Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Erivedge (vismodegib) – Preparatomtale - L01XX43

Updated on site: 06-Oct-2017

Medikamentets navnErivedge
ATC-kodeL01XX43
Stoffvismodegib
ProdusentRoche Registration Ltd

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Erivedge 150 mg kapsel, hard

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver harde kapsel inneholder 150 mg vismodegib.

Hjelpestoff med kjent effekt:

Hver harde kapsel inneholder 71,5 mg laktosemonohydrat.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Kapsel, hard (kapsel).

Ugjennomsiktig, rosa bunn merket “150 mg” og en ugjennomsiktig grå topp merket “VISMO” med sort trykkfarge. Kapselen er “størrelse 1” (dimensjon 19,0 x 6,6 mm).

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Erivedge er indisert til behandling av voksne med:

symptomatisk metastaserende basalcellekarsinom

lokalavansert basalcellekarsinom som ikke er egnet for kirurgi eller strålebehandling (se pkt. 5.1)

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Erivedge skal bare foreskrives av eller under tilsyn av en kvalifisert lege med erfaring i behandling av de godkjente indikasjonene.

Dosering

Den anbefalte dose er én kapsel 150 mg én gang daglig.

Glemte doser

Dersom en dose glemmes, skal pasienten få beskjed om ikke å ta den glemte dosen, men fortsette med den neste planlagte dosen.

Behandlingsvarighet

I kliniske studier ble behandling med Erivedge fortsatt inntil sykdomsprogresjon eller til uakseptabel toksisitet. Behandlingspauser på opptil 4 uker var tillatt basert på individuell toleranse.

Nytten av kontinuerlig behandling må vurderes regelmessig, hvor den optimale behandlingstiden varieres for hver individuelle pasient.

Spesielle populasjoner

Eldre

Ingen dosejusteringer er nødvendig hos pasienter ≥ 65 år (se pkt. 5.2). Av totalt 138 pasienter fra 4 kliniske studier med Erivedge ved avansert basalcellekarsinom, var omtrent 40 % av pasientene ≥ 65 år og det ble ikke observert forskjeller i sikkerhet og effekt mellom disse pasientene og yngre pasienter.

Nedsatt nyrefunksjon

Det er ikke forventet at lett og moderat nedsatt nyrefunksjon vil påvirke eliminasjonen av vismodegib og ingen dosejustering er nødvendig. Svært begrensede data er tilgjengelig hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon bør overvåkes nøye for bivirkninger.

Nedsatt leverfunksjon

Det kreves ingen dosejustering hos pasienter med lett, moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon definert i henhold til kriteriene fra National Cancer Institute Organ Dysfunction Working group (NCI- ODWG) for nedsatt leverfunksjon:

lett: total bilirubin (TB) ≤ øvre grense av normal (ULN), aspartat aminotransferase (ASAT) > ULN eller ULN <TB ≤ 1,5 x ULN, enhver ASAT

moderat: 1,5 x ULN < TB < 3 x ULN, enhver ASAT

alvorlig: 3 x ULN < TB < 10 x ULN, enhver ASAT

(se pkt. 5.2)

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Erivedge hos barn og unge under 18 år har ikke blitt fastslått.

Dette legemidlet bør ikke brukes til barn og ungdom under 18 år av hensyn til forhold vedrørende sikkerhet (se pkt. 4.4 og 5.3).

Administrasjonsmåte

Erivedge er til oral bruk. Kapslene må svelges hele med vann, med eller uten mat (se pkt. 5.2). Kapslene må ikke åpnes, for å unngå unødvendig eksponering av pasienter eller helsepersonell.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Gravide eller ammende kvinner (se pkt. 4.4 og 4.6).

Fertile kvinner, som ikke overholder Erivedge graviditetsforebyggende program (se pkt. 4.4 og 4.6).

Samtidig administrering av johannesurt (Hypericum perforatum) (se pkt. 4.5).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Embryoføtal død eller alvorlige fosterskader

Erivedge kan forårsake embryoføtal død eller alvorlige fosterskader dersom det gis til en gravid kvinne (se pkt. 4.6). Hemmere av Hedgehog-signalveien (se pkt. 5.1), slik som vismodegib, har vist seg å være embryotoksisk og/eller teratogent hos flere dyrearter og kan forårsake alvorlige misdannelser, inkludert misdannelser i kraniet og ansiktsskjelettet, midtlinjedefekter og defekte lemmer (se pkt. 5.3). Erivedge må ikke brukes ved graviditet.

Kriterier hos en fertil kvinne (WCBP)

En fertil kvinne er definert i det graviditetsforebyggende programmet til Erivedge som:

en kjønnsmoden kvinne som

har menstruert i løpet av de siste 12 månedene,

ikke har utført hysterektomi eller bilateral ooforektomi, eller som ikke har medisinsk bekreftet permanent prematur ovariesvikt,

ikke har XY-genotype, Turners syndrom eller uterus agenesi,

som har amenoré etter kreftbehandling, inkludert behandling med Erivedge

Rådgiving

Til fertile kvinner

Erivedge er kontraindisert hos fertile kvinner som ikke overholder det graviditetsforebyggende programmet til Erivedge.

En fertil kvinne må forstå at:

Erivedge eksponerer fosteret for teratogen risiko,

Hun må ikke ta Erivedge hvis hun er gravid eller planlegger å bli gravid,

Hun må ha en negativ graviditetstest utført av helsepersonell innen 7 dager før behandling med Erivedge starter,

Hun må ha en negativ graviditetstest månedlig under behandling, selv om hun har amenoré,

Hun må ikke bli gravid når hun tar Erivedge eller i løpet av 24 måneder etter hennes siste dose,

Hun må kunne overholde effektive prevensjonsmetoder,

Hun må bruke 2 anbefalte prevensjonsmetoder (se avsnitt “Prevensjon“ under og pkt. 4.6) når hun tar Erivedge, såfremt hun ikke forplikter seg til ikke å ha samleie (avholdenhet),

Hun må informere legen sin hvis noe av følgende skjer under behandling eller i løpet av 24 måneder etter hennes siste dose:

Hvis hun blir gravid eller har grunn til å tro at hun er gravid,

Hvis forventet menstruasjon uteblir,

Hvis hun slutter å bruke prevensjonsmiddel, med mindre hun forplikter seg til å ikke ha samleie (avholdenhet),

Hvis hun trenger å bytte prevensjonsmiddel under behandlingen,

Hun må ikke amme når hun tar Erivedge eller i 24 måneder etter siste dose.

Til menn

Vismodegib finnes i sæd. For å unngå potensiell eksponering av foster under graviditet må en mannlig pasient forstå at:

Erivedge eksponerer fosteret for teratogen risiko dersom han har ubeskyttet sex med en gravid kvinne,

Han må alltid bruke anbefalt prevensjonsmetode (se avsnitt om prevensjon under og pkt. 4.6),

Han må informere legen sin hvis en kvinnelig partner blir gravid når han tar Erivedge eller i løpet av 2 måneder etter hans siste dose.

For helsepersonell (HCP)

Helsepersonell må undervise pasientene slik at de forstår og bekrefter alle betingelsene i det graviditetsforebyggende programmet til Erivedge.

Prevensjon

Fertile kvinner (WCBP)

Kvinnelige pasienter må bruke to anbefalte prevensjonsmetoder inkludert en meget sikker metode og en barrieremetode under behandling med Erivedge og i 24 måneder etter siste dose (se pkt. 4.6).

Menn

Mannlige pasienter må alltid bruke kondom (med sæddrepende middel hvis tilgjengelig), selv etter vasektomi, ved samleie med en kvinnelig partner når han tar Erivedge og i 2 måneder etter siste dose (se pkt. 4.6).

Graviditetstesting

Hos fertile kvinner skal en graviditetstest utføres under medisinsk tilsyn av helsepersonell 7 dager innen behandlingsstart og månedlig under behandlingen. Graviditetstester bør ha minimum sensitivitet på 25 mIE/ml, ettersom hva som finnes lokalt tilgjengelig. Pasienter som får amenoré i løpet av behandlingen med Erivedge skal fortsette med månedlig graviditetstesting så lenge de er under behandling.

Forskrivnings- og utleveringsrestriksjoner for fertile kvinner (WCBP)

Første forskrivning og utlevering skal skje innen maksimalt 7 dager etter en negativ graviditetstest (dag for testing av graviditet = dag 1). Resept på Erivedge skal begrenses til 28 dagers behandling og fortsatt behandling krever en ny resept.

Undervisningsmateriell

For å kunne hjelpe helsepersonell og pasienter med å forhindre embryo- og fostereksponering for Erivedge vil innehaver av markedsføringstillatelsen gi ut undervisningsmateriell (det graviditetsforebyggende programmet for Erivedge) hvor den potensielle risikoen ved bruken av Erivedge er presisert.

Effekt ved postnatal utvikling

Prematur lukking av epifyseplaten har blitt rapportert hos pasienter som har blitt behandlet med Erivedge. Den lange halveringstiden ved eliminasjon av legemidlet gjør at lukking kan forekomme eller utvikle seg etter at behandlingen blir avsluttet. Hos dyrearter er det vist at vismodegib kan forårsake alvorlige irreversible endringer i voksende tenner (degenerering/nekrose av odontoblaster, dannelse av væskefylte cyster i tannpulpa, ossifikasjon av rotkanalen og blødninger) og lukking av epifyseplatene. Disse funnene indikerer en potensiell risiko for lav høyde og misdannelse av tenner hos spedbarn og barn (se pkt. 5.3).

Bloddonasjon

Pasienter bør ikke gi blod mens de tar Erivedge og i 24 måneder etter siste dose.

Sæddonasjon

Mannlige pasienter skal ikke donere sæd under behandling med Erivedge og de første 2 måneder etter siste dose.

Interaksjoner

Samtidig behandling med sterke CYP-induserende legemidler (for eksempel rifampicin, karbamazepin eller fenytoin) bør unngås, siden redusert plasmakonsentrasjon og virkning av Erivedge ikke kan utelukkes (se også pkt. 4.5).

Kutant plateepitelkarsinom (cuSCC)

Pasienter med avansert BCC har en øket risiko for å utvikle cuSCC. Tilfeller av cuSCC har vært rapportert hos pasienter med avansert BCC som behandles med Erivedge. Det er ikke fastslått om cuSCC er relatert til Erivedge-behandling. Derfor skal alle pasienter som behandles med Erivedge undersøkes jevnlig og eventuelt gis standardbehandling mot cuSCC.

Ytterligere forsiktighetsregler

Pasienter bør informeres om at de aldri må gi dette legemidlet til andre personer. Ikke anvendt legemiddel bør umiddelbart destrueres i overenstemmelse med lokale krav (kan returneres til apoteket eller behandlende lege).

Hjelpestoffer

Erivedge kapsler inneholder laktosemonohydrat. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per dose, dvs. at det er så godt som “natriumfritt“.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Effekt av samtidige legemidler på vismodegib

Det er ikke forventet klinisk signifikante farmakokinetiske (PK) interaksjoner mellom vismodegib og legemidler som øker pH. Resultater fra en klinisk studie viste 33 % lavere konsentrasjon av ubundet

vismodegib etter 7 dager samtidig administering med 20 mg rabeprazol (en protonpumpehemmer), når gitt 2 timer før administrasjon av vismodegib. Denne interaksjonen forventes ikke å være klinisk signifikant.

Klinisk signifikante farmakokinetiske interaksjoner mellom vismodegib og CYP450 hemmere er ikke forventet. Resultater fra en klinisk studie viste 57 % økning i konsentrasjonene av ubundet vismodegib på dag 7 etter samtidig administreing av 400 mg flukonazol (en moderat CYP2C9 hemmer) daglig.

Denne interaksjonen forventes ikke å være klinisk signifikant. Itrakonazol (en sterk CYP3A4 hemmer) 200 mg daglig påvirket ikke vismodegib AUC0-24 t etter 7 dagers samtidig administrering hos friske frivillige.

Det er ikke forventet klinisk signifikante farmakokinetiske interaksjoner mellom vismodegib og P- glykoprotein (P-gp) hemmere. Resultater fra en klinisk studie hos friske frivillige viste ingen klinisk signifikant effekt på farmakokinetisk interaksjon mellom vismodegib og itrakonazol (en sterk P-gp hemmer).

Når vismodegib administreres sammen med CYP induserende legemidler (rifampicin, karbamazepin, fenytoin, johannesurt), kan eksponeringen for vismodegib reduseres (se pkt. 4.3 og 4.4).

Effekt av vismodegib på samtidige legemidler

Hormonelle prevensjonsmidler

Resultater fra en legemiddelinteraksjonsstudie utført med kreftpasienter demonstrerte at systemisk eksponering for etinyløstradiol og noretisteron ikke forandres når det gis samtidig med vismodegib. Interaksjonsstudien varte imidlertid kun i 7 dager og det kan ikke utelukkes at vismodegib etter lengre behandling er et induksjonsmiddel for enzymer som metaboliserer svangerskapsforebyggende steroider. Induksjon kan føre til nedgang i systemisk konsentrasjon av det steroide prevensjonsmidlet og dermed redusert svangerskapsforebyggende effekt.

Effekter på spesifikke enzymer og transportører

In vitro-studier indikerer at vismodegib har potensiale til å opptre som en hemmer av brystkreftresistens-protein (BCRP). In vivo interaksjonsdata er ikke tilgjengelig. Det kan ikke utelukkes at vismodegib kan gi en økt eksponering for legemidler som transporteres av dette proteinet, som for eksempel rosuvastatin, topotekan og sulfasalazin. Samtidig administrasjon bør gjøres med forsiktighet og dosejustering kan være nødvendig.

Klinisk signifikante farmakokinetiske interaksjoner mellom vismodegib og CYP450 substrater er ikke forventet. In vitro var CYP2C8 den mest sensitive CYP-isoformen for hemming av vismodegib. Resultater fra interaksjonsstudier av legemidler gjennomført hos pasienter med kreft, har imidlertid vist at systemisk eksponering for rosiglitazon (et CYP2C8-substrat) ikke endres ved samtidig administrering med vismodegib. Dermed kan inhibering av CYP enzymer av vismodegib in vivo utelukkes.

In vitro er vismodegib en hemmer av OATP1B1. Det kan ikke utelukkes at vismodegib kan øke eksponeringen for OATP1B1 substrater, for eksempel bosentan, ezetimib, glibenklamid, repaglinid, valsartan og statiner. Spesiell forsiktighet bør utvises dersom vismodegib blir administrert i kombinasjon med ethvert statin.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner (WCBP)

På grunn av risikoen for embryoføtal død eller alvorlige fosterskader forårsaket av vismodegib, må kvinner som tar Erivedge ikke være gravide, bli gravide under behandling eller i løpet av 24 måneder etter siste dose (se pkt. 4.3 og 4.4).

Erivedge er kontraindisert hos fertile kvinner som ikke overholder det graviditetsforebyggende programmet til Erivedge.

I tilfelle graviditet eller uteblitt menstruasjon

Hvis pasienten blir gravid, menstruasjon uteblir eller hun av ulike årsaker mistenker at hun kan være gravid, må hun umiddelbart gi beskjed til behandlende lege.

Ved vedvarende uteblitt menstruasjon under behandling med Erivedge, bør årsaken antas å være graviditet inntil medisinsk bekreftelse.

Prevensjon hos menn og kvinner

Fertile kvinner (WCBP)

Fertile kvinner må benytte effektive prevensjonsmetoder. Hun må bruke to anbefalte prevensjonsmetoder inkludert en meget sikker metode og en barrieremetode under behandling med Erivedge og i 24 måneder etter siste dose.

Fertile kvinner som opplever uregelmessig eller uteblitt menstruasjon, må følge alle råd om sikker prevensjon.

Menn

Vismodegib finnes i sæd. For å unngå potensiell eksponering av foster under graviditet må mannlige pasienter alltid bruke kondom (med sæddrepende middel, hvis tilgjengelig), selv etter vasektomi, ved samleie med en kvinnelig partner når han tar Erivedge og i 2 måneder etter siste dose.

Følgende er anbefalte former for meget sikre metoder:

Hormonelle depotinjeksjoner,

Sterilisering,

Vasektomi,

Spiral (IUD).

Følgende er anbefalte former for barrieremetoder:

Kondomer for menn (med sæddrepende midler, hvis tilgjengelig)

Pessar (med sæddrepende midler, hvis tilgjengelig).

Graviditet

Erivedge kan forårsake embryoføtal død eller alvorlige fosterskader dersom det gis til en gravid kvinne (se pkt. 4.4). Hemmere av hedgehog-signalveien (se pkt. 5.1), slik som vismodegib, har vist seg å være embryotoksisk og/eller teratogent i flere dyrearter og kan forårsake alvorlige misdannelser, inkludert misdannelser i kraniet og ansiktsskjelettet, utviklingsavvik i midtlinjen og misdannelser av lemmene (se pkt. 5.3). Dersom graviditet inntreffer hos en kvinne som behandles med Erivedge, må behandlingen avsluttes umiddelbart.

Amming

Det er ukjent i hvilken grad vismodegib skilles ut i morsmelk. På grunn av risikoen for alvorlige utviklingsdefekter skal ikke kvinner amme under behandling med Erivedge eller i løpet av 24 måneder etter siste dose (se pkt. 4.3 og 5.3).

Fertilitet

Kvinners fertilitet kan bli nedsatt ved behandling med Erivedge (se pkt. 5.3). Det er ikke kjent om den nedsatte fertiliteten er reversibel. I tillegg har amenoré vært observert i kliniske studier med fertile kvinner (se pkt. 4.8). Strategier for å bevare fertiliteten bør diskuteres med kvinner i fertil alder før behandlingen med Erivedge starter.

Det er ikke forventet nedsatt mannlig fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Erivedge har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

De vanligste bivirkningene, som oppsto hos ≥ 30 % av pasientene, var muskelspasmer (74,6 %), alopesi (65,9 %), dysgeusi (58,7 %), vektreduksjon (50,0 %), fatigue (47,1 %), kvalme (34,8 %) og diaré (33,3 %).

Liste over bivirkninger i tabellform

Bivirkningene er presentert i tabell 1 nedenfor etter organklassesystem og absolutt frekvens. Frekvensene er definert som:

Svært vanlige (≥ 1/10) Vanlige (≥ 1/100 til < 1/10)

Mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100)

Sjeldne (1/10 000 til <1/1000) Svært sjeldne (< 1/10 000)

Ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data)

Innen hver frekvenskategori er bivirkningene angitt etter synkende alvorlighetsgrad.

Sikkerheten av Erivedge har blitt vurdert i kliniske studier med 138 pasienter behandlet for avansert basalcellekarsinom (aBCC), som inkluderer både metastaserende BCC (mBCC) og lokalavansert BCC (laBCC). I fire, åpne kliniske fase 1- og fase 2-studier ble pasientene behandlet med minst én dose Erivedge som monoterapi på ≥ 150 mg. Doser på > 150 mg resulterte ikke i forhøyet plasmakonsentrasjon i kliniske studier og pasienter med doser på > 150 mg har blitt inkludert i analysene. I tillegg ble sikkerhet vurdert i en studie etter markedsføring som inkluderte 1215 aBCC pasienter, som kunne evalueres med hensyn til sikkerhet og ble behandlet med 150 mg. Generelt var den observerte sikkerhetsprofilen sammenfallende hos både pasienter med mBCC og laBCC gjennom studier som beskrevet nedenfor.

Tabell 1

Forekomst av bivirkninger hos pasienter behandlet med Erivedge i kliniske studier

 

 

 

 

 

MedDRA

 

Svært vanlige

Vanlige

Ikke kjent

organklassesystem

 

 

 

Stoffskifte- og

Nedsatt appetitt

Dehydrering

 

ernæringsbetingede

 

 

 

sykdommer

 

 

 

Nevrologiske

Dysgeusi

Hypogeusi

 

sykdommer

Ageusi

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinale

Kvalme

Smerter i øvre abdomen

 

sykdommer

Diaré

Abdominale smerter

 

 

 

Forstoppelse

 

 

 

 

Oppkast

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

Sykdommer i lever og

 

Økning i

 

galleveier

 

 

leverenzymer**

 

 

 

 

 

 

Hud- og

 

Alopesi

Madarosis

 

underhudssykdommer

Pruritus

Unormal hårvekst

 

 

 

Utslett

 

 

Sykdommer i

Muskelspasmer

Ryggsmerter

Prematur

muskler, bindevev og

Artralgi

Muskel/skjelettsmerter

epifyselukking****

skjelett

 

Smerter i

i brystet

 

 

 

ekstremitetene

Myalgi

 

 

 

 

Smerter i siden

 

 

 

 

Muskel- og

 

 

 

 

skjelettsmerter

 

 

 

 

Økning i blod

 

 

 

 

kreatininfosfokinase***

 

Lidelser i

 

Amenoré*

 

 

kjønnsorganer og

 

 

 

brystsykdommer

 

 

 

Generelle lidelser og

Vektreduksjon

Asteni

 

reaksjoner på

Fatigue

 

 

administrasjonsstedet

Smerter

 

 

All rapportering er basert på bivirkninger av alle grader ved bruk av National Cancer Institute sin

“Common Terminology Criteria for Adverse Events v 3.0”, bortsett fra når annet er notert.

*Av de 138 pasientene med avansert BCC var det 10 fertile kvinner. Blant disse kvinnene var

amenoré observert hos 3 (30 %) pasienter.

 

 

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities.

 

**Inkluderer følgende termer: unormal leverfunksjonstest, økt bilirubin i blodet, økt

 

gammaglutamyltransferase, økt aspartataminotransferase, økt alkalinfosfatase, økt leverenzym.

***Observert hos pasienter i en studie etter markedsføring med 1215 pasienter som kunne vurderes med hensyn

til sikkerhet

 

 

 

 

****Individuelle tilfeller har blitt rapportert hos pasienter med medulloblastom under bruk etter markedsføring

(se pkt. 4.4)

 

 

 

 

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Erivedge har blitt administrert med doser 3,6 ganger høyere enn den anbefalte dosen på 150 mg per dag. Det ble ikke observert økning i plasmanivået av vismodegib eller toksisitet i disse kliniske studiene.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske midler, andre antineoplastiske midler, ATC-kode: L01XX43.

Virkningsmekanisme

Vismodegib er en oralt tilgjengelig småmolekylær hemmer av Hedgehog-signalveien. Via transmembranproteinet Smoothened (SMO) fører Hedgehog-signalveien til aktivering og nukleær lokalisasjon av GLI-transkripsjonsfaktorer (Glioma-Associated Oncogene) og induksjon av Hedgehog målgener. Mange av disse genene er involvert i proliferasjon, overlevelse og differensiering. Vismodegib binder seg til og hemmer SMO-proteinet og dermed blokkeres signaloverføringen via Hedgehog.

Klinisk effekt og sikkerhet

Hovedstudien ERIVANCE BCC (SHH4476g), var en internasjonal, enarmet, multisenter-studie med 2-kohorter. mBCC var definert som BCC med spredning til andre deler av kroppen enn huden, inkludert lymfeknuter, lunger, skjelett og/eller indre organer. Pasienter med laBCC hadde kutane lesjoner som ikke var egnet for kirurgi (inoperable, gjentagende tilbakefall hvor kurativ reseksjon anses å være uhensiktsmessig eller hos pasienter hvor kirurgi ville ha resultert i betydelig deformasjon eller morbiditet) og hvor strålebehandling ikke var vellykket eller kontraindisert eller uhensiktsmessig. Før studieinklusjon var BCC-diagnosen histologisk bekreftet. Pasienter med Gorlin syndrom, som hadde minst en aBCC-lesjon og oppfylte inklusjonskriteriene, var kvalifisert til å delta i studiet. Pasientene ble behandlet med én daglig oral dose på 150 mg Erivedge.

Median alder av populasjonen som kunne vurderes med hensyn til effekt var 62 år (46 % var minst 65 år), 61 % menn og 100 % hvite. I mBCC-kohorten var 97 % av pasientene tidligere behandlet, inkludert kirurgi (97 %), strålebehandling (58 %) og systemiske behandlinger (30 %). For laBCC- kohorten (n=63) var 94 % av pasientene tidligere behandlet, inkludert kirurgi (89 %), strålebehandling (27 %) og systemisk/lokal behandling (11 %). Median behandlingsvarighet var 12,9 måneder (fra 0,7 til 47,8 måneder).

Primært endepunkt var objektiv responsrate (ORR) vurdert av en uavhengig vurderingskomité (independent review facility (IRF)) og er oppsummert i tabell 2. Objektiv respons var definert som komplett eller delvis respons fastslått i to konsekutive vurderinger med 4 ukers mellomrom. I mBCC- kohorten var tumorrespons vurdert i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) versjon 1.0. I laBCC-kohorten var vurderingen av tumorrespons basert på visuell vurdering av ytre tumor og sårdannelse, bildetaking av tumor (når det var egnet) og tumorbiopsi. I laBCC- kohorten var en pasient vurdert som responder, hvis minst ett av de følgende kriteriene var innfridd og pasienten ikke opplevde progresjon: (1) ≥ 30 % reduksjon i lesjonsstørrelse (sum av den lengste diameteren (SLD)) fra baseline i mål-lesjonen ved stråleterapi, (2) ≥ 30 % reduksjon av SLD fra baseline av den ytre synlige dimensjonen av mål-lesjonen, (3) komplett resolusjon av sårdannelsene i alle mål-lesjonene. Nøkkeldata er sammenfattet i tabell 2.

Tabell 2 SHH4476g effektresultat for Erivedge (IRF-vurdert 21 måneders oppfølging og utprøver-vurdert 39 måneders oppfølging, etter at siste pasient ble inkludert): pasienter som kunne vurderes med hensyn til effekt*,†

 

IRF-vurdert

Utprøver-vurdert

 

mBCC

laBCC**

mBCC

laBCC**

 

(n = 33)

(n = 63)

(n = 33)

(n = 63)

Respondere

11 (33,3 %)

30 (47,6 %)

16 (48,5 %)

38 (60,3 %)

95 % KI for generell

(19,2 %, 51,8 %)

(35,5 %, 60,6 %)

(30,8 %, 66,2 %)

(47,2 %, 71,7 %)

response

 

 

 

 

Komplett respons

14 (22,2 %)

20 (31,7 %)

Delvis respons

11 (33,3 %)

16 (25,4 %)

16 (48,5 %)

18 (28,6 %)

Stabil sykdom

Progressiv sykdom

Median varighet av

7,6

9,5

14,8

26,2

respons (måneder)

 

 

 

 

(95 % KI)

(5,5, 9,4)

(7,4, 21,4)

(5,6, 17,0)

(9,0, 37,6)

Median progresjonsfri

9,5

9,5

9,3

12,9

overlevelse (måneder)

 

 

 

 

(95 % KI)

(7,4,11,1)

(7,4, 14,8)

(7,4, 16,6)

(10,2, 28,0)

Median OS,

 

 

33,4

NE

(måneder)

 

 

(18,1, NE)

(NE, NE)

(95 % KI)

 

 

 

 

1-års overlevelses-

 

 

78,7 %

93,2 %

rate

 

 

(64,7, 92,7)

(86,8, 99,6)

(95 % KI)

 

 

 

 

NE = ikke estimerbart

* Pasientpopulasjon som kan vurderes med hensyn til effekt inkluderer alle pasienter som fikk enhver mengde med Erivedge og der en uavhengig patologs vurdering av arkivert vevs- eller baselinebiopsi var sammenfallende med BCC.

† Ikke evaluerbar/manglende data inkludert 1 mBCC- og 4 laBCC-pasienter.

‡ Progresjon i laBCC-kohorten er definert som oppfylling av noen av de følgende kriteriene: (1) ≥ 20 % økning i summen av den lengste diameteren (SLD) fra nadir i mållesjonen (enten ved stråleterapi eller ved den ytre synlige dimensjonen), (2) Ny sårdannelse på mållesjonen som vedvarer uten tegn til sårheling i minimum 2 uker. (3) Nye lesjoner ved stråleterapi eller fysisk undersøkelse (4) Progresjon av mål lesjon (ikke mållesjon) ved RECIST.

**54 % av laBCC-pasientene hadde ingen histopatologiske tegn til BCC ved 24 uker.

Som vist i stolpediagrammet i figur 1 og 2, som inneholder maksimum størrelsesreduksjon av mål- lesjon(ene) for hver pasient, opplevde flertallet av pasientene i begge kohortene krymping av tumor, vurdert ved IRF.

Figur 1 SHH4476g metastaserende BCC-kohort

Merknad: Tumorstørrelse er basert på den lengste dimensjonen av mål-lesjonene. PD=progressiv sykdom, SD=stabil sykdom, PR=delvis respons. 3 pasienter hadde sin beste prosentvise endring av tumorstørrelse på 0 %. Disse er representert med en liten positiv stolpe i figuren. 4 pasienter ble ekskludert fra figuren: 3 pasienter med stabil sykdom ble vurdert å ha ikke egnede lesjoner og 1 pasient kunne ikke vurderes.

Figur 2 SHH4476g lokalavansert BCC-kohort

Merknad: Tumorstørrelse er basert på den lengste dimensjonen av mål-lesjonen. PD=progressiv sykdom,

SD=stabil sykdom, R=respons, * = komplett resolusjon av sårdannelse(r). Vurdering av respons var basert på et samlet endepunkt som definert over. 4 pasienter hadde ikke lesjonsmål og ble ikke inkludert i figuren.

Tid til maksimal tumorreduksjon

Blant pasienter som oppnådde reduksjon av tumor, var median tid til maksimal tumorreduksjon 5,6 og 5,5 måneder for henholdsvis laBCC- og mBCC-pasienter, basert på IRF-vurdering. I følge utprøvers vurdering var median tid til maksimal tumorreduksjon henholdsvis 6,7 og 5,5 måneder for laBCC- og mBCC-pasienter.

Hjertets elektrofysiologi

I en grundig QTc-studie med 60 friske individer var det ingen effekt på QTc-intervallet ved terapeutiske doser av Erivedge.

Resultater fra studier etter markedsføring

En åpen, ikke-komparativ multisenter, klinisk fase II studie ble gjennomført etter markedsføring (MO25616) hos 1232 pasienter med avansert BCC, hvor 1215 pasienter var vurdert med hensyn til effekt og sikkerhet med laBCC (n=1119) eller mBCC (n=96). LaBCC var definert som kutanøse lesjoner som var uegnet for operasjon (inoperabel eller hvor operasjon ville resultere i vesentlig deformitet) og hvor strålebehandling var uten suksess eller kontraindisert. Metastaserende BCC ble definert som histologisk bekreftet fjernmetastase. Før inklusjon i studien ble diagnose bekreftet med histologi. Pasienter ble behandlet med oral daglig dosering av Erivedge på 150 mg. Medium alder for alle pasienter var 72 år. Flertallet av pasientene var menn (57 %); 8 % hadde mBCC hvor 92 % hadde laBCC. I den metastaserende kohorten hadde flertallet av pasientene tidligere behandlinger, inkludert operasjon (91 %), strålebehandling (62 %) og systemisk behandling (16 %). I den lokalavanserte kohorten hadde flertallet av pasientene tidligere behandlinger, inkludert operasjon (85 %), strålebehandling (28 %) og systemisk behandling (7 %). Median varighet av behandling for alle pasientene var 8,6 måneder (variasjon 0 til 44,1).

Blant pasientene i populasjonen som kunne vurderes med hensyn til effekt med målbar og histologisk bekreftet sykdom, responderte 68,5 % og 36,9 % på behandlingen i henholdsvis laBCC og mBCC kohortene, ved RECIST v1.1. Blant pasientene som hadde en bekreftet respons (delvis eller fullstendig), var median varighet for respons 23,0 måneder (95 % KI: 20,4, 26,7) i laBCC kohorten og 13,9 måneder (95 % KI: 9,2, NE) i mBCC kohorten. Fullstendig respons ble oppnådd hos 4,8 % av pasientene i mBCC kohorten og 33,4% i laBCC kohorten. Delvis respons ble nådd hos 32,1 % av pasientene i mBCC kohorten og 35,1 % i laBCC kohorten.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Erivedge i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen med basalcellekarsinom (se pkt. 4.2 for informasjon om bruk hos barn).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Erivedge er en svært permeabel forbindelse med lav vannløselighet (BCS klasse 2). Den absolutte gjennomsnittlige biotilgjengeligheten av en enkelt dose Erivedge er på 31,8 % (variasjonskoeffisient 14,5 %). Mettet absorbsjon vises ved fravær av doseproporsjonal økning for eksponering etter en enkeltdose på 270 mg og 540 mg Erivedge. Under klinisk relevante forhold (steady state) blir ikke farmakokinetikken til vismodegib påvirket av mat. Derfor kan Erivedge tas uten hensyn til måltider.

Distribusjon

Distribusjonsvolumet for vismodegib er lavt og varierer fra 16,4 til 26,6 l. Binding av vismodegib til humane plasmaproteiner in vitro er høy (97 %) ved klinisk relevante konsentrasjoner. Vismodegib binder seg til både humant serumalbumin og alfa-1-syre-glykoprotein (AAG). Klinisk relevante konsentrasjoner kan resultere i mettet binding til AAG in vitro. Binding til plasmaproteiner ex vivo hos humane pasienter er > 99 %. Konsentrasjonen av vismodegib er korrelert i stor grad med AAG-nivået, noe som vises parallelle variasjoner av AAG og total mengde vismodegib over tid, og følgelig et lavt nivå av ubundet vismodegib.

Biotransformasjon

Vismodegib elimineres sakte ved en kombinasjon av metabolisering og utskillelse av virkestoffet. Vismodegib finnes hovedsakelig i plasma, representert ved mer enn 98 % av den totale konsentrasjonen (inkludert assosierte metabolitter). Metabolske mekanismer for vismodegib hos mennesker inkluderer oksidering, glukuronidering og mindre vanlig, spalting av pyridinringer. CYP2C9 ser ut til delvis å bidra til metabolismen av vismodegib in vivo.

Eliminasjon

Etter oral administrering av en radiomerket dose, absorberes vismodegib og blir langsomt eliminert ved en kombinasjon av metabolisering og utskillelse av virkestoffet, hvorav mesteparten kan gjenfinnes i feces (82 % av dosen) og 4,4 % kan gjenfinnes i urinen. Vismodegib og assosierte metabolske produkter elimineres primært via leveren.

Etter kontinuerlig dosering én gang daglig ser det ut til at farmakokinetikken til vismodegib er ikke- lineær på grunn av mettet absorpsjon og mettet proteinbinding. Etter en oral enkelt dose har vismodegib en halveringstid på ca. 12 dager.

Halveringstiden til vismodegib ved “steady state” er estimert til å være 4 dager ved kontinuerlig dosering. Etter kontinuerlig daglig dosering er det en tredoblet akkumulasjon av total plasmakonsentrasjon av vismodegib.

Vismodegib inhiberer UGT2B7 in vitro og det kan ikke utelukkes at inhibering kan finne sted in vivo i tynntarmen.

Spesielle populasjoner

Eldre

Det foreligger ikke tilstrekkelige data hos eldre pasienter. I kliniske studier av aBCC var omtrent 40 % av pasientene i geriatrisk alder (≥ 65 år). En farmakokinetisk populasjonsanalyse antyder at alder ikke har en klinisk signifikant innvirkning på “steady state”-konsentrasjonen av vismodegib.

Kjønn

En farmakokinetisk analyse av sammenslåtte data fra 121 menn og 104 kvinner, viser at kjønn sannsynligvis ikke har noen påvirkning på farmakokinetikken til vismodegib.

Rase

Det er begrensede data for ikke-kaukasiske pasienter. Ettersom antallet pasienter som ikke var kaukasiske kun omfattet < 3 % av den totale populasjonen (6 svarte, 219 kaukasiske), ble ikke rase evaluert som et kovariat i den farmakokinetiske analysen av populasjonen.

Nedsatt nyrefunksjon

Utskillelsen av vismodegib via nyrene er lav når legemidlet administreres oralt. Det er derfor lite sannsynlig at lett og moderat nedsatt nyrefunksjon vil ha en klinisk effekt på farmakokinetikken til vismodegib. Basert på en farmakokinetisk populasjonsanalyse hos pasienter med lett (BSA-indeksert CrCl 50 til 80 ml/min, n=58) og moderat (BSA-indeksert CrCl 30 til 50 ml/min, n=16) nedsatt nyrefunksjon hadde lett og moderat nedsatt nyrefunksjon ingen klinisk signifikant effekt på farmakokinetikken til vismodegib (se pkt. 4.2). Svært begrensede data er tilgjengelig hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

Nedsatt leverfunksjon

Vismodegib elimineres hovedsakelig ved metabolisme i leveren eller via gallen og intestinal sekresjon. I en klinisk studie med pasienter som hadde nedsatt leverfunksjon (graden av nedsatt leverfunksjon var basert på pasientenes ASAT og totale bilirubinnivå) ble flere doser av vismodegib administrert. Pasienter med lett (NCI-ODWG kriterium, n=8), moderat (NCI-ODWG kriterium, n=6) og alvorlig (NCI-ODWG, n=3) nedsatt leverfunksjon hadde en farmakokinetisk profil som var sammenlignbar for de med normal leverfunksjon (n=9) (se pkt. 4.2).

Pediatrisk populasjon

Det foreligger ikke tilstrekkelige farmakokinetiske data hos pediatriske pasienter.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Den prekliniske sikkerhetsprofilen til Erivedge ble evaluert hos mus, rotter og hunder.

Toksisitet ved gjentatt dosering

I toksisitetsstudier med rotter og hunder var tolerabiliteten for Erivedge ved gjentatt dosering generelt begrenset på grunn av uspesifikke manifestasjoner av toksisitet, inkludert redusert vektøkning og inntak av mat. Tilleggsfunn ved klinisk relevante eksponeringer, inkluderte fekale endringer, rykninger eller tremor i skjelettmuskler, alopesi, hevelse, follikulær hyperkeratose og inflammasjon i poteputer, samt økt LDL- og HDL-kolesterol. Redusert hematokrit eller blodplatetall ble observert hos noen hunder ved kliniske relevante eksponeringer. Likevel var det ingen bevis for en primær effekt på beinmarg hos de berørte dyrene.

Karsinogenitet

Studier som evaluerer karsinogeniteten ble utført på mus og rotter. Karsinogent potensiale ble indentifisert kun hos rotter og det var begrenset til benignge tumorer i hårfollikler , inkludert pilomatrikomer og keratokantomer ved henholdsvis ≥ 0,1 ganger og ≥0,6 ganger av steady-state AUC(0-24t) av anbefalt dose til mennesker. Ingen malingne tumorer ble identifisert i noen av artene som ble testet. Benigne tumorer i hårfollikler har ikke blitt rapportert i kliniske studier med Erivedge og det er usikkert hvor relevant dette funnet er for mennesker.

Mutagenitet

Det var ingen bevis for gentoksisitet i in vitro-tester (revers bakteriell mutagenese (Ames test) og kromosom-avvikstester i humane lymfocytter) eller i in vivo mikronukleus-tester av beinmarg fra rotter.

Fertilitet

I den 26-ukers lange fertilitetsstudien med vismodegib i rotte, ble det observert en signifikant økning i vekten av sædblære og en redusert vekt av prostata. I tillegg viste forholdet mellom organvekt og kroppsvekt en betydelig økning for bitestikkel, halen av bitestikkel, testikler og sædblærer. I den samme studien var det ingen histopatologiske funn i reproduksjonsorganer hos hanner og ingen effekt på fertilitetsendepunkter for hanner, inkludert prosent motile spermier, observert ved 100 mg/kg/dag ved avsluttet dosering eller i restitusjonsperioden (tilsvarende 1,3 ganger steady state AUC 0-24t ved den anbefalte humane dosen). Det ble heller ikke observert noen effekter på reproduksjonsorganene hos hanner i de generelle toksistetsstudiene i kjønnsmodne hunder og rotter med studievarighet opp til 26 uker. I den generelle 4 ukers toksisitetsstudien ble det observert økt antall degenererende kjønnsceller og hypospermi i seksuelt umodne hunder ved ≥ 50 mg/kg/dag. Sammenhengen med administering av vismodegib er ikke kjent.

I den 26-uker lange fertilitetsstudien i rotte ble effekter på kjønnsorganer hos hunner relatert til vismodegib observert umiddelbart etter avsluttet behandling med 100 mg/kg/dag. Dette inkluderte reduserte implantasjoner, prosentvis økning i preimplantasjonstap og redusert antall hunner med levedyktige embryoer. Lignende funn ble ikke observert etter en 16 ukers restitusjonsperiode. Ingen korrelative histopatologiske endringer ble observert. Eksponeringen i hunnrotter ved 100 mg/kg tilsvarer 1,2 ganger steady-state AUC 0-24t ved anbefalt dose til mennesker. I tillegg ble det i den generell 26-ukers toksisitetsstudien med vismodegib observert et redusert antall gule legemer ved 100 mg/kg/dag. Effekten ble ikke reversert ved slutten av en 8 ukers restitusjonsperiode.

Teratogenitet

I en embryoføtal utviklingsstudie hvor drektige rotter daglig fikk administrert vismodegib under organogenesen, gikk vismodegib over i placenta og var alvorlig toksisk for det befruktede egget. Misdannelser, misdannelser i kraniet og ansiktsskjelettet, åpen perineum og manglende og/eller sammenvokste fingre og tær, ble observert hos dyrefostre ved en dose som tilsvarte 20 % av den vanlige “steady state”-eksponeringen hos pasienter. Ved høyere doser var forekomsten av embryodødelighet på 100 %.

Postnatal utvikling

Det er ikke utført spesifikke studier som vurderer risikoen for påvirkning av postnatal utvikling ved bruk av vismodegib. I toksisitetsstudier ved klinisk relevante eksponeringer hos rotter er det observert irreversible defekter i voksende tenner og prematur lukking av den femorale epifyseskiven, noe som representerer en risiko med hensyn til postnatal utvikling.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Kapselinnhold

Cellulose, mikrokrystallinsk

Laktosemonohydrat

Natriumlaurylsulfat

Povidon (K29/32)

Natriumstivelseglykolat (type A)

Talkum

Magnesiumstearat

Kapselskall

Svart jernoksid (E172)

Rødt jernoksid (E172)

Titandioksid (E171)

Gelatin

Trykksverte

Glasert skjellakk

Svart jernoksid (E172)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

4 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30 °C.

Hold flasken tett lukket for å beskytte mot fuktighet.

6.5Emballasje (type og innhold)

HDPE-flaske med barnesikret lukkeanordning inneholdende 28 kapsler, harde. Hver pakning inneholder én flaske. Korken er laget av polypropylen. Innsiden av korken er belagt med voksbehandlet cellulosepapp og aluminiumsfolie.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel bør umiddelbart destrueres i overenstemmelse med lokale krav (kan returneres til apoteket eller behandlende lege).

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/13/848/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 12. juli 2013

Dato for siste fornyelse: 26. mai 2016

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter