Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Entresto (sacubitril / valsartan) – Preparatomtale - C09DX04

Updated on site: 06-Oct-2017

Medikamentets navnEntresto
ATC-kodeC09DX04
Stoffsacubitril / valsartan
ProdusentNovartis Europharm Ltd

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Entresto 24 mg/26 mg filmdrasjerte tabletter

Entresto 49 mg/51 mg filmdrasjerte tabletter

Entresto 97 mg/103 mg filmdrasjerte tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Entresto 24 mg/26 mg filmdrasjerte tabletter

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 24,3 mg sakubitril (sacubitril) og 25,7 mg valsartan (som sakubitril valsartan natriumsaltkompleks).

Entresto 49 mg/51 mg filmdrasjerte tabletter

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 48,6 mg sakubitril (sacubitril) og 51,4 mg valsartan (som sakubitril valsartan natriumsaltkompleks).

Entresto 97 mg/103 mg filmdrasjerte tabletter

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 97,2 mg sakubitril (sacubitril) og 102,8 mg valsartan (som sakubitril valsartan natriumsaltkompleks).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Filmdrasjert tablett (tablett)

Entresto 24 mg/26 mg filmdrasjerte tabletter

Fioletthvit, oval, bikonveks filmdrasjert tablett med skrå kanter, uten delestrek, merket med “NVR” på den ene siden og “LZ” på den andre siden. Tablettens størrelse er omtrent 13,1 mm x 5,2 mm.

Entresto 49 mg/51 mg filmdrasjerte tabletter

Lysegul, oval, bikonveks filmdrasjert tablett med skrå kanter, uten delestrek, merket med “NVR” på den ene siden og “L1” på den andre siden. Tablettens størrelse er omtrent 13,1 mm x 5,2 mm.

Entresto 97 mg/103 mg filmdrasjerte tabletter

Lyserosa, oval, bikonveks filmdrasjert tablett med skrå kanter, uten delestrek, merket med “NVR” på den ene siden og “L11” på den andre siden. Tablettens størrelse er omtrent 15,1 mm x 6,0 mm.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Entresto er indisert til behandling av symptomatisk kronisk hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon hos voksne pasienter (se pkt. 5.1).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Anbefalt startdose av Entresto er én tablett med 49 mg/51 mg to ganger daglig, med unntak av de situasjonene som er beskrevet nedenfor. Dosen bør dobles i løpet av 2-4 uker til måldosen med én tablett på 97 mg/103 mg to ganger daglig, etter hva pasienten tolererer (se pkt. 5.1).

Dersom pasienten får toleranseproblemer (systolisk blodtrykk [SBP] ≤ 95 mmHg, symptomatisk hypotensjon, hyperkalemi, nyresvikt), anbefales justering av samtidig brukte legemidler, midlertidig nedtitrering eller seponering av Entresto (se pkt. 4.4).

I PARADIGM-HF studien ble Entresto gitt i kombinasjon med andre behandlinger mot hjertesvikt, i stedet for en ACE-hemmer eller angiotensin II-reseptorblokker (ARB) (se pkt. 5.1). Det er begrenset erfaring med pasienter som ikke tar en ACE-hemmer eller en ARB eller tar disse legemidlene med lave doser, derfor er en startdose på 24 mg/26 mg to ganger daglig og langsom dosetitrering (dobling hver 3-4 uke) anbefalt hos disse pasientene (se "TITRATION" i pkt. 5.1).

Behandlingen skal ikke initieres hos pasienter med serumkaliumnivå > 5,4 mmol/l eller med SBP

< 100 mmHg (se pkt. 4.4). En startdose på 24 mg / 26 mg to ganger daglig bør vurderes hos pasienter med SBP ≥ 100 til 110 mmHg.

Entresto bør ikke gis i kombinasjon med en ACE-hemmer eller en ARB. På grunn av økt risiko for angioødem når det brukes sammen med en ACE-hemmer, må den ikke startes opp før minst 36 timer etter seponering av behandling med ACE-hemmer (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5).

Valsartan som finnes i Entresto er mer biotilgjengelig enn valsartan i andre markedsførte tablettformuleringer (se pkt. 5.2).

Dersom en dose glemmes, skal pasienten ta neste dose til planlagt tid.

Spesielle populasjoner

Eldre pasienter

Dosen skal være i samsvar med nyrefunksjonen hos den eldre pasienten.

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med lett (Estimert glomerulusfiltrasjon [eGFR] 60-90 ml/min/1,73 m2) nedsatt nyrefunksjon. En startdose på 24 mg/26 mg to ganger daglig bør vurderes hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2). Da det foreligger meget begrenset klinisk erfaring hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) (se pkt. 5.1) bør Entresto brukes med forsiktighet og en startdose på

24 mg/26 mg to ganger daglig anbefales. Det finnes ingen erfaring med pasienter med terminal nyresykdom og bruk av Entresto anbefales ikke.

Nedsatt leverfunksjon

Ingen dosejusteringer er nødvendig når Entresto gis til pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse A). Det er begrenset klinisk erfaring hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse B) eller med ASAT/ALAT verdier to ganger høyere enn øvre normale grenseområdet. Entresto bør brukes med forsiktighet hos disse pasientene og anbefalt startdose er 24 mg/26 mg to ganger daglig (se pkt. 4.4 og 5.2). Entresto er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, biliær cirrhose eller kolestase (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.3).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Entresto hos barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Oral bruk.

Entresto kan tas med eller uten mat (se pkt. 5.2). Tablettene skal svelges med et glass vann.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1

Samtidig bruk av ACE-hemmere (se pkt. 4.4 og 4.5). Entresto må ikke administreres før 36 timer etter seponering av ACE-hemmer-behandlingen.

Kjent angioødem i anamnesen i forbindelse med tidligere behandling med ACE-hemmere eller ARB (se pkt. 4.4).

Arvelig eller idiopatisk angioødem (se pkt. 4.4).

Samtidig bruk av legemidler som inneholder aliskiren hos pasienter med diabetes mellitus eller hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (se pkt. 4.4 og 4.5).

Alvorlig nedsatt leverfunksjon, biliær cirrhose og kolestase (se pkt. 4.2)

Andre og tredje trimester av svangerskapet (se pkt. 4.6).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Dobbel blokkade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Kombinasjonen Entresto sammen med en ACE-hemmer er kontraindisert på grunn av økt risiko for angioødem (se pkt. 4.3). Entresto må ikke startes opp før 36 timer etter at siste dose med ACE-hemmer er tatt. Dersom behandling med Entresto avbrytes, må ikke ACE-hemmer- behandlingen startes opp før 36 timer etter siste dose med Entresto (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).

Kombinasjonen Entresto sammen med en direkte reninhemmer slik som aliskiren er ikke anbefalt (se pkt. 4.5). Kombinasjonen Entresto sammen med legemidler som inneholder

aliskiren er kontraindisert hos pasienter med diabetes mellitus eller hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (se pkt. 4.3 og 4.5).

Entresto inneholder valsartan, og bør derfor ikke gis sammen med et annet legemiddel inneholdende ARB (se pkt. 4.2 og 4.5).

Hypotensjon

Behandling skal ikke initieres med mindre SBP er ≥ 100 mmHg. Pasienter med SBP < 100 mmHg ble ikke undersøkt (se pkt. 5.1). I kliniske studier har tilfeller av symptomatisk hypotensjon blitt rapportert hos pasienter behandlet med Entresto (se pkt. 4.8), spesielt hos pasienter ≥65 år, pasienter med nyresykdom og pasienter med lav SBP (<112 mmHg). Ved behandlingsstart eller under dosetitrering med Entresto, bør blodtrykket kontrolleres rutinemessig. Dersom hypotensjon oppstår, anbefales midlertidig nedtitrering eller seponering av Entresto (se pkt. 4.2). Dosejustering av diuretika, samtidig administrering med antihypertensiva og behandling av andre årsaker til hypotensjon (f.eks. hypovolemi) bør vurderes. Det er høyere sannsynlighet for at symptomatisk hypotensjon oppstår dersom pasienten har nedsatt væskevolum, f.eks. på grunn av behandling med diuretika, saltfattig diett, diaré eller oppkast. Natrium og/eller nedsatt væskevolum bør korrigeres før oppstart av behandling med Entresto. En slik korrigering må imidlertid veies nøye opp mot risikoen for overhydrering og “volume overload”.

Nedsatt nyrefunksjon

Evaluering av pasienter med hjertesvikt bør alltid inneholde en vurdering av nyrefunksjonen. Pasienter med lett og moderat nedsatt nyrefunksjon er mer utsatt for å utvikle hypotensjon (se pkt. 4.2). Det er svært begrenset klinisk erfaring hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (estimert GFR

<30 ml/min/1,73m2) og disse pasientene kan ha størst risiko for hypotensjon (se pkt. 4.2). Det finnes ingen erfaring med pasienter med terminal nyresykdom og bruk av Entresto anbefales ikke.

Forverret nyrefunksjon

Bruk av Entresto kan være forbundet med redusert nyrefunksjon. Risikoen kan økes ytterligere ved dehydrering eller samtidig bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) (se pkt. 4.5). Nedtitrering bør vurderes hos pasienter som utvikler en klinisk signifikant reduksjon i nyrefunksjonen.

Hyperkalemi

Behandling skal ikke initieres dersom kaliumnivået i serum er > 5,4 mmol/l. Bruk av Entresto kan være forbundet med økt risiko for hyperkalemi, selv om hypokalemi også kan forekomme (se

pkt. 4.8). Det anbefales at serumkalium overvåkes, spesielt hos pasienter med risikofaktorer slik som nedsatt nyrefunksjon, diabetes mellitus eller hypoaldosteronisme eller hos de som står på en diett med høyt kalium eller på mineralkortikoid antagonister (se pkt. 4.2). Hvis pasienter opplever klinisk signifikant hyperkalemi anbefales justering av legemidler som gis samtidig, eller midlertidig nedtitrering eller seponering. Hvis kaliumnivået i serum er >5,4 mmol/l bør seponering av Entresto vurderes.

Angioødem

Angioødem har blitt rapportert hos pasienter behandlet med Entresto. Dersom angioødem oppstår bør Entresto seponeres umiddelbart og nødvendig behandling og overvåkning igangsettes, inntil fullstendig og vedvarende opphør av symptomer er oppnådd. Det må ikke gis igjen. I tilfeller hvor angioødem er bekreftet men hvor hevelsene er begrenset til ansiktet og lepper har tilstanden generelt opphørt uten behandling, men bruk av antihistaminer har vært nyttige for å lette symptomer.

Angioødem forbundet med larynxødem kan være fatale. Dersom tunge, glottis eller strupehode er involvert med sannsynlighet for å forårsake luftveisobstruksjon, skal nødvendig behandling, f.eks. adrenalinoppløsning 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml), og/eller nødvendige tiltak for å sikre pasientens luftveier bli gitt umiddelbart.

Pasienter med angioødem i anamnesen er ikke undersøkt. Forsiktighet er anbefalt dersom Entresto brukes hos disse pasientene, da de kan ha høyere risiko for angioødem. Entresto er kontraindisert hos pasienter som tidligere har opplevd angioødem forbundet med ACE-hemmere eller ARB-behandling eller med arvelig eller idiopatisk angioødem (se pkt. 4.3).

Mørkhudede pasienter har økt følsomhet for å utvikle angioødem (se pkt. 4.8).

Pasienter med nyrearteriestenose

Entresto kan øke nivået av urinstoff i blod og serumkreatinin hos pasienter med bilateral eller unilateral nyrearteriestenose. Forsiktighet er påkrevd hos pasienter med nyrearteriestenose, og overvåkning av nyrefunksjonen er anbefalt.

Pasienter med NYHA-klasse IV

Hos pasienter med NYHA-klasse IV bør forsiktighet utvises ved oppstart med Entresto på grunn av begrenset klinisk erfaring hos denne pasientgruppen.

B-type natriuretisk peptid (BNP)

BNP er ikke en egnet biomarkør av hjertesvikt hos pasienter behandlet med Entresto fordi det er et neprilysin substrat (se pkt. 5.1).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Det er begrenset klinisk erfaring hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse B) eller med ASAT/ALAT verdier to ganger høyere enn øvre normale grenseområdet. Eksponeringen kan øke hos disse pasientene, og sikkerheten ikke er etablert. Derfor anbefales forsiktighet når det brukes av disse pasientene (se pkt. 4.2 og 5.2). Entresto er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, biliær cirrhose eller kolestase (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.3).

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjoner som fører til en kontraindikasjon

ACE-hemmere

Samtidig bruk av Entresto med ACE-hemmere er kontraindisert, da samtidig hemming av neprilysin (NEP) og ACE kan øke risikoen for angioødem. Entresto må ikke startes opp før 36 timer etter siste dose med ACE-hemmer-behandling. Behandling med ACE-hemmer må ikke startes opp før 36 timer etter siste dose med Entresto (se pkt. 4.2 og 4.3).

Aliskiren

Samtidig bruk av Entresto og legemidler som inneholder aliskiren er kontraindisert hos pasienter med diabetes mellitus eller hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (se

pkt. 4.3). Kombinasjonen av Entresto sammen med direkte reninhemmere som aliskiren er ikke anbefalt (se pkt. 4.4). Entresto i kombinasjon med aliskiren er potensielt forbundet med større fare for bivirkninger som hypotensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon (inkludert akutt nyresvikt) (se pkt. 4.3 og 4.4).

Interaksjoner som fører til at samtidig bruk ikke anbefales

Entresto inneholder valsartan, og bør derfor ikke gis sammen med et annet legemiddel som inneholder ARB (se pkt. 4.4).

Interaksjoner som krever forsiktighet

OATP1B1 og OATP1B3 substrater, f.eks statiner

In vitro-data indikerer at sakubitril hemmer OATP1B1 og OATP1B3 transportører. Entresto kan derfor øke den systemiske eksponeringen av OATP1B1 og OATP1B3-substrater slik som statiner. Samtidig administrering av Entresto økte Cmax av atorvastatin og dens metabolitter med opptil

2 ganger og AUC med opptil 1,3 ganger. Forsiktighet bør utvises når Entresto gis sammen med statiner. Ingen klinisk relevant legemiddelinteraksjon ble observert når simvastatin og Entresto ble gitt samtidig.

PDE5-hemmere, inkludert sildenafil

Tillegg av en enkeltdose sildenafil til Entresto ved steady state hos pasienter med hypertensjon ble forbundet med en signifikant høyere blodtrykksenkning sammenlignet med Entresto gitt alene. Forsiktighet bør derfor utvises når sildenafil eller andre PDE-5-hemmere initieres hos pasienter som behandles med Entresto.

Kalium

Samtidig bruk av kaliumsparende diuretika (triamteren, amilorid), mineralkortikoide antagonister (f.eks. spironolakton, eplerenon), kaliumtilskudd, salterstatninger som inneholder kalium eller andre legemidler (slik som heparin) kan medføre økninger i serumkalium, og til økninger i serumkreatinin. Overvåkning av serumkalium anbefales dersom Entresto gis sammen med disse midlene (se pkt. 4.4).

Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), inkludert selektive cyklooksygenase-2 (COX-2)-hemmere

Hos eldre pasienter, pasienter med nedsatt væskevolum (inkludert de som får diuretikabehandling), eller pasienter med nedsatt nyrefunksjon, kan samtidig bruk av Entresto og NSAIDs føre til økt risiko for forverring av nyrefunksjonen. Derfor anbefales overvåkning av nyrefunksjonen ved oppstart eller endring i behandlingen hos pasienter som får Entresto og samtidig tar NSAIDs (se pkt. 4.4).

Litium

Reversible økninger i serumlitiumkonsentrasjoner og toksisitet har blitt rapportert ved samtidig administrering av litium og ACE-hemmere eller angiotensin II-reseptorantagonister. Interaksjoner mellom Entresto og litium har ikke blitt undersøkt. Denne kombinasjonen er derfor ikke anbefalt. Dersom denne kombinasjonen anses nødvendig, anbefales nøye overvåking av litiumnivåene i serum. Risikoen for litiumtoksisitet kan antagelig øke ytterligere ved samtidig bruk av et diuretika.

Furosemid

Samtidig administrering av Entresto og furosemid hadde ingen effekt på farmakokinetikken til Entresto, men reduserte Cmax og AUC for furosemid med henholdsvis 50 % og 28 %. Mens det ikke var relevant endring i urinvolum, ble urinutskillelsen av natrium redusert i løpet av 4 timer og 24 timer etter samtidig bruk. Hos pasienter behandlet med Entresto var den gjennomsnittlige daglige dose av furosemid uendret fra utgangspunktet til slutten av PARADIGM-HF studien.

Nitrater, f.eks. nitroglyserin

Det var ingen legemiddelinteraksjon mellom Entresto og intravenøst nitroglycerin med hensyn til reduksjon av blodtrykket. Samtidig bruk av nitroglyserin og Entresto var assosiert med en behandlingsforskjell på 5 slag per minutt i hjertefrekvens sammenlignet med når nitroglyserin ble gitt alene. En lignende effekt på hjerterytmen kan oppstå når Entresto gis i kombinasjon med sublinguale, orale eller transdermale nitrater. Dosejustering er vanligvis ikke nødvendig.

OATP og MRP2 transportproteiner

Den aktive metabolitten til sakubitril (LBQ657) og valsartan er substrater for OATP1B1, OATP1B3, OAT1 og OAT3; valsartaner også substrat for MRP2. Samtidig administrering av Entresto sammen med hemmere av OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (f.eks. rifampicin, ciklosporin), OAT1 (f.eks. tenofovir, cidofovir) eller MRP2 (f.eks. ritonavir) kan derfor øke den systemiske eksponeringen av LBQ657 eller valsartan. Forsiktighet skal utvises når samtidig behandling med slike legemidler startes eller avsluttes.

Metformin

Samtidig administrering av Entresto med metformin reduserte både Cmax og AUC av metformin med 23 %. Den kliniske relevansen av disse funnene er ukjent. Pasientens kliniske status bør derfor evalueres når behandlingen med Entresto initieres hos pasienter som får metformin.

Ingen signifikant interaksjon

Ingen klinisk relevante legemiddelinteraksjoner ble observert når Entresto ble gitt samtidig med digoksin, warfarin, hydroklortiazid, amlodipin, omeprazol, carvedilol eller en kombinasjon av levonorgestrel/etinyløstradiol.

CYP 450-interaksjoner

Metabolismestudier in vitro tyder på at potensialet for CYP 450-baserte legemiddelinteraksjoner er lavt da Entresto metaboliseres i begrenset grad via CYP450-enzymer. Entresto hverken induserer eller inhiberer CYP450-enzymer.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Bruk av Entresto er ikke anbefalt i første trimester av svangerskapet, og er kontraindisert i andre og tredje trimester av svangerskapet (se pkt. 4.3).

Valsartan

Epidemiologiske bevis vedrørende risiko for teratogenisitet etter eksponering for ACE-hemmere i første trimester av svangerskapet har ikke vært konkluderende; en liten økning i risiko kan imidlertid ikke utelukkes. Det er ingen kontrollerte epidemiologiske data for risikoen ved bruk av ARB, men lignende risiko kan forekomme for denne type legemidler. Med mindre videre behandling med ARB anses som helt nødvendig, bør pasienter som planlegger graviditet, bytte til en behandling med en alternativ antihypertensiva som har en etablert sikkerhetsprofil for bruk under graviditet. Behandlingen med ARB bør stoppes umiddelbart dersom graviditet blir påvist, og alternativ behandling startes opp, dersom dette er hensiktsmessig. Eksponering for behandling med ARB i andre og tredje trimester er kjent for å medføre føtotoksisitet (nedsatt nyrefunksjon, oligohydramnion, redusert bendannelse i kranium) og neonatal toksisitet (nyresvikt, hypotensjon, hyperkalemi).

Dersom eksponering for ARB har forekommet fra andre trimester av svangerskapet, er det anbefalt at nyrefunksjonen og kranium undersøkes med ultralyd. Spedbarn med mødre som har brukt ARB bør observeres nøye for hypotensjon (se pkt. 4.3).

Sakubitril

Det finnes ingen data på bruk av sakubitril hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3).

Entresto

Det finnes ingen data på bruk av Entresto hos gravide kvinner. Dyrestudier med Entresto har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3).

Amming

Det er ukjent om Entresto blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Komponentene i Entresto, sakubitril og valsartan, ble utskilt i melken til diende rotter (se pkt. 5.3). På grunn av den potensielle risikoen for bivirkninger hos nyfødte/spedbarn som ammes, anbefales det ikke under amming. Det må tas en beslutning om ammingen skal opphøre eller om behandling med Entresto skal avsluttes under amming, tatt i betraktning hvor viktig Entresto er for moren.

Fertilitet

Det foreligger ingen tilgjengelige data på effekten av Entresto på human fertilitet. Ingen nedsatt fertilitet ble vist i studier med det hos hann- og hunnrotter (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Entresto har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Ved bilkjøring eller betjening av maskiner bør det tas i betraktning at svimmelhet eller fatigue innimellom kan oppstå.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

De hyppigste rapporterte bivirkningene under behandling med Entresto var hypotensjon, hyperkalemi og nyresvikt (se pkt. 4.4). Angioødem ble rapportert hos pasienter behandlet med Entresto (se beskrivelse av utvalgte bivirkninger).

Sikkerheten av Entresto hos pasienter med kronisk hjertesvikt ble vurdert i den pivotale fase 3-studien PARADIGM-HF, som sammenlignet pasienter behandlet to ganger daglig med Entresto

97 mg/103 mg (n=4203) eller enalapril 10 mg (n=4229). Pasientene som ble randomisert til Entresto- gruppen fikk behandling med en median eksponeringsvarighet på 24 måneder; 3271 pasienter ble behandlet i mer enn ett år.

I studien PARADIGM-HF, var pasientene tidligere behandlet med ACE-hemmere og/eller ARB og måtte også fullføre en sekvensiell innkjøringsperiode med enalapril og Entresto (median legemiddeleksponering på henholdsvis 15 og 29 dager) før den randomiserte dobbeltblindede perioden. Under innkjøringsperioden med enalapril, avbrøt 1102 pasienter (10,5 %) studien permanent, 5,6 % på grunn av en bivirkning, mest vanlig nedsatt nyrefunksjon (1,7 %), hyperkalemi (1,7 %) og hypotensjon (1,4 %). Under innkjøringsperioden med Entresto, avbrøt 10,4 % av pasientene permanent, 5,9 % på grunn av en bivirkning, mest vanlig nedsatt nyrefunksjon (1,8 %), hypotensjon (1,7 %) og hyperkalemi (1,3 %). På grunn av avbruddene i innkjøringsperioden, forventes det at bivirkningsratene som er presentert i tabellen nedenfor kan være lavere enn de i praksis forventede bivirkningsratene.

I den dobbeltblinde perioden i studien PARADIGM-HF forekom seponering av behandling på grunn av en bivirkning hos 450 Entresto-behandlede pasienter (10,7 %) og 516 enalapril-behandlete pasienter (12,2 %).

Liste over bivirkninger i tabellformat

Bivirkninger er rangert etter organklassesystem og deretter etter hyppighet med den hyppigste bivirkningen først, ved bruk av følgende inndeling: svært vanlige (≥1/10); vanlige (≥1/100 til <1/10); mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100); sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000); svært sjeldne (<1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppe er bivirkningene rangert etter synkende alvorlighet.

Tabell 1

Liste over bivirkninger

 

 

 

 

 

Organklassesystem

Foretrukket term

Frekvenskategori

 

 

 

Blod og lymfatiske organer

Anemi

Vanlige

 

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

Overfølsomhet

Mindre vanlige

 

 

 

Stoffskifte- og

Hyperkalemi*

Svært vanlige

ernæringsbetingede sykdommer

Hypokalemi

Vanlige

 

 

Hypoglykemi

Vanlige

Nevrologiske sykdommer

Svimmelhet

Vanlige

 

 

Hodepine

Vanlige

 

 

Synkope

Vanlige

 

 

Postural svimmelhet

Mindre vanlige

Sykdommer i øre og labyrint

Vertigo

Vanlige

Karsykdommer

Hypotensjon*

Svært vanlige

 

 

Ortostatisk hypotensjon

Vanlige

Sykdommer i

 

 

respirasjonsorganer, thorax og

Hoste

Vanlige

mediastinum

 

 

Gastrointestinale sykdommer

Diaré

Vanlige

 

 

Kvalme

Vanlige

 

 

Gastritt

Vanlige

Hud- og underhudssykdommer

Kløe

Mindre vanlige

 

 

Utslett

Mindre vanlige

 

 

Angioødem*

Mindre vanlige

Sykdommer i nyre og urinveier

Nedsatt nyrefunksjon*

Svært vanlige

 

 

Nyresvikt (nyresvikt, akutt

Vanlige

 

 

nyresvikt)

 

Generelle lidelser og reaksjoner

Fatigue

Vanlige

på administrasjonsstedet

Asteni

Vanlige

*Se beskrivelse av utvalgte bivirkninger.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Angioødem

Angioødem er rapportert hos pasienter behandlet med Entresto. I PARADIGM-HF ble angioødem rapportert hos 0,5 % av pasientene som ble behandlet med Entresto, sammenlignet med 0,2 % av pasientene behandlet med enalapril. En høyere forekomst av angioødem ble observert hos mørkhudede pasienter behandlet med Entresto (2,4 %) og enalapril (0,5 %) (se pkt. 4.4).

Hyperkalemi og serumkalium

I PARADIGME-HF, ble hyperkalemi og kaliumkonsentrasjoner i serum > 5,4 mmol/l rapportert hos henholdsvis 11,6 % og 19,7 % av pasientene behandlet med Entresto og 14,0 % og 21,1 % av pasientene behandlet med enalapril.

Blodtrykk

I PARADIGME-HF, ble hypotensjon og klinisk relevant lavt systolisk blodtrykk (< 90 mmHg og reduksjon fra baseline på > 20 mmHg) rapportert hos henholdsvis 17,6 % og 4,76 % av pasientene behandlet med Entresto sammenlignet med 11,9 % og 2,67 % av pasientene behandlet med enalapril.

Nedsatt nyrefunksjon

I PARADIGME-HF, ble nedsatt nyrefunksjon rapportert hos 10,1 % av pasientene behandlet med Entresto og 11,5 % av pasientene behandlet med enalapril.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Begrensete data er tilgjengelig vedrørende overdosering hos mennesker. En enkeltdose med Entresto 583 mg sakubitril/617 mg valsartan og flere doser på 437 mg sakubitril/463 mg valsartan (14 dager) ble undersøkt hos friske frivillige og ble godt tolerert.

Hypotensjon er det vanligste symptomet på overdose på grunn av den blodtrykkssenkende effekten av Entresto. Symptomatisk behandling bør gis.

På grunn av høy proteinbinding er det usannsynlig at legemidlet kan fjernes ved hemodialyse.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler med virkning på renin-angiotensin-systemet; angiotensin II- antagonister, andre kombinasjoner, ATC-kode: C09DX04

Virkningsmekanisme

Entresto utøver virkningsmekanismen for en angiotensinreseptor neprilysin-hemmer ved å hemme neprilysin (nøytral endopeptidase; NEP) via LBQ657, den aktive metabolitten til prodruget sakubitril, og samtidig blokkere angiotensin II type-1 (AT1) reseptoren via valsartan. Entresto sin komplementære kardiovaskulære fordel hos pasienter med hjertesvikt forklares med at peptider, som blir degradert av neprilysin, slik som natriuretiske peptider (NP), økes ved hjelp av LBQ657, samtidige med at effektene av angiotensin II hemmes ved hjelp av valsartan. NPer utøver sin effekt ved å aktivere membranbundet guanylyl syklase-koblete reseptorer, noe som fører til økte konsentrasjoner av den sekundære messengeren syklisk guanosinmonofosfat (cGMP), hvilket kan resultere i vasodilatasjon, natriurese og diurese, økt glomerulær filtrasjonshastighet og renal blodgjennomstrømning, hemming av renin- og aldosteronfrigjøring, reduksjon av sympatisk aktivitet, og anti-hypertrofisk og anti-fibrotiske effekter.

Valsartan hemmer skadelige kardiovaskulære og renale effekter av angiotensin II ved å selektivt blokkere AT1-reseptoren, og også ved å hemme angiotensin II-avhengig aldosteronfrigjøring. Dette hindrer vedvarende aktivering av renin-angiotensin-aldosteron systemet som ville føre til vasokonstriksjon, renal natrium- og væskeretensjon, aktivering av cellulær vekst og proliferasjon, og følgende maladaptiv kardiovaskulær remodellering.

Farmakodynamiske effekter

De farmakodynamiske effektene av Entresto ble undersøkt etter administrering av enkeltdose og flere doser hos friske frivillige og hos pasienter med hjertesvikt, og stemmer overens med samtidig neprilisynhemming og blokkering av RAAS. I en 7-dagers valsartankontrollert studie hos pasienter med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF), førte administrering av Entresto til en initiell økning i natriurese, økt urin cGMP, og reduserte plasmanivåer av mid-regional pro-atrial natriuretic peptide (MR-proANP) og N-terminal prohormone brain natriuretic peptide (NT-proBNP) sammenlignet med valsartan. I en 21-dagers studie hos HFrEF pasienter,økte Entresto signifikant urin ANP og cGMP samt plasma cGMP, og reduserte plasma NT-proBNP, aldosteron og endotelin-1 sammenlignet med baseline. AT1-reseptoren ble også blokkert, vist ved økt reninaktivitet i plasma og økte reninkonsentrasjoner i plasma. I studien PARADIGM-HF, reduserte Entresto plasma NT-proBNP og økte BNP i plasma og urin cGMP sammenlignet med enalapril. BNP er ikke en egnet biomarkør for hjertesviktpasienter behandlet med Entresto fordi BNP er et substrat for neprilysin (se pkt. 4.4). NT-proBNP er ikke et substrat for neprilysin, og er derfor en mer egnet biomarkør.

I en grundig klinisk QTc-studie hos friske frivillige menn, hadde enkeltdoser på Entresto 194 mg sakubitril/206 mg valsartan og 583 mg sakubitril/617 mg valsartan ingen effekt på hjertets repolarisering.

Neprilysin er et av flere enzymer involvert i utskillelse av amyloid-β (Aβ) fra hjernen og cerebrospinalvæsken (CSF). Administrering av Entresto 194 mg sakubitril/206 mg valsartan én gang daglig i to uker hos friske frivillige ble forbundet med økning i CSF Aβ1-38 sammenlignet med placebo; det var ingen endringer i konsentrasjonene av CSF Aβ1-40 og 1-42. Den kliniske relevansen av dette funnet er ukjent (se pkt. 5.3).

Klinisk effekt og sikkerhet

Styrkene 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg og 97 mg/103 mg er i noen publikasjoner referert til som 50, 100 eller 200 mg.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF var en multinasjonal, randomisert, dobbeltblind studie med 8442 pasienter hvor Entresto ble sammenlignet med enalapril, begge ble gitt til voksne pasienter med kronisk hjertesvikt, NYHA klasse II-IV og redusert ejeksjonsfraksjon (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon [LVEF]

≤40 %, senere endret til ≤35 %) i tillegg til annen hjertesviktbehandling. Det primære endepunktet var kombinasjonen av kardiovaskulær (CV) død eller sykehusinnelggelse på grunn av hjertesvikt (HF). Pasienter med SBP < 100 mmHg, alvorlig nedsatt nyrefunksjon (eGFR <30 ml/min/1,73m2) og alvorlig nedsatt leverfunksjon ble ekskludert ved screening, og derfor ikke prospektivt undersøkt.

Før deltagelse i studien ble pasientene velbehandlet med standard behandling som inkluderte ACE- hemmere/ARBs (>99 %), betablokkere (94 %), mineralokortikoidantagonister (58 %) og diuretika (82 %). Den mediane oppfølgningsperioden var 27 måneder og pasienter ble behandlet i opptil 4,3 år.

Pasientene skulle avbryte den eksisterende behandlingen med ACE-hemmer eller ARB og gå inn i en sekvensiell enkeltblind run-in-periode hvor de fikk behandling med enalapril 10 mg to ganger daglig, etterfulgt av en enkeltblind behandling med Entresto 100 mg to ganger daglig, økt til 200 mg to ganger daglig (se pkt. 4.8 for seponering i denne perioden). Deretter ble de randomisert til den dobbeltblinde perioden av studien, hvor de fikk enten Entresto 200 mg eller enalapril 10 mg to ganger daglig [Entresto (n=4209); enalapril (n=4233)].

Gjennomsnittlig alder i populasjonen som ble undersøkt var 64 år og 19 % var 75 år eller eldre. Ved randomisering var 70 % av pasientene i NYHA klasse II, 24 % var i klasse III og 0,7 % var i

klasse IV. Gjennomsnittlig LVEF var 29 %, og det var 963 (11,4 %) pasienter med baseline LVEF >35 % og ≤40 %.

I Entresto-gruppen fikk 76 % av pasientene fremdeles måldosen på 200 mg to ganger daglig ved slutten av studien (gjennomsnittlig daglig dose på 375 mg). I enalapril-gruppen fikk 75 % av pasientene fremdeles måldosen på 10 mg to ganger daglig ved slutten av studien (gjennomsnittlig daglig dose på 18,9 mg).

Entresto var overlegen overfor enalapril, hvor risiko for kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelse på grunn av hjertesvikt ble redusert til 21,8 % sammenlignet med 26,5 % for pasienter behandlet med enalapril. Den absolutte risikoreduksjonen for det kombinerte endepunktet kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelse grunnet hjertesvikt var 4,7 %, 3,1 % alene for kardiovaskulær død, og 2,8 % alene for første sykehusinnleggelse. Den relative risikoreduksjonen var 20 % versus enalapril (se tabell 2). Denne effekten ble observert tidlig og ble opprettholdt gjennom hele studieperioden (se figur 1). Begge komponentene bidro til risikoreduksjon. Plutselig død utgjorde 45 % av de kardiovaskulære dødsfallene og ble redusert med 20 % hos pasienter behandlet med Entresto sammenlignet med pasienter behandlet med enalapril (HR 0,80, p=0,0082). Pumpesvikt utgjorde 26 % av de kardiovaskulære dødsfallene og ble redusert med 21 % hos pasienter behandlet med Entresto sammenlignet med pasienter behandlet med enalapril (HR 0,79, p=0,0338).

Risikoreduksjonen var konsekvent på tvers av subgruppene inkludert: kjønn, alder, rase, geografi, NYHA klasse (II/III), ejeksjonsfraksjon, nyrefunksjon, tidligere diabetes eller hypertensjon, tidligere hjertesviktbehandling, og atrieflimmer.

Entresto forbedret overlevelse med en signifikant reduksjon i total dødelighet på 2,8 % (Entresto, 17 %, enalapril, 19,8 %). Den relative risikoreduksjonen var 16 % sammenlignet med enalapril (se tabell 2).

Tabell 2 Behandlingseffekt for det primært sammensatte endepunktet, dets komponenter og total dødelighet i løpet av en median oppfølging på 27 måneder

 

 

Entresto

Enalapril

Hazard ratio

Relativ

p-verdi ***

 

 

N=4187

N=4212

(95 % KI)

risiko-

 

 

 

n (%)

n (%)

 

reduksjon

 

Primært sammensatt

 

914 (21,83)

1117 (26,52)

0,80 (0,73, 0,87)

20 %

0,0000002

endepunkt av CV død

 

 

 

 

 

 

og

 

 

 

 

 

 

sykehusinnleggelse

 

 

 

 

 

 

pga. hjertesvikt*

 

 

 

 

 

 

Individuelle komponenter av det primære sammensatte endepunktet

 

 

CV død**

 

558 (13,33)

693 (16,45)

0,80 (0,71, 0,89)

20 %

0,00004

Første

 

537 (12,83)

658 (15,62)

0,79 (0,71, 0,89)

21 %

0,00004

sykehusinnleggelse

 

 

 

 

 

 

pga. hjertesvikt

 

 

 

 

 

 

Sekundært endepunkt

 

 

 

 

 

Total dødelighet

 

711 (16,98)

835 (19,82)

0,84 (0,76, 0,93)

16 %

0,0005

*Det primære endepunktet ble definert som tiden til første hendelse av CV død eller sykehusinnleggelse for HF.

**CV død inkluderer alle pasienter som døde opptil “cut-off”-datoen uavhengig av tidligere sykehusinnleggelse.

***Ensidig p-verdi

Fullstendig analysesett

Figur 1 Kaplan-Meier-kurver for det primært sammensatte endepunktet og komponenten CV død

Tid til første forekomst av CV død eller sykehusinnleggelse på

 

grunn av hj ertesvikt i PARADIGM-HF

Tid til forekomst av CV død i PARADIGM-HF

kumulativavestimat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)rateiktsv

 

 

 

 

 

 

0,798 (0,731, 0,871)

kumulativavestimat (%)ratesvikt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Enalapril (N=4212)

 

 

 

 

 

 

P<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Enalapril

(N=4212)

 

HR (95 % KI):

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Entresto (N=4187)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,799

(0,715, 0,893)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Entresto (N=4187)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95 % KI):

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KM

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KM

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ant. ved risiko

 

Tid etter randomisering (dager)

 

 

 

 

 

Tid etter

randomisering (dager)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ant.ved risiko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Entresto

 

Entresto

Enalapril

Enalapril

TITRATION

TITRATION var en 12-ukers studie på sikkerhet og tolerabilitet hos 538 pasienter med kronisk hjertesvikt (NYHA klasse II–IV) og systolisk dysfunksjon (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon

≤35 %) som ikke tidligere hadde fått ACE-hemmer eller ARB-behandling eller som stod på varierende doser av ACE-hemmere eller ARBer før studiestart. Patientene fikk en startdose med Entresto på

50 mg to ganger daglig og ble opptitrert til 100 mg to ganger daglig, deretter til måldosen på 200 mg to ganger daglig, med enten et 3-ukers eller et 6-ukers regime.

Flere pasienter som ikke tidligere hadde fått ACE-hemmer eller ARB-behandling eller som fikk lavdosebehandling (tilsvarende <10 mg enalapril/dag) var i stand til å oppnå og vedlikeholde Entresto 200 mg ved opptitrering over 6 uker (84,8 %) versus 3 uker (73,6 %). Totalt oppnådde og vedlikeholdt 76 % av pasientene måldosen med Entresto 200 mg to ganger daglig uten avbrytelse eller nedtitrering av dosen over 12 uker.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av hjertesvikt (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Valsartan som finnes i Entresto er mer biotilgjengelig enn valsartan i andre markedsførte tablettformuleringer; 26 mg, 51 mg, og 103 mg av valsartan i Entresto tilsvarer henholdsvis 40 mg, 80 mg og 160 mg valsartan i andre markedsførte tablettformuleringer.

Absorpsjon

Etter oral administrering omdannes Entresto til valsartan og prodruget sakubitril. Sakubitril metaboliseres videre til den aktive metabolitten LBQ657. Topp plasmakonsentrasjoner oppnås etter henholdsvis 2 timer, 1 time og 2 timer. Den absolutte orale biotilgjengeligheten til sakubitril og valsartan er estimert til å være mer enn henholdsvis 60 % og 23 %.

Etter dosering av Entresto to ganger daglig, nås steady-state-nivåer av sakubitril, LBQ657 og valsartan på tre dager. Sakubitril og valsartan akkumuleres ikke signifikant ved steady-state, mens LBQ657 akkumulerer 1,6 ganger. Administrering sammen med mat har ingen klinisk signifikant påvirkning på den systemiske eksponeringen av sakubitril, LBQ657 og valsartan. Entresto kan tas med eller uten mat.

Distribusjon

Sakubitril, LBQ657 og valsartan bindes i høy grad til plasmaproteiner (94-97 %). Basert på sammenligningen av plasma og CSF-eksponering krysser LBQ657 blod-hjerne-barrieren i begrenset grad (0,28 %). Tilsynelatende gjennomsnittlig distribusjonsvolum av valsartan og sakubitril er henholdsvis 75 liter til 103 liter.

Biotransformasjon

Sakubitril omdannes raskt til LBQ657 av karboksylesteraser 1b og 1c; LBQ657 metaboliseres ikke videre i signifikant grad. Valsartan metaboliseres minimalt, kun ca. 20 % av dosen gjenfinnes som metabolitter. En hydroksylmetabolitt av valsartan har blitt identifisert i plasma ved lave konsentrasjoner (<10 %).

Siden CYP450-enzym-mediert metabolisme av sakubitril og valsartan er minimal, forventes det ikke at samtidig administrering med legemidler som påvirker CYP450-enzymes påvirker farmakokinetikken.

Eliminasjon

Etter oral administrasjon, utskilles 52-68 % av sakubitril (primært som LBQ657) og ~13 % av valsartan og dens metabolitter i urinen; 37-48 % av sakubitril (primært som LBQ657) og 86 % av valsartan og dens metabolitter utskilles i feces.

Sakubitril, LBQ657 og valsartan elimineres fra plasma med en gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid (T½) på henholdsvis ca. 1,43 timer, 11,48 timer, og 9,90 timer.

Linearitet/ikke-linearitet

Farmakokinetikken til sakubitril, LBQ657 og valsartan var tilnærmet lineært over et Entresto doseringsintervall fra 24 mg sakubitril/26 mg valsartan til 97 mg sakubitril/103 mg valsartan.

Spesielle populasjoner

Eldre pasienter

Eksponering av LBQ657 og valsartan er økt med henholdsvis 42 % og 30 % hos personer over 65 år, sammenlignet med hos yngre personer.

Nedsatt nyrefunksjon

Det ble observert en korrelasjon mellom nyrefunksjon og systemisk eksponering for LBQ657 hos pasienter med lett til alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Eksponeringen for LBQ657 hos pasienter med moderat (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) og alvorlig nedsatt nyrefunksjon

(15 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 30ml/min/1,73 m2) var 1,4 ganger og 2,2 ganger høyere sammenlignet med pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (60 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 90 ml/min/1,73 m2), den største gruppen av pasienter inkludert i PARADIGM-HF). Eksponering for valsartan var lik hos pasienter med moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon. Ingen studier har blitt utført hos pasienter som gjennomgår dialyse. LBQ657 og valsartan bindes imidlertid i høy grad til plasmaproteiner og det er derfor usannsynlig at de fjernes effektivt ved dialyse.

Nedsatt leverfunksjon

Hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon økte eksponeringen av sakubitril med 1,5- og 3,4 ganger, LBQ657 ble økt med 1,5- og 1,9 ganger, og valsartan økte med henholdsvis 1,2 ganger og 2,1 ganger, sammenlignet med matchende friske frivillige. Hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon, økte imidlertid eksponeringene av frie konsentrasjoner av LBQ657 med henholdsvis 1,47 og 3,08 ganger, og eksponeringen av frie konsentrasjoner av valsartan økte med henholdsvis 1,09 ganger og 2,20 ganger, sammenlignet med matchende friske frivillige. Entresto har ikke blitt undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, biliær cirrhose eller kolestase (se pkt. 4.3 og 4.4).

Kjønn

Farmakokinetikken til Entresto (sakubitril, LBQ657 og valsartan) er lik hos menn og kvinner.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data (inkludert studier med sakubitril og valsartan komponenter og/eller Entresto) indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet og fertilitet.

Fertilitet, reproduksjon og utvikling

Entresto-behandling under organdannelsen førte til økt embryoføtal dødelighet hos rotter ved doser ≥49 mg sakubitril/51 mg valsartan/kg/dag (≤0,72 ganger maksimalt anbefalt dose hos mennesker [MRHD] vurdert utifra AUC) og kaniner ved doser ≥4,9 mg sakubitril/5,1 mg valsartan/kg/dag (2- og 0,03 ganger MRHD vurdert utifra AUC for henholdsvis valsartan og LBQ657). Basert på en lav forekomst av føtalt hydrocephalus, som er forbundet med maternale toksiske doser og som ble observer hos kaniner ved Entrestodoser på ≥4,9 mg sakubitril/5,1 mg valsartan/kg/dag, er det teratogent. Kardiovaskulære misdannelser (hovedsakelig kardiomegali) ble observert hos kaninfostre ved ikke-toksiske doser hos mordyret (1,46 mg sakubitril/1,54 mg valsartan/kg/dag). En mild økning i to fosterskjelettendringer (misdannet sternebra, sternebra bipartite ossification) ble observert hos kaniner ved en Entrestodose på 4,9 mg sakubitril/5,1 mg valsartan/kg/dag. De uheldige embryoføtale effektene av Entresto er relatert til angiotensinreseptorantagonist-aktiviteten (se pkt. 4.6).

Behandling med sakubitril under organogenesen resulterte i embryoføtal letalitet og embryoføtal toksisitet (redusert fostervekt og skjelettmisdannelser) hos kaniner ved doser forbundet med maternal toksisitet (500 mg/kg/dag, 5,7 ganger MRHD på grunnlag av LBQ657 AUC). En svak forsinkelse i generalisert ossifikasjon ble observert ved doser på > 50 mg/kg/dag. Dette funnet er ikke ansett som skadelig. Det ble ikke observert tegn på embryoføtal toksisitet eller teratogenisitet hos rotter behandlet med sakubitril. Det embryoføtale nivået for ingen observerte skadelige effekter (NOAEL) for sakubitril var minst 750 mg/kg/dag hos rotter og 200 mg/kg/dag hos kaniner (2,2 ganger MRHD på grunnlag av LBQ657 AUC).

Pre- og postnatale utviklingsstudier hos rotter utført med sakubitril ved høye doser opptil

750 mg/kg/dag (2,2 ganger MRHD vurdert utifra AUC) og valsartan ved doser opptil 600 mg/kg/dag (0,86 ganger MRHD vurdert utifra AUC) antyder at behandling med Entresto under organdannelse, drektighet og diegivning kan påvirke ungenes utvikling og overlevelse.

Andre prekliniske funn

Entresto

Effektene av Entresto på amyloid-β konsentrasjoner i CSF og hjernevev ble undersøkt hos unge

(2-4 år gamle) cynomolgusaper behandlet med Entresto (24 mg sakubitril/26 mg valsartan/kg/dag) i to uker. I denne studien ble CSF Aβ-clearance hos cynomolgusaper redusert, økende nivåer av CSF Aβ1-40, 1-42 og 1-38; det var ingen tilsvarende økning i Aβ-nivåer i hjernen. Økninger i CSF Aβ1-40 og 1-42 ble ikke observert i en to-ukers studie hos friske frivillige mennesker (se pkt. 5.1). I tillegg var det ingen bevis for tilstedeværelse av amyloidplakk i hjernen hos cynomolgusaper som ble behandlet med Entresto 146 mg sakubitril/154 mg valsartan/kg/dag i 39 uker i en toksikologisk studie. Amyloidinnholdet ble imidlertid ikke målt kvantitativt i denne studien.

Sakubitril

Det var en reduksjon i utvikling av aldersrelatert benmasse og benforlengelse hos unge rotter behandlet med sakubitril (postnatale dager 7-70). En studie med voksne rotter viste kun en minimal forbigående hemmende effekt på bentetthet, men ikke på noen andre parametere som er relevante for benvekst, hvilket, under normale forhold, ikke antyder noen relevant effekt av sakubitril på ben hos voksne pasientgrupper. En lett forbigående forstyrrelse av sakubitril i tidlig fase av bruddheling hos voksne kan imidlertid ikke utelukkes.

Valsartan

Så lave doser som 1 mg/kg/dag valsartan hos unge behandlede rotter (postnatale dager 7-70), produserte vedvarende irreversible nyreforandringer som bestod av tubulær nefropati (noen ganger ledsaget av tubulær epitel nekrose) og utvidelse av bekken. Disse nyreforandringene representerer en forventet forsterket farmakologisk effekt av ACE-hemmere og angiotensin II type 1-blokkere; slike effekter ble observert hvis rottene ble behandlet i løpet av de første 13 dagene etter fødsel. Denne perioden sammenfaller med 36 uker av svangerskapet hos mennesker, som til tider kan forlenges til 44 uker etter befruktning hos mennesker.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Hydroksypropylcellulose, lavsubstituert

Krysspovidon, type A

Magnesiumstearat

Talkum

Silika, kolloidal vannfri

Filmdrasjering

Entresto 24 mg/26 mg filmdrasjerte tabletter

Hypromellose, substitusjon type 2910 (3 mPa s)

Titandioksid (E171)

Makrogol 4000

Talkum

Jernoksid, rødt (E172)

Jernoksid, svart (E172)

Entresto 49 mg/51 mg filmdrasjerte tabletter

Hypromellose, substitusjon type 2910 (3 mPa s)

Titandioksid (E171)

Makrogol 4000

Talkum

Jernoksid, rødt (E172)

Jernoksid, gult (E172)

Entresto 97 mg/103 mg filmdrasjerte tabletter

Hypromellose, substitusjon type 2910 (3 mPa s)

Titandioksid (E171)

Makrogol 4000

Talkum

Jernoksid, rødt (E172)

Jernoksid, svart (E172)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser vedrørende temperatur. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.

6.5Emballasje (type og innhold)

PVC/PVDC/Aluminium blistere. En blister inneholder enten 10 eller 14 filmdrasjerte tabletter.

Entresto 24 mg/26 mg filmdrasjerte tabletter

Pakningsstørrelse: 14, 20, 28 eller 56 filmdrasjerte tabletter.

Entresto 49 mg/51 mg filmdrasjerte tabletter

Pakningsstørrelse: 14, 20, 28 eller 56 filmdrasjerte tabletter og multipakninger som inneholder 168 (3x56) eller 196 (7x28) filmdrasjerte tabletter.

Entresto 97 mg/103 mg filmdrasjerte tabletter

Pakningsstørrelse: 14, 20, 28 eller 56 filmdrasjerte tabletter og multipakninger som inneholder 168 (3x56) eller 196 (7x28) filmdrasjerte tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

Entresto 24 mg/26 mg filmdrasjerte tabletter

EU/1/15/1058/001

EU/1/15/1058/008-010

Entresto 49 mg/51 mg filmdrasjerte tabletter

EU/1/15/1058/002-004

EU/1/15/1058/011-013

Entresto 97 mg/103 mg filmdrasjerte tabletter

EU/1/15/1058/005-007

EU/1/15/1058/014-016

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

19. november 2015

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter