Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Halaven (eribulin) – Preparatomtale - L01XX41

Updated on site: 07-Oct-2017

Medikamentets navnHalaven
ATC-kodeL01XX41
Stofferibulin
ProdusentEisai Europe Ltd

1.LEGEMIDLETS NAVN

HALAVEN 0,44 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Én ml inneholder eribulinmesilat tilsvarende 0,44 mg eribulin.

Hvert 2 ml hetteglass inneholder eribulinmesilat tilsvarende 0,88 mg eribulin. Hvert 3 ml hetteglass inneholder eribulinmesilat tilsvarende 1,32 mg eribulin.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning (injeksjonsvæske).

Klar, fargeløs, vannholdig oppløsning.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

HALAVEN er indisert til behandling av voksne pasienter med lokal eller metastatisk spredning av brystkreft som har progrediert etter minst én kjemoterapikur mot avansert sykdom (se pkt. 5.1). Tidligere behandling skal ha omfattet et antracyklin og et taksan som adjuvans eller i forbindelse med metastaserende sykdom, med mindre slik behandling var uegnet for pasienten.

HALAVEN er indisert til behandling av voksne pasienter med inoperabel liposarkom som tidligere har fått antracyklinholdig behandling (med mindre uegnet) mot avansert eller metastaserende sykdom (se pkt. 5.1).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

HALAVEN skal kun gis under tilsyn av en kvalifisert lege med erfaring innen riktig bruk av cytotoksiske legemidler.

Dosering

Anbefalt dose av eribulin som bruksferdig oppløsning er 1,23 mg/m2 som skal gis intravenøst over 2 til 5 minutter på dag 1 og 8 i hver 21 dagers syklus.

Merk:

I EU henviser anbefalt dose til virkestoffets base (eribulin). Beregning av individuell dose som skal gis til pasienten skal baseres på styrke av bruksferdig oppløsning, som inneholder 0,44 mg/ml eribulin, og doseanbefalingen 1,23 mg/m2. Anbefalingene for dosereduksjon vist nedenfor er også vist som dose eribulin som skal gis basert på styrke av bruksferdig oppløsning.

I de pivotale studiene og de tilhørende publikasjonene samt i visse andre regioner, f.eks. i USA og Sveits, er den anbefalte dosen basert på saltformen (eribulinmesilat).

Pasienter kan få kvalme eller oppkast. Antiemetisk profylakse som omfatter kortikosteroider bør vurderes.

Doseutsettelse under behandling

Administrasjon av HALAVEN bør utsettes på dag 1 eller dag 8 ved følgende:

Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1 x 109/l

Trombocytter < 75 x 109/l

Grad 3 eller 4 ikke-hematologisk toksisitet.

Dosereduksjon under behandling

Anbefalinger for dosereduksjon ved gjentatt behandling er vist i tabellen under.

Anbefalinger for dosereduksjon

Bivirkning etter tidligere HALAVEN-administrasjon

Anbefalt dose av

 

eribulin

Hematologisk:

 

 

 

ANC < 0,5 x 109/l, nøytropeni som varte mer enn 7 dager

 

ANC < 1 x 109/l, nøytropeni med feber- eller

 

infeksjonskomplikasjoner

 

Trombocytter < 25 x 109/l, trombocytopeni

 

Trombocytter < 50 x 109/l, trombocytopeni med

0,97 mg/m2

blødningskomplikasjoner eller som krevde blod- eller

 

trombocyttransfusjon

 

Ikke-hematologisk:

 

Grad 3 eller 4 i forrige syklus

 

Tilbakefall av hematologiske eller ikke-hematologiske

 

bivirkninger som spesifisert over

 

Til tross for reduksjon til 0,97 mg/m2

0,62 mg/m2

Til tross for reduksjon til 0,62 mg/m2

Vurder seponering

Dosen av eribulin skal ikke økes igjen etter at den er redusert.

 

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Nedsatt leverfunksjon på grunn av metastaser

Anbefalt dose av eribulin hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A) er 0,97 mg/m2 gitt intravenøst over 2 til 5 minutter på dag 1 og 8 i en 21 dagers syklus. Anbefalt dose av eribulin hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) er 0,62 mg/m2 gitt intravenøst over 2 til 5 minutter på dag 1 og 8 i en 21 dagers syklus.

Alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) er ikke undersøkt, men det forventes at en større dosereduksjon er nødvendig hvis eribulin brukes hos slike pasienter.

Nedsatt leverfunksjon på grunn av cirrhose

Denne pasientgruppen er ikke undersøkt. Dosene over kan brukes ved lett og moderat nedsatt leverfunksjon, men tett oppfølging anbefales da dosejusteringer kan være nødvendig.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Noen pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 50 ml/minutt) kan ha økt eribulineksponering og trenge en dosereduksjon. Forsiktighet og tett sikkerhetsovervåking anbefales hos alle pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2).

Eldre pasienter

Ingen spesifikke dosejusteringer anbefales basert på pasientens alder (se pkt. 4.8).

Pediatrisk populasjon

Det er ikke relevant å bruke HALAVEN hos barn og ungdom ved indikasjonen brystkreft.

Sikkerhet og effekt av HALAVEN hos barn fra fødsel til 18 års alder har ennå ikke blitt fastslått ved bløtvevssarkom. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

HALAVEN er til intravenøs bruk. Dosen kan fortynnes i inntil 100 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning. Den skal ikke fortynnes i glukose 5 % infusjonsvæske, oppløsning. For instruksjoner vedrørende fortynning av dette legemidlet før administrering, se pkt. 6.6. God perifer venetilgang, eller permanent sentralkateter, bør etableres før administrering. Det er ingen holdepunkter for at eribulinmesilat gir blemmer eller irritasjon. Ved eventuell ekstravasering bør behandlingen være symptomatisk. For informasjon relevant for håndtering av cytotoksiske legemidler, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikasjoner

-

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1

-

Amming

4.4

Advarsler og forsiktighetsregler

Hematologi

Benmargssuppresjon er doseavhengig og manifesteres primært som nøytropeni (pkt. 4.8). Komplett blodtelling bør foretas hos alle pasienter før hver dose av eribulin. Behandling med eribulin skal kun startes hos pasienter med ANC-verdier ≥ 1,5 x 109/l og trombocytter > 100 x 109/l.

Febril nøytropeni forekom hos < 5 % av pasienter behandlet med eribulin. Pasienter som får febril nøytropeni, alvorlig nøytropeni eller trombocytopeni bør behandles i samsvar med anbefalingene i punkt 4.2.

Pasienter med alaninaminotransferase (ALAT) eller aspartataminotransferase (ASAT) > 3 x øvre normalgrense (ULN) hadde høyere forekomst av grad 4 nøytropeni og febril nøytropeni. Data er begrensede, men pasienter med bilirubin > 1,5 x ULN hadde også høyere forekomst av grad 4 nøytropeni og febril nøytropeni.

Fatale tilfeller av febril nøytropeni, nøytropen sepsis, sepsis og septisk sjokk er rapportert.

Alvorlig nøytropeni kan håndteres ved bruk av granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) eller tilsvarende etter legens vurdering i samsvar med relevante retningslinjer (se pkt. 5.1).

Perifer nevropati

Pasienter bør overvåkes nøye for tegn på perifer motorisk og sensorisk nevropati. Utvikling av alvorlig perifer nevrotoksisitet krever doseutsettelse eller -reduksjon (se pkt. 4.2).

I kliniske studier ble pasienter med underliggende nevropati over grad 2 ekskludert. Pasienter med underliggende grad 1 eller 2 nevropati utviklet imidlertid lettere nye eller forverrede symptomer enn de som gikk inn i studien uten tilstanden.

QT-forlengelse

I en åpen EKG-studie med 26 pasienter, uten kontrollgruppe, ble det observert QT-forlengelse på dag 8, uavhengig av eribulinkonsentrasjon, uten at QT-forlengelse var observert på dag 1. Det anbefales å ta EKG hvis behandling startes hos pasienter med stuvningssvikt, bradyarytmi eller samtidig behandling med legemidler som forlenger QT-tiden, inkludert klasse Ia og III antiarytmika, eller elektrolyttforstyrrelser. Hypokalemi eller hypomagnesemi bør korrigeres før oppstart av

HALAVEN, og disse elektrolyttene bør måles regelmessig under behandling. Eribulin bør unngås hos pasienter med medfødt lang QT-syndrom.

Hjelpestoffer

Dette legemidlet inneholder små mengder etanol (alkohol), mindre enn 100 mg per dose.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Eribulin elimineres hovedsakelig (inntil 70 %) ved galleutskillelse. Transportproteinet som er involvert i denne prosessen er ukjent. Eribulin er ikke et substrat for brystkreftresistensprotein (BCRP), organisk anion (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), multiresistensrelatert protein (MRP2, MRP4) og gallesalteksportpumpe (BSEP) transportproteiner.

Det forventes ingen legemiddelinteraksjoner med CYP3A4-hemmere og -induktorer. Eribulineksponering (AUC og Cmax) ble ikke påvirket av ketokonazol, en CYP3A4- og P-glykoprotein (Pgp)-hemmer, og rifampicin, en CYP3A4-induktor.

Eribulins påvirkning av farmakokinetikken til andre legemidler

In vitro-data indikerer at eribulin er en svak hemmer av det viktige legemiddelmetaboliserende enzymet CYP3A4. In vivo-data er ikke tilgjengelige. Forsiktighet og bivirkningsovervåking anbefales ved samtidig bruk av substanser med smalt terapeutisk vindu som hovedsakelig elimineres ved CYP3A4-mediert metabolisme (f.eks. alfentanil, ciklosporin, ergotamin, fentanyl, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus).

Eribulin hemmer ikke CYP-enzymene CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 eller 2E1 ved relevante kliniske konsentrasjoner.

Ved relevante kliniske konsentrasjoner hemmet ikke eribulin aktivitet mediert av transportproteinene BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 og OATP1B3.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ingen data på bruk av eribulin hos gravide kvinner. Eribulin er embryotoksisk, føtotoksisk og teratogent hos rotter. HALAVEN skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig, og kun etter grundig vurdering av morens behov og risiko for fosteret.

Kvinner i fertil alder skal rådes til å unngå å bli gravide mens de eller deres mannlige partner får HALAVEN, og skal bruke sikker prevensjon under og inntil 3 måneder etter behandling.

Amming

Det er ukjent om eribulin/metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker eller dyr. En risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes, og HALAVEN skal derfor ikke brukes under amming (se pkt. 4.3).

Fertilitet

Testikkeltoksisitet er sett hos rotter og hunder (se pkt. 5.3). Mannlige pasienter bør få rådgivning om oppbevaring av sæd før behandling på grunn av faren for irreversibel infertilitet som følge av behandling med HALAVEN.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

HALAVEN kan gi bivirkninger som tretthet og svimmelhet som kan medføre liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter bør frarådes å kjøre eller bruke maskiner hvis de er trette eller svimle.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofil

De vanligst rapporterte bivirkningene relatert til HALAVEN er benmargssuppresjon, manifestert som nøytropeni, leukopeni, anemi, trombocytopeni med påfølgende infeksjoner. Ny eller forverret perifer nevropati er også rapportert. Gastrointestinale bivirkninger, manifestert som anoreksi, kvalme, oppkast, diaré, forstoppelse og stomatitt, er blant rapporterte bivirkninger. Andre bivirkninger omfatter tretthet (fatigue), alopeci, økte leverenzymer, sepsis og syndrom med smerter i muskler og skjelett.

Bivirkningstabell

Dersom ikke annet er notert, viser følgende tabell forekomst av bivirkninger observert hos brystkreft- og bløtvevssarkompasienter som fikk anbefalt dose i fase 2- og fase 3-studier.

Frekvensgrupper er definert som: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000) og svært sjeldne (< 1/10 000).

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Der grad 3- eller 4-reaksjoner forekom, er aktuell totalfrekvens og frekvens av grad 3- eller 4-reaksjoner vist.

Organklassesystem

Bivirkninger – alle grader

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne eller

 

(Frekvens %)

(Frekvens %)

(Frekvens %)

ikke kjent

 

 

 

 

 

Infeksiøse og

 

Urinveisinfeksjon

Sepsis (0,5 %)

 

parasittære

 

(8,5 %) (G3/4: 0,7 %)

(G3/4: 0,5 %)a

 

sykdommer

 

Pneumoni (1,6 %) (G3/4:

Nøytropen sepsis

 

 

 

1,0 %)

(0,2 %) (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

Oral candidiasis

0,2 %)

a

 

 

 

Oral herpes

 

 

 

 

Septisk sjokk

 

 

 

Øvre luftveisinfeksjon

 

 

 

(0,2 %) (G3/4:

 

 

 

Nasofaryngitt

 

 

 

0,2 %)a

 

 

 

Rhinitt

 

 

 

 

 

Herpes zoster

 

 

 

Sykdommer i blod

Nøytropeni (53,6 %)

Lymfopeni (5,7 %)

 

 

*Disseminert

og lymfatiske

(G3/4: 46,0 %)

(G3/4: 2,1 %)

 

 

intravaskulær

organer

Leukopeni (27,9 %)

Febril nøytropeni (4,5 %)

 

 

koagulasjonb

 

(G3/4: 17,0 %)

(G3/4: 4,4 %)a

 

 

 

 

Anemi (21,8 %)

Trombocytopeni (4,2 %)

 

 

 

 

(G3/4: 3,0 %)

(G3/4: 0,7 %)

 

 

 

Organklassesystem

Bivirkninger – alle grader

 

 

 

 

 

 

 

 

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne eller

 

(Frekvens %)

(Frekvens %)

(Frekvens %)

ikke kjent

 

 

 

 

 

Stoffskifte- og

Redusert appetitt

Hypokalemi (6,8 %)

 

 

ernæringsbetingede

(22,5 %) (G3/4: 0,7 %)d

(G3/4: 2,0 %)

 

 

sykdommer

 

Hypomagnesemi

 

 

 

 

(2,8 %) (G3/4: 0,3 %)

 

 

 

 

Dehydrering (2,8 %)

 

 

 

 

(G3/4: 0,5 %)d

 

 

 

 

Hyperglykemi

 

 

 

 

Hypofosfatemi

 

 

 

 

 

 

 

Psykiatriske lidelser

 

Søvnløshet

 

 

 

 

Depresjon

 

 

 

 

 

 

 

Nevrologiske

Perifer nevropatic

Dysgeusi

 

 

sykdommer

(35,9 %) (G3/4: 7,3 %)

Svimmelhet (9,0 %)

 

 

 

Hodepine (17,5 %)

(G3/4: 0,4 %)d

 

 

 

(G3/4: 0,7 %)

Hypestesi

 

 

 

 

Letargi

 

 

 

 

Nevrotoksisitet

 

 

Øyesykdommer

 

Økt tåreproduksjon

 

 

 

 

(5,8 %) (G3/4: 0,1 %)d

 

 

 

 

Konjunktivitt

 

 

Sykdommer i øre og

 

Vertigo

 

 

labyrint

 

Tinnitus

 

 

 

 

 

 

 

Hjertesykdommer

 

Takykardi

 

 

 

 

 

 

 

Karsykdommer

 

Hetetokter

Dyp venetrombose

 

 

 

Lungeemboli (1,3 %)

 

 

 

 

(G3/4: 1,1 %)a

 

 

Sykdommer i

Dyspné (15,2 %)a

Orofaryngeale smerter

Interstitiell

 

respirasjonsorganer,

(G3/4: 3,5 %)a

Epistakse

lungesykdom

 

thorax og

Hoste (15,0 %)

Rhinoré

(0,2 %) (G3/4:

 

mediastinum

(G3/4: 0,5 %)d

 

0,1 %)

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinale

Kvalme (35,7 %)

Abdominalsmerter

Munnsår

 

sykdommer

(G3/4: 1,1 %)d

Stomatitt (11,1 %)

Pankreatitt

 

 

Forstoppelse (22,3 %)

(G3/4: 1,0 %)d

 

 

 

(G3/4: 0,7 %)d

Munntørrhet

 

 

 

Diaré (18,7 %) (G3/4:

Dyspepsi (6,5 %)

 

 

 

0,8 %)

(G3/4: 0,3 %)d

 

 

 

Oppkast (18,1 %)

Gastroøsofageal

 

 

 

(G3/4: 1,0 %)

reflukssykdom

 

 

 

 

Abdominal distensjon

 

 

Sykdommer i lever

 

Økt

Levertoksisitet

 

og galleveier

 

aspartataminotransferase

(0,8 %) (G3/4:

 

 

 

(7,7 %) (G3/4: 1,4 %)d

0,6 %)

 

 

 

Økt

 

 

 

 

alaninaminotransferase

 

 

 

 

(7,6 %) (G3/4: 1,9 %)d

 

 

 

 

Økt

 

 

 

 

gammaglutamyltransfera

 

 

 

 

se (1,7 %) (G3/4: 0,9 %)d

 

 

 

 

Hyperbilirubinemi

 

 

 

 

(1,4 %) (G3/4: 0,4 %)

 

 

Organklassesystem

Bivirkninger – alle grader

 

 

 

 

 

 

 

 

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne eller

 

(Frekvens %)

(Frekvens %)

(Frekvens %)

ikke kjent

 

 

 

 

 

Hud- og underhuds-

Alopeci

Utslett (4,9 %) (G3/4:

Angioødem

**Stevens-

sykdommer

 

0,1 %)

 

Johnsons

 

 

Kløe (3,9 %)

 

syndrom/

 

 

(G3/4: 0,1 %)d

 

toksisk

 

 

Neglelidelser

 

epidermal

 

 

Nattesvette

 

nekrolyseb

 

 

Tørr hud

 

 

 

 

Erytem

 

 

 

 

Hyperhidrose

 

 

 

 

Palmar-plantar

 

 

 

 

erytrodysestesi (1,0 %)

 

 

 

 

(G3/4: 0,1 %)d

 

 

Sykdommer i

Artralgi og myalgi

Bensmerter (6,7 %)

 

 

muskler, bindevev og

(20,4 %) (G3/4: 1,0 %)

(G3/4: 1,2 %)

 

 

skjelett

Ryggsmerter (12,8 %)

Muskelspasmer (5,3 %)

 

 

 

(G3/4: 1,5 %)

(G3/4: 0,1 %)d

 

 

 

Smerter i ekstremiteter

Smerter i muskler og

 

 

 

(10,0 %) (G3/4: 0,7 %)d

skjelett

 

 

 

 

Smerter i muskler og

 

 

 

 

skjelett i brystet

 

 

 

 

Muskelsvakhet

 

 

Sykdommer i nyre

 

Dysuri

Hematuri

 

og urinveier

 

 

Proteinuri

 

 

 

 

Nyresvikt

 

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og

Tretthet (fatigue)/asteni

Slimhinnebetennelse

 

 

reaksjoner på

(53,2 %) (G3/4 : 7,7 %)

(6,4 %) (G3/4: 0,9 %)d

 

 

administrasjons-

Feber (21,8 %)

Perifert ødem

 

 

stedet

(G3/4: 0,7 %)

Smerter

 

 

 

 

Frysninger

 

 

 

 

Brystsmerter

 

 

 

 

Influensaliknende

 

 

 

 

sykdom

 

 

Undersøkelser

Vekttap (11,4 %)

 

 

 

 

(G3/4: 0,4 %)d

 

 

 

aOmfatter grad 5-hendelser

bFra spontanrapporter

cOmfatter foretrukne betegnelser for perifer nevropati, perifer motorisk nevropati, polynevropati, parestesi, perifer sensorisk nevropati, perifer sensorisk-motorisk nevropati og demyeliniserende polynevropati

dIngen grad 4-hendelser

*Sjeldne

**Frekvens ikke kjent

Generelt var sikkerhetsprofilen lik i pasientpopulasjonene med brystkreft og bløtvevssarkom.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Nøytropeni

Observert nøytropeni var reversibel og ikke kumulativ. Gjennomsnittlig tid til laveste nivå var 13 dager og gjennomsnittlig tid til restituering fra alvorlig nøytropeni (< 0,5 x109/l) var 8 dager. Nøytrofiltall < 0,5 x109/l som varte i mer enn 7 dager forekom hos 13 % av brystkreftpasienter behandlet med eribulin i EMBRACE-studien.

Nøytropeni ble rapportert som en behandlingsrelatert bivirkning (Treatment Emergent Adverse Event, TEAE) hos 151/404 (37,4 % for alle grader) i sarkompopulasjonen, sammenlignet med 902/1559 (57,9 % for alle grader) i brystkreftpopulasjonen. Kombinert gruppert frekvens av TEAE og unormale

nøytrofilverdier var henholdsvis 307/404 (76,0 %) og 1314/1559 (84,3 %). Median behandlingsvarighet var 12,0 uker for sarkompasienter og 15,9 uker for brystkreftpasienter. Fatale tilfeller av febril nøytropeni, nøytropen sepsis, sepsis og septisk sjokk er rapportert. Blant

1963 pasienter med brystkreft eller bløtvevsarkom som fikk eribulin i anbefalt dose i kliniske studier, var det ett fatalt tilfelle av nøytropen sepsis (0,1 %) og ett av febril nøytropeni (0,1 %). I tillegg var det 3 fatale tilfeller av sepsis (0,2 %) og ett av septisk sjokk (0,1 %).

Alvorlig nøytropeni kan håndteres ved bruk av G-CSF eller tilsvarende etter legens vurdering i samsvar med relevante retningslinjer. I de to fase 3 brystkreftstudiene (studie 305 og studie 301) fikk henholdsvis 18 % og 13 % av de eribulinbehandlede pasientene G-CSF. I fase 3 sarkomstudien (studie 309) fikk 26 % av de eribulinbehandlede pasientene G-CSF.

Nøytropeni medførte seponering hos < 1 % av pasientene som fikk eribulin.

Disseminert intravaskulær koagulasjon

Tilfeller av disseminert intravaskulær koagulasjon er rapportert, hovedsakelig i forbindelse med nøytropeni og/eller sepsis.

Perifer nevropati

Hos de 1559 brystkreftpasientene var den vanligste bivirkningen som medførte seponering av behandling med eribulin perifer nevropati (3,4 %). Median tid til grad 2 perifer nevropati var 12,6 uker (etter 4 sykluser). Av de 404 sarkompasientene seponerte 2 pasienter behandling med eribulin på grunn av perifer nevropati. Median tid til grad 2 perifer nevropati var 18,4 uker.

Utvikling av grad 3 eller 4 perifer nevropati forekom hos 7,4 % av brystkreftpasienter og 3,5 % av sarkompasienter. I kliniske studier utviklet pasienter med underliggende nevropati lettere nye eller forverrede symptomer enn de som gikk inn i studien uten tilstanden.

Hos brystkreftpasienter med underliggende grad 1 eller 2 perifer nevropati var frekvensen av behandlingsrelatert grad 3 perifer nevropati 14 %.

Levertoksisitet

Hos enkelte pasienter med normale/unormale leverenzymer før behandling med eribulin, er det rapportert økte leverenzymnivåer ved oppstart av eribulinbehandling. Slike økninger viste seg å ha forekommet tidlig under eribulinbehandling i syklus 1 – 2 hos de fleste av disse pasientene. Selv om levertoksisitet også har blitt rapportert, antas dette å være et fenomen forbundet med leverens tilvenning til eribulinbehandling og ikke et tegn på signifikant levertoksisitet hos de fleste pasientene.

Spesielle populasjoner

Eldre populasjon

Av de 1559 brystkreftpasientene behandlet med anbefalt dose eribulin var 283 pasienter (18,2 %) ≥ 65 år. Av de 404 sarkompasientene var 90 pasienter (22,3 %) behandlet med eribulin ≥ 65 år. Sikkerhetsprofilen til eribulin hos eldre pasienter (≥ 65 år) tilsvarte profilen hos pasienter < 65 år, med unntak av asteni/tretthet (fatigue) som viste en økende trend med alderen. Ingen dosejustering er anbefalt hos den eldre populasjonen.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Pasienter med ALAT eller ASAT > 3 x ULN hadde høyere forekomst av grad 4 nøytropeni og febril nøytropeni. Data er begrensede, men pasienter med bilirubin > 1,5 x ULN hadde også høyere forekomst av grad 4 nøytropeni og febril nøytropeni (se også pkt. 4.2 og 5.2).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

I ett tilfelle av overdosering fikk pasienten utilsiktet 7,6 mg eribulin (ca. 4 ganger planlagt dose) og utviklet deretter en overfølsomhetsreaksjon (grad 3) på dag 3 og nøytropeni (grad 3) på dag 7. Begge bivirkninger opphørte ved støttende behandling.

Det er intet kjent antidot ved eribulinoverdosering. Ved en eventuell overdosering skal pasienten overvåkes nøye. Behandling av overdosering bør omfatte støttende medisinske intervensjoner for behandling av aktuelle kliniske manifestasjoner.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Andre antineoplastiske midler, ATC-kode: L01XX41

Eribulinmesilat er en hemmer av mikrotubulidynamikk tilhørende halikondringruppen av antineoplastiske midler. Det er en strukturelt forenklet syntetisk analog av halikondrin B, et naturprodukt isolert fra den marine svampen Halichondria okadai.

Eribulin hemmer vekstfasen til mikrotubuli uten å påvirke avkortingsfasen og sekvenserer tubulin til ikke-produktive aggregater. Eribulin utøver sin effekt via en tubulinbasert antimitosemekanisme som medfører blokkering av G2/M cellesyklus, brudd i mitosetråder og til slutt celledød ved apoptose etter langvarig og irreversibel mitoseblokkering.

Klinisk effekt

Brystkreft

HALAVENs effekt ved brystkreft støttes primært av to randomiserte, komparative fase 3-studier.

De 762 pasientene i den avgjørende fase 3-studien EMBRACE (studie 305) hadde lokalt residiv eller metastaserende brystkreft og hadde tidligere fått minst to og maksimalt fem kjemoterapikurer, inkludert et antracyklin og et taksan (hvis ikke kontraindisert). Pasientene måtte ha progrediert innen 6 måneder etter siste kjemoterapikur. Pasientenes HER2-status var: 16,1 % positive, 74,2 % negative og 9,7 % ukjent, og 18,9 % av pasientene var trippelnegative. De ble randomisert 2:1 til å få HALAVEN, eller behandling etter legens valg (TPC – Treatment of Physician’s Choice), som besto av 97 % kjemoterapi (26 % vinorelbin, 18 % gemcitabin, 18 % kapecitabin, 16 % taksan, 9 % antracyklin,

10 % annen kjemoterapi) og 3 % hormonbehandling.

Studien nådde sitt primære endepunkt med en totaloverlevelse (OS – Overall Survival) som var statistisk signifikant bedre i eribulingruppen enn med TPC i 55 % av tilfellene.

Dette resultatet ble bekreftet i en oppdatert analyse av totaloverlevelse gjennomført med 77 % av tilfellene.

Studie 305 - Oppdatert totaloverlevelse (ITT-populasjon)

 

1,0

 

0,9

LIVEI

0,8

0,7

 

PASIENTER

0,6

0,5

 

 

0,4

ANDEL

0,3

0,2

 

 

0,1

 

0,0

HALAVEN TPC

 

Effektparameter

HALAVEN

 

TPC

HALAVEN

 

(n=508)

 

(n=254)

 

 

 

 

 

Totaloverlevelse

 

 

 

 

 

 

 

 

Antall hendelser

 

 

 

 

 

Median (måneder)

13,2

10,5

Behandling etter

 

 

Risikoforhold (95 % KI)a

0,805 (0,677, 0,958)

legens valg

 

 

 

 

(TPC)

Nominell P-verdi

 

0,014b

 

(log-rang)

 

 

 

aCox proporsjonal risiko bStratifisert etter geografisk region, HER2/neu-status, og tidligere kapecitabinbehandling.

 

 

 

TID (måneder)

 

 

 

 

 

ANTALL RISIKOPASIENTER

 

 

 

Ved uavhengig vurdering var median progresjonsfri overlevelse (PFS) 3,7 måneder for eribulin sammenlignet med 2,2 måneder for TPC-armen (risikoforhold (HR) 0,865, 95 % KI: 0,714, 1,048, p=0,137). Hos pasienter med evaluerbar respons var objektiv responsgrad etter RECIST-kriteriene 12,2 % (95 % KI: 9,4 %, 15,5 %) for eribulinarmen ved uavhengig vurdering, sammenlignet med 4,7 % (95 % KI: 2,3 %, 8,4 %) for TPC-armen.

Den positive effekten på OS ble sett i både taksanrefraktære og ikke-refraktære grupper av pasienter. Ved OS-oppdateringen var HR for eribulin mot TPC 0,90 (95 % KI: 0,71, 1,14) i favør av eribulin hos taksanrefraktære pasienter og 0,73 (95 % KI: 0,56, 0,96) hos pasienter som ikke var taksanrefraktære.

Den positive effekten på OS ble sett både i kapecitabinnaive og i kapecitabinbehandlede pasientgrupper. Den oppdaterte OS-analysen viste bedre overlevelse i eribulingruppen i forhold til TPC både hos kapecitabinbehandlede pasienter med en HR på 0,787 (95 % KI: 0,645, 0,961) og hos de kapecitabinnaive pasientene med en tilsvarende HR på 0,865 (95 % KI: 0,606, 1,233).

Den andre fase 3-studien med tidligere stadium av metastaserende brystkreft, studie 301, var en åpen, randomisert studie hos pasienter (n=1102) med lokal eller metastatisk spredning av brystkreft. Studien skulle undersøke effekten av HALAVEN som monoterapi sammenlignet med kapecitabin som monoterapi med hensyn til OS og PFS som sammensatt primært endepunkt. Pasientene hadde tidligere fått inntil tre tidligere kjemoterapikurer, inkludert både et antracyklin og et taksan, og maksimalt to mot avansert sykdom, og prosentandelen som hadde fått 0, 1 eller 2 tidligere kjemoterapikurer mot metastaserende brystkreft var henholdsvis 20,0 %, 52,0 % og 27,2 %. Pasientenes HER2-status var: 15,3 % positive, 68,5 % negative og 16,2 % ukjent, og 25,8 % av pasientene var trippelnegative.

Studie 301 - Totaloverlevelse (ITT-populasjon)

SANNSYNLIGHET FOR OVERLEVELSE

 

 

Effektparameter

OS i ITT-populasjon

1,0

 

 

 

 

 

HALAVEN

HALAVEN

 

Kapecitabin

 

 

0,9

(n=554)

 

(n=548)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

Antall hendelser

 

 

 

 

 

0,7

Kapecitabin

Median (måneder)

15,9

14,5

 

 

 

 

 

0,6

Risikoforhold (95 % KI)a

0,879 (0,770, 1,003)

 

 

 

 

 

 

0,5

 

P-verdi (log-rang)

 

0,056b

 

aCox proporsjonal risiko

0,4

bStratifisert etter geografisk region, HER2/neu-status

 

0,3

 

0,2

 

0,1

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TID (måneder)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTALL RISIKOPASIENTER

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HALAVEN

554 530

349 320

173 151

Kapecitabin

548 513

308 277

155 135

Progresjonsfri overlevelse ved uavhengig vurdering var tilsvarende for eribulin og kapecitabin med median på henholdsvis 4,1 måneder og 4,2 måneder (HR 1,08; [95 % KI: 0,932, 1,250]). Objektiv responsgrad ved uavhengig vurdering var også tilsvarende for eribulin og kapecitabin, 11,0 % (95 % KI: 8,5, 13,9) i eribulingruppen og 11,5 % (95 % KI: 8,9, 14,5) i kapecitabingruppen.

Totaloverlevelse hos HER2-negative og HER2-positive pasienter i eribulin- og kontrollgruppene i studie 305 og studie 301 er vist nedenfor:

Effektparameter

Studie 305 Oppdatert totaloverlevelse ITT-populasjon

HER2-negative

HER2-positive

 

 

HALAVEN

TPC

HALAVEN

 

TPC

 

(n=373)

(n=192)

(n=83)

 

(n=40)

Antall hendelser

 

Median måneder

13,4

10,5

11,8

 

8,9

 

 

 

 

 

Risikoforhold (95 % KI)

0,849 (0,695, 1,036)

0,594 (0,389, 0,907)

p-verdi (log-rang)

0,106

 

 

0,015

 

 

 

Effektparameter

Studie 301 Totaloverlevelse ITT-populasjon

HER2-negative

HER2-positive

 

 

HALAVEN

Kapecitabin

HALAVEN

 

Kapecitabin

 

(n=375)

(n=380)

(n=86)

 

(n=83)

Antall hendelser

 

Median måneder

15,9

13,5

14,3

 

17,1

Risikoforhold (95 % KI)

0,838 (0,715, 0,983)

0,965 (0,688, 1,355)

p-verdi (log-rang)

0,030

 

 

0,837

Merk: Samtidig anti-HER2-behandling var ikke inkludert i studie 305 og studie 301.

Liposarkom

Ved liposarkom støttes eribulins effekt av den avgjørende fase 3 sarkomstudien (studie 309). Pasientene i denne studien (n=452) hadde lokalt residiv, inoperabel og/eller metastaserende bløtvevssarkom av én av to subtyper – leiomyosarkom eller liposarkom. Pasientene hadde tidligere fått minst to kjemoterapikurer, hvorav en måtte ha vært et antracyklin (hvis ikke kontraindisert).

Pasientene måtte ha progrediert innen 6 måneder etter siste kjemoterapikur. De ble randomisert 1:1 til å få eribulin 1,23 mg/m2 på dag 1 og 8 av en 21 dagers syklus eller dakarbazin 850 mg/m2,

1000 mg/m2 eller 1200 mg/m2 (dose bestemt av utprøver før randomisering) hver 21. dag.

I studie 309 ble det observert en statistisk signifikant bedring i OS hos pasienter randomisert til eribulinarmen sammenlignet med kontrollarmen. Dette innebar en 2 måneders bedring i median OS (13,5 måneder for eribulinbehandlede pasienter mot 11,5 måneder for dakarbazinbehandlede pasienter). Det var ingen signifikant forskjell i progresjonsfri overlevelse (PFS) eller total responsgrad mellom behandlingsarmene i populasjonen generelt.

Behandlingseffekten av eribulin var begrenset til pasienter med liposarkom (45 % dedifferensiert, 37 % myksoid/rundcelle og 18 % pleomorf i studie 309) basert på forhåndsplanlagte

undergruppeanalyser av OS og PFS. Det var ingen forskjell i effekt mellom eribulin og dakarbazin hos pasienter med avansert eller metastaserende leiomyosarkom.

 

Studie 309

Studie 309

Studie 309

 

Liposarkomgruppe

Leiomyosarkomgruppe

ITT-populasjon

 

HALAVEN

Dakarbazin

HALAVEN

Dakarbazin

HALAVEN

Dakarbazin

 

(n=71)

(n=72)

(n=157)

(n=152)

(n=228)

(n=224)

Totaloverlevelse

 

 

 

 

 

 

Antall

hendelser

 

 

 

 

 

 

Median

15,6

8,4

12,7

13,0

13,5

11,5

måneder

 

 

 

 

 

 

Risikoforhold

0,511 (0,346, 0,753)

0,927 (0,714, 1,203)

0,768 (0,618, 0,954)

(95 % KI)

 

 

 

 

 

 

Nominell p-

0,0006

0,5730

0,0169

verdi

 

 

 

 

 

 

Progresjonsfri overlevelse

 

 

 

 

 

Antall

hendelser

 

 

 

 

 

 

Median

2,9

1,7

2,2

2,6

2,6

2,6

måneder

 

 

 

 

 

 

Risikoforhold

0,521 (0,346, 0,784)

1,072 (0,835, 1,375)

0,877 (0,710, 1,085)

(95 % KI)

 

 

 

 

 

 

Nominell p-

0,0015

0,5848

0,2287

verdi

 

 

 

 

 

 

Studie 309 – Totaloverlevelse i liposarkomgruppen

SANNSYNLIGHET FOR OVERLEVELSE

HALAVEN

Dakarbazin

HALAVEN

Dakarbazin

 

 

 

 

 

 

Tid (måneder)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTALL RISIKOPASIENTER:

 

 

 

 

 

 

Studie 309 – Progresjonsfri overlevelse i liposarkomgruppen

SANNSYNLIGHET FOR OVERLEVELSE

HALAVEN

Dakarbazin

HALAVEN

Dakarbazin

 

 

 

Tid (måneder)

 

 

 

 

 

 

ANTALL RISIKOPASIENTER:

 

 

 

 

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med eribulin i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved indikasjonen brystkreft (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med HALAVEN i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av rabdomyosarkom og ikke-rabdomyosarkom bløtvevssarkom. Se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Distribusjon

Farmakokinetikken til eribulin kjennetegnes ved en rask distribusjonsfase fulgt av en lang eliminasjonsfase, med en gjennomsnittlig terminal halveringstid på ca. 40 timer. Det har stort distribusjonsvolum (i gjennomsnitt 43 til 114 l/m2).

Eribulin er svakt bundet til plasmaproteiner. Eribulins (100–1000 ng/ml) plasmaproteinbinding varierte fra 49 % til 65 % i humant plasma.

Biotransformasjon

Uendret eribulin var den dominerende sirkulerende substans i plasma etter administrasjon av 14C- eribulin til pasienter. Metabolittkonsentrasjoner representerte < 0,6 % av modersubstansen og bekreftet at det ikke finnes vesentlige humane eribulinmetabolitter.

Eliminasjon

Eribulin har lav clearance (i gjennomsnitt 1,16 til 2,42 l/time/m2). Det ses ingen signifikant akkumulering av eribulin ved ukentlig administrasjon. De farmakokinetiske egenskapene er ikke dose- eller tidsavhengige i området med eribulindoser på 0,22 til 3,53 mg/m2.

Eribulin elimineres hovedsakelig ved galleutskillelse. Transportproteinet som er involvert i utskillelsen er ukjent. Prekliniske in vitro-studier indikerer at eribulin transporteres av Pgp. Det er imidlertid vist at i klinisk relevante konsentrasjoner er eribulin ikke en Pgp-hemmer in vitro. I tillegg hadde samtidig administrasjon av ketokonazol, en Pgp-hemmer, ingen effekt på eribulins eksponering (AUC og Cmax) in vivo. In vitro-studier har også indikert at eribulin ikke er et substrat for OCT1.

Etter administrasjon av 14C-eribulin til pasienter ble ca. 82 % av dosen utskilt i fæces og 9 % i urin, noe som indikerer at nyreclearance ikke er en signifikant eliminasjonsvei for eribulin.

Uendret eribulin representerte mesteparten av den totale radioaktiviteten i fæces og urin.

Nedsatt leverfunksjon

En studie vurderte farmakokinetikken til eribulin hos pasienter med lett (Child-Pugh A, n=7) og moderat (Child-Pugh B, n=4) nedsatt leverfunksjon på grunn av levermetastaser. Sammenlignet med pasienter med normal leverfunksjon (n=6) økte eribulineksponering 1,8 og 3 ganger hos pasienter med henholdsvis lett og moderat nedsatt leverfunksjon. Administrasjon av HALAVEN i en dose på

0,97 mg/m2 til pasienter med lett nedsatt leverfunksjon og 0,62 mg/m2 til pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon medførte noe høyere eksponering enn etter en dose på 1,23 mg/m2 hos pasienter med normal leverfunksjon. HALAVEN ble ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C). Det er ingen studier med pasienter med nedsatt leverfunksjon på grunn av cirrhose. Se pkt. 4.2 for doseringsanbefalinger.

Nedsatt nyrefunksjon

Økt eribulineksponering er sett hos noen pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon, med stor variasjon mellom individer. Farmakokinetikken til eribulin ble evaluert i en fase 1-studie med pasienter med normal nyrefunksjon (kreatininclearance: ≥ 80 ml/minutt, n=6), moderat

(30-50 ml/minutt, n=7) eller alvorlig (15-< 30 ml/minutt, n=6) nedsatt nyrefunksjon.

Kreatininclearance ble estimert med Cockcroft-Gault-formelen. En 1,5 ganger (90 % KI: 0,9-2,5) høyere dosenormalisert AUC(0-inf) ble observert hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Se pkt. 4.2 for behandlingsanbefalinger.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Eribulin var ikke mutagent i in vitro bakteriell reversmutasjonstest (Ames test). Eribulin ga positivt resultat i muselymfom mutagenesetest og var klastogent i in vivo rottemikronukleustest.

Ingen karsinogenitetsstudier er utført med eribulin.

Ingen fertilitetsstudier er utført med eribulin, men basert på prekliniske funn i studier med gjentatt dosering hvor testikkeltoksisitet ble sett hos rotter (hypocellularitet i sædrørepitel med hypospermi/aspermi) og hunder, kan fertilitet hos hanner reduseres ved behandling med eribulin. En studie av embryoføtal utvikling hos rotter bekreftet eribulins utviklingstoksisitet og teratogene potensial. Drektige rotter ble behandlet med eribulinmesilat tilsvarende 0,009, 0,027, 0,088 og 0,133 mg/kg eribulin på drektighetsdag 8, 10 og 12. Doserelatert økning i antall resorpsjoner og redusert fostervekt ble observert ved doser ≥ 0,088 mg/kg, og økt forekomst av misdannelser (manglende nedre kjeve, tunge, magesekk og milt) ble registrert ved 0,133 mg/kg.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Etanol, vannfri

Vann til injeksjonsvæsker

Saltsyre (til pH-justering)

Natriumhydroksid (til pH-justering)

6.2Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6.

6.3Holdbarhet

Uåpnede hetteglass

4 år.

Holdbarhet ved bruk

Av mikrobiologiske hensyn bør preparatet brukes omgående, hvis ikke metoden for åpning utelukker risiko for mikrobiell kontaminering. Dersom det ikke brukes omgående er bruker ansvarlig for oppbevaringstid og -betingelser før bruk.

Dersom det ikke brukes omgående skal HALAVEN som ufortynnet oppløsning i en sprøyte vanligvis ikke oppbevares lenger enn 4 timer ved 25 °C og normale lysforhold, eller 24 timer ved 2 °C – 8 °C.

Fortynnede oppløsninger av HALAVEN (0,018 mg/ml til 0,18 mg/ml eribulin i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %)) injeksjonsvæske, oppløsning skal ikke oppbevares lenger enn 24 timer ved 2 °C – 8 °C, hvis ikke fortynning er utført under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

Oppbevaringsbetingelser etter anbrudd av pakningen eller fortynning av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

5 ml type I hetteglass med teflonbelagt butylgummipropp og avrivningsforsegling i aluminium, inneholdende 2 ml oppløsning.

5 ml type I hetteglass med teflonbelagt butylgummipropp og avrivningsforsegling i aluminium, inneholdende 3 ml oppløsning.

Pakningsstørrelsene er esker med 1 eller 6 hetteglass.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

HALAVEN er et cytotoksisk legemiddel til kreftbehandling, og det bør som med andre toksiske forbindelser utvises forsiktighet ved håndtering. Bruk av hansker, vernebriller og verneklær er anbefalt. Hvis huden kommer i kontakt med oppløsningen skal den omgående vaskes grundig med såpe og vann. Ved kontakt med slimhinner skal disses skylles grundig med vann. HALAVEN skal kun tilberedes og administreres av personell med tilstrekkelig opplæring i håndtering av cytotoksiske midler. Gravide bør ikke håndtere HALAVEN.

Ved aseptisk teknikk kan HALAVEN fortynnes inntil 100 ml med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning. Etter administrering anbefales det at infusjonsslangen skylles med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning for å sikre at hele dosen blir administrert. Det skal ikke blandes med andre legemidler eller fortynnes med glukose 5 % infusjonsvæske, oppløsning.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Eisai Europe Ltd

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/11/678/001-004

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 17. mars 2011

Dato for siste fornyelse: 19. november 2015

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter