Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fareston (toremifene) – Preparatomtale - L02BA02

Updated on site: 06-Oct-2017

Medikamentets navnFareston
ATC-kodeL02BA02
Stofftoremifene
ProdusentOrion Corporation

1.LEGEMIDLETS NAVN

Fareston 60 mg tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver tablett inneholder 60 mg toremifen (som sitrat).

Hjelpestoff med kjent effekt

Hver tablett inneholder 28,5 mg laktose.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett.

Hvit, rund, flat tablett med fasettkanter, merket på den ene siden med TO 60.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Førstelinje hormonbehandling av hormonavhengig, metastaserende brystkreft hos postmenopausale pasienter. Fareston anbefales ikke til pasienter med tumorer som er østrogenreseptornegative.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Anbefalt dose er 60 mg daglig.

Nedsatt nyrefunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig ved nedsatt nyrefunksjon.

Nedsatt leverfunksjon

Toremifen skal anvendes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2).

Pediatrisk populasjon

Det er ikke relevant å bruke Fareston i den pediatriske populasjonen.

Administrasjonsmåte

Toremifen administreres peroralt. Toremifen kan tas med eller uten mat.

4.3Kontraindikasjoner

-Tidligere endometriehyperplasi og alvorlig leversvikt er kontraindikasjoner ved langvarig behandling med toremifen.

-Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

-I både prekliniske studier og studier hos mennesker er det vist endringer i hjertets elektrofysiologi, i form av QT-forlengelse, etter toremifeneksponering. Av sikkerhetsgrunner er toremifen derfor kontraindisert hos pasienter med:

-Kongenital eller dokumentert ervervet QT-forlengelse.

-Elektrolyttforstyrrelser, spesielt ved hypokalemi som ikke er korrigert.

-Klinisk relevant bradykardi.

-Klinisk relevant hjertesvikt med redusert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon.

-Tidligere symptomatiske arytmier.

Toremifen skal ikke brukes samtidig med andre legemidler som gir forlenget QT-intervall (se også pkt. 4.5).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Før behandlingen starter, bør det gjøres gynekologisk undersøkelse med nøye henblikk på tidligere forekommende abnormaliteter i endometriet. Deretter bør gynekologisk undersøkelse gjentas minst én gang i året. Pasienter med tilleggsrisiko for endometriecancer, f.eks. pasienter som lider av hypertensjon eller diabetes, som har en høy BMI (> 30), eller som tidligere er behandlet med hormonsubstitusjon, bør nøye overvåkes (se også pkt. 4.8).

Anemi, leukopeni og trombocytopeni er rapportert. Røde blodceller, leukocytter eller blodplatetall bør overvåkes ved bruk av Fareston.

Tilfeller av leverskade, inkludert forhøyede leverenzymer (> 10 ganger over øvre normalgrense), hepatitt og gulsott er rapportert ved bruk av toremifen. De fleste tilfellene forekom i løpet av de første månedene av behandlingen. Leverskaden var hovedsakelig av hepatocellulært mønster.

Pasienter som tidligere har hatt alvorlig tromboembolisk sykdom, bør generelt ikke behandles med toremifen (se også pkt. 4.8).

Fareston kan forlenge QT-intervallet i elektrokardiogrammet hos noen pasienter. Effekten er doserelatert. Følgende informasjon er viktig angående QT-forlengelse er spesielt viktig(for kontraindikasjoner, se pkt. 4.3).

En klinisk studie av QT designet med 5 parallelle armer (placebo, moksifloksacin 400 mg, toremifen 20 mg, 80 mg og 300 mg) ble utført hos 250 mannlige pasienter for å karakterisere toremifens effekt på varigheten av QT-intervallet. Resultatene fra studien viste en klar positiv effekt av toremifen i gruppen som fikk 80 mg, med gjennomsnittlig forlengelse på 21-25 ms. I gruppen som fikk 20 mg, var effekten også signifikant, basert på ICH-retningslinjer, med øvre konfidensintervall på 10-12 ms. Disse resultatene viser tydelig en doseavhengig effekt. Kvinner har tendens til å ha lengre QT-intervall ved baseline sammenlignet med menn og kvinner vil derfor være mer utsatt ved bruk av legemidler som gir forlenget QT-intervall. Eldre pasienter kan også være mer mottakelige for legemiddelrelaterte effekter på QT-intervallet.

Fareston bør brukes med forsiktighet hos pasienter med eksisterende proarytmiske tilstander (spesielt eldre pasienter), slik som akutt myokardiskemi eller QT-forlengelse, da dette kan gi økt risiko for ventrikulære arytmier (inkl. torsades de pointes) og hjertestans (se også pkt. 4.3).

Dersom tegn eller symptomer assosiert med hjertearytmi oppstår ved behandling med Fareston, bør behandlingen stoppes og EKG bør gjennomføres.

Dersom QT-intervallet er > 500 ms skal Fareston ikke brukes.

Pasienter med ikke-kompensert hjerteinsuffisiens eller alvorlig angina pectoris bør monitoreres nøye.

Hyperkalsemi kan utvikles i starten av toremifenbehandlingen hos pasienter med skjelettmetastaser og derfor bør disse pasientene overvåkes nøye.

Systematiske data fra behandling av pasienter med ustabil diabetes, pasienter med alvorlig nedsatt allmenntilstand eller fra pasienter med hjertesvikt mangler.

Fareston-tablettene inneholder laktose (28,5 mg/tablett). Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (The Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

En additiv effekt på forlengelse av QT-intervall kan ikke utelukkes når Fareston brukes samtidig med følgende legemidler eller andre legemidler som kan gi forlenget QT-intervall. Dette kan gi økt risiko for ventrikulære arytmier, inkludert torsades de pointes. Samtidig bruk av Fareston og noen av følgende legemidler er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3):

-antiarytmika klasse IA (f.eks kinidin, hydrokinidin, disopyramid) eller

-antiarytmika klasse III (f.eks. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid),

-nevroleptika (f.eks. fentiaziner, pimozid, sertindol, haloperidol, sultoprid),

-visse antibiotika (moksifloksacin, erytromycin i.v., pentamidin, antimalariamidler, spesielt halofantrin),

-visse antihistaminer (terfenadin, astemizol, mizolastin),

-andre (cisaprid, vinkamin i.v., bepridil, difemanil).

Legemidler som senker utskillelsen av kalsium fra nyrene, som f.eks. tiaziddiuretika, kan øke risikoen for hyperkalsemi.

Enzyminduserere, som f.eks. fenobarbital, fenytoin og karbamazepin kan øke toremifenmetabolismen og dermed senke steady-state-konsentrasjonen i serum. I slike tilfeller kan en fordobling av døgndosen vise seg å være nødvendig.

Det finnes en kjent interaksjon mellom antiøstrogener og antikoagulanter av warfarintype som medfører alvorlig økt blødningstid. Samtidig bruk av toremifen og slike legemidler bør derfor unngås.

Teoretisk hemmes metabolismen av toremifen av legemidler som man vet hemmer enzymsystemet CYP 3A. Dette enzymsystemet er antatt å være ansvarlig for de viktigste metabolismeveiene for toremifen. Eksempler på slike legemidler er fungicide imidazoler (ketokonazol), andre fungicider (itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), proteasehemmere (ritonavir, nelfinavir), makrolider (klaritromycin, erytromycin, telitromycin). Samtidig bruk av toremifen og disse legemidlene bør derfor overveies nøye.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av Fareston hos gravide kvinner.

Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker er ukjent.

Fareston skal ikke brukes under graviditet.

Amming

Hos rotter er det observert nedsatt vektøkning hos avkom i dieperioden.

Fareston skal ikke brukes ved amming.

Fertilitet

Toremifen anbefales for postmenopausale kvinner.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Toremifen har ingen påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

De vanligste bivirkningene er hetetokter, svetting, uterin blødning, leukoré, fatigue, kvalme, hudutslett, kløe, svimmelhet og depresjon. Bivirkningene er som regel milde og skyldes i de fleste tilfeller toremifens hormonelle virkning.

Bivirkningsfrekvensen er klassifisert på følgende måte: Svært vanlige (≥ 1/10)

Vanlige (≥ 1/100 til < 1/10)

Mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100) Sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000)

Svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data)

Organklassesyste

Svært

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært

Ikke kjent

m

vanlig

 

vanlige

 

sjeldne

 

 

e

 

 

 

 

 

Godartede,

 

 

 

 

Endo-

 

ondartede og

 

 

 

 

metrie-

 

uspesifiserte

 

 

 

 

cancer

 

svulster

 

 

 

 

 

 

(inkludert cyster

 

 

 

 

 

 

og polypper)

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i

 

 

 

 

 

Trombo-

blod og

 

 

 

 

 

cytopeni,

lymfatiske

 

 

 

 

 

anemi og

organer

 

 

 

 

 

leukopeni

Stoffskifte- og

 

 

nedsatt

 

 

 

ernæringsbetinge

 

 

appetitt

 

 

 

de sykdommer

 

 

 

 

 

 

Psykiatriske

 

depresjon

søvnløshet

 

 

 

lidelser

 

 

 

 

 

 

Nevrologiske

 

svimmelhet

hodepine

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

Øyesykdommer

 

 

 

 

Forbi-

 

 

 

 

 

 

gående

 

 

 

 

 

 

korneal

 

 

 

 

 

 

opasitet

 

Sykdommer i øre

 

 

 

vertigo

 

 

og labyrint

 

 

 

 

 

 

Karsykdommer

hete-

 

trombo-

 

 

 

 

tokter

 

emboliske

 

 

 

 

 

 

hendelser

 

 

 

Sykdommer i

 

 

Dyspné

 

 

 

respirasjonsorgan

 

 

 

 

 

 

er, thorax og

 

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinale

 

kvalme,

forstoppelse

 

 

 

sykdommer

 

oppkast

 

 

 

 

Sykdommer i

 

 

 

Transamina

gulsott

hepatitt

lever og

 

 

 

se-økning

 

 

galleveier

 

 

 

 

 

 

Hud- og

svettin

hudutslett,

 

 

alopesi

 

underhudssykdo

g

kløe

 

 

 

 

mmer

 

 

 

 

 

 

Lidelser i

 

uterin

endometrie-

endometrie

Endo-

 

kjønnsorganer og

 

blødning,

hypertrofi

-polypper

metrie-

 

brystsykdommer

 

leukoré

 

 

hyperplasi

 

Generelle lidelser

 

fatigue,

vektøkning,

 

 

 

og reaksjoner på

 

ødemer

 

 

 

 

administrasjonsst

 

 

 

 

 

 

edet

 

 

 

 

 

 

Tromboemboliske hendelser inkluderer dype venetromboser, tromboflebitt og lungeemboli (se også pkt. 4.4).

Toremifenbehandling har blitt forbundet med forandringer i leverenzymnivåene (transaminase økning) og svært sjeldent med alvorligere tilfeller av leverfunksjonsnedsetting (gulsott).

Noen få tilfeller av hyperkalsemi har blitt rapportert hos pasienter med skjelettmetastaser i begynnelsen av toremifenbehandlingen.

Hypertrofi av endometriet kan utvikles i løpet av behandlingen pga. toremifens partielle østrogeneffekt. Det er en risiko for økte endometriendringer som hyperplasi, polypper og kreft. Dette kan skyldes den underliggende mekanismen/østrogenstimuleringen (se også pkt. 4.4).

Fareston øker QT-intervallet. Effekten er doseavhengig (se også pkt. 4.4).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Vertigo, hodepine og svimmelhet er observert i studier av friske frivillige forsøkspersoner ved tilførsel av 680 mg daglig. Farestons potensial for doserelatert forlengelse av QT-intervallet bør også tas i betraktning ved overdosering. Ingen spesifikk antidot finnes og behandlingen er symptomatisk.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antiøstrogener, ATC kode: L02BA02

Toremifen er et trifenyletylenderivat av ikke-steroid type. Som andre preparater innen denne gruppen, f.eks. tamoksifen og klomifen, binder toremifen seg til østrogenreseptorer. Dette kan gi enten østrogen- eller antiøstrogen effekt, eller begge effekter avhengig av behandlingens varighet, dyreart, kjønn, målorgan og valgt effektvariabel. Som regel er imidlertid ikke-steroide trifenyletylenderivater hovedsakelig antiøstrogene hos rotter og mennesker, og østrogene hos mus.

Hos postmenopausale brystcancerpasienter er toremifenbehandling assosiert med en beskjeden reduksjon i både total serumkolesterol og LDL (low density lipoprotein).

Toremifen bindes spesifikt til østrogenreseptorer i konkurranse med østradiol og hemmer østrogenindusert stimulering av DNA-syntese og cellereplikasjon. Under eksperimentelle forhold ved noen krefttilfeller, og/eller ved høye doser viser toremifen antitumoreffekter som ikke er betinget av østrogen.

Den tumorhemmende effekten på brystcancer skyldes hovedsakelig preparatets antiøstrogene effekt, selv om andre mekanismer (endring i onkogen-ekspresjon, sekresjon av vekstfaktor, induksjon av apoptose og innvirkning på cellesykluskinetikken) også kan ha innflytelse på preparatets antitumoreffekt.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Toremifen absorberes raskt etter oral tilførsel. Maksimal konsentrasjon i serum oppnås i løpet av

3 (2-5) timer. Matinntak påvirker ikke graden av absorpsjon, men kan imidlertid forsinke maksimal konsentrasjon med 1,5-2 timer. Forandringer som følge av matinntak er ikke klinisk signifikante.

Distribusjon

Serumkonsentrasjonskurven kan beskrives med en bieksponensiell ligning. Den første (distribusjons)fasen har en gjennomsnittlig halveringstid på 4 (2-12) timer og følges av den andre (eliminerings)fasen med gjennomsnittlig halveringstid på 5 (2-10) dager. De basale elimineringsparametrene (CL og V) har ikke kunnet bli beregnet pga. mangel på intravenøse studier. Toremifen bindes kraftig til serumproteiner (> 99,5 %), hovedsakelig albumin. Toremifens serumkinetikk er lineær ved orale daglige doser på mellom 11 mg og 680 mg. Den gjennomsnittlige steady-state-konsentrasjonen av toremifen er 0,9 (0,6-1,3) mikrog/ml ved den anbefalte daglige dosen på 60 mg.

Biotransformasjon

Toremifen metaboliseres i omfattende grad. I humant serum er hovedmetabolitten N- demetyltoremifen. Denne har en gjennomsnittlig halveringstid på 11 (4-20) dager. Ved steady-state er konsentrasjonen av metabolitten ca 2 ganger høyere enn for modersubstansen. Metabolitten har tilsvarende antiøstrogen aktivitet, men svakere antitumoraktivitet enn modersubstansen.

Den bindes til plasmaproteiner i ennå større utstrekning enn toremifen, og dens proteinbundne fraksjon er > 99,9 %. Tre metabolitter er påvist i lave konsentrasjoner i humant serum: (deaminohydroksy)toremifen, 4-hydroksytoremifen og N,N-didemetyltoremifen. Selv om de har teoretisk interessante hormonelle effekter, er deres konsentrasjoner ved toremifenbehandling for lave til å være av noen større biologisk betydning.

Eliminasjon

Toremifen elimineres hovedsakelig som metabolitter via feces. Enterohepatisk sirkulasjon kan forventes. Omkring 10 % av den tilførte dosen utskilles via urinen som metabolitter. Pga. langsom eliminasjon oppnås steady-state-konsentrasjoner i serum i løpet av 4-6 uker.

Pasientfaktorer

Den kliniske antitumoreffekten og serumkonsentrasjonene er ikke positivt korrelert ved den anbefalte daglige dosen på 60 mg.

Ingen informasjon foreligger angående polymorf metabolisme. Toremifen metaboliseres hos mennesker via cytokrom P450 komplekset. N-demetylering, hovedsakelig via CYP 3A, er den viktigste metabolismeveien.

Toremifens farmakokinetikk er undersøkt i en åpen studie med fire parallelle grupper og 10 pasienter i hver gruppe: normale pasienter, pasienter med nedsatt leverfunksjon (gjennomsnitt: ASAT 57 U/l, ALAT 76 U/l, g-GT 329 U/l), pasienter med indusert levermetabolisme (gjennomsnitt: ASAT 25 U/l, ALAT 30 U/l, g-GT 91 U/l hos pasienter behandlet med antiepileptika), samt pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatinin 176 mikromol/liter). I denne studien var kinetikken til toremifen hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon ikke signifikant endret sammenlignet med normale pasienter. Eliminasjonen av toremifen og dens metabolitter var signifikant økt hos pasienter med indusert levermetabolisme og senket hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Toremifens akutte toksisitet er lav, med LD-50 større enn 2000 mg/kg hos rotter og mus. Ved gjentatte toksisitetstester har dødsårsaken hos rotter vært gastrisk dilatasjon. Ved studier av akutt og kronisk toksisitet er de fleste av resultatene relatert til toremifens hormonelle effekter. Andre funn er ikke toksikologisk signifikante. Toremifen har ikke vist noen genotoksitet og er ikke funnet å være karsinogent i rotte. Hos mus induserer østrogen eggstokk- og testikkeltumorer så vel som hyperostose og osteosarkomer. Toremifen har en artspesifikk østrogenlignende effekt på mus og forårsaker lignende tumorer. Disse resultatene antas å være av liten betydning ut fra et humant sikkerhetsaspekt, ettersom toremifen hos mennesker fungerer hovedsakelig som et antiøstrogen.

Ikke-kliniske studier in vitro og in vivo har vist potensialet som toremifen og metabolitten har til å forlenge hjertets repolarisering, noe som kan tilskrives blokkering av hERG-kanaler.

In vivo forårsaket høye plasmakonsentrasjoner av toremifen 24 % forlengelse av QT-intervallet hos aper. Dette funnet samsvarer med QT-funn hos mennesker.

Det kan også bemerkes at Cmax observert hos aper (1800 ng/ml) er det dobbelte av gjennomsnittlig Cmax observert hos mennesker ved daglig dose på 60 mg.

Aksjonspotensialstudier i isolerte harehjerter har vist at toremifen induserer elektrofysiologiske forandringer i hjertet fra og med konsentrasjoner ca. 10 ganger større enn beregnet fri terapeutisk plasmakonsentrasjon hos mennesker.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Maisstivelse

Laktose

Povidon

Natriumstivelseglykolat

Magnesiumstearat

Cellulose, mikrokrystallinsk

Silika, kolloidal vannfri

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

Grønn PVC-folie og blisterpakning i form av aluminiumsfolie i kartong av papp.

Pakningsstørrelser: 30 og 100 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Orion Corporation

Orionintie 1

FIN-02200 Espoo

Finland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/96/004/001/NO

EU/1/96/004/002/NO

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

14. februar 1996/2. februar 2006

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency): http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter