Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Evotaz (atazanavir sulfate / cobicistat) – Preparatomtale - J05AR

Updated on site: 06-Oct-2017

Medikamentets navnEvotaz
ATC-kodeJ05AR
Stoffatazanavir sulfate / cobicistat
ProdusentBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

EVOTAZ 300 mg/150 mg tabletter, filmdrasjerte

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder atazanavirsulfat tilsvarende 300 mg atazanavir og 150 mg kobicistat.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert

Rosa, oval, bikonveks, filmdrasjert tablett med omtrentlige dimensjoner på 19 mm x 10,4 mm, merket med «3641» på den ene siden og glatt på den andre siden.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

EVOTAZ er indisert i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler til behandling av HIV-1- infiserte voksne uten kjente mutasjoner assosiert med resistens mot atazanavir (se pkt. 4.4 og 5.1).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling bør initieres av en lege med erfaring innen behandling av HIV-infeksjon.

Dosering

Voksne

Den anbefalte dosen med EVOTAZ er én tablett én gang daglig som tas peroralt med mat (se pkt. 5.2).

Råd ved uteblitte doser

Dersom det er 12 timer eller mindre fra tidspunktet den uteblitte dosen med EVOTAZ vanligvis tas, skal pasienter instrueres til å ta den forskrevne dosen med EVOTAZ sammen med mat så snart som mulig. Dersom dette oppdages senere enn 12 timer etter tidspunktet den vanligvis tas, skal den uteblitte dosen ikke tas og pasienten skal gjenoppta den vanlige doseringsplanen.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon

Basert på den svært begrensede renale eliminasjonen av kobicistat og atazanavir kreves ingen spesielle forsiktighetsregler eller dosejusteringer for EVOTAZ hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

EVOTAZ anbefales ikke til pasienter i hemodialyse (se pkt. 4.4 og 5.2).

Kobicistat har vist seg å redusere estimert kreatininclearance på grunn av hemming av tubulær sekresjon av kreatinin uten å påvirke faktisk renal glomelulær funksjon. EVOTAZ bør ikke initieres hos pasienter med kreatininclearance på mindre enn 70 ml/min dersom noen samtidig administrerte legemidler (f. eks. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdisproksil eller adefovir) krever dosejustering basert på kreatininclearance (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Det finnes ingen farmakokinetiske data vedrørende bruk av EVOTAZ hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.

Atazanavir og kobicistat metaboliseres av det hepatiske system. Atazanavir bør brukes med forsiktighet hos pasienter med lett (Child-Pugh klasse A) nedsatt leverfunksjon. Atazanavir må imidlertid ikke brukes hos pasienter med moderat (Child-Pugh klasse B) til alvorlig (Child-Pugh klasse C) nedsatt leverfunksjon. Ingen dosejustering av kobicistat er nødvendig hos pasienter med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon. Kobicistat har ikke blitt undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon og anbefales ikke til disse pasientene.

EVOTAZ bør brukes med forsiktighet hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon. EVOTAZ må ikke brukes hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3).

Pediatrisk populasjon

EVOTAZ bør ikke brukes til barn under 3 måneder av hensyn til forhold vedrørende sikkerhet, spesielt med tanke på den potensielle risikoen for kernikterus assosiert med atazanavir-komponenten.

Sikkerhet og effekt av EVOTAZ hos barn under 18 år har ikke blitt fastslått.

For tiden tilgjengelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men ingen doseringsanbefalinger kan gis.

Administrasjonsmåte

EVOTAZ skal tas oralt med mat (se pkt. 5.2). Den filmdrasjerte tabletten skal svelges hel og må ikke tygges, brytes opp, deles eller knuses.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Samtidig administrering av de følgende legemidlene, som er sterke induktorer av CYP3A4-isoformene til cytokrom P450, på grunn av mulig tap av terapeutisk effekt (se pkt. 4.5):

karbamazepin, fenobarbital, fenytoin (antiepileptika)

johannesurt (Hypericum perforatum) (plantebasert legemiddel)

rifampicin (antimykobakterielt)

Samtidig administrering av de følgende legemidlene på grunn av mulige alvorlige og/eller livstruende bivirkninger (se pkt. 4.5):

kolkisin, når det brukes hos pasienter med nedsatt nyre- og/eller leverfunksjon (giktmiddel) (se pkt. 4.5)

sildenafil – når det brukes til behandling av pulmonal arteriell hypertensjon (se pkt. 4.4 og 4.5 for samtidig administrering til behandling av erektil dysfunksjon), avanafil (PDE5-hemmere)

simvastatin og lovastatin (HMG-CoA-reduktasehemmere) (se pkt. 4.5)

substrater for CYP3A4 eller UGT1A1-isoformen av UDP-glukoronyltransferase, som har et smalt terapeutisk vindu:

alfuzosin (alfa-1-adrenoreseptorantagonist)

amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidin, systemisk lidokain (antiarytmika/antianginøse legemidler)

atemizol, terfenadin (antihistaminer)

cisaprid (middel for gastrointestinal motilitetsregulering)

ergotderivater (f. eks. dihydroergotamin, ergometrin, metylergovinin)

pimozid, kvetiapin (antipsykotika/nevroleptika) (se pkt. 4.5)

tikagrelor (hemmer av plateaggregering)

triazolam, midazolam administrert oralt (sedativa/hypnotika) (for forsiktighetsregler ved parental administrering av midazolam, se pkt. 4.5).

Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Selv om effektiv viral suppresjon med antiretroviral behandling har vist seg å redusere risikoen for seksuell overføring betraktelig, kan en gjenværende risiko ikke utelukkes. Forholdsregler for å forhindre overføring bør tas i henhold til nasjonale retningslinjer.

Valget av EVOTAZ til voksne pasienter bør baseres på individuell testing av viral resistens og pasientens behandlingshistorikk (se pkt. 5.1).

Pasienter med andre samtidige sykdommer

Nedsatt leverfunksjon

Bruk av EVOTAZ er kontraindisert hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon. EVOTAZ må brukes med forsiktighet hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Atazanavir

Atazanavir metaboliseres primært hepatisk og høyere plasmakonsentrasjoner er sett hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 5.2). Sikkerhet og effekt av atazanavir er ikke fastslått hos pasienter med signifikante underliggende leversykdommer. Pasienter med kronisk hepatitt B eller C, som samtidig får antiretroviral behandling, er utsatt for større risiko for alvorlige og potensielt fatale hepatiske bivirkninger (se pkt. 4.8). Se også de relevante preparatomtalene for disse legemidlene når det gjelder samtidig antiviral behandling av hepatitt B eller C.

Pasienter med tidligere leverdysfunksjon eller pasienter med kronisk aktiv hepatitt har en økt hyppighet av unormale leverfunksjoner under antiretroviral kombinasjonsbehandling og bør overvåkes i henhold til vanlig praksis. Hvis det er tegn på forverring av leversykdom hos slike pasienter, må avbrudd eller seponering av behandlingen vurderes.

Kobicistat

Kobicistat har ikke blitt undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C).

Nedsatt nyrefunksjon

EVOTAZ er ikke anbefalt hos pasienter i hemodialyse (se pkt. 4.2 og 5.2).

Effekt på estimert kreatininclearance

Kobicistat har vist seg å redusere estimert kreatininclearance på grunn av tubulær sekresjon av kreatinin. Denne effekten på serumkreatinin som medfører en redusert estimert kreatininclearance, bør tas i vurdering når EVOTAZ administreres til pasienter hvor estimert kreatininclearance brukes som en veiledning i behandlingen, inkludert dosejusteringer av samtidig administrerte legemidler. For ytterligere informasjon, se preparatomtalen for kobicistat.

EVOTAZ bør ikke initieres hos pasienter med kreatininclearance på mindre enn 70 ml/min dersom ett eller flere samtidig administrerte legemidler krever dosejustering basert på kreatininclearance (f. eks. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdisoproksil eller adefovir, se pkt. 4.4, 4.8 og 5.2).

Fordi atazanavir og kobicistat har høy plasmaproteinbinding, er det usannsynlig at de vil bli fjernet i betydelig grad ved hemodialyse eller peritonealdialyse (se pkt. 4.2 og 5.2).

Det er for tiden utilstrekkelige data for å kunne fastslå om samtidig administrering av tenofovirdisproksil og kobicistat er assosiert med en større risiko for renale bivirkninger sammenliknet med regimer som inkluderer tenofovirdisoproksil uten kobicistat.

QT-forlengelse

Doserelaterte asymptomatiske forlengelser av PR-intervaller med atazanavir, en bestanddel i EVOTAZ, har blitt sett i kliniske studier. Man bør være varsom med legemidler som er kjent for å indusere PR-forlengelser. Hos pasienter som allerede har overledningsproblemer (2. grads eller høyere atrioventrikulært blokk eller kompleks grenblokk), bør EVOTAZ brukes med varsomhet og bare hvis fordelene er større enn risikoen (se pkt. 5.1). Det må utvises spesiell forsiktighet når EVOTAZ forskrives sammen med legemidler som har potensial til å forlenge QT-intervallet og/eller hos pasienter med tidligere eksisterende risikofaktorer (bradykardi, medfødt QT-forlengelse, elektrolyttforstyrrelser (se pkt. 4.8 og 5.3).

Hemofilipasienter

Det har vært rapporter om økt blødning, deriblant spontane hematomer i huden og hemartroser, hos pasienter med hemofili A og B som ble behandlet med proteasehemmere. Hos noen pasienter ble det i tillegg gitt faktor VIII. I mer enn halvparten av de rapporterte tilfellene ble behandling med proteasehemmere fortsatt eller startet på nytt hvis behandlingen var seponert. En årsakssammenheng er antydet, selv om virkningsmekanismen ikke er klarlagt. Hemofilipasienter bør derfor gjøres oppmerksom på muligheten for økt blødningsrisiko.

Vekt og metabolske parametre

Vektøkning og en økning i lipid- og glukosenivåene i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. Slike endringer kan være forbundet med både kontroll av sykdommen og livsstil. For lipider er det i noen tilfeller bevis for at det er en effekt av behandlingen, mens for vektøkning er det ingen sterke bevis som relaterer dette til noen spesiell behandling. For monitorering av lipidnivåer og glukose i blodet, vises det til etablerte retningslinjer for HIV behandling. Lipidforstyrrelser skal behandles slik det anses klinisk hensiktsmessig.

I kliniske studier har atazanavir vist seg å indusere dyslipidemi i mindre grad enn komparatorene.

Hyperbilirubinemi

Reversible økninger i indirekte (ukonjugert) bilirubin forbundet med hemming av UDP-glukuronosyl- transferase (UGT) har forekommet hos pasienter som får atazanavir (se pkt. 4.8). Økning i levertransaminaser som forekommer med økning av bilirubin hos pasienter som får EVOTAZ bør evalueres for alternative etiologier. Annen antiretroviral behandling enn EVOTAZ bør kanskje vurderes dersom gulsott eller skleral ikterus er uakseptabelt for en pasient.

Indinavir er også forbundet med indirekte (ukonjugert) hyperbilirubinemi på grunn av hemming av UGT. Det er ikke foretatt studier av kombinasjoner av EVOTAZ og indinavir. Samtidig administrasjon av disse legemidlene anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Gallesteinssykdom

Gallesteinssykdom har vært rapportert hos pasienter som får atazanavir (se pkt. 4.8). Noen pasienter trengte sykehusinnleggelse for ytterligere behandling og noen hadde komplikasjoner. Hvis det oppstår tegn eller symptomer på gallesteinssykdom, må det vurderes å midlertidig avbryte eller seponere behandlingen.

Nyresteinsykdom

Nyresteinsykdom har vært rapportert hos pasienter som får atazanavir (se pkt. 4.8). Noen pasienter trengte sykehusinnleggelse for ytterligere behandling og noen hadde komplikasjoner. I noen tilfeller har nyresteinsykdom vært forbundet med akutt nyresvikt eller nedsatt nyrefunksjon. Hvis det oppstår tegn eller symptomer på nyresteinsykdom, må det vurderes å midlertidig avbryte eller seponere behandlingen.

Immunt reaktiveringssyndrom

Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt ved oppstart av antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART), kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener oppstå og medføre alvorlige kliniske tilstander eller forverrelse av symptomer. Slike reaksjoner har særlig vært sett i løpet av de første ukene eller månedene etter oppstart av antiretroviral kombinasjonsbehandling. Relevante eksempler er cytomegalovirus-retinitt, generaliserte og/eller fokale mykobakterieinfeksjoner og Pneumocystis carinii-pneumonier. Ethvert symptom på inflammasjon bør utredes og om nødvendig bør behandling startes. Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom) har også vært rapportert i forbindelse med immunreaktivering. Tidspunktet for når disse hendelsene inntreffer er imidlertid mer variabelt, og slike reaksjoner kan oppstå flere måneder etter behandlingsstart.

Osteonekrose

Selv om det anses å være flere etiologiske faktorer (inkludert kortikosteroidbruk, alkoholbruk, alvorlig immunsuppresjon, høyere kroppsmasseindeks), er osteonekrose rapportert i særlig grad hos pasienter med fremskreden HIV-sykdom og/eller langtidseksponering overfor antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART). Pasienter bør rådes til å kontakte lege hvis de opplever leddverk og smerte, leddstivhet eller bevegelsesproblemer.

Utslett og assosierte syndromer

Utslett er vanligvis lette til moderate makulopapulære huderupsjoner som forekommer innen de 3 første ukene etter oppstart av behandling med atazanavir, en bestanddel i EVOTAZ.

Stevens-Johnson syndrom (SJS), erythema multiforme, toksiske huderupsjoner og legemiddelutslett med eosinofile og systemiske symptomer (DRESS-syndrom) har blitt rapportert hos pasienter som fikk atazanavir. Pasienter bør informeres om tegn og symptomer, og observeres nøye for hudreaksjoner. EVOTAZ og ethvert annet legemiddel som inneholder atazanavir skal seponeres dersom alvorlig utslett utvikles.

Tidlig diagnostisering og umiddelbar seponering av mistenkte legemidler er den beste måten å håndtere slike tilfeller på. Behandling med EVOTAZ må ikke gjenopptas dersom pasienten har utviklet SJS eller DRESS forbundet med bruk av EVOTAZ.

Samtidig administrering med andre antiretrovirale legemidler

EVOTAZ er indisert til bruk i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler til behandling av HIV-1-infeksjon. EVOTAZ bør ikke brukes i kombinasjon med preparater som inneholder de samme virkestoffene inkludert atazanavir, kobicistat eller kombinasjonspreparater som inneholder kobicistat. EVOTAZ bør ikke brukes i kombinasjon med et annet antiviralt legemiddel som krever farmakokinetisk forsterkning (f. eks. en annen proteasehemmer eller elvitegravir) siden doseringsanbefalinger for slike kombinasjoner ikke har blitt fastslått og kan føre til redusert plasmakonsentrasjon av atazanavir og/eller det andre antiretrovirale legemidlet. Dette kan medføre tap av terapeutisk effekt og utvikling av resistens. Samtidig administrering av EVOTAZ og andre proteasehemmere anbefales ikke. Fordi atazanavir er en bestanddel i EVOTAZ, anbefales ikke samtidig administrering av EVOTAZ og nevirapin eller efavirenz (se pkt. 4.5).

EVOTAZ bør ikke brukes i kombinasjon med ritonavir eller legemidler som inneholder ritonavir på grunn av liknende farmakologiske effekter av kobicistat og ritonavir på CYP3A (se pkt. 4.5).

Interaksjoner med andre legemidler

Atazanavir metaboliseres hovedsakelig av CYP3A4. Kobicistat er en kraftig mekanismebasert CYP3A-hemmer og et CYP3A-substrat. Samtidig administrering av EVOTAZ og legemidler som induserer CYP3A4 er kontraindisert eller ikke anbefalt (se pkt. 4.3 og 4.5), da det i tillegg til redusert plasmakonsentrasjoner av atazanavir på grunn av indusering av CYP3A4, kan resultere i plasmakonsentrasjoner av kobicistat som ikke er tilstrekkelige for å oppnå farmakoforsterkning av atazanavir.

Økte plasmakonsentrasjoner av legemidler som metaboliseres av CYP3A (inkludert atazanavir) er observert ved samtidig administrering med kobicistat. Høyere plasmakonsentrasjoner av samtidig administrerte legemidler kan resultere i økte eller forlengede terapeutiske effekter eller bivirkninger. For legemidler som metaboliseres av CYP3A, kan disse forhøyede plasmakonsentrasjonene potensielt føre til alvorlige, livstruende eller fatale hendelser (se pkt. 4.3 og 4.5).

Samtidig administrering av EVOTAZ med legemidler som hemmer CYP3A, kan redusere clearance av atazanavir og kobicistat og resulterer i økte plasmakonsentrasjoner av atazanavir og kobicistat (se pkt. 4.5).

Til forskjell fra ritonavir er ikke kobicistat en induktor av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller UGT1A1. Ved bytte fra atazanavir forsterket med ritonavir til EVOTAZ, må forsiktighet utvises i de to første ukene av behandlingen med EVOTAZ. Dette gjelder særlig dersom dosene til noen av de samtidig administrerte legemidlene har blitt titrert eller justert under bruk av ritonavir som en farmakoforsterker (se pkt. 4.5).

Kobicistat er en svak hemmer av CYP2D6 og metaboliseres i liten grad av CYP2D6. Samtidig administrering med EVOTAZ kan øke plasmakonsentrasjonene av legemidler som metaboliseres av CYP2D6 (se pkt. 4.3 og 4.5).

Fordi atazanavir er en bestanddel i EVOTAZ anbefales ikke kombinasjonen av EVOTAZ og atorvastatin (se pkt. 4.5).

PDE5-hemmere som brukes til behandling av erektil dysfunksjon

Særlig forsiktighet bør utvises ved forskrivning av PDE-5-hemmere (sildenafil, tadalafil, vardenafil eller avanafil) for behandling av erektil dysfunksjon hos pasienter som får EVOTAZ. Samtidig administrering av EVOTAZ med disse legemidlene forventes å øke konsentrasjonen av disse vesentlig og kan føre til PDE-5-assosierte bivirkninger som hypotensjon, synsforstyrrelser og priapisme (se pkt. 4.5).

Samtidig administrering av vorikonazol og EVOTAZ med ritonavir anbefales ikke med mindre en fordel/risiko-vurdering rettferdiggjør bruk av vorikonazol (se pkt. 4.5).

Samtidig bruk av EVOTAZ og flutikason eller andre glukokortikosteroider som metaboliseres av CYP3A4 anbefales ikke med mindre den potensielle fordelen av behandling oppveier risikoen for systemiske effekter av kortikosteroider, inkludert Cushings syndrom og binyresuppresjon (se pkt. 4.5).

Samtidig administrering av EVOTAZ og warfarin har potensial til å gi alvorlig/eller livstruende blødning grunnet økt plasmakonsentrasjon av warfarin. Overvåking av INR (International Normalized Ratio) anbefales (se pkt. 4.5).

Samtidig administrering av EVOTAZ med protonpumpehemmere (PPIs) anbefales ikke på grunn av redusert løselighet av atazanavir, da intragastrisk pH øker med PPIs (se pkt. 4.5).

Forholdsregler ved antikonsepsjon

Ingen doseringsanbefalinger kan bli gitt vedrørende samtidig bruk av EVOTAZ med orale antikonseptiva (se pkt. 4.5). Alternative typer prevensjon (ikke-hormonell) bør vurderes (se pkt. 4.6).

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ingen interaksjonsstudier med EVOTAZ har blitt utført. Fordi EVOTAZ inneholder atazanavir og kobicistat kan enhver interaksjon som er identifisert med hvert enkelt av disse virkestoffene oppstå ved bruk av EVOTAZ.

Komplekse eller ukjente mekanismer ved legemiddelinteraksjoner hindrer ekstrapolering av legemiddelinteraksjoner for ritonavir til visse legemiddelinteraksjoner for kobicistat. Anbefalingene som er gitt for samtidig bruk av atazanavir og andre legemidler kan derfor avvike avhengig av om

atazanavir er forsterket med ritonavir eller kobicistat. Særlig er atazanavir forsterket med kobicistat mer sensitivt for CYP3A-indusering (se pkt. 4.3 og interaksjonstabellen). Forsiktighet må også utvises ved førstegangsbehandling ved bytte av farmakoforsterker fra ritonavir til kobicistat (se pkt. 4.4).

Legemidler som påvirker eksponering for atazanavir/kobicistat

Atazanavir metaboliseres i leveren via CYP3A4.

Kobicistat er et CYP3A-substrat og metaboliseres i liten grad av CYP2D6.

Kontraindisert samtidig bruk

Samtidig administrering av EVOTAZ med legemidler som er sterke induktorer av CYP3A (slik som karbamazepin, fenobarbital, fenotoin og johannesurt [Hypericum perforatum]) kan føre til redusert plasmakonsentrasjon av atazanavir og/eller kobicistat, som kan føre til tap av terapeutisk effekt og mulig utvikling av resistens mot atazanavir (se pkt. 4.3 og tabell 1).

Samtidig administrering ikke anbefalt

Samtidig administrering av EVOTAZ med legemidler som inneholder ritonavir eller kobicistat, som er sterke CYP3A-hemmere, kan medføre tilleggsforsterkning og økt plasmakonsentrasjon av atazanavir.

Samtidig administrering av EVOTAZ med legemidler som hemmer CYP3A kan føre til økt plasmakonsentrasjon av atazanavir og/eller kobicistat. Noen eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, itrakonazol, ketokonazol og vorikonazol (se tabell 1).

Samtidig administrering av EVOTAZ med legemidler som er moderate til svake induktorer av CYP3A kan føre til redusert plasmakonsentrasjon av atazanavir og/eller kobicistat med medførende tap av terapeutisk effekt og mulig utvikling av resistens mot atazanavir. Noen eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, etravirin, nevirapin, efavirenz, boceprevir, flutikason og bosetan (se tabell 1).

Legemidler som kan bli påvirket av atazanavir/kobicistat

Atazanavir er en hemmer av CYP3A4 og UGT1A1. Atazanavir er en svak til moderat hemmer av CYP2C8. Atazanavir har vist seg å ikke indusere sin egen metabolisme in vivo og heller ikke øke biotransformasjonen av enkelte legemidler som metaboliseres av CYP3A4.

Kobicistat er en sterk mekanismebasert hemmer av CYP3A og en svak hemmer av CYP2D6. Kobicistat hemmer p-glykoproteintransportørene (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 og OATP1B3. Kobicistat forventes ikke å hemme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2C19. Kobicicistat forventes ikke å indusere CYP3A4 eller P-gp. Til forskjell fra ritonavir er ikke kobicicstat en induktor av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller UGT1A1.

Kontraindisert samtidig bruk

Samtidig administrering av legemidler som er substrater for CYP3A og som har lav terapeutisk indeks, og hvor forhøyede plasmakonsentrasjoner er forbundet med alvorlige og/eller livstruende hendelser er kontraindisert med EVOTAZ. Disse legemidlene inkluderer alfuzosin, amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, kolkisin, dronedaron, ergot-derivater (f. eks. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, metylergonovin), lovastatin, oralt administrert midazolam, pimozid, kvetiapin, kinidin, simvastatin, sildenafil (når det brukes til behandling av pulmonal arteriell hypertensjon), avanafil, systemisk lidokain, tikagrelor, terfenadin og triazolam (se pkt. 4.3 og tabell 1).

Økte plasmakonsentrasjoner av legemidler som metaboliseres av CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 og/eller UGT1A1er forventet ved samtidig administrering med EVOTAZ. Samtidig administrering av EVOTAZ hos pasienter som får legemidler som er substrater for transportørene P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 og OATP1B3 kan føre til økte plasmakonsentrasjoner av de samtidig administrerte legemidlene (se pkt. 4.4). Kliniske signifikante interaksjoner mellom EVOTAZ og substratene for CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 eller CYP2C19 er ikke forventet.

Interaksjonstabell

Interaksjoner mellom EVOTAZ og andre legemidler er oppført i tabell 1 nedenfor (økninger er markert som ”↑”, reduksjoner som ”↓”, ingen endringer som ”↔”). Anbefalingene vist i tabell 1 er

basert på enten interaksjonsstudier med uforsterket atazanavir, atazanavir forsterket med ritonavir, kobicistat eller forventede interaksjoner på grunn av interaksjonens omfang og potensialet for alvorlige bivirkninger eller tap av terapeutisk effekt med EVOTAZ. Hvis tilgjengelig, er 90 % konfidensintervaller (KI) vist i parentes. Studiene som presenteres i tabell 1 ble utført på friske individer dersom ikke annet er opplyst.

Tabell 1: Interaksjoner mellom EVOTAZ og andre legemidler

Legemidler etter terapeutisk

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende samtidig

område

 

administrering

 

 

 

ANTIRETROVIRALE MIDLER

Proteasehemmere: EVOTAZ i kombinasjon med andre proteasehemmere anbefales ikke da samtidig administrering muligens ikke vil gi tilstrekkelig eksponering for proteasehemmeren.

Indinavir

Indinavir er forbundet med

Samtidig administrering av

 

indirekte ukonjugert

EVOTAZ og indinavir anbefales

 

hyperbilirubinemi forårsaket av

ikke (se pkt. 4.4).

 

hemming av UGT.

 

Nukleosid/nukleotid revers transkriptasehemmere (NRTIer)

 

 

 

 

Lamivudin 150 mg to ganger

Ingen signifikant effekt på

På grunnlag av data fra disse

daglig + zidovudin 300 mg to

lamivudin- og

studiene og fordi det ikke forventes

ganger daglig

zidovudinkonsentrasjonene ble

at kobicistat vil ha noen signifikant

(atazanavir 400 mg én gang daglig)

observert ved samtidig

innvirkning på farmakokinetikken

 

administrering med atazanavir.

til NRTIer, forventes det ikke at

 

 

samtidig administrasjon av

 

 

EVOTAZ med disse legemidlene vil

 

 

medføre en signifikant endring i

 

 

eksponeringen for legemidlene som

 

 

ble administrert samtidig

Legemidler etter terapeutisk

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende samtidig

område

 

administrering

 

 

 

Didanosin (bufrede tabletter)

Atazanavir, samtidig

Didanosin bør tas på fastende mage,

200 mg/stavudin 40 mg, begge

administrering med ddI+d4T

2 timer etter EVOTAZ tatt med mat.

enkeltdoser (atazanavir 400 mg

(fastende)

Samtidig bruk av EVOTAZ og

enkeltdose)

Atazanavir AUC ↓87 % (↓92 %

stavudin forventes ikke og

 

↓79 %)

signifikant endre eksponeringen for

 

Atazanavir Cmaks ↓89 % (↓94 %

stavudin.

 

↓82 %)

 

 

Atazanavir Cmin ↓84 % (↓90 %

 

 

↓73 %)

 

 

Atazanavir, dosert 1 time etter

 

 

ddI+d4T (fastende)

 

 

Atazanavir AUC ↔3 % (↓36 %

 

 

↑67 %)

 

 

Atazanavir Cmaks ↑12 % (↓33 %

 

 

↑18 %)

 

 

Atazanavir Cmin ↔3 % (↓39 %

 

 

↑73 %)

 

 

Atazanavirkonsentrasjonen ble

 

 

kraftig redusert ved samtidig

 

 

administrasjon med didanosin

 

 

(bufrede tabletter) og stavudin.

 

 

Mekanismen for interaksjonen er

 

 

redusert oppløselighet av

 

 

atazanavir ved økning i pH, som

 

 

skyldes et antacidum i didanosin

 

 

bufrede tabletter.

 

 

Det ble ikke observert noen

 

 

signifikant effekt på

 

 

konsentrasjonene av didanosin og

 

 

stavudin.

 

Didanosin (enterokapsler) 400 mg

Didanosin (med mat)

 

enkeltdose

Didanosin AUC ↓34 % (↓40 %

 

(atazanavir 400 mg én gang daglig)

↓26 %)

 

 

Didanosin Cmaks ↓36 % (↓45 %

 

 

↓26 %)

 

 

Didanosin Cmin ↑13 % (↓9 %

 

 

↑41 %)

 

 

Det ble ikke observert noen

 

 

signifikant effekt på

 

 

atazanavirkonsentrasjonen ved

 

 

samtidig administrering med

 

 

enterodrasjert didanosin, men

 

 

administrering med mat reduserte

 

 

didanosinkonsentrasjonen.

 

Legemidler etter terapeutisk

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende samtidig

område

 

administrering

 

 

 

Tenofovirdisoproksilfumarat

Atazanavir AUC ↓25 % (↓30 %

Tenofovir DF kan redusere AUC og

(tenofovir DF) 300 mg én gang

↓ 19 %)

Cmin for atazanavir. Ved samtidig

daglig

Atazanavir Cmaks ↓21 % (↓27 %

administrering med tenofovir DF,

(atazanavir 400 mg én gang daglig)

↓14 %)

anbefales det at EVOTAZ og

 

Atazanavir Cmin ↓40 % (↓48 %

tenofovir DF 300 mg gis med mat.

 

↓32 %)

Atazanavir øker konsentrasjonen av

 

 

tenofovir. Høyere konsentrasjon kan

 

Tenofovir:

potensere bivirkninger forbundet

 

AUC: ↑24 % (↑21 % ↑28 %)

med tenofovir, inkludert

 

Cmaks: ↑14 % (↑8 % ↑20 %)

nyresykdommer. Pasienter som får

 

Cmin: ↑22 % (↑15 % ↑30 %)

tenofovirdisoproksil bør overvåkes

 

 

for bivirkninger forbundet med

 

Samtidig administrering av

tenofovir.

 

tenofovir DF med kobicistat er

 

 

forventet å øke

 

 

plasmakonsentrasjonen av

 

 

tenofovir.

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑23 %

 

 

Cmin: ↑55 %

 

 

Mekanismen for interaksjonen

 

 

mellom atazanavir og tenofovir

 

 

DF er ukjent.

 

Tenofoviralafenamid 10 mg én

Tenofovir alafenamid

Ved samtidig administrering av

gang daglig/emtricitabin 200 mg

AUC ↑75 % (↑55 % ↑98 %)

tenofoviralafenamid/emtricitabin og

én gang daglig

Cmaks ↑80 % (↑48 % ↑118 %)

EVOTAZ er den anbefalte dosen av

(atazanavir 300 mg én gang daglig

 

tenofoviralafenamid/emtricitabin

med kobicistat 150 mg én gang

Tenofovir:

10/200 mg én gang daglig.

daglig)

AUC ↑247 % (↑229 % ↑267 %)

 

Tenofoviralafenamid 10 mg én

Cmaks ↑216 % (↑200 % ↑233 %)

Samtidig administrering av

gang daglig

Cmin ↑273 % (↑254 % ↑293 %)

EVOTAZ og tenofoviralafenamid

(atazanavir 300 mg én gang daglig

Kobicistat:

25 mg for å behandle HBV-

med kobicistat 150 mg én gang

infeksjon anbefales ikke

daglig)

AUC ↑5 % (↔0 % ↑9 %)

 

 

Cmaks ↓4 % (↓8 % ↔0 %)

 

 

Cmin ↑35 % (↑21 % ↑51 %)

 

 

Samtidig administrering av

 

 

tenofoviralafenamid med

 

 

kobicistat er forventet å øke

 

 

plasmakonsentrasjonen av

 

 

tenofoviralafenamid og tenofovir.

 

 

Atazanavir:

 

 

AUC ↑6 % (↑1 % ↑11 %)

 

 

Cmaks ↓2 % (↓4 % ↑2 %)

 

 

Cmin ↑18 % (↑6 % ↑31 %)

 

 

 

 

Legemidler etter terapeutisk

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende samtidig

område

 

administrering

 

 

 

Ikke-nukleosid reverstranskriptasehemmere (NNRTIer)

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg én gang daglig

Atazanavir

Samtidig administrering av

(atazanavir 400 mg én gang daglig)

Atazanavir AUC ↓74 % (↓78 %

EVOTAZ med efavirenz anbefales

 

↓68 %)

ikke. Efavirenz reduserer

 

Atazanavir Cmaks ↓59 % (↓77 %

konsentrasjonen av atazanavir og er

 

↓49 %)

forventet å redusere

 

Atazanavir Cmin ↓93 % (↓95 %

plasmakonsentrasjonen av

 

↓90 %)

kobicistat. Dette kan føre til tap av

 

 

terapeutisk effekt av EVOTAZ og

Efavirenz 600 mg enkeltdose

Efavirenz:

utvikling av resistens mot atazanavir

(kobicistat 150 mg én gang daglig)

AUC: ↔ 7 % (↓11 % ↓ 3 %)

(se pkt. 4.4).

 

Cmaks: ↓13 % (↓20 % ↓6 %)

 

 

Cmin: Ikke fastslått

 

 

Mekanismen for interaksjonen

 

 

mellom efavirenz og atazanavir,

 

 

eller efavirenz og kobicistat er

 

 

indusering av CYP3A4 med

 

 

efavirenz.

 

Etravirin

Samtidig administrering av

EVOTAZ anbefales ikke for

 

etravirin med EVOTAZ er

samtidig administrering med

 

forventet å redusere

etravirin, da det kan føre til tap av

 

plasmakonsentrasjonene til

terapeutisk effekt og utvikling av

 

atazanavir og kobicistat.

resistens mot atazanavir

 

Mekanismen for interaksjonen er

 

 

indusering av CYP3A4 med

 

 

etravirin.

 

Legemidler etter terapeutisk

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende samtidig

område

 

administrering

 

 

 

Nevirapin 200 mg to ganger daglig

Nevirapin AUC ↑25 % (↑17 %

Samtidig administrering av

(atazanavir 300 mg én gang daglig

↑34 %)

EVOTAZ og nevirapin anbefales

med ritonavir 100 mg én gang

Nevirapin Cmaks ↑17 % (↑9 %

ikke og kan føre til tap av

daglig)

↑25 %)

terapeutisk effekt og utvikling av

 

Nevirapin Cmin ↑32 % (↑22 %

resistens mot atazanavir. Samtidig

Studie utført på HIV-infiserte

↑43 %)

administrering av nevirapin og

pasienter.

 

EVOTAZ er forventet å øke

 

Atazanavir AUC ↓42 % (↓52 %

plasmakonsentrasjonen av

 

↓29 %)

nevirapin, som kan øke risikoen for

 

Atazanavir Cmaks ↓28 % (↓40 %

toksisitet forbundet med nevirapin

 

↓14 %)

(se pkt. 4.4).

 

Atazanavir Cmin ↓72 % (↓80 %

 

 

↓60 %)

 

 

Samtidig administrering av

 

 

nevirapin og kobicistat er

 

 

forventet å redusere

 

 

plasmakonsentrasjonen av

 

 

kobicistat mens

 

 

plasmakonsentrasjonen av

 

 

nevirapin kan bli økt.

 

 

Mekanismen for interaksjonen er

 

 

indusering av CYP3A4 med

 

 

nevirapin og hemming av

 

 

CYP3A4 med atazanavir og

 

 

kobicistat.

 

Rilpivirin

Det er forventet at EVOTAZ øker

Samtidig administrering av

 

plasmakonsentrasjonen av

EVOTAZ og rilpivirin kan gjøres

 

rilpirivin.

uten dosejusteringer, da den

 

 

forventede økningen i

 

Mekanismen for interaksjonen er

konsentrasjonen av rilpivirin ikke

 

hemming av CYP3A.

vurderes som klinisk signifikant.

Integrasehemmere

 

 

 

 

 

Dolutegravir

Samtidig administrering med

EVOTAZ og dolutegravir kan

 

EVOTAZ er forventet å øke

brukes uten dosejusteringer.

 

plasmakonsentrasjonen av

 

 

dolutegravir. Dolutegravir

 

 

forventes ikke å påvirke

 

 

farmakokinetikken til EVOTAZ.

 

 

Mekanismen for interaksjonen er

 

 

hemming av UGT1A1 med

 

 

atazanavir.

 

Raltegravir 400 mg to ganger

Raltegravir AUC ↑72 %

Dosejusteringer er ikke nødvendig

daglig

Raltegravir Cmaks ↑53 %

for raltegravir ved samtidig

(atazanavir 400 mg)

Raltegravir C12timer ↑95 %

administrering med EVOTAZ.

 

Mekanismen for interaksjonen er

 

 

hemming av UGT1A1 med

 

 

atazanavir.

 

 

 

Legemidler etter terapeutisk

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende samtidig

område

 

administrering

 

 

 

CCR5-antagonister

 

 

 

 

 

Maraviroc

Maraviroc er et substrat for

Ved samtidig administrering av

 

CYP3A, og dets

maraviroc og EVOTAZ bør

 

plasmakonsentrasjon øker ved

pasientene få 150 mg maraviroc to

 

samtidig administrering med

ganger daglig. For ytterligere

 

potente hemmere av CYP3A.

detaljer, se preparatomtalen for

 

Det er ikke forventet at maraviroc

maraviroc.

 

 

 

har noen innvirkning på

 

 

konsentrasjonene til atazanavir og

 

 

kobicistat.

 

 

Mekanismen for interaksjonen er

 

 

hemming av CYP3A4 med

 

 

atazanavir og kobicistat.

 

HCV-proteasehemmere

 

 

 

 

 

Boceprevir 800 mg tre ganger

boceprevir AUC ↔5 %

Samtidig administrering av

daglig

boceprevir Cmaks ↔7 %

boceprevir og EVOTAZ anbefales

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

boceprevir Cmin ↔18 %

ikke.

én gang daglig)

atazanavir AUC ↓35 %

 

 

 

 

atazanavir Cmaks ↓25 %

 

 

atazanavir Cmin ↓49 %

 

 

Samtidig administrering av

 

 

boceprevir og atazanavir/ritonavir

 

 

resulterte i lavere eksponering for

 

 

atazanavir og ritonavir.

 

 

Mekanismen for interaksjonen er

 

 

ukjent.

 

Simeprevir

Det er forventet at EVOTAZ øker

Samtidig administrering av

 

plasmakonsentrasjonen av

EVOTAZ og simeprevir anbefales

 

simeprevir. Simeprevir kan øke

ikke.

 

plasmakonsentrasjonene av

 

 

atazanavir og/eller kobicistat.

 

 

Mekanismen for interaksjonen er

 

 

hemming av CYP3A.

 

Telaprevir 750 mg 3 ganger daglig

Telaprevir AUC ↓20 % (↓24 %

Ingen dosejusteringer er nødvendig

(atazanavir/ritonavir 300/100 mg

↓15 %)

for telaprevir ved samtidig

én gang daglig)

Telaprevir Cmaks ↓21 % (↓26 %

administrering med EVOTAZ.

 

↓16 %)

Overvåking av kliniske tegn og

 

Telaprevir Cmin ↓15 % (↓25 %

 

↓2 %)

laboratorieverdier for

 

Atazanavir AUC ↑17 % (↓3 %

hyperbilirubinemi er anbefalt.

 

 

 

↑43 %)

 

 

Atazanavir Cmaks ↓15 % (↓27 %

 

 

↓2 %)

 

 

Atazanavir Cmin ↑85 % (↑40 %

 

 

↑144 %)

 

 

 

 

 

 

Legemidler etter terapeutisk

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende samtidig

område

 

administrering

 

 

 

Telaprevir 750 mg 3 ganger daglig

Telaprevir AUC ↔

 

(kobicistat 150 mg én gang daglig i

Telaprevir Cmaks

 

kombinasjon med elvitegravir)

Telaprevir Cmin

 

 

Kobicistat AUC ↔

 

 

Kobicistat Cmaks

 

 

Kobicistat Cmin ↑232 %

 

ANTIBIOTIKA

 

 

 

 

 

Klaritromycin 500 mg to ganger

Klaritromycin AUC ↑94 %

Alternative antibiotika bør

daglig

(↑75 % ↑116 %)

overveies.

(atazanavir 400 mg én gang daglig)

Klaritromycin Cmaks ↑50 %

 

 

(↑32 % ↑71 %)

 

 

Klaritromycin Cmin ↑160 %

 

 

(↑135 % ↑188 %)

 

 

14-OH klaritromycin

 

 

14-OH klaritromycin AUC

 

 

↓70 % (↓74 % ↓66 %)

 

 

14-OH klaritromycin Cmaks ↓72 %

 

 

(↓76 % ↓67 %)

 

 

14-OH klaritromycin Cmin ↓62 %

 

 

(↓66 % ↓58 %)

 

 

Atazanavir AUC ↑28 % (↑16 %

 

 

↑43 %)

 

 

Atazanavir Cmaks ↔6 % (↓7 %

 

 

↑20 %)

 

 

Atazanavir Cmin ↑91 % (↑66 %

 

 

↑121 %)

 

 

Klaritromycin kan øke

 

 

konsentrasjonen av atazanavir og

 

 

kobicistat. Eksponeringen for

 

 

klaritromycin er forventet å øke

 

 

ved samtidig administrering med

 

 

EVOTAZ.

 

 

Mekanismen for interaksjonen er

 

 

hemming av CYP3A med

 

 

atazanavir og/eller kobicistat og

 

 

klaritromycin.

 

ANTIDIABETIKA

 

 

 

 

 

Metformin

Kobicistat hemmer MATE1

Nøye overvåking av pasienter og

 

reversibelt, og konsentrasjonen

dosejusteringer av metformin

 

av metformin kan øke ved

anbefales hos pasienter som får

 

samtidig administrering med

EVOTAZ.

 

EVOTAZ.

 

ANTIMYKOTIKA

 

 

 

 

 

Ketokonazol 200 mg én gang

Det er ikke observert noen

Forsiktighet er nødvendig.

daglig

signifikant effekt på

Spesifikke doseringsanbefalinger

(atazanavir 400 mg én gang daglig)

atazanavirkonsentrasjonen.

ved samtidig administrering av

 

 

Legemidler etter terapeutisk

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende samtidig

område

 

administrering

 

 

 

Itrakonazol

Itrakonazol er, som ketokonazol,

EVOTAZ med enten ketokonazol

 

en potent hemmer så vel som et

eller itrakonazol er ikke

 

substrat for CYP3A4.

tilgjengelige.

 

 

Dersom samtidig administrering er

 

Konsentrasjoner av ketokonazol,

nødvendig, bør ikke den daglige

 

itrakonazol og/eller kobicistat kan

dosen med ketokonazol eller

 

bli økt ved samtidig

itrakonazol overskride 200 mg.

 

administrering av ketokonazol

 

 

eller itrakonazol med EVOTAZ.

 

 

Mekanismen for interaksjonen er

 

 

hemming av CYP3A med

 

 

atazanavir, kobicistat og

 

 

ketokonazol eller itrakonazol.

 

Vorikonazol

Effekter er ikke kjent

Vorikonazol bør ikke administreres

 

 

samtidig med EVOTAZ med

 

 

mindre bruk av vorikonazol er

 

 

berettiget ut fra en nytte/risiko-

 

 

vurdering (se pkt. 4.4). Klinisk

 

 

overvåking kan være nødvendig ved

 

 

samtidig administrering med

 

 

EVOTAZ.

Flukonazol 200 mg én gang daglig

Atazanavir- og

Klinisk overvåking anbefales ved

(atazanavir 300 mg og ritonavir

flukonazolkonsentrasjonene ble

samtidig administrering med

100 mg én gang daglig)

ikke signifikant endret når

EVOTAZ.

 

atazanavir/ritonavir ble

 

 

administrert samtidig med

 

 

flukonazol.

 

 

Konsentrasjonen av flukonazol

 

 

kan bli økt ved samtidig

 

 

administrering med kobicistat.

 

GIKTMIDLER

 

 

 

 

 

Kolkisin

Konsentrasjonen av kolkisin kan

EVOTAZ skal ikke administreres

 

bli økt ved samtidig

samtidig med kolkisin til pasienter

 

administrering med EVOTAZ.

med nedsatt nyre- eller

 

Mekanismen for interaksjonen er

leverfunksjon.

 

Anbefalt dose med kolkisin når

 

hemming av CYP3A med

 

administrert med EVOTAZ hos

 

atazanavir og kobicistat.

 

pasienter uten nedsatt nyre- og

 

 

 

 

leverfunksjon: En dosereduksjon i

 

 

kolkisindosen eller et avbrudd i

 

 

kolkisinbehandlingen anbefales hos

 

 

pasienter med normal nyre- eller

 

 

leverfunksjon, dersom behandling

 

 

med EVOTAZ er nødvendig.

 

 

 

Legemidler etter terapeutisk

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende samtidig

område

 

administrering

 

 

 

ANTIMYKOBAKTERIELLE MIDLER

 

 

 

 

Rifabutin 150 mg to ganger

Rifabutin AUC ↑48 % (↑19 %

Samtidig administrering av

ukentlig

↑84 %)*

EVOTAZ med rifabutin anbefales

(atazanavir 300 mg og ritonavir

Rifabutin Cmaks ↑149 % (↑103 %

ikke. Dersom kombinasjonen er

100 mg én gang daglig)

↑206 %)*

nødvendig er den anbefalte dosen av

 

Rifabutin Cmin ↑40 % (↑5 %

rifabutin 150 mg 3 ganger per uke

 

↑87 %)*

på fastsatte dager (for eksempel

 

 

mandag-onsdag-fredag). Økt

 

25-O-desacetyl-rifabutin AUC

overvåkning av rifabutin-assosierte

 

↑990 % (↑714 % ↑1361 %)*

bivirkninger, inkludert neutropeni

 

25-O-desacetyl-rifabutin Cmaks

og uveitt, må sikres på grunn av en

 

↑677 % (↑513 % ↑883 %)*

forventet økning i eksponering for

 

25-O-desacetyl-rifabutin Cmin

rifabutin. Videre dosereduksjon av

 

↑1045 % (↑715 % ↑1510 %)*

rifabutin til 150 mg to ganger

 

 

ukentlig på fastsatte dager er

 

*Ved sammenligning med

anbefalt for pasienter som ikke

 

150 mg én gang daglig alene.

tolererer dosen på 150 mg tre

 

Total rifabutin og

ganger per uke. En bør merke seg at

 

25-O-desacetyl-rifabutin AUC:

doseringen 150 mg to ganger

 

↑119 % (↑78 %, ↑169 %)

ukentlig muligens ikke gir en

 

 

optimal eksponering for rifabutin,

Rifabutin 150 mg annenhver

Kobicistat:

noe som kan føre til en risiko for

dag/elvitegravir 150 mg én gang

AUC: ↔

rifamycinresistens og

daglig/kobicistat 150 mg én gang

Cmaks: ↔

behandlingssvikt. Offisielle

daglig

Cmin: ↓66 %

retningslinjer bør tas i betraktning

 

 

for hensiktsmessig behandling av

 

Rifabutin:

tuberkulose hos HIV-1-infiserte

 

AUC: ↔8 %

pasienter.

 

Cmaks: ↔9 %

 

 

Cmin: ↔6 %

 

 

25-O-desacetyl-rifabutin:

 

 

AUC: ↑525 %

 

 

Cmaks: ↑384 %

 

 

Cmin: ↑394 %

 

 

Mekanismen for interaksjonen er

 

 

hemming av CYP3A med

 

 

atazanavir og kobicistat.

 

Rifampicin 600 mg én gang daglig

Rifampicin er en sterk induktor

Rifampicin reduserer

(atazanavir 300 mg én gang daglig

av CYP3A4 og er vist å forårsake

plasmakonsentrasjonen av

med ritonavir 100 mg én gang

en reduksjon i atazanavir AUC på

atazanavir betydelig, noe som kan

daglig)

72 %, noe som kan resultere i

føre til tap av terapeutisk effekt av

 

virologisk svikt og

EVOTAZ og utvikling av resistens

 

resistensutvikling.

mot atazanavir. Kombinasjonen av

 

 

rifampicin og EVOTAZ er

 

Mekanismen for interaksjonen er

kontraindisert (se pkt. 4.3).

 

indusering av CYP3A med

 

 

rifampicin.

 

Legemidler etter terapeutisk

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende samtidig

område

 

administrering

 

 

 

SYRENØYTRALISERENDE MIDLER

 

 

 

 

H2-reseptorantagonister

 

 

 

 

 

Uten tenofovir

 

 

Famotidin 20 mg to ganger daglig

Atazanavir AUC ↓18 % (↓25 %

For pasienter som ikke tar

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

↑1 %)

tenofovir bør EVOTAZ én gang

én gang daglig) hos HIV-infiserte

Atazanavir Cmaks ↓20 % (↓32 %

daglig med mat administreres

pasienter

↓7 %)

samtidig med, og/eller minst

 

Atazanavir Cmin ↔1 % (↓16 %

10 timer etter en dose med

 

↑18 %)

H2-reseptorantagonist. Dosen med

 

 

H2-reseptorantagonist bør ikke

 

 

overskride en dose tilsvarende

 

 

famotidin 20 mg to ganger daglig.

 

 

 

Med tenofovir DF 300 mg én gang daglig

 

 

 

 

Famotidin 20 mg to ganger daglig

Atazanavir AUC ↓10 % (↓18 %

For pasienter som tar tenofovir

(atazanavir 300 mg/ritonavir

↓2 %)

DF anbefales det ikke å

100 mg/tenofovir DF 300 mg én

Atazanavir Cmaks ↓9 % (↓16 %

administrere EVOTAZ sammen

gang daglig, samtidig

↓1 %)

med en H2-reseptorantagonist.

administrering)

Atazanavir Cmin ↓19 % (↓31 %

 

 

↓6 %)

 

 

Mekanismen for interaksjonen er

 

 

redusert løselighet av atazanavir

 

 

på grunn av økt intragastrisk pH

 

 

ved bruk av H2-blokkere.

 

 

 

 

Protonpumpehemmere

 

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg én gang daglig

Atazanavir AUC ↓94 % (↓95 %

Samtidig administrering av

(atazanavir 400 mg én gang daglig,

↓93 %)

EVOTAZ med

2 timer etter omeprazol)

Atazanavir Cmaks ↓96 % (↓96 %

protonpumpehemmere anbefales

 

↓95 %)

ikke.

 

Atazanavir Cmin ↓95 % (↓97 %

 

 

↓93 %)

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg én gang daglig

Atazanavir AUC ↓76 % (↓78 %

 

(atazanavir 300 mg én gang daglig

↓73 %)

 

med ritonavir 100 mg én gang

Atazanavir Cmaks ↓72 % (↓ 76 %

 

daglig, 2 timer etter omeprazol)

↓68 %)

 

 

Atazanavir Cmin ↓78 % (↓81 %

 

 

↓74 %)

 

 

 

 

Legemidler etter terapeutisk

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende samtidig

område

 

administrering

 

 

 

Omeprazol 20 mg én gang daglig

Atazanavir AUC ↓42 % (↓66 %

 

morgen (atazanavir 300 mg én gang

↓25 %)

 

daglig med ritonavir 100 mg én gang

Atazanavir Cmaks ↓39 % (↓64 %

 

daglig ettermiddag eller kveld,

↓19 %)

 

12 timer etter omeprazol)

Atazanavir Cmin ↓46 % (↓59 %

 

 

↓29 %)

 

 

Mekanismen for interaksjonen er

 

 

redusert løselighet av atazanavir

 

 

på grunn av økt intragastrisk pH

 

 

ved bruk av

 

 

protonpumpehemmere.

 

Antacida

 

 

 

 

 

Antacida og legemidler som

Redusert plasmakonsentrasjon av

EVOTAZ skal administreres 2 timer

inneholder buffere

atazanavir kan bli konsekvensen

før eller 1 time etter antacida eller

 

av økt gastrisk pH hvis antacida,

bufrede legemidler.

 

inkludert bufrede legemidler,

 

 

administreres med EVOTAZ.

 

ALFA 1-ADRENORESEPTOR-ANTAGONIST

 

 

 

 

Alfuzosin

Potensiale for økt

Samtidig bruk av EVOTAZ med

 

alfuzosinkonsentrasjon, som kan

alfuzosin er kontraindisert (se

 

føre til hypotensjon. Mekanismen

pkt. 4.3)

 

for interaksjonen er hemming av

 

 

CYP3A4 med atazanavir og

 

 

kobicistat.

 

ANTIKOAGULANTER

 

 

 

 

 

Warfarin

Samtidig administrering med

Samtidig administrering med

 

EVOTAZ har potensiale for å øke

EVOTAZ gir potensiale for å

 

plasmakonsentrasjonen av

utvikle alvorlig og/eller livstruende

 

warfarin.

blødninger på grunn av økt

 

 

eksponering for warfarin og har

 

Mekanismen for interaksjonen er

ikke blitt undersøkt. Det anbefales å

 

hemming av CYP3A4 med

overvåke INR (International

 

atazanavir og kobicistat.

Normalized Ratio).

Rivaroksaban

Samtidig administrering av

Unngå samtidig bruk av EVOTAZ

 

EVOTAZ og rivaroksaban kan

og rivaroksaban.

 

føre til økt eksponering for

 

 

rivaroksaban og kan medføre økt

 

 

blødning.

 

 

Mekanismen for interaksjonen er

 

 

hemming av CYP3A4 og P-gp

 

 

med kobicistat.

 

Dabigatran

Konsentrasjoner av dabigatran

Klinisk overvåking er anbefalt når

 

kan påvirkes ved samtidig

dabigatran gis samtidig med

 

administrering med EVOTAZ.

hemmere av P-gp.

 

Mekanismen for interaksjonen er

En koagulasjonstest kan hjelpe med

 

hemming av P-gp med atazanavir

å identifisere pasienter med økt

 

og kobicistat.

blødningsrisiko på grunn av økt

 

 

eksponering for dabigatran.

 

 

Legemidler etter terapeutisk

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende samtidig

område

 

administrering

 

 

 

Tikagrelor

Samtidig administrering av

Samtidig administrering av

 

EVOTAZ med tikagrelor kan øke

EVOTAZ med tikagrelor er

 

konsentrasjonen av

kontraindisert.

 

antikoagulanten.

Bruk av andre antikoagulanter som

 

 

ikke er berørt av CYP-hemmere

 

Mekanismen for interaksjonen er

eller -induktorer (f.eks. prasugrel)

 

hemming av CYP3A4 og/eller

anbefales (se pkt. 4.3).

 

P-glykoprotein med atazanavir og

 

 

kobicistat.

 

ANTIEPILEPTIKA

 

 

 

 

 

Karbamazepin

Disse antiepileptika forventes å

Samtidig administrering av

Fenobarbital

redusere konsentrasjonene av

EVOTAZ med disse antiepileptika

Fenytoin

atazanavir og/eller kobicistat.

er kontraindisert (se pkt. 4.3).

 

Mekanismen for interaksjonen er

 

 

indusering av CYP3A med det

 

 

antiepileptiske legemidlet.

 

ANTIHISTAMINER

 

 

 

 

 

Astemizol

EVOTAZ skal ikke brukes i

Samtidig administrering av

Terfenadin

kombinasjon med legemidler som

EVOTAZ med astemizol og

 

er substrater for CYP3A4 og som

terfenadin er kontraindisert (se

 

har et smalt terapeutisk vindu.

pkt. 4.3).

ANTINEOPLASTISKE OG IMMUNSUPPRESSIVE MIDLER

 

 

 

 

Antineoplastiske midler

 

 

 

 

 

Irinotekan

Atazanavir hemmer UGT og kan

Hvis EVOTAZ gis samtidig med

 

interferere med irinotekans

irinotekan må pasientene overvåkes

 

metabolisme, noe som kan

tett med hensyn til bivirkninger

 

medføre økt irinotekantoksisitet.

relatert til irinotekan.

Dasatinib

Konsentrasjoner av disse

Konsentrasjonen av disse

Nilotinib

legemidlene kan øke ved

legemidlene kan øke ved samtidig

Vinblastin

samtidig administrering med

administrering med EVOTAZ som

Vinkristin

EVOTAZ.

resulterer i potensiale for hyppigere

 

 

bivirkninger vanligvis forbundet

 

Mekanismen for interaksjonen er

med disse kreftlegemidlene.

 

hemming av CYP3A4 med

 

 

kobicistat.

 

Immunsuppressive midler

 

 

 

 

 

Ciklosporin

Konsentrasjonen av disse

Hyppigere overvåking av

Takrolimus

immunsuppressive midlene kan

terapeutisk konsentrasjon anbefales

Sirolimus

øke ved samtidig administrering

når immunsuppressiva gis samtidig

 

med EVOTAZ.

med EVOTAZ.

 

Mekanismen for interaksjonen er

 

 

hemming av CYP3A4 med

 

 

atazanavir og kobicistat.

 

Legemidler etter terapeutisk

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende samtidig

område

 

administrering

 

 

 

ANTIPSYKOTIKA

 

 

 

 

 

Pimozid

Konsentrasjonen av disse

Kombinasjon av pimozid eller

Kvetiapin

legemidlene kan øke ved

kvetiapin og EVOTAZ er

 

samtidig administrering med

kontraindisert (se pkt. 4.3).

 

EVOTAZ.

 

 

Mekanismen for interaksjonen er

 

 

hemming av CYP3A med

 

 

atazanavir og kobicistat.

 

KARDIOVASKULÆRE MIDLER

 

 

 

 

 

Antiarytmika

 

 

 

 

 

Disopyramid

Konsentrasjonen av disse

Samtidig administrering med

Flekainid

antiarytmika kan øke ved

EVOTAZ har potensial til å føre til

Meksiletin

samtidig administrering med

alvorlige og/eller livstruende

Propafenon

EVOTAZ.

bivirkninger. Forsiktighet må

 

 

utvises og overvåkning av

 

Mekanismen for interaksjonen er

terapeutisk konsentrasjon av disse

 

hemming av CYP3A med

legemidlene anbefales dersom de

 

atazanavir og kobicistat.

brukes samtidig med EVOTAZ.

Amiodaron

Konsentrasjonen av disse

Amiodaron, dronedaron, kinidin og

Dronedaron

antiarytmika kan øke ved

systemisk lidokain har smale

Kinidin

samtidig administrering med

terapeutiske vinduer, og er

Systemisk lidokain

EVOTAZ.

kontraindisert på grunn av

 

 

potensiale for hemming av CYP3A

 

Mekanismen for interaksjonen er

med EVOTAZ (se pkt. 4.3).

 

hemming av CYP3A med

 

 

atazanavir og kobicistat.

 

Digoksin (0,5 mg

Plasmakonsentrasjonen av

Maksimal konsentrasjon av

enkeltdose)/kobicistat (150 mg

digoksin kan bli økt ved samtidig

digoksin øker ved samtidig

multiple doser)

administrering med EVOTAZ.

administrering med EVOTAZ. Ved

 

 

samtidig administrering med

 

Digoksin:

EVOTAZ, titrér digoksindosen og

 

AUC: ↔

overvåk digoksinkonsentrasjonen.

 

Cmaks: ↑41 %

Den laveste dosen med digoksin bør

 

Cmin: ikke fastslått

forskrives initielt.

 

Mekanismen for interaksjonen er

 

 

hemming av P-gp med kobicistat.

 

Legemidler etter terapeutisk

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende samtidig

område

 

administrering

 

 

 

Antihypertensiva

 

 

 

 

 

Metoprolol

Konsentrasjonen av betablokkere

Klinisk overvåking anbefales ved

Timolol

kan bli økt ved samtidig

samtidig administrering med

 

administrering med EVOTAZ.

EVOTAZ og det kan være

 

 

nødvendig med en dosereduksjon av

 

Mekanismen for interaksjonen er

betablokkeren.

 

hemming av CYP2D6 med

 

 

kobicistat.

 

Kalsiumantagonister

 

 

 

 

 

Bepridil

EVOTAZ skal ikke brukes i

Samtidig administrering med

 

kombinasjon med legemidler som

bepridil er kontraindisert.

 

er substrater for CYP3A4 og som

(se pkt. 4.3).

 

har et smalt terapeutisk vindu.

 

Diltiazem 180 mg én gang daglig

Diltiazem AUC ↑125 % (↑109 %

Eksponering for diltiazem og en

(atazanavir 400 mg én gang daglig)

↑141 %)

metabolitt, desacetyl-diltiazem, er

 

Diltiazem Cmaks ↑98 % (↑78 %

økt når diltiazem administreres

 

↑119 %)

samtidig med atazanavir, en

 

Diltiazem Cmin ↑142 % (↑114 %

bestanddel i EVOTAZ. En startdose

 

↑173 %)

av diltiazem redusert med 50 % bør

 

 

overveies, og EKG-overvåking

 

Desacetyl-diltiazem AUC

anbefales.

 

↑165 % (↑145 % ↑187 %)

 

 

Desacetyl-diltiazem Cmaks ↑172 %

 

 

(↑144 % ↑203 %)

 

 

Desacetyl-diltiazem Cmin ↑121 %

 

 

(↑102 % ↑142 %)

 

 

Det ble ikke observert noen

 

 

signifikant effekt på

 

 

atazanavirkonsentrasjonen. Det

 

 

var en økning i maksimal PR-

 

 

intervall sammenlignet med

 

 

atazanavir alene.

 

 

Mekanismen for interaksjonen er

 

 

hemming av CYP3A4 med

 

 

atazanavir og kobicistat.

 

Amlodipin

Konsentrasjonen av disse

Forsiktighet må utvises.

Felodipin

kalsiumblokkerne kan bli økt ved

Dosetitrering av kalsiumblokkerne

Nikardipin

samtidig administrering med

bør overveies. EKG-overvåking

Nifedipin

EVOTAZ.

anbefales.

Verapamil

Mekanismen for interaksjonen er

Klinisk overvåking av terapeutisk

 

 

hemming av CYP3A4 med

effekt og bivirkninger anbefales når

 

atazanavir og kobicistat.

disse legemidlene administreres

 

 

samtidig med EVOTAZ.

Legemidler etter terapeutisk

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende samtidig

område

 

administrering

 

 

 

Endotel-reseptorantagonister

 

 

 

 

 

Bosentan

Samtidig administrering av

Plasmakonsentrasjonen av

 

bosentan og kobicistat kan føre til

atazanavir kan reduseres som en

 

redusert plasmakonsentrasjon av

konsekvens av en reduksjon i

 

kobicistat.

plasmakonsentrasjonen av

 

 

kobicistat, noe som kan føre til tap

 

Mekanismen for interaksjonen er

av terapeutisk effekt og utvikling av

 

indusering av CYP3A4 med

resistens.

 

bosentan.

Samtidig administrering anbefales

 

 

 

 

ikke (se pkt. 4.4).

KORTIKOSTEROIDER

 

 

 

 

 

Kortikosteroider som primært

Interaksjonen er ikke undersøkt

Samtidig bruk av EVOTAZ og

metaboliseres av CYP3A (inkludert

med noen av komponentene i

kortikosteroider som metaboliseres

betametason, budesonid, flutikason,

EVOTAZ.

av CYP3A (f.eks.

mometason, prednison,

 

flutikasonpropionat eller andre

triamcinolon).

Samtidig bruk med EVOTAZ kan

kortikosteroider til inhalasjon eller

 

øke plasmakonsentrasjonen av

nasal administrasjon) kan øke

 

disse legemidlene, noe som kan

risikoen for systemiske effekter av

 

føre til redusert

kortikosteroider, inkludert Cushings

 

serumkonsentrasjon av kortisol.

syndrom og binyrebarksuppresjon.

 

 

Samtidig bruk av kortikosteroider

 

 

metabolisert via CYP3A er ikke

 

 

anbefalt med mindre den potensielle

 

 

nytten for pasienten oppveier

 

 

risikoen. I slike tilfeller bør

 

 

pasienten overvåkes for systemiske

 

 

effekter av kortikosteroider. Som et

 

 

alternativ bør andre kortikosteroider

 

 

som er mindre avhengig av

 

 

metabolisering via CYP3A, f.eks.

 

 

beklometason for inhalasjon eller

 

 

intranasal administrasjon vurderes,

 

 

spesielt ved langtidsbruk.

ANTIDEPRESSIVA

 

 

 

 

 

Andre antidepressiva:

 

 

 

 

 

Trazodon

Plasmakonsentrasjonen av

Dersom trazodon administreres

 

trazodon kan bli økt ved samtidig

samtidig med EVOTAZ, bør

 

administrering med EVOTAZ.

kombinasjonen brukes med

 

 

forsiktighet og en lavere dose med

 

Mekanismen for interaksjonen er

trazodon bør overveies.

 

hemming av CYP3A4 med

 

 

atazanavir og kobicistat.

 

Legemidler etter terapeutisk

 

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende samtidig

område

 

 

administrering

 

 

 

 

EREKTIL DYSFUNKSJON

 

 

 

 

 

PDE-5-hemmere

 

 

 

 

 

Sildenafil

 

Sildenafil, tadalafil og vardenafil

Pasienter skal advares om disse

Tadalafil

 

metaboliseres via CYP3A4.

mulige bivirkningene ved bruk av

Vardenafil

 

Samtidig administrasjon av

PDE-5-hemmere mot erektil

Avanafil

 

EVOTAZ kan medføre økt

dysfunksjon med EVOTAZ (se

 

 

konsentrasjon av

pkt. 4.4).

 

 

PDE-5-hemmeren og økning i

 

 

 

PDE-5-assosierte bivirkninger

Ved behandling av erektil

 

 

som hypotensjon,

dysfunksjon og ved samtidig

 

 

synsforstyrrelser og priapisme.

administrering med EVOTAZ

 

 

 

anbefales det at sildenafil brukes

 

 

Mekanismen for denne

med forsiktighet med reduserte

 

 

interaksjonen er hemming av

doser på 25 mg med 48 timers

 

 

CYP3A4 med atazanavir og

mellomrom; tadalafil må brukes

 

 

kobicistat.

med forsiktighet med reduserte

 

 

 

doser på 10 mg med 72 timers

 

 

 

mellomrom; vardenafil må brukes

 

 

 

med forsiktighet med reduserte

 

 

 

doser ikke høyere enn 2,5 mg med

 

 

 

72 timers mellomrom.

 

 

 

Øk overvåking av bivirkninger.

 

 

 

Kombinasjonen med avanafil og

 

 

 

EVOTAZ er kontraindisert (se

 

 

 

pkt. 4.3).

 

 

 

Se også PULMONAL ARTERIELL

 

 

 

HYPERTENSJON i denne tabellen

 

 

 

for ytterligere informasjon

 

 

 

vedrørende samtidig administrering

 

 

 

av EVOTAZ med sildenafil.

PLANTEBASERTE LEGEMIDLER

 

 

 

 

 

Prikkperikum/Johannesurt

 

Samtidig bruk av prikkperikum

Samtidig bruk av EVOTAZ og

(Hypericum perforatum)

 

og EVOTAZ forventes å medføre

midler som inneholder

 

 

en signifikant reduksjon i

prikkperikum er kontraindisert (se

 

 

plasmanivået av atazanavir.

pkt. 4.3).

 

 

Denne effekten kan være

 

 

 

forårsaket av en indusering av

 

 

 

CYP3A4. Det er en risiko for tap

 

 

 

av terapeutisk effekt og

 

 

 

resistensutvikling overfor

 

 

 

atazanavir (se pkt. 4.3).

 

Legemidler etter terapeutisk

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende samtidig

område

 

administrering

 

 

 

HORMONELLE PREVENSJONSMIDLER

 

 

 

 

Progestin/østrogen

Konsentrasjonen av

Samtidig administrering av

 

etinyløstradiol og noretindron er

EVOTAZ med hormonelle

 

økt når et kombinert oralt

antikonseptiva bør unngås. En

 

prevensjonsmiddel inneholdende

alternativ sikker (ikke-hormonell)

 

disse to stoffene administreres

prevensjonsmetode anbefales.

 

samtidig med atazanavir.

 

 

Mekanismen for interaksjonen er

 

 

hemming av metabolismen med

 

 

atazanavir.

 

 

Effekt på progestin og østrogen

 

 

ved samtidig administrering med

 

 

EVOTAZ er ukjent.

 

LIPIDSENKENDE MIDLER

 

 

 

 

 

HMG-CoA-reduktasehemmere

 

 

 

 

 

Simvastatin

Simvastatin og lovastatin er svært

Samtidig administrering av

Lovastatin

avhengige av CYP3A4 for

simvastatin eller lovastatin med

 

metabolisering, og samtidig

EVOTAZ er kontraindisert på grunn

 

administrasjon med EVOTAZ

av større risiko for myopati,

 

kan medføre høyere

inkludert rabdomyolyse (se

 

konsentrasjoner.

pkt. 4.3).

Atorvastatin

Risikoen for myopati, inkludert

Samtidig administrering av

 

rabdomyolyse, kan også øke med

atorvastatin og EVOTAZ er ikke

 

atorvastatin, som også

anbefalt. Dersom bruk av

 

metaboliseres via CYP3A4.

atorvastatin anses som strengt

 

 

nødvendig, bør lavest mulig dose av

 

 

atorvastatin gis under nøye

 

 

sikkerhetsovervåkning (se pkt. 4.4).

Pravastatin

Det er ikke studert, men det er et

Forsiktighet bør utvises.

Fluvastatin

potensiale for økt eksponering for

 

Pitavastatin

pravastatin eller fluvastatin ved

 

 

samtidig administrasjon med

 

 

proteasehemmere. Pravastatin blir

 

 

ikke metabolisert av CYP3A4.

 

 

Fluvastatin blir delvis

 

 

metabolisert av CYP2C9.

 

 

Plasmakonsentrasjonen av

 

 

pitavastatin kan bli økt ved

 

 

samtidig administrering med

 

 

EVOTAZ.

 

Legemidler etter terapeutisk

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende samtidig

område

 

administrering

 

 

 

Rosuvastatin (10 mg

Rosuvastatin:

Dosen med rosuvastatin bør ikke

enkeltdose)/Elvitegravir (150 mg én

AUC: ↑38%

overskride 10 mg/dag. Risikoen for

gang daglig)/Kobicistat (150 mg én

Cmaks: ↑89%

myopati, inkludert rabdomylose,

gang daglig)

Cmin: ↑43%

kan bli økt.

 

Kobicistat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmaks: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Mekanismen for interaksjonen er

 

 

potensiale for hemming av

 

 

transportøren OATP1B1 med

 

 

kobicistat.

 

INHALERTE BETA-AGONISTER

 

 

 

 

 

Salmeterol

Samtidig administrering med

Samtidig administrering av

 

EVOTAZ kan føre til økt

salmeterol med EVOTAZ er ikke

 

konsentrasjon av salmeterol og en

anbefalt (se pkt. 4.4).

 

økning av salmeterol-assosierte

 

 

bivirkninger.

 

 

Mekanismen for interaksjonen er

 

 

CYP3A4-hemming med

 

 

atazanavir og kobicistat.

 

ERGOTDERIVATER

 

 

 

 

 

Dihydroergotamin

EVOTAZ skal ikke brukes i

Samtidig administrering av

Ergometrin

kombinasjon med legemidler som

EVOTAZ og disse ergotderivatene

Ergotamin

er substrater for CYP3A4 og som

er kontraindisert (se pkt. 4.3).

Metylergonovin

har et smalt terapeutisk vindu.

 

NEVROLEPTIKA

 

 

 

 

 

Perfenazin

Samtidig administrering av

En reduksjon i dosen av

Risperidon

nevroleptika med EVOTAZ kan

nevroleptika som metaboliseres av

Tioridazin

resultere i økt

CYP3A or CYP2D6 kan være

 

plasmakonsentrasjon av

nødvendig ved samtidig

 

nevroleptika.

administrering med EVOTAZ.

 

Mekanismen for interaksjonen er

 

 

CYP3A4-hemming og/eller

 

 

CYP2D6 med atazanavir og/eller

 

 

kobicistat.

 

Legemidler etter terapeutisk

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende samtidig

område

 

administrering

 

 

 

OPIOIDER

 

 

 

 

 

Buprenorfin, én gang daglig,

Buprenorfin AUC ↑67 %

Samtidig administrering krever

vedlikeholdsdose

Buprenorfin Cmaks ↑37 %

klinisk overvåking med hensyn på

(atazanavir 300 mg én gang daglig

Buprenorfin Cmin ↑69 %

sedasjon og kognitive effekter. En

med ritonavir 100 mg én gang

 

dosereduksjon av buprenorfin kan

daglig)

Norbuprenorfin AUC ↑105 %

vurderes.

 

Norbuprenorfin Cmaks ↑61 %

 

 

Norbuprenorfin Cmin ↑101 %

 

 

Interaksjonsmekanismen er

 

 

hemming av CYP3A4 og

 

 

UGT1A1.

 

 

Atazanavirkonsentrasjonen ble

 

 

ikke signifikant påvirket.

 

Buprenorfin/nalokson i

Buprenorfin AUC: ↑35 %

 

kombinasjon med kobicistat

Buprenorfin Cmaks: ↑66 %

 

 

Buprenorfin Cmin: ↑12 %

 

 

Nalokson AUC: ↓28 %

 

 

Nalokson Cmaks: ↓28 %

 

 

Mekanismen for interaksjonen er

 

 

CYP3A4-hemming med

 

 

kobicistat.

 

Metadon, vedlikeholdsdose

Det ble ikke observert noen

Det er ikke nødvendig med

(atazanavir 400 mg én gang daglig)

signifikant effekt på

dosejustering hvis metadon

 

metadonkonsentrasjonen ved

administreres samtidig med

 

samtidig administrering med

EVOTAZ.

 

atazanavir. Da kobicistat ikke har

 

 

vist noen signifikant effekt på

 

 

metadonkonsentrasjonen er det

 

 

ikke forventet interaksjoner hvis

 

 

metadon administreres samtidig

 

 

med EVOTAZ.

 

PULMONAL ARTERIELL HYPERTENSJON

 

 

 

 

PDE-5-hemmere

 

 

 

 

 

Sildenafil

Samtidig administrering med

En sikker og effektiv dose i

 

EVOTAZ kan føre til økt

kombinasjon med EVOTAZ har

 

konsentrasjon av

ikke blitt fastslått for sildenafil når

 

PDE-5-hemmeren og en økning

den brukes til å behandle pulmonal

 

av PDE-5-hemmer-assosierte

arteriell hypertensjon. Sildenafil er

 

bivirkninger.

kontraindisert, når det brukes til

 

 

behandling av pulmonal arteriell

 

Mekanismen for interaksjonen er

hypertensjon (se pkt. 4.3).

 

CYP3A4-hemming med

 

 

atazanavir og kobicistat.

 

Legemidler etter terapeutisk

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende samtidig

område

 

administrering

 

 

 

SEDATIVER/HYPNOTIKA

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam og triazolam

EVOTAZ skal ikke administreres

Triazolam

metaboliseres i høy grad via

samtidig med triazolam eller oralt

 

CYP3A4. Samtidig

administrert midazolam (se

 

administrasjon av EVOTAZ kan

pkt. 4.3), og forsiktighet bør utvises

 

forårsake kraftig økning i

når EVOTAZ administreres

 

konsentrasjonen av disse

samtidig med parenteralt

 

benzodiazepinene. Basert på data

administrert midazolam. Dersom

 

fra andre CYP3A4-hemmere kan

EVOTAZ administreres samtidig

 

det forventes at

med parenteralt administrert

 

midazolamkonsentrasjonen er

midazolam, skal dette gjøres på en

 

signifikant høyere når midazolam

intensivavdeling eller tilsvarende

 

gis oralt. Data fra samtidig bruk

for å sikre tett klinisk overvåkning

 

av parenteral midazolam med

og riktig medisinsk behandling i

 

andre proteasehemmere antyder

tilfelle respirasjonshemming

 

en mulig 3-4 ganger økning i

og/eller forlenget sedasjon.

 

plasmanivået til midazolam.

Dosejustering av midazolam bør

 

 

vurderes, spesielt hvis det gis mer

 

 

enn én enkeltdose midazolam.

Buspiron

Konsentrasjonene av disse

En dosereduksjon for disse

Klorazepat

sedativa/hypnotika kan øke ved

sedative/hypnotika kan være

Diazepam

samtidig administrering med

nødvendig og overvåking av

Estazolam

EVOTAZ.

konsentrasjonen anbefales.

Flurazepam

Mekanismen for interaksjonen er

 

Zolpidem

 

 

CYP3A4-hemming med

 

 

kobicistat.

 

GASTROINTESTINALE MOTILITETSREGULERENDE MIDLER

 

 

 

 

Cisaprid

EVOTAZ skal ikke brukes i

Samtidig administrering av

 

kombinasjon med legemidler som

EVOTAZ og cisaprid er

 

er substrater for CYP3A4 og som

kontraindisert (se pkt. 4.3).

 

har et smalt terapeutisk vindu.

 

Pediatrisk populasjon

 

 

Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne.

 

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det finnes ingen data for bruk av EVOTAZ hos gravide kvinner. Dyrestudier er utilstrekkelige med hensyn på reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Bruk av EVOTAZ under svangerskap kan vurderes kun hvis de potensielle fordelene veier opp for potensiell risiko.

Atazanavir

En moderat mengde data fra gravide kvinner (mellom 300-1000 fødsler) indikerer ingen toksiske misdannelser på grunn av atazanavir. Dyrestudier indikerer ikke reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3).

Det er ukjent om atazanavir administrert til moren under graviditet vil forverre fysiologisk hyperbilirubinemi og føre til kernikterus hos nyfødte og spedbarn. I perinatalperioden bør ekstra overvåking overveies.

Kobicistat

Det er ingen eller begrensede kliniske data for kobicistat hos gravide kvinner.

Dyrestudier indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige effekter av kobicistat med hensyn på reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3).

Amming

Atazanavir, et av virkestoffene i EVOTAZ, har blitt påvist i morsmelk. Det er ukjent om kobicistat/metabolitter utskilles i morsmelk. Dyrestudier har vist utskillelse av kobicistat/metabolitter i morsmelk. Både på grunn av potensialet for smitteoverføring av HIV og potensialet for alvorlige bivirkninger hos ammende barn bør kvinner som får EVOTAZ anmodes om ikke å amme.

Fertilitet

Effekten av EVOTAZ på fertilitet hos mennesker er ikke undersøkt. I en preklinisk studie av fertilitet og tidlig embryonal utvikling hos rotter endret atazanavir parringstid uten effekter på parring eller fertilitet (se pkt. 5.3). Ingen humane data for effekten av kobicistat på fertilitet er tilgjengelige. Dyrestudier indikerer ikke skadelige effekter av kobicistat på fertilitet.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

EVOTAZ har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter bør likevel informeres om at svimmelhet har vært rapportert under behandling med regimer som inneholder atazanavir eller kobicistat (se pkt. 4.8).

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Den generelle sikkerhetsprofilen til EVOTAZ er basert på tilgjengelige data fra kliniske studier utført med atazanavir, atazanavir forsterket med enten kobicistat eller ritonavir og fra data etter markedsføring.

Fordi EVOTAZ inneholder atazanavir og kobicistat kan det forventes bivirkninger forbundet med hver av de individuelle bestanddelene.

I den kliniske studien GS-US-216-0114, en randomisert, aktivt-kontrollert klinisk fase 3-studie hvor 692 behandlingsnaive pasienter fikk minst én dose med atazanavir forsterket med kobicistat (n = 344) eller ritonavir (n = 348), administrert samtidig med andre antiretrovirale midler, var den hyppigst rapporterte bivirkningen i gruppen som fikk atazanavir forsterket med kobicistat, i løpet av de

144 ukene, forbundet med forhøyet bilirubinnivå (se tabell 2).

Av disse 692 pasientene fikk 613 (300 atazanavir med kobicistat og 313 atazanavir med ritonavir) og 496 (250 atazanvir med kobicistat og 246 atazanavir med ritonavir) henholdsvis minst 48 og 144 uker med behandling.

I 2 kontrollerte kliniske studier av kombinasjonsterapi med andre antiretrovirale midler var de hyppigst rapporterte bivirkningene hos 1806 voksne pasienter som fikk atazanavir 400 mg én gang daglig (1151 pasienter, median varighet på 5 uker og maksimum varighet på 152 uker) eller atazanavir 300 mg forsterket med ritonavir 100 mg én gang daglig (655 pasienter, median varighet på 96 uker og maksimum varighet på 108 uker) kvalme, diaré og gulsott. I de fleste tilfellene ble gulsott rapportert innen få dager til noen måneder etter behandlingsoppstart (se pkt. 4.4).

Liste over bivirkninger i tabellform

Bivirkninger er listet opp etter organsystem og frekvens: Svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100) og sjeldne (≥ 1/10 000 til 1/ 1000). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 2: Liste over bivirkninger i tabellform

Organklassesystem

 

Bivirkninger

Frekvens

 

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

 

mindre vanlige

hypersensitivitet

Stoffskifte og ernæringsbetingede sykdommer

vanlige

økt appetitt

mindre vanlige

redusert vekt, vektøkning, anoreksi

Psykiatriske lidelser

 

vanlige

insomni, unormale drømmer

mindre vanlige

depresjon, søvnforstyrrelser, desorientering, angst

Nevrologiske sykdommer

vanlige

hodepine, svimmelhet, søvninghet, dysgeusi

mindre vanlige

perifer nevropati, synkope, amnesi

Øyesykdommer

 

svært vanlige

okulær ikterus

Hjertesykdommer

 

mindre vanlige

torsades de pointesa

sjeldne

QTc-forlengelsea, ødem, palpitasjon

Karsykdommer

 

mindre vanlige

hypertensjon

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

mindre vanlige

dyspné

Gastrointestinale sykdommer

svært vanlige

kvalme

vanlige

oppkast, diaré, dyspepsi, abdominalsmerter, abdominal distensjon, flatulens,

 

munntørrhet

mindre vanlige

pankreatitt, gastritt, aftøs stomatitt

Sykdommer i lever og galleveier

svært vanlige

gulsott

vanlige

hyperbilirubinemi

mindre vanlige

hepatitt, gallesteinssykdoma, kolestasea

sjeldne

hepatosplenomegali, galleblærebetennelsea

Hud og underhudssykdommer

vanlige

utslett

mindre vanlige

pruritus, erythema multiformea,b, toksiske huderupsjonera,b, legemiddelutslett

 

med eosinofile og systemiske symptomer (DRESS-syndrom)a,b, angioødema,

 

urtikaria, alopesi

sjeldne

Stevens-Johnsons syndroma,b, vesikulobulløst utslett, eksem, vasodilatasjon

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

mindre vanlige

myalgi, muskelatrofi, artralgi

sjeldne

myopati

Sykdommer i nyre og urinveier

mindre vanlige

nyresteinsykdoma, hematuri, proteinuri, pollakiuri, interstitiell nefritt

sjeldne

nyresmerter

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

mindre vanlige

gynekomasti

Generelle lidelser og reaksjoner på injeksjonsstedet

vanlige

fatigue

mindre vanlige

pyreksi, asteni, brystsmerter, malaise

sjeldne

forstyrrelser i ganglaget

 

aDisse bivirkningene ble identifisert ved hjelp av overvåkning av legemidlet etter markedsføring; frekvensene er imidlertid estimert fra en statistisk beregning basert på det totalte antall pasienter eksponert for atazanavir (med og uten ritonavir) i randomiserte kontrollerte og andre tilgjengelige kliniske studier (n = 2321).

bSe avsnitt Beskrivelse av utvalgte bivirkninger for flere detaljer.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Immunreaktiveringssyndrom og autoimmune lidelser

Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt ved oppstart av antiretroviral kombinasjonsbehandling, kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske infeksjoner oppstå. Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom) har også vært rapportert. Tidspunktet for når disse hendelsene inntreffer er imidlertid mer variabelt, og slike reaksjoner kan oppstå flere måneder etter behandlingsstart (se pkt. 4.4).

Osteonekrose

Tilfeller av osteonekrose er rapportert, særlig hos pasienter med generelt kjente risikofaktorer, fremskreden HIV-sykdom eller langtidseksponering overfor antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART). Hyppigheten av dette er ikke kjent (se pkt. 4.4).

Metabolske parametre

Vekt og nivåer av i lipider og glukose i blodet kan forekomme i løpet av antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Utslett og assosierte syndromer

Utslett er vanligvis lette til moderate makulopapulære huderupsjoner som forekommer innen de 3 første ukene etter oppstart av behandling med EVOTAZ.

Stevens-Johnsons syndrom (SJS), erythema multiforme, toksiske huderupsjoner og legemiddelutslett med eosinofile og systemiske symptomer (DRESS-syndrom) har blitt rapportert ved bruk av EVOTAZ (se pkt. 4.4).

Nedsatt nyrefunksjon

Kobicistat, et virkestoff i EVOTAZ, har vist seg å redusere estimert kreatininclearance grunnet hemming av tubulær sekresjon av kreatinin. En økning i serumkreatinin fra baseline, utelukkende på grunn av kobicistats inhiberende effekt, overskrider generelt ikke 0,4 mg/dl.

I studien GS-US-216-0114 forekom det tidlig i behandlingen med kobicistat reduksjoner i estimert kreatininclearance, som deretter stabiliserte seg. Gjennomsnittlig (± SD) endring i estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) ved Cockcroft-Gault-metoden etter 144 uker med behandling var

-15,1 ± 16,5 ml/min i kombinasjonsgruppen som fikk atazanavir forsterket med kobicistat pluss emtricitabin og tenofovir DF i fast dose og -8,0 ± 16,8 ml/min i kombinasjonsgruppen som fikk atazanavir forsterket med ritonavir pluss emtricitabin og tenofovir DF i fast dose.

Effekt på leveren

I studien GS-US-216-0114 var hyperbilirubinemi (> 1 x ULN) vanlig gjennom de 144 ukene med behandling: 97,7 % i kombinasjonsgruppen som fikk atanazavir forsterket med kobicistat pluss emtricitabin og tenofovir DF i fast dose og 97,4 % i kombinasjonsgruppen som fikk atazanavir forsterket med ritonavir pluss emtricitabin og tenofovir DF i fast dose. Imidlertid fikk en høyere andel av pasientene i gruppen som fikk atazanavir forsterket med kobicistat økninger i total bilirubin

> 2 x ULN enn de i gruppen som fikk atazanavir forsterket med ritonavir (88,0 % versus 80,9 %). Andelen som avsluttet studiemedisinen på grunn av bivirkninger relatert til bilirubin var liten og samsvarte i begge gruppene (4,9 % i gruppen med kobicistatforsterkning og 4,0 % i gruppen med ritovanirforsterkning). En økning på > 3 x ULN i alaninaminotransferase eller aspartataminotransferase ble registrert hos 12,8 % av pasientene i gruppen som fikk forsterkning med kobicistat og hos 9,0 % av pasientene som fikk forsterkning med ritonavir.

Unormale laboratorieverdier

De hyppigst rapporterte laboratorieavvikene hos pasienter på regimer som inneholder atazanavir og ett eller flere NRTIs var forhøyet total bilirubin, hovedsakelig rapportert som forhøyet indirekte [ukonjugert] bilirubin (87 % grad 1, 2, 3 eller 4). Grad 3 eller 4 økning av total bilirubin viste seg hos 37 % (6 % grad 4). Blant de behandlingserfarne pasientene som ble behandlet med atazanavir 300 mg én gang daglig med 100 mg ritonavir én gang daglig med median varighet på 95 uker, hadde 53 % av dem grad 3-4 økning i total bilirubin. Blant behandlingsnaive pasienter som ble behandlet med atazanavir 300 mg én gang daglig og med 100 mg ritonavir én gang daglig, med median varighet på 96 uker, hadde 48 % grad 3-4 økning i total bilirubin (se pkt. 4.4).

Andre utpregede kliniske laboratorieavvik (grad 3 eller 4) rapportert hos ≥ 2 % av pasientene på regimer som inneholder atanazavir og ett eller flere NRTIs inkluderte: forhøyede verdier av kreatinkinase (7 %), alaninaminotransferase/serumglutamin-pyruvintransaminase (ALAT/SGPT) (5 %), lave verdier av nøytrofiler (5 %), forhøyede verdier av

aspartataminotransferase/serumglutamin-oksalsyretransaminase (ASAT/SGOT) (3 %) og lipase (3 %).

To prosent av pasientene som ble behandlet med atazanavir opplevde samtidig stigning av grad 3-4 ALAT/ASAT og grad 3-4 total bilirubin.

Pediatrisk populasjon

I kliniske studier hadde pediatriske pasienter i alderen 3 måneder inntil 18 år en gjennomsnittlig varighet av behandlingen med atazanavir på 115 uker. Sikkerhetsprofilen i disse studiene var samlet sett sammenlignbare med det som er sett hos voksne. Både asymptomatisk førstegrads (23 %) og andregrads (1 %) atrioventrikulær blokk ble rapportert hos pediatriske pasienter. De hyppigst rapporterte laboratorie-uregelmessigheter hos pediatriske pasienter som fikk atazanavir, var økning i total bilirubin (≥ 2,6 ganger øvre normalnivå (ULN), grad 3-4), noe som oppstod hos 45 % av pasientene.

Andre spesielle populasjoner

Pasienter med samtidig infeksjon med hepatitt B- og/eller hepatitt C-virus

Blant de 1151 pasientene som fikk atazanavir 400 mg én gang daglig, var 177 pasienter også smittet med kronisk hepatitt B eller C, og blant de 655 pasientene som fikk atazanavir 300 mg én gang daglig med ritonavir 100 mg én gang daglig var 97 pasienter også smittet med kronisk hepatitt B eller C. Pasientene med samtidig hepatittinfeksjon var mer utsatt for å få forhøyet baseline levertransaminase enn de uten kronisk viral hepatitt. Forekomsten av høyere bilirubinverdi var den samme hos disse pasientene som hos de uten viral hepatitt. Forekomsten av ny hepatitt eller høyere transaminase hos samtidig infiserte pasienter var sammenlignbar mellom atazanavir og komparatorregimer (se pkt. 4.4).

Pasienter med samtidig infeksjon med kronisk hepatitt B- og/eller hepatitt C-virus

I GS-US-216-0114 var 3,6 % av pasientene positive for hepatitt B overflateantigen og 5,3 % var seropositive for hepatitt C-virus. Pasienter med signifikant unormale leverfunksjonstester hadde generelt unormale transaminaser (ASAT og ALAT) ved baseline, underliggende samtidig infeksjon med kronisk eller akutt hepatitt B eller C, samtidig behandling med levertoksiske legemidler (f. eks isonazid) eller en sykdomshistorie med alkoholisme eller alkoholmisbruk.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Erfaring med akutt overdosering med EVOTAZ hos mennesker er begrenset.

Det finnes ikke noe spesifikt antidot ved overdosering med EVOTAZ. Dersom en overdosering forekommer må pasienten overvåkes for toksisitet. Behandlingen bør bestå av generell

støttebehandling inkludert overvåking av vitale funksjoner og EKG i tillegg til observasjon av pasientens kliniske status. Siden atazanavir og kobicistat hovedsakelig metaboliseres i leveren og har høy proteinbinding er det usannsynlig at dialyse vil gjøre nytte med betydelig fjerning av legemidlet.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antivirale midler til systemisk bruk; antivirale midler for behandling av HIV-infeksjoner, kombinasjoner. ATC-kode: J05AR15

Virkningsmekanisme

EVOTAZ er et kombinasjonsprodukt i fast dose av det antivirale legemidlet atazanavir forsterket med den farmakokinetiske forsterkeren kobicistat.

Atazanavir

Atazanavir er en azapeptid HIV-1-proteasehemmer (PI). Stoffet hemmer selektivt den virus-spesifikke utviklingen av virale Gag-Pol-proteiner i virusinfiserte celler, og vil dermed forhindre dannelse av modne viruspartikler og infisering av andre celler.

Kobicistat

Kobicistat er en selektiv, mekanismebasert inhibitor av P450-cytokromene og CYP3A-subfamiliene. Inhibering av CYP3A-mediert metabolisme med kobicistat forsterker den systemiske eksponeringen for CYP3A-substrater, slik som atazanavir, hvor biotilgjengeligheten er begrenset og halveringstiden forkortet på grunn av CYP3A-avhengig metabolisme.

Antiviral aktivitet in vitro

Atazanavir

Atazanavir viser anti-HIV-1-aktivitet (inkludert alle undertyper som ble testet) og anti-HIV-2-aktivitet i cellekulturer.

Kobicistat

Kobicistat har ingen antiviral aktivitet.

Farmakodynamiske effekter

Effekt av kobicistat på farmakokinetikken til atazanavir

Den antivirale effekten av EVOTAZ skyldes atazanavirdelen. Aktiviteten til kobicistat som en farmakokinetisk forsterker er vist i farmakokinetiske studier. I disse farmakokinetiske studiene var eksponeringen for atazanavir 300 mg med kobicistat 150 mg samsvarende med den som ble observert ved forsterkning med ritonavir 100 mg. EVOTAZ er bioekvivalent med atazanavir 300 mg én gang daglig og kobicistat 150 mg én gang daglig gitt samtidig som to enkelttabletter (se pkt. 5.2).

Klinisk effekt og sikkerhet

Hos behandlingsnaive HIV-infiserte pasienter

Sikkerhet og effekt av atazanavir sammen med kobicistat ble evaluert i den randomiserte, dobbeltblindete, aktivt kontrollerte fase 3-studien GS-US-226-0114 med behandlingsnaive HIV-1- infiserte pasienter med kreatininclearance ved baseline på mer enn 70 ml/min (n = 692).

Pasienter ble randomisert i forholdet 1:1 til å få enten atazanavir 300 mg med kobicistat 150 mg én gang daglig eller atazanavir 300 mg med ritonavir 100 mg én gang daglig, hvor hver ble administrert med et fast bakgrunnsregime inneholdende tenoforvir DF 300 mg og emtricitabin 200 mg administrert som en kombinasjonstablett i fast dose. Randomiseringen ble stratifisert ved å kartlegge HIV-1 RNA- nivå (≤ 100,000 kopier/ml eller > 100,000 kopier/ml). Virologisk responsrate ble evaluert i begge

behandlingsarmene og virologisk respons var definert som oppnåelse av en udetekterbar virusmengde (< 50 HIV-1 RNA kopier/ml). Det var kjent ved baseline at virusene var følsomme for atazanavir, emtricitabin og tenofovir DF.

Demografiske egenskaper og egenskaper ved baseline var like mellom gruppene som fikk atazanavir med kobicistat og atazanavir med ritonavir. Den mediane alderen til pasientene var 36 år

(variasjon: 19-70). Den mediane plasmakonsentrasjonen for HIV-1 RNA ved baseline var 4,81 log10 kopier/ml (variasjon: 3,21-6,44). Det mediane CD4+ celletallet var 352 celler/mm3

(variasjon: 1-1455) og 16,9 % hadde celletall ≤ 200 celler/mm3.Prosentandelen av pasienter ved baseline med virusmengde >100,000 kopier/ml var 39,7 %. Behandlingsutfall ved uke 48 og 144 i GS-US-216-0114 studien er presentert i tabell 3.

Tabell 3: Virologisk utfall av randomisert behandling i GS-US-216-0114-studien ved uke 48a og 144b

 

Uke 48

Uke 144

 

Atazanavir

Atazanavir

Atazanavir

Atazanavir

 

med

med

med

med

 

kobicistatf

ritonavirf

kobicistatf

ritonavirf

 

(n = 344)

(n = 348)

(n = 344)

(n = 348)

Virologisk suksess

85 %

87 %

72 %

74 %

HIV-1 RNA < 50 kopier/ml

 

 

 

 

Behandlingsdifferanse

-2,2 % (95 %

KI = -7,4 %,

-2,1 % (95 % KI = -8,7 %,

 

3,0 %)

4,5 %)

Virologisk sviktc

6 %

4 %

8 %

5 %

Ingen virologiske data i

9 %

9 %

20 %

21 %

48 ukers- eller 144 ukers-

 

 

 

 

perioden

 

 

 

 

Avsluttet studiemedisin på

6 %

7 %

11 %

11 %

grunn av bivirkninger eller

 

 

 

 

dødd

 

 

 

 

Avsluttet studiemedisin av

3 %

2 %

8 %

10 %

andre årsaker og siste

 

 

 

 

tilgjengelige HIV-1 RNA

 

 

 

 

< 50 kopier/mle

 

 

 

 

Manglende data for perioden,

0 %

0 %

< 1 %

< 1 %

men fikk studiemedisin

 

 

 

 

a48-ukersperioden er mellom dag 309 og 378 (inkludert)

b144-ukersperioden er mellom dag 967 og 1050 (inkludert)

cInkluderer pasienter som hadde ≥ 50 kopier/ml i 48- eller 144-ukersperiodene, pasienter som avsluttet tidlig på grunn av mangel på eller tap av effekt, pasienter som avsluttet av andre årsaker enn bivirkninger, død eller mangel eller tap av effekt og som ved tidspunktet for avslutning hadde en virusverdi på ≥ 50 kopier/ml.

dInkluderer pasienter som avsluttet på grunn av bivirkninger (AE) eller død ved ethvert tidspunkt fra dag 1 og gjennom tidsperioden, dersom dette resulterte i manglende virologiske effektdata i den spesifiserte perioden.

eInkluderer pasienter som avsluttet av andre årsaker enn bivirkninger, død eller mangel på eller tap av effekt, f.eks. tilbaketrekning av samtykke, mangel på oppfølging.

f.Pluss bakgrunnsregime med kombinasjon av emtricitabin 200 mg og tenofovir DF 300 mg i fast dose.

Atazanavir med kobicistat og emtricitabin og tenofovir DF i fast dose var ikke dårligere i oppnåelse av HIV-1 RNA < 50 kopier/ml når det ble sammenlignet med atazanavir med ritonavir og emtricitabin og tenofovir DF i en fast dose kombinasjon.

I studie GS-US-216-0114 var gjennomsnittlig økning i CD4+ celletall fra baseline ved uke 48 og 144 henholdsvis 213 og 310 celler/mm3 hos pasienter som fikk atazanavir forsterket med kobicistat og henholdsvis 219 og 332 celler/mm3 hos pasienter som fikk atazanavir forsterket med ritonavir.

Resistens

Resistensprofilen til EVOTAZ er drevet av atanazavir. Kobicistat selekterer ingen mutasjoner for HIV-resistens på grunn av legemidlets mangel på antiviral aktivitet.

Atazanavir

I kliniske studier med antiretrovirale behandlingsnaive pasienter som fikk uforsterket atazanavir, er I50L-substitusjonen noen ganger kombinert med A71V-endring, signaturresistenssubstitusjonen for atazanavir. Resistensnivået til atazanavir varierte fra 3,5 til 29 ganger uten tegn på fenotypisk kryssresistens overfor andre proteasehemmere. For mer informasjon se preparatomtalen for REYATAZ.

Atazanavir med kobicistat

Begrensede data er tilgjengelige vedrørende utvikling av resistens mot atazanavir forsterket med kobicistat.

I en analyse fra pasienter med behandlingssvikt som fikk atanazavir 300 mg sammen med kobicistat 150 mg i GS-US-216-0114-studien i 144 uker var evaluerbare data fra alle de 21 pasientene med virologisk svikt i denne gruppen tilgjengelige (6 %, 21/344). Blant de 21 pasientene utviklet 3 av dem den emtricatabin-relaterte resistenssubstutisjonen M184V. Ingen pasienter utviklet den tenofovir-relaterte resistenssubstitusjon K65R, K70E eller noen primære resistenssubstitusjoner assosiert med inhibering av proteaser. I gruppen som fikk atazanavir 300 mg sammen med ritonavir 100 mg var evaluerbare data tilgjengelige for alle de 19 pasientene med virologisk svikt (5 %, 19/348). Blant de 19 pasientene utviklet 1 av dem den emtricatabin-relaterte resistenssubstitusjonen M184V, uten noen tenofovir- eller proteasehemmer-relaterte resistenssubstitusjoner.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med EVOTAZ for behandling av HIV-1-infeksjon (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

En tablett med EVOTAZ er bioekvivalent med en kapsel med atazanavir (300 mg) pluss en tablett med kobicistat (150 mg) administrert som enkeltdose sammen med et lett måltid hos friske personer (n = 62).

Følgende beskrivelser reflekterer atazanavirs farmakokinetiske egenskaper i kombinasjon med kobicistat eller egenskapene til de enkelte virkestoffene i EVOTAZ.

Absorpsjon

I en studie hvor HIV-infiserte pasienter (n = 22) ble instruert til å ta atazanavir 300 mg sammen med kobicistat 150 mg én gang daglig med mat, var verdiene for atazanavir ved steady-state for Cmaks,

AUCtau og Ctau (gj.snitt. ± SD) henholdsvis 3,9 ± 1,9 mikrog/ml, 46,1 ± 26,2 mikrog*time/ml og

0,80 ± 0,72 mikrog/ml. Steady-state-verdier for kobicistat for Cmaks, AUCtau og Ctau (gj.snitt ± SD) var henholdsvis 1,5 ± 0,5 mikrog/ml, 11,1 ± 4,5 mikrog*time/ml og 0,05 ± 0,07 mikrog/ml (n = 22).

Effekt av mat

Administrering av en enkeltdose med EVOTAZ sammen med et lett måltid (336 kcal, 5,1 g fett, 9,3 g protein) resulterte i en økning på 42 % i Cmaks for atazanavir, en økning på 28 % i AUC for atazanavir,

en økning på 31 % i Cmaks for kobicistat og en økning på 24 % i AUC for kobicistat i forhold til fastende tilstand. Administrering av en enkeltdose med EVOTAZ sammen med et fettrikt måltid

(1038 kcal, 59 g fett, 37 g protein) resulterte i en reduksjon på 14 % i Cmaks for atazanavir med ingen endringer i AUC for atazanavir eller eksponering for kobicistat (Cmaks, AUC) i forhold til fastende tilstand. 24-timerskonsentrasjonen for atazanavir etter et fettrikt måltid var økt med ca. 23 % på grunn

av forsinket absorbsjon. Median Tmaks økte fra 2,0 til 3,5 timer. Etter et fettrikt måltid ble Cmaks og AUC redusert med henholdsvis 26 % og 25 % sammenliknet med et lett måltid. Imidlertid var

24-timerskonsentrasjonen av atazanavir lik når EVOTAZ ble gitt med et lett måltid og et fettrikt måltid. For å øke biotilgjengeligheten bør EVOTAZ tas med mat.

Distribusjon

Atazanavir

Atazanavir var ca 86 % bundet til humane serumproteiner over et konsentrasjonsområde på mellom 100 og 10000 ng/ml. Atazanavir bindes til både alfa-1-syre-glykoprotein (AAG) og albumin i tilsvarende grad (henholdsvis 89 % og 86 % ved 1000 ng/ml). I en multippel-dose-studie med HIV- infiserte pasienter dosert med 400 mg atazanavir én gang daglig med et lett måltid i 12 uker, ble atazanavir detektert i cerebrospinalvæske og semen.

Kobicistat

Kobicistat har en bindingsgrad til humane plasmaproteiner på 97-98 % og gjennomsnittlig konsentrasjonsdifferanse mellom plasma og blod var 2.

Biotransformasjon

Atazanavir

Studier på mennesker og in vitro-studier med humane levermikrosomer har demonstrert at atazanavir hovedsakelig metaboliseres av CYP3A4-isozym til oksygenerte metabolitter. Metabolitter utskilles så i gallen enten som frie eller glukuroniderte metabolitter. Mindre viktige metabolske veier er N- dealkylering og hydrolyse. To uvesentlige atazanavirmetabolitter har vært påvist i plasma. Ingen av metabolittene demonstrerte antiviral aktivitet in vitro.

Kobicistat

Kobicistat metaboliseres via CYP3A4 (hoved)- og CYP2D6 (tilleggs)-mediert oksidering og gjennomgår ikke glukoronidering. Etter oral administrering av [14C]kobicistat var 99 % av sirkulerende radioaktivt kobicistat i plasma uendret kobicistat. Lave nivåer av metabolitter er sett i urin og feces, og bidrar ikke til den hemmende aktiviteten av kobicistat på CYP3A4.

Eliminasjon

Atazanavir

Etter en 400 mg enkeltdose [14C]atazanavir, ble 79 % og 13 % av total radioaktivitet gjenvunnet i henholdsvis feces og urin. Uendret legemiddel utgjorde ca 20 % og 7 % av den administrerte dosen i henholdsvis feces og urin. Gjennomsnittlig utskillelse i urinen av uendret legemiddel var 7 % etter 2 ukers dosering av 800 mg én gang daglig. Hos HIV-infiserte voksne pasienter (n = 33, kombinerte

studier) var gjennomsnittlig halveringstid innenfor et doseringsintervall for atazanavir på 12 timer ved steady-state etter en 300 mg dose daglig med ritonavir 100 mg én gang daglig med et lett måltid.

Kobicistat

Etter oral administrering av [14C]kobicistat ble henholdsvis 86 % og 8,2 % gjenvunnet i feces og urin. Den mediane terminale halveringstiden i plasma etter administrering av kobicistat var ca. 3-4 timer.

Linearitet/ikke-linearitet

Atazanavir

Atazanavir viser ikke-lineær farmakokinetikk med større enn dose-proposjonale økninger i verdier av AUC og Cmaks i et doseringsintervall på 200 mg til 800 mg én gang daglig.

Kobicistat

Eksponering av kobicistat er ikke-lineær og større enn dose-proposjonale økninger i intervallet 50 mg til 400 mg, samsvarende med en mekanismebasert CYP3A-hemmer.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon Atazanavir

Hos friske individer var eliminasjon av uendret atazanavir gjennom nyrene ca. 7 % av den administrerte dosen. Det er ingen tilgjengelige farmakokinetiske data for atazanavir med kobicistat hos pasienter med nyresvikt. Atazanavir gitt som gjentatte doser på 400 mg én gang daglig har blitt undersøkt hos voksne pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (n = 20), inkludert de i hemodialyse. Selv om denne studien hadde noen begrensninger (f.eks. ble ikke konsentrasjonen av ubundet legemiddel undersøkt), antyder resultatene at farmakokinetiske parametre for atazanavir ble redusert med 30 % til 50 % hos pasienter i hemodialyse, sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon. Mekanismen for denne reduksjonen er ukjent (se pkt. 4.2 og 4.4).

Kobicistat

En studie med kobicistat hos ikke-HIV-1-infiserte pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (estimert kreatininclearance under 30 ml/min) ble utført. Ingen betydningsfulle forskjeller ble observert mellom pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og friske individer, samsvarende med den lave renale clearance av kobicistat.

Nedsatt leverfunksjon Atazanavir

Atazanavir metaboliseres og elimineres hovedsakelig av leveren. Virkningen nedsatt leverfunksjon kan ha på atazanavirs farmakokinetikk når gitt sammen med kobicistat har ikke blitt undersøkt. Konsentrasjonen av atazanavir gitt med kobicistat forventes å øke hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 4.4).

Kobicistat

Atazanavir metaboliseres og elimineres hovedsakelig av leveren. En studie av farmakokinetikk med ikke-HIV-1-infiserte pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh Class B) ble utført. Ingen kliniske relevante forskjeller ble observert mellom pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon og friske individer. Effekten av alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh Class C) på farmakokinetikken til kobicistat er ikke undersøkt.

Eldre

Farmakokinetikken til atazanavir og kobicistat, alene eller i kombinasjon, er ikke blitt evaluert i hos eldre (65 år eller eldre).

Pediatriske pasienter

Ingen data er tilgjengelige vedrørende farmakokinetikken til atazanavir og kobicistat i kombinasjon hos pediatriske pasienter.

Kjønn

Ingen kliniske relevante forskjeller mellom kjønnene er identifisert for atazanavir og kobicistat.

Rase

Ingen kliniske relevante forskjeller på grunn av etnisitet er identifisert for atazanavir og kobicistat.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

I en 3-måneders kombinasjonsstudie av toksisitet av oral atazanavir og kobicistat hos rotter var det tilsynelatende ingen toksiske interaksjoner da ingen additiv eller synergistisk toksisitet ble observert. Ved sammenlikning med profilen til hvert enkelt legemiddel kunne alle funn tilskrives enten atazanavir eller kobicistat.

I en ex vivo farmakologisk studie med kaniner ble isolerte hjerter eksponert for atazanavir, kobicistat eller atazanavir og kobicistat i kombinasjon. Hvert enkelt legemiddel hadde effekter på venstre ventrikkels kontraktilitet og PR-forlengelse ved konsentrasjoner på minst 35 ganger høyere dosering

enn de frie konsentrasjonene av atazanavir og kobicistat anbefalt hos mennesker (RHD) Cmaks. Ved administrering i kombinasjon ble det ikke observert tydelige additive eller synergistiske kardiovaskulære effekter med atazanavir- og kobicistatkonsentrasjoner som var minst 2 ganger høyere enn frie atazanavir og kobicistat-konsentrasjoner ved RHD Cmaks.

De følgende beskrivelsene reflekterer de prekliniske resultatene fra de individuelle aktive substansene i EVOTAZ.

Atazanavir

I toksisitetsstudier med gjentatte doser til mus, rotter og hunder, var atazanavir-relaterte funn generelt begrenset til leveren og inkluderte generelt minimal til lett økning i serumbilirubin og leverenzymer, hepatocellulær vakuolisering og hypertrofi og, kun i hunnmus, hepatisk enkelcellenekrose. Systemisk atazanavireksponering hos mus (hanner), rotter og hunder på doser forbundet med leverendringer tilsvarte minst det som er observert hos mennesker gitt 400 mg én gang daglig. Hos hunnmus var atazanavireksponering som forårsaker enkelcellenekrose ved én dose 12 ganger høyere enn det mennesker eksponeres for ved 400 mg én gang daglig. Serumkolesterol og glukose viste minimal til lett økning hos rotter, men ikke hos mus eller hunder.

Den klonete humane hjertekaliumkanalen (hERG) ble hemmet med 15 % i in vitro-studier med en atazanavirkonsentrasjon (30 mikroM) tilsvarende 30 ganger fri legemiddelkonsentrasjon på Cmaks hos mennesker. Tilsvarende konsentrasjon av atazanavir økte aksjonspotensialets varighet (APD90) med 13 % i Purkinjefibrene i kaniner. Elektrokardiografiske endringer (sinusbradykardi, forlengelse av PR-intervall, forlengelse av QT-intervall og forlengelse av QRS-komplekset) ble bare sett i en innledende 2 ukers oral toksisitetsstudie foretatt på hunder. Påfølgende 9 måneders orale toksisitetsstudier med hunder viste ingen legemiddelrelaterte elektrokardiografiske endringer. Hvilken klinisk betydning disse ikke-kliniske data har er uvisst. Muligheten for at dette produktet kan ha innvirkning på hjertet hos mennesker kan ikke utelukkes (se pkt. 4.4 og 4.8). Ved overdosering bør muligheten for PR-forlengelse overveies (se pkt. 4.9).

I en studie vedrørende fertilitet og tidlig embryonal utvikling hos rotter endret atazanavir østrussyklus uten effekter på parring eller fertilitet. Ingen teratogene effekter ble sett hos rotter eller kaniner da moren fikk toksiske doser. Hos drektige kaniner ble store lesjoner i mage og tarm observert i døde eller døende hunnkaniner ved maternelle doser som var 2 og 4 ganger høyeste dose administrert i den definitive studien på embryoutvikling. Ved vurdering av pre- og postnatal utvikling hos rotter ga atazanavir en forbigående reduksjon i kroppsfett hos ungene ved maternell toksisk dose. Systemisk eksponering for atazanavir ved doser som ga maternell toksisitet var minst like høy eller litt høyere enn det som er observert hos mennesker som fikk 400 mg én gang daglig.

Atazanavir var negativ i en Ames prøve på revers-mutasjon, men induserte kromosomavvik in vitro både i fravær og nærvær av metabolsk aktivering. I in vivo-studier med rotter induserte ikke atazanavir mikronuklei i beinmarg, DNA-skade i duodenum (comet assay) eller tilfeldig DNA-reparasjon i lever ved høyere plasma- og vevskonsentrasjoner enn de som var klastogene in vitro.

I langtids karsinogenitetsstudier av atazanavir hos mus og rotter, ble det sett en økt forekomst av godartet leveradenom hos hunnmus. Denne høyere forekomsten av godartet adenom i leveren til hunnmus var trolig sekundær til cytotoksiske leverforandringer manifestert av enkelcellenekrose og anses ikke for å være av noen betydning for mennesker ved de eksponeringer som beregnes. Det var ingen tumorigene funn hos hannmus eller rotter.

Atazanavir økte opasiteten i hornhinner hos kveg i en in vitro øyeirritasjonsstudie, og indikerte at det kan virke irriterende på øynene ved direkte øyekontakt.

Kobicistat

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet eller reproduksjons- og utviklingstoksisitet. Ingen teratogene effekter ble observert i studier av utviklingstoksisitet hos rotter og kaniner. Hos rottefostre

oppstod endringer i mineralisering i ryggrad og brystbein ved en dose som medførte betydelig maternell toksisitet.

Ex vivo studier med kaniner og in vivo studier med hunder indikerer at kobicistat har et lavt potensiale for QT-forlengelse og kan gi en liten forlengelse i PR-intervall og redusere venstre ventrikkelfunksjon ved gjennomsnittlige konsentrasjoner på minst 10 ganger human eksponering ved den anbefalte dosen på 150 mg daglig.

En langtids karsinogenitetsstudie med kobicistat hos rotter viste tumorgent potensiale spesifikt hos denne arten og regnes for å ha liten klinisk relevans hos mennesker. En langtids karsinogenitetsstudie med mus viste ikke potensiale for karsinogene effekter.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne

cellulose, mikrokrystallinsk (E460(i)) karmellosenatrium (E468) natriumstivelseglykolat krysspovidon (E1202)

stearinsyre (E570) magnesiumstearat (E470b) hydroksypropylcellulose (E463) silisiumdioksid (E551)

Filmdrasjering

hypromellose (hydroksypropylmetylcellulose, E464) titanidioksid (E171)

talkum (E553b) triacetin (E1518) rødt jernoksid (E172)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

2 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30 °C.

6.5Emballasje (type og innhold)

Boks av høydensitetspolyetylen (HDPE) med barnesikker kork av polypropylen. Hver boks inneholder 30 filmdrasjerte tabletter og fuktabsorberende silikagel.

Følgende pakningsstørrelser er tilgjengelige: ytterkartong inneholdende 1 boks med 30 filmdrasjerte tabletter og ytterkartong inneholdende 90 (3 bokser á 30) filmdrasjerte tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/15/1025/001-002

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 13. juli 2015

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter