Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exjade (deferasirox) – Preparatomtale - V03AC03

Updated on site: 06-Oct-2017

Medikamentets navnExjade
ATC-kodeV03AC03
Stoffdeferasirox
ProdusentNovartis Europharm Limited

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

EXJADE 125 mg dispergerbare tabletter

EXJADE 250 mg dispergerbare tabletter

EXJADE 500 mg dispergerbare tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

EXJADE 125 mg dispergerbare tabletter

Hver dispergerbar tablett inneholder 125 mg deferasiroks som virkestoff.

Hjelpestoff med kjent effekt:

Hver dispergerbar tablett inneholder 136 mg laktose.

EXJADE 250 mg dispergerbare tabletter

Hver dispergerbar tablett inneholder 250 mg deferasiroks som virkestoff.

Hjelpestoff med kjent effekt:

Hver dispergerbar tablett inneholder 272 mg laktose.

EXJADE 500 mg dispergerbare tabletter

Hver dispergerbar tablett inneholder 500 mg deferasiroks som virkestoff.

Hjelpestoff med kjent effekt:

Hver dispergerbar tablett inneholder 544 mg laktose.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Dispergerbar tablett

EXJADE 125 mg dispergerbare tabletter

Gulhvite, runde, flate tabletter med skrå kanter og trykk (NVR på den ene siden og J 125 på den andre). Omtrentlige dimensjoner på tabletten er 12 mm x 3,6 mm.

EXJADE 250 mg dispergerbare tabletter

Gulhvite, runde, flate tabletter med skrå kanter og trykk (NVR på den ene siden og J 250 på den andre). Omtrentlige dimensjoner på tabletten er 15 mm x 4,7 mm.

EXJADE 500 mg dispergerbare tabletter

Gulhvite, runde, flate tabletter med skrå kanter og trykk (NVR på den ene siden og J 500 på den andre). Omtrentlige dimensjoner på tabletten er 20 mm x 5,6 mm.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

EXJADE er indisert ved behandling av kronisk jernoverskudd etter hyppige blodoverføringer

( 7 ml/kg/måned erytrocyttkonsentrat) hos pasienter i alderen 6 år og eldre med beta-talassemi major.

EXJADE er også indisert ved behandling av kronisk jernoverskudd etter blodoverføringer når deferoksaminbehandling er kontraindisert eller utilstrekkelig hos følgende pasientgrupper:

-pediatriske pasienter med beta-talassemi major med jernoverskudd på grunn av hyppige blodoverføringer (≥7 ml/kg/måned erytrocyttkonsentrat) i alderen 2 til 5 år,

-voksne og pediatriske pasienter med beta-talassemi major med jernoverskudd på grunn av sjeldne blodoverføringer (<7 ml/kg/måned erytrocyttkonsentrat) i alderen 2 år og eldre,

-voksne og pediatriske pasienter med andre anemier i alderen 2 år og eldre.

EXJADE er også indisert ved kronisk jernoverskudd som krever chelaterende behandling når deferoksaminbehandling er kontraindisert eller utilstrekkelig hos pasienter i alderen 10 år og eldre med ikke-transfusjonsavhengig talassemi.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med EXJADE bør initieres og vedlikeholdes av leger med erfaring i behandling av kronisk jernoverskudd.

Dosering

Jernoverskudd etter blodoverføring

Det anbefales at behandlingen startes etter overføring av ca. 20 enheter (tilnærmet 100 ml/kg) av erytrocyttkonsentrat (SAG), eller når klinisk overvåking viser at det er jernoverskudd (f.eks. serumferritin >1000 µg/l). Doser (i mg/kg) må beregnes og avrundes til nærmeste hele tablettstørrelse.

Målene med jern-chelaterende behandling er å fjerne mengden jern som administreres ved overføringer, og ved behov, å redusere de eksisterende jernlagrene.

Ved bytte fra filmdrasjerte tabletter til dispergerbare tabletter, bør dosen av dispergerbare tabletter være 40 % høyere enn dosen av filmdrasjerte tabletter, avrundet til nærmeste hele tablett.

Tilsvarende doser for begge formuleringene er vist i tabellen nedenfor.

Tabell 1 Anbefalte doser ved jernoverskudd etter blodoverføring

 

Filmdrasjerte

Dispergerbare

Blod-

Serum

 

tabletter

tabletter

overføringer

ferritin

Startdose

14 mg/kg/dag

20 mg/kg/dag

Etter 20 enheter

el. > 1000 µg/l

 

 

 

(ca. 100 ml/kg)

 

 

 

 

SAG

 

Alternative

21 mg/kg/dag

30 mg/kg/dag

> 14 ml/kg/mnd

 

startdoser

 

 

SAG (ca.

 

 

 

 

> 4 enheter/mnd

 

 

 

 

for en voksen)

 

 

7 mg/kg/dag

10 mg/kg/dag

< 7 ml/kg/mnd

 

 

 

 

SAG (ca.

 

 

 

 

< 2 enheter/mnd

 

 

 

 

for en voksen)

 

Pasienter med

En tredjedel av

Halvparten av

 

 

god respons på

deferoksamindosen

deferoksamindosen

 

 

deferoksamin

 

 

 

 

Monitorering

 

 

 

Månedlig

Målområde

 

 

 

500-1000 µg/l

 

 

 

 

Justerings-

Økning

 

> 2500 µg/l

trinn

3,5 - 7 mg/kg/dag

5-10 mg/kg/dag

 

 

(hver 3.- 6.

Opptil

Opptil

 

 

måned)

28 mg/kg/dag

40 mg/kg/dag

 

 

 

Reduksjon

 

 

 

3,5 - 7 mg/kg/dag

5-10 mg/kg/dag

 

< 2500 µg/l

 

Hos pasienter

Hos pasienter

 

 

 

behandlet med

behandlet med

 

 

 

> 21 mg/kg/dag

>30 mg/kg/dag

 

 

 

- Når målet er oppnådd

 

500-1000 µg/l

Maksimal

28 mg/kg/dag

40 mg/kg/dag

 

 

dose

 

 

 

 

Vurder

 

 

 

< 500 µg/l

avbrudd

 

 

 

 

Startdose

Den anbefalte initiale daglige dosen EXJADE dispergerbare tabletter er 20 mg/kg kroppsvekt.

En initial daglig dose på 30 mg/kg kan vurderes hos pasienter som trenger reduksjon av forhøyet jernnivå i kroppen og som også får mer enn 14 ml/kg/måned erytrocyttkonsentrat (ca.

>4 enheter/måned til en voksen).

En initial daglig dose på 10 mg/kg kan vurderes hos pasienter som ikke trenger reduksjon av forhøyede jernnivåer i kroppen og som også får mindre enn 7 ml/kg/måned erytrocyttkonsentrat (ca. <2 enheter/måned til en voksen). Pasientens respons må overvåkes og doseøkning bør vurderes dersom tilstrekkelig effekt ikke oppnås (se pkt. 5.1).

For pasienter som allerede er godt behandlet med deferoksamin, kan man vurdere en startdose av EXJADE dispergerbare tabletter som er halvparten (numerisk) av deferoksamindosen (f.eks. en pasient som får 40 mg/kg/dag av deferoksamin 5 dager i uken (eller tilsvarende) kan bytte over til en daglig startdose på 20 mg/kg/dag av EXJADE dispergerbare tabletter). Når dette resulterer i en daglig dose på mindre enn 20 mg/kg kroppsvekt, må pasientens respons monitoreres, og doseøkning bør vurderes dersom tilstrekkelig effekt ikke oppnås (se pkt. 5.1).

Dosejustering

Det anbefales at serumferritin kontrolleres hver måned og at dosen EXJADE, basert på utviklingen i serumferritin, om nødvendig justeres hver 3. til 6. måned. Dosejusteringer kan gjøres i trinn på 5 til 10 mg/kg og skal tilpasses den individuelle pasientens respons og terapeutiske mål (vedlikehold eller reduksjon av jernlagre). Hos pasienter som ikke er tilstrekkelig kontrollert med doser på 30 mg/kg (f.eks. serumferritinnivå vedvarende over 2500 μg/l og som ikke viser en synkende trend over tid) kan doser opp til 40 mg/kg vurderes. Det er foreløpig begrenset mengde langtidsdata på sikkerhet og effekt ved EXJADE dispergerbar tablettdose over 30 mg/kg (264 pasienter ble fulgt i gjennomsnitt ett år etter doseøkning). Hvis kontroll av hemosiderose er veldig dårlig ved doser opp til 30 mg/kg er det mulig at en ytterligere økning (til maksimum 40 mg/kg) ikke gir tilfredsstillende kontroll og andre behandlingsalternativ bør vurderes. Dersom tilfredsstillende kontroll ikke oppnås ved doser over

30 mg/kg bør ikke behandling med denne dosen fortsette og andre behandlingsalternativ bør vurderes når det er mulig. Doser over 40 mg/kg anbefales ikke, da det kun er begrenset erfaring med doser på dette nivået.

Hos pasienter behandlet med doser over 30 mg/kg bør en dosereduksjon i trinn på 5 til 10 mg/kg vurderes når man har oppnådd kontroll (f.eks. serumferritinnivåer vedvarende under 2500 μg/l og som viser en synkende trend over tid). Hos pasienter der man har nådd målet for serumferritinnivå (vanligvis mellom 500 og 1000 μg/l), bør dosereduksjon i trinn på 5 til 10 mg/kg vurderes for å opprettholde serumferritinnivå innen målområdet. Dersom serumferritin vedvarende er lavere enn 500 µg/l, bør det vurderes å avbryte behandlingen (se pkt. 4.4).

Ikke-transfusjonsavhengig talassemi

Chelaterende behandling bør kun initieres dersom jernoverskudd er påvist (jernkonsentrasjon i leveren [LIC] ≥5 mg Fe/g tørrvekt [dw] eller vedvarende serumferritin >800 µg/l). LIC er den anbefalte metoden for påvisning av jernoverskudd og bør brukes hvis tilgjengelig. Forsiktighet bør utvises ved chelaterende behandling for å redusere risikoen for at det bindes for mye jern hos alle pasienter.

Ved bytte fra filmdrasjerte tabletter til dispergerbare tabletter, bør dosen av dispergerbare tabletter være 40 % høyere enn dosen av filmdrasjerte tabletter, avrundet til nærmeste hele tablett.

Tilsvarende doser for begge formuleringene er vist i tabellen nedenfor.

Tabell 2 Anbefalte doser ved ikke-transfusjonavhengig talassemi

 

Filmdrasjerte

Dispergerbare

Jern-

 

Serum

 

tabletter

tabletter

konsentrasjon i

 

ferritin

 

 

 

lever (LIC)*

 

 

Startdose

7 mg/kg/dag

10 mg/kg/dag

≥ 5 mg Fe/g dw

el.

> 800 µg/l

Monitorering

 

 

 

 

Månedlig

Justerings-

Økning

≥ 7 mg Fe/g dw

el.

> 2000 µg/l

trinn

3,5 - 7 mg/kg/dag

5-10 mg/kg/dag

 

 

 

(hver

Reduksjon

< 7 mg Fe/g dw

el.

2000 µg/l

3.- 6. måned)

3,5 - 7 mg/kg/dag

5-10 mg/kg/dag

 

 

 

Maksimal

14 mg/kg/dag

20 mg/kg/dag

 

 

 

dose

 

 

 

 

 

 

7 mg/kg/dag

10 mg/kg/dag

 

 

 

 

For voksne

ikke bestemt

og

2000 µg/l

 

For pediatriske pasienter

 

 

 

Avbrudd

 

 

< 3 mg Fe/g dw

el.r

< 300 µg/l

Gjentatt

 

 

Anbefales ikke

behandling

 

 

 

 

 

*LIC er den anbefalte metoden for å bestemme jernoverskudd.

Startdose

Den anbefalte initiale daglige dosen EXJADE dispergerbare tabletter hos pasienter med ikke- transfusjonsavhengig talassemi er 10 mg/kg kroppsvekt.

Dosejustering

Det anbefales at serumferritin kontrolleres hver måned. Etter hver 3. til 6. måned med behandling bør en doseøkning i trinn på 5 til 10 mg/kg vurderes dersom pasientens LIC er ≥7 mg Fe/g dw eller dersom serumferritin er vedvarende >2000 µg/l og ikke viser en synkende trend og pasienten tolererer legemidlet godt. Doser på over 20 mg/kg er ikke anbefalt siden det ikke er erfaring med doser over dette nivået hos pasienter med ikke-transfusjonsavhengig talassemi.

Hos pasienter uten kontrollert LIC og serumferritin ≤2000 µg/l bør ikke dosen overskride 10 mg/kg.

Hos pasienter hvor dosen ble økt til >10 mg/kg anbefales en dosereduksjon til 10 mg/kg eller mindre når LIC er <7 mg Fe/g dw eller serumferritin er ≤2000 µg/l.

Avslutning av behandling

Når et tilfredsstillende jernnivå i kroppen er nådd (LIC <3 mg Fe/g dw eller serumferritin <300 µg/l) bør behandlingen avsluttes. Det finnes ingen tilgjenglige data på behandling av pasienter som reakkumulerer jern etter å ha oppnådd et tilfredsstillende jernnivå i kroppen og derfor kan gjenopptakelse av behandling ikke anbefales.

Spesielle populasjoner

Eldre pasienter (≥65 år)

Doseringsanbefalingene til eldre er de samme som beskrevet over. I kliniske studier opplevde eldre pasienter bivirkninger hyppigere enn yngre pasienter (spesielt diaré). Eldre pasienter bør monitoreres nøye med tanke på bivirkninger som kan kreve dosejustering.

Pediatrisk populasjon

Jernoverskudd etter blodoverføring:

Doseringsanbefalingene til barn (i alderen 2 til 17 år) med jernoverskudd etter blodoverføring er de samme som for voksne pasienter. Når dosen beregnes må det tas hensyn til endringer i barnets vekt over tid.

Hos barn med jernoverskudd etter blodoverføring mellom 2 og 5 år er eksponeringen lavere enn hos voksne (se pkt. 5.2). Denne aldersgruppen kan derfor trenge høyere doser enn det som kreves hos voksne. Initialdosen bør imidlertid være den samme som for voksne, etterfulgt av individuelle titreringer.

Ikke-transfusjonsavhengige talassemisyndromer:

Hos pediatriske pasienter med ikke-transfusjonsavhengige talassemisyndromer, bør dosen ikke overskride 10 mg/kg. Hos disse pasientene, er en mer nøyaktig monitorering av LIC og serumferritin essensielt for å unngå at det bindes for mye jern: i tillegg til månedlige serumferritinmålinger, bør LIC kontrolleres hver tredje måned når serumferritin er ≤800 µg/l.

Barn fra fødsel til 23 måneder:

Sikkerhet og effekt av EXJADE hos barn fra fødsel til 23 måneder har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

EXJADE har ikke blitt undersøkt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og er kontraindisert hos pasienter med estimert kreatininclearance på <60 ml/min (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

EXJADE er ikke anbefalt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C). Hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse B) bør dosen reduseres betraktelig, etterfulgt av progressiv økning opp til en grense på 50 % (se pkt. 4.4 og 5.2) og EXJADE må brukes med forsiktighet hos slike pasienter. Leverfunksjonen bør kontrolleres før behandlingsstart, hver annen uke i løpet av den første måneden, og deretter månedlig hos alle pasienter (se pkt. 4.4).

Administrasjonsmåte Til oral bruk.

EXJADE dispergerbare tabletter må tas én gang daglig på tom mage, minst 30 minutter før matinntak, fortrinnsvis til samme tid hver dag (se pkt. 4.5 og 5.2).

De dispergerbare tablettene løses opp ved å røres ut i et glass vann, appelsinjuice eller eplejuice (100 til 200 ml) til man får en fin suspensjon. Etter at suspensjonen er svelget må eventuelle rester i glasset igjen blandes ut i litt vann eller juice og svelges. Tablettene må ikke tygges eller svelges hele (se også pkt. 6.2).

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Kombinasjon med annen jern-chelaterende behandling ettersom sikkerheten ved slike kombinasjoner ikke er fastslått (se pkt. 4.5).

Pasienter med estimert kreatininclearance på <60 ml/min.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Nyrefunksjon

Deferasiroks har kun blitt undersøkt hos pasienter med utgangsnivå av serumkreatinin innenfor normalområdet for alder.

I kliniske studier forekom økning i serumkreatinin på >33 % ved ≥2 påfølgende målinger hos ca. 36 % av pasientene, noen ganger over øvre grense for normalområdet. Disse var doseavhengige. Hos ca. to tredjedeler av pasientene med økning gikk serumkreatinin tilbake til under 33 %-nivået uten dosejustering. Hos den siste tredjedelen var det ikke alltid samsvar mellom økning i serumkreatinin og en dosereduksjon eller avbrudd i behandlingen. I noen tilfeller har det kun blitt observert en stabilisering av serumkreatininnivåene etter dosereduksjon. Tilfeller av akutt nyresvikt er rapportert i perioden etter markedsføring av deferasiroks (se pkt. 4.8). Etter markedsføring har det vært noen tilfeller der forverring av nyrefunksjon har ført til nyresvikt som krever midlertidig eller permanent dialyse.

Årsakene til økningen i serumkreatinin har foreløpig ikke blitt klarlagt. Serumkreatinin bør kontrolleres spesielt nøye hos pasienter som samtidig behandles med legemidler som hemmer nyrefunksjonen, og hos pasienter som får høye doser deferasiroks og/eller lav transfusjonshastighet (<7 ml/kg/måned erytrocyttkonsentrat, eller <2 enheter/måned for voksne). Selv om det i kliniske studier ikke ble sett en økning av renale bivirkninger ved doseøkning av EXJADE dispergerbare tabletter til doser over 30 mg/kg kan ikke en økt risiko for renale bivirkninger ved doser av EXJADE dispergerbare tabletter over 30 mg/kg utelukkes.

Det anbefales at serumkreatinin bestemmes to ganger før behandlingen initieres. Serumkreatinin, kreatininclearance (estimert med Cockcroft-Gault- eller MDRD-formelen hos voksne, og med Schwartz-formelen hos barn) og/eller plasma cystatin C-nivå bør monitoreres før behandlingen, ukentlig den første måneden etter initiering eller endring av EXJADE-behandlingen (inkludert bytte av formulering) og deretter månedlig. Pasienter med nyresykdommer og pasienter som behandles med legemidler som reduserer nyrefunksjonen kan ha en høyere risiko for komplikasjoner. En må sørge for å opprettholde tilstrekkelig væskebalanse hos pasienter som får diaré eller oppkast.

Etter markedsføring har det vært rapporter om metabolsk acidose som har oppstått under behandling med deferasiroks. De fleste av disse pasientene hadde nedsatt nyrefunksjon, renal tubulopati (Fanconi syndrom) eller diaré, eller tilstander hvor syre-base-ubalanse er en kjent komplikasjon. Syre-base- balansen bør overvåkes som klinisk indisert i disse populasjonene. Avbrudd av EXJADE-behandling bør vurderes hos pasienter som utvikler metabolsk acidose.

Tabell 3

Dosejustering og avbrudd av behandling ut fra påvirkning av nyreverdier

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Serumkreatinin

 

Kreatininclearance

 

Før oppstart av

To ganger (2x)

og

Én gang (1x)

 

behandling

 

 

 

 

Kontraindisert

 

 

< 60 ml/min

 

Monitorering

 

 

 

 

-

Første måneden

Ukentlig

og

Ukentlig

 

 

etter start av

 

 

 

 

 

behandling eller

 

 

 

 

 

dosejustering

 

 

 

 

 

(inkludert bytte av

 

 

 

 

 

formulering)

 

 

 

 

-

Deretter

Månedlig

og

Månedlig

 

Reduksjon av daglig dose med 10 mg/kg/dag (dispergerbar tablettformulering),

 

dersom følgende nyreparametre observeres ved to påfølgende kontroller og ikke kan tilskrives

 

andre årsaker

 

 

 

 

Voksne pasienter

> 33 % over gjennomsnitt

og

Reduseres < LLN*

 

 

 

 

før behandling

 

(< 90 ml/min)

 

Pediatriske pasienter

> ULN** etter alder

og/eller

Reduseres < LLN*

 

 

 

 

 

 

(< 90 ml/min)

 

Etter dosereduksjon, avbryt behandling, dersom

 

 

 

Voksne og pediatriske

Forblir > 33 % over

og/eller

Reduseres < LLN*

 

pasienter

 

gjennomsnitt før

 

(< 90 ml/min)

 

 

 

 

behandling

 

 

 

*LLN: lower limit of the normal range (nedre grense av normalområdet)

 

**ULN: upper limit of the normal range (øvre grense av normalområdet)

Behandling kan gjenopptas avhengig av inviduelle kliniske vurderinger.

Dosereduksjon eller -avbrudd kan også vurderes dersom det oppstår unormale nivåer av markører for tubulær nyrefunksjon og/eller som klinisk indisert:

Proteinuri (test bør utføres før start av behandling og deretter månedlig)

Glykosuri hos ikke-diabetikere og lavt nivå av kalium, fosfat, magnesium eller urat i serum, fosfaturi, aminosyreuri (monitorer etter behov).

Renale tubulopatier har hovedsakelig vært rapportert hos barn og ungdom med beta-talassemi som har vært behandlet med EXJADE.

Pasienter bør henvises til en nyrespesialist, og videre spesialiserte undersøkelser (som nyrebiopsi) kan vurderes dersom følgende oppstår til tross for dosereduksjon og -avbrudd:

Serumkreatinin forblir signifikant forhøyet og

Vedvarende abnormaliteter i andre markører på nyrefunksjon (proteinuri, Fanconi syndrom).

Leverfunksjon

Forhøyede leverfunksjonsverdier er sett hos pasienter som er behandlet med deferasiroks. Etter markedsføring har tilfeller av leversvikt, noen med fatalt utfall, blitt rapportert hos pasienter behandlet med deferasiroks. De fleste rapportene om leversvikt involverte pasienter med betydelige morbiditeter, inkludert preeksisterende levercirrhose. At deferasiroks har en rolle som medvirkende eller forverrende faktor kan imidlertid ikke utelukkes (se pkt. 4.8).

Det anbefales at serumtransaminaser, bilirubin og alkalisk fosfatase kontrolleres før oppstart av behandlingen, hver 2. uke i løpet av den første måneden og deretter hver måned. Dersom det er en vedvarende og progressiv økning i serumtransaminasenivåene, som ikke kan tilskrives andre årsaker, bør EXJADE seponeres. Så snart årsaken til de unormale leverfunksjonsverdiene er avdekket, eller når nivåene er normalisert, kan man vurdere forsiktig gjenopptak av behandlingen med en lavere dose, etterfulgt av gradvis opptrapping av dosen.

EXJADE anbefales ikke hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 5.2).

Tabell 4

Sammendrag av anbefalinger til sikkerhetsmonitorering

 

 

 

 

 

 

Test

 

Frekvens

 

Serumkreatinin

To ganger før initiering av behandling.

 

 

 

Ukentlig under første behandlingsmåned

 

 

 

eller etter dosejustering (inkludert bytte av

 

 

 

formulering).

 

 

 

Deretter månedlig.

 

Kreatininclearance og/eller cystatin C i

Før behandling.

 

plasma

Ukentlig under første behandlingsmåned

 

 

 

eller etter dosejustering (inkludert bytte av

 

 

 

formulering).

 

 

 

Deretter månedlig.

 

Proteinuri

Før behandling.

 

 

 

Deretter månedlig

 

Tilleggsmarkører for renal tubulær

Ved behov.

 

funksjon (f.eks. glukosuri hos ikke-

 

 

 

diabetikere, lave serumnivåer av kalium,

 

 

 

fosfat, magnesium eller urinsyre,

 

 

 

fosfaturi, aminosyreuri)

 

 

 

Serumtransaminaser, bilirubin, alkalisk

Før initiering av behandling.

 

fosfatase

Annenhver uke den første måneden av

 

 

 

behandlingen.

 

 

 

Deretter månedlig.

 

Kontroll av hørsel og syn

Før initiering av behandling.

 

 

 

Deretter årlig.

 

Kroppsvekt, høyde og kjønnsutvikling

Før behandling.

 

 

 

Årlig hos barn.

Hos pasienter med kort levealder (f.eks. høy-risiko myelodysplastiske syndromer), spesielt når komorbiditeter kan øke risikoen for bivirkninger, kan nytten av EXJADE være begrenset og dårligere enn risikoen. Som en konsekvens er behandling med EXJADE ikke anbefalt hos disse pasientene.

Forsiktighet bør utvises hos eldre pasienter på grunn av økt hyppighet av bivirkninger (spesielt diaré).

Data fra barn med ikke-transfusjonsavhengig talassemi er svært begrenset (se pkt. 5.1). Som en konsekvens av dette, bør behandling med EXJADE overvåkes nøye for å oppdage bivirkninger og følge jernbyrden i den pediatriske populasjonen. I tillegg, før barn med stort jernoverskudd med ikke- transfusjonsavhengig talassemi behandles med EXJADE, bør legen ta i betraktning at konsekvensene av langtidseksponering hos disse pasientene så langt ikke er kjent.

Gastrointestinale sykdommer

Sårdannelse og blødning i øvre gastrointestinaltraktus har blitt rapportert hos pasienter, inkludert barn og ungdom, som får deferasiroks. Flere sår har blitt observert hos noen pasienter (se pkt. 4.8). Det har vært rapporter om sår komplisert med gastrointestinal perforasjon. Det har også vært rapporter om fatale gastrointestinale blødninger, særlig hos eldre pasienter som hadde hematologiske maligniteter og/eller lavt plateantall. Leger og pasienter bør være oppmerksomme på symptomer på gastrointestinale sår og blødninger ved behandling med EXJADE, og umiddelbart initiere videre utredning og behandling dersom det mistenkes en alvorlig gastrointestinal bivirkning. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som tar EXJADE i kombinasjon med substanser som har et kjent ulcerogent potensiale, som for eksempel NSAIDs, kortikosteroider, eller orale bisfosfonater, hos pasienter som får antikoagulantia samt hos pasienter med plateantall under 50 000/mm3 (50x109/l) (se pkt. 4.5).

Hudreaksjoner

Det kan oppstå hudutslett ved behandling med EXJADE. Utslettene går i de fleste tilfeller over av seg selv. Når det kan være nødvendig å avslutte behandlingen, kan behandlingen gjenopptas når utslettet har gått over, med en lavere dose etterfulgt av gradvis doseopptrapping. I alvorlige tilfeller kan gjenopptakingen gjøres i kombinasjon med en kort periode med administrering av orale steroider. Tilfeller av Stevens-Johnsons syndom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN) er rapportert etter markedsføring. Risikoen for andre mer alvorlige hudreaksjoner inkludert DRESS (legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer) kan ikke utelukkes. Hvis SJS eller enhver annen alvorlig hudreaksjon mistenkes, bør behandling med EXJADE avbrytes umiddelbart og ikke startes opp igjen.

Hypersensitivitetsreaksjoner

Tilfeller av alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner (som anafylaksi og angioødem) har blitt rapportert hos pasienter som får deferasiroks. I de fleste tilfellene inntraff reaksjonen i løpet av den første behandlingsmåneden (se pkt. 4.8). Dersom slike reaksjoner inntreffer, bør EXJADE seponeres og nødvendig medisinsk behandling iverksettes. Pasienter som har opplevd en hypersensitivitetsreaksjon bør ikke starte opp igjen med deferasiroks på grunn av fare for anafylaktisk sjokk (se pkt. 4.3).

Syn og hørsel

Hørsels- (nedsatt hørsel) og synsforstyrrelser (uklare linser) er rapportert (se pkt. 4.8). Kontroll av hørsel og syn (inkludert fundoskopi) anbefales før behandlingen starter, deretter regelmessig (hver 12. måned). Dersom forstyrrelser merkes i løpet av behandlingen, bør dosereduksjon eller et avbrudd i behandlingen vurderes.

Endringer i blodet

Etter markedsføring har det blitt rapportert leukopeni, trombocytopeni eller pancytopeni (eller forverring av disse cytopeniene) og forverring av anemi hos pasienter behandlet med deferasiroks. De fleste av disse pasientene hadde allerede eksisterende hematologiske sykdommer som ofte er forbundet med benmargssvikt. En medvirkende eller forverrende rolle kan imidlertid ikke utelukkes. Hos pasienter som utvikler cytopeni som ikke kan forklares bør seponering vurderes.

Andre vurderinger

Månedlig kontroll av serumferritin anbefales for å vurdere pasientens respons på behandlingen (se pkt. 4.2). Dersom serumferritin vedvarende er lavere enn 500 µg/l (ved jernoverskudd pga. blodoverføringer) eller lavere enn 300 µg/l (ved ikke-transfusjonsavhengig talassemi), bør det vurderes å avslutte behandlingen.

Resultatene fra testene av serumkreatinin, serumferritin og serumtransaminaser bør registreres og regelmessig vurderes med tanke på trender.

Vekst og kjønnsutvikling ble ikke påvirket hos barn som ble behandlet med deferasiroks i to kliniske studier av opp til fem års varighet (se pkt. 4.8). Som en generell forsiktighetsregel bør man allikevel ved behandling av barn med jernoverskudd etter blodoverføringer, kontrollere kroppsvekt, høyde og kjønnsutvikling både før behandling og deretter regelmessig (hver 12. måned).

Hjertedysfunksjon er en kjent komplikasjon av jernoverskudd. Ved langtidsbehandling med EXJADE bør hjertefunksjonen overvåkes hos pasienter med alvorlig jernoverskudd.

Innhold av laktose

De dispergerbare tablettene inneholder laktose.

Pasienter med sjeldne, arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke bruke dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Sikkerhet av deferasiroks i kombinasjon med andre jern-chelaterende legemidler er ikke fastslått. Det må derfor ikke brukes sammen med annen jern-chelaterende behandling (se pkt. 4.3).

Interaksjon med mat

Biotilgjengeligheten av deferasiroks økte i varierende grad når det ble tatt samtidig med mat. EXJADE dispergerbare tabletter må derfor tas på tom mage minst 30 minutter før matinntak, helst på samme tid hver dag (se pkt. 4.2 og 5.2).

Legemidler som kan redusere systemisk eksponering av EXJADE

Deferasiroks’ metabolisme er avhengig av UGT-enzymer (uridindifosfat-glukuronosyltransferaser). I en studie hos friske frivillige førte samtidig administrering av deferasiroks (én enkelt dose på

30 mg/kg, formulert som dispergerbar tablett) og den potente UGT-induseren rifampicin (gjentatt dosering med 600 mg/dag) til en reduksjon i deferasirokseksponeringen med 44 % (90 % KI: 37 % - 51 %). Samtidig bruk av EXJADE og potente UGT-indusere (f.eks. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, ritonavir) kan derfor medføre redusert effekt av EXJADE. Pasientens serumferritin bør kontrolleres under og etter kombinasjonsbehandlingen, og EXJADE-dosen justeres dersom nødvendig.

I en mekanistisk studie for å undersøke grad av enterohepatisk resirkulering reduserte kolestyramin signifikant deferasirokseksponeringen (se pkt. 5.2).

Interaksjon med midazolam og andre legemidler som metaboliseres av CYP3A4

I en studie hos friske frivillige førte samtidig administrering av deferasiroks dispergerbare tabletter og midazolam (et CYP3A4-substrat) til en reduksjon i midazolameksponering med 17 % (90 % KI: 8 % - 26 %). Denne effekten kan være mer uttalt under kliniske forhold. På grunn av en mulig redusert effekt bør derfor forsiktighet utvises når deferasiroks kombineres med substanser som metaboliseres via CYP3A4 (f.eks. ciklosporin, simvastatin, hormonelle prevensjonsmidler, bepridil, ergotamin).

Interaksjon med repaglinid og andre legemidler som metaboliseres av CYP2C8

I en studie hos friske frivillige førte samtidig administrering av deferasiroks, en moderat CYP2C8- hemmer, (30 mg/kg daglig, formulert som dispergerbar tablett) og repaglinid, ett CYP2C8-substrat,

gitt som en enkelt dose på 0,5 mg, til en økning i AUC og Cmax for repaglinid på henholdsvis

2,3 ganger (90 % KI [2,03-2,63]) og 1,6 ganger (90 % KI [1,42-1,84]). Siden interaksjonen ikke er vist ved doser høyere enn 0,5 mg for repaglinid, bør samtidig bruk av deferasiroks og repaglinid unngås. Dersom der er nødvendig å kombinere de to må det foretas en nøye klinisk monitorering og blodglukosemonitorering (se pkt 4.4). En interaksjon mellom deferasiroks og andre CYP2C8- substrater som paklitaksel kan ikke utelukkes.

Interaksjon med teofyllin og andre legemidler som metaboliseres av CYP1A2

I en studie hos friske frivillige førte samtidig administrering av deferasiroks, som er en CYP1A2- hemmer, (gjentatt dose på 30 mg/kg daglig, formulert som dispergerbar tablett) og CYP1A2-substratet teofyllin (enkeltdose på 120 mg) til en økning i AUC for teofyllin på 84 % (90 % KI: 73 % til 95 %). Cmax for enkeltdosen ble ikke påvirket, men en økning i Cmax for teofyllin ved kronisk dosering er forventet. Samtidig bruk av deferasiroks og teofyllin er derfor ikke anbefalt. Dersom deferasiroks og teofyllin brukes samtidig bør monitorering av teofyllinkonsentrasjonen og reduksjon av teofyllindosen vurderes. En interaksjon mellom deferasiroks og andre CYP1A2-substrater kan ikke utelukkes. For substanser som hovedsakelig metaboliseres av CYP1A2 og har et smalt terapeutisk vindu (f.eks. klozapin, tizanidin), gjelder de samme anbefalingene som for teofyllin.

Annen informasjon

Samtidig administrering av deferasiroks og antacida som inneholder aluminium er ikke formelt undersøkt. Selv om deferasiroks har lavere affinitet for aluminium enn jern, anbefales det ikke at deferasiroks tas sammen med antacida som inneholder aluminium.

Samtidig administrering av deferasiroks og substanser med kjent ulcerogent potensiale, som for eksempel NSAIDs (inkludert acetylsalisylsyre i høye doser), kortikosteroider eller orale bisfosfonater kan øke risikoen for gastrointestinal toksisitet (se pkt. 4.4). Samtidig administrering av deferasiroks og antikoagulantia kan også øke risikoen for gastrointestinal blødning. Nøye klinisk overvåkning er nødvendig når deferasiroks kombineres med disse substansene.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

For deferasiroks foreligger ingen kliniske data på bruk under graviditet. Dyrestudier har vist enkelte reproduksjonstoksiske effekter ved maternalt toksiske doser (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker er ukjent.

Som forholdsregel anbefales det at EXJADE ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig.

EXJADE kan redusere effekten av hormonelle prevensjonsmidler (se pkt. 4.5). Kvinner som kan bli gravide anbefales å bruke ikke-hormonelle prevensjonsmetoder i tillegg eller alternativt når de bruker EXJADE.

Amming

I dyrestudier ble deferasiroks raskt og i stor grad utskilt i morsmelk. Det ble ikke sett effekter på avkommet. Det er ukjent om deferasiroks blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Amming anbefales ikke når EXJADE tas.

Fertilitet

Det er ingen fertilitetsdata på mennesker tilgjengelig. Hos dyr ble det ikke funnet effekter på hann- eller hunndyrets fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

EXJADE har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter som opplever mindre vanlige bivirkninger som svimmelhet, bør utvise varsomhet ved bilkjøring eller bruk av maskiner (se pkt. 4.8).

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Ved kronisk behandling med deferasiroks dispergerbare tabletter hos voksne og barn, var de hyppigst rapporterte bivirkningene gastrointestinale forstyrrelser (hovedsakelig kvalme, oppkast, diaré eller magesmerter) og hudutslett. Diaré er oftere rapportert hos barn fra 2 til 5 år og hos eldre. Disse reaksjonene er doseavhengige, som oftest milde til moderate, vanligvis forbigående, og går som oftest over selv om behandlingen fortsetter.

I kliniske studier med deferasiroks forekom doseavhengig økning i serumkreatinin hos ca. 36 % av pasientene, men de fleste forble innenfor normalområdet. Reduksjoner i gjennomsnittlig kreatininclearance har blitt observert hos både pediatriske og voksne pasienter med beta-talassemi og jernoverskudd i løpet av det første behandlingsåret, men det er vist av dette ikke reduseres ytterligere i de påfølgende behandlingsårene. Økninger i levertransaminaser har blitt rapportert. Sikkerhetsovervåkningsplaner for nyre- og leverparametre anbefales. Hørselsforstyrrelser og synsforstyrrelser (uklar linse) er mindre vanlig, og årlige undersøkelser er også anbefalt (se pkt. 4.4).

Bivirkningstabell

Bivirkningene nedenfor er listet opp etter følgende frekvensinndeling: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 5

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

Ikke kjent:

Pancytopeni1, trombocytopeni1, forverring av anemi1, neutropeni1

Forstyrrelser i immunsystemet

Ikke kjent:

Hypersensitivitetsreaksjoner (inkludert anafylaktisk reaksjon og

 

angioødem)1

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Ikke kjent

Metabolsk acidose1

Psykiatriske lidelser

 

Mindre vanlige:

Angst, søvnforstyrrelser

Nevrologiske sykdommer

 

Vanlige:

Hodepine

Mindre vanlige:

Svimmelhet

Øyesykdommer

 

Mindre vanlige:

Katarakt, makulopati

Sjeldne

Optisk nevritt

Sykdommer i øre og labyrint

Mindre vanlige:

Døvhet

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Mindre vanlige:

Laryngeal smerte

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige:

Diaré, forstoppelse, oppkast, kvalme, abdominal smerte, abdominal

 

distensjon, dyspepsi

Mindre vanlige:

Gastrointestinal blødning, magesår (inkludert flere sår),

 

duodenalsår, gastritt

Sjeldne:

Øsofagitt

Ikke kjent

Gastrointestinal perforasjon1, akutt pankreatitt1

Sykdommer i lever og galleveier

Vanlige:

Økning i transaminaser

Mindre vanlige:

Hepatitt, cholelithiasis

Ikke kjent:

Leversvikt1

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige:

Utslett, kløe

Mindre vanlige:

Pigmentforstyrrelser

Ikke kjent:

Stevens-Johnsons syndrom1, hypersensitivitetsvaskulitt1, urtikaria1,

 

erytema multiforme1, alopesi1, toksisk epidermal nekrolyse (TEN)1

Sykdommer i nyre og urinveier

Svært vanlige:

Økning av kreatinin i blodet

Vanlige:

Proteinuri

Mindre vanlige:

Renal tubulær sykdom (ervervet Fanconi syndrom), glukosuri

Ikke kjent:

Akutt nyresvikt1, tubulointerstitiell nefritt1, nefrolithiasis1, renal

 

tubulær nekrose1

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Mindre vanlige:

Pyreksi, ødem, tretthet

1Bivirkninger som er rapportert i perioden etter markedsføring. Disse er innhentet fra spontanrapporter, hvor det ikke alltid er mulig å fastsette nøyaktig frekvens eller årsakssammenheng relatert til eksponering for legemidlet.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Gallesten og relaterte sykdommer i galleveiene ble rapportert hos omtrent 2 % av pasientene. Økninger i levertransaminaser ble rapportert som en bivirkning hos 2 % av pasientene. Større økninger i transaminaser enn 10 ganger øvre grense for normalt nivå, noe som tyder på hepatitt, var mindre vanlig (0,3 %). Etter markedsføring har tilfeller av leversvikt, noen med fatalt utfall, blitt rapportert med deferasiroks formulert som dispergerbar tablett, særlig hos pasienter med preeksisterende levercirrhose (se pkt. 4.4). Etter markedsføring har det vært rapporter om metabolsk acidose. De fleste av disse pasientene hadde nedsatt nyrefunksjon, renal tubulopati (Fanconi syndrom) eller diaré, eller tilstander hvor syre-base-ubalanse er en kjent komplikasjon (se pkt. 4.4). Tilfeller av alvorlig akutt pankreatitt ble observert uten påvist underliggende galleveissykdommer. Som for annen jern-chelaterende behandling, er det i mindre vanlige tilfeller observert hørselstap av høyfrekvente lyder og uklarheter i linsene (tidlig katarakt) hos pasienter behandlet med deferasiroks (se pkt. 4.4).

Kreatininclearance ved jernoverskudd etter blodoverføring

I en retrospektiv metaanalyse av 2102 voksne og pediatriske pasienter med beta-talassemier og jernoverskudd etter blodoverføring behandlet med deferasiroks dispergerbare tabletter i to randomiserte og fire åpne studier med inntil fem års varighet, ble det observert en reduksjon i gjennomsnittlig kreatininclearance på 13,2 % hos voksne pasienter (95 % KI: -14,4 % til -12,1 %; n=935) og 9,9 % (95 % KI: -11,1 % til -8,6 %; n=1142) hos pediatriske pasienter i løpet av det første behandlingsåret. Hos 250 pasienter som ble fulgt i inntil fem år ble det ikke observert noen ytterligere reduksjon i gjennomsnittlig kreatininclearancenivå.

Klinisk studie hos pasienter med ikke-transfusjonsavhengige talassemisyndromer

I en 1-årig studie hos pasienter med ikke-transfusjonsavhengig talassemi og jernoverskudd (doser av dispergerbare tabletter på 10 mg/kg/dag) var diaré (9,1 %), utslett (9,1 %) og kvalme (7,3 %) de hyppigst rapporterte legemiddelrelaterte bivirkningene. Unormale verdier av serumkreatinin og kreatininclearance ble rapportert hos henholdsvis 5,5 % og 1,8 % av pasientene. Forhøyede nivåer av levertransaminaser høyere enn 2 ganger baseline og 5 ganger øvre grense av normalverdien, ble rapportert hos 1,8 % av pasientene.

Pediatrisk populasjon

Vekst og kjønnsutvikling ble ikke påvirket hos barn som ble behandlet med deferasiroks i to kliniske studier av opp til fem års varighet (se pkt. 4.4).

Diaré er rapportert hyppigere hos pasienter i alderen 2 til 5 år enn hos eldre pasienter.

Renal tubulopati er hovedsakelig rapportert hos barn og ungdom med beta-talassemi behandlet med deferasiroks. I rapporter mottatt etter markedsføring, forekom en høy andel av tilfellene av metabolsk acidose hos barn i sammenheng med Fanconi syndrom.

Akutt pankreatitt er rapportert, spesielt hos barn og ungdom.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i

Appendix V.

4.9Overdosering

Tilfeller av overdosering (2-3 ganger høyere enn forskrevet dose i flere uker) har blitt rapportert. I ett tilfelle førte det til subklinisk hepatitt, som forsvant etter doseringsavbrudd. Enkeltdoser på 80 mg/kg av deferasiroks formulert som dispergerbar tablett forårsaket mild kvalme og diaré hos pasienter med talassemi og jernoverskudd.

Akutte tegn på overdosering kan inkludere kvalme, oppkast, hodepine og diaré. Overdosering kan behandles ved å fremkalle oppkast eller ved mageskylling, og ved symptomatisk behandling.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: jernbindende stoffer, ATC-kode: V03AC03

Virkningsmekanisme

Deferasiroks er en oral aktiv chelator som er sterkt selektiv overfor treverdig jern. Det er en tridentat ligand som binder jern med høy affinitet i forholdet 2:1. Deferasiroks fremmer utskillelsen av jern, hovedsakelig i feces. Deferasiroks har lav affinitet til sink og kobber og forårsaker ikke vedvarende lavt serumnivå av disse metallene.

Farmakodynamiske effekter

I en metabolismestudie på jernbalansen hos voksne pasienter med talassemi og jernoverskudd, førte daglige doser deferasiroks på 10, 20 og 40 mg/kg (formulert som dispergerbar tablett) til en gjennomsnittlig netto ekskresjon på henholdsvis 0,119, 0,329 og 0,445 mg Fe/kg kroppsvekt/dag.

Klinisk effekt og sikkerhet

Kliniske effektstudier ble utført med deferasiroks formulert som dispergerbare tabletter.

Deferasiroks har blitt undersøkt hos 411 voksne ( 16 år) og 292 barn (i alderen 2 til <16 år) med kronisk jernoverskudd etter blodoverføringer. Av barna var 52 stk i alderen 2 til 5 år. De underliggende årsakene til blodoverføringene omfattet beta-talassemi, sigdcellesykdom og andre medfødte eller ervervede anemier (myelodysplastiske syndromer, Diamond-Blackfan-syndrom, aplastisk anemi og andre svært sjeldne anemier).

Daglig behandling med deferasiroks formulert som dispergerbar tablett med doser på 20 og 30 mg/kg i ett år hos voksne og barn med beta-talassemi som fikk hyppige blodoverføringer, førte til reduksjon i indikatorer for totalt jernnivå i kroppen. Jernkonsentrasjonen i lever ble i gjennomsnitt redusert med henholdsvis ca. -0,4 og -8,9 mg Fe/g lever (biopsi tørrvekt (dw)), og serumferritin ble i gjennomsnitt redusert med henholdsvis ca. -36 og -926 µg/l. Ved de samme dosene var forholdet jernekskresjon/jerninntak henholdsvis 1,02 (hvilket indikerer en netto jernbalanse) og 1,67 (hvilket indikerer netto jernutskillelse). Deferasiroks induserte tilsvarende responser hos pasienter med andre

anemier og jernoverskudd. Daglige doser på 10 mg/kg (formulert som dispergerbar tablett) i ett år kan opprettholde jernnivået i lever og serumferritinnivåer, og indusere netto jernbalanse hos pasienter som får uregelmessige blodoverføringer eller utskiftningstransfusjon. Serumferritin vurdert ved månedlige kontroller reflekterte endringer i jernkonsentrasjonene i lever, noe som indikerer at endringer i serumferritin kan brukes til å monitorere responsen på behandlingen. Begrensede kliniske data

(29 pasienter med normal hjertefunksjon i utgangspunktet) ved bruk av MRI tyder på at behandling med deferasiroks 10-30 mg/kg/dag (formulert som dispergerbar tablett) i 1 år også kan redusere jernnivåene i hjertet (MRI T2* økte i gjennomsnitt fra 18,3 til 23,0 millisekunder).

Hovedanalysen av den pivotale komparative studien med 586 pasienter med beta-talassemi og jernoverskudd etter blodoverføringer viste ikke non-inferiority av deferasiroks dispergerbare tabletter sammenlignet med deferoksamin i analyser av den totale pasientpopulasjonen. Fra post-hoc-analysene av denne studien fremgikk det at kriteriene for non-inferiority ble oppfylt hos en subgruppe av pasientene som hadde jernkonsentrasjon i lever på ≥7 mg Fe/g dw og som ble behandlet med deferasiroks dispergerbare tabletter (20 og 30 mg/kg) eller deferoksamin (35 til ≥50 mg/kg). Hos pasienter med jernkonsentrasjon i lever på <7 mg Fe/g dw behandlet med deferasiroks dispergerbare tabletter (5 og 10 mg/kg) eller deferoksamin (20 til 35 mg/kg) kunne non-inferiority imidlertid ikke fastslås på grunn av ubalanse i dosering av de to chelatorene. Denne ubalansen oppsto fordi pasientene som fikk deferoksamin kunne fortsette på den dosen de fikk før de gikk inn i studien selv om denne var høyere enn den protokolldefinerte dosen. 56 pasienter under 6 år deltok i denne pivotale studien, 28 av dem fikk deferasiroks dispergerbare tabletter.

Det fremgikk av prekliniske og kliniske studier at deferasiroks dispergerbare tabletter kan være like aktiv som deferoksamin når det brukes i doseforholdet 2:1 (dvs. en dose med deferasiroks dispergerbare tabletter som er nummerisk halvparten av deferoksamin-dosen). Doseringsanbefalingen ble imidlertid ikke prospektivt vurdert i de kliniske studiene.

Pasienter med jernkonsentrasjon i lever på ≥7 mg Fe/g dw og med ulike, sjeldne anemier eller sigdcellesykdom, som fikk deferasiroks dispergerbare tabletter opp til 20 og 30 mg/kg, oppnådde i tillegg en reduksjon i serumferritin og konsentrasjon av jern i lever som var sammenlignbar med det som ble oppnådd hos pasienter med beta-talassemi.

I en 5-årig observasjonsstudie hvor 267 barn i alderen 2 til <6 år (ved inklusjon) med hemosiderose etter transfusjon fikk deferasiroks, var det ingen klinisk relevante forskjeller i sikkerhet- og tolerabilitetprofilen til Exjade hos pediatriske pasienter i alderen 2 til <6 år sammenlignet med den generelle voksne og eldre pediatriske populasjonen. Dette inkluderte økninger i serumkreatinin på >33 % og over øvre grense av normalverdi ved ≥2 påfølgende anledninger (3,1 %), samt økning i alaninaminotransferase (ALAT) større enn 5 ganger øvre grense av normalverdi (4,3 %). Enkelthendelser med økning i ALAT og aspartataminotransferase ble rapportert hos henholdsvis 20,0 % og 8,3 % av de 145 pasientene som fullførte studien.

I en studie for vurdering av sikkerhet for deferasiroks filmdrasjerte og dispergerbare tabletter ble 173 voksne og pediatriske pasienter med transfusjonsavhengige talassemi eller myelodysplastisk syndrom behandlet i 24 uker. Den observerte sikkerhetsprofilen var sammenlignbar for filmdrasjerte og diepergerbare tabletter.

Hos pasienter med ikke-transfusjonsavhengige talassemisyndromer og jernoverskudd ble behandling med deferasiroks dispergerbare tabletter undersøkt i en 1-årig, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie. Studien sammenlignet effekten av to ulike deferasiroks dispergerbar tablett- regimer (startdose på 5 og 10 mg/kg/day, 55 pasienter i hver arm) og av motsvarende placebo

(56 pasienter). 145 voksne og 21 pediatriske pasienter var med i studien. Det primære effektmålet var endring i jernkonsentrasjon i lever (LIC) fra baseline etter 12 måneders behandling. Ett av de sekundære effektmålene var endring i serumferritin fra baseline til fjerde kvartal. Ved en startdose på 10 mg/kg/dag, førte deferasiroks dispergerbare tabletter til reduksjoner i målene på total mengde jern i kroppen. Konsentrasjonen av jern i lever ble gjennomsnittlig redusert med 3,80 mg Fe/g dw hos pasienter behandlet med deferasiroks dispergerbare tabletter (startdose 10 mg/kg/dag) og økt med

0,38 mg Fe/g dw hos pasienter behandlet med placebo (p<0.001). Serumferritin ble gjennomsnittlig redusert med 222,0 µg/l hos pasienter behandlet med deferasiroks dispergerbare tabletter (startdose 10 mg/kg/dag) og økt med 115 µg/l hos pasienter behandlet med placebo (p<0.001).

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med EXJADE i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av kronisk jernoverskudd som krever chelaterende behandling (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Deferasiroks (formulert som dispergerbar tablett) absorberes etter oral administrering med en median tid til maksimal plasmakonsentrasjon (tmax) på ca. 1,5 til 4 timer. Den absolutte biotilgjengeligheten (AUC) av deferasiroks (formulert som dispergerbar tablett) er ca. 70 % sammenlignet med intravenøs dose. Total eksponering (AUC) var omtrent doblet når tatt sammen med en fettrik frokost (fettinnhold >50 % av kaloriene), og økte med omtrent 50 % når tatt sammen med en vanlig frokost. Biotilgjengeligheten (AUC) av deferasiroks var moderat forhøyet (ca. 13-25 %) når gitt 30 minutter før måltider med normalt eller høyt fettinnhold.

Distribusjon

Deferasiroks er i stor grad bundet til plasmaproteiner (99 %), nesten utelukkende til serumalbumin, og har et lavt distribusjonsvolum på ca. 14 liter hos voksne.

Biotransformasjon

Deferasiroks metaboliseres hovedsakelig via glukuronidering, med påfølgende biliær ekskresjon. Dekonjugering av glukuronidatene i tarmen, med påfølgende reabsorpsjon (enterohepatisk resirkulasjon), er sannsynlig: i en studie hos friske frivillige medførte administrasjon av cholestyramin etter en enkelt dose deferasiroks en 45 % nedgang i deferasirokseksponering (AUC).

Deferasiroks glukuronideres hovedsakelig av UGT1A1 og i mindre grad av UGT1A3. Det ser ut til at CYP450-katalysert (oksidativ) metabolisme av deferasiroks er lav hos mennesker (ca. 8 %). Det er ikke observert at hydroksyurea hemmer metabolismen av deferasiroks in vitro.

Eliminasjon

Deferasiroks og dets metabolitter utskilles primært i feces (84 % av dosen). Det er minimal renal utskillelse av deferasiroks og dets metabolitter (8 % av dosen). Gjennomsnittlig halveringstid (t1/2) er i området 8 til 16 timer. Transportørene MRP2 og MXR (BCRP) er involvert i ekskresjon av deferasiroks via galle.

Linearitet/ikke-linearitet

Cmax og AUC0-24h for deferasiroks øker tilnærmet lineært med dosen under ”steady state”. Ved gjentatt dosering økte eksponeringen med en akkumulasjonsfaktor på 1,3 til 2,3.

Karakteristika hos pasientgrupper

Barn

Total eksponering av deferasiroks hos ungdom (12 til ≤17 år) og barn (2 til <12 år) etter enkeltdose og gjentatt dosering var lavere enn hos voksne. Hos barn yngre enn 6 år var eksponeringen omtrent 50 % lavere enn hos voksne. Dette er ikke forventet å ha noen klinisk betydning da dosene tilpasses individuelt etter respons.

Kjønn

Kvinner har en moderat lavere tilsynelatende clearance av deferasiroks (17,5 % lavere) sammenlignet med menn. Dette er ikke forventet å ha noen klinisk betydning da dosene tilpasses individuelt etter respons.

Eldre pasienter

Farmakokinetikken til deferasiroks er ikke undersøkt hos eldre pasienter (eldre enn 65 år).

Nedsatt nyre- eller leverfunksjon

Farmakokinetikken til deferasiroks er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Farmakokinetikken til deferasiroks ble ikke påvirket av levertransaminasenivåer opp til 5 ganger øvre grense av normalområdet.

I en klinisk studie som brukte enkeltdoser på 20 mg/kg deferasiroks formulert som dispergerbare tabletter var gjennomsnittlig eksponering økt med 16 % hos personer med lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse A) og med 76 % hos personer med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse B), sammenlignet med personer med normal leverfunksjon. Gjennomsnittlig Cmax for deferasiroks hos personer med lett til moderat nedsatt leverfunksjon var økt med 22 %. Eksponering var økt 2,8 ganger hos én person med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.2 og 4.4).

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet eller karsinogenitet. De viktigste funnene var nyretoksisitet og uklare linser (katarakt). Lignende funn ble sett hos nyfødte og hos unge dyr. Nyretoksisiteten antas å hovedsakelig skyldes jerntap hos dyr som ikke på forhånd hadde jernoverskudd.

In vitro tester på gentoksisitet var negative (Ames test, kromosomavvikstest). Deferasiroks forårsaket imidlertid in vivo dannelse av mikronuklei i benmargen, men ikke i lever, ved dødelige doser hos rotter uten jernoverskudd. Slike effekter ble ikke sett hos rotter med jernoverskudd. Deferasiroks var ikke karsinogent når det ble gitt til rotter i en 2-årig studie og til transgene p53+/- heterozygote mus i en 6-måneders studie.

Potensialet for reproduksjonstoksisitet ble vurdert i rotter og kaniner. Deferasiroks var ikke teratogent, men forårsaket økt frekvens av skjelettvariasjoner og dødfødsler hos rotter ved høye doser som var svært toksiske for mor-dyr uten jernoverskudd. Deferasiroks forårsaket ikke andre effekter på fertilitet eller reproduksjon.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Laktosemonohydrat

Krysspovidon type A

Cellulose, mikrokrystallinsk

Povidon

Natriumlaurylsulfat

Silika, kolloidal vannfri

Magnesiumstearat

6.2Uforlikeligheter

Oppløsing i kullsyreholdige drikker eller i melk er ikke anbefalt, på grunn av henholdsvis skumdannelse og langsom oppløsing.

6.3Holdbarhet

3 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.

6.5Emballasje (type og innhold)

PVC/PE/PVDC/aluminiumblistere.

EXJADE 125 mg dispergerbare tabletter

Pakningen innholder 28, 84 eller 252 dispergerbare tabletter.

EXJADE 250 mg dispergerbare tabletter

Pakningen innholder 28, 84 eller 252 dispergerbare tabletter.

EXJADE 500 mg dispergerbare tabletter

Enkeltpakningen innholder 28, 84 eller 252 dispergerbare tabletter og multipakningen inneholder 294 (3 pakninger med 98) dispergerbare tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EXJADE 125 mg dispergerbare tabletter

EU/1/06/356/001

EU/1/06/356/002

EU/1/06/356/007

EXJADE 250 mg dispergerbare tabletter

EU/1/06/356/003

EU/1/06/356/004

EU/1/06/356/008

EXJADE 500 mg dispergerbare tabletter

EU/1/06/356/005

EU/1/06/356/006

EU/1/06/356/009

EU/1/06/356/010

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 28. august 2006

Dato for siste fornyelse: 18. april 2016

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1. LEGEMIDLETS NAVN

EXJADE 90 mg filmdrasjerte tabletter

EXJADE 180 mg filmdrasjerte tabletter

EXJADE 360 mg filmdrasjerte tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

EXJADE 90 mg filmdrasjerte tabletter

Hver filmdrasjert tablett inneholder 90 mg deferasiroks som virkestoff.

EXJADE 180 mg filmdrasjerte tabletter

Hver filmdrasjert tablett inneholder 180 mg deferasiroks som virkestoff.

EXJADE 360 mg filmdrasjerte tabletter

Hver filmdrasjert tablett inneholder 360 mg deferasiroks som virkestoff.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert

EXJADE 90 mg filmdrasjerte tabletter

Lyseblå, oval, bikonveks filmdrasjert tablett med skrå kanter og trykk (NVR på den ene siden og 90 på den andre). Omtrentlige dimensjoner på tabletten er 10,7 mm x 4,2 mm.

EXJADE 180 mg filmdrasjerte tabletter

Mellomblå, oval, bikonveks filmdrasjert tablett med skrå kanter og trykk (NVR på den ene siden og 180 på den andre). Omtrentlige dimensjoner på tabletten er 14 mm x 5,5 mm.

EXJADE 360 mg filmdrasjerte tabletter

Mørkeblå, oval, bikonveks filmdrasjert tablett med skrå kanter og trykk (NVR på den ene siden og 360 på den andre). Omtrentlige dimensjoner på tabletten er 17 mm x 6,7 mm.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

EXJADE er indisert ved behandling av kronisk jernoverskudd etter hyppige blodoverføringer

( 7 ml/kg/måned erytrocyttkonsentrat) hos pasienter i alderen 6 år og eldre med beta-talassemi major.

EXJADE er også indisert ved behandling av kronisk jernoverskudd etter blodoverføringer når deferoksaminbehandling er kontraindisert eller utilstrekkelig hos følgende pasientgrupper:

-pediatriske pasienter med beta-talassemi major med jernoverskudd på grunn av hyppige blodoverføringer (≥7 ml/kg/måned erytrocyttkonsentrat) i alderen 2 til 5 år,

-voksne og pediatriske pasienter med beta-talassemi major med jernoverskudd på grunn av sjeldne blodoverføringer (<7 ml/kg/måned erytrocyttkonsentrat) i alderen 2 år og eldre,

-voksne og pediatriske pasienter med andre anemier i alderen 2 år og eldre.

EXJADE er også indisert ved kronisk jernoverskudd som krever chelaterende behandling når deferoksaminbehandling er kontraindisert eller utilstrekkelig hos pasienter i alderen 10 år og eldre med ikke-transfusjonsavhengig talassemi.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med EXJADE bør initieres og vedlikeholdes av leger med erfaring i behandling av kronisk jernoverskudd.

Dosering

Jernoverskudd etter blodoverføring

Det anbefales at behandlingen startes etter overføring av ca. 20 enheter (tilnærmet 100 ml/kg) av erytrocyttkonsentrat (SAG), eller når klinisk overvåking viser at det er jernoverskudd (f.eks. serumferritin >1000 µg/l). Doser (i mg/kg) må beregnes og avrundes til nærmeste hele tablettstørrelse.

Målene med jern-chelaterende behandling er å fjerne mengden jern som administreres ved overføringer, og ved behov, å redusere de eksisterende jernlagrene.

EXJADE filmdrasjerte tabletter utviser høyere biotilgjengelighet sammenlignet med EXJADE formulert som dispergerbare tabletter (se pkt. 5.2). Ved bytte fra dispergerbare tabletter til filmdrasjerte tabletter, bør dosen av filmdrasjerte tabletter være 30 % lavere enn dosen av dispergerbare tabletter, avrundet til nærmeste hele tablett.

Tilsvarende doser for begge formuleringene er vist i tabellen nedenfor.

Tabell 1 Anbefalte doser ved jernoverskudd etter blodoverføring

 

Filmdrasjerte

Dispergerbare

Blod-

Serum

 

tabletter

tabletter

overføringer

ferritin

Startdose

14 mg/kg/dag

20 mg/kg/dag

Etter 20 enheter

el > 1000 µg/l

 

 

 

(ca. 100 ml/kg)

.

 

 

 

SAG

 

Alternative

21 mg/kg/dag

30 mg/kg/dag

> 14 ml/kg/mnd

 

startdoser

 

 

SAG (ca.

 

 

 

 

> 4 enheter/mnd

 

 

 

 

for en voksen)

 

 

7 mg/kg/dag

10 mg/kg/dag

< 7 ml/kg/mnd

 

 

 

 

SAG (ca.

 

 

 

 

< 2 enheter/mnd

 

 

 

 

for en voksen)

 

Pasienter med

En tredjedel av

Halvparten av

 

 

god respons på

deferoksamindosen

deferoksamindosen

 

 

deferoksamin

 

 

 

 

Monitorering

 

 

 

Månedlig

Målområde

 

 

 

500-1000 µg/l

 

 

 

 

Justerings-

Økning

 

> 2500 µg/l

trinn

3,5 - 7 mg/kg/dag

5-10 mg/kg/dag

 

 

(hver 3.- 6.

Opptil

Opptil

 

 

måned)

28 mg/kg/dag

40 mg/kg/dag

 

 

 

Reduksjon

 

 

 

3,5 - 7 mg/kg/dag

5-10 mg/kg/dag

 

< 2500 µg/l

 

Hos pasienter

Hos pasienter

 

 

 

behandlet med

behandlet med

 

 

 

> 21 mg/kg/dag

> 30 mg/kg/dag

 

 

 

- Når målet er oppnådd

 

500-1000 µg/l

Maksimal dose

28 mg/kg/dag

40 mg/kg/dag

 

 

Vurder

 

 

 

< 500 µg/l

avbrudd

 

 

 

 

Startdose

Den anbefalte initiale daglige dosen EXJADE filmdrasjerte tabletter er 14 mg/kg kroppsvekt.

En initial daglig dose på 21 mg/kg kan vurderes hos pasienter som trenger reduksjon av forhøyet jernnivå i kroppen og som også får mer enn 14 ml/kg/måned erytrocyttkonsentrat (ca.

>4 enheter/måned til en voksen).

En initial daglig dose på 7 mg/kg kan vurderes hos pasienter som ikke trenger reduksjon av forhøyede jernnivåer i kroppen og som også får mindre enn 7 ml/kg/måned erytrocyttkonsentrat (ca.

<2 enheter/måned til en voksen). Pasientens respons må overvåkes og doseøkning bør vurderes dersom tilstrekkelig effekt ikke oppnås (se pkt. 5.1).

For pasienter som allerede er godt behandlet med deferoksamin, kan man vurdere en startdose av EXJADE filmdrasjerte tabletter som er én tredjedel (numerisk) av deferoksamindosen (f.eks. en pasient som får 40 mg/kg/dag av deferoksamin 5 dager i uken (eller tilsvarende) kan bytte over til en daglig startdose på 14 mg/kg/dag av EXJADE filmdrasjerte tabletter). Når dette resulterer i en daglig dose på mindre enn 14 mg/kg kroppsvekt, må pasientens respons monitoreres, og doseøkning bør vurderes dersom tilstrekkelig effekt ikke oppnås (se pkt. 5.1).

Dosejustering

Det anbefales at serumferritin kontrolleres hver måned og at dosen EXJADE, basert på utviklingen i serumferritin, om nødvendig justeres hver 3. til 6. måned. Dosejusteringer kan gjøres i trinn på 3,5 til 7 mg/kg og skal tilpasses den individuelle pasientens respons og terapeutiske mål (vedlikehold eller reduksjon av jernlagre). Hos pasienter som ikke er tilstrekkelig kontrollert med doser på 21 mg/kg (f.eks. serumferritinnivå vedvarende over 2500 μg/l og som ikke viser en synkende trend over tid) kan doser opp til 28 mg/kg vurderes. Det er foreløpig begrenset mengde langtidsdata på sikkerhet og effekt ved EXJADE dispergerbare tabletter med doser over 30 mg/kg (264 pasienter ble fulgt i gjennomsnitt ett år etter doseøkning). Hvis kontroll av hemosiderose er veldig dårlig ved doser opp til 21 mg/kg er det mulig at en ytterligere økning (til maksimum 28 mg/kg) ikke gir tilfredsstillende kontroll og andre behandlingsalternativ bør vurderes. Dersom tilfredsstillende kontroll ikke oppnås ved doser over 21 mg/kg bør ikke behandling med denne dosen fortsette og andre behandlingsalternativ bør vurderes når det er mulig. Doser over 28 mg/kg anbefales ikke, da det kun er begrenset erfaring med doser på dette nivået.

Hos pasienter behandlet med doser over 21 mg/kg bør en dosereduksjon i trinn på 3,5 til 7 mg/kg vurderes når man har oppnådd kontroll (f.eks. serumferritinnivåer vedvarende under 2500 μg/l og som viser en synkende trend over tid). Hos pasienter der man har nådd målet for serumferritinnivå (vanligvis mellom 500 og 1000 μg/l), bør dosereduksjon i trinn på 3,5 til 7 mg/kg vurderes for å opprettholde serumferritinnivå innen målområdet. Dersom serumferritin vedvarende er lavere enn 500 µg/l, bør det vurderes å avbryte behandlingen (se pkt. 4.4).

Ikke-transfusjonsavhengig talassemi

Chelaterende behandling bør kun initieres dersom jernoverskudd er påvist (jernkonsentrasjon i leveren [LIC] ≥5 mg Fe/g tørrvekt [dw] eller vedvarende serumferritin >800 µg/l). LIC er den anbefalte metoden for påvisning av jernoverskudd og bør brukes hvis tilgjengelig. Forsiktighet bør utvises ved chelaterende behandling for å redusere risikoen for at det bindes for mye jern hos alle pasienter.

EXJADE filmdrasjerte tabletter utviser høyere biotilgjengelighet sammenlignet med EXJADE formulert som dispergerbare tabletter (se pkt. 5.2). Ved bytte fra dispergerbare tabletter til filmdrasjerte tabletter, bør dosen av filmdrasjerte tabletter være 30 % lavere enn dosen av dispergerbare tabletter, avrundet til nærmeste hele tablett.

Tilsvarende doser for begge formuleringene er vist i tabellen nedenfor.

Tabell 2 Anbefalte doser ved ikke-transfusjonsavhengig talassemi

 

Filmdrasjerte

Dispergerbare

Jern-

 

Serum

 

tabletter

tabletter

konsentrasjon i

 

ferritin

 

 

 

lever (LIC)*

 

 

Startdose

7 mg/kg/dag

10 mg/kg/dag

≥ 5 mg Fe/g dw

el.

> 800 µg/l

Monitorering

 

 

 

 

Månedlig

Justeringstrin

Økning

≥ 7 mg Fe/g dw

el.

> 2000 µg/l

n

3,5 - 7 mg/kg/dag

5-10 mg/kg/dag

 

 

 

(hver

Reduksjon

< 7 mg Fe/g dw

el.

2000 µg/l

3.- 6. måned)

3,5 - 7 mg/kg/dag

5-10 mg/kg/dag

 

 

 

Maksimal

14 mg/kg/dag

20 mg/kg/dag

 

 

 

dose

 

 

 

 

 

 

7 mg/kg/dag

10 mg/kg/dag

 

 

 

 

For voksne

ikke bestemt

og

2000 µg/l

 

For pediatriske pasienter

 

 

 

Avbrudd

 

 

< 3 mg Fe/g dw

el.

< 300 µg/l

Gjentatt

 

 

Anbefales ikke

behandling

 

 

 

 

 

*LIC er den anbefalte metoden for å bestemme jernoverskudd.

Startdose

Den anbefalte initiale daglige dosen EXJADE filmdrasjerte tabletter hos pasienter med ikke- transfusjonsavhengig talassemi er 7 mg/kg kroppsvekt.

Dosejustering

Det anbefales at serumferritin kontrolleres hver måned. Etter hver 3. til 6. måned med behandling bør en doseøkning i trinn på 3,5 til 7 mg/kg vurderes dersom pasientens LIC er ≥7 mg Fe/g dw eller dersom serumferritin er vedvarende >2000 µg/l og ikke viser en synkende trend og pasienten tolererer legemidlet godt. Doser på over 14 mg/kg er ikke anbefalt siden det ikke er erfaring med doser over dette nivået hos pasienter med ikke-transfusjonsavhengig talassemi.

Hos pasienter uten kontrollert LIC og serumferritin ≤2000 µg/l bør ikke dosen overskride 7 mg/kg.

Hos pasienter hvor dosen ble økt til >7 mg/kg anbefales en dosereduksjon til 7 mg/kg eller mindre når LIC er <7 mg Fe/g dw eller serumferritin er ≤2000 µg/l.

Avslutning av behandling

Når et tilfredsstillende jernnivå i kroppen er nådd (LIC <3 mg Fe/g dw eller serumferritin <300 µg/l) bør behandlingen avsluttes. Det finnes ingen tilgjenglige data på behandling av pasienter som reakkumulerer jern etter å ha oppnådd et tilfredsstillende jernnivå i kroppen og derfor kan gjenopptakelse av behandling ikke anbefales.

Spesielle populasjoner

Eldre pasienter (≥65 år)

Doseringsanbefalingene til eldre er de samme som beskrevet over. I kliniske studier opplevde eldre pasienter bivirkninger hyppigere enn yngre pasienter (spesielt diaré). Eldre pasienter bør monitoreres nøye med tanke på bivirkninger som kan kreve dosejustering.

Pediatrisk populasjon

Jernoverskudd etter blodoverføring:

Doseringsanbefalingene til barn (i alderen 2 til 17 år) med jernoverskudd etter blodoverføring er de samme som for voksne pasienter. Når dosen beregnes må det tas hensyn til endringer i barnets vekt over tid.

Hos barn med jernoverskudd etter blodoverføring mellom 2 og 5 år er eksponeringen lavere enn hos voksne (se pkt. 5.2). Denne aldersgruppen kan derfor trenge høyere doser enn det som kreves hos voksne. Initialdosen bør imidlertid være den samme som for voksne, etterfulgt av individuelle titreringer.

Ikke-transfusjonsavhengige talassemisyndromer:

Hos pediatriske pasienter med ikke-transfusjonsavhengige talassemisyndromer, bør dosen ikke overskride 7 mg/kg. Hos disse pasientene, er en mer nøyaktig monitorering av LIC og serumferritin essensielt for å unngå at det bindes for mye jern: i tillegg til månedlige serumferritinmålinger, bør LIC kontrolleres hver tredje måned når serumferritin er ≤800 µg/l.

Barn fra fødsel til 23 måneder:

Sikkerhet og effekt av EXJADE hos barn fra fødsel til 23 måneder har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

EXJADE har ikke blitt undersøkt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og er kontraindisert hos pasienter med estimert kreatininclearance på <60 ml/min (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

EXJADE er ikke anbefalt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C). Hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse B) bør dosen reduseres betraktelig, etterfulgt av progressiv økning opp til en grense på 50 % (se pkt. 4.4 og 5.2) og EXJADE må brukes med forsiktighet hos slike pasienter. Leverfunksjonen bør kontrolleres før behandlingsstart, hver annen uke i løpet av den første måneden, og deretter månedlig hos alle pasienter (se pkt. 4.4).

Administrasjonsmåte

Til oral bruk.

De filmdrasjerte tablettene bør svelges hele med litt vann. Hvis pasienten ikke kan svelge hele tabletter, kan de filmdrasjerte tablettene knuses og administreres ved å drysse hele dosen på bløt mat, f.eks. yoghurt eller eplemos. Hele dosen skal inntas umiddelbart, og ikke lagres til senere bruk.

De filmdrasjerte tablettene skal tas én gang daglig, fortrinnsvis til samme tid hver dag, og kan tas på fastende mage eller sammen med et lett måltid (se pkt. 4.5 og 5.2).

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Kombinasjon med annen jern-chelaterende behandling ettersom sikkerheten ved slike kombinasjoner ikke er fastslått (se pkt. 4.5).

Pasienter med estimert kreatininclearance på <60 ml/min.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Nyrefunksjon

Deferasiroks har kun blitt undersøkt hos pasienter med utgangsnivå av serumkreatinin innenfor normalområdet for alder.

I kliniske studier forekom økning i serumkreatinin på >33 % ved ≥2 påfølgende målinger hos ca. 36 % av pasientene, noen ganger over øvre grense for normalområdet. Disse var doseavhengige. Hos ca. to tredjedeler av pasientene med økning gikk serumkreatinin tilbake til under 33 %-nivået uten dosejustering. Hos den siste tredjedelen var det ikke alltid samsvar mellom økning i serumkreatinin og en dosereduksjon eller avbrudd i behandlingen. I noen tilfeller har det kun blitt observert en stabilisering av serumkreatininnivåene etter dosereduksjon. Tilfeller av akutt nyresvikt er rapportert i perioden etter markedsføring av deferasiroks (se pkt. 4.8). Etter markedsføring har det vært noen tilfeller der forverring av nyrefunksjon har ført til nyresvikt som krever midlertidig eller permanent dialyse.

Årsakene til økningen i serumkreatinin har foreløpig ikke blitt klarlagt. Serumkreatinin bør kontrolleres spesielt nøye hos pasienter som samtidig behandles med legemidler som hemmer nyrefunksjonen, og hos pasienter som får høye doser deferasiroks og/eller lav transfusjonshastighet (<7 ml/kg/måned erytrocyttkonsentrat, eller <2 enheter/måned for voksne). Selv om det i kliniske studier ikke ble sett en økning av renale bivirkninger ved doseøkning av EXJADE dispergerbare tabletter til doser over 30 mg/kg kan ikke en økt risiko for renale bivirkninger ved filmdrasjerte tabletter med doser over 21 mg/kg utelukkes.

Det anbefales at serumkreatinin bestemmes to ganger før behandlingen initieres. Serumkreatinin, kreatininclearance (estimert med Cockcroft-Gault- eller MDRD-formelen hos voksne, og med Schwartz-formelen hos barn) og/eller plasma cystatin C-nivå bør monitoreres før behandlingen, ukentlig den første måneden etter initiering eller endring av EXJADE-behandlingen (inkludert bytte av formulering) og deretter månedlig. Pasienter med nyresykdommer og pasienter som behandles med legemidler som reduserer nyrefunksjonen kan ha en høyere risiko for komplikasjoner. En må sørge for å opprettholdetilstrekkelig væskebalanse hos pasienter som får diaré eller oppkast.

Etter markedsføring har det vært rapporter om metabolsk acidose som har oppstått under behandling med deferasiroks. De fleste av disse pasientene hadde nedsatt nyrefunksjon, renal tubulopati (Fanconi syndrom) eller diaré, eller tilstander hvor syre-base-ubalanse er en kjent komplikasjon. Syre-base- balansen bør overvåkes som klinisk indisert i disse populasjonene. Avbrudd av EXJADE-behandling bør vurderes hos pasienter som utvikler metabolsk acidose.

Tabell 3

Dosejustering og avbrudd av behandling ut fra påvirkning av nyreverdier

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Serumkreatinin

 

Kreatininclearance

 

Før oppstart av

To ganger (2x)

og

Én gang (1x)

 

behandling

 

 

 

 

Kontraindisert

 

 

< 60 ml/min

 

Monitorering

 

 

 

 

-

Første måneden

Ukentlig

og

Ukentlig

 

 

etter start av

 

 

 

 

 

behandling eller

 

 

 

 

 

dosejustering

 

 

 

 

 

(inkludert bytte av

 

 

 

 

 

formulering)

 

 

 

 

-

Deretter

Månedlig

og

Månedlig

 

Reduksjon av daglig dose med 7 mg/kg/dag (filmdrasjert tablettformulering),

 

dersom følgende nyreparametre observeres ved to påfølgende kontroller og ikke kan tilskrives

 

andre årsaker

 

 

 

 

Voksne pasienter

> 33 % over gjennomsnitt

og

Reduseres < LLN*

 

 

 

 

før behandling

 

(< 90 ml/min)

 

Pediatriske pasienter

> ULN** etter alder

og/eller

Reduseres < LLN*

 

 

 

 

 

 

(< 90 ml/min)

 

Etter dosereduksjon, avbryt behandling, dersom

 

 

 

Voksne og pediatriske

Forblir > 33 % over

og/eller

Reduseres < LLN*

 

pasienter

 

gjennomsnitt før

 

(< 90 ml/min)

 

 

 

 

behandling

 

 

 

*LLN: lower limit of the normal range (nedre grense av normalområdet)

 

**ULN: upper limit of the normal range (øvre grense av normalområdet)

Behandling kan gjenopptas avhengig av individuelle kliniske vurderinger.

Dosereduksjon eller -avbrudd kan også vurderes dersom det oppstår unormale nivåer av markører for tubulær nyrefunksjon og/eller som klinisk indisert:

Proteinuri (test bør utføres før start av behandling og deretter månedlig)

Glykosuri hos ikke-diabetikere og lavt nivå av kalium, fosfat, magnesium eller urat i serum, fosfaturi, aminosyreuri (monitorer etter behov).

Renale tubulopatier har hovedsakelig vært rapportert hos barn og ungdom med beta-talassemi som har vært behandlet med EXJADE.

Pasienter bør henvises til en nyrespesialist, og videre spesialiserte undersøkelser (som nyrebiopsi) kan vurderes dersom følgende oppstår til tross for dosereduksjon og -avbrudd:

Serumkreatinin forblir signifikant forhøyet og

Vedvarende abnormaliteter i andre markører på nyrefunksjon (proteinuri, Fanconi syndrom).

Leverfunksjon

Forhøyede leverfunksjonsverdier er sett hos pasienter som er behandlet med deferasiroks. Etter markedsføring har tilfeller av leversvikt, noen med fatalt utfall, blitt rapportert hos pasienter behandlet med deferasiroks. De fleste rapportene om leversvikt involverte pasienter med betydelige morbiditeter, inkludert preeksisterende levercirrhose. At deferasiroks har en rolle som medvirkende eller forverrende faktor kan imidlertid ikke utelukkes (se pkt. 4.8).

Det anbefales at serumtransaminaser, bilirubin og alkalisk fosfatase kontrolleres før oppstart av behandlingen, hver 2. uke i løpet av den første måneden og deretter hver måned. Dersom det er en vedvarende og progressiv økning i serumtransaminasenivåene, som ikke kan tilskrives andre årsaker, bør EXJADE seponeres. Så snart årsaken til de unormale leverfunksjonsverdiene er avdekket, eller når nivåene er normalisert, kan man vurdere forsiktig gjenopptak av behandlingen med en lavere dose, etterfulgt av gradvis opptrapping av dosen.

EXJADE anbefales ikke hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 5.2).

Tabell 4 Sammendrag av anbefalinger til sikkerhetsmonitorering

Test

Frekvens

Serumkreatinin

To ganger før initiering av behandling.

 

Ukentlig under første behandlingsmåned

 

eller etter dosejustering (inkludert bytte av

 

formulering).

 

Deretter månedlig.

Kreatininclearance og/eller cystatin C i

Før behandling.

plasma

Ukentlig under første behandlingsmåned

 

eller etter dosejustering (inkludert bytte av

 

formulering).

 

Deretter månedlig.

Proteinuri

Før behandling.

 

Deretter månedlig

Tilleggsmarkører for renal tubulær

Ved behov.

funksjon (f.eks. glukosuri hos ikke-

 

diabetikere, lave serumnivåer av kalium,

 

fosfat, magnesium eller urinsyre,

 

fosfaturi, aminosyreuri)

 

Serumtransaminaser, bilirubin, alkalisk

Før initiering av behandling.

fosfatase

Annenhver uke den første måneden av

 

behandlingen.

 

Deretter månedlig.

Kontroll av hørsel og syn

Før initiering av behandling.

 

Deretter årlig.

Kroppsvekt, høyde og kjønnsutvikling

Før behandling.

 

Årlig hos barn.

Hos pasienter med kort levealder (f.eks. høy-risiko myelodysplastiske syndromer), spesielt når komorbiditeter kan øke risikoen for bivirkninger, kan nytten av EXJADE være begrenset og dårligere enn risikoen. Som en konsekvens er behandling med EXJADE ikke anbefalt hos disse pasientene.

Forsiktighet bør utvises hos eldre pasienter på grunn av økt hyppighet av bivirkninger (spesielt diaré).

Data fra barn med ikke-transfusjonsavhengig talassemi er svært begrenset (se pkt. 5.1). Som en konsekvens av dette, bør behandling med EXJADE overvåkes nøye for å oppdage bivirkninger og følge jernbyrden i den pediatriske populasjonen. I tillegg, før barn med stort jernoverskudd med ikke- transfusjonsavhengig talassemi behandles med EXJADE, bør legen ta i betraktning at konsekvensene av langtidseksponering hos disse pasientene så langt ikke er kjent.

Gastrointestinale sykdommer

Sårdannelse og blødning i øvre gastrointestinaltraktus har blitt rapportert hos pasienter, inkludert barn og ungdom, som får deferasiroks. Flere sår har blitt observert hos noen pasienter (se pkt. 4.8). Det har vært rapporter om sår komplisert med gastrointestinal perforasjon. Det har også vært rapporter om fatale gastrointestinale blødninger, særlig hos eldre pasienter som hadde hematologiske maligniteter og/eller lavt plateantall. Leger og pasienter bør være oppmerksomme på symptomer på gastrointestinale sår og blødninger ved behandling med EXJADE, og umiddelbart initiere videre utredning og behandling dersom det mistenkes en alvorlig gastrointestinal bivirkning. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som tar EXJADE i kombinasjon med substanser som har et kjent ulcerogent potensiale, som for eksempel NSAIDs, kortikosteroider, eller orale bisfosfonater, hos pasienter som får antikoagulantia samt hos pasienter med plateantall under 50 000/mm3 (50x109/l) (se pkt. 4.5).

Hudreaksjoner

Det kan oppstå hudutslett ved behandling med EXJADE. Utslettene går i de fleste tilfeller over av seg selv. Når det kan være nødvendig å avslutte behandlingen, kan behandlingen gjenopptas når utslettet har gått over, med en lavere dose etterfulgt av gradvis doseopptrapping. I alvorlige tilfeller kan gjenopptakingen gjøres i kombinasjon med en kort periode med administrering av orale steroider. Tilfeller av Stevens-Johnsons syndom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN) er rapportert etter markedsføring. Risikoen for andre mer alvorlige hudreaksjoner inkludert DRESS (legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer) kan ikke utelukkes. Hvis SJS eller enhver annen alvorlig hudreaksjon mistenkes, bør behandling med EXJADE avbrytes umiddelbart og ikke startes opp igjen.

Hypersensitivitetsreaksjoner

Tilfeller av alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner (som anafylaksi og angioødem) har blitt rapportert hos pasienter som får deferasiroks. I de fleste tilfellene inntraff reaksjonen i løpet av den første behandlingsmåneden (se pkt. 4.8). Dersom slike reaksjoner inntreffer, bør EXJADE seponeres og nødvendig medisinsk behandling iverksettes. Pasienter som har opplevd en hypersensitivitetsreaksjon bør ikke starte opp igjen med deferasiroks på grunn av fare for anafylaktisk sjokk (se pkt. 4.3).

Syn og hørsel

Hørsels- (nedsatt hørsel) og synsforstyrrelser (uklare linser) er rapportert (se pkt. 4.8). Kontroll av hørsel og syn (inkludert fundoskopi) anbefales før behandlingen starter, deretter regelmessig (hver 12. måned). Dersom forstyrrelser merkes i løpet av behandlingen, bør dosereduksjon eller et avbrudd i behandlingen vurderes.

Endringer i blodet

Etter markedsføring har det blitt rapportert leukopeni, trombocytopeni eller pancytopeni (eller forverring av disse cytopeniene) og forverring av anemi hos pasienter behandlet med deferasiroks. De fleste av disse pasientene hadde allerede eksisterende hematologiske sykdommer som ofte er forbundet med benmargssvikt. En medvirkende eller forverrende rolle kan imidlertid ikke utelukkes. Hos pasienter som utvikler cytopeni som ikke kan forklares bør seponering vurderes.

Andre vurderinger

Månedlig kontroll av serumferritin anbefales for å vurdere pasientens respons på behandlingen (se pkt. 4.2). Dersom serumferritin vedvarende er lavere enn 500 µg/l (ved jernoverskudd pga. blodoverføringer) eller lavere enn 300 µg/l (ved ikke-transfusjonsavhengig talassemi), bør det vurderes å avslutte behandlingen.

Resultatene fra testene av serumkreatinin, serumferritin og serumtransaminaser bør registreres og regelmessig vurderes med tanke på trender.

Vekst og kjønnsutvikling ble ikke påvirket hos barn som ble behandlet med deferasiroks i to kliniske studier av opp til fem års varighet (se pkt. 4.8). Som en generell forsiktighetsregel bør man allikevel ved behandling av barn med jernoverskudd etter blodoverføringer, kontrollere kroppsvekt, høyde og kjønnsutvikling både før behandling og deretter regelmessig (hver 12. måned).

Hjertedysfunksjon er en kjent komplikasjon av jernoverskudd. Ved langtidsbehandling med EXJADE bør hjertefunksjonen overvåkes hos pasienter med alvorlig jernoverskudd.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Sikkerhet av deferasiroks i kombinasjon med andre jern-chelaterende legemidler er ikke fastslått. Det må derfor ikke brukes sammen med annen jern-chelaterende behandling (se pkt. 4.3).

Interaksjon med mat

Cmaks av deferasiroks filmdrasjerte tabletter økte (med 29 %) når de ble tatt med et fettrikt måltid. EXJADE filmdrasjerte tabletter kan tas enten på fastende mage eller med et lett måltid, helst på

samme tid hver dag (se pkt. 4.2 og 5.2).

Legemidler som kan redusere systemisk eksponering av EXJADE

Deferasiroks’ metabolisme er avhengig av UGT-enzymer (uridindifosfat-glukuronosyltransferaser). I en studie hos friske frivillige førte samtidig administrering av deferasiroks (én enkelt dose på

30 mg/kg, formulert som dispergerbar tablett) og den potente UGT-induseren rifampicin (gjentatt dosering med 600 mg/dag) til en reduksjon i deferasirokseksponeringen med 44 % (90 % KI: 37 % - 51 %). Samtidig bruk av EXJADE og potente UGT-indusere (f.eks. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, ritonavir) kan derfor medføre redusert effekt av EXJADE. Pasientens serumferritin bør kontrolleres under og etter kombinasjonsbehandlingen, og EXJADE-dosen justeres dersom nødvendig.

I en mekanistisk studie for å undersøke grad av enterohepatisk resirkulering reduserte kolestyramin signifikant deferasirokseksponeringen (se pkt. 5.2).

Interaksjon med midazolam og andre legemidler som metaboliseres av CYP3A4

I en studie hos friske frivillige førte samtidig administrering av deferasiroks dispergerbare tabletter og midazolam (et CYP3A4-substrat) til en reduksjon i midazolameksponering med 17 % (90 % KI: 8 % - 26 %). Denne effekten kan være mer uttalt under kliniske forhold. På grunn av en mulig redusert effekt bør derfor forsiktighet utvises når deferasiroks kombineres med substanser som metaboliseres via CYP3A4 (f.eks. ciklosporin, simvastatin, hormonelle prevensjonsmidler, bepridil, ergotamin).

Interaksjon med repaglinid og andre legemidler som metaboliseres av CYP2C8

I en studie hos friske frivillige førte samtidig administrering av deferasiroks, en moderat CYP2C8- hemmer, (30 mg/kg daglig, formulert som dispergerbare tabletter) og repaglinid, ett CYP2C8-substrat,

gitt som en enkelt dose på 0,5 mg, til en økning i AUC og Cmax for repaglinid på henholdsvis

2,3 ganger (90 % KI [2,03-2,63]) og 1,6 ganger (90 % KI [1,42-1,84]). Siden interaksjonen ikke er vist ved doser høyere enn 0,5 mg for repaglinid, bør samtidig bruk av deferasiroks og repaglinid unngås. Dersom der er nødvendig å kombinere de to må det foretas en nøye klinisk monitorering og blodglukosemonitorering (se pkt 4.4). En interaksjon mellom deferasiroks og andre CYP2C8- substrater som paklitaksel kan ikke utelukkes.

Interaksjon med teofyllin og andre legemidler som metaboliseres av CYP1A2

I en studie hos friske frivillige førte samtidig administrering av deferasiroks, som er en CYP1A2- hemmer, (gjentatt dose på 30 mg/kg daglig, formulert som dispergerbar tablett) og CYP1A2-substratet teofyllin (enkeltdose på 120 mg) til en økning i AUC for teofyllin på 84 % (90 % KI: 73 % til 95 %). Cmax for enkeltdosen ble ikke påvirket, men en økning i Cmax for teofyllin ved kronisk dosering er forventet. Samtidig bruk av deferasiroks og teofyllin er derfor ikke anbefalt. Dersom deferasiroks og teofyllin brukes samtidig bør monitorering av teofyllinkonsentrasjonen og reduksjon av teofyllindosen

vurderes. En interaksjon mellom deferasiroks og andre CYP1A2-substrater kan ikke utelukkes. For substanser som hovedsakelig metaboliseres av CYP1A2 og har et smalt terapeutisk vindu (f.eks. klozapin, tizanidin), gjelder de samme anbefalingene som for teofyllin.

Annen informasjon

Samtidig administrering av deferasiroks og antacida som inneholder aluminium er ikke formelt undersøkt. Selv om deferasiroks har lavere affinitet for aluminium enn jern, anbefales det ikke at deferasiroks tas sammen med antacida som inneholder aluminium.

Samtidig administrering av deferasiroks og substanser med kjent ulcerogent potensiale, som for eksempel NSAIDs (inkludert acetylsalisylsyre i høye doser), kortikosteroider eller orale bisfosfonater kan øke risikoen for gastrointestinal toksisitet (se pkt. 4.4). Samtidig administrering av deferasiroks og antikoagulantia kan også øke risikoen for gastrointestinal blødning. Nøye klinisk overvåkning er nødvendig når deferasiroks kombineres med disse substansene.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

For deferasiroks foreligger ingen kliniske data på bruk under graviditet. Dyrestudier har vist enkelte reproduksjonstoksiske effekter ved maternalt toksiske doser (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker er ukjent.

Som forholdsregel anbefales det at EXJADE ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig.

EXJADE kan redusere effekten av hormonelle prevensjonsmidler (se pkt. 4.5). Kvinner som kan bli gravide anbefales å bruke ikke-hormonelle prevensjonsmetoder i tillegg eller alternativt når de bruker EXJADE.

Amming

I dyrestudier ble deferasiroks raskt og i stor grad utskilt i morsmelk. Det ble ikke sett effekter på avkommet. Det er ukjent om deferasiroks blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Amming anbefales ikke når EXJADE tas.

Fertilitet

Det er ingen fertilitetsdata på mennesker tilgjengelig. Hos dyr ble det ikke funnet effekter på hann- eller hunndyrets fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

EXJADE har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter som opplever mindre vanlige bivirkninger som svimmelhet, bør utvise varsomhet ved bilkjøring eller bruk av maskiner (se pkt. 4.8).

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Ved kronisk behandling med deferasiroks dispergerbare tabletter hos voksne og barn, var de hyppigst rapporterte bivirkningene gastrointestinale (hovedsakelig kvalme, oppkast, diaré eller magesmerter) og hudutslett. Diaré er oftere rapportert hos barn fra 2 til 5 år og hos eldre. Disse reaksjonene er doseavhengige, som oftest milde til moderate, vanligvis forbigående, og går som oftest over selv om behandlingen fortsetter.

I kliniske studier med deferasiroks forekom doseavhengig økning i serumkreatinin hos ca. 36 % av pasientene, men de fleste forble innenfor normalområdet. Reduksjoner i gjennomsnittlig kreatininclearance har blitt observert hos både pediatriske og voksne pasienter med beta-talassemi og jernoverskudd i løpet av det første behandlingsåret, men det er vist av dette ikke reduseres ytterligere i de påfølgende behandlingsårene. Økninger i levertransaminaser har blitt rapportert. Sikkerhetsovervåkningsplaner for nyre- og leverparametre anbefales. Hørselsforstyrrelser og synsforstyrrelser (uklar linse) er mindre vanlig, og årlige undersøkelser er også anbefalt (se pkt. 4.4).

Bivirkningstabell

Bivirkningene nedenfor er listet opp etter følgende frekvensinndeling: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 5

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

Ikke kjent:

Pancytopeni1, trombocytopeni1, forverring av anemi1, neutropeni1

Forstyrrelser i immunsystemet

Ikke kjent:

Hypersensitivitetsreaksjoner (inkludert anafylaktisk reaksjon og

 

angioødem)1

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Ikke kjent

Metabolsk acidose1

Psykiatriske lidelser

 

Mindre vanlige:

Angst, søvnforstyrrelser

Nevrologiske sykdommer

 

Vanlige:

Hodepine

Mindre vanlige:

Svimmelhet

Øyesykdommer

 

Mindre vanlige:

Katarakt, makulopati

Sjeldne

Optisk nevritt

Sykdommer i øre og labyrint

Mindre vanlige:

Døvhet

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Mindre vanlige:

Laryngeal smerte

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige:

Diaré, forstoppelse, oppkast, kvalme, abdominal smerte, abdominal

 

distensjon, dyspepsi

Mindre vanlige:

Gastrointestinal blødning, magesår (inkludert flere sår),

 

duodenalsår, gastritt

Sjeldne:

Øsofagitt

Ikke kjent

Gastrointestinal perforasjon1, akutt pankreatitt1

Sykdommer i lever og galleveier

Vanlige:

Økning i transaminaser

Mindre vanlige:

Hepatitt, cholelithiasis

Ikke kjent:

Leversvikt1

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige:

Utslett, kløe

Mindre vanlige:

Pigmentforstyrrelser

Ikke kjent:

Stevens-Johnsons syndrom1, hypersensitivitetsvaskulitt1, urtikaria1,

 

erytema multiforme1, alopesi1, toksisk epidermal nekrolyse (TEN)1

Sykdommer i nyre og urinveier

Svært vanlige:

Økning av kreatinin i blodet

Vanlige:

Proteinuri

Mindre vanlige:

Renal tubulær sykdom (ervervet Fanconi syndrom), glukosuri

Ikke kjent:

Akutt nyresvikt1, tubulointerstitiell nefritt1, nefrolithiasis1, renal

 

tubulær nekrose1

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Mindre vanlige:

Pyreksi, ødem, tretthet

1Bivirkninger som er rapportert i perioden etter markedsføring. Disse er innhentet fra spontanrapporter, hvor det ikke alltid er mulig å fastsette nøyaktig frekvens eller årsakssammenheng relatert til eksponering for legemidlet.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Gallesten og relaterte sykdommer i galleveiene ble rapportert hos omtrent 2 % av pasientene. Økninger i levertransaminaser ble rapportert som en bivirkning hos 2 % av pasientene. Større økninger i transaminaser enn 10 ganger øvre grense for normalt nivå, noe som tyder på hepatitt, var mindre vanlig (0,3 %). Etter markedsføring har tilfeller av leversvikt, noen med fatalt utfall, blitt rapportert med deferasiroks formulert som dispergerbar tablett, særlig hos pasienter med preeksisterende levercirrhose (se pkt. 4.4). Etter markedsføring har det vært rapporter om metabolsk acidose. De fleste av disse pasientene hadde nedsatt nyrefunksjon, renal tubulopati (Fanconi syndrom) eller diaré, eller tilstander hvor syre-base-ubalanse er en kjent komplikasjon (se pkt. 4.4). Tilfeller av alvorlig akutt pankreatitt ble observert uten påvist underliggende galleveissykdommer. Som for annen jern-chelaterende behandling, er det i mindre vanlige tilfeller observert hørselstap av høyfrekvente lyder og uklarheter i linsene (tidlig katarakt) hos pasienter behandlet med deferasiroks (se pkt. 4.4).

Kreatininclearance ved jernoverskudd etter blodoverføring

I en retrospektiv metaanalyse av 2102 voksne og pediatriske pasienter med beta-talassemier og jernoverskudd etter blodoverføring behandlet med deferasiroks dispergerbare tabletter i to randomiserte og fire åpne studier med inntil fem års varighet, ble det observert en reduksjon i gjennomsnittlig kreatininclearance på 13,2 % hos voksne pasienter (95 % KI: -14,4 % til -12,1 %; n=935) og 9,9 % (95 % KI: -11,1 % til -8,6 %; n=1142) hos pediatriske pasienter i løpet av det første behandlingsåret. Hos 250 pasienter som ble fulgt i inntil fem år ble det ikke observert noen ytterligere reduksjon i gjennomsnittlig kreatininclearancenivå.

Klinisk studie hos pasienter med ikke-transfusjonsavhengige talassemisyndromer

I en 1-årig studie hos pasienter med ikke-transfusjonsavhengig talassemi og jernoverskudd (doser av dispergerbare tabletter på 10 mg/kg/dag) var diaré (9,1 %), utslett (9,1 %) og kvalme (7,3 %) de hyppigst rapporterte legemiddelrelaterte bivirkningene. Unormale verdier av serumkreatinin og kreatininclearance ble rapportert hos henholdsvis 5,5 % og 1,8 % av pasientene. Forhøyede nivåer av levertransaminaser høyere enn 2 ganger baseline og 5 ganger øvre grense av normalverdien, ble rapportert hos 1,8 % av pasientene.

Pediatrisk populasjon

Vekst og kjønnsutvikling ble ikke påvirket hos barn som ble behandlet med deferasiroks i to kliniske studier av opp til fem års varighet (se pkt. 4.4).

Diaré er rapportert hyppigere hos pasienter i alderen 2 til 5 år enn hos eldre pasienter.

Renal tubulopati er hovedsakelig rapportert hos barn og ungdom med beta-talassemi behandlet med deferasiroks. I rapporter mottatt etter markedsføring, forekom en høy andel av tilfellene av metabolsk acidose hos barn i sammenheng med Fanconi syndrom.

Akutt pankreatitt er rapportert, spesielt hos barn og ungdom.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i

Appendix V.

4.9 Overdosering

Tilfeller av overdosering (2-3 ganger høyere enn forskrevet dose i flere uker) har blitt rapportert. I ett tilfelle førte det til subklinisk hepatitt, som forsvant etter doseringsavbrudd. Enkeltdoser på 80 mg/kg med deferasiroks formulert som dispergerbar tablett (tilsvarer en dose filmdrasjerte tabletter på

56 mg/kg) forårsaket mild kvalme og diaré hos pasienter med talassemi og jernoverskudd.

Akutte tegn på overdosering kan inkludere kvalme, oppkast, hodepine og diaré. Overdosering kan behandles ved å fremkalle oppkast eller ved mageskylling, og ved symptomatisk behandling.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: jernbindende stoffer, ATC-kode: V03AC03

Virkningsmekanisme

Deferasiroks er en oral aktiv chelator som er sterkt selektiv overfor treverdig jern. Det er en tridentat ligand som binder jern med høy affinitet i forholdet 2:1. Deferasiroks fremmer utskillelsen av jern, hovedsakelig i feces. Deferasiroks har lav affinitet til sink og kobber og forårsaker ikke vedvarende lavt serumnivå av disse metallene.

Farmakodynamiske effekter

I en metabolismestudie på jernbalansen hos voksne pasienter med talassemi og jernoverskudd, førte daglige doser deferasiroks på 10, 20 og 40 mg/kg (formulert som dispergerbar tablett) til en gjennomsnittlig netto ekskresjon på henholdsvis 0,119, 0,329 og 0,445 mg Fe/kg kroppsvekt/dag.

Klinisk effekt og sikkerhet

Kliniske effektstudier ble utført med deferasiroks formulert som dispergerbare tabletter.

Deferasiroks har blitt undersøkt hos 411 voksne ( 16 år) og 292 barn (i alderen 2 til <16 år) med kronisk jernoverskudd etter blodoverføringer. Av barna var 52 stk i alderen 2 til 5 år. De underliggende årsakene til blodoverføringene omfattet beta-talassemi, sigdcellesykdom og andre medfødte eller ervervede anemier (myelodysplastiske syndromer, Diamond-Blackfan-syndrom, aplastisk anemi og andre svært sjeldne anemier).

Daglig behandling med deferasiroks formulert som dispergerbar tablett med doser på 20 og 30 mg/kg i ett år hos voksne og barn med beta-talassemi som fikk hyppige blodoverføringer, førte til reduksjon i indikatorer for totalt jernnivå i kroppen. Jernkonsentrasjonen i lever ble i gjennomsnitt redusert med henholdsvis ca. -0,4 og -8,9 mg Fe/g lever (biopsi tørrvekt (dw)), og serumferritin ble i gjennomsnitt redusert med henholdsvis ca. -36 og -926 µg/l. Ved de samme dosene var forholdet jernekskresjon/jerninntak henholdsvis 1,02 (hvilket indikerer en netto jernbalanse) og 1,67 (hvilket indikerer netto jernutskillelse). Deferasiroks induserte tilsvarende responser hos pasienter med andre anemier og jernoverskudd. Daglige doser på 10 mg/kg (formulert som dispergerbar tablett) i ett år kan opprettholde jernnivået i lever og serumferritinnivåer, og indusere netto jernbalanse hos pasienter som får uregelmessige blodoverføringer eller utskiftningstransfusjon. Serumferritin vurdert ved månedlige kontroller reflekterte endringer i jernkonsentrasjonene i lever, noe som indikerer at endringer i serumferritin kan brukes til å monitorere responsen på behandlingen. Begrensede kliniske data

(29 pasienter med normal hjertefunksjon i utgangspunktet) ved bruk av MRI tyder på at behandling med deferasiroks 10-30 mg/kg/dag (formulert som dispergerbar tablett) i 1 år også kan redusere jernnivåene i hjertet (MRI T2* økte i gjennomsnitt fra 18,3 til 23,0 millisekunder).

Hovedanalysen av den pivotale komparative studien med 586 pasienter med beta-talassemi og jernoverskudd etter blodoverføringer viste ikke non-inferiority av deferasiroks dispergerbare tabletter sammenlignet med deferoksamin i analyser av den totale pasientpopulasjonen. Fra post-hoc-analysene av denne studien fremgikk det at kriteriene for non-inferiority ble oppfylt hos en subgruppe av pasientene som hadde jernkonsentrasjon i lever på ≥7 mg Fe/g dw og som ble behandlet med deferasiroks dispergerbare tabletter (20 og 30 mg/kg) eller deferoksamin (35 til ≥50 mg/kg). Hos pasienter med jernkonsentrasjon i lever på <7 mg Fe/g dw behandlet med deferasiroks dispergerbare tabletter (5 og 10 mg/kg) eller deferoksamin (20 til 35 mg/kg) kunne non-inferiority imidlertid ikke fastslås på grunn av ubalanse i dosering av de to chelatorene. Denne ubalansen oppsto fordi pasientene som fikk deferoksamin kunne fortsette på den dosen de fikk før de gikk inn i studien selv om denne var høyere enn den protokolldefinerte dosen. 56 pasienter under 6 år deltok i denne pivotale studien, 28 av dem fikk deferasiroks dispergerbare tabletter.

Det fremgikk av prekliniske og kliniske studier at deferasiroks dispergerbare tabletter kan være like aktiv som deferoksamin når det brukes i doseforholdet 2:1 (dvs. en dose med deferasiroks dispergerbar tablett som er nummerisk halvparten av deferoksamin-dosen). For deferasiroks filmdrasjerte tabletter, kan doseforholdet 3:1 vurderes (dvs. en dose med deferasiroks filmdrasjerte tabletter som numerisk er en tredjedel av en dose deferoksamin). Doseringsanbefalingen ble imidlertid ikke prospektivt vurdert i de kliniske studiene.

Pasienter med jernkonsentrasjon i lever på ≥7 mg Fe/g dw og med ulike, sjeldne anemier eller sigdcellesykdom, som fikk deferasiroks dispergerbare tabletter opp til 20 og 30 mg/kg, oppnådde i tillegg en reduksjon i serumferritin og konsentrasjon av jern i lever som var sammenlignbar med det som ble oppnådd hos pasienter med beta-talassemi.

I en 5-årig observasjonsstudie hvor 267 barn i alderen 2 til <6 år (ved inklusjon) med hemosiderose etter transfusjon fikk deferasiroks, var det ingen klinisk relevante forskjeller i sikkerhet- og tolerabilitetprofilen til Exjade hos pediatriske pasienter i alderen 2 til <6 år sammenlignet med den generelle voksne og eldre pediatriske populasjonen. Dette inkluderte økninger i serumkreatinin på >33 % og over øvre grense av normalverdi ved ≥2 påfølgende anledninger (3,1 %), samt økning i alaninaminotransferase (ALAT) større enn 5 ganger øvre grense av normalverdi (4,3 %). Enkelthendelser med økning i ALAT og aspartataminotransferase ble rapportert hos henholdsvis 20,0 % og 8,3 % av de 145 pasientene som fullførte studien.

I en studie for vurdering av sikkerhet for deferasiroks filmdrasjerte og dispergerbare tabletter ble 173 voksne og pediatriske pasienter med transfusjonsavhengige talassemi eller myelodysplastisk syndrom behandlet i 24 uker. Den observerte sikkerhetsprofilen var sammenlignbar for filmdrasjerte og diepergerbare tabletter.

Hos pasienter med ikke-transfusjonsavhengige talassemisyndromer og jernoverskudd ble behandling med deferasiroks dispergerbare tabletter undersøkt i en 1-årig, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie. Studien sammenlignet effekten av to ulike deferasiroks dispergerbar tablett- regimer (startdose på 5 og 10 mg/kg/day, 55 pasienter i hver arm) og av motsvarende placebo

(56 pasienter). 145 voksne og 21 pediatriske pasienter var med i studien. Det primære effektmålet var endring i jernkonsentrasjon i lever (LIC) fra baseline etter 12 måneders behandling. Ett av de sekundære effektmålene var endring i serumferritin fra baseline til fjerde kvartal. Ved en startdose på 10 mg/kg/dag, førte deferasiroks dispergerbare tabletter til reduksjoner i målene på total mengde jern i kroppen. Konsentrasjonen av jern i lever ble gjennomsnittlig redusert med 3,80 mg Fe/g dw hos pasienter behandlet med deferasiroks dispergerbare tabletter (startdose 10 mg/kg/dag) og økt med 0,38 mg Fe/g dw hos pasienter behandlet med placebo (p<0.001). Serumferritin ble gjennomsnittlig redusert med 222,0 µg/l hos pasienter behandlet med deferasiroks dispergerbare tabletter (startdose 10 mg/kg/dag) og økt med 115 µg/l hos pasienter behandlet med placebo (p<0.001).

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med EXJADE i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av kronisk jernoverskudd som krever chelaterende behandling (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

EXJADE filmdrasjerte tabletter utviser høyere biotilgjengelighet sammenlignet med EXJADE formulert som dispergerbar tablett. Etter justering av styrken ved fastende betingelser, var den filmdrasjerte tablettformuleringen (styrke på 360 mg) ekvivalent med EXJADE dispergerbare tabletter (styrke på 500 mg) med hensyn til gjennomsnittsarealet under plasmakonsentrasjonskurven som

funksjon av tid (AUC). Cmaks økte med 30 % (90 % KI: 20,3 % - 40,0 %); men en klinisk eksponering/responsanalyse viste imidlertid ikke tegn på klinisk relevante effekter ved en slik økning.

Absorpsjon

Deferasiroks (formulert som dispergerbar tablett) absorberes etter oral administrering med en median tid til maksimal plasmakonsentrasjon (tmax) på ca. 1,5 til 4 timer. Den absolutte biotilgjengeligheten (AUC) av deferasiroks (formulert som dispergerbar tablett) er ca. 70 % sammenlignet med intravenøs dose. Den absolutte biotilgjengeligheten av den filmdrasjerte tablettformuleringen er ikke fastslått. Biotilgjengeligheten av deferasiroks filmdrasjerte tabletter var 36 % større enn med dispergerbare tabletter.

En farmakokinetisk studie der man undersøkte effekt av samtidig matinntak ved administrering av de filmdrasjerte tablettene er utført. Friske frivillige i fastende tilstand fikk administrert filmdrasjerte tabletter med samtidig inntak av enten et måltid med lite fett (fettinnhold < 10 % av kaloriene) eller et fettrikt måltid (fettinnhold > 50 % av kaloriene). Studien indikerte at AUC og Cmaks ble noe redusert etter måltidet med lite fett (med henholdsvis 11 % og 16 %) og økte etter et fettrikt måltid (med henholdsvis 18 % og 29 %). Økningene i Cmaks på grunn av endret formulering og på grunn av effekten av et fettrikt måltid kan være additive, og det anbefales derfor at de filmdrasjerte tablettene tas på tom mage eller sammen med et lett måltid.

Distribusjon

Deferasiroks er i stor grad bundet til plasmaproteiner (99 %), nesten utelukkende til serumalbumin, og har et lavt distribusjonsvolum på ca. 14 liter hos voksne.

Biotransformasjon

Deferasiroks metaboliseres hovedsakelig via glukuronidering, med påfølgende biliær ekskresjon. Dekonjugering av glukuronidatene i tarmen, med påfølgende reabsorpsjon (enterohepatisk resirkulasjon), er sannsynlig: i en studie hos friske frivillige medførte administrasjon av cholestyramin etter en enkelt dose deferasiroks en 45 % nedgang i deferasirokseksponering (AUC).

Deferasiroks glukuronideres hovedsakelig av UGT1A1 og i mindre grad av UGT1A3. Det ser ut til at CYP450-katalysert (oksidativ) metabolisme av deferasiroks er lav hos mennesker (ca. 8 %). Det er ikke observert at hydroksyurea hemmer metabolismen av deferasiroks in vitro.

Eliminasjon

Deferasiroks og dets metabolitter utskilles primært i feces (84 % av dosen). Det er minimal renal utskillelse av deferasiroks og dets metabolitter (8 % av dosen). Gjennomsnittlig halveringstid (t1/2) er i området 8 til 16 timer. Transportørene MRP2 og MXR (BCRP) er involvert i ekskresjon av deferasiroks via galle.

Linearitet/ikke-linearitet

Cmax og AUC0-24h for deferasiroks øker tilnærmet lineært med dosen under ”steady state”. Ved gjentatt dosering økte eksponeringen med en akkumulasjonsfaktor på 1,3 til 2,3.

Karakteristika hos pasientgrupper

Barn

Total eksponering av deferasiroks hos ungdom (12 til ≤17 år) og barn (2 til <12 år) etter enkeltdose og gjentatt dosering var lavere enn hos voksne. Hos barn yngre enn 6 år var eksponeringen omtrent 50 % lavere enn hos voksne. Dette er ikke forventet å ha noen klinisk betydning da dosene tilpasses individuelt etter respons.

Kjønn

Kvinner har en moderat lavere tilsynelatende clearance av deferasiroks (17,5 % lavere) sammenlignet med menn. Dette er ikke forventet å ha noen klinisk betydning da dosene tilpasses individuelt etter respons.

Eldre pasienter

Farmakokinetikken til deferasiroks er ikke undersøkt hos eldre pasienter (eldre enn 65 år).

Nedsatt nyre- eller leverfunksjon

Farmakokinetikken til deferasiroks er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Farmakokinetikken til deferasiroks ble ikke påvirket av levertransaminasenivåer opp til 5 ganger øvre grense av normalområdet.

I en klinisk studie som brukte enkeltdoser på 20 mg/kg deferasiroks formulert som dispergerbare tabletter var gjennomsnittlig eksponering økt med 16 % hos personer med lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse A) og med 76 % hos personer med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse B), sammenlignet med personer med normal leverfunksjon. Gjennomsnittlig Cmax for deferasiroks hos personer med lett til moderat nedsatt leverfunksjon var økt med 22 %. Eksponering var økt 2,8 ganger hos én person med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.2 og 4.4).

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet eller karsinogenitet. De viktigste funnene var nyretoksisitet og uklare linser (katarakt). Lignende funn ble sett hos nyfødte og hos unge dyr. Nyretoksisiteten antas å hovedsakelig skyldes jerntap hos dyr som ikke på forhånd hadde jernoverskudd.

In vitro tester på gentoksisitet var negative (Ames test, kromosomavvikstest). Deferasiroks forårsaket imidlertid in vivo dannelse av mikronuklei i benmargen, men ikke i lever, ved dødelige doser hos rotter uten jernoverskudd. Slike effekter ble ikke sett hos rotter med jernoverskudd. Deferasiroks var ikke karsinogent når det ble gitt til rotter i en 2-årig studie og til transgene p53+/- heterozygote mus i en 6-måneders studie.

Potensialet for reproduksjonstoksisitet ble vurdert i rotter og kaniner. Deferasiroks var ikke teratogent, men forårsaket økt frekvens av skjelettvariasjoner og dødfødsler hos rotter ved høye doser som var svært toksiske for mor-dyr uten jernoverskudd. Deferasiroks forårsaket ikke andre effekter på fertilitet eller reproduksjon.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne:

Cellulose, mikrokrystallinsk

Krysspovidon

Povidon (K30)

Magnesiumstearat

Silika, kolloidal vannfri

Poloksamer 188

Drasjelag:

Hypromellose

Titandioksid (E171)

Makrogol (4000)

Talkum

Indigokarmin aluminiumlake (E132)

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

3 år

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5 Emballasje (type og innhold)

PVC/PVDC/aluminiumblistere.

Enkeltpakningen inneholder 30 eller 90 filmdrasjerte tabletter og multipakningen inneholder 300 (10 pakker med 30) filmdrasjerte tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EXJADE 90 mg filmdrasjerte tabletter

EU/1/06/356/011

EU/1/06/356/012

EU/1/06/356/013

EXJADE 180 mg filmdrasjerte tabletter

EU/1/06/356/014

EU/1/06/356/015

EU/1/06/356/016

EXJADE 360 mg filmdrasjerte tabletter

EU/1/06/356/017

EU/1/06/356/018

EU/1/06/356/019

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 28. august 2006

Dato for siste fornyelse: 18. april 2016

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter