Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Envarsus (tacrolimus) – Preparatomtale - L04AD02

Updated on site: 06-Oct-2017

Medikamentets navnEnvarsus
ATC-kodeL04AD02
Stofftacrolimus
ProdusentChiesi Farmaceutici S.p.A.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Envarsus 0,75 mg depottabletter

Envarsus 1 mg depottabletter

Envarsus 4 mg depottabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Envarsus 0,75 mg depottabletter

Hver depottablett inneholder 0,75 mg takrolimus (som monohydrat).

Hjelpestoff med kjent effekt:

Hver tablett inneholder 41,7 mg laktose (som monohydrat).

Envarsus 1 mg depottabletter

Hver depottablett inneholder 1 mg takrolimus (som monohydrat).

Hjelpestoff med kjent effekt:

Hver tablett inneholder 41,7 mg laktose (som monohydrat).

Envarsus 4 mg depottabletter

Hver depottablett inneholder 4 mg takrolimus (som monohydrat).

Hjelpestoff med kjent effekt:

Hver tablett inneholder 104 mg laktose (som monohydrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Depottablett. 0,75 mg:

Oval, hvit til off-white, ikke drasjert tablett, med “0.75” preget på én side og “TCS” på den andre siden. 1 mg:

Oval, hvit til off-white, ikke drasjert tablett, med “1” preget på én side og “TCS” på den andre siden. 4 mg:

Oval, hvit til off-white, ikke drasjert tablett, med “4” preget på én side og “TCS” på den andre siden.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Profylakse mot avstøting av transplantat hos voksne som har fått nyre- eller leverallograft.

Behandling ved avstøting av allograft ved behandlingsresistens mot andre immunsuppressive legemidler hos voksne pasienter.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Envarsus er en formulering av takrolimus som tas peroralt én gang daglig. Behandling med Envarsus krever nøye overvåking utført av kvalifisert personell med nødvendig utstyr. Dette legemidlet skal kun forskrives, og endringer i oppstartet immunsuppressiv behandling kun foretas, av leger med erfaring med immunsuppressiv behandling og behandling av transplantasjonspasienter.

Overgang mellom vanlig formulering og depotformulering av takrolimus er risikabelt, enten dette skjer uaktsomt, utilsiktet eller uten tilsyn. Dette kan medføre avstøting av transplantat eller økt forekomst av bivirkninger, inkludert under- eller overimmunsuppresjon, på grunn av klinisk relevante forskjeller ved systemisk eksponering av takrolimus. Pasienten bør opprettholdes på den samme formuleringen av takrolimus med tilsvarende daglig doseringsregime. Endringer i formulering eller regime må bare skje under tett oppfølging av en spesialist innen transplantasjon (se pkt. 4.4 og 4.8). Etter overgang til annen formulering, må terapeutisk overvåking gjennomføres og doseringsjusteringer foretas, slik at systemisk eksponering av takrolimus opprettholdes.

Dosering

Anbefalte startdoser oppgitt nedenfor er kun veiledende. Envarsus administreres rutinemessig sammen med andre immunsuppressive midler i den innledende post-operative fasen. Dosen kan variere avhengig av hvilket immunsuppressivt regimet som er valgt.

Dosering av Envarsus skal hovedsakelig være basert på klinisk vurdering av avstøting og toleranse hos den enkelte pasient, understøttet av kontroller av blodnivået (se nedenfor under “Terapeutisk legemiddelovervåking”). Ved åpenbare kliniske tegn på avstøting, må det vurderes å endre det immunsuppressive regimet.

Siden takrolimus er et stoff med lav clearance, kan det ta flere dager før steady-state oppnås etter justering av doseringsregimet for Envarsus.

For å hindre avstøting av transplantat, må immunsuppresjonen opprettholdes. Det kan derfor ikke settes noen begrensninger på varigheten av den orale terapien.

Envarsus-doser blir vanligvis redusert i perioden etter transplantasjon. Endringer hos pasienten etter transplantasjon kan endre farmakokinetikken til takrolimus og gjøre det nødvendig å justere dosen ytterligere.

En glemt dose bør tas så raskt som mulig samme dag. Det bør ikke tas en dobbelt dose neste dag.

Profylakse mot avstøting av nyretransplantat

Behandling med Envarsus bør starte med en dose på 0,17 mg/kg/dag gitt én gang daglig om morgenen. Administrasjon bør starte innen 24 timer etter avsluttet kirurgi.

Profylakse mot avstøting av levertransplantat

Behandling med Envarsus bør starte med en dose på 0,11-0,13 mg/kg/dag gitt én gang daglig om morgenen. Administrasjon bør starte innen 24 timer etter avsluttet kirurgi.

Behandling med Envarsus hos pasienter som tidligere har brukt Prograf eller Advagraf – transplantasjonspasienter som har fått allograft

Transplantasjonspasienter som har fått allograft og får vedlikeholdsbehandling med Prograf vanlige kapsler to ganger daglig eller Advagraf depotkapsler én gang daglig, og som skal gå over til Envarsus én gang daglig, bør settes på 1:0,7 (mg:mg) total daglig dose. Vedlikeholdsdosen av Envarsus bør derfor være 30 % mindre enn Prograf- eller Advagraf-dosen. Envarsus bør gis om morgenen.

Hos stabile pasienter som gikk over fra takrolimus vanlige kapsler (to ganger daglig) til Envarsus (én gang daglig) på en 1:0,7 (mg:mg) total daglig dose, var den gjennomsnittlig systemiske eksponeringen for takrolimus (AUC0-24) den samme som for takrolimus i vanlige kapsler. Sammenhengen mellom bunnkonsentrasjonen av takrolimus (C24) og systemisk eksponering (AUC0-24) for Envarsus er tilsvarende som for takrolimus i vanlige kapsler. Det er ikke utført studier hos pasienter ved overgang fra Advagraf til Envarsus, men data fra friske frivillige tyder på at den samme overgangsraten gjelder som med overgangen fra Prograf til Envarsus.

Ved overgang fra takrolimus i vanlige kapsler (f.eks. Prograf kapsler) eller fra Advagraf depotkapsler til Envarsus, bør bunnkonsentrasjonen måles før en eventuell overgang og innen to uker etter overgangen. Dosejusteringer bør foretas for å sikre at den samme systemiske eksponeringen opprettholdes etter overgangen. Det gjøres oppmerksom på at svarte pasienter kan trenge en høyere dose for å oppnå fastsatt bunnkonsentrasjon.

Overgang fra ciklosporin til takrolimus

Det må utvises forsiktighet når tidligere ciklosporinpasienter settes på takrolimusbasert terapi (se pkt. 4.4 og 4.5). Samtidig administrasjon av ciklosporin og takrolimus er ikke anbefalt. Envarsus-terapi bør starte etter vurdering av ciklosporinkonsentrasjoner i blod og pasientens kliniske tilstand. Doseringen bør utsettes ved forhøyet ciklosporinnivå i blodet. I praksis har takrolimus-basert terapi blitt innledet 12 til 24 timer etter seponering av ciklosporin. Kontroll av ciklosporinnivået i blodet bør fortsette etter overgangen, siden clearance for ciklosporin kan bli påvirket.

Behandling av allograftavstøting

Økte doser av takrolimus, supplerende kortikosteroidterapi samt bruk av korte kurer med mono-/polyklonale antistoffer er brukt for å håndtere avstøtingsepisoder. Ved tegn på toksisitet, slik som alvorlige bivirkninger (se pkt. 4.8), kan det være nødvendig å redusere dosen av Envarsus.

Behandling av allograftavstøting etter nyre- eller levertransplantasjon

Ved overgang fra andre immunsuppressive stoffer til Envarsus én gang daglig, bør behandlingen innledes med den perorale startdosen som anbefales ved profylakse mot avstøting av transplantat for henholdsvis nyre- og levertransplantasjon.

Terapeutisk legemiddelovervåking

Doseringen bør hovedsakelig være basert på kliniske vurderinger av avstøting og toleranse hos den enkelte pasient, understøttet av overvåking av bunnkonsentrasjonen av takrolimus i blod.

Som hjelp til å optimalisere doseringen finnes det flere immunologiske analyser for å bestemme takrolimuskonsentrasjoner i blod. Sammenligninger av konsentrasjoner fra publisert litteratur med individuelle verdier i klinisk praksis bør gjøres med forsiktighet, og kjennskap til analysemetodene som er brukt må vurderes. I gjeldende klinisk praksis blir fullstendige blodnivåer overvåket ved hjelp av immunologiske analysemetoder. Sammenhengen mellom bunnkonsentrasjoner av takrolimus og systemisk eksponering (AUC0-24) samsvarer godt, og er tilsvarende vanlige kapsler og Envarsus.

Bunnkonsentrasjoner av takrolimus i blodet bør overvåkes i perioden etter transplantasjon. Bunnkonsentrasjoner av takrolimus i blodet bør måles rundt 24 timer etter dosering av Envarsus, like før neste dose. Bunnkonsentrasjoner av takrolimus i blodet bør også overvåkes nøye etter overgang fra takrolimusprodukter, dosejusteringer, endringer i det immunsuppressive regimet eller samtidig administrasjon av forbindelser som kan endre takrolimuskonsentrasjonen i blod (se pkt. 4.5). Hyppigheten av blodnivåmålingene bør baseres på kliniske behov. Siden takrolimus er et stoff med lav clearance, kan det ta flere dager før ønsket steady state oppnås etter justering av doseringsregimet for Envarsus.

Data fra kliniske studier tyder på at de fleste pasienter kan behandles med godt resultat hvis bunnkonsentrasjonen av takrolimus i blodet holdes under 20 ng/ml. Den kliniske tilstanden til pasienten må tas i betraktning ved tolking av blodnivåene. I klinisk praksis har bunnkonsentrasjoner i blod generelt ligget i området 5-20 ng/ml hos nyretransplanterte pasienter rett etter transplantasjon og 5-15 ng/ml under påfølgende vedlikeholdsterapi.

Spesielle pasientgrupper Nedsatt leverfunksjon

Det kan være nødvendig med dosereduksjon hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon for å holde bunnkonsentrasjonen av takrolimus i blodet innenfor anbefalt målområde.

Nedsatt nyrefunksjon

Siden farmakokinetikken til takrolimus ikke påvirkes av nyrefunksjonen (se pkt. 5.2), er det ikke nødvendig å justere dosen. På grunn av det nefrotoksiske potensialet til takrolimus anbefales det imidlertid å overvåke nyrefunksjonen nøye (inkludert gjentatte målinger av serumkreatininkonsentrasjoner, beregning av kreatininclearance og overvåking av urinmengden).

Rase

Sammenlignet med kaukasiere kan svarte pasienter trenge høyere takrolimusdoser for å oppnå de samme bunnkonsentrasjoner. I kliniske studier ble pasienter som gikk over fra Prograf to ganger daglig, satt på Envarsus med 1:0,85(mg: mg).

Kjønn

Det er ingen bevis for at mannlige og kvinnelige pasienter trenger forskjellige doser for å oppnå de samme bunnkonsentrasjoner.

Eldre pasienter (> 65 år)

Det er for tiden ingen holdepunkter for at dosen bør justeres hos eldre pasienter.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Envarsus hos barn under 18 år har ennå ikke blitt fastslått.

Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Envarsus er en formulering av takrolimus som tas peroralt én gang daglig. Det anbefales at den daglige perorale dosen av Envarsus gis én gang daglig.

Pasientene bør få beskjed om at tørkemidlet ikke skal svelges. Tablettene skal svelges hele med drikke (helst vann) rett etter at den er tatt ut av blisterpakningen. Envarsus bør generelt tas på tom mage for å oppnå maksimal absorpsjon (se pkt. 5.2).

Envarsus kan ikke erstattes av andre eksisterende legemidler med takrolimus (vanlige kapsler eller depotkapsler) i samme dose-for-dose forhold.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Overfølsomhet overfor andre makrolider.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Medisineringsfeil, inkludert uaktsom, utilsiktet eller overgang uten tilsyn mellom kapsel- eller depotformuleringer av takrolimus, har blitt observert med takrolimus. Dette har medført alvorlige bivirkninger, inkludert avstøting av transplantat, eller andre bivirkninger som kan skyldes enten under- eller overeksponering av takrolimus. Pasienten bør opprettholdes på den samme formuleringen av takrolimus med tilsvarende daglig doseringsregime. Endringer i formulering eller regime må bare skje under nøye overvåking av en spesialist innen transplantasjon (se pkt. 4.2 og 4.8).

Det er for tiden ingen tilgjengelige kliniske studier for depotformuleringen av Envarsus, for behandling av allograftavstøting ved behandlingsresistens mot andre immunsuppressive legemidler hos voksne pasienter.

Det er for tiden ingen tilgjengelige kliniske data for Envarsus, ved profylakse mot avstøting av transplantat hos voksne som har fått hjerte-, lunge-, pankreas- eller tarmallograft,

I den første tiden etter transplantasjon bør følgende parametere overvåkes rutinemessig: blodtrykk, EKG, nevrologisk og visuell status, fastende blodglukosenivåer, elektrolytter (særlig kalium), lever- og

nyrefunksjonstester, hematologiske parametere, koagulasjonsverdier og plasmaproteinmålinger. Hvis det observeres klinisk relevante endringer, bør en justering av det immunsuppressive regimet vurederes.

Når forbindelser med interaksjonspotensiale (se pkt. 4.5) blir brukt sammen med takrolimus, bør blodnivået av takrolimus overvåkes for å justere takrolimusdosen etter behov, slik at den samme takrolimuseksponeringen opprettholdes. Dette gjelder særlig sterke hemmere av CYP3A4 (slik som telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycin eller klaritromycin) eller induktorer av CYP3A4 (slik som rifampicin eller rifabutin).

Naturlegemidler som inneholder johannesurt (Hypericum perforatum) bør unngås ved bruk av Envarsus på grunn av risikoen for interaksjoner, som medfører både redusert blodkonsentrasjon og redusert terapeutisk effekt av takrolimus (se pkt. 4.5).

Samtidig bruk av ciklosporin og takrolimus bør unngås, og forsiktighet må utvises ved administrering av takrolimus til pasienter som tidligere har fått ciklosporin (se pkt. 4.2 og 4.5).

Høyt kaliuminntak og kaliumsparende diuretika bør unngås (se pkt. 4.5).

Visse kombinasjoner av takrolimus og forbindelser med kjente nefrotoksiske eller nevrotoksiske effekter, kan øke risikoen for disse effektene (se pkt. 4.5).

Immunsuppressive midler kan påvirke responsen på vaksinasjon, og vaksinasjon under behandling med takrolimus kan være mindre effektiv. Bruk av levende, svekkede vaksiner bør unngås.

Gastrointestinale sykdommer

Gastrointestinal perforasjon er rapportert hos pasienter behandlet med takrolimus. Siden gastrointestinal perforasjon er en medisinsk viktig hendelse som kan føre til livstruende eller alvorlige tilstander, må adekvat behandling vurderes umiddelbart ved mistenkelige symptomer eller tegn. Siden nivåer av takrolimus i blodet kan variere signifikant under diaréperioder, anbefales ekstra overvåking av takrolimuskonsentrasjonene i perioder med diaré.

Hjertesykdommer

Ventrikkelhypertrofi eller hypertrofisk septum, rapportert som kardiomyopatier, har blitt observert hos takrolimusbehandlede pasienter i sjeldne tilfeller. De fleste tilfellene har vært reversible, og har forekommet ved bunnkonsentrasjoner av takrolimus i blodet som er mye høyere enn anbefalte maksimumsnivåer. Andre faktorer som ser ut til å øke risikoen for disse kliniske tilstandene omfatter eksisterende hjertesykdom, bruk av kortikosteroider, hypertensjon, nedsatt nyre- eller leverfunksjon, infeksjoner, væskeansamling og ødem. Høyrisikopasienter som får kraftig immunsuppresiv behandling bør derfor overvåkes, ved hjelp av metoder som ekkokardiografi eller EKG før og etter transplantasjon (f.eks. innledende etter 3 måneder og deretter etter 9-12 måneder). Hvis det utvikler seg unormale tilstander, bør det vurderes å redusere dosen av Envarsus eller bytte til et annet immunsuppressivt legemiddel. Takrolimus kan forlenge QT-intervallet, men det er for tiden ingen sterke bevis for at det forårsaker Torsades de Pointes. Det må utvises forsiktighet hos pasienter som er diagnostisert med eller som mistenkes å ha medfødt lang QT-tid-syndrom.

Lymfoproliferative sykdommer og maligniteter

Det er rapportert at pasienter behandlet med takrolimus utvikler Epstein-Barr-virus (EBV)-assosierte lymfoproliferative sykdommer (se pkt. 4.8). En kombinasjon av immunsuppressive midler, slik som samtidig behandling med antilymfocytiske antistoffer (f.eks. basiliksimab, daklizumab), øker risikoen for EBV- assosierte lymfoproliferative sykdommer. Det er blitt rapportert at EBV-viruskapsidantigen (VCA)-negative pasienter har økt risiko for å utvikle lymfoproliferative sykdommer. I denne pasientgruppen bør derfor EBV- VCA-serologi fastslås før behandlingsstart med Envarsus. Under behandling anbefales nøye overvåking ved bruk av EBV-PCR. Positiv EBV-PCR kan vedvare i flere måneder og er i seg selv ikke en indikasjon på lymfoproliferative sykdom eller lymfom.

Som med andre potente immunsuppressive forbindelser er risikoen for sekundær kreft ikke kjent (se pkt. 4.8).

Som med andre immunsuppressive midler bør eksponering for sollys og UV-stråling begrenses ved hjelp av beskyttende klær og solkrem med høy beskyttelsesfaktor. Dette på grunn av den potensielle risikoen for maligne endringer i huden.

Pasienter som behandles med immunsuppressive midler, inkludert Envarsus, har økt risiko for opportunistiske infeksjoner (bakterie-, protozo-, sopp- og virusinfeksjoner). Blant disse tilstandene er BK- virusassosiert nefropati og JC-virusassosiert progressiv multifokal levkoencefalopati (PML). Disse infeksjonene er ofte forbundet med en høy total immunsuppressiv belastning og kan medføre alvorlige eller livstruende tilstander, som leger bør overveie i differensialdiagnosen hos immunsupprimerte pasienter med forverret nyrefunksjon eller nevrologiske symptomer.

Det har vært rapportert at pasienter behandlet med takrolimus har utviklet posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES). Hvis pasienter som tar takrolimus, har symptomer som indikerer PRES, slik som hodepine, endret mental status, kramper og synsforstyrrelser, bør det utføres en radiologisk undersøkelse (f.eks. MR). Hvis PRES diagnostiseres, anbefales tilstrekkelig kontroll av blodtrykk og kramper samt umiddelbar seponering av systemisk takrolimus. De fleste pasienter restitueres fullstendig etter at nødvendige tiltak er iverksatt.

Aplasi av røde blodceller

Tilfeller av aplasi av røde blodceller (PRCA) har blitt rapportert hos pasienter behandlet med takrolimus. Samtlige pasienter rapporterte risikofaktorer for PRCA, slik som parvovirus B19-infeksjon, underliggende sykdom eller samtidig bruk av legemidler assosiert med PRCA.

Spesielle pasientgrupper

Det er begrenset erfaring hos ikke-kaukasiske pasienter og pasienter med forhøyet immunologisk risiko (f.eks. retransplantasjon, påviste panelreaktive antistoffer, PRA).

Det kan være nødvendig å redusere dosen hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2).

Hjelpestoffer

Envarsus inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditære laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon, bør ikke bruke dette legemidlet.

Pediatrisk populasjon

Envarsus anbefales ikke til bruk hos barn under 18 år på grunn av begrensede data vedrørende sikkerhet og/eller effekt.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Systemisk tilgjengelig takrolimus metaboliseres av CYP3A4 i leveren. Det er også holdepunkter for gastrointestinal metabolisme av CYP3A4 i tarmveggen. Samtidig bruk av forbindelser som er kjent for å hemme eller indusere CYP3A4, kan påvirke metabolismen av takrolimus og dermed øke eller redusere takrolimusnivået i blodet.

Det anbefales sterkt å overvåke takrolimusnivået i blodet, samt nyrefunksjon og andre bivirkninger grundig, når forbindelser som kan endre CYP3A4-metabolismen eller på annen måte påvirke takrolimusnivåene i blodet brukes samtidig, og å avbryte eller justere takrolimusdosen etter behov slik at den samme takrolimuseksponeringen opprettholdes (se pkt. 4.2 og 4.4).

CYP3A4-hemmere som potensielt fører til økte takrolimusnivåer i blodet

Følgende forbindelser har klinisk vist seg å øke takrolimusnivået i blodet:

Sterke interaksjoner har vært observert med fungicider, som ketokonazol, flukonazol, itrakonazol og vorikonazol, makrolidantibiotikumet erytromycin, HIV-proteasehemmere (f.eks. ritonavir, nelfinavir, sakinavir) eller hepatitt C-virus (HCV) proteasehemmere (f.eks. telaprevir, boceprevir). Samtidig bruk av disse forbindelsene kan gjøre det nødvendig å redusere takrolimusdosen hos nesten alle pasienter.

Farmakokinetikkstudier indikerer at økningen i blodnivået hovedsakelig skyldes økt oral biotilgjengelighet av takrolimus, på grunn av hemmingen av gastrointestinal metabolisme. Virkningen på hepatisk clearance er mindre uttalt.

Svakere interaksjoner har blitt observert med klotrimazol, klaritromycin, josamycin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, etinylestradiol, omeprazol og nefazodon.

In vitro har følgende forbindelser vist å være potensielle hemmere av takrolimusmetabolismen: bromokriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretindron, kinidin, tamoksifen og (triacetyl)oleandomycin.

Grapefruktjuice har blitt rapportert å øke blodnivået av takrolimus og bør derfor unngås.

Lansoprazol og ciklosporin kan potensielt hemme CYP3A4-mediert metabolisme av takrolimus og dermed øke takrolimuskonsentrasjonen i blod.

Andre interaksjoner som potensielt fører til økte takrolimusnivåer i blodet

Takrolimus bindes i høy grad til plasmaproteiner. Mulige interaksjoner med andre virkestoffer med høy affinitet til plasmaproteiner bør vurderes (f.eks. NSAIDs, orale antikoagulantia eller orale antidiabetika). Andre potensielle interaksjoner som kan øke systemisk eksponering av takrolimus, omfatter prokinetiske midler (som metoklopramid og cisaprid), cimetidin og magnesium-aluminiumhydroksid.

CYP3A4-induktorer som potensielt fører til reduserte takrolimusnivåer i blodet

Følgende forbindelser har klinisk vist seg å redusere takrolimusnivået i blod:

Interaksjoner har blitt observert med rifampicin, fenytoin og johannesurt (Hypericum perforatum) som kan gjøre det nødvendig å øke takrolimusdosen hos nesten alle pasienter. Klinisk signifikante interaksjoner har også blitt observert med fenobarbital. Vedlikeholdsdoser av kortikosteroider har vist seg å redusere takrolimusnivået i blod.

Høye doser av prednisolon eller metylprednisolon administrert for behandling av akutt avstøting har potensiale til å øke eller redusere takrolimusnivået i blod.

Karbamazepin, metamizol og isoniazid har potensiale til å redusere takrolimuskonsentrasjoner.

Effekt av takrolimus på metabolismen av andre legemidler

Takrolimus er en kjent CYP3A4-hemmer. Samtidig bruk av takrolimus og legemidler som metaboliseres av CYP3A4, kan derfor påvirke metabolismen til slike legemidler.

Halveringstiden til ciklosporin er forlenget når takrolimus gis samtidig. I tillegg kan synergistiske/additive nefrotoksiske effekter forekomme. Derfor anbefales ikke samtidig administrasjon av ciklosporin og takrolimus, og det må utvises forsiktighet ved administrering av takrolimus til pasienter som tidligere har fått ciklosporin (se pkt. 4.2 og 4.4).

Takrolimus har vist seg å øke blodnivået av fenytoin.

Siden takrolimus kan redusere clearance av steroidbaserte prevensjonsmidler og føre til økt hormoneksponering, må det utvises særlig forsiktighet ved valg av prevensjonsmidler.

Det finnes begrenset kunnskap om interaksjoner mellom takrolimus og statiner. Kliniske data tyder på at farmakokinetikken til statiner hovedsakelig er uendret ved samtidig administrasjon av takrolimus.

Data fra dyrestudier har vist at takrolimus kan redusere clearance og øke halveringstiden for pentobarbital og antipyrin.

Andre interaksjoner som medfører kliniske skadelige effekter

Samtidig bruk av takrolimus og legemidler med nefrotoksiske eller nevrotoksiske effekter kan forsterke disse effektene (f.eks. aminoglykosider, gyrasehemmere, vankomycin, kotrimoksazol, NSAIDs, ganciklovir eller aciklovir).

Økt nefrotoksisitet har blitt observert etter administrasjon av amfotericin B og ibuprofen sammen med takrolimus.

Siden takrolimusbehandling kan være assosiert med hyperkalemi eller kan øke eksisterende hyperkalemi, bør høyt kaliuminntak eller natriumsparende diuretika (f.eks. amilorid, triamteren eller spironolakton) unngås (se pkt. 4.4).

Immunsuppressive midler kan påvirke responsen på vaksinasjon, og vaksinasjon under behandling med takrolimus kan være mindre effektiv. Bruk av levende, svekkede vaksiner bør unngås (se pkt. 4.4).

Pediatrisk populasjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Data viser at takrolimus krysser placenta hos mennesker. Begrensede data fra mottakere av organtransplantat viser ingen holdepunkter for økt risiko for skadelige effekter under og etter graviditetsforløpet ved behandling med takrolimus, sammenlignet med andre immunsuppressive legemidler. Det er imidlertid rapportert om tilfeller av spontanabort. Ingen andre relevante epidemiologiske data er tilgjengelige i dag. Takrolimusbehandling kan vurderes hos gravide når det ikke finnes noe sikrere alternativ, og når antatte fordeler rettferdiggjør den mulige risikoen for fosteret. Ved eksponering in utero, anbefales det å overvåke den nyfødte med hensyn på mulige bivirkninger av takrolimus (særlig effekter på nyrene). Det er risiko for prematur fødsel (< 37 uker) (forekomst hos 66 av 123 fødsler, dvs. 53,7 %. Data viste imidlertid at majoriteten av de nyfødte hadde normal fødselsvekt i forhold til deres gestagene alder). Det er også risiko for hyperkalemi hos den nyfødte (forekomst hos 8 av 111 nyfødte, dvs. 7,2 %), som imidlertid normaliseres spontant. Hos rotter og kaniner forårsaket takrolimus embryoføtal toksisitet ved doser som viste maternal toksisitet (se pkt. 5.3).

Amming

Data viste at takrolimus skilles ut i morsmelk hos mennesker. Siden skadelige effekter på den nyfødte ikke kan utelukkes, bør ikke kvinner amme mens de får Envarsus.

Fertilitet

Negativ effekt av takrolimus på fertilitet hos hanner i form av redusert spermantall og -motilitet ble sett hos rotter (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Envarsus kan ha en liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Takrolimus kan forårsake synsforstyrrelser og nevrologiske forstyrrelser. Denne effekten kan forsterkes hvis Envarsus brukes sammen med alkohol.

Det er ikke utført studier på virkningen av takrolimus (Envarsus) på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Bivirkningsprofilen assosiert med immunsuppressive midler er ofte vanskelig å fastslå på grunn av den underliggende sykdommen og samtidig bruk av flere legemidler. De hyppigst rapporterte bivirkningene for takrolimus (forekommer hos > 10 % av pasientene) er skjelving, nedsatt nyrefunksjon, hyperglykemiske tilstander, diabetes mellitus, hyperkalemi, infeksjoner, hypertensjon og insomni.

Liste over bivirkninger

Frekvensen til bivirkninger defineres slik: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000) svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Som med andre potente immunsuppressive midler, er pasienter som får takrolimus oftere utsatt for infeksjoner (bakterie-, protozo-, sopp- og virusinfeksjoner). Forløpet til eksisterende infeksjoner kan bli forverret. Både generelle og lokale infeksjoner kan forekomme.

Tilfeller av BK-virusassosiert nefropati, samt tilfeller av JC-virusassosiert progressiv multifokal levkoencefalopati (PML), har blitt rapportert hos pasienter behandlet med immunsuppressive midler, inkludert takrolimus.

Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper)

Pasienter som får immunsuppressiv terapi har økt risiko for å utvikle maligniteter. Både godartede og ondartede svulster, inkludert EBV-assosierte lymfoproliferative sykdommer og hudmaligniteter har blitt rapportert i forbindelse med takrolimusbehandling.

Forstyrrelser i immunsystemet

Allergiske og anafylaktoide reaksjoner har blitt observert hos pasienter som får takrolimus (se pkt. 4.4).

Organklassesyste

Frekvens av bivirkninger

 

 

 

 

m

 

 

 

 

 

 

 

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke kjent

 

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i blod

 

anemi,

koagulopatier,

trombotisk

 

aplasi av røde

og lymfatiske

 

trombocytopeni,

pancytopeni,

trombocytope

 

blodceller,

organer

 

leukopeni, unormalt

nøytropeni,

nisk purpura,

 

agranulo-

 

 

antall røde

unormale

hypopro-

 

cytose,

 

 

blodceller,

koagulasjons-

trombinemi

 

hemolytisk

 

 

leukocytose

og blødnings-

 

 

anemi

 

 

 

analyser

 

 

 

Endokrine

 

 

 

hirsutisme

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

Stoffskifte- og

diabetes

anoreksi,

dehydrering,

 

 

 

ernæringsbetingede

mellitus,

metabolske acidose,

hypoglykemi,

 

 

 

sykdommer

hyper-

andre

hypoprotein-

 

 

 

 

glykemiske

elektrolyttavvik,

emi,

 

 

 

 

tilstander,

hyponatremi,

hyperfosfatemi

 

 

 

 

hyperkalemi

væskeansamling,

 

 

 

 

 

 

hyperurikemi,

 

 

 

 

 

 

hypomagnesemi,

 

 

 

 

 

 

hypokalemi,

 

 

 

 

 

 

hypokalsemi,

 

 

 

 

 

 

nedsatt appetitt,

 

 

 

 

 

 

hyperkolestero-

 

 

 

 

 

 

lemi, hyperlipidemi,

 

 

 

 

 

 

hypertriglycerid-

 

 

 

 

 

 

emi, hypofosfatemi

 

 

 

 

Psykiatriske

insomni

forvirring og

psykotiske

 

 

 

lidelser

 

desorientering,

lidelser

 

 

 

 

 

depresjon,

 

 

 

 

 

 

angstsymptomer,

 

 

 

 

 

 

hallusinasjon,

 

 

 

 

 

 

mentale

 

 

 

 

 

 

forstyrrelser,

 

 

 

 

 

 

nedstemthet,

 

 

 

 

 

 

humørlidelser og

 

 

 

 

 

 

forstyrrelser,

 

 

 

 

 

 

mareritt

 

 

 

 

Organklassesyste

Frekvens av bivirkninger

 

 

 

 

m

 

 

 

 

 

 

 

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke kjent

 

 

 

 

 

 

 

Nevrologiske

hodepine,

nevrologiske

encefalopati,

hypertoni

myasteni

 

sykdommer

skjelving

sykdommer,

blødninger i

 

 

 

 

 

kramper,

sentralnerve-

 

 

 

 

 

forstyrrelser i

systemet og

 

 

 

 

 

bevisstheten,

cerebrovas-

 

 

 

 

 

perifere nevropatier,

kulære

 

 

 

 

 

svimmelhet,

hendelser,

 

 

 

 

 

parestesier og

koma, tale- og

 

 

 

 

 

dysestesier, svekket

språkprobleme

 

 

 

 

 

skriveevne

r, paralyse og

 

 

 

 

 

 

parese, amnesi

 

 

 

Øyesykdommer

 

Øyesykdommer,

katarakt

blindhet

 

 

 

 

tåkesyn, fotofobi

 

 

 

 

Sykdommer i øre

 

tinnitus

hypoacusis

nevrosensoris

nedsatt hørsel

 

og labyrint

 

 

 

k døvhet

 

 

Hjertesykdommer

 

iskemisk

hjertesvikt,

perikardial

unormalt

 

 

 

kransarterielidelser,

ventrikkel-

effusjon

ekkokardiogra

 

 

 

takykardi

arytmi og

 

m

 

 

 

 

hjertestans,

 

 

 

 

 

 

supraventrik-

 

 

 

 

 

 

kelarytmi,

 

 

 

 

 

 

kardiomyo-

 

 

 

 

 

 

patier,

 

 

 

 

 

 

unormale

 

 

 

 

 

 

EKG-tester,

 

 

 

 

 

 

ventrikkel-

 

 

 

 

 

 

hypertrofi,

 

 

 

 

 

 

palpitasjoner,

 

 

 

 

 

 

unormale

 

 

 

 

 

 

hjerterytme-

 

 

 

 

 

 

og pulstester

 

 

 

Karsykdommer

hypertensjon

Tromboemboliske

dyp

 

 

 

 

 

og iskemiske

venetrombose,

 

 

 

 

 

hendelser,

sjokk, infarkt

 

 

 

 

 

vaskulære

 

 

 

 

 

 

hypotensive

 

 

 

 

 

 

forstyrrelser,

 

 

 

 

 

 

blødning, perifere

 

 

 

 

 

 

vaskulære

 

 

 

 

 

 

forstyrrelser

 

 

 

 

Sykdommer i

 

parenkymal

respirasjonssvi

akutt

 

 

respirasjonsorganer

 

lungesykdom,

kt, sykdom i

respiratorisk

 

 

, thorax og

 

dyspné,

luftveiene,

stressyndrom

 

 

mediastinum

 

pleuraeffusjon,

astma

 

 

 

 

 

hoste, faryngitt,

 

 

 

 

 

 

nesetetthet og

 

 

 

 

 

 

inflammasjoner

 

 

 

 

Organklassesyste

Frekvens av bivirkninger

 

 

 

 

m

 

 

 

 

 

 

 

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke kjent

 

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinale

diaré, kvalme

gastrointestinale

akutt og

pankreatisk

 

 

sykdommer

 

tegn og symptomer,

kronisk

pseudocyste,

 

 

 

 

oppkast,

pankreatitt,

subileus

 

 

 

 

gastrointestinale og

peritonitt, økt

 

 

 

 

 

abdominale smerter,

blodamylase,

 

 

 

 

 

gastrointestinale

paralytisk

 

 

 

 

 

inflammasjons-

ileus,

 

 

 

 

 

tilstander,

gastroesofagea

 

 

 

 

 

gastrointestinale

l refluks,

 

 

 

 

 

blødninger,

svekket

 

 

 

 

 

gastrointestinal

tarmtømming

 

 

 

 

 

ulserasjon og -

 

 

 

 

 

 

perforasjon, ascites,

 

 

 

 

 

 

stomatitt og

 

 

 

 

 

 

ulserasjon,

 

 

 

 

 

 

konstipasjon,

 

 

 

 

 

 

dyspeptiske tegn og

 

 

 

 

 

 

symptomer,

 

 

 

 

 

 

flatulens,

 

 

 

 

 

 

oppblåsthet og

 

 

 

 

 

 

utspiling, løs

 

 

 

 

 

 

avføring

 

 

 

 

Sykdommer i lever

unormale

sykdommer i

 

veneokklusiv

leversvikt

 

og galleveier

leverfunksjon

gallegangene,

 

leversykdom,

 

 

 

stester

hepatocellulær

 

hepatisk

 

 

 

 

skade og hepatitt,

 

arterietrom-

 

 

 

 

kolestase og gulsott

 

bose

 

 

Hud- og

 

utslett, pruritus,

dermatitt, foto-

toksisk

Stevens-

 

underhudssykdom

 

alopeci, akne, økt

sensitivitet

epidermal

Johnson

 

mer

 

svetting

 

nekrolyse

syndrom

 

 

 

 

 

(Lyells

 

 

 

 

 

 

syndrom)

 

 

Sykdommer i

 

artralgi,

leddplager

 

 

 

muskler, bindevev

 

ryggsmerter,

 

 

 

 

og skjelett

 

muskelkramper,

 

 

 

 

 

 

smerter i

 

 

 

 

 

 

ekstremiteter

 

 

 

 

Sykdommer i nyre

nedsatt nyre-

nyresvikt, akutt

hemolytisk-

 

nefropati,

 

og urinveier

funksjon

nyresvikt, toksisk

uremisk

 

cystitt-

 

 

 

nefropati,

syndrom, anuri

 

blødning

 

 

 

nyretubulær

 

 

 

 

 

 

nekrose, unormale

 

 

 

 

 

 

urinveisfunksjon,

 

 

 

 

 

 

oliguri, blære og

 

 

 

 

 

 

urinrørssymptomer

 

 

 

 

Lidelser i

 

 

dysmenoré og

 

 

 

kjønnsorganer og

 

 

uterin blødning

 

 

 

brystsykdommer

 

 

 

 

 

 

Organklassesyste

Frekvens av bivirkninger

 

 

 

 

m

 

 

 

 

 

 

 

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke kjent

 

 

 

 

 

 

 

Generelle lidelser

 

febersykdommer,

vekttap,

fall, ulcus,

økt fettvev

 

og reaksjoner på

 

smerter og ubehag,

influensalignen

stramhet i

 

 

administrasjonsste

 

asteniske plager,

de sykdom, økt

brystet,

 

 

det

 

ødem, forstyrret

laktatdehydrog

nedsatt

 

 

 

 

opplevelse av

enase i blodet,

mobilitet,

 

 

 

 

kroppstemperatur,

nervøsitet,

tørste

 

 

 

 

økt alkalisk

unormal

 

 

 

 

 

fosfatase i blodet,

følelse,

 

 

 

 

 

vektøkning

multiorgansvik

 

 

 

 

 

 

t, tetthet i

 

 

 

 

 

 

brystet,

 

 

 

 

 

 

overfølsomhet

 

 

 

 

 

 

for temperatur

 

 

 

Skader,

 

primær

 

 

 

 

forgiftninger og

 

graftdysfunksjon

 

 

 

 

komplikasjoner

 

 

 

 

 

 

ved medisinske

 

 

 

 

 

 

prosedyrer

 

 

 

 

 

 

Medisineringsfeil, inkludert uaktsom, utilsiktet eller overgang uten tilsyn mellom kapsel- eller depotformuleringer av takrolimus, har blitt observert. En rekke assosierte tilfeller av transplantatavstøting har blitt rapportert.

I kliniske studier med nyretransplantasjonspasienter som fikk Envarsus, var de vanligste bivirkningene (minst hos 2 % av pasientene) skjelving, diabetes mellitus, økt blodkreatinin, urinveisinfeksjon, hypertensjon, BK- virusinfeksjon, nedsatt nyrefunksjon, diaré, toksisitet overfor ulike midler og toksisk nefropati, som alle er kjent for å forekomme i de respektive pasientpopulasjonene under immunsuppressiv behandling. Alt i alt synes det ikke å være noen signifikant forskjell i bivirkningsprofilene som mistenkes å ha årsakssammenheng med studielegemidlet Envarsus én gang daglig og takrolimus i vanlige kapsler (Prograf).

Blant de vanligste bivirkningene (hos minst 2 % av pasientene) i kliniske studier med levertransplantasjonspasienter som fikk Envarsus, var skjelving, hodepine, fatigue, hyperkalemi, hypertensjon, nyresvikt, økt blodkreatinin, svimmelhet, hepatitt C, muskelkramper, tineainfeksjon, levkopeni, sinusitt og URTI, som alle er kjent for å forekomme i den respektive pasientpopulasjonen under immunsuppressiv behandling. Som hos mottakere av nyretransplantat, synes det ikke å være noen signifikant forskjell i bivirkningsprofilene av legemidlet mellom Envarsus én gang daglig og takrolimus i vanlige kapsler (Prograf).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via nettside: www.legemiddelverket.no/meldeskjema

4.9Overdosering

Det er begrenset erfaring med overdosering. Flere tilfeller av utilsiktet overdose har blitt rapportert med takrolimus. Symptomer omfatter skjelving, hodepine, kvalme og oppkast, infeksjoner, urtikari, letargi og økt konsentrasjon av ureanitrogen i blodet, serumkreatinin og alanin aminotransferase.

Det finnes ingen spesifikk motgift mot takrolimus. Ved overdosering iverksettes generelle støttetiltak og symptomatisk behandling.

Basert på den høye molekylvekten, den lave vannløseligheten og den sterke bindingen til erytrocytter og plasmaproteiner, antas det at takrolimus ikke kan fjernes ved dialyse. Hos enkelte pasienter med svært høye

plasmanivåer, har hemofiltrering eller hemodiafiltrering vært effektivt for å redusere toksiske konsentrasjoner. Ved oral forgiftning kan mageskylling og/eller bruk av adsorpsjonsmidler (som aktivt kull) være nyttig rett etter inntak.

Det gjøres imidlertid oppmerksom på at det ikke har vært noen direkte erfaring med overdosering av Envarsus.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Immunsuppressive legemidler, kalsineurinhemmere, ATC-kode: L04A D02

Virkningsmekanisme

På molekylnivå synes virkningene av takrolimus å være mediert gjennom binding til et cytosolisk protein (FKBP12) som er ansvarlig for den intracellulære akkumuleringen av preparatet. FKBP12-takrolimus- komplekset binder seg spesifikt og kompetitivt til og hemmer kalsineurin, noe som fører til kalsiumavhengig hemming av signaltransduksjonsveiene i T-celler. Dette hindrer dermed transkripsjon av en bestemt type cytokingener.

Farmakodynamiske effekter

Takrolimus er et svært potent immunsuppressivt middel og har vist aktivitet både i in vitro- og in vivo-forsøk. Først og fremst hemmer takrolimus dannelsen av cytotoksiske lymfocytter, som hovedsakelig er ansvarlig for graftavstøting. Takrolimus hemmer aktiveringen av T-celler og B-celleproliferasjon som er avhengig av T- hjelpeceller, samt dannelsen av lymfokiner (slik som interleukin -2, -3 og γ -interferon) og fremstilling av interleukin-2-reseptoren.

Klinisk effekt og sikkerhet

Resultater fra kliniske studier utført med takrolimus som Envarsus én gang daglig

Nyretransplantasjon

Effekt og sikkerhet av Envarsus og Prograf, begge i kombinasjon med mykofenolatmofetil (MMF) og kortikosteroider, og IL-2 reseptorantagonist i henhold til standard behandling, ble sammenlignet i en randomisert, dobbeltblindet, dobbeltdummy studie hos 543 pasienter som hadde gjennomgått de novo nyretransplantasjon.

Andelen pasienter med en eller flere episoder med klinisk mistenkelige og behandlede avstøtinger i løpet av 360-dagers studien var 13,8 % for Envarsus-gruppen (n=268) og 15,6 % for Prograf-gruppen (n=275). Forekomsten av akutt avstøting, sentralt registrert og bekreftet ved biopsi (BPAR), i løpet av 360-dagers studien var 13,1 % i Envarsus-gruppen (n=268) og 13,5 % i Prograf-gruppen (n=275). Effektresultatene, målt ved et kombinert endepunkt som inkluderte død, grafttap, sentralt registrert BPAR og manglende oppfølging, var 18,3 % i Envarsus-gruppen og 19,6 % i Prograf-gruppen. Forskjellene mellom behandlingene (Envarsus- Prograf) var -1,35 % (95 % konfidensintervall [-7,94 %, 5,27 %]). Akutte livstruende bivirkninger under behandlingen forekom hos 1,8 % av Envarsus-pasientene og 2,5 % av Prograf-pasientene.

Effekt og sikkerhet av Envarsus og Prograf, begge i kombinasjon med mykofenolatmofetil (MMF) eller mykofenolatnatrium (MPS) og kortikosteroider, ble sammenlignet hos 324 stabile pasienter som hadde fått nyretransplantat. Forekomsten av akutt avstøting, lokalt registrert og bekreftet ved biopsi (BPAR), i løpet av 360-dagers studien var 1,2 % i Envarsus-gruppen (n=162) etter overgang fra Prograf i et doseforhold på 1:0,7 (mg:mg) og 1,2 % i gruppen som fortsatte med Prograf (n=162). Effektresultatene, målt ved et kombinert endepunkt som inkluderte død, grafttap, lokalt registrert BPAR og manglende oppfølging, var 2,5 % i både Envarsus- og Prograf-gruppen. Forskjellene mellom behandlingene (Envarsus - Prograf) var 0 % (95 % konfidensintervall [-4,21 %, 4,21 %]). Forekomsten av feilbehandlinger ved bruk av det samme kombinerte endepunktet med sentralt registrert BPAR var 1,9 % i Envarsus-gruppen og 3,7 % i Prograf- gruppen (95 % konfidensintervall [-6,51 %, 2,31 %]). Akutte livstruende bivirkninger under behandlingen forekom hos 1,2 % av Envarsus-pasientene og 0,6 % av Prograf-pasientene.

Levertransplantasjon

Farmakokinetikk, effekt og sikkerhet av Envarsus og takrolimus vanlige kapsler (Prograf), begge i kombinasjon med kortikosteroider, ble sammenlignet hos 117 pasienter som hadde fått levertransplantat, hvorav 88 ble behandlet med Envarsus. I studien med de novo levertransplantasjon ble 29 personer behandlet med Envarsus. Forekomsten av akutt avstøting, bekreftet ved biopsi, i løpet av 360-dagers studien var ikke signifikant forskjellig mellom Envarsus-gruppen og gruppen som fikk depottabletter med takrolimus. Den samlede forekomsten av akutte livstruende bivirkninger under behandling for den kombinerte de novo og stabile levertransplantatpopulasjonen var ikke signifikant forskjellig mellom Envarsus-gruppen og gruppen som fikk depottabletter med takrolimus.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Den orale biotilgjengeligheten av Envarsus ble redusert når produktet ble administrert etter matinntak. Absorpsjonsgraden ble redusert med 55 % og maksimal plasmakonsentrasjon ble redusert med 22 % ved inntak rett etter et fettrikt måltid. Derfor bør Envarsus vanligvis tas på tom mage for å oppnå maksimal absorpsjon.

Hos mennesker har takrolimus vist seg å kunne absorberes i mage-tarmkanalen. Tilgjengelig takrolimus absorberes vanligvis raskt. Envarsus er en depottablettformulering av takrolimus som gir en forlenget oral absorpsjonsprofil med en gjennomsnittlig tid til maksimal blodkonsentrasjon (Cmax) på ca. 6 timer (tmax) ved steady-state.

Absorpsjonen varierer og den gjennomsnittlige orale biotilgjengeligheten til takrolimus ligger i området 20-25 % (individuelt område hos voksne pasienter er 6-43 %). Den orale biotilgjengeligheten er ca. 40 % høyere for Envarsus enn for samme dose takrolimus vanlige kapsler (Prograf) hos nyretransplantasjonspasienter.

Høyere Cavg (~50 %), reduserte svingninger mellom topp-/bunnkonsentrasjoner (Cmax/Cmin) og en lengre tmax ble registrert for Envarsus sammenlignet med både takrolimus vanlige kapsler (Prograf) og takrolimus én gang daglig (Advagraf). Gjennomsnittlige verdier for Cmax, prosentvis fluktuasjonsgrad og prosentvis svingningsgrad var signifikant lavere ved administrasjon av Envarsus-tabletter.

Det er en sterk korrelasjon mellom AUC og bunnkonsentrasjoner i blod ved steady-state for Envarsus. Overvåking av bunnkonsentrasjoner i fullblod gir derfor et godt estimat for systemisk eksponering.

In vitro testresultater indikerer at det ikke er noen risiko for in vivo dosefall relatert til alkoholinntak.

Distribusjon

Hos mennesker kan fordelingen av takrolimus etter intravenøs infusjon beskrives som bifasisk.

I systemisk sirkulasjon bindes takrolimus sterkt til erytrocytter, noe som gir et distribusjonsforhold på rundt 20:1 for blod-/plasmakonsentrasjoner. I plasma bindes takrolimus i høy grad (> 98,8 %) til plasmaproteiner, hovedsakelig til serumalbumin og α-1-syreglykoprotein.

Takrolimus har en utstrakt distribusjon i kroppen. Steady-state distribusjonsvolum basert på plasmakonsentrasjoner er ca. 1300 liter (friske personer). Tilsvarende data basert på blod var gjennomsnittlig 47,6 liter.

Biotransformasjon

Takrolimus blir i høy grad metabolisert i leveren, hovedsakelig av cytokrom P450-3A4. Takrolimus blir også betydelig metabolisert i tarmveggen. Det er identifisert flere metabolitter. Kun én av disse har vist seg å ha samme immunsuppressive virkning in vitro som takrolimus. De andre metabolittene har kun svak eller ingen immunsuppressiv virkning. I systemisk sirkulasjon finnes bare én av de inaktive metabolittene ved lave konsentrasjoner. Metabolitter bidrar derfor ikke til den farmakologiske aktiviteten av takrolimus.

Eliminasjon

Takrolimus er en forbindelse med lav clearance. Hos friske personer var gjennomsnittlig total kroppsclearance beregnet ut fra blodkonsentrasjoner på 2,25 liter/time. Hos voksne pasienter som har fått lever-, nyre- og hjertetransplanasjon har verdier på henholdsvis 4,1 liter/time, 6,7 liter/time og 3,9 liter/time blitt observert. Faktorer som lave hematokritt- og proteinnivåer, som medfører en økt ubundet fraksjon av takrolimus, eller kortikosteroidindusert økt metabolisme, ansett for å være ansvarlig for de forhøyede clearanceverdiene som er observert etter transplantasjon.

Halveringstiden til takrolimus er lang og variabel. Hos friske personer er gjennomsnittlig halveringstid i blod ca. 30 timer.

Etter intravenøs og peroral administrasjon av 14C-merket takrolimus, ble det meste av radioaktiviteten eliminert i feces. Rundt 2 % av radioaktiviteten ble eliminert i urin. Mindre enn 1 % av uendret takrolimus ble registrert i urin og feces, noe som indikerer at takrolimus blir nesten fullstendig metabolisert før eliminering, med gallen som den viktigste eliminasjonsveien.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Nyrene og pankreas var de primære organene som ble berørt i toksisitetsstudier hos rotter og bavianer. Hos rotter forårsaket takrolimus toksiske effekter i nervesystemet og øynene. Reversible kardiotoksiske effekter ble observert hos kaniner etter intravenøs administrasjon av takrolimus.

Embryoføtal toksisitet ble observert hos rotter og kaniner og var begrenset til doser som forårsaket signifikant toksisitet hos maternelle dyr. Hos rotter ble kvinnelig forplantningsfunksjon, inkludert fødsel, svekket ved toksiske doser og avkommet viste redusert fødselsvekt, levedyktighet og vekst.

En negativ effekt av takrolimus på fertilitet hos hanner i form av redusert spermantall og -motilitet ble observert hos rotter.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Hypromellose

Laktosemonohydrat

Makrogol 6000

Poloksamer 188

Magnesiumstearat

Vinsyre (E334)

Butylert hydroksytoluen (E321)

Dimetikon 350

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

30 måneder.

Etter åpning av aluminiumsemballasjen: 45 dager.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25 °C.

Oppbevares i den originale aluminiumsemballasjen for å beskytte mot lys.

6.5Emballasje (type og innhold)

PVC blisterpakninger med 10 depottabletter. Tre blisterpakninger pakkes sammen i en aluminiumsemballasje som inneholder tørkemiddel.

Pakningsstørrelser: 30, 60 og 90 depottabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Italia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

0,75mg

1mg

4mg

EU/1/14/935/001

EU/1/14/935/004

EU/1/14/935/007

EU/1/14/935/002

EU/1/14/935/005

EU/1/14/935/008

EU/1/14/935/003

EU/1/14/935/006

EU/1/14/935/009

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 18.07.2014

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency): http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter