitt rapportert 18 lymfomer.

Det har i perioden etter markedsføring også blitt rapportert om ulike maligniteter (inkludert bryst- og lungekarsinom og lymfom) (se pkt. 4.4).

Reaksjoner på injeksjonsstedet

Sammenlignet med placebo hadde pasienter med revmatiske lidelser som ble behandlet med Enbrel en høyere nyforekomst av reaksjoner på injeksjonsstedet (36 % vs. 9 %). Reaksjoner på injeksjonsstedet oppstod vanligvis i første måned. Gjennomsnittlig varighet var ca. 3 til 5 dager. Flesteparten av reaksjonene på injeksjonsstedet i behandlingsgruppen ble ikke behandlet, men hoveddelen av pasientene som ble behandlet fikk lokale preparater som kortikosteroider eller perorale antihistaminer. I tillegg utviklet noen pasienter tilbakevendende reaksjoner på injeksjonsstedet karakterisert ved en hudreaksjon på det siste injeksjonsstedet i tillegg til en simultan reaksjon på tidligere injeksjonssteder. Disse reaksjonene var vanligvis forbigående og kom ikke tilbake i løpet av behandlingen.

I kontrollerte studier med pasienter med plakkpsoriasis, utviklet ca. 13,6 % av pasientene som ble behandlet med Enbrel, reaksjoner på injeksjonsstedet i løpet av de 12 første ukene av behandlingen, sammenlignet med 3,4 % av de placebobehandlede pasientene

Alvorlige infeksjoner

Placebokontrollerte studier viste ingen økning i forekomsten av alvorlige infeksjoner (fatale, livstruende, som krevde hospitalisering eller antibiotika gitt intravenøst). Alvorlige infeksjoner oppsto hos 6,3 % av revmatoid artritt-pasientene som ble behandlet med Enbrel i opp til 48 måneder. Disse inkluderte abscesser (ulike steder), bakteriemi, bronkitt, bursitt, cellulitt, kolecystitt, diaré, divertikulitt, endokarditt (mistenkt), gastroenteritt, hepatitt B, herpes zoster, leggsår, munninfeksjon, osteomyelitt, otitt, peritonitt, pneumoni, pyelonefritt, sepsis, septisk artritt, sinusitt, hudinfeksjon, hudsår, urinveisinfeksjon, vaskulitt og sårinfeksjon. I den toårige aktiv-kontrollerte studien hvor pasientene ble behandlet med enten Enbrel alene, metotreksat alene eller Enbrel i kombinasjon med metotreksat, var hyppigheten av alvorlige infeksjoner sammenlignbar mellom behandlingsgruppene. Det kan allikevel ikke utelukkes at kombinasjonen Enbrel og metotreksat kan være assosiert med en økt forekomst av infeksjoner.

Det ble ikke funnet noen forskjeller i infeksjonshyppighet blant pasienter med plakkpsoriasis behandlet med Enbrel og pasienter som fikk placebo i placebokontrollerte studier med opptil 24 ukers varighet. De alvorlige infeksjonene som Enbrel-behandlede pasienter opplevde, inkluderte cellulitt, gastroenteritt, pneumoni, kolecystitt, osteomyelitt, gastritt, appendisitt, streptokokkfasciitt, myositt, septisk sjokk, divertikulitt og abscess. I de åpne og dobbeltblindede psoriasisartrittstudiene rapporterte én pasient om en alvorlig infeksjon (pneumoni).

Alvorlige og dødelige infeksjoner har blitt rapportert ved bruk av Enbrel. Patogener rapportert inkluderer bakterier, mykobakterier (inkludert tuberkulose), virus og sopp. Noen infeksjoner oppsto innen få uker etter behandlingsstart med Enbrel hos pasienter med underliggende sykdom (f.eks. diabetes, kongestiv hjertesvikt, aktive eller kroniske infeksjoner) i tillegg til sin revmatoid artritt (se pkt. 4.4). Behandling med Enbrel kan øke dødeligheten hos pasienter med etablert sepsis.

Opportunistiske infeksjoner har blitt rapportert i forbindelse med Enbrel, inkludert invasive sopp-, parasitt- (inkl. protozo-), virale (inkludert herpes zoster), bakterielle (inkludert Listeria og Legionella) og atypiske mykobakterielle infeksjoner. I et samlet datasett av kliniske studier, var den samlede forekomsten av opportunistiske infeksjoner 0,09 % for de 15 402 personene som fikk Enbrel. Eksponeringstilpasset hyppighet var 0,06 hendelser per 100 pasientår. Erfaring etter markedsføring viser at omtrent halvparten av alle globale tilfeller av opportunistiske infeksjoner var invasive soppinfeksjoner. De invasive soppinfeksjonene som ble rapportert oftest inkluderte Candida, Pneumocystis, Aspergillus og Histoplasma. Invasive soppinfeksjoner sto for mer enn halvparten av

alle dødsfall blant pasientene som utviklet opportunistiske infeksjoner. Flertallet av rapportene med fatalt utfall, var hos pasienter med Pneumocystis pneumoni, uspesifiserte systemiske soppinfeksjoner og aspergillose (se pkt. 4.4).

Autoantistoffer

Voksne pasienters serum ble testet for autoantistoffer ved flere tidspunkt. Av de pasienter med revmatoid artritt som ble evaluert for antinukleære antistoffer (ANA), var prosentandelen av pasienter som utviklet ny positiv ANA ( 1:40) høyere i gruppen behandlet med Enbrel (11 %) enn i gruppen som fikk placebo (5 %). Prosentandelen av pasienter som utviklet ny positiv anti-dobbeltrådet DNA- antistoffer var også høyere ved radioimmunoassay (15 % av pasientene behandlet med Enbrel sammenlignet med 4 % av pasientene som fikk placebo) og ved Crithidia luciliae assay (3 % av pasientene behandlet med Enbrel sammenlignet med ingen av pasientene som fikk placebo). Andelen av pasientene behandlet med Enbrel som utviklet antikardiolipin antistoffer økte tilsvarende sammenlignet med pasienter som fikk placebo. Det er ukjent hvordan langtidsbehandling med Enbrel påvirker utviklingen av autoimmune sykdommer.

Det er rapportert om sjeldne tilfeller av pasienter, inkludert de som er revmatoid faktor-positive, som har utviklet andre autoantistoffer i forbindelse med lupus-lignende syndrom eller utslett som ved klinisk presentasjon og biopsi svarer til subakutt kutan lupus eller diskoid lupus.

Pancytopeni og aplastisk anemi

Det har etter markedsføring blitt rapportert om tilfeller av pancytopeni og aplastisk anemi som også har hatt dødelig utgang (se pkt. 4.4).

Interstitiell lungesykdom

Det har kommet spontane rapporter etter markedsføring på interstitiell lungesykdom (inkludert pneumonitt og pulmonal fibrose), noen av disse hadde fatale utfall.

Samtidig behandling med anakinra

Det ble i studier observert større hyppighet av alvorlige infeksjoner blant voksne pasienter som fikk samtidig behandling med Enbrel og anakinra enn blant pasienter som fikk behandling med Enbrel alene, og 2 % (3/139) av pasientene utviklet nøytropeni (absolutt nøytrofiltall < 1000/mm3). Én pasient som led av nøytropeni, utviklet cellulitis som forsvant etter sykehusinnleggelse (se pkt. 4.4 og 4.5).

Økte nivåer av leverenzymer

I de dobbelblindede periodene av kontrollerte kliniske studier med etanercept på tvers av alle indikasjoner var frekvensen (insidensandelen) av bivirkninger i form av økte nivåer av leverenzymer hos pasienter som fikk etanercept uten samtidig metotreksatbehandling, på 0,54 % (frekvens mindre vanlig). I de dobbelblindede periodene med kontrollerte kliniske studier som tillot samtidig behandling med etanercept og metotreksat, var frekvensen (insidensandelen) av bivirkninger i form av økte nivåer av leverenzymer på 4,18 % (frekvens vanlig).

Pediatrisk populasjon

Se over; Sammendrag av sikkerhetsprofilen.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Det ble ikke observert dosebegrensende toksisitet i løpet av kliniske studier med revmatoid artritt- pasienter. Det høyeste dosenivået som ble vurdert var en intravenøs startdose på 32 mg/m2 etterfulgt av subkutane doser på 16 mg/m2 gitt to ganger per uke. En pasient med revmatoid artritt

selvadministrerte 62 mg Enbrel subkutant to ganger per uke i tre uker ved et uhell, uten å oppleve uventede bivirkninger. Det foreligger ingen kjent antidot mot Enbrel.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor alfa (TNF-a)-hemmere, ATC-kode: L04AB01

Tumornekrosefaktor (TNF) er et dominant cytokin i den inflammatoriske prosessen av revmatoid artritt. Forhøyede nivåer av TNF er også funnet i leddvæsken og i psoriasisplakk hos pasienter med psoriasisartritt og i serum og synovialt vev hos pasienter med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt). Ved plakkpsoriasis fører infiltrasjon av inflammatoriske celler, inkludert T-celler, til økte TNF-nivåer i psoriasislesjoner sammenlignet med nivåene i ikke-affisert hud. Etanercept er en kompetitiv inhibitor av TNF-binding til sine reseptorer på celleoverflaten, og hemmer dermed den biologiske aktiviteten av TNF. TNF og lymfotoksin (LT) er pro-inflammatoriske cytokiner som bindes til to forskjellige celleoverflatereseptorer; tumornekrosefaktorreseptorene (TNFRs) 55 kilodalton (p55) og 75 kilodalton (p75). Begge TNFR’ene finnes naturlig i membranbundne og løselige former. Løselige TNFR’er er antatt å regulere den biologiske aktiviteten av TNF.

TNF og lymfotoksin finnes primært som homotrimere, hvor den biologiske aktiviteten avhenger av kryssbinding til TNF reseptorene på celleoverflaten. Dimere løselige reseptorer som etanercept har en høyere affinitet til TNF enn monomere reseptorer, og er en betraktelig mer potent kompetitiv inhibitor av TNF binding til dens cellulære reseptorer. I tillegg vil halveringstiden i serum forlenges ved å bruke Fc regionen på immunglobulinet som fusjonselement i oppbyggingen av en dimerreseptor.

Virkningsmekanisme

Mye av leddpatologien ved revmatoid artritt og Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) og hudpatologien ved plakkpsoriasis er mediert av pro-inflammatoriske molekyler som er sammenkoblet i et nettverk kontrollert av TNF. Virkningsmekanismen til etanercept er antatt å være dens kompetitive inhibering av TNF sin binding til TNF reseptorer på celleoverflaten, noe som hemmer TNF-mediert cellulær respons ved å gjøre TNF biologisk inaktiv. Etanercept kan også påvirke biologiske responser kontrollert av ytterligere molekylære undergrupper (f.eks. cytokiner, adhesjonsmolekyler eller proteinaser) som er indusert eller regulert av TNF.

Klinisk sikkerhet og effekt

Dette avsnittet presenterer data fra tre studier med juvenil idiopatisk artritt, en studie hos barn med plakkpsoriasis, fire studier hos voksne med revmatoid artritt og fire studier hos voksne med plakkpsoriasis.

Pediatrisk populasjon

Barn med polyartikulær idiopatisk artritt

Sikkerheten og effekten av Enbrel ble vurdert i en todelt studie med 69 barn som hadde polyartikulært forløp av juvenil idiopatisk artritt med anfallstyper av juvenil idiopatisk artritt (polyartritt, pauciartritt, systemisk anfall). Pasienter fra 4 til 17 år med moderat til alvorlig aktivt polyartikulært forløp av juvenil idiopatisk artritt refraktære eller intolerante overfor metotreksat ble inkludert; pasienter forble på en stabil dose av ett ikke-steriod antiinflammatorisk legemiddel og/eller prednison (< 0,2 mg/kg/dag eller maksimalt 10 mg). I del 1 fikk alle pasientene 0,4 mg/kg (maksimalt 25 mg per dose) Enbrel subkutant to ganger per uke. I del 2 ble pasienter med klinisk respons ved dag 90, randomisert til å fortsette med Enbrel eller placebo i fire måneder og ble vurdert med hensyn til oppblussing av sykdommen. Respons ble målt ved å bruke ACR Pedi 30, definert som 30 % forbedring av minst tre av seks og 30 % forverring av ikke mer enn ett av seks JRA kjernekriterier, inkludert telling av aktive ledd, bevegelseshemming, legens og pasientens/foreldrenes helhetsvurdering, funksjonsvurdering og erytrocytt sedimentasjonsrate (ESR). Oppblussing av sykdom ble definert som

en 30 % forverring av tre av seks JRA kjernekriterier og 30 % forbedring av ikke mer enn ett av seks JRA kjernekriterier og et minimum av to aktive ledd.

I del 1 av studien hadde 51 av 69 (74 %) pasienter klinisk respons og gikk inn i del 2. I del 2 opplevde 6 av de 25 (24 %) pasientene som fortsatte med Enbrel et oppbluss av sykdom, sammenlignet med 20 av de 26 pasientene (77 %) som fikk placebo (p=0,007). Fra starten av del 2 var median tid til oppbluss 116 dager for pasienter som fikk Enbrel og 28 dager for pasienter som fikk placebo. Av de pasienter som viste en klinisk respons ved 90 dager og fortsatte i del 2 av studien, fortsatte noen av dem som forble på Enbrel å bli bedre fra måned 3 til og med måned 7, mens de som fikk placebo ikke ble bedre.

I en åpen oppfølgingsstudie på sikkerhet fortsatte 58 pediatriske pasienter fra ovennevnte studie (pasientene var ≥4 år gamle ved tidspunkt for inklusjon) å få Enbrel i inntil 10 år. Hyppighet av alvorlige uønskede hendelser og alvorlige infeksjoner økte ikke ved langtidseksponering.

Langtidssikkerheten ved bruk av Enbrel alene (n=103), Enbrel pluss metotreksat (n=294) eller metotreksat alene (n=197) ble vurdert i opptil 3 år på bakgrunn av et register over 594 barn i alderen 2 til 18 år med juvenil idiopatisk artritt, hvorav 39 var i alderen 2 til 3 år. Totalt sett ble infeksjoner rapportert hyppigere hos pasienter behandlet med etanercept enn med metotreksat alene (3,8 mot 2 %), og infeksjonene relatert til bruk av etanercept var alvorligere.

I en annen åpen, enarms-studie ble 60 pasienter med utvidet oligoartritt (15 pasienter i alderen 2 til 4 år, 23 pasienter i alderen 5 til 11 år, og 22 pasienter i alderen 12 til 17 år), 38 pasienter med entesittrelatert artritt (i alderen 12 til 17 år) og 29 pasienter med psoriasisartritt (i alderen 12 til 17 år) behandlet med Enbrel 0,8 mg/kg (opptil maksimalt 50 mg per dose); dosen ble gitt én gang per uke i 12 uker. Innenfor hver av JIA-subtypene møtte flertallet av pasientene kriteriene i ACR Pedi 30, og de viste klinisk forbedring av sekundære endepunkter, som antall ømme ledd og legens vurdering (physician global assessment). Sikkerhetsprofilen samsvarte med det som ble observert i andre JIA- studier.

Det er ikke utført studier hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt for å vurdere effektene av fortsatt Enbrel-behandling hos dem som ikke responderer innen 3 måneder etter oppstart med Enbrel. Det er heller ikke utført studier for å vurdere effektene ved å avslutte behandlingen eller redusere den anbefalte dosen med Enbrel etter langtidsbruk av Enbrel hos pasienter med JIA.

Barn med plakkpsoriasis

Effekten av Enbrel ble vurdert i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie med

211 pediatriske pasienter i alderen 4 til 17 år med moderat til alvorlig plakkpsoriasis (definert av en sPGA score 3, involvering av 10 % av BSA og PASI 12). Kvalifiserte pasienter hadde tidligere fått lysterapi eller systemisk behandling, eller var utilstrekkelig kontrollert på topikal behandling.

Pasienter fikk Enbrel 0,8 mg/kg (opp til 50 mg) eller placebo én gang per uke i 12 uker. Ved uke 12 hadde flere pasienter randomisert til Enbrel en positiv effektrespons (for eksempel PASI 75) enn dem som ble randomisert til placebo.

Pediatrisk plakkpsoriasis utfall ved 12 uker

 

Enbrel 0,8 mg/kg

Placebo

 

én gang/uke

(N = 105)

 

(N = 106)

 

PASI 75, n (%)

60 (57 %)a

12 (11 %)

PASI 50, n (%)

79 (75 %) a

24 (23 %)

sPGA ”klar” eller ”minimal”, n (%)

56 (53 %) a

14 (13 %)

Forkortelse: sPGA-static Physician Global Assessment

a

p < 0,0001 sammenlignet med placebo

 

Etter den 12-ukers dobbeltblinde behandlingsperioden fikk alle pasienter Enbrel 0,8 mg/kg (opp til 50 mg) én gang per uke i ytterligere 24 uker. Responser observert i den åpne fasen var lik dem som var observert i den dobbeltblinde fasen.

Under en randomisert seponeringsperiode opplevde betydelig flere pasienter, randomisert på nytt til placebo, tilbakefall av sykdom (tap av PASI 75 respons) sammenlignet med pasienter som ble randomisert på nytt til Enbrel. Med fortsatt behandling vedvarte responser i opp til 48 uker.

Sikkerhet og effekt ved langvarig bruk av Enbrel 0,8 mg/kg (opptil 50 mg) én gang per uke, ble vurdert i en åpen forlengelsesstudie med 181 pediatriske pasienter med plakkpsoriasis i opptil 2 år ut over 48-ukersstudien som er omtalt ovenfor. Langtidserfaringen med Enbrel var vanligvis sammenlignbar med den opprinnelige 48-ukersstudien og avslørte ikke nye sikkerhetsfunn.

Voksne pasienter med revmatoid artritt

Effekten av Enbrel ble vurdert i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie. Studien evaluerte 234 voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt, som ikke hadde respondert på behandling med minst én, men ikke mer enn fire, sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARDs). Doser på 10 mg eller 25 mg Enbrel eller placebo ble administrert subkutant to ganger per uke i 6 sammenhengende måneder. Resultatene fra denne kontrollerte studien ble uttrykt i prosentvis bedring av revmatoid artritt ved bruk av American College of Rheumatology (ACR) responskriterier.

ACR 20 og 50 responser var høyere hos pasienter behandlet med Enbrel ved 3 og 6 måneder enn hos pasienter behandlet med placebo (ACR 20: Enbrel 62 % og 59 % og placebo 23 % og 11 % ved henholdsvis 3 og 6 måneder; ACR 50: Enbrel 41 % og 40 % og placebo 8 % og 5 % ved henholdsvis 3 og 6 måneder; p < 0,01 Enbrel vs. placebo ved alle målingstider for både ACR 20- og ACR 50- responser).

Ca. 15 % av pasientene som fikk Enbrel oppnådde en ACR 70 respons ved måned 3 og måned 6 sammenlignet med færre enn 5 % av pasientene i placeboarmen. Hos pasientene som fikk Enbrel kom de kliniske responsene generelt 1 til 2 uker etter behandlingsstart og forekom nesten alltid innen

3 måneder. En doserespons ble observert; resultater med 10 mg lå i mellom placebo og 25 mg. Enbrel var signifikant bedre enn placebo i alle deler av ACR kriteriene så vel som andre parametre på revmatoid artritt sykdomsaktivitet som ikke er inkludert i ACR responskriteriene, slik som morgenstivhet. Et ”Health Assessment Questionnaire” (HAQ), som inkluderte handikap, vitalitet, mental helse, generell helsestatus og subområder av atritt-assosiert helsestatus, ble administrert hver 3. måned i løpet av studien. Alle subområder av HAQ ble forbedret hos pasienter behandlet med Enbrel sammenlignet med kontroller ved 3 og 6 måneder.

Etter seponering av Enbrel, kom symptomer på artritt generelt tilbake innen en måned. Basert på resultater fra åpne studier, resulterte gjenintroduksjon av behandling med Enbrel etter seponeringer i opptil 24 måneder i responser av samme størrelsesorden som hos pasienter som fikk Enbrel- behandling uten opphold. Fortsatt vedvarende responser er sett i opptil 10 år i åpne forlengelsesbehandlingsstudier når pasienter mottok Enbrel uten opphold.

Effekten av Enbrel ble sammenlignet med metotreksat i en randomisert, aktiv-kontrollert studie med blindet radiografisk evaluering som primært endepunkt hos 632 voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt (< 3 års varighet), som ikke tidligere var blitt behandlet med metotreksat. Doser á 10 mg eller 25 mg Enbrel ble administrert subkutant (SC) to ganger i uken i opp til 24 måneder. Metotreksat doser ble gradvis opptrappet fra 7,5 mg/uke til en maksimal dose på 20 mg/uke over de første 8 uker av forsøket og fortsatte deretter i opp til 24 måneder. Den kliniske forbedringen med Enbrel 25 mg med virkning etter 2 uker var den samme som man hadde sett i tidligere studier, og ble vedlikeholdt i opp til 24 måneder. Ved utgangspunktet hadde pasientene en moderat grad av handikap med en gjennomsnittlig HAQ-score på 1,4 til 1,5. Behandling med Enbrel 25 mg resulterte i betydelig bedring etter 12 måneder, hvor omtrent 44 % av pasientene hadde oppnådd en normal HAQ score (mindre enn 0,5). Denne bedring ble opprettholdt i år 2 av denne studien.

I denne studien ble strukturell leddskade vurdert radiografisk og uttrykt som endring i Total Sharp Score (TSS) og dets bestanddeler, antall erosjoner (erosjonsscore) og minskning av leddspalten Joint Space Narrowing score (JSN). Røntgenbilder av hender og føtter ble vurdert ved utgangspunktet og etter henholdsvis 6, 12 og 24 måneder. Dosen på 10 mg Enbrel hadde gjennomgående mindre effekt på den strukturelle skade enn dosen på 25 mg. Dosen på 25 mg Enbrel var signifikant bedre enn metotreksat hva gjelder erosjonsscore etter både 12 og 24 måneder. Forskjellene mellom metotreksat og Enbrel 25 mg var ikke statistisk signifikante med hensyn på TSS og JSN. Resultatene er skissert i figuren nedenfor.

Radiografisk progresjon: Sammenligning av Enbrel vs. metotreksat hos pasienter med revmatoid artritt av < 3 års varighet

Baseline

2.5

 

12 Months

 

2.0

 

 

 

1.5

1.3

 

 

from

 

 

 

 

0.9

 

Change

1.0

0.8

 

 

 

0.5

 

0.4*

0.4 0.4

 

0.0

 

 

 

 

 

TSS

Erosions

JSN

2.5

2.2

24 Months

 

 

 

 

2.0

 

 

 

1.5

1.2

1.3

 

 

 

 

1.0

 

 

0.9

 

 

 

 

 

0.6*

0.6

0.5

 

 

 

0.0

 

 

 

 

TSS

Erosions

JSN

MTX

Enbrel 25 mg

*p < 0.05

I en annen aktiv-kontrollert, dobbeltblind, randomisert studie, ble klinisk effekt, sikkerhet og radiografisk progresjon hos revmatoid artritt-pasienter behandlet med Enbrel alene (25 mg to ganger i uken), metotreksat alene (7,5-20 mg ukentlig, median dose 20 mg) eller en kombinasjon av Enbrel og metotreksat initiert samtidig, sammenlignet hos 682 voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt av 6 måneders til 20 års varighet (median 5 år), som hadde mindre tilfredsstillende respons på minst ett sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddel (DMARD) annet enn metotreksat.

Pasienter i behandlingsgruppen som mottok Enbrel i kombinasjon med metotreksat, hadde signifikant høyere ACR 20-, ACR 50- og ACR 70-responser og forbedringer av DAS- og HAQ-score ved både 24 og 52 uker enn pasienter i begge monoterapibehandlingsgruppene (resultater er vist i tabellen nedenfor). Det ble også observert signifikante fordeler med Enbrel i kombinasjon med metotreksat sammenlignet med Enbrel monoterapi og metotreksat monoterapi etter 24 måneder.

Kliniske effektresultater etter 12 måneder: Sammenligning av Enbrel vs. metotreksat vs. Enbrel i kombinasjon med metotreksat hos pasienter med revmatoid artritt av

6 måneders til 20 års varighet

 

 

 

Enbrel +

Endepunkt

Metotreksat

Enbrel

metotreksat

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

ACR-responsera

 

 

74,5 % †,

ACR 20

58,8 %

65,5 %

ACR 50

36,4 %

43,0 %

63,2 % †,

ACR 70

16,7 %

22,0 %

39,8 % †,

DAS

 

 

 

Score ved

5,5

5,7

5,5

utgangspunktetb

 

 

 

Score ved uke 52b

3,0

3,0

2,3†,

Remisjon (forbedring)c

14 %

18 %

37 %†,

HAQ

 

 

 

Utgangspunktet

1,7

1,7

1,8

Uke 52

1,1

1,0

0,8†,

a:Pasienter som ikke fullførte 12 måneder i studien ble ansett som ikke-responsive.

b:Verdier for DAS er gjennomsnitt.

c:Remisjon er definert som DAS < 1,6

Parvis sammenligning p-verdier: † = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel + metotreksat vs. metotreksat og = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel + metotreksat vs. Enbrel.

Radiografisk progresjon ved 12 måneder var signifikant mindre i Enbrel-gruppen enn i metotreksat- gruppen, mens kombinasjonen var signifikant bedre enn begge monoterapiene med hensyn på å redusere radiografisk progresjon (se nedenforstående figur).

Radiografisk progresjon: Sammenligning av Enbrel vs. metotreksat vs. Enbrel i kombinasjon med metotreksat hos pasienter med revmatoid artritt av 6 måneders til 20 års varighet (resultater ved 12 måneder)

Change from Baseline

3.0

2.80

 

Methotrexate

 

 

 

2.5

 

 

Enbrel

 

 

Enbrel + Methotrexate

 

 

 

2.0

 

1.68

 

 

 

 

1.5

 

 

 

 

 

 

1.12

1.0

 

 

 

0.5

0.52*

 

0.32

 

0.21*

 

 

 

0.0

 

 

 

-0.5

 

-0.23,

-0.54,

-0.30

 

 

 

 

-1.0

TSS

Erosions

JSN

 

Parvis sammenligning p-verdier: * = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel vs. metotreksat, † = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel + metotreksat vs. metotreksat og = p < 0,05 for sammenligninger av Enbrel + metotreksat vs. Enbrel.

Det ble også observert signifikante fordeler med Enbrel i kombinasjon med metotreksat sammenlignet med Enbrel monoterapi og metotreksat monoterapi etter 24 måneder. Tilsvarende ble de signifikante fordelene med Enbrel monoterapi sammenlignet med metotreksat monoterapi også observert etter

24 måneder.

I en analyse der alle pasienter som ikke fullførte studien av ulike årsaker, ble ansett å ha sykdomsprogresjon, var prosentandelen av pasienter uten progresjon (TSS-endring 0,5) ved

24 måneder høyere i gruppene behandlet med Enbrel i kombinasjon med metotreksat sammenlignet med Enbrel alene og metotreksat alene (henholdsvis 62 %, 50 % og 36 %; p < 0,05). Forskjellen mellom Enbrel alene og metotreksat alene var også signifikant (p < 0,05). Blant pasienter som fullførte 24 måneders behandling i studien, var andelen uten progresjon henholdsvis 78 %, 70 % og 61 %.

Sikkerhet og effekt av 50 mg Enbrel (to 25 mg SC injeksjoner) administrert én gang per uke ble vurdert i en dobbeltblind, placebokontrollert studie med 420 pasienter med aktiv revmatoid artritt. I denne studien fikk 53 pasienter placebo, 214 pasienter fikk 50 mg Enbrel én gang per uke, og

153 pasienter fikk 25 mg Enbrel to ganger per uke. Sikkerhets- og effektprofilene for de to Enbrel- behandlingsregimene var sammenlignbare ved åtte uker med hensyn til tegn og symptomer på revmatoid artritt; data ved 16 uker ga ikke sammenlignbare verdier (non-inferiority) for de to behandlingsregimene.

Voksne pasienter med plakkpsoriasis

Enbrel anbefales til bruk hos pasienter slik definert i pkt. 4.1. Pasienter som ”ikke har respondert på” i målpopulasjonen, er definert ved utilstrekkelig respons (PASI < 50 eller PGA dårligere enn god) eller forverring av sykdom under behandling, og som mottok adekvat dose i tilstrekkelig lang tid til å vurdere respons med minimum hver av tre av de viktigste systemiske behandlingene som er tilgjengelig.

Effekt av Enbrel versus andre systemiske behandlinger hos pasienter med moderat til alvorlig psoriasis (som har respondert på andre systemiske behandlinger), har ikke blitt vurdert i studier som direkte sammenligner Enbrel med andre systemiske behandlinger. Sikkerhet og effekt av Enbrel ble i stedet vurdert i fire randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studier. Det primære effektendepunktet i alle fire studiene var andel pasienter i hver behandlingsgruppe som oppnådde PASI 75 (dvs. minst 75 % forbedring i ’Psoriasis Area and Severity Index’-score i forhold til utgangspunktet) ved 12 uker.

Studie 1 var en fase 2-studie med pasienter over 18 år med aktiv, men klinisk stabil plakkpsoriasis som involverte 10 % av kroppsoverflaten. Etthundreogtolv (112) pasienter ble randomisert til å motta enten en dose på 25 mg Enbrel (n=57) eller placebo (n=55) to ganger per uke i 24 uker.

Studie 2 vurderte 652 pasienter med kronisk plakkpsoriasis ved hjelp av samme inklusjonskriterier som studie 1, men i tillegg med et minimumspsoriasisområde og alvorlighetsgrad (PASI) på 10 ved screening. Enbrel ble administrert i doser på 25 mg én gang per uke, 25 mg to ganger per uke eller

50 mg to ganger per uke i seks påfølgende måneder. I løpet av de første 12 ukene av den dobbeltblinde behandlingsperioden, fikk pasientene placebo eller en av de tre ovennevnte Enbrel-dosene. Etter 12 ukers behandling begynte pasientene i placebogruppen behandling med blindet Enbrel (25 mg to ganger per uke); pasienter i de aktive behandlingsgruppene fortsatte på den dosen de opprinnelig var randomisert til, fram til uke 24.

Studie 3 vurderte 583 pasienter og hadde samme inklusjonskriterier som studie 2. Pasienter i denne studien mottok en dose på 25 mg eller 50 mg Enbrel eller placebo to ganger per uke i 12 uker og deretter fikk alle pasienter åpen behandling med 25 mg Enbrel to ganger per uke i ytterligere 24 uker.

Studie 4 vurderte 142 pasienter og hadde like inklusjonskriterier til studie 2 og 3. Pasienter i denne studien mottok en dose på 50 mg Enbrel eller placebo én gang per uke i 12 uker og deretter fikk alle pasienter åpen behandling med 50 mg Enbrel én gang per uke i ytterligere 12 uker.

I studie 1 hadde pasientgruppen behandlet med Enbrel signifikant høyere andel av pasienter med PASI 75-respons ved uke 12 (30 %) sammenlignet med gruppen behandlet med placebo (2 %) (p < 0,0001). Ved 24 uker hadde 56 % av pasientene i Enbrel-behandlingsgruppen oppnådd PASI 75 sammenlignet med 5 % av de placebobehandlede pasientene.

De viktigste resultatene fra studie 2, 3 og 4 er vist nedenfor.

Respons hos pasienter med psoriasis i studie 2, 3 og 4

 

-----------------

 

-----------Studie 2

 

--------------------------Studie 3

 

--------------------------Studie 4

 

 

 

------------

Enbrel--------

 

 

--------Enbrel-------

 

-------Enbrel------

 

 

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

 

25 mg to

50 mg to

 

to

to

 

en

en

 

Placebo

ggr/uke

ggr/uke

Placebo

ggr/uke

ggr/uke

Placebo

ggr/uke

ggr/uke

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n = 196

n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

 

wk 12

wk 12

wk 12

wk 12

wk 12

wk 12

wk 24a

Respons

 

wk

wk

wk

wk

 

 

 

 

 

 

( %)

 

24a

24a

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75,

34*

49*

34*

49*

38*

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klar eller

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nesten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klar

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0,0001 sammenlignet med placebo

a.Ingen statistiske sammenligninger med placebo ble gjort ved uke 24 i studiene 2 og 4 da den originale placebogruppen fikk Enbrel 25 mg to ganger per uke eller 50 mg én gang per uke fra uke 13 til uke 24.

b.Dermatologist Static Global Assessment. Klar eller nesten klar defineres som 0 eller 1 på en skala fra 0 til 5.

Blant pasientene med plakkpsoriasis som fikk Enbrel, ble det sett signifikant respons i forhold til placebo ved første besøk (2 uker). Denne ble opprettholdt i de 24 ukene med behandling.

I studie 2 var det også en periode hvor legemiddel ikke ble gitt til pasientene som oppnådde PASI- forbedringer på minst 50 % ved uke 24. I perioden uten behandling ble pasientene observert med tanke på antall rebound (PASI 150 % i forhold til utgangspunktet) og tid til relapse (definert som tap av minst halvparten av forbedringen som ble oppnådd mellom utgangspunktet og uke 24). I løpet av perioden uten behandling, returnerte psoriasissymptomene gradvis med en mediantid til relapse av sykdom på tre måneder. Det ble ikke observert rebound oppblussing eller psoriasisrelaterte alvorlige uønskede hendelser. Data tydet på at pasienter som initialt responderte på behandling, hadde fordel av gjentatt behandling med Enbrel.

I studie 3 opprettholdt hovedandelen av pasientene (77 %) som initialt var randomisert til 50 mg to ganger per uke og fikk Enbrel-dosen redusert til 25 mg to ganger per uke ved uke 12, PASI 75-respons ut uke 36. Hos pasienter som fikk 25 mg to ganger per uke gjennom hele studien, fortsatte forbedringen i PASI 75-responsen mellom uke 12 og 36.

I studie 4 hadde en høyere andel av pasientene i Enbrel-behandlede gruppen PASI 75 ved

uke 12 (38 %) sammenlignet med den placo-behandlede gruppen (2 %) (p < 0,0001). Hos pasienter som fikk 50 mg én gang per uke gjennom hele studien, fortsatte forbedringen i effektresponsen hos 71 % som oppnådde PASI 75 i uke 24.

I åpne langtidsstudier (opptil 34 måneder) hvor Enbrel ble administrert uten opphold, ble den kliniske responsen opprettholdt og sikkerheten var sammenlignbar med korttidsstudier.

En analyse av kliniske data avslørte ingen utgangspunktet sykdomskarakteristika som kan hjelpe klinikere med å velge det mest egnede doseringsalternativet (intermitterende eller kontinuerlig). Som en konsekvens av dette bør valget av intermitterende eller kontinuerlig behandling baseres på legens vurdering og pasientens individuelle behov.

Antistoffer mot Enbrel

Antistoffer mot Enbrel har blitt detektert i sera hos noen pasienter behandlet med etanercept. Alle disse antistoffene har vært ikke-nøytraliserende og er vanligvis forbigående. Det er tilsynelatende ingen korrelasjon mellom antistoffutvikling og klinisk respons eller uønskede hendelser.

Hos pasienter behandlet med godkjente doser etanercept i kliniske studier i opptil 12 måneder, var kumulative rater for anti-etanercept antistoffer omtrent 6 % for pasienter med revmatoid artritt, 7,5 % for pasienter med psoriasisartritt, 2 % for pasienter med ankyloserende spondylitt (Bekhterevs sykdom), 7 % for pasienter med psoriasis, 9,7 % for pasienter med pediatrisk psoriasis og 4,8 % for pasienter med juvenil idiopatisk artritt.

Andelen pasienter som utviklet antistoffer mot etanercept i langtids studier (opptil 3,5 år) øker over tid, som forventet. På grunn av at antistoffene er forbigående av natur, var likevel nyforekomsten av antistoffer, som ble detektert ved hvert evalueringstidspunkt, vanligvis mindre enn 7 % hos pasienter med revmatoid artritt og psoriasis.

I en psoriasisstudie med lang varighet der pasienter brukte 50 mg to ganger uken i 96 uker var nyforekomsten av antistoffer observert ved hvert evalueringstidspunkt opptil omtrent 9 %.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Serumverdier av etanercept ble bestemt via en Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA)- metode som kan detektere ELISA-reaktive nedbrytningprodukter så vel som modersubstansen.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon

Selv om man etter administrering av radiomerket etanercept til pasienter og frivillige gjenfinner radioaktivitet i urinen, ble det ikke observert økt konsentrasjon av etanercept hos pasienter med akutt nyresvikt. Tilfeller av nedsatt nyrefunksjon krever ikke endring av dose.

Nedsatt leverfunksjon

Det er ikke observert økte konsentrasjoner av etanercept hos pasienter med akutt leversvikt. Tilfeller av nedsatt leverfunksjon krever ikke endring av dose.

Pediatrisk populasjon

Barn med juvenil idiopatisk artritt

I studien på juvenil idiopatisk artritt med polyartikulært forløp, fikk 69 pasienter (i alderen 4 til 17 år) Enbrel 0,4 mg/kg to ganger per uke i tre måneder. Serumkonsentrasjonsprofilene var de samme som hos voksne pasienter med revmatoid artritt. De yngste barna (4 år) hadde redusert clearance (økt clearance når normalisert mot vekt) sammenlignet med eldre barn (12 år) og voksne. Dosesimulering indikerer at mens eldre barn (10-17 år) vil ha serumnivåer omtrent som voksne, vil yngre barn ha betydelig lavere nivåer.

Barn med plakkpsoriasis

Pasienter med pediatrisk plakkpsoriasis (i alderen 4 til17 år) ble administrert 0,8 mg/kg (opp til maksimum 50 mg per dose) etanercept én gang per uke i opp til 48 uker. Gjennomsnittlige bunnkonsentrasjoner i serum ved steady-state varierte fra 1,6 til 2,1 mikrogram/ml ved 12, 24 og

48 uker. Disse gjennomsnittlige konsentrasjonene hos pasienter med pediatrisk plakkpsoriasis var like konsentrasjonene sett hos pasienter med juvenil idiopatisk artritt (behandlet med 0,4 mg/kg etanercept to ganger per uke, opp til maksimum dose på 50 mg per uke). Disse gjennomsnittlige konsentrasjonene var lik dem sett hos voksne pasienter med plakkpsoriasis behandlet med 25 mg etanercept to ganger per uke.

Voksne

Absorpsjon

Etanercept absorberes sakte fra SC injeksjonsstedet, og maksimal plasmakonsentrasjon nås ca. 48 timer etter administrering av en enkeltdose. Absolutt biotilgjengelighet er 76 %. Med to ukentlige doser forventes ca. dobbelt så høye steady-state konsentrasjoner sammenlignet med en enkeltdose.

Etter en enkeltdose på 25 mg Enbrel gitt subkutant hos friske frivillige, er gjennomsnittlig maksimal serumkonsentrasjon 1,65 0,66 g/ml, og arealet under kurven var 235 96,6 g × t/ml.

Gjennomsnittlige serumkonsentrasjonsprofiler ved steady-state hos pasienter som ble behandlet med 50 mg Enbrel én gang per uke (n=21) og pasienter som ble behandlet med 25 mg Enbrel to ganger per

uke (n=16), var Cmax på henholdsvis 2,4 mg/l og 2,6 mg/l, Cmin på henholdsvis 1,2 mg/l og 1,4 mg/l og partiell AUC på henholdsvis 297 mgt/l og 316 mgt/l. I en åpen, enkeltdose, crossover-studie med to

behandlinger hos friske frivillige ble én enkelt 50 mg/ml injeksjon med etanercept funnet å være bioekvivalent med to samtidige injeksjoner á 25 mg/ml.

I en analyse av populasjonsfarmakokinetikk hos pasienter med Bekhterevs sykdom var etanercept steady-state AUC henholdsvis 466 mikrogram×t/ml og 474 mikrogram×t/ml for 50 mg Enbrel én gang per uke (N=154) og 25 mg to ganger per uke (N=148).

Distribusjon

En bieksponensiell kurve kreves for å beskrive konsentrasjons-tids-kurven for etanercept. Det sentrale distribusjonsvolumet av etanercept er 7,6 l, mens distribusjonsvolumet ved steady-state er 10,4 l.

Eliminasjon

Etanercept elimineres sakte fra kroppen. Halveringstiden er lang, ca. 70 timer. Clearance er ca. 0,066 l/t hos pasienter med revmatoid artritt, noe lavere enn 0,11 l/t observert hos friske frivillige. Videre er farmakokinetikken lik for Enbrel hos pasienter med revmatoid artritt, med Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) og plakkpsoriasis.

Det er ingen tilsynelatende farmakokinetisk forskjell mellom menn og kvinner.

Linearitet

Doseproporsjonalitet er ikke fullstendig evaluert, men det foreligger tilsynelatende ingen metning av clearance i doseringsintervallet.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Ingen dosebegrensende eller målorgan toksisitet relatert til Enbrel ble påvist i toksikologiske studier. Enbrel ble vurdert som non-gentoksisk etter en hel rekke in vitro og in vivo tester. Karsinogenisitetsstudier og standardvurderinger av fertilitet og postnatal toksisitet, ble ikke utført med Enbrel på grunn av utviklingen av nøytraliserende antistoffer hos gnagere.

Enbrel induserte ikke letalitet eller synlige tegn på toksisitet hos mus eller rotter etter en enkeltdose på 2000 mg/kg gitt subkutant eller etter en enkeltdose på 1000 mg/kg gitt intravenøst. Enbrel avdekket ikke dosebegrensende toksisitet eller målorgantoksisitet hos cynomolgus-aper etter subkutan administrering to ganger per uke i 4 eller 26 påfølgende uker av en dose (15 mg/kg) som førte til AUC-basert serumkonsentrasjon av legemidlet som var over 27 ganger høyere enn den oppnådd hos mennesker ved anbefalt dose på 25 mg.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Pulver

Mannitol (E421)

Sakkarose

Trometamol

Oppløsningsvæske

Vann til injeksjonsvæsker

6.2 Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende eventuelle uforlikeligheter, skal dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3 Holdbarhet

3 år.

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør det rekonstituerte legemidlet anvendes umiddelbart. Kjemisk og fysisk stabilitet i bruk er vist for 6 timer ved maksimalt 25 C etter rekonstituering.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 °C – 8 °C). Skal ikke fryses.

Enbel kan opbevares ved temperaturer på opptil maksimalt 25 C i en enkeltperiode på opptil

fire uker, og skal deretter ikke avkjøles igjen. Enbrel skal kasseres dersom det ikke brukes i løpet av fire ukers oppbevaring utenfor kjøleskap.

For oppbevaringsbetingelser for det rekonstituerte legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Klare hetteglass (4 ml, type I glass) med gummipropp, aluminiumforsegling og «flip-off» kapsel av plast. Enbrel leveres med ferdigfylte sprøyter som inneholder vann for injeksjonsvæsker. Sprøytene er av type I glass.

Esken inneholder 4 hetteglass med Enbrel, 4 ferdigfylte sprøyter med vann for injeksjonsvæsker, 4 kanyler, 4 hetteglass-adaptere og 8 spritservietter.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Instruksjoner vedrørende bruk og håndtering

Enbrel rekonstitueres med 1 ml vann til injeksjonsvæsker før bruk og administreres ved subkutan injeksjon. Oppløsningen skal være klar og fargeløs til svakt gul, uten klumper, flak eller partikler. Noe hvitt skum kan bli værende igjen i hetteglasset – dette er normalt. Enbrel skal ikke brukes hvis alt pulveret i hetteglasset ikke løser seg opp innen 10 minutter. Begynn på nytt med et annet hetteglass dersom dette er tilfelle.

Instruksjoner for tilberedning og administrering av rekonstituert Enbrel hetteglass er utførlig beskrevet i pakningsvedlegget, pkt. 7, ”Instruksjoner for tilberedning og injisering av Enbrel”.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/99/126/022

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første godkjenning: 3. februar 2000

Dato for siste fornyelse: 3. februar 2010

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter