Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Velg språk for nettsiden

Enurev Breezhaler (glycopyrronium bromide) – Preparatomtale - R03BB06

Updated on site: 06-Oct-2017

Medikamentets navnEnurev Breezhaler
ATC-kodeR03BB06
Stoffglycopyrronium bromide
ProdusentNovartis Europharm Ltd

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt.4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Enurev Breezhaler 44 mikrogram inhalasjonspulver, harde kapsler

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver kapsel inneholder 63 mikrogram av glykopyrroniumbromid tilsvarende til 50 mikrogram av glykopyrronium.

Hver avgitte dose (dosen som forlater munnstykket på inhalatoren) inneholder 55 microgram av glykopyrroniumbromid tilsvarende 44 mikrogram av glykopyrronium.

Hjelpestoff(er) med kjent effekt:

Hver kapsel inneholder 23,6 mg laktose (som monohydrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Inhalasjonspulver, hard kapsel (inhalasjonspulver).

Gjennomsiktige oransje kapsler inneholdende et hvitt pulver, med produktkode ”GPL50” trykt i svart over og firmalogo () trykt i svart under en svart linje.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Enurev Breezhaler er indisert som en bronkodilaterende vedlikeholdsbehandling av luftveisobstruksjon hos voksne pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Anbefalt dose er inhalasjon av innholdet i én kapsel én gang daglig ved bruk avEnurev Breezhaler inhalatoren.

Det anbefales å ta Enurev Breezhaler på samme tidspunkt på dagen, hver dag. Dersom en dose glemmes, bør neste dose tas så snart som mulig. Pasienter bør instrueres i ikke å ta mer enn én dose daglig.

Spesielle populasjoner

Eldre populasjon

Anbefalt dose av Enurev Breezhaler kan brukes hos eldre pasienter (75 år og eldre) (se pkt. 4.8).

Nedsatt nyrefunksjon

Anbefalt dose av Enurev Breezhaler kan brukes hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresykdom som krever dialyse skal Enurev Breezhaler kun brukes dersom forventet nytte oppveier for mulig risiko siden den systemiske eksponeringen for glykopyrronium kan være økt i denne populasjonen(se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Det er ikke utført studier hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.Glykopyrronium blir hovedsaklig skilt ut gjennom nyrene og dermed forventes det ingen stor økning i eksponering hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Det er ikke krav om dosejustering for pasienter med nedsatt leverfunksjon.

Pediatrisk populasjon

Det er ikke relevant å bruke Enurev Breezhaler i den pediatriske populasjonen (under 18 år) ved indikasjonen KOLS.

Administrasjonsmåte

Kun til inhalasjon.

Kapslene må kun administreres ved bruk av Enurev Breezhalerinhalatoren (se pkt. 6.6).

Kapslene må kun tas ut av blisterpakningen umiddelbart før bruk.

Kapslene må ikke svelges.

Pasienter bør instrueres i hvordan legemidlet administreres riktig. Man bør spørre pasienter som ikke opplever forbedret pust om de svelger legemidlet isteden for å inhalere det

For instruksjoner vedrørende bruk av dette legemidlet før administrering, se pkt.6.6.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Ikke til akutt bruk

Enurev Breezhaler er en én-gang daglig, langvarig vedlikeholdsbehandling og er ikke indisert for behandling av akutte episoder med bronkospasme, f.eks. som behovsbehandling.

Hypersensitivitet

Akutte hypersensitivitetsreaksjoner etter bruk av Enurev Breezhaler har vært rapportert. Hvis tegn på allergiske reaksjoner oppstår, særlig angioødem (inkludert vanskeligheter med å puste eller svelge, hevelse i tunge, lepper og ansikt), urtikaria eller hudutslett, bør behandlingen seponeres umiddelbart og alternativ behandling startes.

Paradoksal bronkospasme

I kliniske studier med Enurev Breezhaler, ble ikke paradoksal bronkospasme observert. Paradoksal bronkospasme har imidlertid blitt observert med andre inhalasjonsbehandlinger og kan være livstruende. Dersom dette oppstår, skal behandlingen seponeres umiddelbart og erstattes med alternativ behandling.

Antikolinerg effekt

Enurev Breezhaler bør brukes med forsiktighet hos pasienter med trangvinkelglaukom eller urinretensjon.

Pasienter bør informeres om å stoppe bruken av Enurev Breezhaler ved tegn og symptomer på akutt trangvinkelglaukom og kontakte lege umiddelbart dersom disse tegn eller symptomer utvikler seg.

Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon

En moderat gjennomsnittlig økning opptil 1,4-ganger i total systemisk eksponering (AUClast) ble sett hos personer med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon, og opptil 2,2-ganger hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og terminal nyresykdom. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (estimert glomerulær filtrasjonshastighet under 30 ml/min/1,73 m2), inkludert de med terminal nyresykdom som trenger dialyse, skal Enurev Breezhaler kun brukes dersom forventet nytte oppveier for mulig risiko (se pkt. 5.2). Disse pasientene skal overvåkes nøye for mulige alvorlige bivirkninger.

Pasienter med kardiovaskulær sykdom

Pasienter med ustabil iskemisk hjertesykdom, venstre ventrikkelsvikt, tidligere hjerteinfarkt, arytmi (unntatt kronisk stabil atrieflimmer), tidligere forlenget QT syndrom eller hvis QTc (Fridericia metoden) var forlenget (>450 ms for menn eller >470 ms for kvinner) ble ekskludert fra de kliniske studiene, og erfaringene i disse pasientgruppene er derfor begrenset.Enurev Breezhaler bør derfor brukes med forsiktighet hos disse pasientgruppene.

Hjelpestoffer

Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose- galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Bruk av Enurev Breezhaler sammen med andre legemidler med antikolinerg effekt er ikke studert, og er dermed ikke anbefalt.

Selv om ingen formelle studier på legemiddelinteraksjoner har blitt utført, har Enurev Breezhaler blitt brukt samtidig med andre legemidler som vanligvis brukes i behandling av KOLS uten kliniske tegn på legemiddelinteraksjoner. Disse inkluderer beta2-adrenerge bronkodilatorer, metylxantiner, og orale og inhalerte steroider.

I en klinisk studie hos friske frivillige økte cimetidin, en hemmer av organisk kationtransportsom trolig bidrar til renal utskillelse av glykopyrronium, total eksponering (AUC) avglykopyrronium med 22 % og reduserte renal utskillelse med 23%. Basert på størrelsen av disse endringene forventes ingen klinisk relevant legemiddelinteraksjon når glykopyrronium tas samtidig med cimetidin eller andre hemmere av organisk kationtransport.

Samtidig bruk av glykopyrronium og oral inhalasjon av indakaterol, en beta2-adrenerg agonist, ved ”steady-state” forhold for begge virkestoffene, påvirket ikke farmakokinetikken til noen av legemidlene.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det er ingen data på bruk av Enurev Breezhalerhos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn på reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Glykopyrronium bør kun brukes under graviditet dersom forventet nytte oppveier for mulig risiko for fosteret.

Amming

Det er ukjent om glykopyrroniumbromid blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Glykopyrroniumbromid (inkludert dets metabolitter) ble imidlertid skilt ut i melk fra diegivende rotter (se pkt. 5.3). Bruk av glykopyrronium hos ammende kvinner bør kun vurderes dersom forventet nytte oppveier for mulig risiko for barnet (se pkt. 5.3).

Fertilitet

Reproduksjonsstudier og andre data hos dyr indikerer ingen påvirking av fertiliteten hos menn eller kvinner (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Glykopyrronium har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Den vanligste antikolinerge bivirkningen var munntørrhet(2,4 %). Hovedandelen av disse rapportene av munntørrhet ble antatt å ha en sammenheng med legemidlet og var milde,og ingen var alvorlige.

Sikkerhetsprofilen er videre karakterisert av andre symptomer relatert til antikolinerge effekter, inkludert tegn til urinretensjon, som var mindre vanlig.Gastrointestinale effekter inkludert gastroenteritt og dyspepsi ble også observert. Bivirkninger relatert til lokal toleranse inkluderte halsirritasjon, nasofaryngitt, rhinitt og sinusitt.

Bivirkningstabell

Bivirkninger rapportert i løpet av de seks første månedene av to sammenslåtte fase III-studier av 6 og 12 måneders lengde er listet opp etter MedDRA organklassesystem (Tabell 1). Innen hver organklasse er bivirkningene rangert etter frekvens, med de mest frekvente bivirkningene først. Innenfor hver frekvensgruppe er bivirkningene rangert i synkende alvorighetsgrad. Følgende frekvensinndeling er brukt: svært vanlige (≥1/10); vanlige (≥1/100 til <1/10); mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100); sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000); svært sjeldne (<1/10 000); ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Tabell 1

Bivirkninger

 

 

 

Bivirkninger

Frekvens

Infeksiøse og parasittære sykdommer

 

Nasofaryngitt1)

Vanlige

Rhinitt

 

Mindre vanlige

Cystitt

 

Mindre vanlige

Forstyrrelser i immunsystemet

 

Hypersensitivitet

Mindre vanlige

Angioødem2)

Mindre vanlige

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

 

Hyperglykemi

Mindre vanlige

Psykiatriske lidelser

 

Insomni

 

Vanlige

Nevrologiske sykdommer

 

Hodepine3)

Vanlige

Hypoestesi

Mindre vanlige

Hjertesykdommer

 

Atrieflimmer

Mindre vanlige

Palpitasjoner

Mindre vanlige

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og

 

mediastinum

 

Sinus kongestion

Mindre vanlige

Produktiv hoste

Mindre vanlige

Halsirritasjon

Mindre vanlige

Epistakse

Mindre vanlige

Dysfoni2)

Mindre vanlig

Paradoksale bronkospasmer2)

Ikke kjent

Gastrointestinale sykdommer

 

Munntørrhet

Vanlige

Gastroenteritt

Vanlige

Kvalme2)

Mindre vanlig

Oppkast1)2)

Mindre vanlig

Dyspepsi

Mindre vanlige

Tannråte

Mindre vanlige

Hud- og underhudssykdommer

 

Utslett

Mindre vanlige

Pruritus2)

Mindre vanlige

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

 

Muskelskjelettsmerter1) 2)

Vanlige

Smerter i ekstremitetene

Mindre vanlige

Muskelskjelettsmerter i bryst

Mindre vanlige

Sykdommer i nyre og urinveier

 

Urinveisinfeksjon3)

Vanlige

Dysuri

Mindre vanlige

Urinretensjon

Mindre vanlige

Generelle lidelser og reaksjoner på

 

administrasjonsstedet

 

Fatigue

Mindre vanlige

Asteni

Mindre vanlige

1)Mer frekvent for glykopyrronium enn placebo kun i 12 måneders databasen

2)Rapporter på erfaring med bruk av Enurev Breezhaler har blitt mottatt etter

markedsføringstillatelse. Disse ble rapportert spontant fra en populasjon med usikker størrelse, og det er derfor ikke alltid mulig å beregne frekvensen eller etablere en årsakssammenheng med eksponering for legemidlet. Frekvensen ble derfor beregnet ut fra erfaring fra kliniske studier.

3) Sett mer frekvent for glykopyrronium enn placebo kun hos eldre >75 år.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

I en sammenslått 6-måneders database var frekvensen av munntørrhet 2,2 % versus 1,1 %, av insomni 1,0 % versus 0,8 %, og av gastroenteritt 1,4 % versus 0,9 %, for henholdsvis Enurev Breezhaler og placebo.

Munntørrhet ble hovedsaklig rapportert under de 4 første ukene av behandlingen med en gjennomsnittlig varighet på 4 uker hos de fleste pasientene. I 40 % av tilfellene fortsatte imidlertid symptomene gjennom hele perioden på 6 måneder. Ingen nye tilfeller av munntørrhet ble rapportert ved 7-12 måned.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig.Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Høye doser av glykopyrronium kan medføre antikolinergiske tegn og symptomer der symptomatisk behandling kan være indikert.

Akutt forgiftning ved uheldig oralt inntak av Enurev Breezhaler kapsler er usannsynlig grunnet lav oral biotilgjengelighet (ca. 5 %).

Toppkonsentrasjoner i plasma og systemisk eksponering etter intravenøs administrasjon av 150 mikrogram glykopyrroniumbromid (tilsvarende 120 mikrogram glykopyrronium) hos friske frivillige var henholdsvis ca. 50 ganger og 6 ganger høyere enn topp- og total eksponering

ved ”steady-state” oppnådd med anbefalt dosering (44 mikrogram daglig) av Enurev Breezhaler, og ble godt tolerert.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler ved obstruktiv lungesykdom, antikolinergikum, ATC-kode: R03BB06

Virkningsmekanisme

Glykopyrronium er en inhalert langtidsvirkende muskarinreseptorantagonist (antikolinerg) for en én-gang daglig bronkodilaterende vedlikeholdsbehandling av KOLS. Parasympatiske nerver er de viktigste bronkokonstringerende nervebanene i luftveiene og kolinerg spenning er nøkkelkomponenten for reversering av luftstrømsobstruksjonen i KOLS. Glykopyrronium virker ved å hemme den bronkokonstringerende virkningen acetylkolin har på glatte muskelceller,og dermed dilatere luftveiene.

Glykopyrroniumbromid er en muskarinerg reseptorerantagonist med høy affinitet. Det er blitt vist en selektivitet i overkant av 4 ganger mer overfor humane M3-reseporer enn overfor humane M2-reseptorer ved undersøkelse av radioaktiv binding. Kinetiske parametere for reseptor assosiasjon/disassosiasjon og kliniske studier av effekt etter inhalasjon har dokumenter hurtig innsettende effekt.

Langtidsvirkningen kan delvis skyldes vedvarende konsentrasjoner av virkestoffet i lungene, noe som gjenspeiles av forlenget terminal halveringstid av glykopyrronium etter inhalasjon med Enurev Breezhaler inhalatoren i motsetning til halveringstiden etter intravenøs administrasjon (se pkt. 5.2).

Farmakodynamiske effekter

Det kliniske fase-III utviklingsprogrammet inkluderte to fase-III studier. En 6 måneders placebokontrollert studie og en 12 måneders åpen placebo- og aktivkontrollert studie (tiotropium 18 mikrogram én gang daglig), begge hos pasienter med klinisk diagnostisertmoderat til alvorlig KOLS.

Effekt på lungefunksjon

Enurev Breezhaler 44 mikrogram én gang daglig ga konsekvent statistisk signifikant forbedring i lungefunksjon (forsert ekspiratorisk volum på ett sekund, FEV1, forsert vitalkapasitet, FVC, og inspiratorisk kapasitet, IC) i flere kliniske studier. I fase-III studier ble bronkodilaterende effekt observert innen 5 minutter etter første dose og vedlikeholdt idet 24 timers doseringsintervallet etter den første dosen. I 6- og 12-månedersstudiene ble ikke den bronkodialterende effekten svekket over tid. Hvor god effekten var, var avhengig av reversibiliteten av luftstrømsinnsnevringen ved baseline (testet ved administrasjon av en korttidsvirkende muskarinantagonist bronkodilator): Pasienter med laveste grad av reversibilitet ved baseline (<5 %) viste en mindre bronkodilatorrespons enn pasienter med en høyere grad av reversibilitet ved baseline (≥5 %). Ved 12 uker (primært endepunkt), økte Enurev Breezhaler trough FEV1 med 72 ml hos pasienter med den laveste graden av reversibilitet (<5 %) og med 113 ml hos pasienter med en høyere grad av reversibilitet ved baseline (≥5 %) sammenlignet med placebo (begge p<0,05).

I en 6-måneders studie økte Enurev Breezhaler FEV1 med en forbedring på 93 ml innen 5 minutter og 144 ml innen 15 minutter etter den første dosen sammenliknet med placebo (begge p<0,001). I 12-månedersstudien var forbedringene på 87 ml ved 5 minutter og 143 ml ved 15 minutter (begge p<0,001). I 12-månedersstudien ga Enurev Breezhaler statistisk signifikante forbedringer av FEV1 sammenlignet med tiotropium i løpet av de 4 første timene etter dosering på dag 1 og ved uke 26, og nummeriske høyere verdier for FEV1 i løpet av de første 4 timene etter dosering enn tiotropium ved uke 12 og uke 52.

Verdiene for FEV1 ved slutten av doseintervallet (24 timer etter dosering) var de samme for den første dosen og verdiene sett etter 1 år med dosering. Ved uke12 (primært endepunkt) økte Enurev Breezhaler trough FEV1 med 108 ml i 6-månedersstudien og med 97 ml i 12-månedersstudien sammenlignet med placebo (begge p<0,001). I 12-månedersstudien var forbedringen versus placebo for tiotropium 83 ml (p<0,001).

Symptomatisk utfall

Enurev Breezhaler administrert som 44 mikrogram én gang daglig ga statistisk signifikant reduksjon av kortpustethet vurdert etter ”Transitional Dyspnoea Index” (TDI). I en sammenslått analyse av 6- og 12-måneders pivotale studier responderte en statistisk signifikant høyere prosent pasienter som mottok Enurev Breezhaler med forbedring på 1 poeng eller mer på TDI fokal score ved uke26 sammenlignet med placebo (henholdsvis 58,4 % og 46,4 %, p<0,001). Disse funnene var de samme som sett hos pasienter som mottok tiotropium, derav 53,4% responderte med en forbedring på 1poeng eller mer (p=0,009 sammenlignet med placebo).

Enurev Breezhaler én gang daglig har vist statistisk signifikant effekt på helserelatert livskvalitet målt ved bruk av ”St. George’s Respiratory Questionnaire” (SGRQ). I en sammenslått analyse av 6- og 12-måneders pivotale studier responderte en statistisk signifikant høyere prosent pasienter som mottok Enurev Breezhaler med forbedring på 4 poeng eller mer på SGRQ sammenlignet med placebo ved uke 26 (henholdsvis 57,8 % og 47,6 %, p<0,001). Pasienter som mottok tiotropium, responderte

61,0 % med en forbedring på 4 poeng eller mer på SGRQ (p=0,004 sammenlignet med placebo).

Reduksjon i eksaserbasjon av KOLS

I de pivotale studiene på 6- og 12-måneder ble data på eksaserbasjoner av KOLS samlet inn. I begge studiene var prosentandelen av pasienter som opplevde moderate eller alvorlige eksaserbasjoner redusert (definert som hendelser som krevde behandling med orale kortikosteroider og/eller antibiotika eller sykehusinnleggelse). I 6-månedersstudien var prosentandelen av pasienter som opplevde en moderat eller alvorlig eksaserbasjon 17,5 % for Enurev Breezhaler og 24,2 % for placebo (Hazard ratio: 0,69, p=0,023), og i 12-månedersstudien var den 32,8 % for Enurev Breezhaler og 40,2% for

placebo (Hazard ratio: 0,66, p=0,001). I en sammenslått analyse av de første 6 månedene med behandling i 6- og 12-månedersstudiene forlenget Enurev Breezhaler sammenlignet med placebo statistisk signifikant tiden til første moderate eller alvorlige eksaserbasjon og reduserte hyppigheten av moderate eller alvorlige eksaserbasjoner av KOLS (0,53 eksaserbasjoner/år versus

0,77 eksaserbasjoner/år, p<0,001). Den sammenslåtte analysen viste også at det var færre pasienter behandlet med Enurev Breezhaler som opplevde en eksaserbasjon med behov for sykehusinnleggelse enn med placebo (1,7 % versus 4,2 %, p=0,003).

Andre effekter

Enurev Breezhaler én gang daglig reduserte bruk av behovsmedisinering (salbutamol) statistisk signifikant med 0,46 doser per dag (p=0,005) over 26 uker og med 0,37 doser per dag (p=0,0039) over 52 uker, sammenlignet med placebo i henholdsvis 6- og 12 månedersstudiene.

I en 3-ukers studie der treningstoleranse ble testet på ergometersykkel ved submaksimal (80%) utføring (submaksimal treningstoleransetest) reduserte morgendosering med Enurev Breezhaler dynamisk hyperinflasjon og forbedret tidslengden treningen kunne vare fra første dosering. Ved første behandlingsdag ble inspiratorisk kapasitet under trening forbedret med 230ml og varigheten av treningen med 43 sekunder (en økning på 10 %) sammenlignet med placebo. Etter 3-ukers behandling var med Enurev Breezhaler inspiratorisk kapasitet den samme som ved første dag (200 ml), treningsvarigheten hadde derimot økt med 89sekunder (en øknings på 21 %) sammenlignet med placebo. Det ble vist at Enurev Breezhaler reduserte dyspné og ubehag i beina ved trening, målt med Borg-skala. Enurev Breezhaler reduserte også dyspné ved hvile, målt med ”Transitional Dyspnoea Index”.

Sekundær farmakodynamisk effekt

Det ble ikke observert noen endring i gjennomsnittlig hjertefrekvens eller QTc-intervall hos KOLS pasienter med Enurev Breezhaler ved doser opptil 176 mikrogram. I en gjennomgående QT-studie hos 73 friske frivillige ble ikke QTc-intervallet forlenget ved én enkel inhalertdose av glykopyrronium 352 mikrogram (8 ganger terapeutisk dose) og hjertefrekvensen blelitt redusert (maksimal

effekt -5,9 slag/min, gjennomsnittlig effekt over 24-timer -2 slag/min) sammenlignet med placebo. Effekten på hjertefrekvens og QTc-intervall ved 150 mikrogram glykopyrroniumbromid (tilsvarende 120 mikrogram glykopyrronium) administrert intravenøst ble undersøkt hos unge, friske personer. Det ble oppnådd en toppeksponering (Cmax) på ca. 50 ganger høyere enn etter inhalasjon av glykopyrronium 44 mikrogram ved ”steady-state”, og dette resulterte ikke i takykardi eller QTc-forlengelse. Det ble observert en liten reduksjon i hjertefrekvens (gjennomsnittlig differanse over 24-timer var -2 slag/min sammenlignet med placebo), noe som er en kjent effekt av lave eksponeringer for antikolinergika hos unge, friske personer.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Enurev Breezhaler i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved KOLS (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Etter oral inhalasjon av Enurev Breezhaler ble glykopyrronium raskt absorbert og toppkonsentrasjon i plasma ble oppnådd i løpet av 5minutter etter dosering.

Den absolutte biotilgjengeligheten for glykopyrronium inhalert via Enurev Breezhalerble estimert til å være omtrent 45 % av den avgitte dosen. Omtrent 90 % av systemisk eksponering etter en inhalasjon er forårsaket av absorpsjon fra lungene og 10% av gastrointestinal absorpsjon.

Hos pasienter med KOLS ble farmakokinetisk ”steady-state” av glykopyrronium oppnådd innen én uke etter behandlingsstart. Gjennomsnittlig topp- og trough konsentrasjoner i plasma ved ”steady-state” av glykopyrronium ved dosering 44 mikrogram én gang daglig var henholdsvis 166 pikogram/ml og 8 pikogram/ml. ”Steady-state” eksponering av glykopyrronium (AUC over et 24-timers doseringintervall) var omtrent 1,4 til 1,7 ganger høyere enn ved første dose.

Distribusjon

Etter intravenøs administrasjon var distribusjonsvolum ved ”steady-state” av glykopyrronium 83 liter og distribusjonsvolum ved terminalfase var 376 liter. Det tilsynelatende distribusjonsvolumet i terminalfasen etter inhalasjon var nesten 20-ganger større, noe som gjenspeiler en betydelig langsommere eliminasjon etter inhalasjon. Human plasmaproteinbindingin vitro av glykopyrronium var 38 % mot 41 % ved konsentrasjoner av 1 til 10 nanogram/ml.

Biotransformasjon

In vitro metabolismestudier viste samsvarende metabolske mekanismer for glykopyrroniumbromid mellom dyr og mennesker. Det ble observert hydroksylering som videre ga flere ulike mono-og bishydroksylerte metabolitter og direkte hydrolyse som videre første til dannelse av kabroksylsyrederivatet (M9). In vivo dannes M9 fra en fraksjon av den inhalerte dosen av glykopyrroniumbromid som blir svelget. Glukuronid og/eller sulfatkonjugater av glykopyrronium ble funnet i urin etter repeterte inhalasjoner, tilsvarende omtrent 3% av dosen.

Flere CYP isoenzymer bidrar til den oksidative biotransformasjonen av glykopyrronium. Det er usannsynlig at hemming eller induksjon i metabolismen av glykopyrronium vil kunne resultere i en endring i systemisk eksponering.

Hemmings-studier in vitro viste at glykopyrroniumbromid ikke har relevant kapasitet til å hemme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4/5, utløpstransportørene MDR1, MRP2 eller MXR, opptakstransportørene OCT1 eller OCT2. In vitro enzyminduksjonsstudier indikerte ingen klinisk relevant induksjon med glykopyrroniumbromid på cytokrom-P450 isoenzymene, eller på UGT1A1 og de andre transportørene MDR1 og MRP2.

Eliminasjon

Etter intravenøs administrasjon av [3H]-merket glykopyrroniumbromid hos mennesker, er gjennomsnittlig urinutskillelse av radioaktivitet i løpet av 48 timer relatert til 85 % av dosen. Følgende 5 % av dosen ble funnet i gallen.

Renal eliminasjon av modersubstans står for omtrent 60 til 70 % av totale clearance av systemisk tilgjengelig glykopyrronium, mens ikke-renale clearance prosesser står for omtrent 30 til 40 %. Galle clearance bidrar til den ikke-renale clearance, men hoveddelen av ikke-renal clearance skyldes trolig metabolisme.

Gjennomsnittlig renal clearance av glykopyrronium etter inhalasjon var i området 17,4liter og

24,4 liter/time. Aktiv tubulær sekresjon bidrar til renal eliminasjon av glykopyrronium. Opptil23 % av den avgitte dosen ble gjenfunnet i urinen som modersubstans.

Plasmakonsentrasjon av glykopyrronium sank på en multi-fasisk måte. Gjennomsnittlig terminal halveringstid var mye lengre etter inhalasjon (33 til37 timer) enn etter intravenøs (6,2 timer) og oral (2,8 timer) administrasjon. Eliminasjonsmønsteret tyder på forlenget absorpsjon i lungene og/eller overføring av glykopyrronium til systemisk sirkulasjon ved og over24 timer etter inhalasjon.

Linearitet/ikke-linearitet

Både systemisk eksponering og total urinutskillelse av glykopyrronium ved farmakokinetisk ”steady-state” hos KOLS-pasienter økte omtrent doseproporsjonalt i doseringsområde44 til 176 mikrogram.

Spesielle populasjoner

En populasjonsfarmakokinetisk analyse av data hos KOLS-pasienter påpekte kroppsvekt og alder som medvirkende faktorer til inter-pasient variabilitet i systemisk eksponering. Enurev Breezhaler

44 mikrogram én gang daglig kan trygt brukes av alle alders- og vektgrupper.

Kjønn, røyking og baseline FEV1 hadde ingen tydelig påvirkning på systemisk eksponering.

Det var ingen betydelige forskjeller i total systemisk eksponering (AUC) mellom japanesiskeand kaukasiske personer etter inhalasjon av glykopyrroniumbromid. Ufullstendige farmakokinetiske data er tilgjengelige for andre etnisiteter eller raser.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Kliniske studier har ikke blitt utført hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.Glykopyrronium fjernes hovedsaklig fra systemisk sirkulasjon gjennom utskillelse via nyrene. Nedsatt hepatisk metabolisme av glykopyrronium vil trolig ikke resultere i en klinisk relevant økning i systemisk eksponering.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Nedsatt nyrefunksjon påvirker systemisk eksponering overfor glykopyrroniumbromid. En moderat gjennomsnittlig økning opptil 1,4-ganger i total systemisk eksponering (AUClast) ble sett hos personer med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon og opptil 2,2-ganger hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og terminal nyresykdom. Hos KOLS-pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (estimert glomerulær filtrasjonshastighet, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) kan anbefalt dose av Enurev Breezhaler brukes. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), inkludert de med terminal nyresykdom som trenger dialyse,skal Enurev Breezhaler kun brukes dersom forventet nytte oppveier for mulig risiko(se pkt. 4.4).

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet eller reproduksjons- og utviklingstoksisitet.

Virkninger tilskrevet den muskarinerge reseptorantagonistiske egenskapen til glykopyrroniumbromid inkluderte milde til moderate økninger av hjertefrekvens hos hunder, linseopasitet hos rotter, reversible endringer knyttet til redusert kjertelsekresjon hos rotter oghunder. Mild irritasjon eller adaptive forandringer i luftveiene ble sett hos rotter. Alle disse funnene skjedde ved eksponering tilstrekkelig over det som er forventet hos mennesker.

Glykopyrronium var ikke teratogent hos rotter eller kaniner etter inhalert administrasjon. Fertilitet og pre- og postnatal utvikling ble ikke påvirket hos rotter. Verken glykopyrroniumbromid eller dets metabolitter krysset placentabarrieren signifikant hos gravide mus, kaniner og hunder. Glykopyrroniumbromid (inkludert dets metabolitter) ble utskilt i melk hos diegivende rotter og oppnådde 10 ganger høyere konsentrasjon i melken enn i blodet hos hunnen.

Gentoksisitet viste intet mutagent eller klastogent potensial for glykopyrroniumbromid. Karsinogenitetsstudier hos transgene mus ved oral administrasjon og hos rotter ved inhalert administrasjon viste ingen tegn til karsinogenitet ved systemisk eksponering (AUC) på ca. 53 ganger høyere hos mus og 75 ganger høyere hos rotter ennden maksimale anbefalte dose n på 44 mikrogram én gang daglig hos mennesker.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Kapselinnhold

Laktosemonohydrat

Magnesiumstearat

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

2 år

Hver inhalator bør kastes etter 30 dagers bruk.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25 °C.

Kapslene må alltid oppbevares i den originale blisterpakningen for å beskytte mot fuktighet. Kapslene må kun tas ut rett før bruk.

6.5Emballasje (type og innhold)

Enurev Breezhaler er en enkeltdose inhalator. Inhalatoren og beskyttelseshetten er laget av akrylonitril-butadien-styren, knappene som trykkes på er laget av metylmetakrylate-akrylonitril- butadien-styren. Nåler og fjærer er laget av rustfritt stål. Hvert blisterbrett inneholder enten 6 eller 10 harde kapsler.

PA/Alu/PVC – Alu perforert endose blister.

Pakning som inneholder 6x1, 10x1, 12x1 eller 30x1 harde kapsler og en inhalator.

Multipakning inneholdende 90 harde kapsler (3 pakninger á 30x1) og 3 inhalatorer. Multipakning inneholdende 96 harde kapsler (4 pakninger á 24x1) og 4 inhalatorer. Multipakning inneholdende 150 harde kapsler (15 pakninger á 10x1) og 15 inhalatorer. Multipakning inneholdende 150 harde kapsler (25 pakninger á 6x1) og 25 inhalatorer.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Inhalatoren som følger med hver nye forskrivning bør brukes. Hver inhalator bør kastes etter 30 dagers bruk.

Instruksjoner for håndtering og bruk

Hvordan du bruker inhalatoren

Ta av beskyttelseshetten.

Åpne inhalatoren:

Hold i nederste del av inhalatoren, og vipp munnstykket. Dette åpner inhalatoren.

Klargjøring av kapsel:

Separer en enkelt blister fra blisterbrettet ved å rive langs perforeringen.

Fjern beskyttelseslaget for å frigjøre kapselen.

Ikke trykk kapselen gjennom foilen.

Fjerning av kapsel:

Kapsler skal alltid lagres i blisterpakningen og skal kun fjernes rett før bruk.

Fjern kapselen fra blisteret med tørre hender. Kapslene må ikke svelges.

Sette inn kapselen:

Legg kapselen i kapselrommet.

Legg aldri kapselen direkte inn i munnstykket.

Lukke inhalatoren:

Lukk inhalatoren til du hører et ”klikk”.

Stikke hull på kapselen:

Hold inhalatoren loddrett med munnstykket opp.

Stikk hull på kapselen ved å trykke hardt på knappene på begge sider samtidig. Gjør dette kun én gang.

Du skal høre et ”klikk” når det stikkes hull på kapselen.

Slipp knappene på siden helt ut.

Pust ut:

Før du tar munnstykket i munnen, pust helt ut.

Ikke blås inn i munnstykket.

Inhalere medisinen:

For å få medisinen langt ned i lungene:

Hold inhalatoren som vist på bildet. Knappene på siden skal holdes mot høyre og venstre. Ikke press på knappene på siden.

Ta munnstykket i munnen og lukk leppene tett rundt det.

Pust inn hurtig, men jevnt og så dypt du kan. Ikke trykk på knappene på siden.

Merk:

Når du puster inn gjennom inhalatoren, snurrer kapselen rundt inne i kapselrommet og du skal høre en surrende lyd. Du vilmerke en søt smak når medisinen går ned i lungene.

Dersom du ikke hører en surrende lyd:

Kapselen kan sitte fast i kapselkammeret. Dersom dette skjer:

Åpne inhalatoren forsiktig og løsne kapselen ved å slå forsiktig på bunnen av inhalatoren. Ikke trykk på knappene på siden.

Inhaler medisinen igjen ved å gjenta trinn9 og 10.

Hold pusten:

Etter at du har inhalert medisinen:

Hold pusten i minst 5-10 sekunder eller så lenge du kan uten at det blir ukomfortabelt mens du tar inhalatoren ut av munnen.

Pust så ut.

Åpne inhalatoren og se om det er noe pulver igjen i kapselen.

Dersom det er pulver igjen i kapselen:

Lukk inhalatoren.

Gjenta trinn 9 til 12.

De fleste vil klare å tømme kapselen med en eller to inhalasjoner.

Tilleggsinformasjon

Noen kan av og til hoste litt rett etter inhalasjon av en medisin. Ikke bli bekymret dersom du gjør det. Så lenge kapselen er tom har du fått i deg nok medisin.

Etter at du har tatt din daglige dose av Enurev

Breezhaler:

• Åpne munnstykket igjen, og ta ut den tomme kapselen ved å tippe den ut av kapselrommet. Kast den tomme kapselen sammen med husholdningsavfallet.

• Lukk inhalatoren og sett på beskyttelseshetten.

Ikke oppbevar kapslene i Enurev Breezhaler inhalatoren.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/12/789/001-008

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 28.09.2012

Dato for siste fornyelse:

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter