Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eviplera (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Preparatomtale - J05AR08

Updated on site: 06-Oct-2017

Medikamentets navnEviplera
ATC-kodeJ05AR08
Stoffemtricitabine / rilpivirine hydrochloride /tenofovir disoproxil fumarate
ProdusentGilead Sciences International Ltd  

1.LEGEMIDLETS NAVN

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmdrasjerte tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 200 mg emtricitabin, 25 mg rilpivirin (som hydroklorid) og 245 mg tenofovirdisoproksil (som fumarat).

Hjelpestoffer med kjent effekt

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 277 mg laktosemonohydrat og 4 mikrogram paraoransje aluminiumlakk (E110).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert.

Lillaaktig-rosa, kapselformet, filmdrasjert tablett med målene 19 mm x 8,5 mm, på den ene siden gravert med merket ”GSI” og glatt på den andre siden.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Eviplera er indisert for behandling av voksne infisert med humant immunsviktvirus-type 1 (HIV-1) uten kjente mutasjoner assosiert med resistens overfor klassen av ikke-nukleoside revers transkriptasehemmere (NNRTI), tenofovir eller emtricitabin, og med en viral belastning ≤ 100 000 HIV-1 RNA kopier/ml (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

Genotypisk resistenstesting og/eller historiske resistensdata skal veilede bruken av Eviplera (se pkt. 4.4 og 5.1).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Eviplera bør iverksettes av lege med erfaring fra behandling av HIV-infeksjon.

Dosering

Voksne

Anbefalt dose av Eviplera er én tablett tatt oralt én gang per dag. Eviplera må tas med mat (se pkt. 5.2).

Der seponering av behandling med et av virkestoffene i Eviplera er indisert, eller der dosejustering er nødvendig, er separate preparater med emtricitabin, rilpivirinhydroklorid og tenofovirdisoproksilfumarat tilgjengelig. Se også preparatomtalen for disse legemidlene.

Dersom en pasient glemmer en dose med Eviplera og det er mindre enn 12 timer etter tidspunktet den normalt tas, skal pasienten ta Eviplera med mat så snart som mulig og fortsette med den normale doseringsplanen. Dersom en pasient glemmer en dose med Eviplera og det har gått mer enn 12 timer, skal pasienten ikke ta den glemte dosen og bare fortsette med den vanlige doseringsplanen.

Dersom en pasient kaster opp innen 4 timer etter at Eviplera er tatt, skal en ny tablett Eviplera tas med mat. Dersom en pasient kaster opp mer enn 4 timer etter at Eviplera er tatt er det ikke nødvendig å ta en ny dose Eviplera før neste planlagte dose.

Dosejustering

Dersom Eviplera administreres sammen med rifabutin, er det anbefalt å ta én ekstra 25 mg tablett med rilpivirin per dag sammen med Eviplera, så lenge rifabutin administreres samtidig (se pkt. 4.5).

Spesielle populasjoner

Eldre

Eviplera har ikke vært studert hos pasienter eldre enn 65 år. Eviplera skal administreres med forsiktighet til eldre pasienter (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Behandling med Eviplera førte til en tidlig svak økning i gjennomsnittlige kreatininnivåer som forble stabile over tid og anses ikke som klinisk relevant (se pkt. 4.8).

Begrensede data fra kliniske studier støtter dosering én gang per dag med Eviplera hos pasienter med mildt nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 50-80 ml/min). Sikkerhetsdata for langtidsbehandling med komponentene emtricitabin og tenofovirdisoproksilfumarat i Eviplera har imidlertid ikke blitt evaluert hos pasienter med mildt nedsatt nyrefunksjon. Derfor skal Eviplera kun brukes hos pasienter med mildt nedsatt nyrefunksjon dersom de potensielle fordelene ved behandlingen anses å oppveie for de potensielle risikoene (se pkt. 4.4 og 5.2).

Eviplera er ikke anbefalt til pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 50 ml/min). Pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon trenger en justering av doseringsintervallet for emtricitabin og tenofovirdisoproksilfumarat som ikke kan oppnås med kombinasjonstabletten (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Det er begrenset informasjon vedrørende bruk av Eviplera hos pasienter med mildt eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh-Turcotte (CPT)-score A eller B). Det er ikke nødvendig med en dosejustering av Eviplera hos pasienter med mildt eller moderat nedsatt leverfunksjon. Eviplera skal brukes med forsiktighet hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon. Eviplera har ikke vært studert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (CPT-score C). Derfor er Eviplera ikke anbefalt til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4 og 5.2).

Dersom behandlingen med Eviplera seponeres hos pasienter som samtidig er infisert med HIV og hepatitt B-virus (HBV), må disse pasientene overvåkes nøye vedrørende tegn på forverring av hepatitt (se pkt. 4.4).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Eviplera hos barn under 18 år har ikke blitt fastslått. For tiden tilgjengelige data er beskrevet i pkt. 5.2, men ingen doseringsanbefalinger kan gis.

Administrasjonsmåte

Eviplera må tas oralt én gang per dag, samtidig med mat (se pkt. 5.2). Det anbefales at Eviplera svelges hele med vann. Den filmdrasjerte tabletten skal ikke tygges, knuses eller deles, da det kan påvirke absorpsjonen av Eviplera.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Eviplera må ikke administreres samtidig med følgende legemidler, da signifikant reduksjon i plasmakonsentrasjonen av rilpivirin kan forekomme (pga. induksjon av enzymet CYP3A eller økning i gastrisk pH), som kan føre til tap av terapeutisk effekt av Eviplera:

de antiepiletiske midlene karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenytoin;

de antimykobakterielle midlene rifampicin, rifapentin;

protonpumpehemmere, som omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;

det systemiske glukokortikoidet deksametason, bortsett fra som enkeltdosebehandling;

johannesurt (Hypericum perforatum).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Selv om effektiv viral suppresjon med antiretroviral behandling har vist å redusere risikoen for seksuell overføring av HIV-infeksjon betraktelig, kan en gjenværende risiko ikke utelukkes. Forholdsregler for å forhindre overføring bør tas i henhold til nasjonale retningslinjer.

Virologisk svikt og utvikling av resistens

Eviplera har ikke blitt evaluert hos pasienter med tidligere virologisk svikt overfor andre antiretrovirale behandlinger. Det er ikke tilstrekkelige data til å forsvare bruk hos pasienter med tidligere NNRTI-svikt. Resistenstesting og/eller historiske resistensdata skal veilede bruken av Eviplera (se pkt. 5.1).

I den samlede effektanalysen fra de to kliniske fase III-studiene (C209 [ECHO] og C215 [THRIVE]) gjennom 96 uker, hadde pasienter behandlet med emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat + rilpivirin med en baseline viral belastning > 100 000 HIV-1 RNA kopier/ml, en større risiko for virologisk svikt (17,6 % med rilpivirin mot 7,6 % med efavirenz) sammenlignet med pasienter med en baseline viral belastning ≤ 100 000 HIV-1 RNA kopier/ml (5,9 % med rilpivirin mot 2,4 % med efavirenz). Graden av virologisk svikt hos pasienter behandlet med emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat + rilpivirin ved uke 48 og uke 96, var henholdsvis 9,5 % og 11,5 %, og 4,2 % og 5,1 % i armen behandlet med emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat + efavirenz. Forskjellen i graden av ny virologisk svikt i analysen fra uke 48 til uke 96 mellom rilpivirin- og efavirenzarmene var ikke statistisk signifikant. Pasienter med en baseline viral belastning > 100 000 HIV-1 RNA kopier/ml som opplevde virologisk svikt, viste en høyere rate av behandlingsfremkalt resistens overfor NNRTI-klassen. Flere pasienter med virologisk svikt på rilpivirin enn de med virologisk svikt på efavirenz, utviklet lamivudin/emtricitabin-assosiert resistens (se pkt. 5.1).

Kardiovaskulær

Ved supra-terapeutiske doser (75 mg og 300 mg én gang daglig), har rilpivirin vært assosiert med forlengelse av QTc-intervallet i elektrokardiogrammet (EKG) (se pkt. 4.5, 4.8 og 5.2). Rilpivirin ved den anbefalte dosen på 25 mg én gang daglig er ikke assosiert med en klinisk relevant effekt på QTc. Eviplera skal brukes med forsiktighet ved samtidig administrasjon med legemidler med en kjent risiko for Torsade de Pointes.

Samtidig administrasjon av andre legemidler

Eviplera skal ikke administreres samtidig med andre legemidler som inneholder emtricitabin, tenofovirdisoproksilfumarat, tenofoviralafenamid eller andre cytidinanaloger, som lamivudin

(se pkt. 4.5). Eviplera skal ikke administreres samtidig med rilpivirinhydroklorid med mindre det er nødvendig for dosejustering med rifabutin (se pkt. 4.2 og 4.5). Eviplera må ikke administreres samtidig med adefovirdipivoksil (se pkt. 4.5).

Samtidig administrasjon av Eviplera og didanosin er ikke anbefalt ettersom eksponering for didanosin er signifikant økt etter samtidig administrasjon med tenofovirdisoproksilfumarat, hvilket kan øke risikoen for didanosinrelaterte bivirkninger (se pkt. 4.5). Det er rapportert sjeldne tilfeller av pankreatitt og laktatacidose, noen ganger dødelig.

Nedsatt nyrefunksjon

Eviplera er ikke anbefalt for pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 50 ml/min). Pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon trenger en justering av doseringsintervallet av emtricitabin og tenofovirdisoproksilfumarat som ikke kan oppnås med kombinasjonstabletten (se pkt. 4.2 og 5.2). Bruk av Eviplera skal unngås ved samtidig eller nylig bruk av nyretoksiske legemidler (se pkt. 4.5). Dersom samtidig bruk av Eviplera og nyretoksiske midler ikke kan unngås, må nyrefunksjonen overvåkes ukentlig (se pkt. 4.5).

Tilfeller av akutt nyresvikt etter start av en høy dose eller flere ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) har blitt rapportert hos pasienter behandlet med tenofovirdisoproksilfumarat og med risikofaktorer for nyredysfunksjon. Dersom Eviplera administreres samtidig med et NSAID, bør nyrefunksjonen overvåkes tilstrekkelig.

Nyresvikt, nedsatt nyrefunksjon, forhøyet kreatinin, hypofosfatemi og proksimal tubulopati (inkludert Fanconis syndrom) har vært rapportert etter bruk av tenofovirdisoproksilfumarat i klinisk praksis (se pkt. 4.8).

Det anbefales at kreatininclearance beregnes hos alle pasienter før behandling med Eviplera igangsettes, og at nyrefunksjon (kreatininclearance og serumfosfat) også kontrolleres etter to til fire ukers behandling, etter tre måneders behandling og deretter hver tredje til sjette måned hos pasienter uten risikofaktorer som gjelder nyrefunksjon. Hos pasienter med risiko for nedsatt nyrefunksjon er det nødvendig å kontrollere nyrefunksjonen oftere.

Hvis serumfosfatnivået er < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller kreatininclearance synker til < 50 ml/min hos en pasient som får Eviplera, bør det foretas en ny kontroll av nyrefunksjonen innen en uke, herunder målinger av glukose- og kaliumkonsentrasjonen i blodet og konsentrasjonen av glukose i urinen (se pkt. 4.8, proksimal tubulopati). Da Eviplera er et kombinasjonsprodukt og doseringsintervallet for de individuelle komponentene ikke kan endres, må behandling med Eviplera avbrytes hos pasienter med bekreftet nedsatt kreatininclearance til < 50 ml/min eller nedsatt serumfosfat til < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Avbryting av behandling med Eviplera bør også vurderes i tilfeller med progressiv nedsettelse av nyrefunksjonen dersom ingen annen årsak kan identifiseres. Når seponering av behandling med et av virkestoffene i Eviplera er indisert, eller når det er nødvending med endring av dosen, er separate preparater med emtricitabin, rilpivirinhydroklorid og tenofovirdisoproksilfumarat tilgjengelige.

Beineffekter

En understudie med DEXA (dual-energy x-ray absorptiometry) for begge fase III-studiene (C209 og C215) undersøkte effekten av rilpivirin sammenlignet med kontroll, helhetlig og ved bakgrunnsregime på endringer i beinmineraltettheten (BMD) og beinmineralinnholdet (BMC) i hele kroppen ved

uke 48 og uke 96. DEXA-understudiene viste at små, men statistisk signifikante senkninger fra baseline i BMD og BMC i hele kroppen var de samme for rilpivirin og kontroll ved uke 48 og uke 96. Det var ingen forskjell i endringen fra baseline i BMD eller BMC i hele kroppen for rilpivirin sammenlignet med kontrollen, i den samlede populasjonen eller hos de pasientene som ble behandlet med et bakgrunnsregime inkludert tenofovirdisoproksilfumarat.

I en 144-ukers kontrollert klinisk studie, som sammenlignet tenofovirdisoproksilfumarat med stavudin i kombinasjon med lamivudin og efavirenz hos antiretroviral-naive pasienter, ble det observert små reduksjoner i BMD i hofte og ryggrad hos begge behandlingsgruppene. Reduksjoner i ryggradens BMD og endringer i beinbiomarkører fra utgangsverdi var i uke 144 signifikant større i gruppen som ble behandlet med tenofovirdisoproksilfumarat. Reduksjoner i BMD i hofte var signifikant større i

denne gruppen inntil uke 96. Det fantes imidlertid ingen økt risiko for frakturer eller tegn på klinisk relevante beinmisdannelser over et tidsrom på 144 uker.

I andre studier (prosepktive studier og tverrsnittstudier) ble de mest uttalte reduksjonene i BMD sett hos pasienter som ble behandlet med tenofovirdisoproksilfumarat som del av et regime som inneholdt en forhøyet proteasehemmer. Alternative behandlingsregimer bør vurderes for pasienter med osteoporose som har høy risiko for frakturer.

Beinmisdannelser (som i sjeldne tilfeller kan bidra til beinbrudd) kan være forbundet med proksimal renal tubulopati (se pkt. 4.8). Hvis beinmisdannelser mistenkes, bør en egnet undersøkelse gjennomføres.

Pasienter som samtidig er infisert med HIV eller hepatitt B- eller C-virus

Pasienter med kronisk hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjon som samtidig behandles med antiretrovirale legemidler, har økt risiko for å oppleve alvorlige og potensielt dødelige, hepatiske bivirkninger.

Legene må følge gjeldende retningslinjer for behandling av HIV for optimal behandling av HIV-infeksjon hos pasienter som samtidig er infisert med HBV.

Ved samtidig antiviralterapi for hepatitt B eller C, se også relevant preparatomtale for disse legemidlene.

Sikkerheten og effekten til Eviplera er ikke påvist ved behandling av kronisk HBV-infeksjon. Emtricitabin og tenofovir har individuelt og i kombinasjon vist aktivitet mot HBV i farmakodynamiske studier (se pkt. 5.1).

Seponering av behandling med Eviplera hos pasienter som er infisert med både HIV og HBV kan være assosiert med alvorlig akutt forverring av hepatitt. Pasienter som er infisert med både HIV og HBV og som slutter å bruke Eviplera, må overvåkes nøye med både klinisk oppfølging og laboratorieoppfølging i minst flere måneder etter at behandlingen med Eviplera er avsluttet. Dersom dette er relevant, kan det være berettiget å gjenoppta behandlingen av hepatitt B. Hos pasienter med fremskredet leversykdom eller cirrhose anbefales det ikke å seponere behandlingen, ettersom forverring av hepatitt etter seponert behandling kan føre til hepatisk dekompensasjon.

Leversykdommer

Sikkerheten og effekten til Eviplera er ikke påvist hos pasienter med signifikante underliggende leversykdommer. Farmakokinetikken til emtricitabin er ikke studert hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Emtricitabin metaboliseres ikke signifikant av leverenzymer. Effekten av nedsatt leverfunksjon vil derfor være begrenset. Det trengs ingen doseringsjustering av rilpivirinhydroklorid hos pasienter med mildt eller moderat nedsatt leverfunksjon (CPT-score A eller B). Rilpivirinhydroklorid er ikke studert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (CPT-score C). Farmakokinetikken til tenofovir er studert hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, og det er ikke nødvendig med en dosejustering hos disse pasientene.

Det er lite trolig at en dosejustering er nødvendig for Eviplera hos pasienter med mildt eller moderat nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 5.2). Eviplera skal brukes med forsiktighet hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (CPT-score B) og er ikke anbefalt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (CPT-score C).

Hos pasienter som tidligere har hatt leverdysfunksjon, inkl. kronisk aktiv hepatitt, er det en økt frekvens avleverfunksjonsforstyrrelser under antiretroviral kombinasjonsterapi (CART), og disse bør overvåkes i samsvar med vanlig praksis. Hvis det viser seg at leversykdommen forverres hos slike pasienter, må man vurdere å avbryte eller avslutte behandlingen.

Alvorlige hudreaksjoner

Tilfeller av alvorlige hudreaksjoner med systemiske symptomer har blitt rapportert under erfaring med Eviplera etter markedsføring, inkludert, men ikke begrenset til utslett ledsaget av feber, blemmer, konjunktivitt, angioødem, forhøyede leverfunksjonstester og/eller eosinofili. Disse symptomene ble løst etter at Eviplera ble seponert. Så fort det observeres alvorlige hud- og/eller slimhinnereaksjoner må Eviplera seponeres og aktuell behandling skal startes.

Vekt og metabolske parametre

Vektøkning og en økning i lipid- og glukosenivåene i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. Slike endringer kan være forbundet med både kontroll av sykdommen og livsstil. For lipider er det i noen tilfeller bevis for at det er en effekt av behandlingen, mens for vektøkning er det ingen sterke bevis som relaterer dette til noen spesiell behandling. For monitorering av lipidnivåer og glukose i blodet, vises det til etablerte retningslinjer for HIV behandling. Lipidforstyrrelser skal behandles slik det anses klinisk hensiktsmessig.

Mitokondriell dysfunksjon etter eksponering in utero

Nukleos(t)idanaloger kan påvirke mitokondriefunksjonen i varierende grad, noe som er mest tydelig med stavudin, didanosin og zidovudin. Det er rapportert mitokondriell dysfunksjon hos HIV-negative spedbarn eksponert in utero og/eller postnatalt for nukleosidanaloger. Disse behandles hovedsakelig med regimer som inneholder zidovudin. De viktigste bivirkningene som er rapportert, er hematologiske forstyrrelser (anemi, nøytropeni) og metabolske forstyrrelser (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Disse bivirkningene har ofte vært forbigående. I sjeldne tilfeller har senere forekommende nevrologiske forstyrrelser blitt rapportert (hypertoni, kramper, unormal atferd). Om slike nevrologiske forstyrrelser er forbigående eller permanente er for tiden ukjent. Disse funnene skal vurderes for alle barn eksponert for nukleos(t)idanaloger in utero, som presenterer alvorlige kliniske funn med ukjent etiologi, spesielt nevrologiske funn. Disse funnene påvirker ikke gjeldende nasjonale retningslinjer for bruk av antiretroviral behandling av gravide kvinner for å forhindre vertikal overføring av HIV.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt ved oppstart av CART, kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener oppstå og medføre alvorlige kliniske tilstander, eller forverrelse av symptomer. Slike reaksjoner har særlig vært sett i løpet av de første ukene eller månedene etter oppstart av CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitt, generaliserte og/eller fokale mykobakterieinfeksjoner og Pneumocystis jirovecii pneumonier. Ethvert symptom på inflammasjon bør utredes og om nødvendig bør behandling startes.

Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom) har også vært rapportert i forbindelse med immun reaktivering. Tidspunktet for når disse hendelsene inntreffer er imidlertid mer variabelt, og slike reaksjoner kan oppstå flere måneder etter behandlingsstart.

Osteonekrose

Selv om det anses å være flere etiologiske faktorer (inkludert kortikosteroidbruk, alkoholbruk, alvorlig immunsuppresjon, høyere kroppsmasseindeks (BMI)), er osteonekrose rapportert i særlig grad hos pasienter med fremskreden HIV-sykdom og/eller langtidseksponering overfor CART. Pasienter bør rådes til å kontakte lege hvis de opplever leddverk og smerte, leddstivhet eller bevegelsesproblemer.

Eldre

Eviplera er ikke studert hos pasienter over 65 år. Eldre pasienter har større sannsynlighet for å ha nedsatt nyrefunksjon, og det bør derfor utvises forsiktighet ved behandling av eldre pasienter med Eviplera (se pkt. 4.2 og 5.2).

Hjelpestoffer

Eviplera inneholder laktosemonohydrat. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

Eviplera inneholder fargestoffet paraoransje aluminiumlakk (E110), som kan forårsake allergiske reaksjoner.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Da Eviplera inneholder emtricitabin, rilpivirinhydroklorid og tenofovirdisoproksilfumarat, kan enhver interaksjon som er identifisert for disse virkestoffene individuelt forekomme med Eviplera. Interaksjonsstudier med disse virkestoffene har kun blitt utført hos voksne.

Rilpivirin metaboliseres primært av cytokrom P450 (CYP3A). Legemidler som induserer eller hemmer CYP3A, kan derfor påvirke clearance av rilpivirin (se pkt. 5.2).

Samtidig bruk er kontraindisert

Det har vært observert at samtidig administrasjon av Eviplera og legemidler som induserer CYP3A reduserer plasmakonsentrasjonen av rilpivirin, noe som potensielt kan føre til tap av den terapeutiske effekten av Eviplera (se pkt. 4.3).

Det har vært observert at samtidig administrasjon av Eviplera med protonpumpehemmere reduserer plasmakonsentrasjonen av rilpivirin (på grunn av økt gastrisk pH-verdi), noe som potensielt kan føre til tap av den terapeutiske effekten av Eviplera (se pkt. 4.3).

Samtidig bruk med andre legemidler som er kontraindisert

Eviplera skal ikke administreres samtidig med andre legemidler som inneholder emtricitabin, tenofovirdisoproksilfumarat eller tenofoviralafenamid. Eviplera skal ikke administreres samtidig med rilpivirinhydroklorid med mindre det er nødvendig for dosejustering med rifabutin (se pkt. 4.2).

På grunn av likheten med emtricitabin skal ikke Eviplera administreres samtidig med andre cytidinanaloger, som f.eks. lamivudin (se pkt. 4.4). Eviplera må ikke administreres samtidig med adefovirdipivoksil.

Didanosin

Samtidig administrasjon av Eviplera og didanosin er ikke anbefalt (se pkt. 4.4 og tabell 1).

Legemidler som elimineres via nyrene

Ettersom emtricitabin og tenofovir primært elimineres i nyrene, kan samtidig administrasjon av Eviplera og legemidler som reduserer nyrefunksjonen eller konkurrerer om aktiv tubulær sekresjon (for eksempel cidofovir), øke serumkonsentrasjonen av emtricitabin, tenofovir og/eller legemidlene som administreres samtidig.

Bruk av Eviplera skal unngås ved samtidig eller nylig bruk av nyretoksiske legemidler. Noen eksempler kan være, men er ikke begrenset til, aminoglykosider, amfotericin B, foscarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir eller interleukin-2 (også kalt aldesleukin).

Andre NNRTI-er

Det er ikke anbefalt å administrere Eviplera samtidig med andre NNRTI-er.

Samtidig bruk hvor forsiktighet anbefales

Cytokrom P450-enzymhemmere

Det har vært observert at samtidig administrasjon av Eviplera med legemidler som hemmer CYP3A- enzymaktiviteten øker plasmakonsentrasjonen av rilpivirin.

QT-forlengende legemidler

Eviplera skal administreres med forsiktighet ved samtidig administrasjon med legemidler med en kjent risiko for Torsade de Pointes. Det er begrenset informasjon tilgjengelig om potensialet for en farmakodynamisk interaksjon mellom rilpivirin og legemidler som forlenger QTc-intervallet på elektrokardiogrammet. I en studie av friske forsøkspersoner har supraterapeutiske doser av rilpivirin (75 mg én gang daglig og 300 mg én gang daglig) blitt påvist å forlenge QTc-intervallet på EKG (se pkt. 5.1).

P-glykoproteinsubstrater

Rilpivirin hemmer P-glykoprotein in vitro (IC50 er 9,2 μM). En klinisk studie viste at rilpivirin ikke hadde signifikant innvirkning på farmakokinetikken til digoksin. Det kan imidlertid ikke utelukkes at rilpivirin kan øke eksponeringen for andre legemidler som er transportert av P-glykoprotein, som er mer sensitive for hemming av intestinalt P-glykoprotein (for eksempel dabigatraneteksilat).

Rilpivirin er en in vitro hemmer av MATE-2K-transport med en IC50 på < 2,7 nM. Den kliniske betydningen av disse funnene er for tiden ukjent.

Andre interaksjoner

Interaksjoner mellom Eviplera og og dets enkelte komponent(er) med legemidler gitt samtidig er inkludert i tabell 1 nedenfor (økning er vist ved ”↑”, reduksjon ved ”↓”, ingen endring ved ”↔”).

Tabell 1: Interaksjoner mellom Eviplera og dets enkelte komponent(er) med andre legemidler

Legemidler inndelt etter

Effekter på nivået av legemidler

Anbefaling ved samtidig administrering

terapeutisk område

Gjennomsnittlig prosentvis

med Eviplera

 

endring i AUC, Cmax, Cmin

 

ANTI-INFEKTIVA

 

 

Antiretrovirale midler

 

 

Nukleoside eller nukleotide revers transkriptasehemmere (NRTI-er/N[t]RTI-er)

Didanosin/emtricitabin

Interaksjon er ikke undersøkt.

Samtidig administrasjon av Eviplera og

Didanosin (400 mg én gang

Didanosin:

didanosin anbefales ikke (se pkt. 4.4).

daglig)/rilpivirin1

AUC: ↑ 12 %

 

 

Cmin: Ikke fastslått

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Legemidler inndelt etter

Effekter på nivået av legemidler

Anbefaling ved samtidig administrering

terapeutisk område

Gjennomsnittlig prosentvis

med Eviplera

 

endring i AUC, Cmax, Cmin

 

Didanosin/

Samtidig administrasjon av

 

tenofovirdisoproksilfumarat

tenofovirdisoproksilfumarat og

 

 

didanosin fører til en 40-60 %

 

 

økning i systemisk eksponering for

 

 

didanosin, hvilket kan øke risikoen

 

 

for didanosinrelaterte bivirkninger.

 

 

Det er rapportert sjeldne tilfeller av

 

 

pankreatitt og laktatacidose, noen

 

 

ganger dødelig. Samtidig

 

 

administrasjon av

 

 

tenofovirdisoproksilfumarat og

 

 

didanosin i en dose på 400 mg

 

 

daglig har vært assosiert med en

 

 

betydelig reduksjon i

 

 

CD4-celleantallet, muligens på

 

 

grunn av en intracellulær

 

 

interaksjon som øker fosforylert

 

 

(dvs. aktivt) didanosin. En lavere

 

 

dose på 250 mg didanosin

 

 

administrert samtidig med

 

 

tenofovirdisoproksilfumarat har

 

 

vært assosiert med rapporter om

 

 

høy forekomst av virologisk svikt

 

 

innen flere testede kombinasjoner

 

 

for behandling av HIV-1 infeksjon.

 

Proteasehemmere (PI) – forsterket (”boosted”) med samtidig

administrasjon av lav-dose ritonavir

Atazanavir/ritonavir/

Interaksjonen er ikke undersøkt.

Samtidig bruk av Eviplera med ritonavir-

emtricitabin

 

forsterket (”boosted”) PI forårsaker en

Atazanavir/ritonavir/rilpivirin

Interaksjonen er ikke undersøkt.

økning i plasmakonsentrasjonene av

Atazanavir (300 mg én gang

Atazanavir:

rilpivirin (hemming av CYP3A-enzymer).

daglig)/

AUC: ↓ 25 %

Ingen dosejustering er nødvendig.

ritonavir (100 mg én gang

Cmax: ↓ 28 %

daglig)/

Cmin: ↓ 26 %

 

tenofovirdisoproksilfumarat

Tenofovir:

 

(300 mg én gang daglig)

 

 

AUC: ↑ 37 %

 

 

Cmax: ↑ 34 %

 

 

Cmin: ↑ 29 %

 

Darunavir/ritonavir/

Interaksjonen er ikke undersøkt.

 

emtricitabin

 

 

Darunavir (800 mg én gang

Darunavir:

 

daglig)/ritonavir (100 mg én

AUC: ↔

 

gang daglig)/rilpivirin1

Cmin: ↓ 11 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↑ 130 %

 

 

Cmin: ↑ 178 %

 

 

Cmax: ↑ 79 %

 

Darunavir (300 mg én gang

Darunavir:

 

daglig)/

AUC: ↔

 

ritonavir (100 mg én gang

Cmin: ↔

 

daglig)/

Tenofovir:

 

tenofovirdisoproksilfumarat

 

(300 mg én gang daglig)

AUC: ↑ 22 %

 

 

Cmin: ↑ 37 %

 

Lopinavir/ritonavir/

Interaksjonen er ikke undersøkt.

 

emtricitabin

 

 

Legemidler inndelt etter

Effekter på nivået av legemidler

Anbefaling ved samtidig administrering

terapeutisk område

Gjennomsnittlig prosentvis

med Eviplera

 

endring i AUC, Cmax, Cmin

 

Lopinavir (400 mg to ganger

Lopinavir:

 

daglig)/

AUC: ↔

 

ritonavir (100 mg to ganger

Cmin: ↓ 11 %

 

daglig)/

Cmax: ↔

 

rilpivirin1

 

 

 

(myk kapsel)

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↑ 52 %

 

 

Cmin: ↑ 74 %

 

 

Cmax: ↑ 29 %

 

Lopinavir (400 mg to ganger

Lopinavir/Ritonavir:

 

daglig)/

AUC: ↔

 

ritonavir (100 mg to ganger

Cmax: ↔

 

daglig)/

Cmin: ↔

 

tenofovirdisoproksilfumarat

Tenofovir:

 

(300 mg én gang daglig)

 

 

AUC: ↑ 32 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 51 %

 

CCR5-antagonister

 

 

 

Maraviroc/emtricitabin

Interaksjonen er ikke undersøkt.

 

Ingen klinisk relevante

Maraviroc/rilpivirin

Interaksjonen er ikke undersøkt.

 

legemiddel-interaksjoner er forventet.

Maraviroc (300 mg to ganger

AUC: ↔

 

Ingen dosejustering er nødvendig.

daglig)/

Cmax: ↔

 

tenofovirdisoproksilfumarat

Tenofovirkonsentrasjoner er ikke

 

 

(300 mg én gang daglig)

målt, ingen effekt er forventet

 

 

Hemmere av integrase trådoverføring

 

 

Raltegravir/ emtricitabin

Interaksjonen er ikke undersøkt.

Ingen klinisk relevant

Raltegravir/ rilpivirin

Raltegravir:

legemiddel-legemiddel-interaksjon er

 

AUC: ↑ 9 %

forventet.

 

Cmin: ↑ 27 %

Ingen dosejustering er nødvendig.

 

Cmax: ↑ 10 %

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Raltegravir (400 mg to

Raltegravir:

 

ganger daglig)/

AUC: ↑ 49 %

 

tenofovirdisoproksilfumarat

C12h: ↑ 3 %

 

 

Cmax: ↑ 64 %

 

 

(interaksjonsmekanisme er ukjent)

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↓ 10 %

 

 

C12h: ↓ 13 %

 

 

Cmax: ↓ 23 %

 

Legemidler inndelt etter

Effekter på nivået av legemidler

Anbefaling ved samtidig administrering

terapeutisk område

Gjennomsnittlig prosentvis

med Eviplera

 

endring i AUC, Cmax, Cmin

 

Andre antivirale midler

 

 

Ledipasvir/Sofosbuvir

Ledipasvir:

Ingen dosejustering er anbefalt.

(90 mg/400 mg én gang

AUC: ↔

Økt eksponering for tenofovir kan

daglig)/emtricitabin/

Cmax: ↔

potensere bivirkninger forbundet med

rilpivirin/

Cmin: ↔

tenofovirdisoproksilfumarat, inkludert

tenofovirdisoproksilfumarat

Sofosbuvir:

nyresykdommer.

(200 mg/25 mg/300 mg én

Nyrefunksjonen bør overvåkes nøye

gang daglig)

AUC: ↔

(se pkt. 4.4).

 

Cmax: ↔

 

 

GS-3310074:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 91 %

 

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

Ingen dosejustering er anbefalt.

(400 mg/100 mg én gang

AUC: ↔

Økt eksponering for tenofovir kan

daglig)/

Cmax: ↔

potensere bivirkninger forbundet med

emtricitabin/rilpivirin/

GS-3310074:

tenofovirdisoproksilfumarat, inkludert

tenofovirdisoproksilfumarat

nyresykdommer.

(200 mg/25 mg/300 mg én

AUC: ↔

Nyrefunksjonen bør overvåkes nøye

gang daglig)

Cmax: ↔

(se pkt. 4.4).

 

Cmin: ↔

 

 

Velpatasvir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40 %

 

 

Cmax: ↑ 44 %

 

 

Cmin: ↑ 84 %

 

Sofosbuvir/emtricitabin

Interaksjon er ikke undersøkt.

Ingen dosejustering er nødvendig.

Legemidler inndelt etter

Effekter på nivået av legemidler

Anbefaling ved samtidig administrering

terapeutisk område

Gjennomsnittlig prosentvis

med Eviplera

 

endring i AUC, Cmax, Cmin

 

Sofosbuvir (400 mg én gang

Sofosbuvir:

 

daglig)/rilpivirin (25 mg én

AUC: ↔

 

gang daglig)

Cmax: ↑ 21 %

 

 

GS-3310074:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirine:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Sofosbuvir/tenofovir

Interaksjon er ikke undersøkt.

 

disoproksilfumarae

 

 

Ribavirin/

Ribavirin:

Ingen dosejustering er nødvendig.

tenofovirdisoproksilfumarat

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

Telaprevir (750 mg hver

Telaprevir:

Ingen dosejustering er nødvendig.

8. time)/rilpivirin

AUC: ↓ 5 %

 

 

Cmin: ↓ 11 %

 

 

Cmax: ↓ 3 %

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↑ 78 %

 

 

Cmin: ↑ 93 %

 

 

Cmax: ↑ 49 %

 

Antivirale midler mot herpesvirus

 

Famciclovir/emtricitabin

Famciclovir:

Ingen dosejustering er nødvendig.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

Antifungale midler

 

 

Ketokonazol/emtricitabin

Interaksjon er ikke undersøkt.

Samtidig bruk av Eviplera med

Ketokonazol (400 mg én

Ketokonazol:

antifungale azol-midler kan forårsake en

økning i plasmakonsentrasjonen av

gang daglig)/rilpivirin1

AUC: ↓ 24 %

rilpivirin (hemming av CYP3A-enzymer).

 

Cmin: ↓ 66 %

 

 

 

Cmax: ↔

Ved en dose på 25 mg rilpivirin, er ingen

 

 

Flukonazol2

Rilpivirin:

dosejustering nødvendig.

 

Itrakonazol2

AUC: ↑ 49 %

 

Posakonazol2

Cmin: ↑ 76 %

 

Vorikonazol2

Cmax: ↑ 30 %

 

Ketokonazol/

Interaksjon er ikke undersøkt.

 

tenofovirdisoproksilfumarat

 

 

Legemidler inndelt etter

Effekter på nivået av legemidler

Anbefaling ved samtidig administrering

terapeutisk område

Gjennomsnittlig prosentvis

med Eviplera

 

endring i AUC, Cmax, Cmin

 

Antimykobakterielle midler

 

 

Rifabutin/emtricitabin

Interaksjon er ikke undersøkt.

Det er sannsynlig at samtidig

Rifabutin (300 mg én gang

Rifabutin:

administrasjon forårsaker signifikant

daglig)/rilpivirin3

AUC: ↔

reduksjon i plasmakonsentrasjonen av

 

Cmin: ↔

rilpivirin (induksjon av CYP3A-enzymer).

 

Cmax: ↔

Når Eviplera administreres samtidig med

 

 

rifabutin, er det anbefalt å ta én ekstra

 

25-O-desacetylrifabutin:

25 mg tablett med rilpivirin per dag

 

AUC: ↔

sammen med Eviplera, så lenge rifabutin

 

Cmin: ↔

administreres samtidig.

 

Cmax: ↔

 

Rifabutin (300 mg én gang

Rilpivirin:

 

daglig)/rilpivirin (25 mg én

AUC: ↓ 42 %

 

gang daglig)

Cmin: ↓ 48 %

 

 

Cmax: ↓ 31 %

 

Rifabutin (300 mg én gang

Rilpivirin:

 

daglig)/rilpivirin (50 mg én

AUC: ↑ 16 %*

 

gang daglig)

Cmin: ↔ *

 

 

Cmax: ↑ 43 %*

 

 

*sammenlignet med rilpivirin

 

 

25 mg én gang daglig alene

 

Rifabutin/

Interaksjon er ikke undersøkt.

 

tenofovirdisoproksilfumarat

 

 

Rifampicin/emtricitabin

Interaksjon er ikke undersøkt.

Eviplera må ikke brukes i kombinasjon

Rifampicin (600 mg én gang

Rifampicin:

med rifampicin da det er sannsynlig at

daglig)/rilpivirin1

AUC: ↔

samtidig administrasjon forårsaker

 

Cmin: Ikke fastslått

signifikant reduksjon i

 

Cmax: ↔

plasmakonsentrasjonen av rilpivirin

 

 

(induksjon av CYP3A-enzymer). Dette

 

25-desacetylrifampicin:

kan føre til tap av terapeutisk effekt for

 

AUC: ↓ 9 %

Eviplera (se pkt. 4.3).

 

Cmin: Ikke fastslått

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↓ 80 %

 

 

Cmin: ↓ 89 %

 

 

Cmax: ↓ 69 %

 

Rifampicin (600 mg én gang

Rifampicin:

 

daglig)/

AUC: ↔

 

tenofovirdisoproksilfumarat

Cmax: ↔

 

(300 mg én gang daglig)

Tenofovir:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Rifapentin2

Interaksjonen er ikke undersøkt

Eviplera må ikke brukes i kombinasjon

 

med noen av komponentene i

med rifapentin da det er sannsynlig at

 

Eviplera.

samtidig administrasjon forårsaker

 

 

signifikant reduksjon i

 

 

plasmakonsentrasjonen av rilpivirin

 

 

(induksjon av CYP3A-enzymer). Dette

 

 

kan føre til tap av terapeutisk effekt for

 

 

Eviplera (se pkt. 4.3).

Legemidler inndelt etter

 

Effekter på nivået av legemidler

Anbefaling ved samtidig administrering

terapeutisk område

 

Gjennomsnittlig prosentvis

med Eviplera

 

 

endring i AUC, Cmax, Cmin

 

Makrolidantibiotikum

 

 

Klaritromycin

 

Interaksjonen er ikke undersøkt

Kombinasjonen av Eviplera og disse

Erytromycin

 

med noen av komponentene i

makrolidantibiotika kan forårsake en

 

 

Eviplera.

økning i plasmakonsentrasjonen av

 

 

 

rilpivirin (hemming av CYP3A-enzymer).

 

 

 

Alternativer, som azitromycin, bør om

 

 

 

mulig vurderes.

ANTIKONVULSIVA

 

 

Karbamazepin

 

Interaksjon er ikke undersøkt med

Eviplera må ikke brukes i kombinasjon

Okskarbazepin

 

noen av komponentene i Eviplera.

med disse antikonvulsive midlene da

Fenobarbital

 

 

samtidig administrasjon kan forårsake

Fenytoin

 

 

signifikant reduksjon i

 

 

 

plasmakonsentrasjonen av rilpivirin

 

 

 

(induksjon av CYP3A-enzymer). Dette

 

 

 

kan føre til tap av terapeutisk effekt for

 

 

 

Eviplera (se pkt. 4.3).

GLUKOKORTIKOIDER

 

 

Deksametason (systemisk,

 

Interaksjon er ikke undersøkt med

Eviplera skal ikke brukes i kombinasjon

unntatt bruk som enkeltdose)

 

noen av komponentene i Eviplera.

med systemisk deksametason (bortsett fra

 

 

 

som enkeltdose) da samtidig

 

 

 

administrasjon kan forårsake signifikant

 

 

 

doseavhengig reduksjon i

 

 

 

plasmakonsentrasjonen av rilpivirin

 

 

 

(induksjon av CYP3A-enzymer). Dette

 

 

 

kan føre til tap av terapeutisk effekt for

 

 

 

Eviplera (se pkt. 4.3).

 

 

 

Alternativer bør vurderes, spesielt for

 

 

 

langvarig bruk.

PROTONPUMPEHEMMERE

 

 

Omeprazol/emtricitabin

 

Interaksjon er ikke undersøkt.

Eviplera må ikke brukes i kombinasjon

Omeprazol (20 mg én gang

 

Omeprazol:

med protonpumpehemmere da samtidig

 

daglig)/rilpivirin1

 

AUC: ↓ 14 %

administrasjon sannsynligvis kan føre til

 

 

Cmin: Ikke fastslått

signifikant reduksjon i

 

 

Cmax: ↓ 14 %

plasmakonsentrasjonen av rilpivirin

 

 

 

(redusert absorpsjon, økning i gastrisk

Lanzoprazol2

 

Rilpivirin:

pH). Dette kan føre til tap av terapeutisk

Rabeprazol2

 

AUC: ↓ 40 %

effekt for Eviplera (se pkt. 4.3).

Pantoprazol2

 

Cmin: ↓ 33 %

 

Esomeprazol2

 

Cmax: ↓ 40 %

 

Omeprazol/

 

Interaksjon er ikke undersøkt.

 

tenofovirdisoproksilfumarat

 

 

 

H2-RESEPTORANTAGONISTER

 

Famotidin/emtricitabin

 

Interaksjon er ikke undersøkt.

Kombinasjonen av Eviplera og

Famotidin (40 mg enkeltdose

 

Rilpivirin:

H2-reseptor antagonister skal brukes med

tatt 12 timer før

 

AUC: ↓ 9 %

særlig forsiktighet da samtidig

rilpivirin)/rilpivirin1

 

Cmin: Ikke fastslått

administrasjon kan forårsake signifikant

 

 

Cmax: ↔

reduksjon i plasmakonsentrasjonen av

Cimetidin2

 

 

rilpivirin (redusert absorpsjon, økning i

Nizatidin2

 

 

gastrisk pH). Kun H2-reseptorantagonister

Ranitidin2

 

 

som kan doseres én gang per dag skal

Famotidin (40 mg enkeltdose

 

Rilpivirin:

brukes. En streng doseringstimeplan med

tatt 2 timer etter

 

AUC: ↓ 76 %

inntak av H2-reseptorantagonister minst

rilpivirin)/rilpivirin1

 

Cmin: Ikke fastslått

12 timer før eller minst 4 timer etter

 

 

Cmax: ↓ 85 %

Eviplera skal brukes.

Legemidler inndelt etter

 

Effekter på nivået av legemidler

Anbefaling ved samtidig administrering

terapeutisk område

 

Gjennomsnittlig prosentvis

med Eviplera

 

 

endring i AUC, Cmax, Cmin

 

Famotidin (40 mg enkeltdose

 

Rilpivirin:

 

tatt 4 timer etter

 

AUC: ↑ 13 %

 

rilpivirin)/rilpivirin1

 

Cmin: Ikke fastslått

 

 

 

Cmax: ↑ 21 %

 

Famotidin/

 

Interaksjon er ikke undersøkt.

 

tenofovirdisoproksilfumarat

 

 

 

ANTACIDA

 

 

Antacida (f.eks aluminium-

 

Interaksjon er ikke undersøkt med

Kombinasjonen av Eviplera og antacida

eller magnesiumhydroksid,

 

noen av komponentene i Eviplera.

skal brukes med forsiktighet da samtidig

kalsiumkarbonat)

 

 

administrasjon kan forårsake signifikant

 

 

 

reduksjon i plasmakonsentrasjonen av

 

 

 

rilpivirin (redusert absorpsjon, økning i

 

 

 

gastrisk pH). Antacida skal kun

 

 

 

administreres enten minst 2 timer før eller

 

 

 

minst 4 timer etter Eviplera.

NARKOTISKE ANALGETIKA

 

 

Metadon/emtricitabin

 

Interaksjon er ikke undersøkt.

Ingen dosejustering er nødvendig ved

Metadon (60-100 mg én gang

 

R(-) metadon:

initiering av samtidig administrasjon av

 

daglig, individualisert

 

AUC: ↓ 16 %

metadon med Eviplera. Klinisk

dose)/rilpivirin

 

Cmin: ↓ 22 %

overvåking er imidlertid anbefalt da

 

 

Cmax: ↓ 14 %

vedlikeholdsbehandling med metadon kan

 

 

 

måtte justeres hos enkelte pasienter.

 

 

Rilpivirin:

 

 

 

AUC: ↔*

 

 

 

Cmin: ↔*

 

 

 

Cmax: ↔*

 

 

 

*basert på tidligere kontroller

 

Metadon/

 

Metadon:

 

tenofovirdisoproksilfumarat

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Tenofovir:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

ANALGETIKA

 

 

Paracetamol/emtricitabin

Interaksjon er ikke undersøkt.

Ingen dosejustering er nødvendig.

Paracetamol (500 mg

Paracetamol:

 

enkeltdose)/rilpivirin1

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: Ikke fastslått

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Rilpivirin:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↑ 26 %

 

 

 

Cmax: ↔

 

Paracetamol/

 

Interaksjon er ikke undersøkt.

 

tenofovirdisoproksilfumarat

 

 

 

ORALE PREVENSJONSMIDLER

 

Etinyløstradiol/noretindron/

Interaksjon er ikke undersøkt.

Ingen dosejustering er nødvendig.

emtricitabin

 

 

Legemidler inndelt etter

Effekter på nivået av legemidler

Anbefaling ved samtidig administrering

terapeutisk område

Gjennomsnittlig prosentvis

med Eviplera

 

endring i AUC, Cmax, Cmin

 

Etinyløstradiol (0,035 mg én

Etinyløstradiol:

 

gang daglig)/rilpivirin

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Noretindron (1 mg én gang

Cmax: ↑ 17 %

 

daglig)/rilpivirin

Noretindron:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*basert på tidligere kontroller

 

Etinyløstradiol/noretindron/

Etinyløstradiol:

 

tenofovirdisoproksilfumarat

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Norgestimat/etinyløstradiol/

Norgestimat:

Ingen dosejustering er nødvendig.

tenofovirdisoproksilfumarate

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Etinyløstradiol:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

ANTIARYTMIKA

 

 

Digoksin/emtricitabin

Interaksjon er ikke undersøkt.

Ingen dosejustering er nødvendig.

Digoksin/rilpivirin

Digoksin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: Ikke fastslått

 

 

Cmax: ↔

 

Digoksin/

Interaksjon er ikke undersøkt.

 

tenofovirdisoproksilfumarat

 

 

ANTIKOAGULANTER

 

 

Dabigatraneteksilat

Interaksjon er ikke undersøkt med

Det kan ikke utelukkes risiko for økning i

 

noen av komponentene i Eviplera.

plasmakonsentrasjonen av dabigatran

 

 

(hemming av intestinalt P-glykoprotein).

 

 

Kombinasjonen av Eviplera og

 

 

dabigatraneteksilat skal brukes med

 

 

forsiktighet.

 

 

 

IMMUNSUPPRESSIVA

 

 

Legemidler inndelt etter

Effekter på nivået av legemidler

Anbefaling ved samtidig administrering

terapeutisk område

Gjennomsnittlig prosentvis

med Eviplera

 

endring i AUC, Cmax, Cmin

 

Takrolimus/

Takrolimus:

Ingen dosejustering er nødvendig.

tenofovirdisoproksil

AUC: ↔

 

fumarat/emtricitabin

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

ANTIDIABETIKA

 

 

Metformin/emtricitabin

Interaksjon er ikke undersøkt.

Ingen dosejustering er nødvendig.

Metformin (850 mg

Metformin:

 

enkeltdose)/ rilpivirin

AUC: ↔

 

 

Cmin: Ikke fastslått

 

 

Cmax: ↔

 

Metformin/

Interaksjon er ikke undersøkt.

 

tenofovirdisoproksilfumarat

 

 

URTEPRODUKTER

 

 

Johannesurt

Interaksjon er ikke undersøkt med

(Hypericum perforatum)

noen av komponentene i Eviplera.

 

 

Eviplera må ikke brukes i kombinasjon med produkter som inneholder johannesurt da samtidig administrasjon kan forårsake signifikant reduksjon i plasmanivået av rilpivirin. Dette kan føre til tap av terapeutisk effekt av Eviplera (se pkt. 4.3).

HMG-COA-REDUKTASEHEMMERE

Atorvastatin/emtricitabin

Interaksjon er ikke undersøkt.

Ingen dosejustering er nødvendig.

Atorvastatin (40 mg én gang

Atorvastatin:

 

daglig)/rilpivirin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 15 %

 

 

Cmax: ↑ 35 %

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↓ 9 %

 

Atorvastatin/

Interaksjon er ikke undersøkt.

 

tenofovirdisoproksilfumarat

 

 

HEMMERE AV FOSFODIESTERASE TYPE 5 (PDE-5)

 

Sildenafil/emtricitabin

Interaksjon er ikke undersøkt.

Ingen dosejustering er nødvendig.

Sildenafil (50 mg

Sildenafil:

 

enkeltdose)/rilpivirin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: Ikke fastslått

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

Vardenafil2

Cmin: ↔

 

Tadalafil2

Cmax: ↔

 

Sildenafil/

Interaksjon er ikke undersøkt.

 

tenofovirdisoproksilfumarat

 

 

NC = ikke beregnet

1Denne interaksjonsstudien har vært utført med en dose som er høyere enn den anbefalte dosen for rilpivirinhydroklorid, for å fastslå den maksimale effekten på samtidig administrerte legemidler. Doseringsanbefalingen gjelder den anbefalte dosen av rilpivirin på 25 mg én gang daglig.

2Dette er legemidler innen klassen hvor liknende interaksjoner kunne forutsies.

3Denne interaksjonsstudien har vært utført med en dose som er høyere enn den anbefalte dosen for rilpivirinhydroklorid, for å fastslå den maksimale effekten på samtidig administrerte legemidler.

4Den dominerende sirkulerende metabolitten til sofosbuvir.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner / prevensjon hos menn og kvinner

Bruk av Eviplera må ledsages av bruk av effektive prevensjonsmidler (se pkt. 4.5).

Graviditet

Det finnes ingen tilstrekkelige og velkontrollerte studier av Eviplera eller dets komponenter hos gravide kvinner. Det er ingen eller begrenset mengde data (utfallet av mindre enn 300 graviditeter) på bruk av rilpivirin hos gravide kvinner. En stor mengde data (utfallet av mer enn 1000 graviditeter) indikerer ingen potensial for misdannelser eller føto/neonatal-toksisitet assosiert med emitricitabin og tenofovirdisoproksil.

Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn på reproduksjonstoksisitet (se punkt 5.3) med komponentene i Eviplera.

Som et forsiktighetstiltak er det anbefalt å unngå bruk av Eviplera under graviditet.

Amming

Det er påvist at emtricitabin og tenofovirdisoproksil skilles ut i morsmelk hos mennesker. Det er ukjent om rilpivirin blir skilt ut i morsmelk hos mennesker.

Det foreligger ikke tilstrekkelig informasjon om effektene av Eviplera på nyfødte/spedbarn. Amming skal opphøre ved behandling med Eviplera.

For å unngå å overføre HIV-smitten til spedbarnet anbefales det at HIV-infiserte kvinner ikke ammer spedbarna sine under noen omstendigheter.

Fertilitet

Ingen data vedrørende effekten av Eviplera på fertilitet hos mennesker er tilgjengelig. Dyrestudier indikerer ingen skadelige effekter av emtricitabin, rilpivirinhydroklorid eller tenofovirdisoproksilfumarat med hensyn til fertilitet.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Eviplera har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Pasienter bør imidlertid informeres om at det er rapportert om tretthet, svimmelhet og søvnighet under behandling med komponentene i Eviplera (se pkt. 4.8). Dette bør tas til etterretning når pasientens evne til å kjøre bil eller buke maskiner vurderes.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Kombinasjonen av emtricitabin, rilpivirin og tenofovirdisoproksilfumarat har vært studert som komponentprodukter hos behandlings-naive pasienter (fase III-studier C209 og C215). Regimet med én tablett (STR), Eviplera, har vært studert hos virologisk supprimerte pasienter som byttet fra et regime med en ritonavirforsterket proteasehemmer (fase III-studie GS-US-264-0106) eller fra efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat (fase IIb-studie GS-US-264-0111). Hos behandlings-naive pasienter var de hyppigst rapporterte bivirkningene med antatt eller mulig

sammenheng med rilpivirinhydroklorid og emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat kvalme (9 %), svimmelhet (8 %), unormale drømmer (8 %), hodepine (6 %), diaré (5 %) og søvnløshet (5 %) (samlede data fra de kliniske fase III-studiene C209 og C215, se pkt. 5.1). Hos virologisk supprimerte pasienter som byttet til Eviplera, var de hyppigst rapporterte bivirkningene med antatt eller mulig sammenheng med Eviplera tretthet (3 %), diaré (3 %), kvalme (2 %) og søvnløshet (2 %) (48 ukers data fra fase III-studien GS-US-264-0106). Sikkerhetsprofilen for emtricitabin og tenofovirdisoproksilfumarat i disse studiene var konsistente med tidligere erfaringer med midlene, administrert hver for seg sammen med andre antiretrovirale midler.

Hos pasienter som får tenofovirdisoproksilfumarat har det vært rapportert sjeldne tilfeller av nedsatt nyrefunksjon, nyresvikt og mindre vanlige tilfeller av proksimal tubulopati (inkludert Fanconis syndrom) som noen ganger har ført til beinmisdannelser (som i sjeldne tilfeller kan bidra til beinbrudd). Overvåking av nyrefunksjonen er anbefalt for pasienter som mottar Eviplera (se pkt. 4.4).

Seponering av behandling med Eviplera hos pasienter som er infisert med både HIV og HBV kan være assosiert med alvorlig akutt forverring av hepatitt (se pkt. 4.4).

Tabulert oppsummering av bivirkninger

Bivirkningene med antatt, eller mulig sammenheng med virkestoffene i Eviplera fra kliniske studier og erfaring etter markedsføring er beskrevet i tabell 2 nedenfor etter organklassesystem og frekvens. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Frekvenser er definert som svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige

(≥ 1/1000 til < 1/100) eller sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000).

Tabell 2: Tabulert oppsummering av bivirkninger av Eviplera basert på erfaring fra kliniske studier og etter markedsføring med Eviplera og de enkelte virkestoffene

Frekvens

 

Bivirkning

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

Vanlige:

 

nøytropeni1, redusert antall hvite blodceller2, redusert hemoglobinnivå2, redusert

 

blodplateantall2

 

 

Mindre vanlige:

 

anemi1, 4

Forstyrrelser i immunsystemet

Vanlige:

 

allergisk reaksjon1

Mindre vanlige:

 

immunreaktiveringssyndrom

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Svært vanlige:

 

forhøyet totalkolesterol (fastende)2, forhøyet LDL-kolesterol (fastende)2, hypofosfatemi3, 5

Vanlige:

 

hypertriglyseridemi1, 2, hyperglykemi1, redusert appetitt2

Mindre vanlige:

 

hypokalemi3, 5

Sjeldne:

 

laktatacidose3

Psykiatriske lidelser

 

Svært vanlige:

 

søvnløshet1, 2

Vanlige:

 

depresjon2, nedstemthet2, søvnforstyrrelser2, unormale drømmer1, 2

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige:

 

hodepine1, 2, 3, svimmelhet1, 2, 3

Vanlige:

 

søvnløshet2

Gastrointestinale sykdommer

Svært vanlige:

 

forhøyet pankreatisk amylase2, oppkast1, 2, 3, diaré1, 3, kvalme1, 2, 3

 

 

forhøyet amylase inkludert forhøyet pankreatisk amylase1, forhøyet serumlipase1, 2,

Vanlige:

 

abdominale smerter1, 2, 3, abdominalt ubehag2, abdominal distensjon3, dyspepsi1, flatulens3,

 

 

tørr munn2

Mindre vanlige:

 

pankreatitt3

Sykdommer i lever og galleveier

Svært vanlige:

 

forhøyede transaminaser (AST og/eller ALT)1, 2, 3

Vanlige:

 

forhøyet bilirubin1, 2

Sjeldne:

 

hepatitt3, leversteatose3

Frekvens

Bivirkning

Hud- og underhudssykdommer

Svært vanlige:

utslett1 ,2, 3

Vanlige:

vesikulobulløse utslett1, pustuløse utslett1, urticaria1, misfarget hud (økt pigmentering)1, 4,

makulopapulære utslett1, pruritus

 

Mindre vanlige:

angioødem1, 3, 6, alvorlige hudreaksjoner med systemiske symptomer7

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

Svært vanlige:

forhøyet kreatinkinase1

Mindre vanlige:

rabdomyolyse3, 5, muskelsvakhet3, 5

Sjeldne:

osteomalasi (manifestert som beinsmerter og som i sjeldne tilfeller kan bidra til beinbrudd)3, 5, 8,

myopati3, 5

 

Sykdommer i nyre og urinveier

Mindre vanlige:

proksimal renal tubulopati inkludert Fanconis syndrom3, forhøyet kreatinin3, proteinuri3

Sjeldne:

nyresvikt (akutt og kronisk)3, akutt tubulær nekrose3, nefritt (inkludert akutt interstitiell

nefritt)3, 8, nefrogen diabetes insipidus3

 

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige:

asteni1, 3

Vanlige:

smerter1, tretthet2

1Bivirkning identifisert for emtricitabin.

2Bivirkning identifisert for rilpivirinhydroklorid.

3Bivirkning identifisert for tenofovirdisoproksilfumarat.

4Anemi var vanlig og misfarging av hud (økt pigmentering var svært vanlig ved administrasjon av emtricitabin til pediatriske pasienter (se pkt. 4.8, Pediatrisk populasjon).

5Denne bivirkningen kan oppstå som følge av proksimal renal tubulopati. Den anses ikke for å være kausalt forbundet med tenofovirdisoproksilfumarat ved fravær av denne tilstanden.

6Dette var en sjelden bivirkning for tenofovirdisoproksilfumarat. Den ble også identifisert som en bivirkning for emitricitabin ved overvåkning etter markedsføring, men ble ikke sett i randomiserte kontrollerte kliniske studier hos voksne eller pediatriske kliniske HIV-studier av emtricitabin. Frekvenskategorien mindre vanlig ble estimert fra en statistisk beregning basert på det totale antallet pasienter eksponert for emtricitabin i disse kliniske studiene (n = 1563).

7Denne bivirkningen ble identifisert ved overvåkning etter markedsføring for Eviplera (fastdosekombinasjon), men ikke sett i randomiserte kontrollerte kliniske studier av Eviplera. Frekvenskategorien ble estimert fra en statistisk beregning basert på det totale antallet pasienter eksponert for Eviplera eller alle dets komponenter i randomiserte kontrollerte kliniske studier (n = 1261). Se pkt. 4.8, Beskrivelse av utvalgte bivirkninger.

8Denne bivirkningen ble identifisert ved overvåkning etter markedsføring for tenofovirdisoproksilfumarat, men ikke sett i randomiserte kontrollerte kliniske studier eller det utvidede tilgangsprogrammet for tenofovirdisproksilfumarat. Frekvenskategorien ble estimert fra en statistisk beregning basert på det totale antallet pasienter eksponert for tenofovirdisoproksilfumarat i randomiserte kontrollerte kliniske studier og det utvidete tilgangsprogrammet (n = 7319).

Laboratorieavvik

Lipider

Ved 96 uker i de samlede fase III-studiene C209 og C215 av behandlingsnaive pasienter var gjennomsnittlig endring fra baseline 5 mg/dl i totalkolesterol (fastende), 4 mg/dl i HDL-kolesterol (fastende), 1 mg/dl i LDL-kolesterol (fastende) og -7 mg/dl i triglyserider (fastende) i rilpivirinarmen. Etter 48 uker i fase III-studien GS-US-264-0106 av virologisk supprimerte pasienter som byttet til Eviplera fra et regime med en ritonavirforsterket proteasehemmer, var gjennomsnittlig endring fra baseline -24 mg/dl i totalkolesterol (fastende), -2 mg/dl i HDL-kolesterol (fastende), -16 mg/dl i LDL-kolesterol (fastende) og -64 mg/dl i triglyserider (fastende).

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Nedsatt nyrefunksjon

Ettersom Eviplera kan forårsake nyreskader, anbefales overvåkning av nyrefunksjonen (se pkt. 4.4 og 4.8 Oppsummering av sikkerhetsprofilen). Proksimal renal tubulopati opphører eller bedrer seg vanligvis etter seponering av tenofovirdisoproksilfumarat. Men hos noen pasienter gjenopprettedes ikke nedgangen i kreatininclearance helt på tross av seponering av tenofovirdisoproksilfumarat.

Pasienter med risiko for nedsatt nyrefunksjon (for eksempel pasienter med baseline risikofaktorer som gjelder nyrene, fremskreden HIV-sykdom, eller pasienter som samtidig får nyretoksiske legemidler) har økt risiko for ufullstendig gjenopprettelse av nyrefunksjonen på tross av seponering av tenofovirdisoproksilfumarat (se pkt. 4.4).

Interaksjon med didanosin

Samtidig administrasjon av Eviplera og didanosin anbefales ikke da det fører til 40-60 % økning i systemisk eksponering for didanosin, hvilket kan øke risikoen for didanosinrelaterte bivirkninger (se pkt. 4.5). Det er rapportert sjeldne tilfeller av pankreatitt og laktatacidose, noen ganger dødelig.

Metabolske parametre

Vekt og nivåer av lipider og glukose i blodet kan øke i løpet av antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt ved oppstart av CART, kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske infeksjoner oppstå. Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom) har også vært rapportert. Tidspunktet for når disse hendelsene inntreffer er imidlertid mer variabelt, og slike reaksjoner kan oppstå flere måneder etter behandlingsstart å (se pkt. 4.4).

Osteonekrose

Tilfeller av osteonekrose er rapportert, særlig hos pasienter med generelt kjente risikofaktorer, fremskreden HIV-sykdom eller langtidseksponering overfor CART. Hyppigheten av dette er ikke kjent (se pkt. 4.4).

Alvorlige hudreaksjoner

Det har blitt rapportert om alvorlige hudreaksjonen med systemiske symptomer under erfaringen med Eviplera etter markedsføring, inkludert utslett ledsaget av feber, blemmer, konjunktivitt, angioødem, forhøyede leverfunksjonstester og/eller eosinofili (se pkt. 4.4).

Pediatrisk populasjon

Det finnes utilstrekkelige data vedrørende sikkerhet for barn under 18 år. Eviplera anbefales ikke for denne populasjonen (se pkt. 4.2).

Da emtricitabin (en av komponentene i Eviplera) ble administrert til pediatriske pasienter, ble de følgende bivirkningene observert hyppigere i tillegg til de bivirkningene som ble rapportert hos voksne: anemi var vanlig (9,5 %) og misfarget hud (økt pigmentering) var svært vanlig (31,8 %) hos pediatriske pasienter (se pkt. 4.8, Tabulert oppsummering av bivirkninger).

Andre spesielle populasjoner

Eldre

Eviplera er ikke studert hos pasienter over 65 år. Eldre pasienter har større sannsynlighet for å ha nedsatt nyrefunksjon, og det bør derfor utvises forsiktighet ved behandling av eldre pasienter med Eviplera (se pkt. 4.4).

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Ettersom tenofovirdisoproksilfumarat kan føre til renal toksisitet, anbefales nøye overvåkning av nyrefunksjonen hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon som behandles med Eviplera (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).

Pasienter som samtidig er infisert med HIV og HBV eller HCV

Bivirkningsprofilen for emtricitabin, rilpivirinhydroklorid og tenofovirdisoproksilfumarat hos pasienter som samtidig var infisert med HIV/HBV eller HIV/HCV, lignet den som er observert hos pasienter kun infisert med HIV. Som en kan forvente hos denne pasientpopulasjonen, oppsto derimot økning i ASAT og ALAT hyppigere enn hos den øvrige HIV-infiserte populasjonen.

Forverring av hepatitt etter seponering av behandling

Hos HIV-infiserte pasienter, som samtidig er infisert med HBV, har kliniske- og laboratoriemessige tegn på hepatitt forekommet etter seponering av behandling (se pkt. 4.4).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

En økt risiko for bivirkninger forbundet med Eviplera og dets enkeltkomponenter kan ses ved en overdosering.

Hvis overdosering forekommer, må pasienten overvåkes for tegn på toksisitet (se pkt. 4.8) og standard støttebehandling gis om nødvendig, inkludert observasjon av pasientens kliniske status, overvåkning av vitale tegn og EKG (QT-intervall).

Det er ingen spesifikk motgift for overdose med Eviplera. Opptil 30 % av emtricitabindosen og omtrent 10 % av tenofovirdosen kan fjernes ved hemodialyse. Det er ikke kjent om emtricitabin eller tenofovir kan fjernes ved peritoneal dialyse. Da proteinbindingen til rilpivirin er svært høy, er det lite sannsynlig at en signifikant mengde av virkestoffet fjernes ved dialyse.

Administrering av aktivt kull kan også brukes som et hjelpemiddel for å fjerne ikke-absorbert rilpivirinhydroklorid.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antivirale midler til systemisk bruk; antivirale midler til behandling av HIV-infeksjoner, kombinasjoner. ATC-kode: J05AR08.

Virkningsmekanisme og farmakodynamiske effekter

Emtricitabin er en nukleosidanalog av cytidin. Tenofovirdisoproksilfumarat omdannes in vivo til tenofovir, som er en nukleosid monofosfat-(nukleotid)-analog av adenosinmonofosfat. Både emtricitabin og tenofovir har aktivitet som er spesifikk for humant immunsviktvirus (HIV-1 og HIV-2) og hepatitt B-virus.

Rilpivirin er et NNRTI-diarylpyrimidin av HIV-1. Rilpivirinaktivitet medieres av ikke-kompetitiv inhibering av HIV-1 revers transkriptase (RT).

Emtricitabin og tenofovir fosforyleres av cellulære enzymer og danner henholdsvis emtricitabintrifosfat og tenofovirdifosfat. Studier in vitro har vist at både emtricitabin og tenofovir kan fosforyleres fullt ut når de kombineres i celler. Emtricitabintrifosfat og tenofovirdifosfat hemmer kompetitivt HIV-1 RT, noe som fører til DNA-kjedeterminering.

Både emtricitabintrifosfat og tenofovirdifosfat er svake hemmere av mammalsk DNA-polymerase, og det var ikke tegn til mitokondriektoksisitet in vitro eller in vivo. Rilpivirin inhiberer ikke de humane cellulære DNA-polymerasene alfa, beta og den mitokondrielle DNA-polymerasen gamma.

Antiviral aktivitet in vitro

Trippel kombinasjon av emtricitabin, rilpivirin og tenofovir viste synergistisk antiviral aktivitet i cellekultur.

Den antivirale aktiviteten av emtricitabin i laboratoriske og kliniske isolater av HIV-1 ble analysert i lymfoblastoide cellelinjer, MAGI-CCR5-cellelinjer og perifere mononukleære celler. Verdiene for 50 % effektiv konsentrasjon (EC50) av emtricitabin var mellom 0,0013 og 0,64 mikroM.

Emtricitabin viste antiviral aktivitet i cellekulturer mot HIV-1-subtypene A, B, C, D, E, F og G, (EC50-verdier varierte fra 0,007 til 0,075 mikroM) og stammespesifikk aktivitet mot HIV-2 (EC50-verdier varierte fra 0,007 til 1,5 mikroM).

I kombinasjonsstudier av emtricitabin sammen med legemidler av typen NRTI (abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir og zidovudin), NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin, og rilpivirin), og PI (amprenavir, nelfinavir, ritonavir og saquinavir), ble det sett additive til synergistiske effekter.

Rilpivirin viste aktivitet mot laboratoriestammer av villtype-HIV-1 i en akutt infisert T-cellelinje med en median EC50-verdi for HIV-1/IIIB på 0,73 nM (0,27 ng/ml). Selv om rilpivirin viste begrenset

in vitro-aktivitet mot HIV-2 med EC50-verdier fra 2510 til 10 830 nM (920 til 3970 ng/ml), anbefales ikke rilpivirinhydroklorid som behandling mot HIV-2-infeksjon på grunn av mangel på kliniske data.

Rilpivirin viste også antiviral aktivitet mot et stort antall HIV-1 gruppe M- (subtyper A, B, C, D, F, G, H) primærisolater med EC50-verdier fra 0,07 til 1,01 nM (0,03 til 0,37 ng/ml) og

gruppe O-primærisolater med EC50-verdier fra 2,88 til 8,45 nM (1,06 til 3,10 ng/ml).

Den antivirale aktiviteten av tenofovir i laboratoriske og kliniske isolater mot HIV-1 ble analysert i lymfoblastoide cellelinjer, primære monocytter/makrofagceller og perifere blodlymfocytter. EC50-verdiene for tenofovir lå mellom 0,04 og 8,5 mikroM.

Tenofovir viste antiviral aktivitet i cellekultur mot HIV-1-subtypene A, B, C, D, E, F, G og O (EC50-verdier varierte fra 0,5 til 2,2 mikroM) og stammespesifikk aktivitet mot HIV-2 (EC50-verdier fra 1,6 til 5,5 mikroM).

I kombinasjonsstudier av tenofovir sammen med legemidler av typen NRTI (abakavir, didanosin, emtricitabin, lamivudin, stavudin og zidovudin), NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin og rilpivirin) og PI (amprenavir, indivanir, nelfinavir, ritonavir og saquinavir), ble det sett additiv til synergistiske effekter.

Resistens

Hvis man tar i betrakning alle tilgjengelige in vitro-data og data generert fra tidligere ubehandlede pasienter, kan følgende resistensassosierte mutasjon i HIV-1 revers transkriptase, dersom tilstede ved baseline, påvirke aktiviteten til Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L og kombinasjonen av L100I og K103N.

En negativ effekt fra NNRTI-mutasjoner foruten dem som er oppført ovenfor (for eksempel mutasjon K103N eller L100I som enkeltstående mutasjoner), kan ikke utelukkes, ettersom dette ikke ble undersøkt in vivo hos et tilstrekkelig antall pasienter.

Som med andre antiretrovirale legemidler skal resistenstesting og/eller historiske resistensdata veilede bruken av Eviplera (se pkt. 4.4).

I cellekulturer

Det er sett resistens mot emtricitabin eller tenofovir in vitro og hos noen HIV-1-infiserte pasienter på grunn av utvikling av M184V- eller M184I-substitusjon i RT med emtricitabin eller K65R-substitusjon i RT med tenofovir. I tillegg har en K70E-substitusjon i HIV-1 revers transkriptase blitt selektert av tenofovir, og dette forårsaker lavgradig redusert følsomhet for abakavir, emtricitabin, tenofovir og lamivudin. Ingen andre årsaker til resistens mot emtricitabin eller tenofovir er identifisert. Emtricitabinresistente virus med M184V/I-mutasjon var kryssresistent mot lamivudin, men beholdt sensitiviteten for didanosin, stavudin, tenofovir, zalcitabin og zidovudin. K65R-mutasjonen kan også

selekteres av abakavir eller didanosin og forårsaker redusert følsomhet for disse midlene pluss for lamivudin, emtricitabin og tenofovir. Tenofovirdisoproksilfumarat bør unngås hos antiretroviralt behandlede pasienter med HIV-1-stammer med K65R-mutasjoner. K65R-, M184V-, og K65R+M184V-mutantene av HIV-1 er følsomme for rilpivirin.

Rilpivirinresistente stammer ble valgt i cellekultur som stammet fra ulike villtyper og subtyper av HIV-1, i tillegg til NNRTI-resistent HIV-1. De vanligst observerte resistensassosierte mutasjonene som viste seg, omfattet L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C og M230I.

Hos behandlings-naive HIV-1-infiserte pasienter

For resistensanalyser ble det brukt en bredere definisjon av virologisk svikt enn i den primære effektanalysen. I den kumulative samlede resistensanalysen ved uke 96, for pasienter som mottok rilpivirin i kombinasjon med emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat, ble det observert en større risiko for virologisk svikt for pasientene i rilpivirinarmen innen de første 48 ukene av disse studiene (11,5 % i rilpivirinarmen og 4,2 % i efavirenzarmen), mens lave nivåer av virologisk svikt, liknende mellom behandlingsarmene, ble observert i analysen fra uke 48 til uke 96 (15 pasienter eller 2,7 % i rilpivirinarmen og 14 pasienter eller 2,6 % i efavirenzarmen). Av disse virologiske sviktene var 5/15 (rilpivirin) og 5/14 (efavirenz) hos pasienter med en baseline viral belastning på

≤ 100 000 kopier/ml.

I den samlede resistensanalysen ved uke 96 av pasienter som mottok emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat + rilpivirinhydroklorid i de kliniske fase III-studiene C209 og C215, var det 78 pasienter med virologisk svikt. For 71 av disse pasientene var genotypisk resistensinformasjon tilgjengelig. NNRTI-resistensassosierte mutasjoner som oftest utviklet seg hos disse pasientene var V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y og F227C i denne analysen. De mest vanlige mutasjonene var de samme i analysene ved uke 48 og uke 96. Mutasjonene V90I og V189I ved baseline påvirket ikke den virale responsen i studiene. E138K-substitusjonen kom fram hyppigst under rilpivirinbehandling, vanligvis i kombinasjon med M184I-substitusjonen. 52 % av pasientene med virologisk svikt i rilpivirinarmen utviklet samtidig NNRTI- og NRTI-mutasjoner. Mutasjonene forbundet med NRTI-resistens som utviklet seg hos 3 eller flere pasienter i behandlingsperioden, var K65R, K70E, M184V/I og K219E.

Frem til uke 96 hadde færre pasienter i rilpivirinarmen med baseline viral belastning

100 000 kopier/ml utviklet resistensassosierte substitusjoner og/eller fenotypisk resistens mot rilpivirin (7/288) enn pasienter med baseline viral belastning > 100 000 kopier/ml (30/262). Blant de pasientene som utviklet resistens mot rilpivirin hadde 4/7 pasienter med baseline viral belastning

100 000 kopier/ml og 28/30 pasienter med baseline viral belastning > 100 000 kopier/ml kryssresistens mot andre NNRTI-er.

Hos virologisk supprimerte pasienter med HIV-1-infeksjon

Studie GS-US-264-0106: Av de 469 pasientene som ble behandlet med Eviplera [317 pasienter som byttet til Eviplera ved baseline (Eviplera-armen) og 152 pasienter som byttet i uke 24 (Utsatt bytte- armen)], ble totalt 7 pasienter analysert for resistensutvikling, og alle hadde tilgjengelige genotypiske og fenotypiske data. Frem til uke 24 utviklet to pasienter som byttet til Eviplera ved baseline (2 av 317 pasienter, 0,6 %) og én pasient som opprettholdt sitt regime med ritonavirforsterket proteasehemmer [Forble på baselineregime (SBR)-armen] (1 av 159 pasienter, 0,6 %), genotypisk og/eller fenotypisk resistens mot studielegemidler. Etter uke 24 utviklet HIV-1 fra ytterligere

2 pasienter i Eviplera-armen resistens innen uke 48 (totalt 4 av 469 pasienter, 0,9 %). De gjenværende 3 pasientene som fikk behandling med Eviplera, hadde ikke fremkalt resistens.

De vanligste fremkalte resistensmutasjonene hos pasienter som fikk behandling med Eviplera, var M184V/I og E138K i revers transkriptase. Alle pasientene forble følsomme overfor tenofovir. Av de 24 pasientene som ble behandlet med Eviplera, som allerede hadde NNRTI-assosiert K103N-substitusjon ved baseline i sin HIV-1, opprettholdt 17 av 18 pasienter i Eviplera-armen og 5 av 6 pasienter i SBR-armen virologisk suppresjon etter å ha byttet til Eviplera gjennom behandling i henholdsvis 48 uker og 24 uker. Én pasient som hadde K103N ved baseline fikk virologisk svikt med ytterligere fremkalt resistens innen uke 48.

Studie GS-US-264-0111: Frem til uke 48 ble det ikke utviklet noen fremkalt resistens hos de to pasientene med virologisk svikt blant pasientene som byttet til Eviplera fra efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproksil (0 av 49 pasienter).

Kryssresistens

Det er ikke funnet signifikant kryssresistens mellom rilpivirinresistente HIV-1-varianter og emtricitabin eller tenofovir, eller mellom emtricitabin- eller tenofovir-resistente varianter og rilpivirin.

I cellekultur Emtricitabin

Emtricitabinresistente virus med M184V/I-substitusjonen var kryssresistente mot lamivudin, men følsomme ovenfor didanosin, stavudin, tenofovir og zidovudin.

Virus som skjuler substitusjoner som gir redusert følsomhet for stavudin og zidovudin (thymidin- analogassosierte mutasjoner – TAMs; M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) eller didanosin (L74V), forble sensitive for emtricitabin. HIV-1 som inneholdt K103N-substitusjon eller andre substitusjoner assosierte med resistens mot rilpivirin og andre NNRTI-legemidler var følsomme for emtricitabin.

Rilpivirinhydroklorid

I en gruppe med 67 HIV-1-rekombinante laboratoriestammer med en resistensassosiert mutasjon ved RT-posisjoner forbundet med NNRTI-resistens, inkludert de mest vanlige K103N og Y181C, viste rilpivirin antiviral aktivitet mot 64 (96 %) av disse stammene. Den eneste resistensassosierte mutasjonen forbundet med redusert følsomhet for rilpivirin var K101P og Y181V/I. K103N- substitusjonen alene resulterte ikke i redusert følsomhet overfor rilpivirin, men kombinasjonen av K103N og L100I resulterte i en syv ganger redusert følsomhet overfor rilpivirin. I en annen studie resulterte Y188L-substitusjonen til en ni ganger redusert følsomhet overfor rilpivirin for kliniske isolater og seks ganger for steds-rettede mutanter.

Tenofovirdisoproksilfumarat

K65R- og også K70E-substitusjonen resulterer i redusert følsomhet for abakavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin og tenofovir, men beholder sensitivitet mot zidovudin.

Pasienter med HIV-1 som uttrykker tre eller flere TAMs som omfattet enten M41L- eller L210W- substitusjon i revers transkriptase, viste redusert respons for tenofovirdisoproksilfumarat.

Virologisk respons på tenofovirdisproksilfumarat ble ikke redusert hos pasienter med HIV-1 som uttrykte abakavir/emtricitabin/lamivudin resistensassosiert M184V-substitusjon.

HIV-1 som inneholder K103N, Y181C, eller rilpivirin-assosierte substitusjoner med resistens mot NNRTI-er, var følsomme overfor tenofovir.

Hos behandlings-naive pasienter

Resistensutfall, inkludert kryssresistens mot andre NNRTI-er, hos pasienter som mottar rilpivirinhydroklorid i kombinasjon med emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat i fase III-studiene (samlede data fra C209 og C215) og som opplever virologisk svikt, er vist i Tabell 3 nedenfor.

Tabell 3: Fenotypisk resistensutfall og kryssresistensutfall fra studiene C209 og C215 (samlede data) for pasienter som mottar rilpivirinhydroklorid i kombinasjon med emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat ved uke 96 (basert på resistensanalyser)

 

Hos pasienter med

Hos pasienter med

Hos pasienter med

 

fenotypiske data

baseline viral

baseline viral belastning

 

(n = 66)

belastning

> 100 000 kopier/ml

 

 

≤ 100 000 kopier/ml

(n = 44)

 

 

(n = 22)

 

Resistens mot rilpivirin1

31/66

4/22

27/44

Kryssresistens2 mot

 

 

 

etravirin

28/31

25/27

efavirenz

27/31

24/27

nevirapin

13/31

12/27

Resistens mot

40/66

9/22

31/44

emtricitabin/lamivudin

 

 

 

(M184I/V)

 

 

 

Resistens mot tenofovir

2/66

0/22

2/44

(K65R)

 

 

 

1Fenotypisk resistens mot rilpivirin (> 3,7 gangers endring sammenlignet med kontroll).

2Fenotypisk resistens (Antivirogram).

Hos virologisk supprimerte pasienter med HIV-1-infeksjon

I studie GS-US-264-0106 hadde 4 av de 469 pasientene som byttet fra et ritonavirforsterket proteasehemmer-basert regime til Eviplera, HIV-1 med redusert følsomhet overfor minst én komponent i Eviplera frem til uke 48. Ny resistens overfor emtricitabin/lamivudin ble observert i fire tilfeller, og også overfor rilpivirin i to tilfeller, med resulterende kryssresistens overfor efavirenz (2/2), nevirapin (2/2) og etravirin (1/2).

Effekter på elektrokardiogram

Effekten av rilpivirinhydroklorid ved anbefalt dose på 25 mg én gang daglig på QTcF-intervallet ble evaluert i en randomisert, placebokontrollert og aktivt (moxifloxacin 400 mg én gang daglig) kontrollert crossover-studie med 60 friske voksne, med 13 målinger over 24 timer ved steady-state. Rilpivirinhydroklorid ved anbefalt dose 25 mg én gang daglig assosieres ikke med klinisk relevant effekt på QTc.

Når supraterapeutiske doser av rilpivirinhydroklorid på 75 mg én gang daglig og 300 mg én gang daglig ble studert hos friske voksne, var det maksimale gjennomsnittstid-matchende (95 % øvre konfidensintervall) forskjeller i QTcF-intervallet fra placebo etter baselinekorreksjonen henholdsvis 10,7 (15,3) og 23,3 (28,4) ms. Steady-state administrasjon av 75 mg rilpivirinhydroklorid én gang daglig og 300 mg én gang daglig resulterte i gjennomsnittlig Cmax som var omtrent henholdsvis

2,6 ganger og 6,7 ganger høyere enn den gjennomsnittlige steady-state Cmax som ble observert med anbefalt dose av rilpivirinhydroklorid på 25 mg én gang daglig.

Klinisk erfaring

Behandlings-naive HIV-1-infiserte pasienter

Effektiviteten av Eviplera er basert på analyser av 96 ukers data fra de to randomiserte, dobbeltblinde, kontrollerte studiene C209 og C215. Antiretrovirale behandlings-naive HIV-1-infiserte pasienter ble tatt opp (n = 1368), disse hadde plasma HIV-1 RNA ≥ 5000 kopier/ml og ble undersøkte for følsomhet for N(t)RTI og fravær av spesifikke NNRTI-resistensassosierte mutasjoner. Studiene er identiske, med unntak av bakgrunnsregimet (BR). Pasienter ble randomisert 1:1 for å motta enten 25 mg rilpivirinhydroklorid (n = 686) én gang daglig, eller 600 mg efavirenz (n = 682) én gang daglig i tillegg til et BR. I studien C209 (n = 690) var BR emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat. I

studien C215 (n = 678) besto BR av 2 N(t)RTI valgt av utprøver: emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat (60 %, n = 406) eller lamivudin/zidovudin (30 %, n = 204) eller abakavir pluss lamivudin (10 %, n = 68).

I den samlede analysen for C209 og C215 av pasienter som mottok et bakgrunnsregime med emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat, ble demografi og baselinekarakteristikker balansert mellom rilpivirin- og efavirenzarmen. Tabell 4 viser utvalgte karakteristikker for demografi og sykdom ved baseline. Median plasma HIV-1 RNA var 5,0 og 5,0 log10 kopier/ml og median CD4-antall var 247 x 106 celler/l og 261 x 106 celler/l for pasienter som var randomiserte til henholdsvis rilpivirin- og efavirenzarmen.

Tabell 4: Demografiske og baseline kjennetegn hos antiretrovirale behandlingsnaive HIV-1-infiserte voksne pasienter i studiene C209 og C215 (samlede data for pasienter som mottar rilpivirinhydroklorid eller efavirenz i kombinasjon med emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat) ved uke 96

 

Rilpivirin + emtricitabin/

Efavirenz + emtricitabin/

 

tenofovirdisoproksilfumarat

tenofovirdisoproksilfumarat

 

n = 550

n = 546

Demografiske kjennetegn

 

 

Median alder (område), år

36,0

36,0

 

(18-78)

(19-69)

Kjønn

 

 

Mann

78 %

79 %

Kvinne

22 %

21 %

Etnisk tilhørighet

 

 

Hvit

64 %

61 %

Svart/ afroamerikaner

25 %

23 %

Asiat

10 %

13 %

Annet

1 %

1 %

Ikke lov å spørre i henhold

1 %

1 %

til lokale regler

 

 

Baseline sykdomskjennetegn

 

 

Median baseline plasma

5,0

5,0

HIV-1 RNA (område),

(2-7)

(3-7)

log10 kopier/ml

 

 

Median baseline CD4+ celleantall

(område), x 106 celler/l

(1-888)

(1-857)

Prosentandel pasienter med

7,7 %

8,1 %

samtidig hepatitt B/C-

 

 

virusinfeksjon

 

 

En undergruppeanalyse av den virologiske responsen (< 50 HIV-1 RNA kopier/ml) ved både 48 uker og 96 uker, og virologisk svikt ved baseline viral belastning (samlede data fra de to kliniske fase III- studiene, C209 og C215, for pasienter som fikk et bakgrunnsregime med emtricitabin/tenoforvirdisoproksilfumarat) er presentert i tabell 5. Responshastigheten (bekreftet upåvisbar viral belastning < 50 HIV-1 RNA kopier/ml) ved uke 96 var sammenlignbar mellom rilpivirinarmen og efavirenzarmen. Forekomsten av virologisk svikt var høyere i rilpivirinarmen enn i efavirenzarmen ved uke 96, men hoveddelen av virologiske svikter forekom i løpet av de første

48 ukene med behandling. Seponering på grunn av bivirkninger var høyere i efavirenzarmen ved uke 96 enn i rilpivirinarmen.

Tabell 5: Virologiske utfall av randomisert behandling i studiene C209 og C215 (samlede data for pasienter som fikk rilpivirinhydroklorid eller efavirenz i kombinasjon med emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat) ved uke 48 (primært) og uke 96

 

Rilpivirin +

Efavirenz +

Rilpivirin +

Efavirenz +

 

emtricitabin/

emtricitabin/

emtricitabin/

emtricitabin/

 

tenofovir-

tenofovir-

tenofovir-

tenofovir-

 

disoproksilfumarat

disoproksilfumarat

disoproksilfumarat

disoproksilfumarat

 

n = 550

n = 546

n = 550

n = 546

 

Uke 48

Uke 96

Samlet respons

83,5 % (459/550)

82,4 % (450/546)

76,9 % (423/550)

77,3 % (422/546)

(HIV-1 RNA

(80,4; 86,6)

(79,2; 85,6)

 

 

< 50 kopier/ml

 

 

 

 

(TLOVRa))b

 

 

 

 

Ved baseline viral belastning (kopier/ml)

 

 

 

≤ 100 000

89,6 % (258/288)

84,8 % (217/256)

83,7 % (241/288)

80,8 % (206/255)

 

(86,1; 93,1)

(80,4; 89,2)

 

 

> 100 000

76,7 % (201/262)

80,3 % (233/290)

69,5 % (182/262)

74,2 % (216/291)

 

(71,6; 81,8)

(75,8; 84,9)

 

 

Ved baseline CD4-tall (x 106 celler/l)

< 50

51,7 % (15/29)

79,3 % (23/29)

48,3 %

72,4 %

 

(33,5; 69,9)

(64,6; 94,1)

(28,9; 67,6)

(55,1; 89,7)

50-200

80,9 % (123/152)

80,7 % (109/135)

71,1 %

72,6 %

 

(74,7; 87,2)

(74,1; 87,4)

(63,8; 78,3)

(65,0; 80,2)

200-350

86,3 % (215/249)

82,3 % (205/249)

80,7 %

78,7 %

 

(82,1; 90,6)

(77,6; 87,1)

(75,8; 85,7)

(73,6; 83,8)

≥ 350

89,1 % (106/119)

85,0 % (113/133)

84,0 %

80,5 %

 

(83,5; 94,7)

(78,9; 91,0)

(77,4; 90,7)

(73,6; 87,3)

Non-respons

 

 

 

 

Virologisk svikt

9,5 % (52/550)

4,2 % (23/546)

11,5 % (63/550)c

5,1 % (28/546)d

(alle pasienter)

 

 

 

 

Ved baseline viral belastning (kopier/ml)

 

 

 

≤ 100 000

4,2 % (12/288)

2,3 % (6/256)

5,9 % (17/288)

2,4 % (6/255)

> 100 000

15,3 % (40/262)

5,9 % (17/290)

17,6 % (46/262)

7,6 % (22/291)

Død

0,2 % (1/546)

0,7 % (4/546)

Seponering pga.

2,2 % (12/550)

7,1 % (39/546)

3,6 % (20/550)

8,1 % (44/546)

bivirkninger

 

 

 

 

Seponering pga.

4,9 % (27/550)

6,0 % (33/546)

8 % (44/550)

8,8 % (48/546)

annen grunn enn

 

 

 

 

bivirkningere

 

 

 

 

n = totalt antall pasienter per behandlingsgruppe.

aITT TLOVR = Intention to treat time to loss of virologic response (Intention to treat – tid til tap av virologisk respons).

bForskjell i responshastighet er 1 % (95 % konfidensintervall -3 % til 6 %) ved bruk av normal beregning.

cDet var 17 nye virologiske svikter mellom primæranalysene ved uke 48 og uke 96 (6 pasienter med baseline viral belastning ≤ 100 000 kopier/ml og 11 pasienter med baseline viral belastning > 100 000 kopier/ml). Det var også reklassifiseringer i primæranalysen for uke 48 hvor det mest vanlige var reklassifisering fra virologisk svikt til seponering av grunner som ikke var relatert til bivirkninger.

dDet var 10 nye virologiske svikter mellom primæranalysene ved uke 48 og uke 96 (3 pasienter med baseline viral belastning ≤ 100 000 kopier/ml og 7 pasienter med baseline viral belastning > 100 000 kopier/ml). Det var også reklassifiseringer i primæranalysen for uke 48 hvor det mest vanlige var reklassifisering fra virologisk svikt til seponering av grunner som ikke var relatert til bivirkninger.

ef.eks. uteblitt fra oppfølging, ikke samarbeidsvillig, tilbaketrukket samtykke.

Emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat + rilpivirinhydroklorid er påvist å være non-inferior sammenlignet med emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat + efavirenz med hensyn til å oppnå HIV-1 RNA < 50 kopier/ml.

Ved uke 96 var de gjennomsnittlige endringene i CD4-celleantall fra utgangsverdi var +226 x 106 celler/l og + 222 x 106 celler/l for henholdsvis rilpivirin- og efavirenz-behandlingsarmen hos pasienter som fikk bakgrunnsregime med emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat.

Det var ingen nye kryssresistensmønstre ved uke 96 sammenlignet med uke 48. Resistensutfallet for pasienter med protokolldefinert virologisk svikt og fenotypisk resistens ved uke 96 er vist i Tabell 6:

Tabell 6: Fenotypisk resistensutfall fra studiene C209 og C215 (samlede data for pasienter som mottok rilpivirinhydroklorid eller efavirenz i kombinasjon med emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat) ved uke 96 (basert på resistensanalyser)

 

Rilpivirin +

Efavirenz +

 

emtricitabin/tenofovir-

emtricitabin/tenofovir-

 

disoproksilfumarat

disoproksilfumarat

 

n = 550

n = 546

Resistens mot

7,3 % (40/550)

0,9 % (5/546)

emtricitabin/lamivudin

 

 

Resistens mot rilpivirin

5,6 % (31/550)

Resistens mot efavirenz

5,1 % (28/550)

2,2 % (12/546)

Hos de pasientene hvor behandling med Eviplera sviktet og som utviklet resistens mot Eviplera, ble det generelt sett kryssresistens mot andre godkjente NNRTI-er (etravirin, efavirenz, nevirapin).

Virologisk supprimerte pasienter med HIV-1-infeksjon Studie GS-US-264-0106

Effekten og sikkerheten ved bytte fra en ritonavirforsterket proteasehemmer i kombinasjon med to NRTI-er til Eviplera STR ble evaluert i en randomisert, åpen studie av virologisk supprimerte HIV-1-infiserte voksne. Pasientene måtte være på enten sitt første eller andre antiretrovirale regime uten noen historikk med virologisk svikt, ha ingen nåværende eller tidligere historikk med resistens overfor noen av de tre komponentene i Eviplera, og måtte ha vært stabilt supprimert

(HIV-1 RNA < 50 kopier/ml) i minst 6 måneder før screening. Pasientene ble randomisert i et 2:1-forhold til enten å bytte til Eviplera ved baseline (Eviplera-arm, n = 317) eller forbli på sitt antiretrovirale baseline-regime i 24 uker (SBR-arm, n = 159) før bytte til Eviplera i ytterligere 24 uker (Utsatt bytte-arm, n = 152). Pasientene hadde en gjennomsnittsalder på 42 år (område 19-73), 88 % var menn, 77 % var hvite, 17 % var svarte og 17 % var spanske/latinamerikanske. Det gjennomsnittlige CD4-celleantallet ved baseline var 584 x 106 celler/l (område 42-1484). Randomiseringen ble stratifisert ved bruk av tenofovirdisoproksilfumarat og/eller lopinavir/ritonavir i baseline-regimet.

Behandlingsutfall frem til 24 uker er presentert i tabell 7.

Tabell 7: Utfall av randomisert behandling i studie GS-US-264-0106 i uke 24a

 

Eviplera-arm n = 317

Forble på baselineregime

 

 

(SBR)-arm n = 159

Virologisk effekt etter 24 ukers behandlingb

94 % (297/317)

90 % (143/159)

HIV-1 RNA < 50 kopier/ml

 

 

Virologisk sviktc

1 % (3/317)

5 % (8/159)

Ingen virologiske data i uke 24-vindu

 

 

 

 

 

Seponert studielegemiddel pga.bivirkning

2 % (6/317)

0 %

eller dødd

 

 

Seponert studielegemiddel av andre

3 % (11/317)

3 % (5/159)

grunner og siste tilgjengelige

 

 

HIV-1 RNA < 50 kopier/mle

 

 

Manglende data i løpet av vindu, men tar

0 %

2 % (3/159)

studielegemiddel

 

 

Median økning i CD4 fra baseline (x 106 celler/l)

+ 10

+ 22

aUke 24-vindu er mellom dag 127 og 210 (inkludert).

bSnapshot-analyse.

cInkluderer pasienter som hadde HIV-1 RNA ≥ 50 kopier/ml i uke 24-vinduet, pasienter som seponerte tidlig pga. mangel på eller tap av effekt, pasienter som seponerte av andre grunner enn en bivirkning eller død, og som på tidspunktet for seponering hadde en viral belastning på ≥ 50 kopier/ml.

dInkluderer pasienter som seponerte pga. bivirkning eller død på ethvert tidspunkt fra dag 1 til og med uke 24-vinduet, slik at det ikke er noen virologiske data om behandling i løpet av det spesifiserte vinduet.

eInkluderer pasienter som seponerte av andre grunner enn en bivirkning, død eller mangel på eller tap av effekt, f.eks. tilbaketrukket samtykke, uteblitt fra oppfølging osv.

Bytte til Eviplera var non-inferior i opprettholdelse av HIV-1 RNA < 50 kopier/ml sammenlignet med pasienter som forble på en ritonavirforsterket proteasehemmer i kombinasjon med to NRTI-er [Forskjell i behandling (95 % CI): + 3,8 % (-1,6 % til 9,1 %)].

Blant pasienter i SBR-armen som opprettholdt baseline-regimet i 24 uker og deretter byttet til Eviplera, hadde 92 % (140/152) av pasientene HIV-1 RNA < 50 kopier/ml etter 24 uker med Eviplera, konsistent med resultatene etter 24 uker for pasienter som byttet til Eviplera ved baseline.

I uke 48 hadde 89 % (283/317) av pasientene som var randomisert til å bytte til Eviplera ved baseline (Eviplera), HIV-1 RNA < 50 kopier/ml, 3 % (8/317) ble ansett som virologisk svikt

(HIV RNA ≥ 50 kopier/ml, og 8 % (26/317) hadde ikke tilgjengelige data i uke 48-vinduet. Av de 26 pasientene uten tilgjengelige data i uke 48-vinduet, seponerte 7 pasienter grunnet en bivirkning eller død, 16 pasienter seponerte av andre grunner, og 3 pasienter manglet data, men forble på studielegemidlet. Median endring i CD4-celleantall i uke 48 var + 17 x 106 celler/l i analysen av pasienter på behandling.

Det var 7/317 pasienter (2 %) i Eviplera-armen og 6/152 pasienter (4 %) i Utsatt bytte-armen som seponerte studielegemidlet permanent grunnet behandlingsfremkalte bivirkninger (TEAE). Ingen pasienter i SBR-armen avbrøt studien på grunn av TEAE.

Studie GS-US-264-0111

Effekten, sikkerheten og farmakokinetikken ved å bytte fra efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproksil STR til Eviplera STR ble evaluert i en åpen studie av virologisk supprimerte HIV-1-infiserte voksne. Pasientene måtte tidligere bare ha fått efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproksil som sitt første antiretrovirale regime i minst tre måneder, og ønsket å bytte regime på grunn av intoleranse overfor efavirenz. Pasienten måtte være stabilt supprimert i minst 8 uker før studiestart, ikke ha noen nåværende eller tidligere historikk med resistens overfor noen av de tre komponentene i Eviplera, og ha HIV-1 RNA < 50 kopier/ml ved screening. Pasientene ble byttet fra efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproksil til Eviplera uten utvaskingsperiode. Blant 49 pasienter som fikk minst én dose Eviplera, forble 100 % av pasientene supprimert (HIV-1 RNA < 50 kopier/ml) i uke 12 og uke 24. I uke 48 forble 94 % (46/49) av pasientene supprimert, og 4 % (2/49) ble ansett å ha

virologisk svikt (HIV-1 RNA ≥ 50 kopier/ml). Én pasient (2 %) hadde ikke tilgjengelige data i

uke 48-vinduet, studielegemidlet ble seponert på grunn av brudd på protokoll (dvs. annen grunn enn bivirkning eller død) og siste tilgjengelige HIV-1 RNA var < 50 kopier/ml.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Eviplera i én eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av HIV-1 (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Bioekvivalensen mellom én Eviplera filmdrasjert tablett og én emtricitabin 200 mg hard kapsel, én rilpivirin (som hydroklorid) 25 mg filmdrasjert tablett og én tenofovirdisoproksil (som fumarat) 245 mg filmdrasjert tablett ble påvist etter administrasjon av en enkeltdose til ikke-fastende, friske

forsøkspersoner. Etter oral administrasjon av Eviplera sammen med mat, blir emtricitabin raskt og til en stor grad absorbert, og maksimale plasmakonsentrasjoner forekommer innen 2,5 timer etter administrasjon. Maksimale tenofovirkonsentrasjoner er observert i plasma innen 2 timer og maksimale plasmakonsentrasjoner av rilpivirin oppnås generelt innen 4-5 timer. Etter oral administrasjon av tenofovirdisproksilfumarat hos HIV-infiserte pasienter, absorberes og omdannes tenofovirdisoproksilfumarat raskt til tenofovir. Den absolutte biotilgjengeligheten av emtricitabin fra 200 mg hard kapsel ble estimert til 93 %. Den orale biotilgjengeligheten av tenofovir fra tenofovirdisproksilfumarat-tabletter hos fastende pasienter var omtrent 25 %. Den absolutte biotilgjengeligheten av rilpivirin er ukjent. Administrasjon av Eviplera til friske voksne forsøkspersoner med enten ett lett måltid (390 kcal) eller et standard måltid (540 kcal) førte til økt eksponering av rilpivirin og tenofovir i forhold til ved fasting. Cmax og AUC for rilpivirin økte med henholdsvis 34 % og 9 % (lett måltid) og 26 % og 16 % (standard måltid). Cmax og AUC for tenofovir økte med henholdsvis 12 % og 28 % (lett måltid) og 32 % og 38 % (standard måltid). Eksponeringen av emtricitabin ble ikke påvirket av mat. Eviplera må administreres sammen med mat for å sikre optimal absorpsjon (se pkt. 4.2).

Distribusjon

Etter intravenøs administrasjon var distribusjonsvolumet til enkeltkomponentene emtricitabin og tenofovir henholdsvis omtrent 1400 ml/kg og 800 ml/kg. Etter oral administrasjon av enkeltkomponentene emtricitabin og tenofovirdisoproksilfumarat fordeles emtricitabin og tenofovir i stor grad i hele kroppen. In vitro proteinbinding av emtricitabin til plasma eller serumprotein

var < 4 % og uavhengig av konsentrasjon over området 0,02 til 200 mikrog/ml. In vitro binding av rilpivirin til humane plasmaproteiner er omtrent 99,7 %, primært til albumin. In vitro binding av tenofovir til plasma eller serumprotein var under henholdsvis 0,7 % og 7,2 %, over tenofovirkonsentrasjonsområdet 0,01 til 25 mikrog/ml.

Biotransformasjon

Metabolismen av emtricitabin er begrenset. Biotransformasjonen av emtricitabin omfatter oksidering av tiolgruppen til 3'-sulfoksiddiastereomerer (omtrent 9 % av dosen) og konjugering med glukuronsyre til 2'-O-glukuronid (omtrent 4 % av dosen). In vitro-forsøk indikerer at rilpivirinhydroklorid primært gjennomgår oksidativ metabolisme som er mediert av cytokrom P450 (CYP)3A-systemet. In vitro- studier har vist at verken tenofovirdisoproksilfumarat eller tenofovir er substrater for CYP 450- enzymer. Verken emtricitabin eller tenofovir hemmet legemiddelmetabolismen in vitro mediert av noen av de viktigere human CYP450-isoformene som er involvert i biotransformasjonen av legemidlet. Emtricitabin hemmet heller ikke uridin-5'-difosfoglukuronyltransferasen, enzymet som er ansvarlig for glukuronidering.

Eliminasjon

Emtricitabin utskilles hovedsakelig via nyrene med komplett gjenfinning av dosen i urin (omtrent 86 %) og faeces (omtrent 14 %). Tretten prosent av emtricitabindosen ble gjenfunnet i urinen som tre metabolitter. Systemisk clearance av emtricitabin var gjennomsnittlig 307 ml/min. Etter oral administrasjon er eliminasjonshalveringstiden av emtricitabin omtrent 10 timer.

Den terminale halveringstiden for utskilling av rilpivirin er omtrent 45 timer. Etter oral administrasjon av en enkeltdose med 14C-rilpivirin kunne gjennomsnittlig 85 % og 6,1 % av radioaktiviteten gjenfinnes i henholdsvis faeces og urin. I faeces utgjorde uendret rilpivirin gjennomsnittlig 25 % av administrert dose. Kun spormengder av uendret rilpivirin (< 1 % av dosen) ble funnet i urin.

Tenofovir utskilles hovedsakelig via nyrene både via filtrasjon og et aktivt tubulært transportsystem (human, organisk aniontransport 1 [hOAT1]) med omtrent 70-80 % av dosen utskilt uendret i urinen etter intravenøs administrasjon. Tilsynelatende clearance av tenofovir var i gjennomsnitt omtrent 307 ml/min. Clearance via nyrene er estimert til å være omtrent 210 ml/min, som er mer enn den

glomerulære filtrasjonsraten. Dette indikerer at aktiv tubulær utskilling er en viktig del av utskillingen av tenofovir. Etter oral administrasjon er eliminasjonshalveringstiden av tenofovir omtrent 12 til

18 timer.

Eldre

Analyser av polulasjonsfarmakokinetikk hos HIV-infiserte pasienter viste at farmakokinetikken til rilpivirin ikke varierer mellom aldersgruppene (18 til 78 år) som ble evaluerte, med kun 2 pasienter 65 år eller eldre.

Kjønn

Farmakokinetikken til emtricitabin og tenofovir er tilsvarende hos mannlige og kvinnelige pasienter. Ingen klinisk relevante farmakokinetiske forskjeller for rilpivirin er observert mellom menn og kvinner.

Etnisk tilhørighet

Ingen klinisk viktige farmakokinetiske forskjeller på grunn av etnisk tilhørighet er identifisert.

Pediatrisk populasjon

Generelt sett er farmakokinetikken til emtricitabin hos spedbarn, barn og ungdom (mellom 4 måneder og 18 år) tilsvarende som hos voksne. Farmakokinetikken til rilpivirin og tenofovirdisproksilfumarat hos barn og ungdom er under utredning. Doseringsanbefalinger for pediatriske pasienter kan ikke gis på grunn av utilstrekkelige data (se pkt. 4.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Begrensede data fra kliniske studier støtter dosering én gang per dag med Eviplera hos pasienter med mildt nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 50-80 ml/min). Langtids sikkerhetsdata for emtricitabin og tenofovirdisoproksilfumaratkomponentene i Eviplera har imidlertid ikke blitt evaluert hos pasienter med mildt nedsatt nyrefunksjon. Derfor skal Eviplera kun brukes hos pasienter med mildt nedsatt nyrefunksjon dersom de potensielle fordelene av behandlingen anses å oppveie for de potensielle risikoene (se pkt. 4.2 og 4.4).

Eviplera er ikke anbefalt til pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 50 ml/min). Pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon trenger en justering av doseringsintervallet for emtricitabin og tenofovirdisproksilfumarat som ikke kan oppnås med kombinasjonstabletten (se pkt. 4.2 og 4.4).

De farmakokinetiske parameterne til emtricitabin eller tenofovir alene ble i hovedsak fastsatt etter administrasjon av enkeltdoser av emtricitabin 200 mg eller tenofovirdisoproksil 245 mg til ikke-HIV-infiserte pasienter med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon. Graden av nedsatt nyrefunksjon ble definert i henhold til utgangsverdi for kreatininclearance (CrCL) (normal nyrefunksjon når CrCL > 80 ml/min; mildt nedsatt nyrefunksjon med CrCL = 50-79 ml/min; moderat nedsatt nyrefunksjon med CrCL = 30-49 ml/min og alvorlig nedsatt nyrefunksjon med

CrCL = 10-29 ml/min).

Sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon økte den gjennomsnittlige

(% variasjonskoeffisient) emtricitabineksponering fra 12 (25 %) mikrog•h/ml hos pasienter med normal nyrefunksjon til 20 (6 %) mikrog•h/ml, 25 (23 %) mikrog•h/ml og 34 (6 %) mikrog•h/ml hos pasienter med henholdsvis mildt, moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

Sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon økte den gjennomsnittlige

(% variasjonskoeffisient) tenofovireksponering fra 2185 (12 %) ng•h/ml hos pasienter med normal nyrefunksjon til 3064 (30 %) ng•h/ml, 6009 (42 %) ng•h/ml og 15 985 (45 %) ng•h/ml hos pasienter med henholdsvis mildt, moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

Hos pasienter med nyresykdom i siste stadium (End Stage Renal Disease, ESRD) som trengte hemodialyse, økte konsentrasjonen mellom dialyser betydelig i løpet av 72 timer til 53 mikrog•h/ml (19 %) for emtricitabin og i løpet av 48 timer til 42,857 ng•h/ml (29 %) for tenofovir

Det ble gjennomført en liten klinisk studie for å evaluere sikkerhet, antiviral aktivitet og farmakokinetikken til tenofovirdisoproksilfumarat i kombinasjon med emtricitabin hos HIV-infiserte pasienter med nedsatt nyrefunksjon. En undergruppe pasienter med utgangsverdi for kreatininclearance mellom 50 og 60 ml/min som fikk dosering én gang daglig, fikk 2-4 ganger økning i eksponering for tenofovir og forverret nyrefunksjon.

Farmakokinetikken til rilpivirin er ikke studert hos pasienter med nyreinsuffisiens. Utskillingen av rilpivirin via nyrene er ubetydelig. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller ESRD vil plasmakonsentrasjonen kanskje øke på grunn av endret opptak av legemidlet, distribusjon og/eller metabolisme av mindre betydning enn nyredysfunksjon. Siden rilpivirin er bundet til plasmaproteiner i stor grad, er det ikke sannsynlig at en signifikant mengde vil fjernes ved hemodialyse eller peritoneal dialyse (se pkt. 4.9).

Nedsatt leverfunksjon

Ingen dosejustering av Eviplera er foreslått, men forsiktighet anbefales hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon. Eviplera har ikke blitt studert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (CPT-score C). Derfor er ikke Eviplera anbefalt til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 4.4).

Farmakokinetikken til emtricitabin har ikke vært studert hos pasienter med varierende grad av leverinsuffisiens.

Rilpivirinhydroklorid metaboliseres og elimineres primært i leveren. I en studie som sammenlignet 8 pasienter med mildt nedsatt leverfunksjon (CPT-score A) med 8 matchende kontroller, og

8 pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (CPT-score B) med 8 matchende kontroller, var flerdoseeksponeringen for rilpivirin 47 % høyere hos pasienter med mildt nedsatt leverfunksjon og 5 % høyere hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon. Rilpivirin er ikke studert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (CPT-score C) (se pkt. 4.2). Det kan imidlertid ikke utelukkes at eksponering for farmakologisk aktivt, ubundet rilpivirin er signifikant forhøyet ved moderat nedsatt leverfunksjon.

En enkeltdose på 245 mg tenofovirdisoproksil ble administrert til ikke-HIV-infiserte pasienter med varierende grad av nedsatt leverfunksjon definert i henhold til CPT. Tenofovirs farmakokinetikk ble ikke vesentlig endret hos forsøkspersoner med nedsatt leverfunksjon, noe som tyder på at det ikke kreves justering av dosen hos disse personene. Gjennomsnittlig (% variasjonskoeffisient) tenofovir Cmax- og AUC0-∞-verdier var hhv. 223 (34,8 %) ng/ml og 2050 (50,8 %) ng•h/ml hos forsøkspersoner med normal leverfunksjon, sammenlignet med 289 (46,0 %) ng/ml og 2310 (43,5 %) ng•h/ml hos forsøkspersoner med moderat nedsatt leverfunksjon og 305 (24,8 %) ng/ml og 2740 (44,0 %) ng•h/ml hos forsøkspersoner med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Samtidig hepatitt B- og/eller C-virusinfeksjon

Generelt var farmakokinetikken til emtricitabin hos HBV-infiserte pasienter tilsvarende som hos friske og HIV-infiserte pasienter.

Populasjonsfarmakokinetiske analyser indikerer at samtidig hepatitt B- og/eller C-virusinfeksjon ikke hadde klinisk relevant effekt på eksponeringen for rilpivirin.

Bytte fra et efavirenz-basert regime

Effektdata fra studien GS-US-264-0111 (se pkt. 5.1) indikerer at den korte perioden med lavere rilpivirin-eksponering ikke påvirker den antivirale effekten av Eviplera. Synkende efavirenz- plasmanivåer førte til at den induktive effekten ble redusert og rilpivirinkonsentrasjonene begynte å normaliseres. I perioden med synkende efavirenz-plasmanivåer og økende rilpivirin-plasmanivåer etter byttet, hadde ingen av pasientene efavirenz- eller rilpivirinnivåer under sine respektive IC90-nivåer på samme tid. Det kreves ingen dosejustering etter bytte fra et regime med efavirenz.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data for emtricitabin indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet og reproduksjons- og utviklingstoksisitet.

Prekliniske data for rilpivirinhydroklorid indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, legemiddelfarmakokinetikk, gentoksistet, karsinogenitet og reproduksjons- og utviklingstoksisitet. Levertoksisitet assosiert med leverenzyminduksjon ble sett hos gnagere. Hos hunder ble kolestaseliknende effekter observert.

Karsinogenitetsstudier med rilpivirin hos mus og rotter avslørte tumorigent potensiale spesifikt for disse artene, men anses ikke å ha relevans for mennesker.

Studier på dyr har vist begrenset placentapassasje av rilpivirin. Det er ikke kjent om placentaoverføring av rilpivirin forekommer hos gravide kvinner. Det var ingen teratogenisitet med rilpivirin hos rotter og kaniner.

Prekliniske data for tenofovirdisoproksilfumarat indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, gentoksisitet, karsinogenitet og reproduksjons- og utviklingstoksisitet. Funn i toksisitetstester ved gjentatt dosering til rotter, hunder og aper ved eksponeringsnivåer høyere enn eller tilsvarende kliniske eksponeringsnivåer og av mulig klinisk betydning, inkluderte nyre- og beinforandringer og en reduksjon i serumfosfatkonsentrasjonen. Beintoksisitet ble diagnostisert som osteomalasi (aper) og redusert BMD (rotter og hunder).

I gentoksisitetsstudier og toksisitetstester ved gjentatt dosering i én måned eller mindre med kombinasjonen av emtricitabin og tenofovirdisproksilfumarat ble det ikke funnet eksaserbasjon av toksikologiske effekter, sammenlignet med studier med de separate virkestoffene.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne

Krysskarmellosenatrium

Laktosemonohydrat

Magnesiumstearat

Cellulose, mikrokrystallinsk

Polysorbat 20

Povidon

Maisstivelse, pregelatinisert

Filmdrasjering

Hypromellose

Aluminiumlakk, indigokarmin

Laktosemonohydrat

Polyetylenglykol

Jernoksid, rødt

Aluminiumlakk, paraoransje (E110)

Titandioksid

Triacetin

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet. Hold flasken tett lukket.

6.5Emballasje (type og innhold)

Flaske av polyetylen med høy tetthet (HDPE) med barnesikret lukkeanordning av polypropylen som inneholder 30 filmdrasjerte tabletter og tørkemiddel av silikagel.

Følgende pakningsstørrelser finnes: kartonger som inneholder 1 flaske med 30 filmdrasjerte tabletter og kartonger som inneholder 90 (3 flasker med 30) filmdrasjerte tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Gilead Sciences Intl Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 28. november 2011

Dato for siste fornyelse: 22. juli 2016

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter