Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Galafold (migalastat hydrochloride) – Preparatomtale - Amicus Therapeu

Updated on site: 07-Oct-2017

Medikamentets navnGalafold
ATC-kodeAmicus Therapeu
Stoffmigalastat hydrochloride
ProdusentAuthorised

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Galafold 123 mg harde kapsler

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver kapsel inneholder migalastathydroklorid tilsvarende 123 mg migalastat. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Kapsel, hard.

Hard kapsel i størrelse 2 (6,4 x 18,0 mm) med en opak, blå hette og en opak, hvit hoveddel påtrykt "A1001" i svart, og som inneholder hvitt til lysebrunt pulver.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Galafold er indisert til langsiktig behandling av voksne og ungdommer i alderen 16 år og eldre med en bekreftet diagnose på Fabrys sykdom (α-galaktosidase A-mangel) og som har en mottakelig mutasjon (se tabellene i pkt. 5.1).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Galafold skal initieres og overvåkes av spesialist med erfaring i diagnostisering og behandling av Fabrys sykdom. Galafold er ikke beregnet for samtidig bruk med enzymerstatningsterapi (se pkt. 4.4).

Dosering

Det anbefalte doseringsregimet hos voksne og ungdommer i alderen 16 år og eldre er 123 mg migalastat (1 kapsel) én gang annenhver dag til samme tid på dagen.

Glemt dose

Galafold skal ikke tas på 2 påfølgende dager. Dersom en dose er utelatt en dag skal pasienten fortsett å ta Galafold neste doseringsdag og -tidspunkt.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Galafold hos barn i alderen 0 til 15 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Spesielle populasjoner

Eldre

Dosejustering basert på alder er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Galafold er ikke anbefalt for bruk hos pasienter med Fabrys sykdom som har en estimert GFR på mindre enn 30 ml/min/1,73 m2 (se pkt. 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Dosejustering av Galafold er ikke nødvendig for pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2).

Administrasjonsmåte

Til oral bruk. Eksponering av Galafold reduseres med omtrent 40 % når det tas sammen med mat, og skal derfor ikke tas innen 2 timer før eller etter mat. Galafold skal tas annenhver dag til samme tid på dagen for å gi best resultat for pasienten.

Kapslene skal svelges hele. Kapslene skal ikke deles, knuses eller tygges.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Det anbefales at nyrefunksjon, ekkokardiografiske parametere og biokjemiske markører overvåkes regelmessig (hver 6. måned) hos pasienter som har startet med, eller byttet til, Galafold. Ved klinisk relevant forverring bør ytterligere klinisk evaluering eller seponering av behandlingen med Galafold vurderes.

Galafold er ikke indisert til bruk hos pasienter med ikke-mottakelige mutasjoner (se pkt. 5.1).

Det ble ikke observert reduksjon i proteinuri hos pasienter som ble behandlet med Galafold.

Galafold anbefales ikke for bruk hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, definert som estimert GFR på mindre enn 30 ml/min/1,73 m2 (se pkt. 5.2).

Begrensede data antyder at samtidig administrering av en enkelt dose med Galafold og en standard infusjon med enzymerstatningsterapi resulterer i en økt eksponering av agalsidase med opptil 5 ganger. Denne studien antydet også at agalsidase ikke har noen effekt på farmakokinetikken til migalastat. Galafold er ikke beregnet for samtidig bruk med enzymerstatningsterapi.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Basert på in vitro-data er migalastat ingen induktor av CYP1A2, 2B6 eller 3A4. Videre er migalastat ingen hemmer av, eller substrat for, CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A4/5. Migalastat er ikke et substrat for MDR1 eller BCRP, og er heller ingen hemmer av de humane efflukstransportørene BCRP, MDR1 eller BSEP. Dessuten er migalastat ikke et substrat for MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 eller OCT2, og er heller ingen hemmer av de humane opptakstransportørene OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 eller MATE2-K.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Kvinner i fertil alder/prevensjon hos menn og kvinner

Galafold er ikke anbefalt hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon.

Graviditet

Det er begrenset mengde data på bruk av Galafold hos gravide kvinner. Hos kanin ble det kun observert utviklingstoksisitet ved doser som var toksisk for mordyret (se pkt. 5.3). Galafold er ikke anbefalt under graviditet.

Amming

Det er ukjent om Galafold blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Migalastat har imidlertid vist å bli skilt ut i melken til ammende rotter. Derfor kan risiko for at det diende barnet eksponeres for migalastat ikke utelukkes. Tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren, må det tas en beslutning om ammingen skal opphøre eller behandlingen med Galafold skal avsluttes.

Fertilitet

Effektene av Galafold på fertilitet hos mennesker er ikke undersøkt. Alle doser av migalasat som ble undersøkt var assosiert med forbigående og fullt reversibel infertilitet hos hannrotter. Full reversibilitet ble sett 4 uker etter seponering av behandling. Lignende resultater er registrert preklinisk etter behandling med andre iminosakkarider (se pkt. 5.3). Migalastat påvirket ikke fertiliteten hos hunnrotter.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Galafold har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Den vanligste bivirkningen var hodepine som forekom hos omtrent 10 % av pasientene som fikk Galafold.

Bivirkningstabell

Frekvensene er definert som: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige

(≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppe i hvert organklassesystem er bivirkningene presentert etter avtagende frekvens.

Tabell 1: Bivirkninger av Galafold i kliniske studier

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

 

 

 

Psykiatriske lidelser

 

Depresjon

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

Hodepine

Parestesi

 

 

Svimmelhet

 

 

Hypoestesi

 

 

 

Sykdommer i øre og labyrint

 

Vertigo

 

 

 

Hjertesykdommer

 

Palpitasjoner

 

 

 

Sykdommer i

 

Dyspné

respirasjonsorganer, thorax og

 

Epistaksis

mediastinum

 

 

Gastrointestinale sykdommer

 

Diaré

 

 

Kvalme

 

 

Abdominalsmerte

 

 

Konstipasjon

 

 

Munntørrhet

 

 

Plutselig avføringstrang

 

 

Dyspepsi

 

 

 

Hud- og underhudssykdommer

 

Utslett

 

 

Pruritus

 

 

 

Sykdommer i muskler,

 

Muskelspasmer

bindevev og skjelett

 

Myalgi

 

 

Torticollis

 

 

Smerter i ekstremiteter

 

 

 

Sykdommer i nyre og urinveier

 

Proteinuri

 

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner

 

Fatigue

på administrasjonsstedet

 

Smerter

 

 

 

Undersøkelser

 

Forhøyet kreatinfosfokinase i blodet

 

 

Vektøkning

 

 

 

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet

i Appendix V.

4.9Overdosering

Ved overdosering anbefales generell medisinsk behandling. Hodepine og svimmelhet var de vanligst rapporterte bivirkningene ved Galafolddoser på opptil henholdsvis 1250 mg og 2000 mg.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: {ennå ikke tildelt}; ATC-kode: {ennå ikke tildelt}

Fabrys sykdom er en progressiv X-bundet lysosomal lagringssykdom som rammer menn og kvinner. Mutasjoner i GLA-genet forårsaket av Fabrys sykdom fører til mangel på det lysosomale enzymet α-galaktosidase A (α-Gal A) som er nødvendig for metabolisme av glykosfingolipidsubstrat (f.eks. GL-3, lyso-Gb3). Redusert α-Gal A-aktivitet er derfor forbundet med den progressive akkumuleringen av substrat i utsatte organer og vev, noe som fører til morbiditeten og mortaliteten som er assosiert med Fabrys sykdom.

Virkningsmekanisme

Visse GLA-mutasjoner kan resultere i produksjonen av feilfoldede og ustabile mutante former av α-Gal A. Migalastat er en farmakologisk chaperon som er designet for å binde seg selektivt og reversibelt med høy affinitet til de aktive setene på visse mutante former av α-Gal A, hvis genotyper refereres til som mottakelige mutasjoner. Binding av migalastat stabiliserer disse mutante formene av α-Gal A i det endoplasmatiske retikulumet, og bidrar til riktig transport av disse til lysosomer. Så snart de er i lysosomene vil dissosiasjon av migalastat gjenopprette α-Gal A-aktivitet, noe som fører til katabolisme av GL-3 og relaterte substrater.

GLA-mutasjonene som er mottakelige og ikke-mottakelige for behandling med Galafold er listet opp i henholdsvis tabell 2 og tabell 3 nedenfor. GLA-mutasjonene er også tilgjengelige for helsepersonell på www.galafoldamenability.com.

De nukleotid-endringer som er listet opp representerer potensielle endringer i DNA-sekvensen som resulterer i aminosyremutasjonen. Aminosyremutasjonen (proteinsekvens-endring) er mest relevant ved fastsettelse av mottakelighet. Dersom en dobbel mutasjon er til stede på samme kromosom (menn og kvinner) er denne pasienten mottakelig hvis den doble mutasjonen er til stede i én oppføring i

tabell 2 (f.eks. D55V/Q57L). Dersom en dobbel mutasjon er til stede på forskjellige kromosomer (bare hos kvinner) er denne pasienten mottakelig dersom én av enkeltmutasjonene er til stede i tabell 2.

Tabell 2: Tabell over mottakelighet overfor Galafold (migalastat)

Nukleotidendring

Nukleotidendring

Proteinsekvensendring

 

 

 

c.7C>G

c.C7G

L3V

c.8T>C

c.T8C

L3P

c.[11G>T; 620A>C]

c.G11T/A620C

R4M/Y207S

c.37G>A

c.G37A

A13T

c.37G>C

c.G37C

A13P

c.43G>A

c.G43A

A15T

c.44C>G

c.C44G

A15G

c.53T>G

c.T53G

F18C

c.58G>C

c.G58C

A20P

c.59C>A

c.C59A

A20D

c.70T>C eller c.70T>A

c.T70C eller c.T70A

W24R

c.70T>G

c.T70G

W24G

c.72G>C eller c.72G>T

c.G72C eller c.G72T

W24C

c.95T>C

c.T95C

L32P

c.97G>T

c.G97T

D33Y

c.98A>G

c.A98G

D33G

c.100A>G

c.A100G

N34D

c.101A>C

c.A101C

N34T

c.101A>G

c.A101G

N34S

c.102T>G eller c.102T>A

c.T102G eller c.T102A

N34K

c.103G>C eller c.103G>A

c.G103C eller c.G103A

G35R

c.104G>A

c.G104A

G35E

c.104G>T

c.G104T

G35V

c.107T>C

c.T107C

L36S

c.107T>G

c.T107G

L36W

c.108G>C eller c.108G>T

c.G108C eller c.G108T

L36F

c.109G>A

c.G109A

A37T

c.110C>T

c.C110T

A37V

c.122C>T

c.C122T

T41I

c.124A>C eller c.124A>T

c.A124C eller c.A124T

M42L

c.124A>G

c.A124G

M42V

c.125T>A

c.T125A

M42K

c.125T>C

c.T125C

M42T

c.125T>G

c.T125G

M42R

c.126G>A eller c.126G>C eller

c.G126A eller c.G126C eller

M42I

c.126G>T

c.G126T

 

c.137A>C

c.A137C

H46P

c.142G>C

c.G142C

E48Q

c.152T>A

c.T152A

M51K

c.153G>A eller c.153G>T eller

c.G153A eller c.G153T eller

M51I

c.153G>C

c.G153C

 

c.157A>G

c.A157G

N53D

c.[157A>C; 158A>T]

c.A157C/A158T

N53L

c.160C>T

c.C160T

L54F

c.161T>C

c.T161C

L54P

c.164A>T

c.A164T

D55V

c.164A>G

c.A164G

D55G

Tabell 2: Tabell over mottakelighet overfor Galafold (migalastat)

Nukleotidendring

Nukleotidendring

Proteinsekvensendring

 

 

 

c.[164A>T; 170A>T]

c.A164T/A170T

D55V/Q57L

c.167G>T

c.G167T

C56F

c.167G>A

c.G167A

C56Y

c.170A>T

c.A170T

Q57L

c.175G>A

c.G175A

E59K

c.178C>A

c.C178A

P60T

c.178C>T

c.C178T

P60S

c.179C>T

c.C179T

P60L

c.196G>A

c.G196A

E66K

c.197A>G

c.A197G

E66G

c.207C>A eller c.207C>G

c.C207A eller c.C207G

F69L

c.214A>G

c.A214G

M72V

c.216G>A eller c.216G>T eller

c.G216A eller c.G216T eller

M72I

c.216G>C

c.G216C

 

c.218C>T

c.C218T

A73V

c.227T>C

c.T227C

M76T

c.239G>A

c.G239A

G80D

c.247G>A

c.G247A

D83N

c.253G>A

c.G253A

G85S

c.254G>A

c.G254A

G85D

c.[253G>A; 254G>A]

c.G253A/G254A

G85N

c.[253G>A; 254G>T; 255T>G]

c. G253A/G254T/T255G

G85M

c.261G>C eller c.261G>T

c.G261C eller c.G261T

E87D

c.265C>T

c.C265T

L89F

c.272T>C

c.T272C

I91T

c.288G>A eller c.288G>T eller

c.G288A eller c.G288T eller

M96I

c.288G>C

c.G288C

 

c.289G>C

c.G289C

A97P

c.290C>T

c.C290T

A97V

c.305C>T

c.C305T

S102L

c.311G>T

c.G311T

G104V

c.316C>T

c.C316T

L106F

c.322G>A

c.G322A

A108T

c.326A>G

c.A326G

D109G

c.334C>G

c.C334G

R112G

c.335G>A

c.G335A

R112H

c.337T>A

c.T337A

F113I

c.337T>C eller c.339T>A eller

c.T337C eller c.T339A eller

F113L

c.339T>G

c.T339G

 

c.352C>T

c.C352T

R118C

c.361G>A

c.G361A

A121T

c.368A>G

c.A368G

Y123C

c.373C>T

c.C373T

H125Y

c.374A>T

c.A374T

H125L

c.376A>G

c.A376G

S126G

c.383G>A

c.G383A

G128E

c.399T>G

c.T399G

I133M

c.404C>T

c.C404T

A135V

c.408T>A eller c.408T>G

c.T408A eller c.T408G

D136E

c.416A>G

c.A416G

N139S

Tabell 2: Tabell over mottakelighet overfor Galafold (migalastat)

Nukleotidendring

Nukleotidendring

Proteinsekvensendring

 

 

 

c.419A>C

c.A419C

K140T

c.427G>A

c.G427A

A143T

c.431G>A

c.G431A

G144D

c.431G>T

c.G431T

G144V

c.434T>C

c.T434C

F145S

c.436C>T

c.C436T

P146S

c.437C>G

c.C437G

P146R

c.454T>C

c.T454C

Y152H

c.455A>G

c.A455G

Y152C

c.466G>A

c.G466A

A156T

c.467C>T

c.C467T

A156V

c.471G>C eller c.471G>T

c.G471C eller c.G471T

Q157H

c.484T>G

c.T484G

W162G

c.493G>C

c.G493C

D165H

c.494A>G

c.A494G

D165G

c.[496C>G; 497T>G]

c.C496G/T497G

L166G

c.496C>G

c.C496G

L166V

c.496_497delinsTC

c.496_497delinsTC

L166S

c.499C>G

c.C499G

L167V

c.506T>C

c.T506C

F169S

c.511G>A

c.G511A

G171S

c.520T>C

c.T520C

C174R

c.520T>G

c.T520G

C174G

c.525C>G eller c.525C>A

c.C525G eller c.C525A

D175E

c.539T>G

c.T539G

L180W

c.540G>C

c.G540C

L180F

c.548G>C

c.G548C

G183A

c.548G>A

c.G548A

G183D

c.550T>A

c.T550A

Y184N

c.551A>G

c.A551G

Y184C

c.553A>G

c.A553G

K185E

c.559A>G

c.A559G

M187V

c.559_564dup

c.559_564dup

p.M187_S188dup

c.560T>C

c.T560C

M187T

c.561G>T eller c.561G>A eller

c.G561T eller c.G561A eller

M187I

c.561G>C

c.G561C

 

c.572T>A

c.T572A

L191Q

c.581C>T

c.C581T

T194I

c.584G>T

c.G584T

G195V

c.586A>G

c.A586G

R196G

c.593T>C

c.T593C

I198T

c.595G>A

c.G595A

V199M

c.596T>C

c.T596C

V199A

c.596T>G

c.T596G

V199G

c.599A>G

c.A599G

Y200C

c.602C>T

c.C602T

S201F

c.602C>A

c.C602A

S201Y

c.608A>T

c.A608T

E203V

c.609G>C eller c.609G>T

c.G609C eller c.G609T

E203D

c.613C>A

c.C613A

P205T

Tabell 2: Tabell over mottakelighet overfor Galafold (migalastat)

Nukleotidendring

Nukleotidendring

Proteinsekvensendring

 

 

 

c.613C>T

c.C613T

P205S

c.614C>T

c.C614T

P205L

c.619T>C

c.T619C

Y207H

c.620A>C

c.A620C

Y207S

c.623T>G

c.T623G

M208R

c.628C>T

c.C628T

P210S

c.629C>T

c.C629T

P210L

c.638A>G

c.A638G

K213R

c.638A>T

c.A638T

K213M

c.640C>T

c.C640T

P214S

c.641C>T

c.C641T

P214L

c.643A>G

c.A643G

N215D

c.644A>G

c.A644G

N215S

c.644A>T

c.A644T

N215I

c.[644A>G; 937G>T]

c.A644G/G937T

N215S/D313Y

c.646T>G

c.T646G

Y216D

c.647A>G

c.A647G

Y216C

c.655A>C

c.A655C

I219L

c.656T>A

c.T656A

I219N

c.656T>C

c.T656C

I219T

c.659G>A

c.G659A

R220Q

c.659G>C

c.G659C

R220P

c.662A>C

c.A662C

Q221P

c.671A>C

c.A671C

N224T

c.671A>G

c.A671G

N224S

c.673C>G

c.C673G

H225D

c.683A>G

c.A683G

N228S

c.687T>A eller c.687T>G

c.T687A eller c.T687G

F229L

c.695T>C

c.T695C

I232T

c.713G>A

c.G713A

S238N

c.716T>C

c.T716C

I239T

c.720G>C eller c.720G>T

c.G720C eller c.G720T

K240N

c.724A>G

c.A724G

I242V

c.724A>T

c.A724T

I242F

c.725T>A

c.T725A

I242N

c.725T>C

c.T725C

I242T

c.728T>G

c.T728G

L243W

c.729G>C eller c.729G>T

c.G729C eller c.G729T

L243F

c.730G>A

c.G730A

D244N

c.730G>C

c.G730C

D244H

c.733T>G

c.T733G

W245G

c.740C>G

c.C740G

S247C

c.747C>G eller c.747C>A

c.C747G eller c.C747A

N249K

c.749A>C

c.A749C

Q250P

c.749A>G

c.A749G

Q250R

c.750G>C

c.G750C

Q250H

c.758T>C

c.T758C

I253T

c.758T>G

c.T758G

I253S

c.760-762delGTT

c.760_762delGTT

p.V254del

c.769G>C

c.G769C

A257P

Tabell 2: Tabell over mottakelighet overfor Galafold (migalastat)

Nukleotidendring

Nukleotidendring

Proteinsekvensendring

 

 

 

c.770C>G

c.C770G

A257G

c.772G>C eller c.772G>A

c.G772C eller c.G772A

G258R

c.773G>T

c.G773T

G258V

c.776C>G

c.C776G

P259R

c.776C>T

c.C776T

P259L

c.779G>A

c.G779A

G260E

c.779G>C

c.G779C

G260A

c.781G>A

c.G781A

G261S

c.781G>C

c.G781C

G261R

c.781G>T

c.G781T

G261C

c.788A>G

c.A788G

N263S

c.790G>T

c.G790T

D264Y

c.794C>T

c.C794T

P265L

c.800T>C

c.T800C

M267T

c.805G>A

c.G805A

V269M

c.806T>C

c.T806C

V269A

c.809T>C

c.T809C

I270T

c.810T>G

c.T810G

I270M

c.811G>A

c.G811A

G271S

c.[811G>A; 937G>T]

c.G811A/G937T

G271S/D313Y

c.812G>A

c.G812A

G271D

c.823C>G

c.C823G

L275V

c.827G>A

c.G827A

S276N

c.829T>G

c.T829G

W277G

c.831G>T eller c.831G>C

c.G831T eller c.G831C

W277C

c.832A>T

c.A832T

N278Y

c.835C>G

c.C835G

Q279E

c.838C>A

c.C838A

Q280K

c.840A>T eller c.840A>C

c.A840T eller c.A840C

Q280H

c.844A>G

c.A844G

T282A

c.845C>T

c.C845T

T282I

c.850A>G

c.A850G

M284V

c.851T>C

c.T851C

M284T

c.860G>T

c.G860T

W287L

c.862G>C

c.G862C

A288P

c.866T>G

c.T866G

I289S

c.868A>C eller c.868A>T

c.A868C eller c.A868T

M290L

c.869T>C

c.T869C

M290T

c.870G>A eller c.870G>C eller

c.G870A eller c.G870C eller

M290I

c.870G>T

c.G870T

 

c.871G>A

c.G871A

A291T

c.877C>A

c.C877A

P293T

c.881T>C

c.T881C

L294S

c.884T>G

c.T884G

F295C

c.886A>G

c.A886G

M296V

c.886A>T eller c.886A>C

c.A886T eller c.A886C

M296L

c.887T>C

c.T887C

M296T

c.888G>A eller c.888G>T eller

c.G888A eller c.G888T eller

M296I

c.888G>C

c.G888C

 

c.893A>G

c.A893G

N298S

Tabell 2: Tabell over mottakelighet overfor Galafold (migalastat)

Nukleotidendring

Nukleotidendring

Proteinsekvensendring

 

 

 

c.897C>G eller c.897C>A

c.C897G eller c.C897A

D299E

c.898C>T

c.C898T

L300F

c.899T>C

c.T899C

L300P

c.901C>G

c.C901G

R301G

c.902G>C

c.G902C

R301P

c.902G>A

c.G902A

R301Q

c.902G>T

c.G902T

R301L

c.907A>T

c.A907T

I303F

c.908T>A

c.T908A

I303N

c.911G>A

c.G911A

S304N

c.911G>C

c.G911C

S304T

c.919G>A

c.G919A

A307T

c.922A>G

c.A922G

K308E

c.924A>T eller c.924A>C

c.A924T eller c.A924C

K308N

c.925G>C

c.G925C

A309P

c.926C>T

c.C926T

A309V

c.928C>T

c.C928T

L310F

c.931C>G

c.C931G

L311V

c.935A>G

c.A935G

Q312R

c.936G>T eller c.936G>C

c.G936T eller c.G936C

Q312H

c.937G>T

c.G937T

D313Y

c.[937G>T; 1232G>A]

c.G937T/G1232A

D313Y/G411D

c.938A>G

c.A938G

D313G

c.946G>A

c.G946A

V316I

c.947T>G

c.T947G

V316G

c.950T>C

c.T950C

I317T

c.955A>T

c.A955T

I319F

c.956T>C

c.T956C

I319T

c.959A>T

c.A959T

N320I

c.962A>G

c.A962G

Q321R

c.962A>T

c.A962T

Q321L

c.963G>C eller c.963G>T

c.G963C eller c.G963T

Q321H

c.964G>A

c.G964A

D322N

c.964G>C

c.G964C

D322H

c.966C>A eller c.966C>G

c.C966A eller c.C966G

D322E

c.968C>G

c.C968G

P323R

c.973G>A

c.G973A

G325S

c.973G>C

c.G973C

G325R

c.978G>C eller c.978G>T

c.G978C eller c.G978T

K326N

c.979C>G

c.C979G

Q327E

c.980A>T

c.A980T

Q327L

c.983G>C

c.G983C

G328A

c.989A>G

c.A989G

Q330R

c.1001G>A

c.G1001A

G334E

c.1010T>C

c.T1010C

F337S

c.1012G>A

c.G1012A

E338K

c.1016T>A

c.T1016A

V339E

c.1027C>A

c.C1027A

P343T

c.1028C>T

c.C1028T

P343L

c.1033T>C

c.T1033C

S345P

Tabell 2: Tabell over mottakelighet overfor Galafold (migalastat)

Nukleotidendring

Nukleotidendring

Proteinsekvensendring

 

 

 

c.1046G>C

c.G1046C

W349S

c.1055C>G

c.C1055G

A352G

c.1055C>T

c.C1055T

A352V

c.1061T>A

c.T1061A

I354K

c.1066C>G

c.C1066G

R356G

c.1066C>T

c.C1066T

R356W

c.1067G>A

c.G1067A

R356Q

c.1067G>C

c.G1067C

R356P

c.1072G>C

c.G1072C

E358Q

c.1073A>C

c.A1073C

E358A

c.1073A>G

c.A1073G

E358G

c.1074G>T eller c.1074G>C

c.G1074T eller c.G1074C

E358D

c.1076T>C

c.T1076C

I359T

c.1078G>A

c.G1078A

G360S

c.1078G>T

c.G1078T

G360C

c.1079G>A

c.G1079A

G360D

c.1082G>A

c.G1082A

G361E

c.1082G>C

c.G1082C

G361A

c.1084C>A

c.C1084A

P362T

c.1085C>T

c.C1085T

P362L

c.1087C>T

c.C1087T

R363C

c.1088G>A

c.G1088A

R363H

c.1102G>A

c.G1102A

A368T

c.1117G>A

c.G1117A

G373S

c.1124G>A

c.G1124A

G375E

c.1153A>G

c.A1153G

T385A

c.1168G>A

c.G1168A

V390M

c.1172A>C

c.A1172C

K391T

c.1184G>A

c.G1184A

G395E

c.1184G>C

c.G1184C

G395A

c.1192G>A

c.G1192A

E398K

c.1202_1203insGACTTC

c.1202_1203insGACTTC

p.T400_S401dup

c.1208T>C

c.T1208C

L403S

c.1225C>G

c.C1225G

P409A

c.1225C>T

c.C1225T

P409S

c.1225C>A

c.C1225A

P409T

c.1228A>G

c.A1228G

T410A

c.1229C>T

c.C1229T

T410I

c.1232G>A

c.G1232A

G411D

c.1235C>A

c.C1235A

T412N

c.1253A>G

c.A1253G

E418G

c.1261A>G

c.A1261G

M421V

NP GAL 0719

Mutasjonene som ikke er mottakelige for behandling med Galafold er listet opp i tabell 3 nedenfor.

UKJENT i kolonnen "proteinsekvensendring" angir at endringene i proteinsekvensen som er forårsaket av mutasjonene ikke omgående kan utledes fra nukleotidendringene, og må bestemmes eksperimentelt. I disse tilfellene angir spørsmålstegnene i parentes bak at endringene ikke har blitt bekreftet eksperimentelt og kanskje ikke er riktige.

Tabell 3: Mutasjoner som ikke er mottakelige overfor Galafold (migalastat)

Nukleotidendring

Nukleotidendring

Proteinsekvensendring

 

 

 

c.1A>C eller c.1A>T

c.A1C eller c.A1T

M1L

c.1A>G

c.A1G

M1V

c.2T>G

c.T2G

M1R

c.2T>C

c.T2C

M1T

c.2T>A

c.T2A

M1K

c.3G>A eller c.3G>T eller

c.G3A eller c.G3T eller c.G3C

M1I

c.3G>C

 

 

c.19G>T

c.G19T

E7X

c.41T>C

c.T41C

L14P

c.43G>C

c.G43C

A15P

c.44C>A

c.C44A

A15E

c.46C>G

c.C46G

L16V

c.47T>A

c.T47A

L16H

c.47T>C

c.T47C

L16P

c.47T>G

c.T47G

L16R

c.53T>C

c.T53C

F18S

c.56T>A

c.T56A

L19Q

c.56T>C

c.T56C

L19P

c.59C>T

c.C59T

A20V

c.61C>T

c.C61T

L21F

c.62T>C

c.T62C

L21P

c.62T>G

c.T62G

L21R

c.71G>A eller c.72G>A

c.G71A eller c.G72A

W24X

c.92C>T

c.C92T

A31V

c.109G>C

c.G109C

A37P

c.118C>G

c.C118G

P40A

c.118C>T

c.C118T

P40S

c.119C>A

c.C119A

P40H

c.119C>G

c.C119G

P40R

c.119C>T

c.C119T

P40L

c.127G>C

c.G127C

G43R

c.127G>A

c.G127A

G43S

c.128G>A

c.G128A

G43D

c.128G>T

c.G128T

G43V

c.131G>A eller c.132G>A

c.G131A eller c.G132A

W44X

c.132G>T eller c.132G>C

c.G132T eller c.G132C

W44C

c.134T>C

c.T134C

L45P

c.134T>G

c.T134G

L45R

c.134_138delTGCACinsGCTCG

c.134_138delTGCACinsGCTC

L45R/H46S

 

G

 

c.136C>T

c.C136T

H46Y

c.137A>T

c.A137T

H46L

c.137A>G

c.A137G

H46R

c.[138C>G; 153G>T; 167G>T]

c.C138G/G153T/G167T

H46Q/M51I/C56F

c.139T>C eller c.139T>A

c.T139C eller c.T139A

W47R

c.139T>G

c.T139G

W47G

c.140G>A eller 141G>A

c.G140A eller G141A

W47X

c.140G>T

c.G140T

W47L

c.141G>C eller c.141G>T

c.G141C eller c.G141T

W47C

c.142G>A

c.G142A

E48K

Tabell 3: Mutasjoner som ikke er mottakelige overfor Galafold (migalastat)

Nukleotidendring

Nukleotidendring

Proteinsekvensendring

 

 

 

c.144G>T eller c.144G>C

c.G144T eller c.G144C

E48D

c.145C>T

c.C145T

R49C

c.145C>A

c.C145A

R49S

c.145C>G

c.C145G

R49G

c.146G>C

c.G146C

R49P

c.146G>T

c.G146T

R49L

c.149T>G

c.T149G

F50C

c.154T>G

c.T154G

C52G

c.154T>C

c.T154C

C52R

c.154T>A eller c.155G>C

c.T154A eller c.G155C

C52S

c.155G>A

c.G155A

C52Y

c.156C>A

c.C156A

C52X

c.156C>G

c.C156G

C52W

c.166T>G

c.T166G

C56G

c.166T>A eller c.167G>C

c.T166A eller c.G167C

C56S

c.168C>A

c.C168A

C56X

c.187T>C

c.T187C

C63R

c.188G>A

c.G188A

C63Y

c.187T>A eller c.188G>C

c.T187A eller c.G188C

C63S

c.194G>C (antatt spleisested)

c.G194C (antatt spleisested)

UKJENT (S65T )

c.194G>T (antatt spleisested)

c.G194T (antatt spleisested)

UKJENT (S65I )

c.196G>C

c.G196C

E66Q

c.[196G>C; 1061T>A]

c.G196C/T1061A

E66Q/I354K

c.202C>T

c.C202T

L68F

c.206T>C

c.T206C

F69S

c.208A>G

c.A208G

M70V

c.215T>G

c.T215G

M72R

c.218C>A

c.C218A

A73E

c.227T>G

c.T227G

M76R

c.228G>C eller c.228G>A eller

c.G228C eller c.G228A eller

M76I

c.228G>T

c.G228T

 

c.233C>G eller c.233C>A

c.C233G eller c.C233A

S78X

c.235G>T

c.G235T

E79X

c.241T>C eller c.241T>A

c.T241C eller c.T241A

W81R

c.242G>A eller c.243G>A

c.G242A eller c.G243A

W81X

c.242G>C

c.G242C

W81S

c.243G>T eller c.243G>C

c.G243T eller c.G243C

W81C

c.244A>T

c.A244T

K82X

c.256T>G

c.T256G

Y86D

c.256T>C

c.T256C

Y86H

c.257A>G

c.A257G

Y86C

c.258T>G eller c.258T>A

c.T258G eller c.T258A

Y86X

c.262T>G

c.T262G

Y88D

c.266T>A

c.T266A

L89H

c.266T>C

c.T266C

L89P

c.266T>G

c.T266G

L89R

c.268T>C

c.T268C

C90R

c.269G>A

c.G269A

C90Y

c.270C>A

c.C270A

C90X

c.274G>C

c.G274C

D92H

Tabell 3: Mutasjoner som ikke er mottakelige overfor Galafold (migalastat)

Nukleotidendring

Nukleotidendring

Proteinsekvensendring

 

 

 

c.274G>A

c.G274A

D92N

c.274G>T

c.G274T

D92Y

c.275A>G

c.A275G

D92G

c.275A>T

c.A275T

D92V

c.277G>A

c.G277A

D93N

c.277G>T

c.G277T

D93Y

c.278A>G

c.A278G

D93G

c.278A>T

c.A278T

D93V

c.279C>G eller c.279C>A

c.C279G eller c.C279A

D93E

c.280T>G

c.T280G

C94G

c.280T>A eller c.281G>C

c.T280A eller c.G281C

C94S

c.[280T>A; 281G>C]

c.T280A/G281C

C94T

c.281G>A

c.G281A

C94Y

c.281G>T

c.G281T

C94F

c.283T>G

c.T283G

W95G

c.284G>A eller c.285G>A

c.G284A eller c.G285A

W95X

c.284G>T

c.G284T

W95L

c.284G>C

c.G284C

W95S

c.285G>T eller c.285G>C

c.G285T eller c.G285C

W95C

c.295C>T

c.C295T

Q99X

c.299G>A

c.G299A

R100K

c.299G>C

c.G299C

R100T

c.305C>G eller c.305C>A

c.C305G eller c.C305A

S102X

c.307G>C

c.G307C

E103Q

c.307G>T

c.G307T

E103X

c.317T>G

c.T317G

L106R

c.319C>T

c.C319T

Q107X

c.320A>T

c.A320T

Q107L

c.331C>T

c.C331T

Q111X

c.334C>T

c.C334T

R112C

c.334C>A

c.C334A

R112S

c.338T>C

c.T338C

F113S

c.347G>T

c.G347T

G116V

c.350T>G

c.T350G

I117S

c.355C>T

c.C355T

Q119X

c.354_368del15

c.354_368del15

Q119_Y123del5

c.358C>G

c.C358G

L120V

c.[358C>T; 359T>C]

c.C358T/T359C

L120S

c.359T>C

c.T359C

L120P

c.[359T>C; 361G>A]

c.T359C/G361A

L120P/A121T

c.361G>C

c.G361C

A121P

c.369T>G eller c.369T>A

c.T369G eller c.T369A

Y123X

c.371T>A

c.T371A

V124D

c.374A>C

c.A374C

H125P

c.379A>T

c.A379T

K127X

c.386T>C

c.T386C

L129P

c.389A>G

c.A389G

K130R

c.392T>A

c.T392A

L131Q

c.392T>C

c.T392C

L131P

c.394G>A eller c.394G>C

c.G394A eller c.G394C

G132R

Tabell 3: Mutasjoner som ikke er mottakelige overfor Galafold (migalastat)

Nukleotidendring

Nukleotidendring

Proteinsekvensendring

 

 

 

c.395G>A

c.G395A

G132E

c.395G>C

c.G395C

G132A

c.398T>A

c.T398A

I133N

c.400T>C

c.T400C

Y134H

c.400T>G

c.T400G

Y134D

c.401A>C

c.A401C

Y134S

c.402T>G eller c.402T>A

c.T402G eller c.T402A

Y134X

c.406G>C

c.G406C

D136H

c.406G>T

c.G406T

D136Y

c.412G>A eller c.412G>C

c.G412A eller c.G412C

G138R

c.413G>A

c.G413A

G138E

c.416A>C

c.A416C

N139T

c.422C>A

c.C422A

T141N

c.422C>T

c.C422T

T141I

c.424T>C

c.T424C

C142R

c.425G>A

c.G425A

C142Y

c.426C>A

c.C426A

C142X

c.426C>G

c.C426G

C142W

c.427G>C

c.G427C

A143P

c.439G>A eller c.439G>C

c.G439A eller c.G439C

G147R

c.440G>A

c.G440A

G147E

c.443G>A

c.G443A

S148N

c.442A>C eller c.444T>A eller

c.A442C eller c.T444A eller

S148R

c.444T>G

c.T444G

 

c.453C>G eller c.453C>A

c.C453G eller c.C453A

Y151X

c.456C>A eller c.456C>G

c.C456A eller c.C456G

Y152X

c.463G>C

c.G463C

D155H

c.467C>A

c.C467A

A156D

c.469C>T

c.C469T

Q157X

c.484T>C eller c.484T>A

c.T484C eller c.T484A

W162R

c.485G>A eller c.486G>A

c.G485A eller c.G486A

W162X

c.485G>T

c.G485T

W162L

c.486G>C eller c.486G>T

c.G486C eller c.G486T

W162C

c.488G>T

c.G488T

G163V

c.491T>G

c.T491G

V164G

c.493G>T

c.G493T

D165Y

c.494A>T

c.A494T

D165V

c.500T>A

c.T500A

L167Q

c.500T>C

c.T500C

L167P

c.503A>G

c.A503G

K168R

c.504A>C eller c.504A>T

c.A504C eller c.A504T

K168N

c.508G>A

c.G508A

D170N

c.508G>C

c.G508C

D170H

c.509A>G

c.A509G

D170G

c.509A>T

c.A509T

D170V

c.511G>C

c.G511C

G171R

c.511G>T

c.G511T

G171C

c.512G>A

c.G512A

G171D

c.514T>G

c.T514G

C172G

c.514T>C

c.T514C

C172R

Tabell 3: Mutasjoner som ikke er mottakelige overfor Galafold (migalastat)

Nukleotidendring

Nukleotidendring

Proteinsekvensendring

 

 

 

c.514T>A eller c.515G>C

c.T514A eller c.G515C

C172S

c.515G>T

c.G515T

C172F

c.515G>A

c.G515A

C172Y

c.516T>G

c.T516G

C172W

c.519C>A eller c.519C>G

c.C519A eller c.C519G

Y173X

c.522T>A

c.T522A

C174X

c.523G>A

c.G523A

D175N

c.530T>A

c.T530A

L177X

c.547G>A (antatt spleisested )

c.G547A (antatt spleisested )

UKJENT (G183S )

c.548G>T

c.G548T

G183V

c.552T>A eller c.552T>G

c.T552A eller c.T552G

Y184X

c.553A>T

c.A553T

K185X

c.557A>C

c.A557C

H186P

c.560T>G

c.T560G

M187R

c.572T>C

c.T572C

L191P

c.588A>T eller c.588A>C

c.A588T eller c.A588C

R196S

c.601T>C

c.T601C

S201P

c.604T>C

c.T604C

C202R

c.605G>A

c.G605A

C202Y

c.606T>G

c.T606G

C202W

c.607G>A

c.G607A

E203K

c.610T>C eller c.610T>A

c.T610C eller c.T610A

W204R

c.611G>A eller 612G>A

c.G611A eller G612A

W204X

c.612G>T eller c.612G>C

c.G612T eller c.G612C

W204C

c.614C>G

c.C614G

P205R

c.617T>C

c.T617C

L206P

c.620A>G

c.A620G

Y207C

c.626G>A

c.G626A

W209X

c.634C>T

c.C634T

Q212X

c.639G>A (antatt spleisested)

c.G639A (antatt spleisested)

UKJENT

c.[644A>G; 811G>A]

c.A644G/G811A

N215S/G271S

c.[644A>G; 811G>A; 937G>T]

c.A644G/G811A/G937T

N215S/G271S/D313Y

c.648T>A eller c.648T>G

c.T648A eller c.T648G

Y216X

c.658C>T

c.C658T

R220X

c.661C>T

c.C661T

Q221X

c.666C>A eller c.666C>G

c.C666A eller c.C666G

Y222X

c.667T>G

c.T667G

C223G

c.667T>C

c.T667C

C223R

c.668G>A

c.G668A

C223Y

c.670A>G

c.A670G

N224D

c.674A>G

c.A674G

H225R

c.676T>C eller c.676T>A

c.T676C eller c.T676A

W226R

c.677G>A eller c.678G>A

c.G677A eller c.G678A

W226X

c.678G>T eller c.678G>C

c.G678T eller c.G678C

W226C

c.679C>T

c.C679T

R227X

c.680G>A

c.G680A

R227Q

c.680G>C

c.G680C

R227P

c.688G>A

c.G688A

A230T

c.691G>A

c.G691A

D231N

c.692A>G

c.A692G

D231G

Tabell 3: Mutasjoner som ikke er mottakelige overfor Galafold (migalastat)

Nukleotidendring

Nukleotidendring

Proteinsekvensendring

 

 

 

c.692A>T

c.A692T

D231V

c.695T>G

c.T695G

I232S

c.700G>T

c.G700T

D234Y

c.701A>T

c.A701T

D234V

c.702T>G eller c.702T>A

c.T702G eller c.T702A

D234E

c.704C>A

c.C704A

S235Y

c.704C>G

c.C704G

S235C

c.704C>T

c.C704T

S235F

c.706T>C eller c.706T>A

c.T706C eller c.T706A

W236R

c.707G>A eller c.708G>A

c.G707A eller c.G708A

W236X

c.707G>T

c.G707T

W236L

c.708G>C eller c.708G>T

c.G708C eller c.G708T

W236C

c.712A>C eller c.714T>A eller

c.A712C eller c.T714A eller

S238R

c.714T>G

c.T714G

 

c.718A>T

c.A718T

K240X

c.734G>A eller c.735G>A

c.G734A eller c.G735A

W245X

c.734G>T

c.G734T

W245L

c.739T>C

c.T739C

S247P

c.748C>T

c.C748T

Q250X

c.751G>T

c.G751T

E251X

c.755G>C

c.G755C

R252T

c.770C>A

c.C770A

A257D

c.778G>C eller c.778G>A

c.G778C eller c.G778A

G260R

c.782G>A

c.G782A

G261D

c.782G>T

c.G782T

G261V

c.784T>A eller c.784T>C

c.T784A eller c.T784C

W262R

c.785G>A eller c.786G>A

c.G785A eller c.G786A

W262X

c.785G>T

c.G785T

W262L

c.786G>C eller c.786G>T

c.G786C eller c.G786T

W262C

c.789T>A eller c.789T>G

c.T789A eller c.T789G

N263K

c.790G>T; c.805G>A

c.G790T/G805A

D264Y/V269M

c.791A>C

c.A791C

D264A

c.791A>T

c.A791T

D264V

c.793C>T

c.C793T

P265S

c.794C>G

c.C794G

P265R

c.796G>C

c.G796C

D266H

c.796G>T

c.G796T

D266Y

c.796G>A

c.G796A

D266N

c.797A>C

c.A797C

D266A

c.797A>G

c.A797G

D266G

c.797A>T

c.A797T

D266V

c.798T>A eller c.798T>G

c.T798A eller c.T798G

D266E

c.800T>G

c.T800G

M267R

c.801G>A (antatt spleisested)

c.G801A (antatt spleisested)

UKJENT (M267I )

c.803T>C

c.T803C

L268S

c.806T>A

c.T806A

V269E

c.[806T>G; 937G>T]

c.T806G/G937T

V269G/D313Y

c.808A>T

c.A808T

I270F

c.811G>T

c.G811T

G271C

c.812G>T

c.G812T

G271V

Tabell 3: Mutasjoner som ikke er mottakelige overfor Galafold (migalastat)

Nukleotidendring

Nukleotidendring

Proteinsekvensendring

 

 

 

c.815A>G

c.A815G

N272S

c.816C>A eller c.816C>G

c.C816A eller c.C816G

N272K

c.817T>C eller c.819T>A eller

c.T817C eller c.T819A eller

F273L

c.819T>G

c.T819G

 

c.820G>A

c.G820A

G274S

c.820G>T

c.G820T

G274C

c.821G>T

c.G821T

G274V

c.823C>T

c.C823T

L275F

c.824T>A

c.T824A

L275H

c.826A>G

c.A826G

S276G

c.826A>T

c.A826T

S276C

c.830G>A eller c.831G>A

c.G830A eller c.G831A

W277X

c.835C>T

c.C835T

Q279X

c.835C>A

c.C835A

Q279K

c.836A>G

c.A836G

Q279R

c.837G>C eller c.837G>T

c.G837C eller c.G837T

Q279H

c.838C>T

c.C838T

Q280X

c.845C>A

c.C845A

T282N

c.847C>T

c.C847T

Q283X

c.848A>C

c.A848C

Q283P

c.848A>G

c.A848G

Q283R

c.853G>C

c.G853C

A285P

c.854C>A

c.C854A

A285D

c.859T>C eller c.859T>A

c.T859C eller c.T859A

W287R

c.859T>G

c.T859G

W287G

c.860G>A eller c.861G>A

c.G860A eller c.G861A

W287X

c.861G>C eller c.861G>T

c.G861C eller c.G861T

W287C

c.863C>A

c.C863A

A288D

c.865A>T

c.A865T

I289F

c.871G>C

c.G871C

A291P

c.874G>A

c.G874A

A292T

c.874G>C

c.G874C

A292P

c.875C>T

c.C875T

A292V

c.877C>G

c.C877G

P293A

c.877C>T

c.C877T

P293S

c.878C>A

c.C878A

P293H

c.878C>T

c.C878T

P293L

c.881T>G eller c.881T>A

c.T881G eller c.T881A

L294X

c.890C>G

c.C890G

S297C

c.890C>T

c.C890T

S297F

c.892A>C

c.A892C

N298H

c.894T>G eller c.894T>A

c.T894G eller c.T894A

N298K

c.896A>G

c.A896G

D299G

c.899T>A

c.T899A

L300H

c.901C>T

c.C901T

R301X

c.916C>T

c.C916T

Q306X

c.929T>G

c.T929G

L310R

c.931C>T

c.C931T

L311F

c.932T>C

c.T932C

L311P

c.932T>G

c.T932G

L311R

Tabell 3: Mutasjoner som ikke er mottakelige overfor Galafold (migalastat)

Nukleotidendring

Nukleotidendring

Proteinsekvensendring

 

 

 

c.934C>T

c.C934T

Q312X

c.935A>C

c.A935C

Q312P

c.947T>A

c.T947A

V316E

c.949A>T

c.A949T

I317F

c.950T>A

c.T950A

I317N

c.950T>G

c.T950G

I317S

c.958A>T

c.A958T

N320Y

c.960T>G eller c.960T>A

c.T960G eller c.T960A

N320K

c.961C>G

c.C961G

Q321E

c.961C>T

c.C961T

Q321X

c.963_964GG>CA

c.G963C/G964A

Q321H/D322N

c.974G>A

c.G974A

G325D

c.979C>A

c.C979A

Q327K

c.982G>A eller c.982G>C

c.G982A eller c.G982C

G328R

c.982G>T

c.G982T

G328W

c.983G>A

c.G983A

G328E

c.983G>T

c.G983T

G328V

c.988C>T

c.C988T

Q330X

c.997C>T

c.C997T

Q333X

c.998A>G

c.A998G

Q333R

c.1012G>T

c.G1012T

E338X

c.1016T>G

c.T1016G

V339G

c.1018T>C eller c.1018T>A

c.T1018C eller c.T1018A

W340R

c.1019G>C

c.G1019C

W340S

c.1019G>A eller c.1020G>A

c.G1019A eller c.G1020A

W340X

c.1021G>A

c.G1021A

E341K

c.1021G>T

c.G1021T

E341X

c.1023A >C eller c.1023A>T

c.A1023C eller c.A1023T

E341D

c.1024C>G

c.C1024G

R342G

c.1024C>T

c.C1024T

R342X

c.1025G>A

c.G1025A

R342Q

c.1025G>C

c.G1025C

R342P

c.1025G>T

c.G1025T

R342L

c.1031T>C

c.T1031C

L344P

c.1034C>G eller c.1034C>A

c.C1034G eller c.C1034A

S345X

c.1042G>C

c.G1042C

A348P

c.1045T>C eller c.1045T>A

c.T1045C eller c.T1045A

W349R

c.1046G>A eller c.1047G>A

c.G1046A eller c.G1047A

W349X

c.1048G>C

c.G1048C

A350P

c.1054G>C

c.G1054C

A352P

c.1055C>A

c.C1055A

A352D

c.1058T>G

c.T1058G

M353R

c.1065C>A eller c.1065C>G

c.C1065A eller c.C1065G

N355K

c.1069C>T

c.C1069T

Q357X

c.1072G>A

c.G1072A

E358K

c.1081G>T

c.G1081T

G361X

c.1081G>A eller c.1081G>C

c.G1081A eller c.G1081C

G361R

c.1088G>C

c.G1088C

R363P

c.1095T>A eller c.1095T>G

c.T1095A eller c.T1095G

Y365X

c.1115T>A

c.T1115A

L372Q

Tabell 3: Mutasjoner som ikke er mottakelige overfor Galafold (migalastat)

Nukleotidendring

Nukleotidendring

Proteinsekvensendring

 

 

 

c.1115T>C

c.T1115C

L372P

c.1115T>G

c.T1115G

L372R

c.1117G>C

c.G1117C

G373R

c.1118G>A

c.G1118A

G373D

c.1124_1129del

c.1124_1129del

G375_V376del

c.1129_1140dup

c.1129_1140dup

A377_P380dup

c.1130C>A

c.C1130A

A377D

c.1132T>C

c.T1132C

C378R

c.1133G>A

c.G1133A

C378Y

c.1144T>C

c.T1144C

C382R

c.1145G>A

c.G1145A

C382Y

c.1146C>G

c.C1146G

C382W

c.1147T>C eller c.1149C>G eller

c.T1147C eller c.C1149G eller

F383L

c.1149C>A

c.C1149A

 

c.1151T>A

c.T1151A

I384N

c.1153A>C

c.A1153C

T385P

c.1156C>T

c.C1156T

Q386X

c.1157A>C

c.A1157C

Q386P

c.1163T>C

c.T1163C

L388P

c.1165C>G

c.C1165G

P389A

c.1166C>G

c.C1166G

P389R

c.1166C>T

c.C1166T

P389L

c.1181_1183dup

c.1181_1183dup

L394_G395insV

c.1187T>A

c.T1187A

F396Y

c.1192G>T

c.G1192T

E398X

c.1193A>C

c.A1193C

E398A

c.1196G>A eller c.1197G>A

c.G1196A eller c.G1197A

W399X

c.1196G>C

c.G1196C

W399S

c.1202C>G eller c.1202C>A

c.C1202G eller c.C1202A

S401X

c.1215T>A

c.T1215A

S405R

c.1217A>G

c.A1217G

H406R

c.1219A>G

c.A1219G

I407V

c.1220T>A

c.T1220A

I407K

c.1220T>G

c.T1220G

I407R

c.1226_1231del

c.1226_1231del

p.409_410delinsR

c.1228A>C

c.A1228C

T410P

c.1229C>A

c.C1229A

T410K

c.1241T>C

c.T1241C

L414S

c.1243C>T

c.C1243T

L415F

c.1244T>C

c.T1244C

L415P

c.1246C>T

c.C1246T

Q416X

c.1247A>C

c.A1247C

Q416P

c.1247_1248CT>AA

c.C1247A/T1248A

L417K

c.1250T>G

c.T1250G

L417R

c.1250T>C

c.T1250C

L417P

c.1288T>C

c.T1288C

X430Q

g.941_5845del

c.1-179_369+577del

p.?(Exon1_2del)

g.?_?del

c.?_?

UKJENT (del Exon1_2?)

c.18delA

c.18delA

p.P6fs*114

c.26delA

c.26delA

p.H9Lfs*111

Tabell 3: Mutasjoner som ikke er mottakelige overfor Galafold (migalastat)

Nukleotidendring

Nukleotidendring

Proteinsekvensendring

 

 

 

c.32delG

c.32delG

p.G11Afs*109

c.33delC

c.33delC

p.G11fs*109

c.34_42del

c.34_42del

p.C12_L14del

c.34_57del

c.34_57del

p.C12_L19del

c.35_47del

c.35_47del

p.C12Ffs*104

c.42_48delTGCGCTT

c.42_48delTGCGCTT

p.L14Sfs*12

c.58_72del

c.58_72del

p.A20_W24del

c.58_83del

c.58_83del

p.A20_G28delfs*2

c.85dupG

c.85dupG

p.A29Gfs*1

c.89delG

c.89delG

p.R30Kfs*89

c.123delC

c.123delC

p.T41fs*79

c.123_126dupCATG

c.123_126dupCATG

p.G43Hfs*13

c.124_125del

c.124_125del

p.M42Gfs*12

c.125_137del

c.125_137del

p.M42Tfs*74

c.147_148insCCC

c.147_148insCCC

p.49insP

c.147_148insCGC

c.147_148insCGC

p.R49ins

c.154delT

c.154delT

p.C52Afs*68

c.157_160delAACC

c.157_160delAACC

p.C52fs*67

c.162delT

c.162delT

p.L54fs*66

c.172delG

c.172delG

p.E58Kfs*61

c.181_182dupA

c.181_182dupA

p.D61Efs*5

c.184delT

c.184delT

p.S62Pfs*58

c.186delC

c.186delC

p.S62fs*58

g.2594_10904dup

c.195-2500_999+197dup

UKJENT

g.3422_6041delinsCG

c.194+2049_369+773del2620in

UKJENT

 

sCG

 

g.?_?del

c.195-?_547+?del

UKJENT (del Exon2_3?)

g.?_?dup

c.?_?dup

UKJENT (Exon2_4dup?)

g.2934_6378del

c.194+1561_370-891del

UKJENT (E66_Y123del;

 

 

del Exon2?)

g.3396_6012del

c.194+2023_370-1257del

UKJENT (E66_Y123del;

 

 

del Exon2?)

g.3260_6410del

c.194+1887_370-859del

UKJENT (E66_Y123del;

 

 

del Exon2?)

g.2979_6442del

c.194+1606_369+1174del

UKJENT (E66_Y123del;

 

 

del Exon2)

c.210insT

c.210insT

p.E71X

c.214delA

c.214delA

p.M72Wfs*47

c.256delT

c.256delT

p.Y88Mfs*42

g.5052_5079del28

g.5052_5079del28

UKJENT

g.5106_5919delins231

c.207_369+651del814ins231

UKJENT (del Exon2?)

c.259_276del

c.259_276del

p.87_92del

c.267_268dupCT

c.267_268dupCT

p.C90Sfs*31

c.270delC

c.270delC

p.C90X

c.281_286delinsT

c.281_286delinsT

p.C94Ffs*26

c.290delC

c.290delC

p.A97Vfs*22

c.297_298del

c.297_298del

p.Q99fs*22

c.297_300delAAGA

c.297_300delAAGA

p.Q99fs*19

c.305delC

c.305delC

p.S102X

c.317_327del

c.317_327del

p.S102fs*16

Tabell 3: Mutasjoner som ikke er mottakelige overfor Galafold (migalastat)

Nukleotidendring

Nukleotidendring

Proteinsekvensendring

 

 

 

c.323_324insCAGA

c.323_324insCAGA

p.D109Rfs*14

c.336del18

c.336del18

p.113del6aa

c.354_368del

c.354_368del

p.Q119_Y123del

c.358del6

c.358del6

p.120del2aa/L120H

c.363delT

c.363delT

p.A121fs*8

g.5271_9366del4096insT

c.369+3_639+954del3129insT

UKJENT (del Exon3 og 4?)

g.6009_9741del

c.369+741_640-390del

UKJENT (del Exon3 og 4?)

g.6547_9783del

c.369+1279_640-348del

UKJENT (del Exon3 og 4?)

g.6736_11545del

c.370-533_c.1290+277del

UKJENT (del Exon3_7?)

g.7086_7487del

c.370-183_547+41del

UKJENT (del Exon3?)

g.>5.5kbdel to 3UTR

c.?_?del

UKJENT

 

 

(delExon3_3’UTR?)

c.[374A>T; 383G>A]

c.A374T/G383A

H125L/G128E

c.402delT

c.402delT

p.Y134X

c.409delG

c.409delG

p.V137Lfs*27

c.413dupG

c.413dupG

p.G138fs*2

c.421delA

c.421delA

p.T141Pfs*23

c.426dupC

c.426dupC

p.A143Rfs*13

c.452delA

c.452delA

p.Y151Sfs*13

c.457_459del

c.457_459del

p.153delD

c.477delT

c.477delT

p.F159Lfs*5

c.486_498del

c.486_498del

p.W162Cfs*1

c.512delG

c.512delG

p.G171Vfs*19

c.516insGAC

c.516insGAC

p.152insD

c.520delT

c.520delT

p.C174Vfs*17

c.560delT

c.560delT

p.M187Sfs*3

c.568delG

c.568delG

p.A190Pfs*1

c.590delG

c.590delG

p.S197Tfs*42

c.[604T>C; 644A>G]

c.T604C/A644G

p.C202R/N215S

c.606delT

c.606delT

p.C202Wfs*37

c.613_621del

c.613_621del

p.205_207del

c.614delC

c.614delC

p.P205Lfs*34

c.618_619del

c.618_619del

p.L206fs*24

c.621dupT

c.621dupT

p.M208Yfs*24

g.?_?del

c.?_?del

UKJENT (del Exon5_7?)

g.[10237_11932del;

g.[10237_11932del;

UKJENT

11933_12083inv;

11933_12083inv;

 

12084_12097del]

12084_12097del]

 

c.646dupT

c.646dupT

p.Y216Lfs*15

c.646delT

c.646delT

p.Y216Ifs*23

c.650_663dup14

c.650_663dup14

p.Q221fs*23

c.672_673ins37

c.672_673ins37

p.H225Tfs*18

c.674_732del

c.674_732del

p.H225Lfs*5

c.678delG

c.678delG

p.A230Lfs*9

c.700_702del

c.700_702del

p.D234del

c.715_717del

c.715_717del

p.delI239

c.716dupT

c.716dupT

p.I239fs*10

c.718_719del

c.718_719del

p.K240Efs*8

c.719dupA

c.719dupA

p.K240fs*9

c.722delG

c.722delG

p.S241Ifs*27

Tabell 3: Mutasjoner som ikke er mottakelige overfor Galafold (migalastat)

Nukleotidendring

Nukleotidendring

Proteinsekvensendring

 

 

 

c.723dupT

c.723dupT

p.I242Yfs*8

c.736_739delinsCAA

c.736_739delinsCAA

p.T246Qfs*21

c.732delC

c.732delC

p.D244fs*24

c.741ins9

c.741ins9

p.247ins3

c.744delT

c.744delT

p.F248Lfs*20

c.744_745del

c.744_745del

p.F248Lfs*6

c.746_747del

c.746_747del

p.N249Tfs*5

c.756delA

c.756delA

p.I253Vfs*14

c.759delT

c.759delT

p.I253Mfs*15

c.760dupG

c.760dupG

p.V254Gfs*1

c.761_762del

c.761_762del

p.V254Gfs*9

c.774_775del

c.774_775del

p.G258fx*5

c.777delA

c.777delA

p.P259fs*9

c.782dupG

c.782dupG

p.G261fs*3

c.802-2_802-3delCA

c.802-2_802-3delCA

UKJENT

c.803_806delTAGT

c.803_806delTAGT

p.L268X

c.807delG

c.807delG

p.V269fs*12

c.833dupA

c.833dupA

p.N278Kfs*20

c.833delA

c.833delA

p.N278Ifs*3

c.833_845del

c.833_845del

p.W277fs*34

c.838_849del

c.838_849del

p.Q280_283del

c.841_844delGTAA

c.841_844delGTAA

p.Q280fs*34

c.842_844del

c.842_844del

p.V281AdelT282

c.848_851delAGAT

c.848_851delAGAT

Q283Rfs*33

c.858_863delinsTTGG

c.858_863delinsTTGG

p.W287fs*9

c.863delC

c.863delC

p.A288Vfs*29

c.881delT

c.881delT

p.L294Yfs*22

c.891dupT

c.891dupT

p.N298X

c.892_893insT

c.892_893insT

p.N298Ifs*1

c.893_894insG

c.893_894insG

p.N298Kfs*1

c.902dupG

c.902dupG

p.R301fs*13

c.909_918del

c.909_918del

p.I303Mfx*10

c.914delC

c.914delC

p.P305Lfs*11

c.931delC

c.931delC

p.L311Ffs*5

c.941_961del

c.941_961del

p.D315_Q321del

c.946delG

c.946delG

p.V316X

c.946_954dup

c.946_954dup

p.V316_A318dup

c.950_954dupTTGCC

c.950_954dupTTGCC

p.A318fs*31

c.972delG

c.972delG

p.G325Afs*21

c.974dupG

c.974dupG

p.G325fs*7

c.986delA

c.986delA

p.Y329Sfs*18

c.988delC

c.988delC

p.Q330Sfs*17

c.946_966del

c.946_966del

p.V316_D322del

c.994delA

c.994delA

p.R332Dfs*15

c.994dupA

c.994dupA

p.R332Kfs*5

c.996_999del

c.996_999del

p.R332fs*14

c.997dupC

c.997dupC

p.Q333Pfs*5

c.1011_1029del

c.1011_1029del

p.F337fs*4

c.1017_1020delins24

c.1017_1020delins24

p.V339fs*7

c.1017_1027del

c.1017_1027del

p.V339fs*5

Tabell 3: Mutasjoner som ikke er mottakelige overfor Galafold (migalastat)

Nukleotidendring

Nukleotidendring

Proteinsekvensendring

 

 

 

c.1021delG

c.1021delG

p.E341Nfs*6

c.1025delG

c.1025delG

p.R342Hfs*5

c.1028delC

c.1028delC

p.343Lfs*3

c.1029_1030delTC

c.1029_1030delTC

p.P343fs*29

c.1030_1031insT

c.1030_1031insT

p.L344fs*30

c.1033_1034del

c.1033_1034del

p.S345Rfs*28

c.1037delG

c.1037delG

p.G346Afs*1

c.1040dupT

c.1040dupT

p.L347Ffs*27

c.1041dupA

c.1041dupA

p.L347fs*27

c.1042dupG

c.1042dupG

p.A348Gfs*26

c.1043_1044insG

c.1043_1044insG

p.A348fs*26

c.1049delC

c.1049delC

p.A350Vfs*1

c.1055_1056delCT

c.1055_1056delCT

p.A352Dfs*20

c.1055_1057dup

c.1055_1057dup

p.353insT

c.1057_1058del

c.1057_1058del

p.M353Dfs*20

c.1072_1074del

c.1072_1074del

p.358delE

c.1074_1075del

c.1074_1075del

p.E358Dfs*15

c.1077delT

c.1077delT

p.I359Mfs*31

c.1081_1100del

c.1081_1100del

p.G360fs*7

c.1086_1098del

c.1086_1098del

p.P362fs*24

c.1088delG

c.1088delG

p.R363Pfs*27

c.1091_1092del

c.1091_1092del

p.S364Lfs*9

c.1093dupT

c.1093dupT

p.Y365Lfs*9

c.1095delT

c.1095delT

p.Y365X

c.1096_1100del

c.1096_1100del

p.Y365fs*7

c.1102delG

c.1102delG

p.A368Qfs*21

c.1102delGinsTTATAC

c.1102delGinsTTATAC

p.A368delinsFYfs*23

c.1114_1115insTCCC

c.1114_1115insTCCC

p.G373Pfs*1

c.1122_1125del

c.1122_1125del

p.K374fs*15

c.1123_1175del

c.1123_1175del

p.G375_R392del

c.1139delC

c.1139delC

p.380Lfs*10

c.1145_1149del

c.1145_1149del

p.C382Yfs*14

c.1146_1148del

c.1146_1148del

p.383delF

c.1151_1152delinsAT

c.1151_1152delinsAT

p.I384N

c.1156_1157del

c.1156_1157del

p.Q386Afs*10

c.1167dupT

c.1167dupT

p.P389fs*9

c.1168insT

c.1168insT

p.V390fs*9

c.1176_1179del

c.1176_1179del

p.R392Sfs*1

c.1177_1178del

c.1177_1178del

p.K393Afs*4

c.1181_1192del

c.1181_1192del

p.L394_E398delinsQ

c.1187dupT

c.1187dupT

p.F396fs*2

c.1187delT

c.1187delT

p.F396Sfs*7

c.1188delC

c.1188delC

p.F396fs*7

c.1193_1196delAATG

c.1193_1196delAATG

p.E398Gfs*3

c.1201dupT

c.1201dupT

p.S401Ffs*49

c.1202dupC

c.1202dupC

p.R402Kfs*48

c.1208delT

c.1208delT

p.L403X

c.1208ins21

c.1208ins21

UKJENT

c.1209_1211del

c.1209_1211del

p.404delR

c.1223delA

c.1223delA

p.N408Ifs*9

Tabell 3: Mutasjoner som ikke er mottakelige overfor Galafold (migalastat)

Nukleotidendring

Nukleotidendring

Proteinsekvensendring

 

 

 

 

 

c.1235_1236del

c.1235_1236del

p.T412Sfs*37

 

c.1277_1278del

c.1277_1278del

p.K426Rfs*23

 

c.1281_1282insCTTA

c.1281_1282insCTTA

p.L429Ifs*21

 

c.1284_1287del

c.1284_1287del

p.L428Ffs*23

 

IVS1+2T>C

c.194+2T>C

UKJENT

 

IVS1+39delAT

c.194+39delAT

UKJENT

 

IVS1-1G>A

c.195-1G>A

UKJENT

 

IVS1-1G>T

c.195-1G>T

UKJENT

 

IVS1-2A>G

c.195-2A>G

UKJENT

 

IVS1-2A>G; IVS1-49T>C

c.[195-2A>G; 195-49T>C]

UKJENT

 

IVS2+1G>A

c.369+1G>A

UKJENT

 

IVS2+1G>T

c.369+1G>T

UKJENT

 

IVS2+2T>G

c.369+2T>G

UKJENT

 

IVS2-2A>G

c.370-2A>G

UKJENT

 

IVS3+1G>A

c.547+1G>A

UKJENT

 

IVS3+1G>C

c.547+1G>C

UKJENT

 

IVS3-162A>T

c.548-162A>T

UKJENT

 

IVS3-2A>G

c.548-2A>G

UKJENT

 

IVS3-1G>A

c.548-1G>A

UKJENT

 

IVS3-1G>C

c.548-1G>C

UKJENT

 

IVS3-1G>T

c.548-1G>T

UKJENT

 

IVS4+1G>A

c.639+1G>A

UKJENT

 

IVS4+1G>C

c.639+1G>C

UKJENT

 

IVS4+4A>T

c.639+4A>T

UKJENT

 

IVS4+861C>T

c.639+861C>T

UKJENT

 

IVS4+919G>A

c.639+919G>A

UKJENT

 

IVS4-859C>T

c.640-859C>T

UKJENT

 

IVS4-11T>A

c.640-11T>A

UKJENT

 

IVS4-3C>G

c.640-3C>G

UKJENT

 

IVS4-2A>T

c.640-2A>T

UKJENT

 

IVS4-1G>A

c.640-1G>A

UKJENT

 

IVS4-1G>T

c.640-1G>T

UKJENT

 

IVS5+2T>C

c.801+2T>C

UKJENT

 

IVS5+3A>G

c.801+3A>G

UKJENT

 

IVS5+3A>T

c.801+3A>T

UKJENT

 

IVS5+4A>G

c.801+4A>G

UKJENT

 

IVS5-2A>G

c.802-2A>G

UKJENT

 

IVS6+1G>T

c.999+1G>T

UKJENT

 

IVS6+2T>C

c.999+2T>C

UKJENT

 

IVS6-2A>G

c.1000-2A>G

UKJENT

 

IVS6-2A>T

c.1000-2A>T

UKJENT

 

IVS6-1G>A

c.1000-1G>A

UKJENT

 

IVS6-1G>C

c.1000-1G>C

UKJENT

 

IVS6-10G>A; IVS6-22C>T

c.[1000-10G>A; 1000-22C>T]

UKJENT

 

 

 

NP GAL 0719

Ikke alle mutasjoner er testet.

Farmakodynamiske effekter

I farmakodynamiske fase 2-studier førte behandling med Galafold generelt til økt endogen α-Gal A-aktivitet i hvite blodceller, samt i huden og nyrene hos flesteparten av pasientene. Hos

pasienter med mottakelige mutasjoner hadde GL-3-nivået i urin og i interstitielle kapillærer i nyrene en tendens til å avta.

Klinisk effekt og sikkerhet

Klinisk effekt og sikkerhet av Galafold er evaluert i to pivotale fase 3-studier og i en åpen forlengelsesstudie (OLE). Alle pasientene fikk den anbefalte dosen på 123 mg Galafold annenhver dag.

Den første fase 3-studien (ATTRACT) var en randomisert, åpen, aktiv komparatorstudie som sammenlignet effekt og sikkerhet av Galafold med enzymerstatningsterapi (ERT) (agalsidase beta, agalsidase alfa) hos 52 mannlige og kvinnelige pasienter med Fabrys sykdom som fikk enzymerstatningsterapi før opptak i studien, og som hadde mottakelige mutasjoner (studie med ERT-erfarne). Studien ble inndelt i to perioder. I løpet av den første perioden (18 måneder) ble ERT-erfarne pasienter randomisert til å bytte fra ERT til Galafold eller fortsette med ERT. Den andre perioden var en valgfri 12-måneders åpen forlengelse hvor alle pasientene mottok Galafold.

Den andre fase 3-studien (FACETS) var en 6-måneders randomisert, dobbeltblind placebokontrollert studie (ut måned 6) med en 18-måneders åpen periode for å evaluere effekt og sikkerhet av Galafold hos 50 mannlige og kvinnelige pasienter med Fabrys sykdom som var naive for ERT, eller som tidligere hadde stått på ERT og hadde holdt opp i minst 6 måneder, og som hadde mottakelige mutasjoner (studie med ERT-naive).

Nyrefunksjon

I studien med ERT-erfarne forble nyrefunksjonen stabil i opptil 18 måneder med behandling med Galafold. Gjennomsnittlig årlig endringsrate for eGFRCKD-EPI var -0,40 ml/min/1,73 m2

(95 % KI: -2,272, 1,478; n=34) i Galafold-gruppen sammenlignet med -1,03 ml/min/1,73 m2

(95 % KI: -3,636, 1,575; n=18) i ERT-gruppen. Gjennomsnittlig årlig endringsrate fra baseline for eGFRCKD-EPI i pasienter behandlet i 30 måneder med Galafold var -1,72 ml/min/1,73 m2

(95 % KI: -2,653, -0,782; n=31).

I studien med ERT-naive og den åpne forlengelsesstudien forble nyrefunksjonen stabil i 3 år med behandling med Galafold. Etter gjennomsnittlig 36 måneders behandling var gjennomsnittlig årlig endringsrate for eGFRCKD-EPI -0,81 ml/min/1,73 m2 (95 % KI: -2,00, 0,37). Det ble ikke observert klinisk signifikante forskjeller i løpet av den første placebokontrollerte perioden på 6 måneder.

Indeksert venstre ventrikkelmasse (LVMi)

I studien med ERT-erfarne etter 18 måneders behandling med Galafold var det en statistisk signifikant reduksjon i LVMi (p < 0,05). Baseline-verdiene var 95,3 g/m2 for Galafold-armen og 92,9 g/m2 for ERT-armen og gjennomsnittlig endring fra baseline i LVMi ved måned 18 var -6,6 (95 % KI: -11,0, -2,1; n=31) for Galafold og -2,0 (95 % KI: -11,0, 7,0; n=13) for ERT. Endringen i LVMi (g/m2) fra baseline til måned 18 hos pasienter med venstre ventrikkel hypertrofi (kvinner med baseline

LVMi > 95 g/m2 og menn med baseline LVMi > 115 g/m2) var -8,4 (95 % KI: -15,7, 2,6; n=13) for migalastat og 4,5 (95 % KI: -10,7, 18,4; n=5) for ERT. Etter 30 måneders behandling med Galafold, var gjennomsnittlig endring fra baseline i LVMi -3,8 (95 % KI: -8,9, 1,3; n=28) og gjennomsnittlig endring fra baseline i LVMi i pasienter med venstre ventrikkel hypertrofi ved baseline var

-10,0 (95 % KI: -16,6, -3,3; n=10).

I studien med ERT-naive førte Galafold til en statistisk signifikant reduksjon i LVMi (p < 0,05). Gjennomsnittlig endring i LVMi fra baseline etter 18 til 24 måneder var -7,7 (95 % KI: -15,4, -0,01; n=27). Etter oppfølging i den åpne forlengelsesstudien var gjennomsnittlig endring i LVMi fra baseline etter 30 til 36 måneder -17,0 (95 % KI: -26,2, -7,9; n=15). Gjennomsnittlig endring i LVMi fra baseline etter 18 til 24 måneder hos pasienter med venstre ventrikkel hypertrofi ved baseline

(kvinner med baseline-LVMi på > 95 g/m2 eller menn med baseline-LVMi på > 115 g/m2) var

-18,6 (95 % KI: -38,2, 1,0; n=8). Etter oppfølging i den åpne forlengelsesstudien var gjennomsnittlig endring i LVMi fra baseline etter 30 til 36 måneder hos pasienter med venstre ventrikkel hypertrofi ved baseline -30,0 (95 % KI: -57,9, -2,2; n=4). Det ble ikke observert klinisk signifikante forskjeller i LVMi i løpet av den første placebokontrollerte perioden på 6 måneder.

Sykdomssubstrat

I studien med ERT-erfarne økte plasma lyso-Gb3-nivåene svakt men forble lave hos pasienter med mottakelige mutasjoner behandlet med Galafold i 30 måneder under studiens varighet. Plasma lyso-Gb3-nivåene forble også lave hos pasienter på ERT i opptil 18 måneder.

I studien med ERT-naive viste Galafold statistisk signifikant reduksjon i plasma

lyso-Gb3-konsentrasjoner og GL-3-inklusjoner i interstitielle kapillærer i nyrene hos pasienter med mottakelige mutasjoner. Pasienter som ble randomisert til Galafold i fase 1 viste statistisk signifikant større reduksjon (±SEM) i gjennomsnittlig GL-3-avleiring i interstitielle kapillærer (-0,25 ±

0,10, -39 %) ved måned 6, sammenlignet med placebo (+0,07 ± 0,13, +14 %) (p=0,008). Pasienter randomisert til placebo i fase 1 og som byttet til Galafold ved måned 6 (fase 2) viste også statistisk signifikant reduksjon i interstitielle kapillære GL-3-inklusjoner ved måned 12 (-0,33 ± 0,15, -58 %) (p=0,014). Kvalitative reduksjoner i GL-3-nivåene ble observert i flere nyrecelletyper: henholdsvis podocytter, mesangialceller og glomerulære endotelceller i løpet av 12 måneders behandling

med Galafold.

Sammensatte kliniske resultater

I studien med ERT-erfarne viste en analyse av sammensatte kliniske endepunkter, bestående av nyre-, hjerte- og cerebrovaskulære hendelser eller død at frekvensen av hendelser som ble observert i behandlingsgruppen med Galafold var 29 % sammenlignet med 44 % i ERT-gruppen over

18 måneder. Frekvensen av hendelser hos pasienter behandlet med Galafold over 30 måneder (32 %) var tilsvarende for 18-månedersperioden.

Pasientrapporterte resultater - vurderingsskala for gastrointestinale symptomer

Analyser av vurderingsskalaen for gastrointestinale symptomer i studien med ERT-naive viste at behandling med Galafold var assosiert med statistisk signifikant (p < 0,05) forbedring fra baseline til måned 6 sammenlignet med placebo når det gjelder diaré, og når det gjelder refluks hos pasienter med symptomer ved baseline. I løpet av den åpne forlengelsen ble det observert statistisk signifikante

(p < 0,05) forbedringer fra baseline når det gjelder diaré og fordøyelsesproblemer med en tendens til forbedring når det gjelder konstipasjon.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Galafold i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av Fabrys sykdom (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Den absolutte biotilgjengeligheten (AUC) av en oral enkeltdose på 150 mg migalastathydroklorid eller en enkeltdose på 150 mg som administreres intravenøst i løpet av 2 timer var omtrent 75 %. Etter en oral enkeltdose på 150 mg migalastathydrokloridoppløsning var tid til maksimal plasmakonsentrasjon omtrent 3 timer. Migalastateksponering i plasma (AUC0-∞ ) og Cmaks viste en doseproporsjonal økning ved orale doser migalastathydroklorid fra 50 mg til 1250 mg.

Administrering av migalastat sammen med et fettrikt måltid, eller 1 time før et fettrikt eller lett måltid, eller 1 time etter et lett måltid, førte til en signifikant reduksjon i gjennomsnittlig total migalastateksponering (AUC0-∞) på 37 % til 42 %, og reduksjon i gjennomsnittlig maksimal

migalastateksponering (Cmaks) på 15 % til 40 %, sammenlignet med administrering på tom mage. Se pkt. 4.2.

Distribusjon

Etter økende orale enkeltdoser (25–675 mg migalastat-HCl) hos friske frivillige varierte migalastats distribusjonsvolum (Vz/F) fra 77 til 133 liter, noe som viser at distribusjonen til vev er god og er større enn kroppens totale vanninnhold (42 liter). Det var ingen detekterbar plasmaproteinbinding etter

administrering av [14C]-migalastathydroklorid i konsentrasjonsområdet mellom 1 og 100 M.

Biotransformasjon

Basert på in vivo-data er migalastat et substrat for UGT, som utgjør en mindre eliminasjonsvei. Migalastat er ikke et substrat for P-glykoprotein (P-gP) in vitro, og det vurderes som usannsynlig at migalastat er utsatt for legemiddelinteraksjon med cytokrom P450. En farmakokinetisk studie hos friske frivillige menn som fikk 150 mg [14C]-migalastat-HCl viste at 99 % av den radiomerkede dosen som ble funnet igjen i plasma besto av uendret migalastat (77 %) og 3 dehydrogenerte O-glukuronidkonjugerte metabolitter, M1 til M3 (13 %). Omtrent 9 % av den totale radioaktivitet ble ikke gjort rede for.

Eliminasjon

En farmakokinetisk studie hos friske frivillige menn som fikk 150 mg [14C]-migalastathydroklorid viste at omtrent 77 % av den radiomerkede dosen ble funnet igjen i urin, hvorav 55 % ble skilt ut som uendret migalastat og 4 % som kombinerte metabolitter M1, M2 og M3. Rundt 5 % av den totale radioaktiviteten i prøvene var ubestemte bestanddeler. Omtrent 20 % av den totale radiomerkede dosen ble skilt ut i feces med uendret migalastat som eneste målte komponent.

Etter økende orale enkeltdoser (25–675 mg migalastathydroklorid) ble det ikke funnet noen tendenser når det gjelder clearance (CL/F). Ved dosen på 150 mg var CL/F omtrent 11 til 14 l/t. Etter administrering av de samme dosene varierte gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid (t1/2) fra omtrent 3 til 5 timer.

Spesielle populasjoner

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Galafold er ikke undersøkt hos pasienter med Fabrys sykdom som har en GFR under

30 ml/min/1,73 m2. I en enkeltdosestudie med Galafold hos personer uten Fabrys sykdom, men med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon, ble eksponeringen 4,3 ganger større hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Ingen studier er utført hos personer med nedsatt leverfunksjon. Basert på metabolismen og eliminasjonsveiene forventes det ikke at nedsatt leverfunksjon vil påvirke farmakokinetikken til migalastat.

Eldre (> 65 år)

Kliniske studier med Galafold har inkludert et lite antall pasienter i alderen 65 år og eldre. Effekten av alder ble evaluert i en populasjonsfarmakokinetisk analyse av plasmaclearance av migalastat i den ERT-naive studiepopulasjonen. Forskjellen i clearance mellom Fabrypasienter ≥ 65 år og de < 65 år var 20 %, noe som ikke ble betraktet som klinisk signifikant.

Kjønn

Migalastats farmakokinetiske egenskaper var ikke signifikant forskjellige mellom kvinner og menn, verken hos friske frivillige eller hos pasienter med Fabrys sykdom.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på studier av enkeltdoser og gjentatt dosering i forbindelse med migalastatbehandling, med unntak av forbigående og fullt reversibel infertilitet hos hannrotter. Infertiliteten i forbindelse med migalastatbehandling ble rapportert ved klinisk relevante eksponeringer. Full reversibilitet ble sett 4 uker etter seponering av behandling. Lignende resultater er registrert preklinisk etter behandling med andre iminosakkarider. I studien av embryoføtal toksisitet hos kanin ble funn som embryoføtal død, en reduksjon i gjennomsnittlig fostervekt, forsinket bendannelse og en liten økning i insidensen av mindre skjelettmisdannelser kun sett ved doser som var forbundet med maternal toksisitet.

I en studie av karsinogenitet hos rotter over 104 uker ble det sett en økt insidens av adenom i cellene i de Langerhanske øyer hos hannrotter ved et dosenivå som var 19 ganger høyere enn eksponeringen (AUC) ved klinisk effektiv dose. Dette er en vanlig spontan tumor hos hannrotter fôret ad libitum. Når det ikke foreligger lignende funn hos hunnrotter, ingen funn i de utførte gentoksisitetstestene eller i karsinogenitetsstudien med Tg.rasH2-mus, og ingen pre-neoplastiske funn i pankreas hos gnagere eller aper, vurderes denne observasjonen hos hannrotter til ikke å være relatert til behandlingen, og dens relevans for mennesker er ikke kjent.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Kapselinnhold

Stivelse, pregelatinisert (mais)

Magnesiumstearat

Kapselskall

Gelatin

Titandioksid (E171)

Indigokarmin (E132)

Blekk

Skjellakk

Svart jernoksid

Kaliumhydroksid

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

4år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser vedrørende temperatur. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.

6.5Emballasje (type og innhold)

PVC / PCTFE / PVC / Al-blisterpakning.

Pakningsstørrelse på 14 kapsler.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Amicus Therapeutics UK Ltd

Phoenix House,

Oxford Road,

Tatling End,

Gerrards Cross,

Buckinghamshire

SL9 7AP

Storbritannia

Tel. +44 1753 888 567

Faks +44 1753 437 192

E-post: info@amicusrx.co.uk

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/15/1082/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

26. mai 2016

10.OPPDATERINGSDATO

DD måned ÅÅÅÅ

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter