Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eylea (aflibercept) – Preparatomtale - S01LA05

Updated on site: 06-Oct-2017

Medikamentets navnEylea
ATC-kodeS01LA05
Stoffaflibercept
ProdusentBayer AG

1.LEGEMIDLETS NAVN

Eylea 40 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

1 ml injeksjonsvæske, oppløsning, inneholder 40 mg aflibercept*.

1 ferdigfylt sprøyte inneholder 90 mikroliter, som tilsvarer 3,6 mg aflibercept. Dette gir en enkeltdose til administrering på 50 mikroliter som inneholder 2 mg aflibercept.

*Fusjonsprotein som består av deler av ekstracellulære domener av human VEGF (vaskulær endotelial vekstfaktor)-reseptor 1 og -2, koblet til Fc-delen av humant IgG1 og produsert i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO-K1) ved bruk av rekombinant DNA-teknologi.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning (injeksjon)

Oppløsningen er en klar, fargeløs til svakt gul og isoosmotisk oppløsning.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Eylea er indisert til behandling av

neovaskulær (våt) aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD) (se pkt. 5.1)

nedsatt syn som følge av makulaødem sekundært til retinal veneokklusjon (grenvene RVO eller sentralvene RVO) (se pkt. 5.1)

nedsatt syn som følge av diabetisk makulaødem (DME) (se pkt. 5.1)

nedsatt syn som følge av myopisk koroidal neovaskularisering (myopisk CNV) (se pkt. 5.1).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Eylea skal kun brukes til intravitreal injeksjon.

Eylea skal kun administreres av en kvalifisert lege med erfaring med intravitreal injeksjon.

Dosering

våt AMD

Den anbefalte dosen av Eylea er 2 mg aflibercept, som tilsvarer 50 mikroliter.

Behandling med Eylea initieres med én injeksjon per måned i tre påfølgende måneder, deretter gis én injeksjon annenhver måned. Det er ikke nødvendig med oppfølging mellom injeksjonene.

Etter de første 12 månedene av behandlingen med Eylea, og basert på resultater på syn og/eller anatomi, kan behandlingsintervallet forlenges, f.eks. med et “treat-and-extend”-regime, hvor behandlingsintervallene gradvis økes for å opprettholde stabile resultater på syn og/eller anatomi. Det

er imidlertid utilstrekkelige data til å kunne angi lengden på disse intervallene. Dersom resultater på syn og anatomi blir dårligere, bør behandlingsintervallet forkortes deretter.

Plan for oppfølging skal derfor bestemmes av behandlende lege og oppfølging kan være hyppigere enn bare ved de planlagte injeksjonene.

Makulaødem sekundært til RVO (grenvene RVO eller sentralvene RVO)

Den anbefalte dosen av Eylea er 2 mg aflibercept, som tilsvarer 50 mikroliter.

Etter den første injeksjonen gis behandlingen månedlig. Intervallet mellom to doser bør ikke være kortere enn én måned.

Dersom resultater på syn og anatomi viser at pasienten ikke har nytte av fortsatt behandling, skal Eylea seponeres.

Månedlig behandling fortsetter inntil maksimal synsskarphet oppnås og/eller inntil det ikke er tegn på sykdomsaktivitet. Det kan være behov for tre eller flere påfølgende månedlige injeksjoner.

Behandling kan deretter fortsette med et “treat-and-extend ”-regime med gradvis økende behandlingsintervaller for å opprettholde stabile resultater på syn og anatomi. Det er imidlertid utilstrekkelige data til å kunne angi lengden på disse intervallene. Dersom resultater på syn og anatomi blir dårligere, bør behandlingsintervallet forkortes deretter.

Plan for oppfølging og behandling bestemmes av behandlende lege og baseres på pasientens individuelle respons.

Overvåking av sykdomsaktivitet kan omfatte klinisk undersøkelse, funksjonstester eller avbildingsteknikker (f.eks. optisk koherenstomografi eller fluoresceinangiografi).

Diabetisk makulaødem

Den anbefalte dosen av Eylea er 2 mg aflibercept, som tilsvarer 50 mikroliter.

Behandling med Eylea initieres med én injeksjon per måned i fem påfølgende måneder, deretter gis én injeksjon annenhver måned. Det er ikke nødvendig med oppfølging mellom injeksjonene.

Etter de første 12 månedene av behandlingen med Eylea, og basert på resultater på syn og/eller anatomi, kan behandlingsintervallet forlenges, f.eks. med et “treat-and-extend”-regime, hvor behandlingsintervallene gradvis økes for å opprettholde stabile resultater på syn og/eller anatomi. Det er imidlertid utilstrekkelige data til å kunne angi lengden på disse intervallene. Dersom resultater på syn og anatomi blir dårligere, bør behandlingsintervallet forkortes deretter.

Plan for oppfølging skal derfor bestemmes av behandlende lege og oppfølging kan være hyppigere enn bare ved de planlagte injeksjonene.

Dersom resultater på syn og anatomi tyder på at pasienten ikke har nytte av fortsatt behandling, bør Eylea seponeres.

Myopisk koroidal neovaskularisering

Den anbefalte dosen av Eylea er én enkelt intravitreal injeksjon med 2 mg aflibercept, tilsvarende 50 mikroliter.

Ytterligere doser kan administreres hvis resultater på syn og/eller anatomi indikerer at sykdommen vedvarer. Tilbakefall bør behandles som en ny manifestasjon av sykdommen.

Plan for oppfølging bestemmes av behandlende lege.

Intervallet mellom to doser bør ikke være kortere enn én måned.

Spesielle populasjoner

Nedsatt lever- og/eller nyrefunksjon

Det er ikke utført spesifikke studier med Eylea hos pasienter med nedsatt lever- og/eller nyrefunksjon.

Tilgjengelige data tyder ikke på at det er noe behov for dosejustering av Eylea hos disse pasientene (se pkt. 5.2).

Eldre

Det er ikke nødvendig å ta spesielle forholdsregler. Det er begrenset erfaring med DME hos pasienter som er eldre enn 75 år.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Eylea har ikke blitt fastslått hos barn og ungdom. Bruk av Eylea er ikke relevant for den pediatriske populasjonen ved indikasjonene våt AMD, CRVO, BRVO, DME og myopisk CNV.

Administrasjonsmåte

Intravitreale injeksjoner skal utføres i henhold til medisinske standarder og gjeldende retningslinjer av en kvalifisert lege med erfaring med intravitreal injeksjon. Generelt skal det sørges for adekvat anestesi og aseptiske forhold, inkludert topisk bredspektret mikrobicid (f.eks. påføring av povidonjod på periokulær hud, øyelokk og okulær overflate). Kirurgisk desinfeksjon av hender, sterile hansker, en steril duk og et sterilt øyelokkspekulum (eller tilsvarende) anbefales.

Injeksjonskanylen bør settes 3,5–4,0 mm bak limbus og inn i glasslegemet, unngå den horisontale meridianen og sikt mot midten av øyeeplet. Deretter injiseres injeksjonsvolumet på 0,05 ml. Et annet skleralt injeksjonssted bør brukes ved påfølgende injeksjoner.

Umiddelbart etter den intravitreale injeksjonen skal pasienten overvåkes mht. økning i det intraokulære trykket. Egnet overvåking kan bestå av kontroll av perfusjon av synsnervehodet eller tonometri. Hvis det er nødvendig skal sterilt utstyr for parasentese være tilgjengelig.

Etter intravitreal injeksjon skal pasientene anmodes om å umiddelbart rapportere symptomer som kan tyde på endoftalmitt (f.eks. øyesmerter, rødhet i øyet, fotofobi, tåkesyn).

Hver ferdigfylte sprøyte skal kun brukes til behandling av ett enkelt øye.

Den ferdigfylte sprøyten inneholder mer enn den anbefalte dosen på 2 mg aflibercept. Hele mengden ekstraherbart volum i sprøyten (90 mikroliter) skal ikke brukes. Overflødig volum skal fjernes før injisering.

Injeksjon av hele volumet i den ferdigfylte sprøyten kan føre til overdosering. For å fjerne luftbobler sammen med overflødig legemiddel, presses stempelet sakte inn inntil sylindrisk base (stempelkant) på det avrundede stempelet er på linje med den svarte doseringsstreken på sprøyten (tilsvarer

50 mikroliter, dvs. 2 mg aflibercept).

Etter injeksjonen skal eventuelt ubrukt legemiddel kastes.

For håndtering av dette legemidlet før administrering, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet aflibercept eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Aktiv eller mistenkt okulær eller periokulær infeksjon.

Aktiv alvorlig intraokulær betennelse.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Reaksjoner forbundet med intravitreale injeksjoner

Intravitreale injeksjoner, inkludert injeksjoner med Eylea, har vært forbundet med endoftalmitt, intraokulær betennelse, regmatogen netthinneløsning, netthinnerift, iatrogent traumatisk katarakt (se pkt. 4.8). Passende aseptiske injeksjonsteknikker må alltid brukes ved administrering av Eylea. I tillegg skal pasientene følges opp i uken etter injeksjonen for å kunne gi tidlig behandling dersom en infeksjon oppstår. Pasientene skal anmodes om umiddelbart å rapportere symptomer som kan tyde på endoftalmitt, eller noen av de andre hendelsene nevnt ovenfor.

Økt intraokulært trykk er sett i løpet av 60 minutter etter intravitreal injeksjon, inkludert injeksjon med Eylea (se pkt. 4.8). Spesielle forholdsregler er nødvendig hos pasienter med dårlig kontrollert glaukom (Eylea skal ikke injiseres dersom det intraokulære trykket er ≥30 mmHg). I alle tilfeller skal både det intraokulære trykket og perfusjonen av synsnervehodet derfor overvåkes og behandles på egnet måte.

Immunogenitet

Da dette er et terapeutisk protein, er det et potensiale for immunogenitet ved bruk av Eylea (se pkt. 4.8). Pasientene bør anmodes om å rapportere ethvert tegn eller symptom på intraokulær betennelse, f.eks. smerter, fotofobi eller rødhet, da dette kan være kliniske tegn som skyldes overfølsomhet.

Systemiske effekter

Systemiske bivirkninger som ikke-okulære blødninger og arterielle tromboemboliske hendelser har vært rapportert etter intravitreal injeksjon med VEGF-hemmere, og det er en teoretisk risiko for at disse kan være forbundet med VEGF-hemming. Det er begrensede data vedrørende sikkerhet ved behandling av pasienter med CRVO, BRVO, DME eller myopisk CNV som har hatt slag eller transitorisk iskemisk attakk eller myokardinfarkt i løpet av de siste 6 månedene. Det må utvises forsiktighet ved behandling av slike pasienter.

Annet

Som for andre intravitreale anti-VEGF-behandlinger for AMD, CRVO, BRVO, DME og myopisk CNV gjelder også følgende:

Sikkerhet og effekt av Eylea-behandling med administrering til begge øyne samtidig er ikke systematisk undersøkt (se pkt. 5.1). Dersom bilateral behandling utføres samtidig kan dette føre til økt systemisk eksponering, noe som kan øke risikoen for systemiske bivirkninger.

Samtidig bruk av andre legemidler med anti-VEGF (vaskulær endotelial vekstfaktor)

Det er ingen data tilgjengelig på samtidig bruk av Eylea med andre legemidler med anti-VEGF (systemiske eller okulære).

Risikofaktorer forbundet med utvikling av rift i retinalt pigmentepitel etter anti-VEGF- behandling av våt AMD, inkluderer en omfattende og/eller høy grad av retinal pigmentepitelløsning. Når behandling med Eylea innledes skal forsiktighet utvises hos pasienter med disse risikofaktorene for rifter i retinalt pigmentepitel.

Behandling skal ikke gis til pasienter med regmatogen netthinneløsning eller hull i makula av grad 3 eller 4.

Ved skader på retina skal dosen holdes tilbake, og behandling skal ikke gjenopptas inntil skaden er tilstrekkelig helet.

Dosen skal holdes tilbake og behandlingen skal ikke gjenopptas tidligere enn neste planlagte behandling i tilfeller med:

o en reduksjon i optimalt korrigert synsskarphet (BCVA) med ≥30 bokstaver sammenlignet med siste vurdering av synsskarphet

o en subretinal blødning sentralt i fovea, eller hvis omfanget av blødningen er ≥50 % av det totale lesjonsområdet.

Dosen skal holdes tilbake i 28 dager før og/eller etter utført eller planlagt intraokulær kirurgi.

Eylea må ikke brukes under graviditet med mindre mulig nytte oppveier den mulige risikoen for fosteret (se pkt. 4.6).

Kvinner som kan bli gravide må bruke sikker prevensjon under behandlingen og i minst 3 måneder etter siste intravitreale injeksjon av aflibercept (se pkt. 4.6).

Det er begrenset erfaring med behandling av pasienter med iskemisk CRVO og BRVO. Behandlingen anbefales ikke hos pasienter som har kliniske tegn på irreversibelt, iskemisk synstap.

Populasjoner med begrensede data

Det er kun begrenset erfaring med behandling av personer med DME som følge av diabetes type I eller hos diabetiske pasienter med en HbA1c over 12 % eller med proliferativ diabetisk retinopati. Eylea har ikke blitt undersøkt hos pasienter med aktive systemiske infeksjoner eller hos pasienter som også har øyelidelser som netthinneløsning eller maculahull. Det er heller ingen erfaring med behandling med Eylea hos diabetiske pasienter med ukontrollert hypertensjon. Denne mangelen på informasjon må vurderes av legen ved behandling av slike pasienter.

Det er ingen erfaring med behandling av myopisk CNV med Eylea hos ikke-asiatiske pasienter, pasienter som tidligere har fått behandling for myopisk CNV eller pasienter med ekstrafoveale lesjoner.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ingen interaksjonsstudier er blitt utført.

Bruk av fotodynamisk terapi (PDT) med verteporfin i tillegg til Eylea er ikke undersøkt, og en sikkerhetsprofil er derfor ikke fastslått.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Kvinner som kan bli gravide

Kvinner som kan bli gravide skal bruke sikker prevensjon under behandlingen og i minst 3 måneder etter siste intravitreale injeksjon av aflibercept (se pkt. 4.4).

Graviditet

Det er ingen data på bruk av aflibercept hos gravide kvinner.

Studier på dyr har vist embryoføtal toksisitet (se pkt. 5.3).

Selv om den systemiske eksponeringen etter okulær administrering er svært lav, bør Eylea ikke brukes under graviditet med mindre mulig nytte oppveier den mulige risikoen for fosteret.

Amming

Det er ukjent om aflibercept blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. En risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes.

Eylea er ikke anbefalt under amming. Tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren, må det tas en beslutning om ammingen skal opphøre eller behandlingen med Eylea skal avstås fra.

Fertilitet

Resultater fra dyrestudier med høy systemisk eksponering tyder på at aflibercept kan svekke mannlig og kvinnelig fertilitet (se pkt. 5.3). Slike effekter forventes ikke etter okulær administrering med svært lav systemisk eksponering.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Injeksjon med Eylea har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner pga. mulige midlertidige synsforstyrrelser forbundet med enten injeksjonen eller øyeundersøkelsen. Pasienten skal ikke kjøre bil eller bruke maskiner før synet er tilfredsstillende igjen.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Totalt 3102 pasienter utgjorde sikkerhetspopulasjonen i de åtte fase III-studiene. Av disse ble 2501 pasienter behandlet med den anbefalte dosen på 2 mg.

Det ble sett alvorlige okulære bivirkninger i studieøyet forbundet med injeksjonsprosedyren i færre enn 1 av 1900 intravitreale injeksjoner med Eylea, og omfattet blindhet, endoftalmitt, netthinneløsning, traumatisk katarakt, katarakt, glasslegemeblødning, glasslegemeløsning og økt intraokulært trykk (se pkt. 4.4).

De hyppigst observerte bivirkningene (hos minst 5 % av pasientene behandlet med Eylea) var konjunktivalblødning (25 %), nedsatt synsskarphet (11 %), øyesmerter (10 %), katarakt (8 %), økt intraokulært trykk (8 %), glasslegemeløsning (7 %) og flytende flekker i synsfeltet (7 %).

Bivirkninger i tabellform

Sikkerhetsdataene beskrevet nedenfor inkluderer alle bivirkninger fra de åtte fase III-studiene for indikasjonene våt AMD, CRVO, BRVO, DME og myopisk CNV som antas å ha mulig årsakssammenheng med injeksjonsprosedyren eller legemidlet.

Bivirkningene er oppført etter organklassesystem og frekvens ved bruk av følgende konvensjon:

Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (1/10 000 til <1/1000)

Innen hver frekvensgruppe presenteres bivirkningene etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 1: Alle rapporterte bivirkninger som oppstod eller ble forverret under behandling hos pasienter i fase III-studier (samlede data fra fase III-studiene for indikasjonene våt AMD, CRVO, BRVO, DME og myopisk CNV) eller etter markedsføring

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

 

Overfølsomhet***

 

immunsystemet

 

 

 

 

Øyesykdommer

Nedsatt

Rift i retinalt

Endoftalmitt**,

Blindhet,

 

synsskarphet,

pigmentepitel*,

netthinneløsning,

traumatisk

 

konjunktival-

retinal

netthinnerift,

 

katarakt,

 

blødning,

pigmentepitelløsning,

iritt,

 

vitritt,

 

øyesmerte

degenerering av

uveitt,

hypopyon

 

 

netthinnen,

 

 

iridosyklitt,

 

 

 

glasslegemeblødning,

 

 

 

opasitet i linsen,

 

 

 

katarakt,

 

 

 

skader på

 

 

 

kortikal katarakt,

 

 

 

hornhinnens epitel,

 

 

 

kjernekatarakt,

 

 

 

irritasjon på

 

 

 

subkapsulær katarakt,

 

 

 

injeksjonsstedet,

 

 

 

hornhinneerosjon,

 

 

 

unormal følelse i

 

 

 

hornhinneabrasjon,

 

 

 

øyet,

 

 

 

økt intraokulært trykk,

 

 

 

øyelokkirritasjon,

 

 

 

tåkesyn,

 

 

 

”flare” i fremre

 

 

 

flytende flekker i

 

 

 

kammer,

 

 

 

synsfeltet,

 

 

 

hornhinneødem

 

 

 

glasslegemeløsning,

 

 

 

 

 

 

 

smerte på

 

 

 

 

injeksjonsstedet,

 

 

 

 

følelse av

 

 

 

 

fremmedlegeme i øyet,

 

 

 

 

økt tåreutskillelse,

 

 

 

 

øyelokkødem,

 

 

 

 

blødning på

 

 

 

 

injeksjonsstedet,

 

 

 

 

punktkeratitt,

 

 

 

 

konjunktival

 

 

 

 

hyperemi,

 

 

 

 

okulær hyperemi

 

 

* Tilstander som er kjent å være forbundet med våt AMD. Kun observert i våt AMD-studiene. ** Endoftalmitt, positiv kultur og negativ kultur

***Etter markedsføring er det rapportert overfølsomhet, inkludert utslett, kløe, urtikaria og isolerte tilfeller av anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

I fase III-studiene med våt AMD var det en økt insidens av konjunktivalblødning hos pasienter som fikk antitrombotiske midler. Denne økte insidensen var tilsvarende for pasienter behandlet med ranibizumab og Eylea.

Arterielle tromboemboliske hendelser er bivirkninger som kan være forbundet med systemisk VEGF-hemming. Det er en teoretisk risiko for arterielle tromboemboliske hendelser, inkludert slag og myokardinfarkt, etter intravitreal bruk av VEGF-hemmere.

Det ble observert en lav insidens av arterielle tromboemboliske hendelser i kliniske studier med Eylea hos pasienter med AMD, DME, RVO og myopisk CNV. Det ble ikke sett noen betydelig forskjell på

tvers av indikasjonene mellom gruppene behandlet med aflibercept og de respektive gruppene de ble sammenlignet med.

Som for alle terapeutiske proteiner kan det utvikles immunogenitet ved bruk av Eylea.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

I kliniske studier er doser på opptil 4 mg i månedlige intervaller blitt brukt og i isolerte tilfeller har det forekommet overdoser med 8 mg.

Overdosering med økt injeksjonsvolum kan øke det intraokulære trykket. Ved overdose skal derfor det intraokulære trykket overvåkes, og hvis det anses som nødvendig av behandlende lege, skal adekvat behandling innledes.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Øyemidler / Antineovaskulariserende midler

ATC-kode: S01L A05

Aflibercept er et rekombinant fusjonsprotein som består av deler av ekstracellulære domener av human VEGF-reseptor 1 og -2, koblet til Fc-delen av humant IgG1.

Aflibercept er produsert i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO-K1) ved bruk av rekombinant DNA-teknologi.

Aflibercept virker som en løselig ”lokke”-reseptor som binder VEGF-A og placental vekstfaktor (PIGF) med høyere affinitet enn deres naturlige reseptorer, og kan dermed hemme bindingen og aktiveringen av disse beslektede VEGF-reseptorene.

Virkningsmekanisme

Vaskulær endotelial vekstfaktor-A (VEGF-A) og placental vekstfaktor (PIGF) tilhører VEGF-familien av angiogene faktorer som kan virke som potente mitogene, kjemotaktiske og vaskulære permeabilitetsfaktorer for endotelceller. VEGF virker via to tyrosinkinasereseptorer, VEGFR-1 og VEGFR-2, som finnes på overflaten av endotelceller. PIGF bindes kun til VEGFR-1, som også finnes på overflaten av leukocytter. For høy aktivering av disse reseptorene av VEGF-A kan føre til patologisk neovaskularisering og for høy vaskulær permeabilitet. PIGF kan synergere med VEGF-A i disse prosessene, og er også kjent for å fremme leukocyttinfiltrering og vaskulær inflammasjon.

Farmakodynamiske effekter

Våt AMD

Våt AMD kjennetegnes ved patologisk koroidal neovaskularisering (CNV). Lekkasje av blod og væske fra CNV kan forårsake fortykkelse av retina eller retinalt ødem og/eller sub-/intraretinal blødning, noe som fører til tap av synsskarphet.

Hos pasienter behandlet med Eylea (én injeksjon per måned i tre påfølgende måneder, etterfulgt av én

injeksjon annenhver måned) ble sentral netthinnetykkelse (CRT) redusert like etter at behandling var innledet, og gjennomsnittlig størrelse på CNV-lesjon ble redusert, noe som samsvarer med resultatene som er sett med ranibizumab 0,5 mg hver måned.

I VIEW1-studien var det en gjennomsnittlig reduksjon i CRT målt ved optisk koherens tomografi (OCT) (-130 og -129 mikrometer i uke 52 for gruppen som fikk henholdsvis Eylea 2 mg annenhver måned og ranibizumab 0,5 mg hver måned). Også i uke 52 var det gjennomsnittlige reduksjoner i CRT i VIEW2-studien målt ved OCT (-149 og -139 mikrometer for gruppen som fikk henholdsvis Eylea

2 mg annenhver måned og ranibizumab 0,5 mg hver måned). Reduksjonen av størrelsen av CNV- lesjonen og CRT ble vanligvis opprettholdt i studienes andre år.

Makulaødem sekundært til CRVO og BRVO

Ved CRVO og BRVO oppstår retinal iskemi og signaliserer frigjøring av VEGF, som destabiliserer de okkluderende celleforbindelsene, og fremmer proliferasjon av endotelceller. Oppregulering av VEGF er forbundet med nedbryting av blod-retinabarrieren, økt vaskulær permeabilitet, retinaødem og neovaskulariseringskomplikasjoner.

Hos pasienter behandlet med 6 påfølgende månedlige injeksjoner med Eylea 2 mg ble det observert en jevn, rask og kraftig morfologisk respons (målt ved forbedring i gjennomsnittlig CRT). I uke 24 var reduksjonen i CRT statistisk bedre enn kontrollen i alle de tre studiene (COPERNICUS i CRVO: -457 vs. -145 mikrometer, GALILEO i CRVO: -449 vs. -169 mikrometer, VIBRANT i BRVO: -280 vs. - 128 mikrometer). Denne reduksjonen i CRT fra baseline ble opprettholdt til slutten av hver studie, uke 100 i COPERNICUS, uke 76 i GALILEO, og uke 52 i VIBRANT.

Diabetisk makulaødem

Diabetisk makulaødem oppstår som følge av diabetisk retinopati og karakteriseres av økt vasopermeabilitet og skade på netthinnens kapillærer, noe som kan resultere i tap av synsskarphet.

Hos pasienter behandlet med Eylea, der de fleste var klassifisert med diabetes type II, ble det sett en rask og kraftig respons i morfologi (CRT, DRSS-nivå).

I VIVIDDME- og VISTADME-studiene ble det sett en statistisk signifikant større gjennomsnittlig reduksjon i CRT fra baseline til uke 52 hos pasienter som ble behandlet med Eylea enn i laserkontrollgruppen, med henholdsvis -192,4 og -181,3 mikrometer i 2Q8 Eylea-gruppene, og -66,2 og -73,3 mikrometer i kontrollgruppene. I uke 100 i VIVIDDME- og VISTADME-studiene var reduksjonen opprettholdt med henholdsvis -195,8 og -191,1 mikrometer i 2Q8 Eylea-gruppene og -85,7 og -83,9 mikrometer i kontrollgruppene.

I VIVIDDME og VISTADME ble en ≥2-trinns bedring i DRSS (Diabetic Retinopathy Severity Score) vurdert etter forhåndsspesifiserte kriterier. DRSS-scoren var gradert hos 73,7 % av pasientene i VIVIDDME og 98,3 % av pasientene i VISTADME. I uke 52 ble det sett en ≥2-trinns bedring i DRSS på 27,7 % og 29,1 % i Eylea 2Q8-gruppene, og 7,5 % og 14,3 % i kontrollgruppene. I uke 100 var prosentandelene henholdsvis 32,6 % og 37,1 % i Eylea 2Q8-gruppene og 8,2 % og 15,6 % i kontrollgruppene.

Myopisk koroidal neovaskularisering

Myopisk koroidal neovaskularisering (myopisk CNV) er en vanlig årsak til synstap hos voksne med patologisk myopi. Det utvikles som en sårtilhelingsmekanisme som en følge av rupturer i Bruchs membran og er den hendelsen som kan gi størst skade på synet ved patologisk myopi.

Hos pasienter som ble behandlet med Eylea i MYRROR-studien (én injeksjon gitt ved behandlingsstart, med ytterligere injeksjoner gitt ved vedvarende sykdom eller tilbakefall), ble CRT redusert kort tid etter at behandlingen ble innledet, i favør av Eylea ved uke 24 (-79 mikrometer og -4 mikrometer for henholdsvis behandlingsgruppen med Eylea 2 mg og kontrollgruppen). Dette ble

opprettholdt til og med uke 48. I tillegg ble gjennomsnittlig størrelse av CNV-lesjoner redusert.

Klinisk effekt og sikkerhet

Våt AMD

Sikkerhet og effekt av Eylea ble vurdert i to randomiserte, dobbeltblindede, multisenterstudier med aktiv kontroll hos pasienter med våt AMD (VIEW1 og VIEW2), der totalt 2412 pasienter ble behandlet og vurdert med hensyn til effekt (1817 med Eylea). Pasientene var i alderen 49 til 99 år, med en gjennomsnittsalder på 76 år. I disse kliniske studiene var ca. 89 % (1616/1817) av pasientene som ble randomisert til Eylea-behandling 65 år eller eldre, og ca. 63 % (1139/1817) var 75 år eller eldre. I hver studie ble pasientene tilfeldig tildelt 1 av 4 doseringsregimer i forholdet 1:1:1:1:

1)Eylea administrert som 2 mg hver 8. uke etter 3 innledende månedlige doser (Eylea 2Q8)

2)Eylea administrert som 2 mg hver 4. uke (Eylea 2Q4)

3)Eylea administrert som 0,5 mg hver 4. uke (Eylea 0,5Q4)

4)ranibizumab administrert som 0,5 mg hver 4. uke (ranibizumab 0,5Q4).

I det andre året av studiene fikk pasientene fortsatt dosen som de opprinnelig ble randomisert til, men etter et modifisert doseringsskjema ut fra resultater på syn og anatomi, med et maksimalt doseringsintervall på 12 uker som definert i protokollen.

I begge studiene var det primære endepunktet for effekt andelen av pasienter i per-protokoll- populasjonen som opprettholdt synet, dvs. tap av ˂15 bokstaver av synsskarphet i uke 52 fra baseline.

I VIEW1-studien opprettholdt 95,1 % av pasientene i Eylea 2Q8-gruppen synet i uke 52, sammenlignet med 94,4 % av pasientene i ranibizumab 0,5Q4-gruppen. I VIEW2-studien opprettholdt 95,6 % av pasientene i Eylea 2Q8-gruppen synet i uke 52, sammenlignet med 94,4 % av pasientene i ranibizumab 0,5Q4-gruppen. I begge studiene ble det vist at Eylea var ”non-inferior” og klinisk ekvivalent med ranibizumab 0,5Q4-gruppen.

Detaljerte resultater fra analysen av sammenslåtte data fra begge studiene er vist i tabell 2 og figur 1 nedenfor.

Tabell 2: Effektresultater i uke 52 (primæranalyse) og uke 96. Sammenslåtte data fra studiene VIEW1 og VIEW2B)

Effektresultater

Eylea 2Q8 E)

Ranibizumab 0,5Q4

 

(Eylea 2 mg hver 8. uke etter

(ranibizumab 0,5 mg hver

 

3 innledende månedlige doser)

 

4. uke)

 

(N = 607)

 

(N = 595)

 

Uke 52

Uke 96

Uke 52

Uke 96

Gjennomsnittlig antall

7,6

11,2

12,3

16,5

injeksjoner fra baseline

 

 

 

 

Gjennomsnittlig antall

 

4,2

 

4,7

injeksjoner fra uke 52 til 96

 

 

 

 

 

 

Andel pasienter med tap av

 

 

 

 

<15 bokstaver fra baseline

95,33 %B)

92,42 %

94,42 %B)

91,60 %

(PPS A))

 

 

 

 

ForskjellC)

0,9 %

0,8 %

 

 

(95 % KI)D)

(-1,7, 3,5)F)

(-2,3, 3,8)F)

 

 

Gjennomsnittlig endring i

 

 

 

 

BCVA, målt med ETDRSA)

8,40

7,62

8,74

7,89

bokstavscore fra baseline

 

 

 

 

Forskjell i LS

 

 

 

 

A)gjennomsnittlig endring

-0,32

-0,25

 

 

(ETDRS-bokstaver)C)

(-1,87, 1,23)

(-1,98, 1,49)

 

 

(95 % KI)D)

 

 

 

 

Andel pasienter med

 

 

 

 

forbedring på

30,97 %

33,44 %

32,44 %

31,60 %

≥15 bokstaver fra baseline

 

 

 

 

ForskjellC)

-1,5 %

1,8 %

 

 

(95 % KI)D)

(-6,8, 3,8)

(-3,5, 7,1)

 

 

A)BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Optimalt korrigert synsskarphet) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

LS: Gjennomsnitt basert på minste kvadraters metode (Least square means) ut fra ANCOVA PPS: Per-protokoll-populasjon

B)Fullt analysesett (Full Analysis Set, FAS), siste observasjon (Last Observation Carried Forward, LOCF) for alle analyser bortsett fra andelen pasienter som opprettholdt synsskarphet i uke 52 i henhold til PPS

C)Forskjellen er verdien i Eylea-gruppen minus verdien i ranibizumab-gruppen. En positiv verdi er i favør av Eylea.

D)Konfidensintervall (KI) beregnet ved tilnærming til normalfordeling

E)Etter innledende behandling med tre månedlige doser

F)Et konfidensintervall som ligger helt over -10 % indikerer ”non-inferiority” for Eylea sammenlignet med ranibizumab

Figur 1. Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline til uke 96 for sammenslåtte

data fra studiene View1 og View2

Gjennomsnittlig endring i synsskarphet (bokstaver)

Uker

EYLEA 2 mg Q8 uker

 

Ranibizumab 0,5 mg Q4 uker

I analysen av sammenslåtte data fra VIEW1 og VIEW2 ble det vist at Eylea førte til klinisk betydningsfulle endringer fra baseline i prespesifisert sekundært endepunkt for effekt, spørreskjemaet National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25), uten forskjeller fra ranibizumab av klinisk betydning. Omfanget av disse endringene samsvarer med det som er sett i publiserte studier, og som tilsvarer en forbedring på 15 bokstaver i BCVA (Best Corrected Visual Acuity).

I det andre året av studiene ble effekten generelt opprettholdt til og med den siste vurderingen i

uke 96, og 2-4 % av pasientene hadde behov for alle injeksjonene på månedlig basis, og en tredjedel av pasientene hadde behov for minst én injeksjon med et behandlingsintervall på kun én måned.

Reduksjoner i gjennomsnittlig CNV-område var tydelig i alle dosegrupper i begge studiene.

Effektresultater i alle evaluerbare undergrupper (f.eks. alder, kjønn, rase, synsskarphet ved baseline, lesjonstype, lesjonsstørrelse) i hver studie og i analysen av sammenslåtte data samsvarte med resultatene i de samlede populasjonene.

Makulaødem sekundært til CRVO

Sikkerhet og effekt av Eylea ble vurdert i to randomiserte, dobbeltblinde multisenterstudier med simulert kontroll hos pasienter med makulaødem sekundært til CRVO (COPERNICUS og GALILEO), der totalt 358 pasienter ble behandlet og vurdert med hensyn til effekt (217 med Eylea). Pasientene var i alderen 22-89 år med en gjennomsnittsalder på 64 år. I CRVO-studiene var ca. 52 % (112/217) av pasientene som ble randomisert til Eylea-behandling 65 år eller eldre, og ca. 18 % (38/217) var 75 år eller eldre. I begge studiene ble pasientene tilfeldig fordelt i et 3:2 forhold til enten 2 mg Eylea administrert hver 4. uke (2Q4) eller til kontrollgruppen som fikk simulerte injeksjoner hver 4. uke med totalt 6 injeksjoner.

Etter 6 påfølgende månedlige injeksjoner fikk pasientene kun behandling hvis de oppfylte de forhåndsspesifiserte behandlingskriteriene, bortsett fra pasienter i kontrollgruppen i GALILEO-studien som fortsatte å få simulerte injeksjoner (kontroll til kontroll) inntil uke 52. Fra og med dette tidspunktet ble samtlige pasienter behandlet hvis de forhåndsspesifiserte kriteriene var oppfylt.

I begge studiene var det primære endepunktet for effekt andelen av pasienter som oppnådde en forbedring på minst 15 bokstaver i BCVA ved uke 24 sammenlignet med baseline. En sekundær effektvariabel var endring i synsskarphet ved uke 24 sammenlignet med baseline.

Forskjellen mellom behandlingsgruppene var statistisk signifikant i favør av Eylea i begge studiene. Maksimal forbedring av synsskarphet ble oppnådd ved 3. måned med etterfølgende stabilisering av synsskarphet og CRT inntil 6 måneder. Den statistisk signifikante forskjellen ble opprettholdt til og med uke 52.

Detaljerte resultater fra analysen av begge studiene er vist i tabell 3 og figur 2 under.

Tabell 3:

Effektresultater ved uke 24, uke 52 og uke 76/100 (Fullt analysesett med LOCFC)) i COPERNICUS- og GALILEO-studiene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Effektresultater

 

 

COPERNICUS

 

 

 

 

GALILEO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24 uker

52 uker

100 uker

24 uker

52 uker

76 uker

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eylea

Kontroll

Eylea

KontrollE)

Eylea F)

Kontroll

Eylea

Kontroll

Eylea

Kontroll

Eylea G)

Kontroll

 

 

2 mg Q4

(N = 73)

2 mg

(N = 73)

2 mg

E,F)

2 mg Q4

 

2 mg

(N = 68)

2 mg

G)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N = 114)

 

(N = 114)

 

(N = 114)

(N = 73)

(N = 103)

(N = 68)

(N = 103)

 

(N = 103)

(N = 68)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Andel pasienter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

med forbedring på

56 %

12 %

55 %

30 %

49,1 %

23,3%

60 %

22 %

60 %

32 %

57,3 %

29,4 %

≥15 bokstaver fra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

baseline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vektet

 

44,8 %

 

25,9 %

 

26,7 %

 

38,3 %

 

27,9 %

 

28,0 %

 

forskjellA,B,E)

 

 

 

 

 

 

(33,0, 56,6)

 

(11,8, 40,1)

 

(13,1, 40,3)

 

(24,4, 52,1)

 

(13,0, 42,7)

 

(13,3, 42,6)

 

(95 % KI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

 

p < 0,0001

 

p = 0,0006

 

p=0,0003

 

p < 0,0001

 

p = 0,0004

 

p=0,0004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

endring i BCVAC)

17,3

-4,0

16,2

3.8

13,0

1,5

18,0

3,3

16,9

3,8

13,7

6,2

målt ved ETDRSC)

(12,8)

(18,0)

(17,4)

(17,1)

(17,7)

(17,7)

(12,2)

(14,1)

(14,8)

(18,1)

(17,8)

(17,7)

bokstavscore fra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

baseline (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Forskjell i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gjennomsnittlig

21,7

 

12,7

 

11,8

 

14,7

 

13,2

 

7,6

 

LS A,C,D,E)

 

 

 

 

 

 

 

(95 % KI)

 

(17,4, 26,0)

 

(7,7, 17,7)

 

(6,7, 17,0)

 

(10,8, 18,7)

 

(8,2, 18,2)

 

(2,1, 13,1)

 

p-verdi

 

p < 0,0001

 

p < 0,0001

 

p < 0,0001

 

p < 0,0001

 

p < 0,0001

 

p=0,0070

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A)Forskjellen er Eylea 2 mg Q4 uker minus kontroll

B)Forskjellen og konfidensintervallet (KI) beregnes ved Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-test justert for region (Amerika vs. resten av verden for COPERNICUS og Europa vs. Asia/Stillehavet for GALILEO) og baseline BCVA kategori (> 20/200 og ≤ 20/200)

C)BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Optimalt korrigert synsskarphet) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

LOCF: Last Observation Carried Forward SD: Standard deviation (Standardavvik)

LS: Gjennomsnitt basert på minste kvadraters metode (Least square means) ut fra ANCOVA

D)Forskjell i gjennomsnitt basert på minste kvadraters metode (Least square means) og konfidensintervall (KI) basert på ANCOVA-modell med faktorbehandlingsgruppe, region (Amerika vs. resten av verden for COPERNICUS og Europa vs. Asia/Stillehavet for GALILEO) og baseline BCVA-kategori (> 20/200 og ≤ 20/200)

E)I COPERNICUS-studien fikk kontrollgruppen Eylea etter behov så ofte som hver 4. uke fra uke 24 til uke 52; pasientene gikk til kontroll hver 4. uke.

F)I COPERNICUS-studien fikk både kontrollgruppen og Eylea 2 mg-pasienter Eylea 2 mg etter behov så ofte som hver 4. uke fra uke 52 til uke 96; pasientene gikk til obligatoriske, kvartalsvise kontroller, men kunne gå så ofte som hver 4. uke ved behov.

G)I GALILEO-studien fikk kontrollgruppen og Eylea 2 mg-pasienter Eylea etter behov hver 8. uke fra uke 52 til uke 68; pasientene gikk til obligatoriske kontroller hver 8. uke.

Figur 2: Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline til uke 76/100 per behandlingsgruppe for COPERNICUS- og GALILEO-studiene (Fullt analysesett)

Gjennomsnittlig endring i synsskarphet (bokstaver)

Gjennomsnittlig endring i synsskarphet (bokstaver)

 

 

 

 

PRN (etter behov)

 

 

PRN (etter behov)

 

 

 

utvidede

Fast månedlig

 

med månedlige

 

 

 

overvåkningsintervaller

dosering

 

overvåkningsintervaller

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uker

 

 

PRN (etter behov)

 

 

 

 

 

PRN (etter behov)

 

 

med månedlige

 

Fast månedlig

 

 

utvidede

 

overvåkningsintervaller

 

dosering

 

 

overvåkningsintervaller

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uker

Kontrollgruppe

indikerer overgangen av kontrollgruppen til PRN-behandling med EYLEA 2 mg

I GALILEO hadde 86,4 % (n=89) i Eylea-gruppen og 79,4 % (n=54) i gruppen som fikk simulert behandling, CRVO med perfusjon ved baseline. Ved uke 24 var prosentandelen 91,8 % (n=89) i Eylea-gruppen og 85,5 % (n=47) i gruppen som fikk simulert behandling. Disse forholdene var opprettholdt ved uke 76, med 84,3 % (n=75) i Eylea-gruppen og 84,0 % (n=42) i gruppen som fikk simulert behandling.

I COPERNICUS hadde 67,5 % (n=77) i Eylea-gruppen og 68,5 % (n = 50) i gruppen som fikk simulert behandling, CRVO med perfusjon ved baseline. Ved uke 24 var prosentandelen 87,4 % (n=90) i Eylea- gruppen og 58,6 % (n=34) i gruppen som fikk simulert behandling. Disse forholdene var opprettholdt ved uke 100, med 76,8 % (n=76) i Eylea-gruppen og 78 % (n=39) i gruppen som fikk simulert behandling. Pasienter i gruppen som fikk simulert behandling var berettiget til behandling med Eylea fra uke 24.

De positive effektene av Eylea-behandling på synsfunksjonen var lik i subgruppene av pasienter med og uten perfusjon ved baseline. Behandlingseffekter i andre evaluerbare undergrupper (f.eks. alder, kjønn, rase, synsskarphet ved baseline, varighet av CRVO) i hver studie var generelt i samsvar med resultatene i generelle populasjoner.

I kombinerte dataanalyser av GALILEO og COPERNICUS viste Eylea endringer av klinisk betydning fra baseline på sekundært forhåndsspesifisert effektendepunkt, National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). Størrelsen av disse endringene var like de som er sett i publiserte studier, som tilsvarte en forbedring på 15 bokstaver i Best Corrected Visual Activity (BCVA).

Makulaødem sekundært til BRVO

Sikkerhet og effekt av Eylea ble vurdert i en randomisert, dobbeltblindet, multisenterstudie med aktiv kontroll hos pasienter med makulaødem sekundært til BRVO (VIBRANT), som omfattet hemiretinal veneokklusjon. Totalt 181 pasienter ble behandlet og vurdert med hensyn til effekt (91 med Eylea). Pasientene var i alderen 42-94 år med en gjennomsnittsalder på 65 år. I BRVO-studien var ca. 58 % (53/91) av pasientene som ble randomisert til Eylea-behandling 65 år eller eldre, og ca. 23 % (21/91) var 75 år eller eldre. I studien ble pasientene tilfeldig fordelt i et 1:1-forhold til enten 2 mg Eylea administrert hver 8. uke etter 6 innledende månedlige injeksjoner eller fotokoagulasjon med laser administrert ved baseline (laserkontrollgruppe). Pasientene i laserkontrollgruppen kunne få ytterligere fotokoagulasjon med laser (kalt ʺrescueʺ- laserbehandling) fra uke 12 med et minimumsintervall på 12 uker. Basert på forhåndsspesifiserte kriterier, kunne pasienter i lasergruppen få ʺrescueʺ-behandling med 2 mg Eylea fra uke 24, administrert hver 4. uke i 3 måneder, deretter hver 8. uke.

I VIBRANT-studien var det primære endepunktet for effekt andelen av pasienter som oppnådde en forbedring på minst 15 bokstaver i BCVA ved uke 24 sammenlignet med baseline, og Eylea-gruppen var bedre enn laserkontrollgruppen.

Et sekundært effektendepunkt var endring i synsskarphet ved uke 24 sammenlignet med baseline, og dette var statistisk signifikant i favør av Eylea i VIBRANT-studien. Det ble raskt oppnådd forbedret syn, med en topp i 3. måned, og denne effekten ble opprettholdt inntil 12. måned.

I lasergruppen fikk 67 pasienter ʺrescueʺ-behandling med Eylea fra uke 24 (aktiv kontroll/gruppen med 2 mg Eylea). Dette førte til en forbedring i synsskarphet med ca. 5 bokstaver fra uke 24 til 52.

Detaljerte resultater fra analysen av VIBRANT-studien er vist i tabell 4 og figur 3 nedenfor.

Tabell 4: Effektresultater ved uke 24 og uke 52 (Fullt analysesett med LOCF) i VIBRANT-studien

Effektresultater

VIBRANT

 

 

 

 

24 uker

52 uker

 

Eylea 2mg Q4

Aktiv kontroll

Eylea 2mg Q8

Aktiv kontroll

 

(N = 91)

(laser)

(N = 91) D)

(laser)/Eylea

 

 

(N = 90)

 

2mgE)

 

 

 

 

(N = 90)

 

 

 

 

 

Andel pasienter med

52,7 %

26,7 %

57,1 %

41,1 %

forbedring på

 

 

 

 

≥15 bokstaver fra

 

 

 

 

baseline (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vektet forskjell A,B) (%)

26,6 %

 

16,2 %

 

(95 % KI)

(13,0, 40,1)

 

(2,0, 30,5)

 

p-verdi

p=0,0003

 

p=0,0296

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring

17,0

6,9

17,1

12,2 (11,9)

i BCVA målt ved

(11,9)

(12,9)

(13,1)

 

ETDRS bokstavscore fra

 

 

 

 

baseline (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Forskjell i

 

 

 

 

gjennomsnittlig LS A,C)

10,5

 

5,2

 

(95 % KI)

 

 

(7,1, 14,0)

 

(1,7, 8,7)

 

p-verdi

 

 

p<0,0001

 

p=0,0035F)

 

A)Forskjellen er Eylea 2 mg Q4 uker minus laserkontroll

B)Forskjellen og 95 % KI beregnes ved Mantel-Haenszel vektleggingsskjema justert for region (Nord-Amerika vs. Japan) og baseline BCVA-kategori (>20/200 og ≤20/200)

C)Forskjell i gjennomsnittlig LS og 95 % KI, basert på ANCOVA-modell med behandlingsgruppe, baseline BCVA- kategori (>20/200 og ≤20/200) og region (Nord-Amerika vs. Japan) som fastlagte parametere og baseline BCVA som kovariat.

D)Fra uke 24 ble behandlingsintervallet i Eylea-gruppen forlenget for alle individene fra 4 til 8 uker i løpet av uke 48.

E)Fra uke 24 kunne individer fra lasergruppen motta ʺrescueʺ-behandling med Eylea, dersom de oppfylte minst et av de forhåndsspesifiserte kriteriene. Totalt mottok 67 individer i denne gruppen ʺrescueʺ-behandling med Eylea. Det fastsatte regimet for ʺrescueʺ-behandling med Eylea var tre ganger 2 mg Eylea hver 4. uke etterfulgt av injeksjoner hver 8. uke.

F)Nominell p-verdi

Figur 3: Gjennomsnittlig endring i BCVA målt ved ETDRS bokstavscore fra baseline til uke 52 i VIBRANT- studien

Gjennomsnittlig endring i synsskarphet (bokstaver)

Uker

Laserkontrollgruppe

Ved baseline var andelen av pasienter med perfusjon i Eylea- og lasergruppen henholdsvis 60 % og 68 %. Ved uke 24 var disse andelene henholdsvis 80 % og 67 %. I Eylea-gruppen var andelen av pasienter med perfusjon opprettholdt ut uke 52. I lasergruppen, der pasienter var berettiget ʺrescueʺ-behandling med Eylea fra uke 24, økte andelen pasienter med perfusjon til 78 % i løpet av uke 52.

Diabetisk makulaødem

Sikkerhet og effekt av Eylea ble vurdert i to randomiserte, dobbeltblinde, multisenterstudier med aktiv kontroll med pasienter med DME (VIVIDDME og VISTADME). Totalt ble 862 pasienter behandlet og vurdert med hensyn til effekt, 576 med Eylea. Pasientene var i alderen 23-87 år med en gjennomsnittsalder på 63 år. I DME-studiene var ca. 47 % (268/576) av pasientene som ble randomisert til Eylea-behandling 65 år eller eldre, og ca. 9 % (52/576) var 75 år eller eldre. De fleste av pasientene i begge studiene hadde diabetes type II.

I begge studiene ble pasientene tilfeldig fordelt i et 1:1:1-forhold til 1 av 3 doseringsregimer:

1)Eylea administrert som 2 mg hver 8. uke etter 5 innledende månedlige injeksjoner (Eylea 2Q8)

2)Eylea administrert som 2 mg hver 4. uke (Eylea 2Q4), og

3)fotokoagulasjon med laser på makula (aktiv kontroll).

Fra uke 24 var pasienter som oppfylte forhåndsspesifisert grense for synstap, kvalifiserte til å få ytterligere behandling: pasienter i Eylea-gruppene kunne få laser, og pasienter i kontrollgruppen kunne få Eylea.

I begge studiene var det primære effektendepunktet gjennomsnittlig endring i BCVA ved uke 52 sammenlignet med baseline, og både Eylea 2Q8- og Eylea 2Q4-gruppen viste statistisk signifikans og var bedre enn kontrollgruppen. Denne effekten ble opprettholdt til og med uke 100.

Detaljerte resultater fra analysen av VIVIDDME- og VISTADME-studiene er vist i tabell 5 og figur 4 nedenfor.

Tabell 5:

Effektresultater ved uke 52 og uke 100 (Fullt analysesett med LOCF) i VIVIDDME- og VISTADME-studiene

 

 

 

 

 

Effektresultater

 

 

 

VIVIDDME

 

 

 

 

VISTADME

 

 

 

 

 

 

52 uker

 

 

100 uker

 

 

52 uker

 

 

100 uker

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eylea

Eylea

 

Aktiv

Eylea

Eylea

Aktiv

Eylea

Eylea

Aktiv

Eylea

Eylea

Aktiv

 

 

 

 

 

 

kontroll

 

 

kontroll

 

 

kontroll

 

 

kontroll

 

 

 

2 mg Q8 A

2 mg Q4

 

 

2 mg Q8 A

2 mg Q4

 

2 mg Q8 A

2 mg Q4

 

2 mg Q8 A

2 mg Q4

 

 

 

 

 

 

 

(laser)

 

 

(laser)

 

 

(laser)

 

 

(laser)

 

 

 

(N = 135)

(N = 136)

 

 

(N = 135)

(N = 136)

 

(N = 151)

(N = 154)

 

(N = 151)

(N = 154)

 

 

 

 

 

 

 

(N = 132)

 

 

(N = 132)

 

 

(N = 154)

 

 

(N = 154)

Gjennomsnittlig endring i BCVA

10,7

10,5

 

1,2

9,4

11,4

0,7

10,7

12,5

0,2

11,1

11,5

0,9

målt ved ETDRS E –bokstavscore

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fra baseline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Forskjell i gjennomsnittlig

 

 

 

 

8,2

10,7

 

 

 

 

10,1

10,6

 

 

LS B,C,E

 

9,1

9,3

 

 

 

10,45

12,19

 

 

 

 

 

 

(5,2, 11,3)

(7,6, 13,8)

 

 

(7,0, 13,3)

(7,1, 14,2)

 

 

(97,5 % KI)

 

(6,3, 11,8)

(6,5, 12,0)

 

 

 

(7,7, 13,2)

(9,4, 15,0)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Andel pasienter med forbedring

33 %

32 %

 

9 %

31,1 %

38,2 %

12,1 %

31 %

42 %

8 %

33,1 %

38,3 %

13,0 %

på ≥15 bokstaver fra baseline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Justert forskjell D,C,E

24 %

23 %

 

 

19,0 %

26,1 %

 

23 %

34 %

 

20,1 %

25,8 %

 

 

(97,5 % KI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(13,5, 34,9)

(12,6, 33,9)

 

 

(8,0, 29,9)

(14,8, 37,5)

 

(13,5, 33,1)

(24,1, 44,4)

 

(9,6, 30,6)

(15,1, 36,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A

Etter innledende behandling

med 5 månedlige injeksjoner

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

B

Gjennomsnittlig LS og KI er basert på en ANCOVA-modell med baseline BCVA-måling som kovariat og en faktor for behandlingsgruppe. I tillegg var region (Europa/Australia vs. Japan)

 

inkludert som en faktor for VIVIDDME, og tidligere myokardinfarkt og/eller korrigert synsskarphet som en faktor for VISTADME.

 

 

 

 

C

Forskjell er Eylea-gruppe minus aktiv kontrollgruppe (laser)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

D

Forskjell med konfidensintervall (KI) og statistisk test beregnes ved bruk av Mantel-Haenszel-vektleggingsskjemaet justert etter region (Europa/Australia vs. Japan) for VIVIDDME og

 

tidligere myokardinfarkt eller korrigert synsskarphet for VISTADME

 

 

 

 

 

 

 

 

 

E

BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Optimalt korrigert synsskarphet)

 

 

 

 

 

 

 

 

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

LOCF: Last Observation Carried Forward

LS: Gjennomsnitt basert på minste kvadraters metode (Least square means) ut fra ANCOVA

KI: Konfidensintervall

Figur 4: Gjennomsnittlig endring i BCVA målt ved ETDRS-bokstavscore fra baseline til uke 100 i VIVIDDME- og VISTADME-studiene

Gjennomsnittlig endring i synsskarphet (bokstaver)

Uker

Gjennomsnittlig endring i synsskarphet (bokstaver)

Uker

 

EYLEA 2 mg Q8 uker

EYLEA 2 mg Q4 uker

 

Aktiv kontroll (laser)

Behandlingseffekter i evaluerbare undergrupper (f.eks. alder, kjønn, etnisitet, HbA1c ved baseline, synsskarphet ved baseline, tidligere anti-VEGF-behandling) i hver studie og i analysen av sammenslåtte data samsvarte med resultatene for de samlede populasjonene.

I VIVIDDME- og VISTADME-studiene hadde henholdsvis 36 (9 %) og 197 (43 %) av pasientene fått tidligere anti-VEGF-behandling etterfulgt av en periode uten legemidler på 3 måneder eller mer. Behandlingseffekter i undergruppen pasienter som tidligere hadde blitt behandlet med en VEGF- hemmer, var tilsvarende som hos pasienter som ikke tidligere hadde fått VEGF-hemmer.

Pasienter med bilateral sykdom var kvalifiserte til å få anti-VEGF-behandling i det andre øyet dersom legen vurderte dette som nødvendig. I VISTADME-studien fikk 217 (70,7 %) av Eylea-pasientene bilaterale Eylea-injeksjoner frem til uke 100. I VIVIDDME-studien fikk 97 (35,8 %) av Eylea- pasientene en annen anti-VEGF-behandling i det andre øyet.

I en uavhengig, sammenlignende studie (DRCR.net Protocol T) ble det brukt et doseringsregime basert på kriterier for gjentatt behandling kun basert på OCT og syn. For behandlingsgruppen med aflibercept (n = 224) ved uke 52 resulterte dette behandlingsregimet i at pasienter fikk gjennomsnittlig 9,2 injeksjoner, noe som tilsvarer antall doser som ble administert i Eylea 2Q8 gruppen i VIVIDDME og VISTADME, mens total effekt av aflibercept i Protocol T var tilsvarende som i Eylea 2Q8-gruppen i

VIVIDDME og VISTADME. I Protocol T ble det observert en gjennomsnittlig forbedring på

13,3 bokstaver, der 42 % av pasientene oppnådde en forbedring på minst 15 bokstaver fra baseline.

Okulær og systemisk sikkerhetsprofil (inkludert arterielle tromboemboliske hendelser) var tilsvarende som i VIVIDDME og VISTADME.

Myopisk koroidal neovaskularisering

Sikkerhet og effekt av Eylea ble vurdert i en randomisert, dobbeltblind multisenterstudie med simulert kontroll hos tidligere ubehandlede asiatiske pasienter med myopisk CNV. Totalt ble 121 pasienter behandlet og vurdert med hensyn til effekt (90 med Eylea). Pasientene var i alderen 27 til 83 år med en gjennomsnittsalder på 58 år. I myopisk CNV-studien var ca. 36 % (33/91) av pasientene som ble randomisert til Eylea-behandling 65 år eller eldre, og ca. 10 % (9/91) var 75 år eller eldre.

Pasienter ble tilfeldig fordelt i forholdet 3:1 og fikk enten 2 mg Eylea intravitrealt eller simulerte injeksjoner én gang ved studiestart, med ytterligere injeksjoner hver måned ved vedvarende sykdom eller tilbakefall frem til uke 24, da det primære endepunktet ble vurdert. I uke 24 var pasientene som innledningsvis var randomisert til simulerte injeksjoner kvalifisert til å få den første dosen med Eylea. Etter dette var pasientene i begge gruppene kvalifisert til å få ytterligere injeksjoner ved vedvarende sykdom eller tilbakefall.

I uke 24 var forskjellen mellom behandlingsgruppene statistisk signifikant i favør av Eylea for det primære endepunktet (endring i BCVA) og det bekreftende sekundære endepunktet for effekt (andel pasienter som økte med 15 bokstaver i BCVA), sammenlignet med baseline. Forskjellene for begge endepunktene ble opprettholdt til og med uke 48.

Detaljerte resultater fra analysen i MYRROR-studien er angitt i tabell 6 og figur 5 nedenfor.

Tabell 6: Effektresultater ved uke 24 (primæranalyse) og uke 48 i MYRROR-studien (fullt analysesett med LOCFA))

Effektresultater

 

MYRROR

 

 

24 uker

48 uker

 

Eylea 2 mg

Simulert

Eylea 2 mg

Simulert

 

(N = 90)

behandling

(N = 90)

behandling/

 

 

(N = 31)

 

Eylea 2 mg

 

 

 

 

(N = 31)

Gjennomsnittlig endring i BCVA B) målt

12,1

-2,0

13,5

3,9

ved ETDRS bokstavscore fra baseline

(8,3)

(9,7)

(8,8)

(14,3)

(SD) B)

 

 

 

 

Forskjell i gjennomsnittlig LS C,D,E)

14,1

 

9,5

 

(95 % KI)

(10,8, 17,4)

 

(5,4, 13,7)

 

Andel pasienter med forbedring på

38,9 %

9,7 %

50,0 %

29,0 %

˃15 bokstaver fra baseline

 

 

 

 

Vektet forskjell D,F)

29,2 %

 

21,0 %

 

(95 % KI)

(14,4, 44,0)

 

(1,9, 40,1)

 

A)LOCF: Last Observation Carried Forward

B)BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Optimalt korrigert synsskarphet) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

SD: Standardavvik

C)Gjennomsnittlig LS: Gjennomsnitt basert på minste kvadraters metode (Least square means) ut fra ANCOVA-modell

D)KI: Konfidensintervall

E)Gjennomsnittlig LS-forskjell og 95 % KI basert på en ANCOVA-modell med behandlingsgruppe og land som faste parametre og baseline BCVA som kovariat.

F)Forskjell og 95 % KI beregnes ved Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-test justert for land

Figur 5: Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline til uke 48 etter behandlingsgruppe for MYRROR-studien (fullt analysesett, LOCF)

Gjennomsnittlig endring i synsskarphet (bokstaver)

Uker

Kontrollgruppe

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Eylea i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved våt AMD, CRVO, BRVO, DME og populasjoner med myopisk CNV (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Eylea administreres direkte i glasslegemet for å gi lokale effekter i øyet.

Absorpsjon/distribusjon

Aflibercept absorberes langsomt fra øyet og over i den systemiske sirkulasjonen etter intravitreal administrering og observeres hovedsakelig i den systemiske sirkulasjonen som et inaktivt, stabilt kompleks med VEGF. Kun ”fritt aflibercept” kan imidlertid bindes til endogent VEGF.

I en farmakokinetisk understudie med 6 pasienter med neovaskulær våt AMD med hyppig prøvetaking, var maksimale plasmakonsentrasjoner av fritt aflibercept (systemisk Cmax) lave, med et gjennomsnitt på ca. 0,02 mikrogram/ml (i området 0–0,054) innen 1–3 dager etter en intravitreal injeksjon på 2 mg, og kunne ikke påvises to uker etter dosering hos nesten alle pasientene. Aflibercept akkumuleres ikke i plasma når det administreres intravitrealt hver 4. uke.

Den gjennomsnittlige plasmakonsentrasjonen av fritt aflibercept er ca. 50–500 ganger lavere enn afliberceptkonsentrasjonen som kreves for å hemme den biologiske aktiviteten til systemisk VEGF med 50 % i dyremodeller, der blodtrykksendringer ble observert da nivåer av sirkulerende fritt aflibercept nådde ca. 10 mikrogram/ml og gikk tilbake til baseline når nivåene falt til ca.

1 mikrogram/ml. Etter intravitreal administrering av 2 mg til pasienter, er det anslått at gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon av fritt aflibercept er mer enn 100 ganger lavere enn afliberceptkonsentrasjonen som kreves for å binde halvparten av maksimalt systemisk VEGF

(2,91 mikrogram/ml) i en studie med friske frivillige. Det er derfor lite sannsynlig at det oppstår systemiske farmakodynamiske effekter som blodtrykksendringer.

I farmakokinetiske understudier hos pasienter med CRVO, BRVO, DME eller myopisk CNV var gjennomsnittlig Cmax av fritt aflibercept i plasma omtrent lik med verdier i området 0,03-

0,05 mikrogram/ml og individuelle verdier på maksimalt 0,14 mikrogram/ml. Plasmakonsentrasjonene av fritt aflibercept sank deretter til verdier under eller nær nedre grense for kvantifisering, vanligvis i løpet av én uke. Hos alle pasientene ble ikke-detekterbare konsentrasjoner oppnådd før neste administrering 4 uker senere.

Eliminasjon

Ettersom Eylea er et proteinbasert legemiddel er det ikke utført studier av metabolismen.

Fritt aflibercept bindes til VEGF og danner et stabilt, inert kompleks. Som for andre store proteiner, er det forventet at både fritt og bundet aflibercept elimineres via proteolytisk katabolisme.

Nedsatt nyrefunksjon

Det er ikke utført spesielle studier med Eylea hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Farmakokinetiske analyser hos pasienter i VIEW2-studien, der 40 % hadde nedsatt nyrefunksjon (24 % lett, 15 % moderat og 1 % alvorlig), viste ingen forskjeller i plasmakonsentrasjonene av aktivt legemiddel etter intravitreal administrering hver 4. eller 8. uke.

Lignende resultater ble sett hos pasienter med CRVO i GALILEO-studien, hos pasienter med DME i VIVIDDME-studien og hos pasienter med myopisk CNV i MYRROR-studien.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

I prekliniske studier ble det observert effekter i toksisitetstester ved gjentatt dosering bare ved systemisk eksponering tilstrekkelig over den maksimale humane eksponering etter intravitreal administrering av tiltenkt klinisk dose, noe som indikerer liten klinisk relevans.

Det ble sett erosjoner og ulcerasjoner i det respiratoriske epitelet i nesemuslingene hos aper behandlet med aflibercept intravitrealt ved systemisk eksponering større enn maksimal human eksponering. Den systemiske eksponeringen basert på Cmax og AUC for fritt aflibercept var henholdsvis ca. 200 og

700 ganger høyere enn tilsvarende verdier observert hos mennesker etter en intravitreal dose på 2 mg. Ved dosenivået uten observerte bivirkninger (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) på

0,5 mg/øye hos aper var den systemiske eksponeringen 42 og 56 ganger høyere basert på henholdsvis Cmax og AUC.

Det er ikke utført studier av det mutagene eller karsinogene potensialet til aflibercept.

Det ble påvist en effekt av aflibercept på intrauterin utvikling i embryoføtale utviklingsstudier med drektige kaniner med intravenøs (3 til 60 mg/kg) og subkutan (0,1 til 1 mg/kg) administrering. Dosene for maternal NOAEL var henholdsvis 3 mg/kg eller 1 mg/kg. Utvikling av NOAEL ble ikke identifisert. Ved dosen på 0,1 mg/kg var den systemiske eksponeringen basert på Cmax og kumulativ AUC for fritt aflibercept henholdsvis ca. 17 og 10 ganger høyere enn tilsvarende verdier observert hos mennesker etter en intravitreal dose på 2 mg.

Effekter på fertilitet hos hanner og hunner ble vurdert som en del av en 6 måneders studie med aper med intravenøs administrering av aflibercept ved doser fra 3–30 mg/kg. Fraværende eller uregelmessige blødninger forbundet med endringer i nivå av reproduksjonshormoner hos hunner og endringer i spermmorfologi og -motilitet ble sett ved alle dosenivåer. Basert på Cmax og AUC for fritt aflibercept observert ved en intravenøs dose på 3 mg/kg, var systemisk eksponering henholdsvis ca. 4900 ganger og 1500 ganger høyere enn eksponering sett hos mennesker etter en intravitreal dose på 2 mg. Alle endringene var reversible.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Polysorbat 20

Natriumdihydrogenfosfatmonohydrat (til pH-justering)

Dinatriumhydrogenfosfatheptahydrat (til pH-justering)

Natriumklorid

Sukrose

Vann til injeksjonsvæsker

6.2Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3Holdbarhet

2 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 °C - 8 °C). Skal ikke fryses.

Oppbevar den ferdigfylte sprøyten i blisteret og i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

Før bruk kan uåpnet blister med Eylea oppbevares ved romtemperatur (høyst 25 °C) i opptil 24 timer. Aseptisk teknikk brukes etter at blisteret er åpnet.

6.5Emballasje (type og innhold)

90 mikroliter oppløsning i en ferdigfylt sprøyte (type I-glass) merket med en svart doseringsstrek, med en stempelpropp (gummielastomer) og en Luer-lockadapter med beskyttelseshette på tuppen (gummielastomer). Pakningsstørrelse: 1 stk.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Den ferdigfylte sprøyten er kun til engangsbruk og brukes kun til ett øye.

Den sterile blisterpakningen med ferdigfylt sprøyte skal ikke åpnes utenfor det rene administreringsrommet.

Da den ferdigfylte sprøyten inneholder et større volum (90 mikroliter) enn den anbefalte dosen (50 mikroliter), skal noe av volumet i sprøyten fjernes før administrering.

Oppløsningen skal sjekkes visuelt for fremmede partikler og/eller misfarging eller andre fysiske endringer før administrering. Dersom noe av dette observeres skal legemidlet kastes.

Bruk en injeksjonskanyle på 30 G x ½" til intravitreal injeksjon.

Bruksanvisning for ferdigfylt sprøyte:

1.Når Eylea skal administreres, åpnes esken og det sterile blisteret tas ut. Åpne blisteret forsiktig og pass på at innholdet forblir sterilt. La sprøyten ligge i det sterile brettet helt til du skal sette den sammen.

2.Bruk aseptisk teknikk og ta sprøyten ut av det sterile blisteret.

3.For å ta av hetten på sprøyten skal du holde sprøyten i den ene hånden, mens du bruker den andre hånden

til å ta tak i sprøytehetten med tommel- og

pekefinger. Merk: Du skal knekke av (ikke skru ellerKNEKK! vri) sprøytehetten.

4.For å holde preparatet sterilt må du unngå å trekke stempelet tilbake.

5.Bruk aseptisk teknikk og skru injeksjonskanylen godt fast på tuppen av Luer-lock-sprøyten.

6.Hold sprøyten med kanylen pekende oppover og kontroller om det er bobler i sprøyten. Dersom det er bobler, banker du forsiktig på sprøyten med fingeren til boblene stiger til toppen.

7.Fjern alle boblene og overflødig legemiddel ved å presse stempelet langsomt inn slik at sylindrisk base (stempelkant) på det avrundede stempelet er på linje med den svarte doseringsstreken på sprøyten (tilsvarer 50 mikroliter).

 

 

 

 

Avrundet

 

 

 

 

stempel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Luftboble

 

Doserings-

 

Stempel-

 

strek

 

 

 

 

 

kant

 

 

 

 

 

Oppløsning

Stempel- kant

Oppløsning etter at boblene og overflødig legemiddel er fjernet

Doserings- strek

8.Den ferdigfylte sprøyten er kun til engangsbruk.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Bayer AG

51368 Leverkusen

Tyskland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/12/797/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 22. november 2012

Dato for siste fornyelse:

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Eylea 40 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning i hetteglass

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

1 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 40 mg aflibercept*.

Hvert hetteglass inneholder 100 mikroliter, som tilsvarer 4 mg aflibercept. Dette gir en enkeltdose til administrering på 50 mikroliter som inneholder 2 mg aflibercept.

*Fusjonsprotein som består av deler av ekstracellulære domener av human VEGF (vaskulær endotelial vekstfaktor)-reseptor 1 og -2, koblet til Fc-delen av humant IgG1 og produsert i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO-K1) ved bruk av rekombinant DNA-teknologi.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning (injeksjon)

Oppløsningen er en klar, fargeløs til svakt gul og isoosmotisk oppløsning.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Eylea er indisert til behandling av

neovaskulær (våt) aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD) (se pkt. 5.1)

nedsatt syn som følge av makulaødem sekundært til retinal veneokklusjon (grenvene RVO eller sentralvene RVO) (se pkt. 5.1)

nedsatt syn som følge av diabetisk makulaødem (DME) (se pkt. 5.1)

nedsatt syn som følge av myopisk koroidal neovaskularisering (myopisk CNV) (se pkt. 5.1).

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Eylea skal kun brukes til intravitreal injeksjon.

Eylea skal kun administreres av en kvalifisert lege med erfaring med intravitreal injeksjon.

Dosering

våt AMD

Den anbefalte dosen av Eylea er 2 mg aflibercept, som tilsvarer 50 mikroliter.

Behandling med Eylea initieres med én injeksjon per måned i tre påfølgende måneder, deretter gis én injeksjon annenhver måned. Det er ikke nødvendig med oppfølging mellom injeksjonene.

Etter de første 12 månedene av behandlingen med Eylea, og basert på resultater på syn og/eller anatomi, kan behandlingsintervallet forlenges, f.eks. med et “treat-and-extend”-regime, hvor behandlingsintervallene gradvis økes for å opprettholde stabile resultater på syn og/eller anatomi. Det er imidlertid utilstrekkelige data til å kunne angi lengden på disse intervallene. Dersom resultater på

syn og anatomi blir dårligere, bør behandlingsintervallet forkortes deretter.

Plan for oppfølging skal derfor bestemmes av behandlende lege og oppfølging kan være hyppigere enn bare ved de planlagte injeksjonene.

Makulaødem sekundært til RVO (grenvene RVO eller sentralvene RVO)

Den anbefalte dosen av Eylea er 2 mg aflibercept, som tilsvarer 50 mikroliter.

Etter den første injeksjonen gis behandlingen månedlig. Intervallet mellom to doser bør ikke være kortere enn én måned.

Dersom resultater på syn og anatomi viser at pasienten ikke har nytte av fortsatt behandling, skal Eylea seponeres.

Månedlig behandling fortsetter inntil maksimal synsskarphet oppnås og/eller inntil det ikke er tegn på sykdomsaktivitet. Det kan være behov for tre eller flere påfølgende månedlige injeksjoner.

Behandling kan deretter fortsette med et “treat-and-extend ”-regime med gradvis økende behandlingsintervaller for å opprettholde stabile resultater på syn og anatomi. Det er imidlertid utilstrekkelige data til å kunne angi lengden på disse intervallene. Dersom resultater på syn og anatomi blir dårligere, bør behandlingsintervallet forkortes deretter.

Plan for oppfølging og behandling bestemmes av behandlende lege og baseres på pasientens individuelle respons.

Overvåking av sykdomsaktivitet kan omfatte klinisk undersøkelse, funksjonstester eller avbildingsteknikker (f.eks. optisk koherenstomografi eller fluoresceinangiografi).

Diabetisk makulaødem

Den anbefalte dosen av Eylea er 2 mg aflibercept, som tilsvarer 50 mikroliter.

Behandling med Eylea initieres med én injeksjon per måned i fem påfølgende måneder, deretter gis én injeksjon annenhver måned. Det er ikke nødvendig med oppfølging mellom injeksjonene.

Etter de første 12 månedene av behandlingen med Eylea, og basert på resultater på syn og/eller anatomi, kan behandlingsintervallet forlenges, f.eks. med et “treat-and-extend”-regime, hvor behandlingsintervallene gradvis økes for å opprettholde stabile resultater på syn og/eller anatomi. Det er imidlertid utilstrekkelige data til å kunne angi lengden på disse intervallene. Dersom resultater på syn og anatomi blir dårligere, bør behandlingsintervallet forkortes deretter.

Plan for oppfølging skal derfor bestemmes av behandlende lege og oppfølging kan være hyppigere enn bare ved de planlagte injeksjonene.

Dersom resultater på syn og anatomi tyder på at pasienten ikke har nytte av fortsatt behandling, bør Eylea seponeres.

Myopisk koroidal neovaskularisering

Den anbefalte dosen av Eylea er én enkelt intravitreal injeksjon med 2 mg aflibercept, tilsvarende 50 mikroliter.

Ytterligere doser kan administreres hvis resultater på syn og/eller anatomi indikerer at sykdommen vedvarer. Tilbakefall bør behandles som en ny manifestasjon av sykdommen.

Plan for oppfølging bestemmes av behandlende lege.

Intervallet mellom to doser bør ikke være kortere enn én måned.

Spesielle populasjoner

Nedsatt lever- og/eller nyrefunksjon

Det er ikke utført spesifikke studier med Eylea hos pasienter med nedsatt lever- og/eller nyrefunksjon.

Tilgjengelige data tyder ikke på at det er noe behov for dosejustering av Eylea hos disse pasientene (se pkt. 5.2).

Eldre

Det er ikke nødvendig å ta spesielle forholdsregler. Det er begrenset erfaring med DME hos pasienter som er eldre enn 75 år.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Eylea har ikke blitt fastslått hos barn og ungdom. Bruk av Eylea er ikke relevant for den pediatriske populasjonen ved indikasjonene våt AMD, CRVO, BRVO, DME og myopisk CNV.

Administrasjonsmåte

Intravitreale injeksjoner skal utføres i henhold til medisinske standarder og gjeldende retningslinjer av en kvalifisert lege med erfaring med intravitreal injeksjon. Generelt skal det sørges for adekvat anestesi og aseptiske forhold, inkludert topisk bredspektret mikrobicid (f.eks. påføring av povidonjod på periokulær hud, øyelokk og okulær overflate). Kirurgisk desinfeksjon av hender, sterile hansker, en steril duk og et sterilt øyelokkspekulum (eller tilsvarende) anbefales.

Injeksjonskanylen bør settes 3,5–4,0 mm bak limbus og inn i glasslegemet, unngå den horisontale meridianen og sikt mot midten av øyeeplet. Deretter injiseres injeksjonsvolumet på 0,05 ml. Et annet skleralt injeksjonssted bør brukes ved påfølgende injeksjoner.

Umiddelbart etter den intravitreale injeksjonen skal pasienten overvåkes mht. økning i det intraokulære trykket. Egnet overvåking kan bestå av kontroll av perfusjon av synsnervehodet eller tonometri. Hvis det er nødvendig skal sterilt utstyr for parasentese være tilgjengelig.

Etter intravitreal injeksjon skal pasientene anmodes om å umiddelbart rapportere symptomer som kan tyde på endoftalmitt (f.eks. øyesmerter, rødhet i øyet, fotofobi, tåkesyn).

Hvert hetteglass skal kun brukes til behandling av ett enkelt øye.

Hetteglasset inneholder mer enn den anbefalte dosen på 2 mg aflibercept. Hele mengden ekstraherbart volum i hetteglasset (100 mikroliter) skal ikke brukes. Overflødig volum skal fjernes før injisering.

Injeksjon av hele volumet i hetteglasset kan føre til overdosering. For å fjerne luftbobler sammen med overflødig legemiddel, presses stempelet sakte inn inntil sylindrisk base (stempelkant) på det avrundede stempelet er på linje med den svarte doseringsstreken på sprøyten (tilsvarer 50 mikroliter, dvs. 2 mg aflibercept).

Etter injeksjonen skal eventuelt ubrukt legemiddel kastes.

For håndtering av dette legemidlet før administrering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet aflibercept eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Aktiv eller mistenkt okulær eller periokulær infeksjon.

Aktiv alvorlig intraokulær betennelse.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Reaksjoner forbundet med intravitreale injeksjoner

Intravitreale injeksjoner, inkludert injeksjoner med Eylea, har vært forbundet med endoftalmitt, intraokulær betennelse, regmatogen netthinneløsning, netthinnerift, iatrogent traumatisk katarakt (se pkt. 4.8). Passende aseptiske injeksjonsteknikker må alltid brukes ved administrering av Eylea. I tillegg skal pasientene følges opp i uken etter injeksjonen for å kunne gi tidlig behandling dersom en infeksjon oppstår. Pasientene skal anmodes om umiddelbart å rapportere symptomer som kan tyde på endoftalmitt, eller noen av de andre hendelsene nevnt ovenfor.

Økt intraokulært trykk er sett i løpet av 60 minutter etter intravitreal injeksjon, inkludert injeksjon med Eylea (se pkt. 4.8). Spesielle forholdsregler er nødvendig hos pasienter med dårlig kontrollert glaukom (Eylea skal ikke injiseres dersom det intraokulære trykket er ≥30 mmHg). I alle tilfeller skal både det intraokulære trykket og perfusjonen av synsnervehodet derfor overvåkes og behandles på egnet måte.

Immunogenitet

Da dette er et terapeutisk protein, er det et potensiale for immunogenitet ved bruk av Eylea (se pkt. 4.8). Pasientene bør anmodes om å rapportere ethvert tegn eller symptom på intraokulær betennelse, f.eks. smerter, fotofobi eller rødhet, da dette kan være kliniske tegn som skyldes overfølsomhet.

Systemiske effekter

Systemiske bivirkninger som ikke-okulære blødninger og arterielle tromboemboliske hendelser har vært rapportert etter intravitreal injeksjon med VEGF-hemmere, og det er en teoretisk risiko for at disse kan være forbundet med VEGF-hemming. Det er begrensede data vedrørende sikkerhet ved behandling av pasienter med CRVO, BRVO, DME eller myopisk CNV som har hatt slag eller transitorisk iskemisk attakk eller myokardinfarkt i løpet av de siste 6 månedene. Det må utvises forsiktighet ved behandling av slike pasienter.

Annet

Som for andre intravitreale anti-VEGF-behandlinger for AMD, CRVO, BRVO, DME og myopisk CNV gjelder også følgende:

Sikkerhet og effekt av Eylea-behandling med administrering til begge øyne samtidig er ikke systematisk undersøkt (se pkt. 5.1). Dersom bilateral behandling utføres samtidig kan dette føre til økt systemisk eksponering, noe som kan øke risikoen for systemiske bivirkninger.

Samtidig bruk av andre legemidler med anti-VEGF (vaskulær endotelial vekstfaktor)

Det er ingen data tilgjengelig på samtidig bruk av Eylea med andre legemidler med anti-VEGF (systemiske eller okulære).

Risikofaktorer forbundet med utvikling av rift i retinalt pigmentepitel etter anti-VEGF- behandling av våt AMD, inkluderer en omfattende og/eller høy grad av retinal pigmentepitelløsning. Når behandling med Eylea innledes skal forsiktighet utvises hos pasienter med disse risikofaktorene for rifter i retinalt pigmentepitel.

Behandling skal ikke gis til pasienter med regmatogen netthinneløsning eller hull i makula av grad 3 eller 4.

Ved skader på retina skal dosen holdes tilbake, og behandling skal ikke gjenopptas inntil skaden er tilstrekkelig helet.

Dosen skal holdes tilbake og behandlingen skal ikke gjenopptas tidligere enn neste planlagte behandling i tilfeller med:

o en reduksjon i optimalt korrigert synsskarphet (BCVA) med ≥30 bokstaver sammenlignet med siste vurdering av synsskarphet

o en subretinal blødning sentralt i fovea, eller hvis omfanget av blødningen er ≥50 % av det totale lesjonsområdet.

Dosen skal holdes tilbake i 28 dager før og/eller etter utført eller planlagt intraokulær kirurgi.

Eylea må ikke brukes under graviditet med mindre mulig nytte oppveier den mulige risikoen for fosteret (se pkt. 4.6).

Kvinner som kan bli gravide må bruke sikker prevensjon under behandlingen og i minst 3 måneder etter siste intravitreale injeksjon av aflibercept (se pkt. 4.6).

Det er begrenset erfaring med behandling av pasienter med iskemisk CRVO og BRVO. Behandlingen anbefales ikke hos pasienter som har kliniske tegn på irreversibelt, iskemisk synstap.

Populasjoner med begrensede data

Det er kun begrenset erfaring med behandling av personer med DME som følge av diabetes type I eller hos diabetiske pasienter med en HbA1c over 12 % eller med proliferativ diabetisk retinopati. Eylea har ikke blitt undersøkt hos pasienter med aktive systemiske infeksjoner eller hos pasienter som også har øyelidelser som netthinneløsning eller maculahull. Det er heller ingen erfaring med behandling med Eylea hos diabetiske pasienter med ukontrollert hypertensjon. Denne mangelen på informasjon må vurderes av legen ved behandling av slike pasienter.

Det er ingen erfaring med behandling av myopisk CNV med Eylea hos ikke-asiatiske pasienter, pasienter som tidligere har fått behandling for myopisk CNV eller pasienter med ekstrafoveale lesjoner.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ingen interaksjonsstudier er blitt utført.

Bruk av fotodynamisk terapi (PDT) med verteporfin i tillegg til Eylea er ikke undersøkt, og en sikkerhetsprofil er derfor ikke fastslått.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Kvinner som kan bli gravide

Kvinner som kan bli gravide skal bruke sikker prevensjon under behandlingen og i minst 3 måneder etter siste intravitreale injeksjon av aflibercept (se pkt. 4.4).

Graviditet

Det er ingen data på bruk av aflibercept hos gravide kvinner.

Studier på dyr har vist embryoføtal toksisitet (se pkt. 5.3).

Selv om den systemiske eksponeringen etter okulær administrering er svært lav, bør Eylea ikke brukes under graviditet med mindre mulig nytte oppveier den mulige risikoen for fosteret.

Amming

Det er ukjent om aflibercept blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. En risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes.

Eylea er ikke anbefalt under amming. Tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren, må det tas en beslutning om ammingen skal opphøre eller behandlingen med Eylea skal avstås fra.

Fertilitet

Resultater fra dyrestudier med høy systemisk eksponering tyder på at aflibercept kan svekke mannlig og kvinnelig fertilitet (se pkt. 5.3). Slike effekter forventes ikke etter okulær administrering med svært lav systemisk eksponering.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Injeksjon med Eylea har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner pga. mulige midlertidige synsforstyrrelser forbundet med enten injeksjonen eller øyeundersøkelsen. Pasienten skal ikke kjøre bil eller bruke maskiner før synet er tilfredsstillende igjen.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Totalt 3102 pasienter utgjorde sikkerhetspopulasjonen i de åtte fase III-studiene. Av disse ble 2501 pasienter behandlet med den anbefalte dosen på 2 mg.

Det ble sett alvorlige okulære bivirkninger i studieøyet forbundet med injeksjonsprosedyren i færre enn 1 av 1900 intravitreale injeksjoner med Eylea, og omfattet blindhet, endoftalmitt, netthinneløsning, traumatisk katarakt, katarakt, glasslegemeblødning, glasslegemeløsning og økt intraokulært trykk (se pkt. 4.4).

De hyppigst observerte bivirkningene (hos minst 5 % av pasientene behandlet med Eylea) var konjunktivalblødning (25 %), nedsatt synsskarphet (11 %), øyesmerter (10 %), katarakt (8 %), økt intraokulært trykk (8 %), glasslegemeløsning (7 %) og flytende flekker i synsfeltet (7 %).

Bivirkninger i tabellform

Sikkerhetsdataene beskrevet nedenfor inkluderer alle bivirkninger fra de åtte fase III-studiene for indikasjonene våt AMD, CRVO, BRVO, DME og myopisk CNV som antas å ha mulig årsakssammenheng med injeksjonsprosedyren eller legemidlet.

Bivirkningene er oppført etter organklassesystem og frekvens ved bruk av følgende konvensjon:

Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (1/10 000 til <1/1000)

Innen hver frekvensgruppe presenteres bivirkningene etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 1: Alle rapporterte bivirkninger som oppstod eller ble forverret under behandling hos pasienter i fase III-studier (samlede data fra fase III-studiene for indikasjonene våt AMD, CRVO, BRVO, DME og myopisk CNV) eller etter markedsføring

Organklassesystem

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

vanlige

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

 

Overfølsomhet***

 

immunsystemet

 

 

 

 

Øyesykdommer

Nedsatt

Rift i retinalt

Endoftalmitt**,

Blindhet,

 

synsskarphet,

pigmentepitel*,

netthinneløsning,

traumatisk

 

konjunktival-

retinal

netthinnerift,

katarakt,

 

blødning,

pigmentepitelløsning,

iritt,

vitritt,

 

øyesmerte

degenerering av

uveitt,

hypopyon

 

 

netthinnen,

iridosyklitt,

 

 

 

glasslegemeblødning,

opasitet i linsen,

 

 

 

katarakt,

skader på

 

 

 

kortikal katarakt,

hornhinnens

 

 

 

kjernekatarakt,

epitel,

 

 

 

subkapsulær

irritasjon på

 

 

 

katarakt,

injeksjonsstedet,

 

 

 

hornhinneerosjon,

unormal følelse i

 

 

 

hornhinneabrasjon,

øyet,

 

 

 

økt intraokulært

øyelokkirritasjon,

 

 

 

trykk,

”flare” i fremre

 

 

 

tåkesyn,

kammer,

 

 

 

flytende flekker i

hornhinneødem

 

 

 

synsfeltet,

 

 

 

 

glasslegemeløsning,

 

 

 

 

smerte på

 

 

 

 

injeksjonsstedet,

 

 

 

 

følelse av

 

 

 

 

fremmedlegeme i

 

 

 

 

øyet,

 

 

 

 

økt tåreutskillelse,

 

 

 

 

øyelokkødem,

 

 

 

 

blødning på

 

 

 

 

injeksjonsstedet,

 

 

 

 

punktkeratitt,

 

 

 

 

konjunktival

 

 

 

 

hyperemi,

 

 

 

 

okulær hyperemi

 

 

*Tilstander som er kjent å være forbundet med våt AMD. Kun observert i våt AMD-studiene.

**Endoftalmitt, positiv kultur og negativ kultur

***Etter markedsføring er det rapportert overfølsomhet, inkludert utslett, kløe, urtikaria og isolerte tilfeller av anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

I fase III-studiene med våt AMD var det en økt insidens av konjunktivalblødning hos pasienter som fikk antitrombotiske midler. Denne økte insidensen var tilsvarende for pasienter behandlet med ranibizumab og Eylea.

Arterielle tromboemboliske hendelser er bivirkninger som kan være forbundet med systemisk VEGF-hemming. Det er en teoretisk risiko for arterielle tromboemboliske hendelser, inkludert slag og myokardinfarkt, etter intravitreal bruk av VEGF-hemmere.

Det ble observert en lav insidens av arterielle tromboemboliske hendelser i kliniske studier med Eylea hos pasienter med AMD, DME, RVO og myopisk CNV. Det ble ikke sett noen betydelig forskjell på tvers av indikasjonene mellom gruppene behandlet med aflibercept og de respektive gruppene de ble sammenlignet med.

Som for alle terapeutiske proteiner kan det utvikles immunogenitet ved bruk av Eylea.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

I kliniske studier er doser på opptil 4 mg i månedlige intervaller blitt brukt og i isolerte tilfeller har det forekommet overdoser med 8 mg.

Overdosering med økt injeksjonsvolum kan øke det intraokulære trykket. Ved overdose skal derfor det intraokulære trykket overvåkes, og hvis det anses som nødvendig av behandlende lege, skal adekvat behandling innledes.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Øyemidler / Antineovaskulariserende midler

ATC-kode: S01L A05

Aflibercept er et rekombinant fusjonsprotein som består av deler av ekstracellulære domener av human VEGF-reseptor 1 og -2, koblet til Fc-delen av humant IgG1.

Aflibercept er produsert i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO-K1) ved bruk av rekombinant DNA-teknologi.

Aflibercept virker som en løselig ”lokke”-reseptor som binder VEGF-A og placental vekstfaktor (PIGF) med høyere affinitet enn deres naturlige reseptorer, og kan dermed hemme bindingen og aktiveringen av disse beslektede VEGF-reseptorene.

Virkningsmekanisme

Vaskulær endotelial vekstfaktor-A (VEGF-A) og placental vekstfaktor (PIGF) tilhører VEGF-familien av angiogene faktorer som kan virke som potente mitogene, kjemotaktiske og vaskulære permeabilitetsfaktorer for endotelceller. VEGF virker via to tyrosinkinasereseptorer, VEGFR-1 og VEGFR-2, som finnes på overflaten av endotelceller. PIGF bindes kun til VEGFR-1, som også finnes på overflaten av leukocytter. For høy aktivering av disse reseptorene av VEGF-A kan føre til patologisk neovaskularisering og for høy vaskulær permeabilitet. PIGF kan synergere med VEGF-A i disse prosessene, og er også kjent for å fremme leukocyttinfiltrering og vaskulær inflammasjon.

Farmakodynamiske effekter

Våt AMD

Våt AMD kjennetegnes ved patologisk koroidal neovaskularisering (CNV). Lekkasje av blod og væske fra CNV kan forårsake fortykkelse av retina eller retinalt ødem og/eller sub-/intraretinal blødning, noe som fører til tap av synsskarphet.

Hos pasienter behandlet med Eylea (én injeksjon per måned i tre påfølgende måneder, etterfulgt av én injeksjon annenhver måned) ble sentral netthinnetykkelse (CRT) redusert like etter at behandling var innledet, og gjennomsnittlig størrelse på CNV-lesjon ble redusert, noe som samsvarer med resultatene som er sett med ranibizumab 0,5 mg hver måned.

I VIEW1-studien var det en gjennomsnittlig reduksjon i CRT målt ved optisk koherens tomografi (OCT) (-130 og -129 mikrometer i uke 52 for gruppen som fikk henholdsvis Eylea 2 mg annenhver måned og ranibizumab 0,5 mg hver måned). Også i uke 52 var det gjennomsnittlige reduksjoner i CRT i VIEW2-studien målt ved OCT (-149 og -139 mikrometer for gruppen som fikk henholdsvis Eylea

2 mg annenhver måned og ranibizumab 0,5 mg hver måned). Reduksjonen av størrelsen av CNV- lesjonen og CRT ble vanligvis opprettholdt i studienes andre år.

Makulaødem sekundært til CRVO og BRVO

Ved CRVO og BRVO oppstår retinal iskemi og signaliserer frigjøring av VEGF, som destabiliserer de okkluderende celleforbindelsene, og fremmer proliferasjon av endotelceller. Oppregulering av VEGF er forbundet med nedbryting av blod-retinabarrieren, økt vaskulær permeabilitet, retinaødem og neovaskulariseringskomplikasjoner.

Hos pasienter behandlet med 6 påfølgende månedlige injeksjoner med Eylea 2 mg ble det observert en jevn, rask og kraftig morfologisk respons (målt ved forbedring i gjennomsnittlig CRT). I uke 24 var reduksjonen i CRT statistisk bedre enn kontrollen i alle de tre studiene (COPERNICUS i CRVO: -457 vs. -145 mikrometer, GALILEO i CRVO: -449 vs. -169 mikrometer, VIBRANT i BRVO: -280 vs. - 128 mikrometer). Denne reduksjonen i CRT fra baseline ble opprettholdt til slutten av hver studie, uke 100 i COPERNICUS, uke 76 i GALILEO og uke 52 i VIBRANT.

Diabetisk makulaødem

Diabetisk makulaødem oppstår som følge av diabetisk retinopati og karakteriseres av økt vasopermeabilitet og skade på netthinnens kapillærer, noe som kan resultere i tap av synsskarphet.

Hos pasienter behandlet med Eylea, der de fleste var klassifisert med diabetes type II, ble det sett en rask og kraftig respons i morfologi (CRT, DRSS-nivå).

I VIVIDDME- og VISTADME-studiene ble det sett en statistisk signifikant større gjennomsnittlig reduksjon i CRT fra baseline til uke 52 hos pasienter som ble behandlet med Eylea enn i laserkontrollgruppen, med henholdsvis -192,4 og -181,3 mikrometer i 2Q8 Eylea-gruppene, og -66,2 og -73,3 mikrometer i kontrollgruppene. I uke 100 i VIVIDDME- og VISTADME-studiene var reduksjonen opprettholdt med henholdsvis -195,8 og -191,1 mikrometer i 2Q8 Eylea-gruppene og -85,7 og -83,9 mikrometer i kontrollgruppene.

I VIVIDDME og VISTADME ble en ≥2-trinns bedring i DRSS (Diabetic Retinopathy Severity Score) vurdert etter forhåndsspesifiserte kriterier. DRSS-scoren var gradert hos 73,7 % av pasientene i VIVIDDME og 98,3 % av pasientene i VISTADME. I uke 52 ble det sett en ≥2-trinns bedring i DRSS på 27,7 % og 29,1 % i Eylea 2Q8-gruppene, og 7,5 % og 14,3 % i kontrollgruppene. I uke 100 var prosentandelene henholdsvis 32,6 % og 37,1 % i Eylea 2Q8-gruppene og 8,2 % og 15,6 % i kontrollgruppene.

Myopisk koroidal neovaskularisering

Myopisk koroidal neovaskularisering (myopisk CNV) er en vanlig årsak til synstap hos voksne med patologisk myopi. Det utvikles som en sårtilhelingsmekanisme som en følge av rupturer i Bruchs membran og er den hendelsen som kan gi størst skade på synet ved patologisk myopi.

Hos pasienter som ble behandlet med Eylea i MYRROR-studien (én injeksjon gitt ved behandlingsstart, med ytterligere injeksjoner gitt ved vedvarende sykdom eller tilbakefall), ble CRT

redusert kort tid etter at behandlingen ble innledet, i favør av Eylea ved uke 24 (-79 mikrometer og -4 mikrometer for henholdsvis behandlingsgruppen med Eylea 2 mg og kontrollgruppen). Dette ble opprettholdt til og med uke 48. I tillegg ble gjennomsnittlig størrelse av CNV-lesjoner redusert.

Klinisk effekt og sikkerhet

Våt AMD

Sikkerhet og effekt av Eylea ble vurdert i to randomiserte, dobbeltblindede, multisenterstudier med aktiv kontroll hos pasienter med våt AMD (VIEW1 og VIEW2), der totalt 2412 pasienter ble behandlet og vurdert med hensyn til effekt (1817 med Eylea). Pasientene var i alderen 49 til 99 år, med en gjennomsnittsalder på 76 år. I disse kliniske studiene var ca. 89 % (1616/1817) av pasientene som ble randomisert til Eylea-behandling 65 år eller eldre, og ca. 63 % (1139/1817) var 75 år eller eldre. I hver studie ble pasientene tilfeldig tildelt 1 av 4 doseringsregimer i forholdet 1:1:1:1:

1)Eylea administrert som 2 mg hver 8. uke etter 3 innledende månedlige doser (Eylea 2Q8)

2)Eylea administrert som 2 mg hver 4. uke (Eylea 2Q4)

3)Eylea administrert som 0,5 mg hver 4. uke (Eylea 0,5Q4)

4)ranibizumab administrert som 0,5 mg hver 4. uke (ranibizumab 0,5Q4).

I det andre året av studiene fikk pasientene fortsatt dosen som de opprinnelig ble randomisert til, men etter et modifisert doseringsskjema ut fra resultater på syn og anatomi, med et maksimalt doseringsintervall på 12 uker som definert i protokollen.

I begge studiene var det primære endepunktet for effekt andelen av pasienter i per-protokoll- populasjonen som opprettholdt synet, dvs. tap av ˂15 bokstaver av synsskarphet i uke 52 fra baseline.

I VIEW1-studien opprettholdt 95,1 % av pasientene i Eylea 2Q8-gruppen synet i uke 52, sammenlignet med 94,4 % av pasientene i ranibizumab 0,5Q4-gruppen. I VIEW2-studien opprettholdt 95,6 % av pasientene i Eylea 2Q8-gruppen synet i uke 52, sammenlignet med 94,4 % av pasientene i ranibizumab 0,5Q4-gruppen. I begge studiene ble det vist at Eylea var ”non-inferior” og klinisk ekvivalent med ranibizumab 0,5Q4-gruppen.

Detaljerte resultater fra analysen av sammenslåtte data fra begge studiene er vist i tabell 2 og figur 1 nedenfor.

Tabell 2: Effektresultater i uke 52 (primæranalyse) og uke 96. Sammenslåtte data fra studiene VIEW1 og VIEW2B)

Effektresultater

Eylea 2Q8 E)

Ranibizumab 0,5Q4

 

(Eylea 2 mg hver 8. uke etter

(ranibizumab 0,5 mg hver

 

3 innledende månedlige doser)

 

4. uke)

 

(N = 607)

 

(N = 595)

 

Uke 52

Uke 96

Uke 52

Uke 96

Gjennomsnittlig antall

7,6

11,2

12,3

16,5

injeksjoner fra baseline

 

 

 

 

Gjennomsnittlig antall

 

4,2

 

4,7

injeksjoner fra uke 52 til 96

 

 

 

 

 

 

Andel pasienter med tap av

 

 

 

 

<15 bokstaver fra baseline

95,33 %B)

92,42 %

94,42 %B)

91,60 %

(PPS A))

 

 

 

 

ForskjellC)

0,9 %

0,8 %

 

 

(95 % KI)D)

(-1,7, 3,5)F)

(-2,3, 3,8)F)

 

 

Gjennomsnittlig endring i

 

 

 

 

BCVA, målt med ETDRSA)

8,40

7,62

8,74

7,89

bokstavscore fra baseline

 

 

 

 

Forskjell i LS A)

 

 

 

 

gjennomsnittlig endring

-0,32

-0,25

 

 

(ETDRS-bokstaver)C)

(-1,87, 1,23)

(-1,98, 1,49)

 

 

(95 % KI)D)

 

 

 

 

Andel pasienter med

 

 

 

 

forbedring på

30,97 %

33,44 %

32,44 %

31,60 %

≥15 bokstaver fra baseline

 

 

 

 

ForskjellC)

-1,5 %

1,8 %

 

 

(95 % KI)D)

(-6,8, 3,8)

(-3,5, 7,1)

 

 

A)BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Optimalt korrigert synsskarphet) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

LS: Gjennomsnitt basert på minste kvadraters metode (Least square means) ut fra ANCOVA PPS: Per-protokoll-populasjon

B)Fullt analysesett (Full Analysis Set, FAS), siste observasjon (Last Observation Carried Forward, LOCF) for alle analyser bortsett fra andelen pasienter som opprettholdt synsskarphet i uke 52 i henhold til PPS

C)Forskjellen er verdien i Eylea-gruppen minus verdien i ranibizumab-gruppen. En positiv verdi er i favør av Eylea.

D)Konfidensintervall (KI) beregnet ved tilnærming til normalfordeling

E)Etter innledende behandling med tre månedlige doser

F)Et konfidensintervall som ligger helt over -10 % indikerer ”non-inferiority” for Eylea sammenlignet med ranibizumab

Figur 1. Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline til uke 96 for sammenslåtte

data fra studiene View1 og View2

Gjennomsnittlig endring i synsskarphet (bokstaver)

Uker

EYLEA 2 mg Q8 uker

 

Ranibizumab 0,5 mg Q4 uker

I analysen av sammenslåtte data fra VIEW1 og VIEW2 ble det vist at Eylea førte til klinisk betydningsfulle endringer fra baseline i prespesifisert sekundært endepunkt for effekt, spørreskjemaet National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25), uten forskjeller fra ranibizumab av klinisk betydning. Omfanget av disse endringene samsvarer med det som er sett i publiserte studier, og som tilsvarer en forbedring på 15 bokstaver i BCVA (Best Corrected Visual Acuity).

I det andre året av studiene ble effekten generelt opprettholdt til og med den siste vurderingen i

uke 96, og 2-4 % av pasientene hadde behov for alle injeksjonene på månedlig basis, og en tredjedel av pasientene hadde behov for minst én injeksjon med et behandlingsintervall på kun én måned.

Reduksjoner i gjennomsnittlig CNV-område var tydelig i alle dosegrupper i begge studiene.

Effektresultater i alle evaluerbare undergrupper (f.eks. alder, kjønn, rase, synsskarphet ved baseline, lesjonstype, lesjonsstørrelse) i hver studie og i analysen av sammenslåtte data samsvarte med resultatene i de samlede populasjonene.

Makulaødem sekundært til CRVO

Sikkerhet og effekt av Eylea ble vurdert i to randomiserte, dobbeltblinde multisenterstudier med simulert kontroll hos pasienter med makulaødem sekundært til CRVO (COPERNICUS og GALILEO), der totalt 358 pasienter ble behandlet og vurdert med hensyn til effekt (217 med Eylea). Pasientene var i alderen 22-89 år med en gjennomsnittsalder på 64 år. I CRVO-studiene var ca. 52 % (112/217) av pasientene som ble randomisert til Eylea-behandling 65 år eller eldre, og ca. 18 % (38/217) var 75 år eller eldre. I begge studiene ble pasientene tilfeldig fordelt i et 3:2 forhold til enten 2 mg Eylea administrert hver 4. uke (2Q4) eller til kontrollgruppen som fikk simulerte injeksjoner hver 4. uke med totalt 6 injeksjoner.

Etter 6 påfølgende månedlige injeksjoner fikk pasientene kun behandling hvis de oppfylte de forhåndsspesifiserte behandlingskriteriene, bortsett fra pasienter i kontrollgruppen i GALILEO-studien som fortsatte å få simulerte injeksjoner (kontroll til kontroll) inntil uke 52. Fra og med dette tidspunktet ble samtlige pasienter behandlet hvis de forhåndsspesifiserte kriteriene var oppfylt.

I begge studiene var det primære endepunktet for effekt andelen av pasienter som oppnådde en forbedring på minst 15 bokstaver i BCVA ved uke 24 sammenlignet med baseline. En sekundær effektvariabel var endring i synsskarphet ved uke 24 sammenlignet med baseline.

Forskjellen mellom behandlingsgruppene var statistisk signifikant i favør av Eylea i begge studiene. Maksimal forbedring av synsskarphet ble oppnådd ved 3. måned med etterfølgende stabilisering av synsskarphet og CRT inntil 6 måneder. Den statistisk signifikante forskjellen ble opprettholdt til og med uke 52.

Detaljerte resultater fra analysen av begge studiene er vist i tabell 3 og figur 2 under.

Tabell 3:

Effektresultater ved uke 24, uke 52 og uke 76/100 (Fullt analysesett med LOCFC)) i COPERNICUS- og GALILEO-studiene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Effektresultater

 

 

COPERNICUS

 

 

 

 

GALILEO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24 uker

52 uker

100 uker

24 uker

52 uker

76 uker

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eylea

Kontroll

Eylea

KontrollE)

Eylea F)

Kontroll E,F)

Eylea

Kontroll

Eylea

Kontroll

Eylea G)

Kontroll G)

 

 

2 mg Q4

(N = 73)

2 mg

(N = 73)

2 mg

(N = 73)

2 mg Q4

 

2 mg

(N = 68)

2 mg

(N = 68)

 

 

(N = 114)

 

(N = 114)

 

(N = 114)

 

(N = 103)

(N = 68)

(N = 103)

 

(N = 103)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Andel pasienter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

med forbedring på

56 %

12 %

55 %

30 %

49,1 %

23,3%

60 %

22 %

60 %

32 %

57,3 %

29,4 %

≥15 bokstaver fra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

baseline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vektet

 

44,8 %

 

25,9 %

 

26,7 %

 

38,3 %

 

27,9 %

 

28,0 %

 

forskjellA,B,E)

 

 

 

 

 

(13,3,

 

(33,0, 56,6)

 

(11,8, 40,1)

 

(13,1, 40,3)

 

(24,4, 52,1)

 

(13,0, 42,7)

 

 

(95 % KI)

 

 

 

 

 

 

42,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

 

p < 0,0001

 

p = 0,0006

 

p=0,0003

 

p < 0,0001

 

p = 0,0004

 

p=0,0004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

endring i BCVAC)

17,3

-4,0

16,2

3.8

13,0

1,5

18,0

3,3

16,9

3,8

13,7

6,2

målt ved ETDRSC)

(12,8)

(18,0)

(17,4)

(17,1)

(17,7)

(17,7)

(12,2)

(14,1)

(14,8)

(18,1)

(17,8)

(17,7)

bokstavscore fra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

baseline (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Forskjell i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gjennomsnittlig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LS A,C,D, E)

 

21,7

 

12,7

 

11,8

 

14,7

 

13,2

 

7,6

 

(95 % KI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(17,4, 26,0)

 

(7,7, 17,7)

 

(6,7, 17,0)

 

(10,8, 18,7)

 

(8,2, 18,2)

 

(2,1, 13,1)

 

p-verdi

 

p < 0,0001

 

p < 0,0001

 

p < 0,0001

 

p < 0,0001

 

p < 0,0001

 

p=0,0070

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A)Forskjellen er Eylea 2 mg Q4 uker minus kontroll

B)Forskjellen og konfidensintervallet (KI) beregnes ved Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-test justert for region (Amerika vs. resten av verden for COPERNICUS og Europa vs. Asia/Stillehavet for GALILEO) og baseline BCVA kategori (> 20/200 og ≤ 20/200)

C)BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Optimalt korrigert synsskarphet) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

LOCF: Last Observation Carried Forward SD: Standard deviation (Standardavvik)

LS: Gjennomsnitt basert på minste kvadraters metode (Least square means) ut fra ANCOVA

D)Forskjell i gjennomsnitt basert på minste kvadraters metode (Least square means) og konfidensintervall (KI) basert på ANCOVA-modell med faktorbehandlingsgruppe, region (Amerika vs. resten av verden for COPERNICUS og Europa vs. Asia/Stillehavet for GALILEO) og baseline BCVA-kategori (> 20/200 og ≤ 20/200)

E)I COPERNICUS-studien fikk kontrollgruppen Eylea etter behov så ofte som hver 4. uke fra uke 24 til uke 52; pasientene gikk til kontroll hver 4. uke.

F)I COPERNICUS-studien fikk både kontrollgruppen og Eylea 2 mg-pasienter Eylea 2 mg etter behov så ofte som hver 4. uke fra uke 52 til uke 96; pasientene gikk til obligatoriske, kvartalsvise kontroller, men kunne gå så ofte som hver 4. uke ved behov.

G)I GALILEO-studien fikk kontrollgruppen og Eylea 2 mg-pasienter Eylea etter behov hver 8. uke fra uke 52 til uke 68; pasientene gikk til obligatoriske kontroller hver 8. uke.

Figur 2: Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline til uke 76/100 per behandlingsgruppe for COPERNICUS- og GALILEO-studiene (Fullt analysesett)

Gjennomsnittlig endring i synsskarphet (bokstaver)

Gjennomsnittlig endring i synsskarphet (bokstaver)

 

 

 

 

 

Fast månedlig

 

PRN (etter behov)

 

PRN (etter behov)

 

med månedlige

 

utvidede

 

 

 

dosering

 

overvåkningsintervaller

 

overvåkningsintervaller

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uker

 

 

PRN (etter behov)

 

 

Fast månedlig

 

 

PRN (etter behov)

 

med månedlige

 

 

 

overvåkningsintervaller

 

utvidede

dosering

 

 

overvåkningsintervaller

 

 

 

 

 

 

 

 

Uker

Kontrollgruppe

indikerer overgangen av kontrollgruppen til PRN-behandling med EYLEA 2 mg

I GALILEO hadde 86,4 % (n=89) i Eylea-gruppen og 79,4 % (n=54) i gruppen som fikk simulert behandling, CRVO med perfusjon ved baseline. Ved uke 24 var prosentandelen 91,8 % (n=89) i Eylea-gruppen og 85,5 % (n=47) i gruppen som fikk simulert behandling. Disse forholdene var opprettholdt ved uke 76, med 84,3 % (n=75) i Eylea-gruppen og 84,0 % (n=42) i gruppen som fikk simulert behandling.

I COPERNICUS hadde 67,5 % (n=77) i Eylea-gruppen og 68,5 % (n = 50) i gruppen som fikk simulert behandling, CRVO med perfusjon ved baseline. Ved uke 24 var prosentandelen 87,4 %

(n=90) i Eylea-gruppen og 58,6 % (n=34) i gruppen som fikk simulert behandling. Disse forholdene var opprettholdt ved uke 100, med 76,8 % (n=76) i Eylea-gruppen og 78 % (n=39) i gruppen som fikk simulert behandling. Pasienter i gruppen som fikk simulert behandling var berettiget til behandling med Eylea fra uke 24.

De positive effektene av Eylea-behandling på synsfunksjonen var lik i subgruppene av pasienter med og uten perfusjon ved baseline. Behandlingseffekter i andre evaluerbare undergrupper (f.eks. alder, kjønn, rase, synsskarphet ved baseline, varighet av CRVO) i hver studie var generelt i samsvar med resultatene i generelle populasjoner.

I kombinerte dataanalyser av GALILEO og COPERNICUS viste Eylea endringer av klinisk betydning fra baseline på sekundært forhåndsspesifisert effektendepunkt, National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). Størrelsen av disse endringene var like de som er sett i publiserte studier, som tilsvarte en forbedring på 15 bokstaver i Best Corrected Visual Activity (BCVA).

Makulaødem sekundært til BRVO

Sikkerhet og effekt av Eylea ble vurdert i en randomisert, dobbeltblindet, multisenterstudie med aktiv kontroll hos pasienter med makulaødem sekundært til BRVO (VIBRANT), som omfattet hemiretinal veneokklusjon. Totalt 181 pasienter ble behandlet og vurdert med hensyn til effekt (91 med Eylea).

Pasientene var i alderen 42-94 år med en gjennomsnittsalder på 65 år. I BRVO-studien var ca. 58 % (53/91) av pasientene som ble randomisert til Eylea-behandling 65 år eller eldre, og ca. 23 % (21/91) var 75 år eller eldre. I studien ble pasientene tilfeldig fordelt i et 1:1-forhold til enten 2 mg Eylea administrert hver 8. uke etter 6 innledende månedlige injeksjoner eller fotokoagulasjon med laser administrert ved baseline (laserkontrollgruppe). Pasientene i laserkontrollgruppen kunne få ytterligere fotokoagulasjon med laser (kalt ʺrescueʺ-laserbehandling) fra uke 12, med et minimumsintervall på 12 uker. Basert på forhåndsspesifiserte kriterier, kunne pasienter i lasergruppen få ʺrescueʺ-behandling med 2 mg Eylea fra uke 24, administrert hver 4. uke i 3 måneder, deretter hver 8. uke.

I VIBRANT-studien var det primære endepunktet for effekt andelen av pasienter som oppnådde en forbedring på minst 15 bokstaver i BCVA ved uke 24 sammenlignet med baseline, og Eylea-gruppen var bedre enn laserkontrollgruppen.

Et sekundært effektendepunkt var endring i synsskarphet ved uke 24 sammenlignet med baseline, og dette var statistisk signifikant i favør av Eylea i VIBRANT-studien. Det ble raskt oppnådd forbedret syn, med en topp i 3. måned, og denne effekten ble opprettholdt inntil 12. måned.

I lasergruppen fikk 67 pasienter ʺrescueʺ-behandling med Eylea fra uke 24 (aktiv kontroll/gruppen med 2 mg Eylea). Dette førte til en forbedring i synsskarphet med ca. 5 bokstaver fra uke 24 til 52.

Detaljerte resultater fra analysen av VIBRANT-studien er vist i tabell 4 og figur 3 nedenfor.

Tabell 4: Effektresultater ved uke 24 og uke 52 (Fullt analysesett med LOCF) i VIBRANT-studien

Effektresultater

VIBRANT

 

 

 

 

24 uker

52 uker

 

Eylea 2mg Q4

Aktiv kontroll

Eylea 2mg Q8

Aktiv kontroll

 

(N = 91)

(laser)

(N = 91) D)

(laser)/Eylea

 

 

(N = 90)

 

2mgE)

 

 

 

 

(N = 90)

 

 

 

 

 

Andel pasienter med

52,7 %

26,7 %

57,1 %

41,1 %

forbedring på

 

 

 

 

≥15 bokstaver fra

 

 

 

 

baseline (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vektet forskjell A,B) (%)

26,6 %

 

16,2 %

 

(95 % KI)

(13,0, 40,1)

 

(2,0, 30,5)

 

p-verdi

p=0,0003

 

p=0,0296

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring

17,0

6,9

17,1

12,2 (11,9)

i BCVA målt ved

(11,9)

(12,9)

(13,1)

 

ETDRS bokstavscore fra

 

 

 

 

baseline (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Forskjell i

 

 

 

 

gjennomsnittlig LS A,C)

10,5

 

5,2

 

(95 % KI)

 

 

(7,1, 14,0)

 

(1,7, 8,7)

 

p-verdi

 

 

p<0,0001

 

p=0,0035F)

 

A)Forskjellen er Eylea 2 mg Q4 uker minus laserkontroll

B)Forskjellen og 95 % KI beregnes ved Mantel-Haenszel vektleggingsskjema justert for region (Nord- Amerika vs. Japan) og baseline BCVA-kategori (>20/200 og ≤20/200)

C)Forskjell i gjennomsnittlig LS og 95 % KI, basert på ANCOVA-modell med behandlingsgruppe, baseline BCVA-kategori (>20/200 og ≤20/200) og region (Nord-Amerika vs. Japan) som fastlagte parametere og baseline BCVA som kovariat.

D)Fra uke 24 ble behandlingsintervallet i Eylea-gruppen forlenget for alle individene fra 4 til 8 uker i løpet av uke 48.

E)Fra uke 24 kunne individer fra lasergruppen motta ʺrescueʺ-behandling med Eylea, dersom de oppfylte minst et av de forhåndsspesifiserte kriteriene. Totalt mottok 67 individer i denne gruppen ʺrescueʺ- behandling med Eylea. Det fastsatte regimet for ʺrescueʺ-behandling med Eylea var tre ganger 2 mg Eylea hver 4. uke etterfulgt av injeksjoner hver 8. uke.

F)Nominell p-verdi

Figur 3: Gjennomsnittlig endring i BCVA målt ved ETDRS bokstavscore fra baseline til uke 52 i VIBRANT-studien.

Gjennomsnittlig endring i synsskarphet (bokstaver)

Uker

Laserkontrollgruppe

Ved baseline var andelen av pasienter med perfusjon i Eylea- og lasergruppen henholdsvis 60 % og 68 %. Ved uke 24 var disse andelene henholdsvis 80 % og 67 %. I Eylea-gruppen var andelen av pasienter med perfusjon opprettholdt ut uke 52. I lasergruppen, der pasienter var berettiget ʺrescueʺ- behandling med Eylea fra uke 24, økte andelen pasienter med perfusjon til 78 % i løpet av uke 52.

Diabetisk makulaødem

Sikkerhet og effekt av Eylea ble vurdert i to randomiserte, dobbeltblinde, multisenterstudier med aktiv kontroll med pasienter med DME (VIVIDDME og VISTADME). Totalt ble 862 pasienter behandlet og vurdert med hensyn til effekt, 576 med Eylea. Pasientene var i alderen 23-87 år med en gjennomsnittsalder på 63 år. I DME-studiene var ca. 47 % (268/576) av pasientene som ble randomisert til Eylea-behandling 65 år eller eldre, og ca. 9 % (52/576) var 75 år eller eldre. De fleste av pasientene i begge studiene hadde diabetes type II.

I begge studiene ble pasientene tilfeldig fordelt i et 1:1:1-forhold til 1 av 3 doseringsregimer:

1)Eylea administrert som 2 mg hver 8. uke etter 5 innledende månedlige injeksjoner (Eylea 2Q8)

2)Eylea administrert som 2 mg hver 4. uke (Eylea 2Q4), og

3)fotokoagulasjon med laser på makula (aktiv kontroll).

Fra uke 24 var pasienter som oppfylte forhåndsspesifisert grense for synstap, kvalifiserte til å få ytterligere behandling: pasienter i Eylea-gruppene kunne få laser, og pasienter i kontrollgruppen kunne få Eylea.

I begge studiene var det primære effektendepunktet gjennomsnittlig endring i BCVA ved uke 52 sammenlignet med baseline, og både Eylea 2Q8- og Eylea 2Q4-gruppen viste statistisk signifikans og var bedre enn kontrollgruppen. Denne effekten ble opprettholdt til og med uke 100.

Detaljerte resultater fra analysen av VIVIDDME- og VISTADME-studiene er vist i tabell 5 og figur 4 nedenfor.

Tabell 5:

Effektresultater ved uke 52 og uke 100 (Fullt analysesett med LOCF) i VIVIDDME- og VISTADME-studiene

 

 

 

Effektresultater

 

 

 

VIVIDDME

 

 

 

 

VISTADME

 

 

 

 

 

52 uker

 

 

100 uker

 

 

52 uker

 

 

100 uker

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eylea

Eylea

Aktiv

Eylea

Eylea

Aktiv

Eylea

Eylea

Aktiv

Eylea

Eylea

Aktiv

 

 

 

 

kontroll

 

 

kontroll

 

 

kontroll

 

 

kontroll

 

 

2 mg Q8 A

2 mg Q4

 

2 mg Q8 A

2 mg Q4

 

2 mg Q8 A

2 mg Q4

 

2 mg Q8 A

2 mg Q4

 

 

 

 

 

(laser)

 

 

(laser)

 

 

(laser)

 

 

(laser)

 

 

(N = 135)

(N = 136)

 

(N = 135)

(N = 136)

 

(N = 151)

(N = 154)

 

(N = 151)

(N = 154)

 

 

 

 

 

(N = 132)

 

 

(N = 132)

 

 

(N = 154)

 

 

(N = 154)

Gjennomsnittlig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

endring i BCVA

 

10,7

10,5

1,2

9,4

11,4

0,7

10,7

12,5

0,2

11,1

11,5

0,9

målt ved ETDRS E

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bokstavscore fra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

baseline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Forskjell i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gjennomsnittlig

 

 

 

 

8,2

10,7

 

 

 

 

10,1

10,6

 

LS B,C,E

 

9,1

9,3

 

(5,2, 11,3)

(7,6, 13,8)

 

10,45

12,19

 

(7,0, 13,3)

(7,1, 14,2)

 

(97,5 % KI)

 

(6,3, 11,8)

(6,5, 12,0)

 

 

 

 

(7,7, 13,2)

(9,4, 15,0)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Andel pasienter med

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

forbedring på

 

33 %

32 %

9 %

31,1 %

38,2 %

12,1 %

31 %

42 %

8 %

33,1 %

38,3 %

13,0 %

≥15 bokstaver fra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

baseline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Justert

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

forskjell D,C,E

 

24 %

23 %

 

19,0 %

26,1 %

 

23 %

34 %

 

20,1 %

25,8 %

 

(97,5 % KI)

 

 

 

 

 

 

(13,5, 34,9)

(12,6, 33,9)

 

(8,0, 29,9)

(14,8, 37,5)

 

(13,5, 33,1)

(24,1, 44,4)

 

(9,6, 30,6)

(15,1, 36,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A Etter innledende behandling med 5 månedlige injeksjoner

B Gjennomsnittlig LS og KI er basert på en ANCOVA-modell med baseline BCVA-måling som kovariat og en faktor for behandlingsgruppe. I tillegg var region (Europa/Australia vs. Japan) inkludert som en faktor for VIVIDDME, og tidligere myokardinfarkt og/eller korrigert synsskarphet som en faktor for VISTADME.

C Forskjell er Eylea-gruppe minus aktiv kontrollgruppe (laser)

D Forskjell med konfidensintervall (KI) og statistisk test beregnes ved bruk av Mantel-Haenszel-vektleggingsskjemaet justert etter region (Europa/Australia vs. Japan) for VIVIDDME og tidligere myokardinfarkt eller korrigert synsskarphet for VISTADME

E BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Optimalt korrigert synsskarphet) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

LOCF: Last Observation Carried Forward

LS: Gjennomsnitt basert på minste kvadraters metode (Least square means) ut fra ANCOVA KI: Konfidensintervall

Figur 4: Gjennomsnittlig endring i BCVA målt ved ETDRS-bokstavscore fra baseline til uke 100 i VIVIDDME- og VISTADME-studiene

Gjennomsnittlig endring i synsskarphet (bokstaver)

Uker

Gjennomsnittlig endring i synsskarphet (bokstaver)

Uker

 

EYLEA 2 mg Q8 uker

EYLEA 2 mg Q4 uker

Aktiv kontroll

 

Behandlingseffekter i evaluerbare undergrupper (f.eks. alder, kjønn, etnisitet, HbA1c ved baseline, synsskarphet ved baseline, tidligere anti-VEGF-behandling) i hver studie og i analysen av sammenslåtte data samsvarte med resultatene for de samlede populasjonene.

I VIVIDDME- og VISTADME-studiene hadde henholdsvis 36 (9 %) og 197 (43 %) av pasientene fått tidligere anti-VEGF-behandling etterfulgt av en periode uten legemidler på 3 måneder eller mer. Behandlingseffekter i undergruppen pasienter som tidligere hadde blitt behandlet med en VEGF- hemmer, var tilsvarende som hos pasienter som ikke tidligere hadde fått VEGF-hemmer.

Pasienter med bilateral sykdom var kvalifiserte til å få anti-VEGF-behandling i det andre øyet dersom legen vurderte dette som nødvendig. I VISTADME-studien fikk 217 (70,7 %) av Eylea-pasientene bilaterale Eylea-injeksjoner frem til uke 100. I VIVIDDME-studien fikk 97 (35,8 %) av Eylea- pasientene en annen anti-VEGF-behandling i det andre øyet.

I en uavhengig, sammenlignende studie (DRCR.net Protocol T) ble det brukt et doseringsregime basert på kriterier for gjentatt behandling kun basert på OCT og syn. For behandlingsgruppen med aflibercept (n = 224) ved uke 52 resulterte dette behandlingsregimet i at pasienter fikk gjennomsnittlig 9,2 injeksjoner, noe som tilsvarer antall doser som ble administert i Eylea 2Q8 gruppen i VIVIDDME og VISTADME, mens total effekt av aflibercept i Protocol T var tilsvarende som i Eylea 2Q8-gruppen i VIVIDDME og VISTADME. I Protocol T ble det observert en gjennomsnittlig forbedring på

13,3 bokstaver, der 42 % av pasientene oppnådde en forbedring på minst 15 bokstaver fra baseline.

Okulær og systemisk sikkerhetsprofil (inkludert arterielle tromboemboliske hendelser) var tilsvarende som i VIVIDDME og VISTADME.

Myopisk koroidal neovaskularisering

Sikkerhet og effekt av Eylea ble vurdert i en randomisert, dobbeltblind multisenterstudie med simulert kontroll hos tidligere ubehandlede asiatiske pasienter med myopisk CNV. Totalt ble 121 pasienter behandlet og vurdert med hensyn til effekt (90 med Eylea). Pasientene var i alderen 27 til 83 år med en gjennomsnittsalder på 58 år. I myopisk CNV-studien var ca. 36 % (33/91) av pasientene som ble randomisert til Eylea-behandling 65 år eller eldre, og ca. 10 % (9/91) var 75 år eller eldre.

Pasienter ble tilfeldig fordelt i forholdet 3:1 og fikk enten 2 mg Eylea intravitrealt eller simulerte injeksjoner én gang ved studiestart, med ytterligere injeksjoner hver måned ved vedvarende sykdom eller tilbakefall frem til uke 24, da det primære endepunktet ble vurdert. I uke 24 var pasientene som innledningsvis var randomisert til simulerte injeksjoner kvalifisert til å få den første dosen med Eylea. Etter dette var pasientene i begge gruppene kvalifisert til å få ytterligere injeksjoner ved vedvarende sykdom eller tilbakefall.

I uke 24 var forskjellen mellom behandlingsgruppene statistisk signifikant i favør av Eylea for det primære endepunktet (endring i BCVA) og det bekreftende sekundære endepunktet for effekt (andel pasienter som økte med 15 bokstaver i BCVA), sammenlignet med baseline. Forskjellene for begge endepunktene ble opprettholdt til og med uke 48.

Detaljerte resultater fra analysen i MYRROR-studien er angitt i tabell 6 og figur 5 nedenfor.

Tabell 6: Effektresultater ved uke 24 (primæranalyse) og uke 48 i MYRROR-studien (fullt analysesett med LOCFA))

Effektresultater

 

MYRROR

 

 

24 uker

48 uker

 

Eylea 2 mg

Simulert

Eylea 2 mg

Simulert

 

(N = 90)

behandling

(N = 90)

behandling/

 

 

(N = 31)

 

Eylea 2 mg

 

 

 

 

(N = 31)

Gjennomsnittlig endring i BCVA B) målt ved

12,1

-2,0

13,5

3,9

ETDRS bokstavscore fra baseline (SD) B)

(8,3)

(9,7)

(8,8)

(14,3)

Forskjell i gjennomsnittlig LS C,D,E)

14,1

 

9,5

 

(95 % KI)

(10,8, 17,4)

 

(5,4, 13,7)

 

Andel pasienter med forbedring på

38,9 %

9,7 %

50,0 %

29,0 %

˃15 bokstaver fra baseline

 

 

 

 

Vektet forskjell D,F)

29,2 %

 

21,0 %

 

(95 % KI)

(14,4, 44,0)

 

(1,9, 40,1)

 

A)LOCF: Last Observation Carried Forward

B)BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Optimalt korrigert synsskarphet) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

SD: Standardavvik

C)Gjennomsnittlig LS: Gjennomsnitt basert på minste kvadraters metode (Least square means) ut fra ANCOVA-modell

D)KI: Konfidensintervall

E)Gjennomsnittlig LS-forskjell og 95 % KI basert på en ANCOVA-modell med behandlingsgruppe og land som faste parametre og baseline BCVA som kovariat.

F)Forskjell og 95 % KI beregnes ved Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-test justert for land

Figur 5: Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline til uke 48 etter behandlingsgruppe for MYRROR-studien (fullt analysesett, LOCF)

Gjennomsnittlig endring i synsskarphet (bokstaver)

Uker

Kontrollgruppe

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Eylea i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved våt AMD, CRVO, BRVO, DME og populasjoner med myopisk CNV (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Eylea administreres direkte i glasslegemet for å gi lokale effekter i øyet.

Absorpsjon/distribusjon

Aflibercept absorberes langsomt fra øyet og over i den systemiske sirkulasjonen etter intravitreal administrering og observeres hovedsakelig i den systemiske sirkulasjonen som et inaktivt, stabilt kompleks med VEGF. Kun ”fritt aflibercept” kan imidlertid bindes til endogent VEGF.

I en farmakokinetisk understudie med 6 pasienter med neovaskulær våt AMD med hyppig prøvetaking, var maksimale plasmakonsentrasjoner av fritt aflibercept (systemisk Cmax) lave, med et gjennomsnitt på ca. 0,02 mikrogram/ml (i området 0–0,054) innen 1–3 dager etter en intravitreal injeksjon på 2 mg, og kunne ikke påvises to uker etter dosering hos nesten alle pasientene. Aflibercept akkumuleres ikke i plasma når det administreres intravitrealt hver 4. uke.

Den gjennomsnittlige plasmakonsentrasjonen av fritt aflibercept er ca. 50–500 ganger lavere enn afliberceptkonsentrasjonen som kreves for å hemme den biologiske aktiviteten til systemisk VEGF med 50 % i dyremodeller, der blodtrykksendringer ble observert da nivåer av sirkulerende fritt aflibercept nådde ca. 10 mikrogram/ml og gikk tilbake til baseline når nivåene falt til ca.

1 mikrogram/ml. Etter intravitreal administrering av 2 mg til pasienter, er det anslått at gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon av fritt aflibercept er mer enn 100 ganger lavere enn afliberceptkonsentrasjonen som kreves for å binde halvparten av maksimalt systemisk VEGF

(2,91 mikrogram/ml) i en studie med friske frivillige. Det er derfor lite sannsynlig at det oppstår systemiske farmakodynamiske effekter som blodtrykksendringer.

I farmakokinetiske understudier hos pasienter med CRVO, BRVO, DME eller myopisk CNV var gjennomsnittlig Cmax av fritt aflibercept i plasma omtrent lik med verdier i området 0,03-

0,05 mikrogram/ml og individuelle verdier på maksimalt 0,14 mikrogram/ml. Plasmakonsentrasjonene av fritt aflibercept sank deretter til verdier under eller nær nedre grense for kvantifisering, vanligvis i

løpet av én uke. Hos alle pasientene ble ikke-detekterbare konsentrasjoner oppnådd før neste administrering 4 uker senere.

Eliminasjon

Ettersom Eylea er et proteinbasert legemiddel er det ikke utført studier av metabolismen.

Fritt aflibercept bindes til VEGF og danner et stabilt, inert kompleks. Som for andre store proteiner, er det forventet at både fritt og bundet aflibercept elimineres via proteolytisk katabolisme.

Nedsatt nyrefunksjon

Det er ikke utført spesielle studier med Eylea hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Farmakokinetiske analyser hos pasienter i VIEW2-studien, der 40 % hadde nedsatt nyrefunksjon (24 % lett, 15 % moderat og 1 % alvorlig), viste ingen forskjeller i plasmakonsentrasjonene av aktivt legemiddel etter intravitreal administrering hver 4. eller 8. uke.

Lignende resultater ble sett hos pasienter med CRVO i GALILEO-studien, hos pasienter med DME i VIVIDDME-studien og hos pasienter med myopisk CNV i MYRROR-studien.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

I prekliniske studier ble det observert effekter i toksisitetstester ved gjentatt dosering bare ved systemisk eksponering tilstrekkelig over den maksimale humane eksponering etter intravitreal administrering av tiltenkt klinisk dose, noe som indikerer liten klinisk relevans.

Det ble sett erosjoner og ulcerasjoner i det respiratoriske epitelet i nesemuslingene hos aper behandlet med aflibercept intravitrealt ved systemisk eksponering større enn maksimal human eksponering. Den systemiske eksponeringen basert på Cmax og AUC for fritt aflibercept var henholdsvis ca. 200 og

700 ganger høyere enn tilsvarende verdier observert hos mennesker etter en intravitreal dose på 2 mg. Ved dosenivået uten observerte bivirkninger (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) på

0,5 mg/øye hos aper var den systemiske eksponeringen 42 og 56 ganger høyere basert på henholdsvis Cmax og AUC.

Det er ikke utført studier av det mutagene eller karsinogene potensialet til aflibercept.

Det ble påvist en effekt av aflibercept på intrauterin utvikling i embryoføtale utviklingsstudier med drektige kaniner med intravenøs (3 til 60 mg/kg) og subkutan (0,1 til 1 mg/kg) administrering. Dosene for maternal NOAEL var henholdsvis 3 mg/kg eller 1 mg/kg. Utvikling av NOAEL ble ikke identifisert. Ved dosen på 0,1 mg/kg var den systemiske eksponeringen basert på Cmax og kumulativ AUC for fritt aflibercept henholdsvis ca. 17 og 10 ganger høyere enn tilsvarende verdier observert hos mennesker etter en intravitreal dose på 2 mg.

Effekter på fertilitet hos hanner og hunner ble vurdert som en del av en 6 måneders studie med aper med intravenøs administrering av aflibercept ved doser fra 3–30 mg/kg. Fraværende eller uregelmessige blødninger forbundet med endringer i nivå av reproduksjonshormoner hos hunner og endringer i spermmorfologi og -motilitet ble sett ved alle dosenivåer. Basert på Cmax og AUC for fritt aflibercept observert ved en intravenøs dose på 3 mg/kg, var systemisk eksponering henholdsvis ca. 4900 ganger og 1500 ganger høyere enn eksponering sett hos mennesker etter en intravitreal dose på 2 mg. Alle endringene var reversible.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Polysorbat 20

Natriumdihydrogenfosfatmonohydrat (til pH-justering)

Dinatriumhydrogenfosfatheptahydrat (til pH-justering)

Natriumklorid

Sukrose

Vann til injeksjonsvæsker

6.2 Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3 Holdbarhet

2 år

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 °C - 8 °C).

Skal ikke fryses.

Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

Før bruk kan det uåpnede hetteglasset med Eylea oppbevares ved romtemperatur (høyst 25 °C) i opptil 24 timer. Aseptisk teknikk brukes etter at hetteglasset er åpnet.

6.5 Emballasje (type og innhold)

100 mikroliter oppløsning i hetteglass (type I-glass) med en propp (gummielastomer) og en filterkanyle på 18 G. Pakningsstørrelse: 1 stk.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Hetteglasset er kun til engangsbruk og brukes kun til ett øye.

Da hetteglasset inneholder et større volum (100 mikroliter) enn den anbefalte dosen (50 mikroliter), skal noe av volumet i hetteglasset fjernes før administrering.

Oppløsningen skal sjekkes visuelt for fremmede partikler og/eller misfarging eller andre fysiske endringer før administrering. Dersom noe av dette observeres skal legemidlet kastes.

Bruk en injeksjonskanyle på 30 G x ½" til intravitreal injeksjon.

Bruksanvisning for hetteglass:

1.Ta av plasthetten og desinfiser den ytre delen av gummiproppen på hetteglasset.

2.Filterkanylen (18 G 5 mikron) som følger med i esken, festes til en 1 ml steril Luer-lock-sprøyte.

3.Stikk filterkanylen inn i midten av hetteglassproppen til kanylen er stukket helt inn i hetteglasset og spissen kommer i kontakt med bunnen eller kanten av hetteglassbunnen.

4.Bruk aseptisk teknikk og trekk hele innholdet i hetteglasset med Eylea opp i sprøyten ved å holde hetteglasset i opprett posisjon og litt på skrå for å forenkle opptrekkingen. Sørg for at filterkanylens skråskjærte spiss er nede i væsken for å hindre at luft trekkes opp. Fortsett å holde hetteglasset på skrå under opptrekkingen slik at kanylens skråskjærte spiss er nede i væsken.

 

 

 

 

 

 

 

 

Kanylespissens

 

 

 

skråkant

 

 

 

 

Oppløsning

 

vender nedover

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5.Sørg for at stempelstangen er trukket tilstrekkelig tilbake når hetteglasset tømmes slik at filterkanylen tømmes helt.

6.Fjern filterkanylen og kast den i henhold til gjeldende retningslinjer.

Merk: Filterkanylen skal ikke brukes til intravitreal injeksjon.

7.Bruk aseptisk teknikk og skru en 30 G x ½"- injeksjonskanyle godt fast til tuppen av Luer-lock- sprøyten.

8.Hold sprøyten med sprøytespissen pekende oppover og kontroller om det er bobler i sprøyten. Dersom det er bobler, banker du forsiktig på sprøyten med fingeren til boblene stiger til toppen.

9.For å fjerne alle boblene og overflødig legemiddel, presses stempelet langsomt inn slik at stempelenden (flat stempelkant) er på streken som markerer 0,05 ml på sprøyten.

Doseringsstrek for

0,05 ml

Oppløsning etter at boblene og oveflødig legemiddel er fjernet

Flat stempelkant

10.Hetteglasset er kun til engangsbruk.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Bayer AG

51368 Leverkusen

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/12/797/002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 22. november 2012

Dato for siste fornyelse:

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter