Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Esmya (ulipristal acetate) – Preparatomtale - G03XB02

Updated on site: 06-Oct-2017

Medikamentets navnEsmya
ATC-kodeG03XB02
Stoffulipristal acetate
ProdusentGedeon Richter Ltd.  

1.LEGEMIDLETS NAVN

Esmya 5 mg tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver tablett inneholder 5 mg ulipristalacetat.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett.

Hvit til gråhvit, rund, bikonveks tablett på 7 mm med "ES5" trykt på den ene siden.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Ulipristalacetat er indisert for preoperativ behandling av moderate til alvorlige symptomer på uterusmyomer hos voksne kvinner i fertil alder.

Ulipristalacetat er indisert for intermitterende behandling av moderate til alvorlige symptomer på uterusmyomer hos voksne kvinner i fertil alder.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Behandlingen består av én tablett på 5 mg som skal tas én gang daglig i behandlingsregimer på inntil 3 måneder hver. Tabletten kan enten tas fastende eller til et måltid.

Behandlinger skal kun startes når menstruasjon har inntruffet:

-Det første behandlingsregimet skal startes i den første uken av menstruasjonen.

-Etterfølgende behandlingsregimer skal starte tidligst under den første uken av den andre menstruasjonen etter at det forrige behandlingsregimet er fullført.

Behandlende lege skal fortelle pasienten om behovet for behandlingsfrie perioder. Gjentatt intermitterende behandling er undersøkt med inntil 4 intermitterende behandlingsregimer.

Hvis en pasient glemmer en dose, bør han/hun ta ulipristalacetat så snart som mulig. Hvis dosen ble glemt i mer enn 12 timer, bør ikke pasienten ta den bortglemte dosen, men heller gjenoppta den normale doseringsplanen.

Spesiell populasjon Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering er anbefalt hos pasienter med mildt til moderat nedsatt nyrefunksjon. På grunn av manglende spesifikke studier, anbefales ikke ulipristalacetat hos pasienter med kraftig nedsatt nyrefunksjon med mindre pasienten overvåkes nøye (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Ingen dosejustering anbefales hos pasienter med mildt nedsatt leverfunksjon. På grunn av manglende spesifikke studier, anbefales ikke ulipristalacetat hos pasienter med moderat eller kraftig nedsatt leverfunksjon med mindre pasienten overvåkes nøye (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pediatrisk populasjon

Det er ikke relevant å bruke ulipristalacetat i den pedriatiske populasjonen. Sikkerhet og effekt for ulipristalacetat er kun fastslått hos kvinner fra 18 år.

Administrasjonsmåte

Oralt. Tablettene skal svelges med vann.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Graviditet og amming.

Genital blødning av ukjent etiologi eller av andre årsaker enn uterusmyomer. Kreft i livmor, livmorhals, eggstokker eller bryster.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Ulipristalacetat skal kun forskrives etter nøye diagnostisering. Graviditet skal utelukkes før behandling. Ved mistanke om graviditet før oppstart av et nytt behandlingsregime, skal det utføres en graviditetstest.

Prevensjon

Samtidig bruk av rene progestagentabletter, progestagenfrisettende intrauterin antikonsepsjon (spiral) eller kombinasjonspiller anbefales ikke (se pkt. 4.5). Selv om størsteparten av kvinnene som tar en terapeutisk dose av ulipristalacetat har anovulasjon, anbefales en ikke-hormonell prevensjonsmetode under behandlingen.

Endometrieendringer

Ulipristalacetat har en spesifikk farmakodynamisk virkning på endometrium:

Endringer i histologien til endometrium kan observeres hos pasienter behandlet med ulipristalacetat. Disse endringene er reversible etter seponert behandling.

Disse histologiske endringene kalles PAEC (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes) og må ikke forveksles med endometriehyperplasi (se pkt. 4.8 og 5.1). I tillegg kan en reversibel økning av endometriets tykkelse oppstå under behandling.

Ved gjentatt intermitterende behandling anbefales periodisk overvåking av endometrium. Dette omfatter årlig ultralyd som skal utføres etter tilbakevendt menstruasjon i en behandlingsfri periode.

Hvis det oppdages endometriefortykkelse som vedvarer etter tilbakevendt menstruasjon i behandlingsfrie perioder eller lengre enn 3 måneder etter avsluttede behandlingsregimer og/eller endret blødningsmønster oppdages (se under «Blødningsmønster» nedenfor), bør det utføres en undersøkelse som omfatter biopsi av endometrium, for å utelukke andre underliggende sykdommer, deriblant endometriell malignitet.

Ved hyperplasi (uten atypi) vil overvåking ifølge normal klinisk praksis (f.eks. en oppfølgende kontroll 3 måneder senere) være anbefalt. Ved atypisk hyperplasi bør det utføres undersøkelser og kontroller ifølge normal klinisk praksis.

Behandlingsregimene skal ikke overskride 3 måneder hver, siden risikoen for negative effekter på endometrium er ukjent hvis behandlingen fortsettes uten avbrudd.

Blødningsmønster

Pasienter skal informeres om at behandling med ulipristalacetat normalt fører til en signifikant reduksjon i blodtap under menstruasjon eller amenoré innen de første 10 behandlingsdagene. Hvis de kraftige blødningene vedvarer, må pasienten underrette lege. Menstruasjonen vender normalt tilbake innen 4 uker etter hvert avsluttet behandlingsregime.

Hvis, under gjentatt intermitterende behandling, etter den innledende reduksjonen av blødning eller amenoré, det oppstår et endret vedvarende eller uventet blødningsmønster, som intermenstruell blødning, bør det utføres en undersøkelse av endometrium, herunder endometriebiopsi, for å utelukke andre underliggende tilstander, deriblant endometriell malignitet.

Gjentatt intermitterende behandling er undersøkt med inntil 4 intermitterende behandlingsregimer.

Nedsatt nyrefunksjon

Nedsatt nyrefunksjon forventes ikke å signifikant endre eliminasjonen av ulipristalacetat. På grunn av manglende spesifikke studier anbefales ikke ulipristalacetat hos pasienter med kraftig nedsatt nyrefunksjon med mindre pasienten overvåkes nøye (se pkt. 4.2).

Nedsatt leverfunksjon

Det foreligger ingen terapeutisk erfaring med ulipristalacetat hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Nedsatt leverfunksjon er forventet å endre eliminasjonen av ulipristalacetat og føre til økt eksponering (se pkt. 5.2). Dette anses ikke å være klinisk relevant for pasienter med mildt nedsatt leverfunksjon.

Bruk av ulipristalacetat anbefales ikke hos pasienter med moderat eller kraftig nedsatt leverfunksjon med mindre pasienten overvåkes nøye (se pkt. 4.2).

Samtidige behandlinger

Samtidig administrasjon av moderate (f.eks. erytromycin, grapefruktjuice, verapamil) eller potente (f.eks. ketokonazol, ritonavir, nefazodon, itrakonazol, telitromycin, klaritromycin) CYP3A4- inhibitorer og ulipristalacetat, anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Samtidig bruk av ulipristalacetat og potente CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, okskarbazepin, fentyoin, fosfenytoin, fenobarbital, primidon, johannesurt, efavirenz, nevirapin, langvarig bruk av ritonavir), anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Astmapasienter

Bruk hos kvinner med alvorlig astma som ikke kontrolleres tilstrekkelig med perorale glukokortikoider, anbefales ikke.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Muligheten for at andre legemidler kan innvirke på ulipristalacetat:

Hormonelle prevensjonsmidler

Ulipristalacetat har en steroidstruktur og fungerer som en selektiv progesteronreseptormodulator med hovedsakelig hemmende effekter på progesteronreseptoren. Hormonelle prevensjonsmidler og progestagener vil derfor trolig føre til redusert effekt av ulipristalacetat grunnet en konkurrerende virkning på progesteronreseptoren. Samtidig administrasjon av legemidler som inneholder progestagen anbefales derfor ikke (se pkt. 4.4 og 4.6).

CYP3A4-inhibitorer:

Etter administrasjon av den moderate CYP3A4-inhibitoren erytromycinpropionat (500 mg to ganger daglig i 9 dager) til friske, kvinnelige, frivillige forsøkspersoner, økte Cmax og AUC for ulipristalacetat henholdsvis 1,2 og 2,9 ganger; AUC for den aktive metabolitten for ulipristalacetat økte 1,5 ganger mens Cmax for den aktive metabolitten ble redusert (0,52 ganger endring).

Etter administrasjon av den potente CYP3A4-inhibitoren ketokonazol (400 mg én gang daglig i 7 dager) til friske kvinnelige frivillige, økte Cmax og AUC for ulipristalacetat henholdsvis 2 og

5,9 ganger; AUC for den aktive metabolitten til ulipristalacetat økte 2,4 ganger, mens Cmax for den aktive metabolitten ble redusert (0,53 gangers endring).

Ingen dosejusteringer anses å være nødvendige ved administrasjon av ulipristalacetat til pasienter som samtidig får milde CYP3A4-inhibitorer. Samtidig administrasjon av moderate eller potente CYP3A4- inhibitorer og ulipristalacetat, anbefales ikke (se pkt. 4.4).

CYP3A4-induktorer

Administrasjon av den potente CYP3A4-induktoren rifampicin (300 mg to ganger daglig i 9 dager) til friske frivillige kvinner reduserte betydelig Cmax og AUC for ulipristalacetat og dens aktive metabolitt med 90 % eller mer, og reduserte halveringstiden til ulipristalacetat 2,2 ganger tilsvarende en ca.

10 gangers reduksjon av eksponering for ulipristalacetat. Samtidig bruk av ulipristalacetat og potente CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, okskarbazepin, fentyoin, fosfenytoin, fenobarbital, primidon, johannesurt, efavirenz, nevirapin, langvarig bruk av ritonavir), anbefales ikke (se pkt. 4.4).

Legemidler som påvirker gastrisk pH

Administrasjon av ulipristalacetat (10 mg tablett) sammen med protonpumpehemmeren esomeprazol (20 mg daglig i 6 dager) førte til ca. 65 % lavere gjennomsnittlig Cmax, forsinket tmax (fra en median på 0,75 timer til 1,0 timer) og 13 % høyere gjennomsnittlig AUC. Denne effekten av legemidler som øker gastrisk pH forventes ikke å ha klinisk relevans for daglig administrasjon av ulipristalacetat- tabletter.

Muligheten for at ulipristalacetat kan innvirke på andre legemidler:

Hormonelle prevensjonsmidler

Ulipristalacetat kan forstyrre virkningen til hormonelle prevensjonslegemidler (rent progestagen, progestagenfrisettende antikonsepsjon (spiral) eller kombinasjonspiller) og progestagen administrert av andre årsaker. Samtidig administrasjon av legemidler som inneholder progestagen anbefales derfor ikke (se pkt. 4.4 og 4.6). Legemidler som inneholder progestagen skal ikke tas innen 12 dager etter seponert behandling med ulipristalacetat.

P-gp-substrater

In vitro data indikerer at ulipristalacetat kan være en inhibitor av P-gp ved klinisk relevante konsentrasjoner i den gastrointestinale veggen under absorpsjon.

Samtidig administrasjon av ulipristalacetat og et P-gp-substrat er ikke undersøkt, og interaksjon kan ikke utelukkes. Resultater in vivo viser at ulipristalacetat (administrert som en enkel 10 mg tablett) 1,5 time før administrasjon av P-gp-substratet feksofenadin (60 mg) ikke har noen kliniske relevante effekter på farmakokinetikken til feksofenadin. Det anbefales derfor at samtidig administrasjon av ulipristalacetat og P-gp-substrater (f.eks. dabigatranetiksilat, digoksin, feksofenadin) utføres med minst 1,5 timers mellomrom.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Prevensjon hos kvinner

Ulipristalacetat vil trolig ha en negativ interaksjon med rene progestagentabletter, progestagenfrisettende antikonsepsjon (spiral) eller kombinasjonspiller, og samtidig bruk er derfor ikke anbefalt. Selv om størsteparten av kvinnene som tar en terapautisk dose av ulipristalacetat har anovulasjon, anbefales en ikke-hormonell prevensjonsmetode under behandlingen (se pkt. 4.4 og 4.5).

Graviditet

Ulipristalacetat er kontraindisert under graviditet (se pkt. 4.3).

Det foreligger ingen eller begrensede mengder data fra bruk av ulipristalacetat hos gravide kvinner. Det er ikke observert noe teratogent potensiale, men dyrestudier er ikke tilstrekkelige med hensyn til reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3).

Amming

Tilgjengelige toksikologiske data fra dyr har vist utskillelse av ulipristalacetat i melk (se pkt. 5.3 for mer informasjon). Ulipristalacetat skilles ut i morsmelk hos mennesker. Effekten på nyfødte/spedbarn

er ikke undersøkt. En, risiko for nyfødte/spedbarn kan derfor ikke utelukkes. Ulipristalacetat er kontraindisert under amming (se pkt. 4.3 og 5.2).

Fertilitet

De fleste kvinner som tar en terapeutisk dose av ulipristalacetat har anovulasjon, men fertilitetsnivået ved inntak av flere doser av ulipristalacetat er ikke undersøkt.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Ulipristalacetat kan ha liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner siden det er observert mild svimmelhet etter inntak.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Sikkerheten til ulipristalacetat er evaluert hos 1053 kvinner med uterusmyomer som ble behandlet med 5 mg eller 10 mg ulipristalacetat under fase III-studier. Det vanligste funnet i kliniske studier var amenoré (79,2 %), som anses å være et ønskelig resultat for pasientene (se pkt. 4.4).

Den hyppigste bivirkningen var hetetokter. De aller fleste bivirkningene var milde og moderate (95,0 %), førte ikke til seponering av legemidlet (98,0 %) og forsvant spontant.

Blant disse 1053 kvinnene er sikkerheten til gjentatte intermitterende behandlingsregimer (hvert begrenset til 3 måneder) evaluert hos 551 kvinner med uterusmyomer behandlet med 5 eller 10 mg ulipristalacetat under to fase III-studier (inkludert 446 kvinner eksponert for fire intermitterende behandlingsregimer, derav 53 som var eksponert for åtte intermitterende behandlingsregimer), og hadde en lignende sikkerhetsprofil som den observert for ett behandlingsregime.

Liste over bivirkninger i tabellform

Basert på innsamlede data fra fire fase III-studier med pasienter med uterusmyomer behandlet i 3 måneder, er følgende bivirkninger rapportert. Bivirkningene nedenfor er klassifisert i henhold til frekvens og organklasse. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Frekvenser er definert som svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

 

Bivirkninger under behandlingsregime 1

 

 

Organklasse

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

 

 

 

 

 

Psykiatriske lidelser

 

 

Angst

 

 

 

 

Emosjonell

 

 

 

 

forstyrrelse

 

Nevrologiske

 

Hodepine*

Svimmelhet

 

sykdommer

 

 

 

 

Sykdommer i øre og

 

Vertigo

 

 

labyrint

 

 

 

 

Sykdommer i

 

 

 

Epistakse

respirasjonsorganer,

 

 

 

 

thorax og

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

Gastrointestinale

 

Smerter i abdomen

Munntørrhet

Dyspepsi

sykdommer

 

Kvalme

Konstipasjon

Flatulens

 

 

 

 

 

Hud- og

 

Akne

Alopesi**

 

underhudssykdommer

 

 

Tørr hud

 

 

 

 

Hyperhidrose

 

Sykdommer i

 

Smerter i muskler og

Ryggsmerter

 

muskler, bindevev og

 

skjelett

 

 

skjelett

 

 

 

 

Sykdommer i nyre og

 

 

Urininkontinens

 

urinveier

 

 

 

 

Lidelser i

Amenoré

Hetetokter*

Uterin blødning*

Ruptert

kjønnsorganer og

Endometrie-

Bekkensmerter

Metroragi

ovariecyste*

brystsykdommer

fortykkelse*

Ovariecyste*

Genital utflod

Oppsvulmede

 

 

Ømhet/smerter i

Ubehag i brystene

bryster

 

 

brystene

 

 

Generelle lidelser og

 

Tretthet

Ødem

 

reaksjoner på

 

 

Asteni

 

administrasjonsstedet

 

 

 

 

Undersøkelser

 

Vektøkning

Forhøyet

 

 

 

 

blodkolesterol

 

 

 

 

Forhøyede

 

 

 

 

blodtriglyserider

 

 

 

 

 

 

*Se avsnittet "Beskrivelse av utvalgte bivirkninger"

**Den ordrette betegnelsen for lett hårtap ble kodet til betegnelsen "alopesi"

Når man sammenligner gjentatte behandlingsregimer, var den samlede frekvensen av bivirkninger lavere i påfølgende behandlingsregimer enn under første regime, og hver bivirkning hadde en lavere frekvens eller var innenfor samme frekvenskategori (med unntak av dyspepsi som ble klassifisert som sjelden i behandlingsregime 3 som følge av én forekomst hos en pasient).

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Endometriefortykkelse

Hos 10–15 % av pasientene ble fortykkelse av endometrium (> 16 mm målt med ultralyd eller MR ved slutten av behandlingen) observert med ulipristalacetat ved utgangen av det første 3-måneders behandlingsregimet. I påfølgende behandlingsregimer ble fortykkelse av endometrium observert mindre hyppig (4,9 % og 3,5 % av pasientene ved utgangen av henholdsvis andre og fjerde

behandlingsregime). Fortykkelsen av endometrium reverseres når behandlingen seponeres og menstruasjonen vender tilbake.

I tillegg er det observert reversible endringer i endometrium som kalles PAEC og som skiller seg fra endometriehyperplasi. Hvis biopsiprøver av livmor eller endometrium sendes inn for histologi, bør patologen underrettes om at pasienten har tatt ulipristalacetat (se pkt. 4.4 og 5.1).

Hetetokter

Hetetokter ble rapportert av 8,1 % av pasientene, men frekvensen varierte på tvers av studiene. I den aktive komparator-kontrollerte studien var frekvensene 24 % (10,5 % moderate eller alvorlige) for ulipristalacetat og 60,4 % (39,6 % moderate eller alvorlige) for leuprorelinbehandlede pasienter. I den placebokontrollerte studien var frekvensen av hetetokter 1,0 % for ulipristalacetat og 0 % for placebo. I det første 3-måneders behandlingsregimet i de to langsiktige fase III-studiene, var frekvensen henholdsvis 5,3 % og 5,8 % for ulipristalacetat.

Hodepine

Mild eller moderat alvorlighetsgrad ble rapportert hos 5,8 % av pasientene.

Ovariecyste

Funksjonelle ovariecyster ble observert under og etter behandling hos 1,0 % av pasientene og forsvant som regel spontant i løpet av noen uker.

Uterin blødning

Pasienter med kraftig menstruasjonsblødning grunnet uterusmyomer har risiko for kraftig blødning som kan nødvendiggjøre kirurgisk inngrep. Det er rapportert noen få tilfeller under behandling med ulipristalacetat eller innen 2–3 måneder etter seponering av behandlingen.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Annex V.

4.9Overdosering

Det er begrenset erfaring med overdosering av ulipristalacetat.

Enkeltdoser på opptil 200 mg og døgndoser på 50 mg i 10 etterfølgende dager ble administrert til et begrenset antall personer, og ingen alvorlige bivirkninger ble rapportert.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Kjønnshormoner og modulatorer med effekt på genitalia, progesteronreseptormodulatorer. ATC-kode: G03XB02.

Ulipristalacetat er en peroralt aktiv syntetisk progesteronreseptormodulator som karakteriseres av en vevsspesifikk delvis progesteronantagonisteffekt.

Virkningsmekanisme

Ulipristalacetat utøver en direkte effekt på endometrium.

Ulipristalacetat utøver en direkte effekt på fibroider og reduserer størrelsen deres ved å hemme celleproliferasjon og induksjon av apoptose.

Farmakodynamisk virkning

Endometrium

Når en 5 mg dose administreres daglig under en menstruasjonssyklus, fullfører de fleste forsøkspersonene (inkludert pasienter med myom) sin første mentruasjonen, men menstruerer ikke igjen før behandlingen er seponert. Når behandling med ulipristalacetat seponeres, gjenopptas menstruasjonssyklusen normalt innen 4 uker.

Den direkte virkningen på endometriet fører til klassespesifikke endringer i histologi betegnet PAEC. Den histologiske fremtoningen er som regel et inaktivt og svakt profilererende epitel assosiert med assymetrisk stromal og epitelial vekst som fører til uttalte cystisk utvidede kjertler med blandede epiteliale effekter fra østrogen (mitotiske) og progestin (sekretoriske). Et slikt mønster er observert hos ca. 60 % av pasientene behandlet med ulipristalacetat i 3 måneder. Disse endringene er reversible etter seponert behandling. Disse endringene må ikke forveksles med endometriehyperplasi.

Ca. 5 % av pasientene i fertil alder som opplever kraftig menstruasjonsblødning har en endometrietykkelse på over 16 mm. Hos ca. 10–15 % av pasientene behandlet med ulipristalacetat kan endometriet fortykkes (> 16 mm) under det første 3-måneders behandlingsregimet. Ved gjentatte behandlingsregimer ble fortykkelse av endometrium observert mindre hyppig (4,9 % av pasienter etter andre behandlingsregime og 3,5 % etter fjerde behandlingsregime). Denne fortykkelsen forsvinner når behandlingen seponeres og menstruasjonen vender tilbake. Hvis endometriet er fortykket etter tilbakevendt menstruasjon i behandlingsfrie perioder eller lengre enn 3 måneder etter avsluttede behandlingsregimer, kan det være nødvendig å undersøke det ifølge normal klinisk praksis for å utelukke andre underliggende sykdommer.

Hypofyse

En døgndose av ulipristalacetat på 5 mg hemmer ovulasjon hos størsteparten av pasientene. Dette vises ved at progesteronnivåene opprettholdes på ca. 0,3 ng/ml.

En døgndose av ulipristalacetat på 5 mg supprimerer delvis FSH-nivåer, men serumnivåer av østradiol opprettholdes i det midtfollikulære området hos størsteparten av pasientene og ligner på nivåene hos pasienter som fikk placebo.

Ulipristalacetat påvirker ikke serumnivåene av TSH, ACTH eller prolaktin.

Klinisk effekt og sikkerhet

Preoperativ bruk:

Effekten av faste doser med ulipristalacetat på 5 mg og 10 mg én gang daglig ble evaluert i to randomiserte, dobbeltblinde, 13 uker lange fase III-studier som rekrutterte pasienter med svært kraftig menstruasjonsblødning forbundet med uterusmyomer. Studie 1 var dobbeltblind placebokontrollert. Pasientene i denne studien måtte være anemiske ved studieinnmelding (Hb < 10,2 g/dl) og alle pasienter skulle få peroralt jern 80 mg Fe++ i tillegg til studielegemidlet. Studie 2 inneholdt den aktive komparatoren, leuprorelin 3,75 mg gitt én gang pr. måned via intramuskulær injeksjon. I studie 2 ble en dobbel-dummy-metode anvendt for å opprettholde blindingen. I begge studier ble tap av menstruasjonsblod evaluert ved hjelp av Pictorial Bleeding Assessment Chart (PBAC). En PBAC >100 innen de første 8 menstruasjonsdagene anses å representere kraftig tap av menstruasjonsblod.

I studie 1 ble det observert en statistisk signifikant forskjell i reduksjon av blodtap under menstruasjon i favør av pasientene behandlet med ulipristalacetat sammenlignet med placebo (se tabell 1 under), som førte til en raskere og mer effektiv korreksjon av anemi enn med kun jern. Likeledes hadde pasienter behandlet med ulipristalacetat større reduksjon i myomstørrelse, evaluert med MR.

I studie 2 var reduksjonen av blodtap under menstruasjon sammenlignbar med pasienter behandlet med ulipristalacetat og den gonadotropinfrisettende hormonagonisten (leuprorelin). Hos de fleste pasienter behandlet med ulipristalacetat stanset blødningen innen første behandlingsuke (amenoré).

Størrelsen på de tre største myomene ble evaluert med ultralyd på slutten av behandlingen (uke 13) og i ytterligere 25 uker uten behandling hos pasienter som ikke hadde gjennomgått hysterektomi eller myomektomi. Reduksjon av myomstørrelse ble som regel opprettholdt under denne oppfølgingsperioden hos pasienter som opprinnelig ble behandlet med ulipristalacetat, men det oppsto en viss gjenvekst hos pasienter behandlet med leuprorelin.

Tabell 1: Resultater fra evalueringer av primær og utvalgt sekundær effekt i fase III-studier

 

 

Studie 1

 

 

 

 

Studie 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parameter

Placebo

Ulipristal-

Ulipristal-

Leuprorelin

Ulipristal-

Ulipristal-

 

acetat

 

acetat

3,75 mg/

acetat

acetat

 

 

 

 

 

5 mg/døgn

 

10 mg/døgn

måned

5 mg/døgn

10 mg/døgn

 

N=48

N=95

 

N=94

N=93

N=93

N=95

Menstruasjons-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blødning

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Median PBAC ved

 

 

 

baseline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Median endring

-59

-329

 

 

-326

 

-274

-268

-268

ved uke 13

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pasienter med

 

 

 

amenoré ved uke

 

 

 

(6,3 %)

(73,4 %)1

 

 

(81,7 %)2

 

(80,4 %)

(75,3 %)

(89,5 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pasienter som fikk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

normal

 

 

 

menstruasjons-

 

 

 

(18,8 %)

(91,5 %)1

 

 

(92,5 %)1

 

(89,1 %)

(90,3 %)

(97,9 %)

blødning (PBAC <

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

75) ved uke 13

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Median endring i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

myomvolum fra

+3,0 %

-21,2 %3

 

 

-12,3 %4

 

-53,5 %

-35,6 %

-42,1 %

baseline til uke 13a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a I studie 1 ble endring av totalt myomvolum fra baseline målt med MR. I studie 2 ble endring av volum for de tre største myomene målt med ultralyd. Verdier med fet skrift i mørkere celler angir at det var en signifikant forskjell ved sammenligning mellom ulipristalacetat og kontrollen. Disse var alltid i favør av ulipristalacetat.

P-verdier: 1 = <0,001, 2 = 0,037, 3= <0,002, 4 = <0,006.

Gjentatt intermitterende bruk:

Effekten av gjentatte behandlingsregimer med faste doser på 5 mg eller 10 mg ulipristalacetat én gang daglig ble evaluert i to fase 3-studier som vurderte opptil 4 intermitterende 3-måneders behandlingsregimer hos pasienter med kraftig menstruasjonsblødning forbundet med uterusmyomer. Studie 3 var en åpen studie som vurderte 10 mg ulipristalacetat, der hvert behandlingsregime på 3 måneder ble etterfulgt av 10 dager dobbeltblind behandling med progestin eller placebo. Studie 4 var en randomisert, dobbeltblind klinisk studie som vurderte 5 eller 10 mg ulipristalacetat.

Studie 3 og 4 viste effektivitet i forhold til å kontrollere symptomer på uterusmyomer (f.eks. uterin blødning) og redusere størrelsen på fibroider etter 2 og 4 behandlingsregimer.

I studie 3 er behandlingseffektivitet vist over > 18 måneder med gjentatt intermitterende behandling (4 regimer med 10 mg én gang daglig), 89,7 % av pasientene hadde amenoré ved utgangen av behandlingsregime 4.

I studie 4 hadde 61,9 % og 72,7 % av pasientene amenoré ved utgangen av både behandlingsregime 1 og 2 kombinert (dose på henholdsvis 5 mg og 10 mg, p=0,032), 48,7 % og 60,5 % hadde amenoré ved utgangen av alle fire behandlingsregimer kombinert (dose på henholdsvis 5 mg og 10 mg, p=0,027).

Ved utgangen av behandlingsregime 4 ble det vurdert at 158 (69,6 %) og 164 (74,5 %) forsøkspersoner hadde amenoré ved dosen på henholdsvis 5 mg og 10 mg (p=0,290).

Tabell 2: Resultat av vurderinger av primær og sekundær effekt i langsiktige fase III-studier

Parameter

Etter behandlingsregime 2

Etter behandlingsregime 4

 

(to ganger med 3 måneder behandling)

(fire ganger med 3 måneder

 

 

 

 

 

behandling)

 

 

Studie 3a

Studie 4

Studie 3

Studie 4

Pasienter som

10 mg/

5 mg/

10 mg/

10 mg/

5 mg/

10 mg/

starter

døgn

døgn

døgn

døgn

døgn

døgn

behandlingsregim

N=132

N=213

N=207

N=107

N=178

N=176

e 2 eller 4

 

 

 

 

 

 

Pasienter med

N=131

N=205

N=197

N=107

N=227

N=220

amenoréb,c

 

 

 

 

 

 

 

 

(88,5 %)

(74,1 %)

(82,2 %)

(89,7 %)

(69,6 %)

(74,5 %)

Pasient med

NA

N=199

N=191

NA

N=202

N=192

kontrollert

 

 

blødningb,c,d

 

(87,9 %)

(88,0 %)

 

(73,3 %)

(75,0 %)

Median endring i

-63,2 %

-54,1 %a

-58,0 %a

-72,1 %

-71,8 %

-72,7 %

myomvolum fra

 

 

 

 

 

 

baseline

 

 

 

 

 

 

aVurderingen av behandlingsregime 2 tilsvarer behandlingsregime 2 pluss én menstruasjonsblødning.

bPasienter med manglende verdier ble ikke tatt med i analysen.

cN og % inkluderer seponerte pasienter.

dKontrollert blødning ble definert som ingen episoder med kraftig blødning og høyst 8 dager med blødning (ikke medregnet spotting) i de siste 2 månedene av et behandlingsregime.

I alle fase III-studier, inkludert gjentatte intermitterende behandlingsstudier, ble totalt 7 tilfeller av hyperplasi observert blant 789 pasienter med tilstrekkelige biopsier (0,89 %). De aller fleste tilfellene reverserte spontant til normalt endometrium etter tilbakevendt menstruasjon i løpet av den behandlingsfrie perioden. Forekomsten av hyperplasi økte ikke med gjentatte behandlingsregimer, også ifølge data om 340 kvinner som fikk opp til 4 kurer med ulipristalacetat 5 eller 10 mg, og begrensede data om 43 kvinner som fikk opp til 8 kurer med ulipristalacetat 10 mg. Den observerte frekvensen stemmer overens med kontrollgrupper og forekomst rapportert i litteraturen for symptomatiske premenopausale kvinner i denne aldersgruppen (gjennomsnittlig 40 år).

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Esmya i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved uterint leiomyom (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Etter peroral administrasjon av en enkeltdose på 5 eller 10 mg absorberes ulipristalacetat raskt, med en Cmax på 23,5 ± 14,2 ng/ml og 50,0 ± 34,4 ng/ml som oppnås ca. 1 time etter inntak og med en AUC0-∞ på henholdsvis 61,3 ± 31,7 ng.t/ml og 134,0± 83,8 ng.t/ml.. Ulipristalacetat transformeres raskt til en farmakologisk aktiv metabolitt med en Cmax på 9,0 ± 4,4 ng/ml og 20,6 ± 10,9 ng/ml som også oppnås ca. 1 time etter inntak og med en AUC0-∞ på henholdsvis 26,0 ± 12,0 ng.t/ml og 63,6 ± 30,1 ng.t/ml.

Administrasjon av ulipristalacetat (30 mg tablett) sammen med en fettrik frokost resulterte i ca. 45 % lavere gjennomsnittlig Cmax, forsinket Tmax (fra en median på 0,75 timer til 3 timer) og 25 % høyere gjennomsnittlig AUC0-∞ sammenlignet med administrasjon i fastende tilstand. Lignende resultater ble oppnådd for den aktive mono-N-demetylerte metabolitten. Denne kinetiske effekten av mat forventes ikke å ha klinisk relevans for daglig administrasjon av ulipristalacetat-tabletter.

Distribusjon

Ulipristalacetat bindes i høy grad (>98 %) til plasmaproteiner, inkludert albumin, alfa-l-syre glykoprotein, lipoprotein med høy tetthet og lipoprotein med lav tetthet.

Ulipristalacetat og dens aktive mono-N-demetylerte metabolitt utskilles i brystmelk med et gjennomsnittlig AUCt melk/plasma-forhold på 0,74 ± 0,32 for ulipristalacetat.

Biotransformasjon/Eliminasjon

Uliprisalacetat omdannes enkelt til dets mono-N-demetylerte og dermed til dets di-N-demetylerte metabolitter. In vitro data indikerer at det hovedsakelig medieres av cytokrom P450 3A4-isoformen (CYP3A4). Den primære eliminasjonsveien er via feces og mindre enn 10 % utskilles via urin. Den terminale halveringstiden til ulipristalacetat i plasma etter en enkeltdose på 5 eller 10 mg er beregnet til ca. 38 timer, med en gjennomsnittlig peroral clearance (CL/F) på ca. 100 l/t.

In vitro data indikerer at ulipristalacetat og dets aktive metabolitt ikke hemmer CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1og 3A4 eller induserer CYP1A2 ved kliniske relevante konsentrasjoner. Det er derfor lite trolig at administrasjonen av ulipristalacetat vil endre clearance av legemidler som metaboliseres av disse enzymene.

In vitro data indikerer at ulipristalacetat og dets aktive metabolitt ikke er substrater av P-gp (ABCB1).

Spesielle populasjoner

Det er ikke utført noen farmakokinetiske studier med ulipristalacetat hos kvinner med nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Grunnet den CYP-medierte metabolismen, forventes nedsatt leverfunksjon å endre eliminasjonen av ulipristalacetat, med økt eksponering som følge (se pkt. 4.2 og 4.4).

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering eller gentoksisitet.

De fleste funn i generelle toksisitetsstudier var relatert til dets virkning på progesteronreseptorer (og ved høyere konsentrasjoner på glukokortikoidreseptorer), med antiprogesteronaktivitet observert ved eksponering som tilsvarte terapeutiske nivåer. I en 39-ukers studie av cynomoglusaper ble histologiske endringer som ligner på PAEC observert ved lave doser.

Ulipristalacetat har på grunn av sin virkningsmekanisme embryoletal effekt hos rotter, kaniner (ved gjentatte doser over 1 mg/kg), marsvin og aper. Risikoen for mennesker er ukjent. Ved doser som var lave nok til å opprettholde drektighet hos dyreartene, ble det ikke observert teratogent potensiale.

Reproduksjonsstudier av rotter ved doser som ga eksponering i samme område som human dose, avslørte ingen bevis på nedsatt fertilitet hos behandlede dyr eller avkom fra behandlede hunndyr som følge av uliprisalacetat.

Karsinogenitetsstudier (av rotte og mus) viste at ulipristalacetat ikke er karsinogent.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Mikrokrystallinsk cellulose

Mannitol

Krysskarmellosenatrium

Talkum

Magnesiumstearat

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevar blisterne i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

6.5Emballasje (type og innhold)

Al/PVC/PE/PVDC- eller Al/PVC/PVDC-blister.

Pakning med 28, 30 og 84 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungarn

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/12/750/001

EU/1/12/750/002

EU/1/12/750/003

EU/1/12/750/004

EU/1/12/750/005

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 23 februar 2012

Dato for siste fornyelse:

10.OPPDATERINGSDATO

DD/MM/ÅÅÅÅ

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter