Harvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – Preparatomtale - J05AX65

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Harvoni 90 mg/400 mg tabletter, filmdrasjerte

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 90 mg ledipasvir og 400 mg sofosbuvir.

Hjelpestoffer med kjent effekt:

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 156,8 mg laktose (som monohydrat) og 261 mikrogram paraoransje aluminiumslakk.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert.

Oransje, diamantformede, filmdrasjerte tabletter som måler 19 mm x 10 mm, med “GSI” gravert på den ene siden og “7985” på den andre siden.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Harvoni er indisert til behandling av kronisk hepatitt C (CHC) hos voksne (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

For aktivitet som er spesifikk for hepatitt C-virus (HCV) genotype, se pkt. 4.4 og 5.1.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Harvoni bør initieres og overvåkes av en lege med erfaring med behandling av pasienter med CHC.

Dosering

Den anbefalte dosen av Harvoni er én tablett, én gang daglig med eller uten mat (se pkt. 5.2).

Tabell 1: Anbefalt behandlingsvarighet for Harvoni og anbefalt bruk av samtidig administrert ribavirin for visse undergrupper

AVektbasert ribavirin (< 75 kg = 1000 mg og ≥ 75 kg = 1200 mg), administer oralt i to doser, sammen med mat.

BFor dosering av ribavirin hos pasienter med dekompensert cirrhose, se tabell 2 under.

Tabell 2: Retningslinjer for dosering av ribavirin administrert sammen med Harvoni til pasienter med dekompensert cirrhose

* - Hvis en mer normalisert dose med ribavirin (etter vekt og nyrefunksjon) ikke kan nås på grunn av tolerabilitet, bør 24 uker med Harvoni + ribavirin vurderes for å minimalisere faren for tilbakefall.

Når ribavirin brukes sammen med Harvoni, se også preparatomtale for ribavirin.

Endring av ribavirindose hos pasienter som tar 1000–1200 mg daglig

Hvis Harvoni brukes i kombinasjon med ribavirin og en pasient får en alvorlig bivirkning som potensielt kan settes i sammenheng med ribavirin, bør ribavirindosen hvis mulig endres eller seponeres til bivirkningen dempes eller avtar i alvorlighetsgrad. I tabell 3 er det oppgitt retningslinjer for doseendringer og seponering basert på pasientens hemoglobinkonsentrasjon og hjertetilstand.

Tabell 3: Retningslinjer for endring av ribavirindose ved samtidig administrering med Harvoni

Når ribavirin har vært tilbakeholdt på grunn av unormale laboratorieverdier eller kliniske tegn, kan man forsøke å gjenoppta ribavirin med 600 mg daglig og videre øke dosen til 800 mg daglig. Det er imidlertid ikke anbefalt at ribavirin økes til den opprinnelige dosen (1000 mg til 1200 mg daglig).

Pasienter bør få instruksjoner om at dersom oppkast forekommer innen 5 timer etter dosering, skal en ny tablett tas. Dersom oppkast forekommer mer enn 5 timer etter dosering, trengs det ikke noen ekstra dose (se pkt. 5.1).

Hvis det hoppes over en dose og det er innen 18 timer etter normal tid, skal pasienter instrueres om å ta tabletten så snart som mulig og deretter ta neste dose til vanlig tid. Hvis det har gått mer enn

18 timer, skal pasienten instrueres om å vente og ta neste dose til vanlig tid. Pasienter skal instrueres om ikke å ta dobbelt dose.

Eldre

Ingen dosejustering er berettiget for eldre pasienter (se pkt. 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering av Harvoni er nødvendig hos pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Sikkerheten av ledipasvir/sofosbuvir er ikke vurdert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (estimert glomerulær filtrasjonshastighet [eGFR] < 30 ml/minutt/1,73 m2) eller terminal nyresykdom (ESRD) som trengte hemodialyse (se pkt. 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Ingen dosejustering av Harvoni er nødvendig hos pasienter med lett, moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh-Turcotte [CPT] klasse A, B eller C) (se pkt. 5.2). Sikkerhet og effekt av ledipasvir/sofosbuvir er fastslått hos pasienter med dekompensert cirrhose (se pkt. 5.1).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Harvoni hos barn og ungdom under 18 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Oral bruk.

Pasienter bør instrueres om å svelge tabletten hel med eller uten mat. På grunn av den bitre smaken anbefales det at den filmdrasjerte tabletten ikke tygges eller knuses (se pkt. 5.2).

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Samtidig administrering med rosuvastatin (se pkt. 4.5).

Bruk sammen med potente P-gp-induktorer

Legemidler som er potente P-glykoprotein (P-gp)-induktorer i tarmen (rifampicin, rifabutin, johannesurt [Hypericum perforatum], karbamazepin, fenobarbital og fenytoin). Samtidig administrering vil redusere plasmakonsentrasjonene av ledipasvir og sofosbuvir signifikant og kan føre til tap av effekt av Harvoni (se pkt. 4.5).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Harvoni skal ikke administreres samtidig med andre legemidler som inneholder sofosbuvir.

Genotype-spesifikk aktivitet

For anbefalte regimer med forskjellige HCV-genotyper, se pkt. 4.2. For genotype-spesifikk virologisk og klinisk aktivitet, se pkt. 5.1.

Kliniske data som støtter bruk av Harvoni hos pasienter infisert med HCV-genotype 3, er begrenset (se pkt. 5.1). Den relative effekten av et 12 ukers regime bestående av ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin, sammenlignet med et 24 ukers regime med sofosbuvir + ribavirin, har ikke blitt undersøkt. En konservativ 24 ukers behandling anbefales hos alle behandlingserfarne pasienter med genotype 3 og hos behandlingsnaive pasienter med genotype 3 som har cirrhose (se pkt. 4.2). I genotype 3-infeksjon bør bruk av Harvoni (alltid i kombinasjon med ribavirin) bare vurderes for pasienter som anses å ha høy risiko for klinisk sykdomsprogresjon og som ikke har alternative behandlingstilbud.

Kliniske data som støtter bruk av Harvoni hos pasienter infisert med HCV-genotype 2 og 6, er begrenset (se pkt. 5.1).

Alvorlig bradykardi og hjerteblokk

Det er rapportert tilfeller av alvorlig bradykardi og hjerteblokk hos pasienter som tar Harvoni og som samtidig ble behandlet med amiodaron, enten alene eller i kombinasjon med andre legemidler som reduserer hjertefrekvensen. Mekanismen er ikke klarlagt.

I de kliniske studiene som undersøkte kombinasjonsbehandlingen med sofosbuvir og direktevirkende antivirale midler, var samtidig behandling med amiodaron begrenset. Alvorlig bradykardi og hjerteblokk er potensielt livstruende. Amiodaron bør kun startes hos pasienter som behandles med Harvoni når annen alternativ behandling med antiarytmika ikke tolereres eller er kontraindisert.

Hvis samtidig behandling med amiodaron vurderes som nødvendig skal pasienten overvåkes nøye ved oppstart med Harvoni. Pasienter med kjent høy risiko for bradyarytmi bør overvåkes kontinuerlig i 48 timer i egnede kliniske omgivelser.

På grunn av den lange halveringstiden til amiodaron, bør også pasienter som har seponert amiodaron i løpet av de siste månedene, og som skal starte opp med Harvoni, overvåkes på en egnet måte.

Alle pasienter som får Harvoni i kombinasjon med amiodaron, enten alene eller sammen med andre legemidler som reduserer hjertefrekvensen, bør i tillegg advares om symptomer på bradykardi og hjerteblokk, og bør oppfordres til å kontakte lege umiddelbart hvis disse symptomene oppstår.

Behandling av pasienter med tidligere eksponering for HCV direkte virkende antivirale midler

Hos pasienter som mislykkes med behandling med ledipasvir/sofosbuvir, er resistensseleksjon overfor NS5A-mutasjoner som reduserer følsomhet mot ledispasvir, sett hos flertallet av tilfeller (se pkt. 5.1). Begrensede data indikerer at slike NS5A-mutasjoner ikke går tilbake ved langvarig oppfølging. Det finnes i dag ingen data som støtter effekten av rebehandling av pasienter som har mislyktes med ledispasvir/sofosbuvir med et påfølgende regime som inneholder en NS5A-hemmer. Likeledes finnes det i dag ingen data som støtter effekten av NS3/4A-proteasehemmere hos pasienter som har mislyktes med tidligere behandling som inneholdt en NS3/4A-proteasehemmer. Slike pasienter kan derfor være avhengig av andre legemiddelklasser for behandling av HCV-infeksjon. Derfor bør lengre behandling vurderes for pasienter med usikre alternativer for påfølgende rebehandling.

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering av Harvoni er nødvendig hos pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Sikkerheten av Harvoni er ikke vurdert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (estimert glomerulær filtrasjonshastighet [eGFR] < 30 ml/minutt/1,73 m2) eller terminal nyresykdom (ESRD) som trengte hemodialyse. Når Harvoni brukes i kombinasjon med ribavirin, se også preparatomtalen til ribavirin for pasienter med kreatininclearance (CrCl) < 50 ml/minutt (se pkt. 5.2).

Pasienter med dekompensert cirrhose og/eller som venter på levertransplantasjon eller som har hatt levertransplantasjon

Effekten av ledipasvir/sofosbuvir hos genotype 5 og genotype 6 HCV-infiserte pasienter med dekompensert cirrhose og/eller som venter på levertransplantasjon eller som har hatt levertransplantasjon, er ikke undersøkt. Behandling med Harvoni skal vurderes ut ifra potensielle fordeler og risikoer for den individuelle pasienten.

Bruk sammen med moderate P-gp-induktorer

Legemidler som er moderate induktorer av P-gp i tarmen (f.eks. okskarbazepin) kan redusere plasmakonsentrasjonene av ledipasvir og sofosbuvir, noe som fører til redusert terapeutisk effekt av Harvoni. Samtidig administrering av slike legemidler og Harvoni anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Bruk sammen med visse HIV-antiretrovirale regimer

Det er påvist at Harvoni øker tenofovireksponeringen, særlig ved bruk sammen med et HIV-regime som inneholder tenofovirdisoproksilfumarat og en farmakokinetisk forsterker (ritonavir eller kobicistat). Sikkerheten av tenofovirdisoproksilfumarat i en situasjon med Harvoni og en farmakokinetisk forsterker er ikke fastslått. Potensielle risikoer og fordeler forbundet med samtidig administrering av Harvoni og kombinasjonstabletten med fast dose, som inneholder elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat eller tenofovirdisoproksilfumarat gitt samtidig med en forsterket HIV-proteasehemmer (f.eks. atazanavir eller darunavir) bør vurderes, spesielt hos pasienter med økt risiko for nyredysfunksjon. Pasienter som mottar Harvoni sammen med elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat eller med tenofovordisoproksilfumarat og en forsterket HIV-proteasehemmer, bør overvåkes for tenofovir-assosierte bivirkninger. Se preparatomtalene for tenofovirdisoproksilfumarat, emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat eller elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat for anbefalinger vedrørende nyreovervåking.

Bruk sammen med HMG-CoA-reduktasehemmere

Samtidig administrering av Harvoni og HMG-CoA-reduktasehemmere (statiner) kan øke konsentrasjonen av statinet betydelig, noe som øker risikoen for myopati og rabdomyolyse (se pkt. 4.5).

Koinfeksjon med HCV/HBV (hepatitt B-virus)

Tilfeller av reaktivering av hepatitt B-virus (HBV), noen fatale, er rapportert under eller etter behandling med direktevirkende antivirale midler. HBV-screening bør utføres hos alle pasienter før oppstart av behandling. HBV/HCV-koinfiserte pasienter har risiko for HBV-reaktivering, og bør derfor overvåkes og håndteres etter gjeldende kliniske retningslinjer.

Pediatrisk populasjon

Bruk av Harvoni anbefales ikke hos barn og ungdom under 18 år fordi sikkerhet og effekt ikke har blitt fastslått i denne populasjonen.

Hjelpestoffer

Harvoni inneholder azofargestoffet paraoransje aluminiumslakk (E110) som kan gi allergiske reaksjoner. Det inneholder også laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon, bør derfor ikke ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ettersom Harvoni inneholder ledipasvir og sofosbuvir vil alle interaksjoner som har blitt identifisert med disse virkestoffene individuelt, kunne forekomme med Harvoni.

Potensial for at Harvoni påvirker andre legemidler

Ledipasvir er en in vitro-hemmer av legemiddeltransportøren P-gp og brystkreftresistensprotein (BCRP) og kan føre til økt intestinal absorpsjon av samtidig administrerte substrater for disse transportørene. In vitro-data indikerer at ledipasvir kan være en svak induktor av metaboliserende enzymer som CYP3A4, CYP2C og UGT1A1. Stoffer som er substrater av disse enzymene, kan ha redusert plasmakonsentrasjon ved samtidig administrering med ledipasvir/sofosbuvir.

In vitro ledipasvir hemmer intestinal CYP3A4 og UGT1A1. Legemidler som har et smalt terapeutisk område, og som metaboliseres av disse isoenzymene, bør brukes med forsiktighet og overvåkes nøye.

Potensial for at andre legemidler påvirker Harvoni

Ledipasvir og sofosbuvir er substrater av legemiddeltransportøren P-gp og BCRP, mens GS-331007 ikke er det.

Legemidler som er potente P-gp-induktorer (rifampicin, rifabutin, johannesurt, karbamazepin, fenobarbital og fenytoin) kan redusere plasmakonsentrasjonene av ledipasvir og sofosbuvir signifikant, noe som fører til redusert terapeutisk effekt av ledipasvir/sofosbuvir, og er derfor kontraindisert sammen med Harvoni (se pkt. 4.3). Legemidler som er moderate P-gp-induktorer i tarmen (f.eks. okskarbazepin) kan redusere plasmakonsentrasjonene av ledipasvir og sofosbuvir, noe som fører til redusert terapeutisk effekt av Harvoni. Samtidig administrering av slike legemidler og Harvoni anbefales ikke (se pkt. 4.4). Samtidig administrering med legemidler som hemmer P-gp og/eller BCRP kan øke plasmakonsentrasjonene av ledipasvir og sofosbuvir uten at plasmakonsentrasjonen av GS-331007 økes. Harvoni kan administreres samtidig med P-gp- og/eller BCRP-hemmere. Klinisk signifikante legemiddelinteraksjoner med ledipasvir/sofosbuvir mediert av CYP450- eller UGT1A1-enzymer forventes ikke.

Patienter som blir behandlet med vitamin K-antagonister

Ettersom leverfunksjonen kan forandre seg under behandling med Harvoni, er nøye overvåking av INR anbefalt.

Interaksjoner mellom Harvoni og andre legemidler

Tabell 4 gir en liste over etablerte eller potensielt klinisk signifikante legemiddelinteraksjoner (hvor 90 % konfidensintervall [KI] av det geometriske gjennomsnittets minste kvadratforhold [GLSM, geometric least-squares mean] var innenfor “↔”, over “↑” eller under “↓” det forhåndsbestemte ekvivalensområdet). Legemiddelinteraksjonene som beskrives, er basert på studier utført med enten ledipasvir/sofosbuvir eller ledipasvir og sofosbuvir som enkeltstoffer, eller er forutsagte legemiddelinteraksjoner som kan forekomme med ledipasvir/sofosbuvir. Tabellen er ikke altomfattende.

Tabell 4: Interaksjoner mellom Harvoni og andre legemidler

Observert:

Ledipasvir

↓Cmax 0,65 (0,56; 0,76)

↓AUC 0,41 (0,36; 0,48)

(Induksjon av P-gp)

GS-331007

↔Cmax 0,97 (0,83; 1,14)

↔AUC 1,00 (0,87, 1,13)

ORALE PREVENSJONSMIDLER

Etinyløstradiol

↔Cmax 1,15 (0,97; 1,36)

↔AUC 1,09 (0,94; 1,26)

↔Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

a.Gjennomsnittlig forhold (90 % KI) for de farmakokinetiske parameterne til legemidler samtidig administrert med bare ett studielegemiddel eller i kombinasjon med begge studielegemidlene. Ingen effekt = 1,00.

b.Alle interaksjonsstudier er gjort med friske forsøkspersoner.

c.Administrert som Harvoni.

d.Mangel på farmakokinetiske interaksjonsområder 70–143 %.

e.Dette er legemidler i samme klasse hvor lignende interaksjoner kunne forutsies.

f.Forskjøvet administrering (12 timers mellomrom) av atazanavir/ritonavir + emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat eller darunavir/ritonavir + emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat og Harvoni ga lignende resultater.

g.Denne studien ble utført i nærvær av to andre direkte virkende antivirale midler.

h.Bioekvivalens/ekvivalensområde 80–125 %.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner / prevensjon hos menn og kvinner

Når Harvoni brukes i kombinasjon med ribavirin, må ekstrem forsiktighet utvises for å unngå graviditet hos kvinnelige pasienter eller kvinnelige partnere til mannlige pasienter. Signifikante teratogene og/eller embryocidale effekter er vist hos alle dyrearter eksponert for ribavirin. Fertile kvinner eller deres mannlige partnere må bruke en sikker form for prevensjon under behandlingen og i en periode etter behandlingen som anbefalt i preparatomtalen for ribavirin. Det henvises til preparatomtalen for ribavirin for ytterligere informasjon.

Graviditet

Det er ingen eller begrenset mengde data (utfallet av mindre enn 300 graviditeter) på bruk av ledipasvir, sofosbuvir eller Harvoni hos gravide kvinner.

Dyrestudier indikerer ingen direkte skadelige effekter med hensyn på reproduksjonstoksisitet. Det er ikke observert noen signifikante effekter på føtal utvikling med ledipasvir eller sofosbuvir hos rotter og kaniner. Det har imidlertid ikke vært mulig å estimere fullt ut eksponeringsmarginene som ble oppnådd for sofosbuvir i rotte i forhold til eksponeringen hos mennesker ved den anbefalte kliniske dosen (se pkt. 5.3).

Som et forsiktighetstiltak er det anbefalt å unngå bruk av Harvoni under graviditet.

Amming

Det er ukjent om ledipasvir eller sofosbuvir og dets metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker.

Tilgjengelige farmakokinetiske data fra dyr har vist utskillelse av ledipasvir og metabolitter fra sofosbuvir i melk (se pkt. 5.3).

En risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Harvoni skal derfor ikke brukes ved amming.

Fertilitet

Det finnes ingen tilgjengelige data fra mennesker på effekten av Harvoni på fertilitet. Dyrestudier indikerer ingen skadelige effekter av ledipasvir eller sofosbuvir på fertilitet.

Dersom ribavirin administreres samtidig med Harvoni, gjelder kontraindikasjonene vedrørende bruk av ribavirin under graviditet og amming (se også preparatomtale for ribavirin).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Harvoni (administrert alene eller i kombinasjon med ribavirin) har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter skal imidlertid opplyses om at tretthet var vanligere hos pasienter behandlet med ledipasvir/sofosbuvir sammenlignet med placebo.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Sikkerhetsvurderingen av ledipasvir/sofosbuvir er basert på samlede data fra tre kliniske fase 3-studier (ION-3, ION-1 og ION-2), som inkluderte 215, 539 og 326 pasienter som fikk ledipasvir/sofosbuvir i henholdsvis 8, 12 og 24 uker; og 216, 328 og 328 pasienter som fikk kombinasjonsbehandling av ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i henholdsvis 8, 12 og 24 uker. Disse studiene inkluderte ikke noen

kontrollgrupper som ikke fikk ledipasvir/sofosbuvir. Ytterligere data inkluderer en dobbeltblind sammenligning av sikkerheten til ledipasvir/sofosbuvir (12 uker) og placebo hos 155 cirrhotiske pasienter (se pkt. 5.1).

Behandlingen ble permanent seponert på grunn av bivirkninger hos 0 %, < 1 % og 1 % av pasientene som fikk ledipasvir/sofosbuvir i henholdsvis 8, 12 og 24 uker, og hos < 1 %, 0 % og 2 % av pasientene som fikk ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin kombinasjonsbehandling i henholdsvis 8, 12 og 24 uker.

I kliniske studier var tretthet og hodepine vanligere hos pasienter behandlet med ledipasvir/sofosbuvir sammenlignet med placebo. Når ledipasvir/sofosbuvir ble studert sammen med ribavirin, var den hyppigste bivirkningen ved kombinasjonsbehandlingen med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i samsvar med den kjente sikkerhetsprofilen til ribavirin uten at hyppigheten eller alvorlighetsgraden av de forventede bivirkningene økte.

Følgende bivirkninger er identifisert for Harvoni (tabell 5). Bivirkningene er listet opp nedenfor etter organklassesystem og frekvens. Frekvensene er definert som følger: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000) eller svært sjeldne (< 1/10 000).

Tabell 5: Bivirkninger identifisert for Harvoni

Pasienter med dekompensert cirrhose og/eller som venter på levertransplantasjon eller som har hatt levertransplantasjon

Sikkerhetsprofilen til ledipasvir/sofosbuvir med ribavirin i 12 eller 24 uker hos pasienter med dekompensert leversykdom og/eller de som har hatt levertransplantasjon, ble evaluert i to åpne studier (SOLAR-1 og SOLAR-2). Ingen nye bivirkninger ble påvist blant pasienter med dekompensert cirrhose og/eller de som har hatt levertransplantasjon, og som fikk ledipasvir/sofosbuvir med ribavirin. Selv om bivirkninger, inkludert alvorlige bivirkninger, forekom hyppigere i denne studien sammenlignet med studier som ekskluderte dekompenserte pasienter og/eller pasienter som har hatt levertransplantasjon, var de bivirkningene som ble observert, de forventede kliniske følgesykdommene av fremskreden leversykdom og/eller transplantasjon eller i samsvar med den kjente sikkerhetsprofilen til ribavirin (se pkt. 5.1 for detaljer om denne studien).

Nedgang i hemoglobin til < 10 g/dl og < 8,5 g/dl under behandlingen forekom hos henholdsvis 39 % og 13 % av pasientene behandlet med ledipasvir/sofosbuvir med ribavirin. Ribavirin ble seponert hos 15 % av pasientene.

De immunsuppressive legemidlene ble modifisert hos 7 % av levertransplantatmottakerne.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Harvoni hos barn og ungdom under 18 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Hjertearytmier

Det er rapportert tilfeller av alvorlig bradykardi og hjerteblokk hos pasienter som tar Harvoni og som samtidig ble behandlet med amiodaron, enten alene eller i kombinasjon med andre legemidler som reduserer hjertefrekvensen (se pkt. 4.4 og 4.5).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

De høyeste dokumenterte dosene av ledipasvir og sofosbuvir var henholdsvis 120 mg to ganger daglig i 10 dager, og en enkeltdose på 1200 mg. I disse studiene av friske forsøkspersoner ble ingen uønskede effekter observert ved disse doseringsnivåene, og bivirkningene lignet i frekvens og alvorlighetsgrad på de som ble rapportert i placebogruppene. Effektene av høyere doser er ikke kjent.

Intet spesifikt antidot er tilgjengelig ved overdosering med Harvoni. Hvis overdosering forekommer, må pasienten overvåkes for tegn på forgiftning. Behandling av overdosering med Harvoni består av generelle støttetiltak, inkludert overvåkning av vitale tegn i tillegg til observasjon av pasientens kliniske tilstand. Det er ikke sannsynlig at hemodialyse resulterer i signifikant fjerning av ledipasvir ettersom ledipasvir er sterkt bundet til plasmaproteiner. Hemodialyse kan effektivt fjerne den dominerende sirkulerende metabolitten til sofosbuvir, GS-331007, med et ekstraksjonsforhold på 53 %.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Direkte virkende antiviralt middel, ATC-kode: J05AX65

Virkningsmekanisme

Ledipasvir er en HCV-hemmer som påvirker HCV NS5A-proteinet, som er svært viktig for både RNA-replikasjon og dannelsen av HCV-virioner. Biokjemisk bekreftelse på NS5A-hemming forårsaket av ledipasvir er ikke mulig på nåværende tidspunkt ettersom NS5A ikke har noen enzymatisk funksjon. In vitro-resistensseleksjon og kryssresistensstudier indikerer at NS5A er målet for ledipasvirs virkningsmekanisme.

Sofosbuvir er en pan-genotypisk hemmer av den HCV NS5B RNA-avhengige RNA-polymerasen, som er svært viktig for viral replikasjon. Sofosbuvir er et nukleotid prodrug som gjennomgår intracellulær metabolisme med dannelse av farmakologisk aktivt uridinanalogtrifosfat (GS-461203), som kan inkorporeres i HCV RNA av NS5B-polymerase og medføre kjedeterminering. GS-461203 (den aktive metabolitten til sofosbuvir) er ikke en hemmer verken av humane DNA- og RNA-polymeraser, eller av mitokondriell RNA-polymerase.

Antiviral aktivitet

EC50-verdier for ledipasvir og sofosbuvir mot fullengde eller kimeriske replika som kodet for NS5A- og NS5B-sekvenser fra kliniske isolater, er oppgitt i tabell 6. Forekomsten av 40 % humant serum hadde ingen effekt på anti-HCV-aktiviteten til sofosbuvir, men reduserte anti-HCV-aktiviteten til ledispasvir 12 ganger mot genotype 1a HCV-replika.

Tabell 6: Aktivitet til ledipasvir og sofosbuvir mot kimeriske replika

a.Flyktige replika som er bærere av NS5A eller NS5B fra pasientisolater.

b.De kimeriske replika som er bærere av NS5A-gener fra genotype 2b, 5a, 6a og 6e, ble brukt til å teste ledipasvir, mens de kimeriske replika som er bærere av NS5B-gener fra genotype 2b, 5a eller 6a, ble brukt til å teste sofosbuvir.

Resistens

I cellekultur

HCV-replika med redusert følsomhet for ledipasvir har vært studert i cellekulturer av genotype 1a og 1b. Redusert følsomhet for ledipasvir ble satt i sammenheng med den primære NS5A-substitusjonen Y93H i både genotype 1a og 1b. I tillegg utviklet det seg en Q30E-substitusjon i genotype 1a-replika. Stedsrettet mutagenisitet av NS5A RAV-er viste at substitusjoner som medførte en mangedobling

> 100 og ≤ 1000 i følsomhet for ledipasvir er Q30H/R, L31I/M/V, P32L og Y93T i genotype 1a, og P58D og Y93S i genotype 1b, og substitusjoner som medrførte en mangedobling > 1000 er M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S i genotype 1a, og A92K og Y93H i genotype 1b.

HCV-replika med redusert følsomhet for sofosbuvir har vært studert i cellekulturer av flere genotyper, inkludert 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a og 6a. Redusert følsomhet for sofosbuvir ble satt i sammenheng med den primære NS5B-substitusjonen S282T i alle replika av genotyper som ble undersøkt. Stedsrettet mutagenisitet av S282T-substitusjonen i replika av 8 genotyper ga 2 til 18 ganger redusert følsomhet for sofosbuvir og reduserte den virale replikasjonskapasiteten med 89 % til 99 % sammenlignet med korresponderende villtype.

I kliniske studier – Genotype 1

I en samlet analyse av pasienter som mottok ledipasvir/sofosbuvir i fase 3-studier (ION-3, ION-1 og ION-2), kvalifiserte 37 av pasientene (29 med genotype 1a og 8 med genotype 1b) til resistensanalyse på grunn av virologisk svikt eller tidlig seponering av studielegemiddel og en HCV RNA

> 1000 IE/ml. Dypsekvenseringsdata (analysegrenseverdi på 1 %) for NS5A og NS5B etter baseline var tilgjengelige fra henholdsvis 37/37 og 36/37 pasienter.

De NS5A-resistensassosierte variantene (RAV-er) ble observert i isolater etter baseline fra

29/37 pasienter (22/29 genotype 1a og 7/8 genotype 1b) som ikke oppnådde opprettholdt virologisk respons (SVR, sustained virologic response). Av 29 pasienter med genotype 1a som kvalifiserte for resistenstesting, hadde 22/29 (76 %) pasienter én eller flere NS5A RAV-er ved posisjonene K24, M28, Q30, L31, S38 og Y93 ved tidspunkt for svikt, mens de gjenværende 7/29 pasientene ikke hadde påvist NS5A RAV-er ved tidspunkt for svikt. De vanligste variantene var Q30R, Y93H og L31M. Av de 8 pasientene med genotype 1b som kvalifiserte for resistenstesting, hadde 7/8 (88 %) én eller flere NS5A RAV-er ved posisjonene L31 og Y93 ved tidspunkt for svikt, mens 1/8 pasienter hadde ingen NS5A RAV-er ved tidspunkt for svikt. Den vanligste varianten var Y93H. Av de 8 pasientene som ikke hadde NS5A RAV-er ved tidspunkt for svikt, fikk 7 pasienter behandling i 8 uker (n = 3 med ledipasvir/sofosbuvir; n = 4 med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin) og 1 pasient fikk ledipasvir/sofosbuvir i 12 uker. I fenotypiske analyser viste isolater etter baseline fra pasienter som hadde NS5A RAV-er ved tidspunkt for svikt 20 til minst 243 ganger (den høyeste testede dosen) redusert følsomhet for ledipasvir. Stedsrettet mutagenisitet av Y93H-substitusjon i både genotype 1a

og 1b samt Q30R- og L31M-substitusjonen i genotype 1a ga høye nivåer av redusert følsomhet for ledipasvir (endring i EC50 i området fra 544 ganger til 1677 ganger).

Blant pasienter som hadde hatt transplantasjon med kompensert leversykdom eller pasienter med dekompensert leversykdom enten før eller etter transplantasjon (SOLAR-1- og SOLAR-2-studiene), var tilbakefall forbundet med påvisning av én eller flere av følgende NS5A RAV-er: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D og Y93H/C hos 12/14 pasienter med genotype 1a, og L31M, Y93H/N hos 6/6 pasienter med genotype 1b.

Det ble påvist en NS5B E237G-substitusjon hos 3 pasienter (1 genotype 1b og 2 genotype 1a) i fase 3- studiene (ION-3, ION-1 og ION-2) og 3 pasienter med genotype 1a-infeksjon i SOLAR-1- og SOLAR-2-studiene på tidspunktet for tilbakefall. E237G-substitisjonen viste en 1,3-gangers reduksjon i følsomhet overfor sofosbuvir i genotype1a replikontesten. Den kliniske betydningen av denne substitusjonen er på det nåværende tidspunkt ukjent.

Den sofosbuvir-resistensassosierte substitusjonen S282T i NS5B ble ikke funnet i noe virologisk sviktisolat fra fase 3-studiene. NS5B S282T-substitusjonen i kombinasjon med NS5A-substitusjonene L31M, Y93H og Q30L ble imidlertid funnet hos én pasient ved tidspunkt for svikt etter 8 ukers behandling med ledipasvir/sofosbuvir i en fase 2-studie (LONESTAR). Denne pasienten ble deretter behandlet på nytt med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 24 uker og oppnådde SVR etter ny behandling.

I SIRIUS-studien (se “Klinisk effekt og sikkerhet” nedenfor) hadde 5 pasienter med

genotype 1-infeksjon tilbakefall etter behandling med ledipasvir/sofosbuvir med eller uten ribavirin. NS5A RAV-er ble sett ved tilbakefall hos 5/5 pasienter (for genotype 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] og Q30R [n = 1]; for genotype 1b: Y93H [n = 3]).

I kliniske studier – Genotype 2, 3, 4, 5 og 6

NS5A RAV-er: Ingen genotype 2-infiserte pasienter hadde tilbakefall i den kliniske studien, og det er derfor ingen data vedrørende NS5A RAV-er ved tidspunkt for svikt.

Hos genotype 3-infiserte pasienter som hadde virologisk svikt, ble utvikling av NS5A RAV-er (inkludert økning av RAV-er som var tilstede ved baseline) vanligvis ikke funnet ved tidspunkt for svikt (n = 17).

Ved genotype 4-, 5- og 6-infeksjon har kun et lite antall pasienter blitt evaluert (totalt 5 pasienter med svikt). NS5A-substitusjonen Y93C dukket opp i HCV hos 1 pasient (genotype 4), mens NS5A RAV-er som var tilstede ved baseline, ble observert ved tidspunkt for svikt hos alle pasienter. I SOLAR-2- studien utviklet en pasient med genotype 4d NS5B E237G-substitusjon på tidspunktet for tilbakefall. Den kliniske betydningen av denne substitusjonen er på det nåværende tidspunkt ukjent.

NS5B RAV-er: NS5B-substitusjonen S282T dukket opp i HCV hos 1/17 av genotype 3-svikt, og i HCV hos 1/3, 1/1 og 1/1 av henholdsvis genotype 4-, 5- og 6-svikt.

Effekt av baseline HCV-resistensassosierte varianter på behandlingsresultat

Genotype 1

Det ble utført analyser for å utforske sammenhengen mellom foreliggende baseline NS5A RAV-er og behandlingsresultat. I den samlede analysen av fase 3-studier hadde 16 % av pasientene baseline NS5A RAV-er identifisert ved populasjons- eller dypsekvensering uavhengig av undertype. Baseline NS5A RAV-er var overrepresentert hos pasienter med tilbakefall i fase 3-studiene (se “Klinisk effekt og sikkerhet”).

Etter 12 ukers behandling med ledipasvir/sofosbuvir (uten ribavirin) hos behandlingserfarne pasienter (gren 1 av ION-2-studien), oppnådde 4/4 pasienter med baseline NS5A RAV-er som medførte en mangedobling forledipasvir på ≤ 100, SVR. For den samme behandlingsgrenen, pasienter med baseline NS5A RAV-er som medførte en mangedobling på > 100, oppsto det tilbakefall hos 4/13

(31 %), sammenlignet med 3/95 (3 %) hos pasienter uten noen baseline RAV-er eller RAV-er som medførte en mangedobling på ≤ 100.

Etter 12 ukers behandling med ledipasvir/sofosbuvir med ribavirin hos behandlingserfarne pasienter med kompensert cirrhose (SIRIUS, n = 77), hadde 8/8 pasienter med baseline NS5A RAV-er som medførte > 100 ganger redusert følsomhet for ledipasvir, oppnådd SVR12

Blant pasienter som hadde hatt transplantasjon med kompensert leversykdom (SOLAR-1- og SOLAR- 2-studiene), hadde ingen av pasientene med baseline NS5A RAV-er (n = 23) hatt tilbakefall etter 12 ukers behandling med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin. Blant pasienter med dekompensert leversykdom (før og etter transplantasjon), hadde 4/16 (25 %) av pasientene med NS5A RAV-er som gir > 100-gangers resistens hatt tilbakefall etter 12 ukers behandling med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin, sammenlignet med 7/120 (6 %) hos pasienter uten baseline NS5A RAV-er eller RAV-er som gir ≤ 100 gangers endring.

Gruppen med NS5A RAV-er som ga > 100 gangers endring, og som ble observert hos pasienter, var følgende substitusjoner hos genotype 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) eller hos genotype 1b (Y93H). Forekomsten av slike baseline NS5A RAV-er sett ved dypsekvensering, varierte fra svært lav (grenseverdi for analyse = 1 %) til høy (hoveddelen av plasmapopulasjonen).

Den sofosbuvir-resistensassosierte substitusjonen S282T ble ikke funnet i baseline NS5B-sekvensen hos noen pasienter i fase 3-studier ved populasjons- eller dypsekvensering. SVR ble oppnådd hos alle de 24 pasientene (n = 20 med L159F+C316N; n = 1 med L159F; og n = 3 med N142T) som hadde baselinevarianter forbundet med resistens mot NS5B-nukleosidhemmere.

Genotype 2, 3, 4, 5 og 6

På grunn av de begrensede studiestørrelsene er effekten av baseline NS5A RAV-er på behandlingsresultatet for pasienter med CHC-genotype 2, 3, 4, 5 eller 6 ikke fullt ut evaluert. Det ble ikke observert noen større forskjeller i resultat ved tilstedeværelse eller fravær av baseline NS5A RAV-er.

Kryssresistens

Ledipasvir var fullstendig aktiv mot den sofosbuvir-resistensassosierte substitusjonen S282T i NS5B, mens alle ledipasvir-resistensassosierte substitusjoner i NS5A var fullstendig følsomme overfor sofosbuvir. Både sofosbuvir og ledipasvir var fullstendig aktive mot substitusjoner assosiert med resistens mot andre direkte virkende antivirale legemidler med andre virkningsmekanismer, som NS5B ikke-nukleosidhemmere og NS3-proteasehemmere. NS5A-substitusjonene som gir resistens mot ledipasvir, kan redusere den antivirale aktiviteten av andre NS5A-hemmere.

Klinisk effekt og sikkerhet

Effekten av Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) ble evaluert i tre åpne fase 3-studier med data tilgjengelig fra totalt 1950 pasienter med CHC-genotype 1. De tre fase 3-studiene inkluderte én studie utført hos behandlingsnaive pasienter uten cirrhose (ION-3), én studie utført hos behandlingsnaive pasienter med og uten cirrhose (ION-1) og én studie utført med pasienter med og uten cirrhose med tidligere behandlingssvikt med et interferonbasert regime, inkludert regimer som inneholder en HCV-proteasehemmer (ION-2). Pasienter i disse studiene hadde kompensert leversykdom. Alle de tre fase 3-studiene evaluerte effekten av ledipasvir/sofosbuvir med eller uten ribavirin.

Behandlingsvarigheten var fast i hver studie. Serum HCV RNA-nivåer i plasma ble målt i de kliniske studiene ved bruk av COBAS TaqMan HCV-test (versjon 2.0), for bruk med High Pure System. Analysen hadde en nedre grenseverdi for kvantifisering (LLOQ, lower limit of quantification) på

25 IE/ml. SVR var det primære endepunktet for å fastslå HCV-kureringsfrekvens som i alle studiene ble definert som HCV RNA mindre enn LLOQ 12 uker etter behandlingsslutt.

Behandlingsnaive voksne uten cirrhose – ION-3 (studie 0108) – Genotype 1

ION-3 evaluerte 8 ukers behandling med ledipasvir/sofosbuvir med eller uten ribavirin og 12 ukers behandling med ledipasvir/sofosbuvir hos behandlingsnaive pasienter uten cirrhose med

CHC-genotype 1. Pasientene ble randomisert i et 1:1:1-forhold til én av de tre behandlingsgruppene og stratifisert etter HCV-genotype (1a kontra 1b).

Tabell 7: Demografi og baselinekarakteristikker i studien ION-3

a.Én pasient i LDV/SOF 8-ukers behandlingsgrenen hadde ikke en bekreftet genotype 1-undertype.

b.Ikke-manglende FibroTest-resultater er kartlagt til metavir-skår i henhold til: 0–0,31 = F0-F1; 0,32–0,58 = F2; 0,59– 1,00 = F3–F4.

Tabell 8: Responsrater i studien ION-3

a.Nevneren for tilbakefall er antall pasienter med HCV RNA < LLOQ ved den siste vurderingen under behandlingen.

b.Annet inkluderer pasienter som ikke oppnådde SVR og som ikke tilfredsstilte kriteriene for virologisk svikt (f.eks. som ikke kunne følges opp).

Behandlingen på 8 uker med ledipasvir/sofosbuvir uten ribavirin var ikke dårligere enn behandlingen på 8 uker med ledipasvir/sofosbuvir med ribavirin (behandlingsforskjell 0,9 %; 95 % konfidensintervall: -3,9 % til 5,7 %) og behandlingen på 12 uker med ledipasvir/sofosbuvir (behandlingsforskjell -2,3 %, 97,5 % konfidensintervall: -7,2 % til 3,6 %). Blant pasienter med en baseline HCV RNA < 6 millioner IE/ml, var SVR 97 % (119/123) etter 8 ukers behandling med ledipasvir/sofosbuvir og 96 % (126/131) etter 12 ukers behandling med ledipasvir/sofosbuvir.

Tabell 9: Tilbakefallsrater i forhold til baselinekarakteristikker ION-3-studien, virologisk svikt-populasjon*

* Pasienter som ikke kunne følges opp eller som trakk tilbake samtykket er ekskludert.

a. HCV RNA-verdier ble bestemt ved bruk av Roche TaqMan-analysen; en pasients HCV RNA kan variere mellom undersøkelsene.

Behandlingsnaive voksne med eller uten cirrhose – ION-1 (studie 0102) – Genotype 1

ION-1 var en randomisert, åpen studie som evaluerte 12 og 24 ukers behandling med ledipasvir/sofosbuvir med eller uten ribavirin hos 865 behandlingsnaive pasienter med CHC-genotype 1 inkludert de med cirrhose (randomisert 1:1:1:1). Randomiseringen ble stratifisert etter tilstedeværelsen eller fraværet av cirrhose og HCV-genotype (1a kontra 1b).

Tabell 10: Demografi og baselinekarakteristikker i studien ION-1

a.To pasienter i LDV/SOF 12-ukers behandlingsgrenen, én pasient i LDV/SOF+RBV 12-ukers behandlingsgrenen, to pasienter i LDV/SOF 24-ukers behandlingsgrenen og to pasienter i LDV/SOF+RBV 24-ukers behandlingsgrenen hadde ikke en bekreftet genotype 1-undertype.

b.Ikke-manglende FibroTest-resultater er kartlagt til metavir-skår i henhold til: 0–0,31 = F0–F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59–

1,00 = F3–F4.

Tabell 11: Responsrater i studien ION-1

a.Én pasient ble ekskludert fra LDV/SOF 12-ukers behandlingsgrenen og én pasient ble ekskludert fra LDV/SOF+RBV 24-ukers behandlingsgrenen, ettersom begge pasientene var infisert med genotype 4 CHC.

b.Nevneren for tilbakefall er antall pasienter med HCV RNA < LLOQ ved den siste vurderingen under behandlingen.

c.Annet inkluderer pasienter som ikke oppnådde SVR og som ikke tilfredsstilte kriteriene for virologisk svikt (f.eks. som ikke kunne følges opp).

d.Pasienter med manglende cirrhose-status ble ekskludert fra denne undergruppeanalysen.

Tidligere behandlede voksne med eller uten cirrhose – ION-2 (studie 0109) - Genotype 1

ION-2 var en randomisert, åpen studie som evaluerte 12 og 24 ukers behandling med ledipasvir/sofosbuvir med eller uten ribavirin (randomisert 1:1:1:1) hos genotype 1 HCV-infiserte pasienter med eller uten cirrhose med tidligere behandlingssvikt med et interferonbasert regime, inkludert regimer som inneholder en HCV-proteasehemmer. Randomiseringen ble stratifisert etter tilstedeværelsen eller fraværet av cirrhose, HCV-genotype (1a kontra 1b) og responsen på tidligere HCV-behandling (tilbakefall/gjennombrudd kontra ikke-respons).

Tabell 12: Demografi og baselinekarakteristikker i studien ION-2

a.Én pasient i LDV/SOF 24-ukers behandlingsgrenen og én pasient i LDV/SOF+RBV 24-ukers behandlingsgrenen hadde tidligere behandlingssvikt med et ikke-pegylert interferonbasert regime.

b.Ikke-manglende FibroTest-resultater er kartlagt til metavir-skår i henhold til: 0–0,31 = F0–F1; 0,32–0,58 = F2; 0,59– 1,00 = F3–F4.

Tabell 13: Responsrater i studien ION-2

a.Nevneren for tilbakefall er antall pasienter med HCV RNA < LLOQ ved den siste vurderingen under behandlingen.

b.Annet inkluderer pasienter som ikke oppnådde SVR og som ikke tilfredsstilte kriteriene for virologisk svikt (f.eks. som ikke kunne følges opp).

c.Pasienter med manglende cirrhose-status ble ekskludert fra denne undergruppeanalysen.

d.Metavir-skår = 4 eller Ishak-skår > 5 ved leverbiopsi, eller FibroTest-skår på > 0,75 og (APRI) på > 2.

Tabell 14 fremstiller tilbakefallsrater med 12-ukersregimene (med eller uten ribavirin) for utvalgte undergrupper (se også tidligere avsnitt “Effekt av baseline HCV-resistensassosierte varianter på behandlingsresultat”). Hos ikke-cirrhotiske pasienter forekom tilbakefall kun ved tilstedeværelse av baseline NS5A RAV-er og under behandling med ledipasvir/sofosbuvir uten ribavirin. Hos cirrhotiske pasienter forekom det tilbakefall med begge regimene og ved fravær og tilstedeværelse av baseline NS5A RAV-er.

Tabell 14: Tilbakefallsrater for utvalgte undergrupper i studien ION-2

a.Disse 4 ikke-cirrhotiske tilbakefallene hadde alle baseline NS5A-resistensassosiert polymorfisme.

b.Pasienter med manglende cirrhose-status ble ekskludert fra denne undergruppeanalysen.

c.Analysen (med dypsekvensering) inkluderte NS5A-resistensassosiert polymorfisme som ga > 2,5 ganger endring i EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T og Y93C/F/H/N/S for genotype 1a og L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K og Y93C/H/N/S for genotype 1b HCV-infeksjon).

d.3/3 av disse pasientene hadde cirrhose.

e.0/4 av disse pasientene hadde cirrhose.

f.Én pasient som oppnådde en virusbelastning < LLOQ ved behandlingsslutt, hadde manglende baseline NS5A-data og ble ekskludert fra analysen.

Tidligere behandlede voksne med cirrhose – SIRIUS – genotype 1

SIRIUS inkluderte pasienter med kompensert cirrhose som først hadde behandlingssvikt med pegylert interferon (PEG-IFN) + ribavirin, og deretter hadde behandlingssvikt med et regime bestående av pegylert interferon + ribavirin + en NS3/4A-proteasehemmer. Cirrhose ble definert ved biopsi, Fibroscan (> 12,5 kPa) eller FibroTest > 0,75 og en ASAT/blodplate-ratio indeks (APRI) på > 2.

Studien (dobbeltblind og placebokontrollert) evaluerte 24 ukers behandling med ledipasvir/sofosbuvir (med ribavirin-placebo) kontra 12 ukers behandling med ledipasvir/sofosbuvir med ribavirin. Pasienter i den sistnevnte behandlingsgrenen fikk placebo (for ledipasvir/sofosbuvir og ribavirin) i de første 12 ukene etterfulgt av aktivt blindet behandling i de påfølgende 12 ukene. Pasienter ble stratifisert etter HCV-genotype (1a kontra 1b) og tidligere behandlingsrespons (hvorvidt HCV RNA < LLOQ hadde blitt oppnådd).

Demografien og baselinekarakteristikkene ble balansert på tvers av de to behandlingsgruppene. Median alder var 56 år (område: 23 til 77); 74 % av pasientene var menn; 97 % var hvite; 63 % hadde genotype 1a HCV-infeksjon; 94 % hadde ikke-CC IL28B-alleler (CT eller TT).

Av de 155 inkluderte pasientene seponerte 1 pasient behandlingen på placebo. 149 av de gjenværende 154 pasientene oppnådde SVR12 på tvers av de to behandlingsgruppene; 96 % (74/77) av pasientene i 12-ukersgruppen med ledipasvir/sofosbuvir med ribavirin og 97 % (75/77) av pasientene i 24-ukersgruppen med ledipasvir/sofosbuvir. Alle de 5 pasientene som ikke oppnådde SVR12, hadde tilbakefall etter respons ved behandlingsslutt (se pkt. “Resistens” – “I kliniske studier” ovenfor).

Tidligere behandlede voksne som har hatt behandlingssvikt med sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN

Effekten av ledipasvir/sofosbuvir hos pasienter med tidligere behandlingssvikt med sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN, støttes av to kliniske studier. I studie 1118 ble 44 pasienter med

genotype 1-infeksjon, inkludert 12 cirrhotiske pasienter med tidligere behandlingssvikt med sofosbuvir + ribavirin + PEG-IFN eller med sofosbuvir + ribavirin, behandlet med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 12 uker; SVR var 100 % (44/44). Studie ION-4 inkluderte 13 HCV/HIV-1 koinfiserte pasienter med genotype 1, inkludert 1 cirrhotisk pasient, med tidligere behandlingssvikt med et sofosbuvir + ribavirin-regime; SVR var 100 % (13/13) etter 12 ukers behandling med ledipasvir/sofosbuvir.

HCV/HIV-koinfiserte voksne – ION-4

ION-4 var en åpen klinisk studie som evaluerte sikkerheten og effekten av 12 ukers behandling med ledipasvir/sofosbuvir uten ribavirin hos HCV-behandlingsnaive og behandlingserfarne pasienter med genotype 1 eller 4 CHC som var koinfisert med HIV-1. Behandlingserfarne pasienter hadde tidligere behandlingssvikt med PEG-IFN + ribavirin ± en HCV-proteasehemmer eller sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN. Pasienter sto på en stabil HIV-1-antiretroviral behandling som inkluderte emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat, administrert med efavirenz, rilpivirin eller raltegravir.

Median alder var 52 år (område: 26 til 72); 82 % av pasientene var menn; 61 % var hvite; 34 % var svarte; 75 % hadde genotype 1a HCV-infeksjon, 2 % hadde genotype 4-infeksjon; 76 % hadde ikke-CC IL28B-alleler (CT eller TT), og 20 % hadde kompensert cirrhose. Femtifem prosent (55 %) av pasientene var behandlingserfarne.

Tabell 15: Responsrater i studien ION-4.

a.8 pasienter med genotype 4 HCV-infeksjon ble inkludert i studien hvor 8/8 oppnådde SVR12.

b.Nevneren for tilbakefall er antall pasienter med HCV RNA < LLOQ ved den siste vurderingen under behandlingen.

c.Annet inkluderer pasienter som ikke oppnådde SVR, og som ikke tilfredsstilte kriteriene for virologisk svikt (f.eks. som ikke kunne følges opp).

HCV/HIV-koinfiserte voksne – ERADICATE

ERADICATE var en åpen studie for å evaluere 12 ukers behandling med ledipasvir/sofosbuvir hos 50 pasienter med genotype 1 CHC koinfisert med HIV. Alle pasientene var behandlingsnaive for HCV-behandling uten cirrhose, 26 % (13/50) av pasientene var HIV-antiretroviralt naive og 74 % (37/50) av pasientene fikk samtidig HIV-antiretroviral behandling. Ved tidspunktet for interimanalysen var 40 pasienter ved 12 uker etter behandling og SVR12 var 98 % (39/40).

Pasienter som venter på levertransplantasjon, eller har hatt levertransplantasjon – SOLAR-1 og SOLAR-2

SOLAR-1 og SOLAR-2 var to åpne kliniske studier som evaluerte 12 og 24 ukers behandling med ledipasvir/sofosbuvir i kombinasjon med ribavirin hos genotype 1 og 4 HCV-infiserte pasienter som hadde gjennomgått levertransplantasjon og/eller hadde dekompensert leversykdom. De to studiene hadde samme studieutforming. Pasientene ble inkludert i en av syv grupper basert på levertansplantasjonsstatus og alvorlighetsgrad av nedsatt leverfunksjon (se tabell 16). Pasienter med en CPT-skår > 12 ble eksludert. I hver gruppe ble pasientene randomisert i et forhold 1:1 til å motta ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 12 eller 24 uker.

Demografi og baselinekarakteristikkene ble balansert på tvers av behadlingsgruppene. Hos de 670 behandlede pasientene var median alder 59 år (område: 21 til 81 år); 77 % av pasientene var menn; 91 % var hvite; gjennomsnittlig kroppsmasseindeks var 28 kg/m2 (område: 18 til 49 kg/m2); 94 % og 6 % hadde henholdsvis genotype 1 og 4 HCV-infeksjon; hos 78 % av pasientene mislyktes tidligere HCV-behandling. Blant pasientene med dekompensert cirrhose (før eller etter transplantasjon), var 64 % og 36 % henholdsvis CPT klasse B og C ved screening, 24 % hadde en baseline MELD (Model for End Stage Liver Disease)-skår høyere enn 15.

Tabell 16: Kombinerte responsrater (SVR12) i studiene SOLAR-1 og SOLAR-2

a.Tolv pasienter som fikk transplantasjon før uke 12 etter behandling med HCV RNA<LLOQ ved siste måling før transplantasjon ble ekskludert.

b.To pasienter som ikke hadde dekompensert cirrhose og ikke hadde fått levertransplantasjon ble ekskludert på grunn av at de ikke ikke oppfylte inklusjonskriteriene for noen av behandlingsgruppene.

c.CPT = Child-Pugh-Turcotte. FCH = Fibroserende kolestatisk hepatitt. CPT A = CPT-skår 5–6 (kompensert).

CPT B = CPT-skår 7–9 (dekompensert), CPT C = CPT-skår 10–12 (dekompensert).

Førti pasienter med genotype 4 CHC ble inkludert i SOLAR-1- og SOLAR-2-studiene, SVR 12 var 92 % (11/12) og 100 % (10/10) hos pasienter etter transplantasjon uten dekompensert cirrhose og

60 % (6/10) og 75 % (6/8) hos pasienter med dekompensert cirrhose (før og etter levertransplantasjon) behandlet i henholdsvis 12 eller 24 uker. Av de 7 pasientene som ikke oppnådde SVR12, fikk 3 tilbakefall, alle hadde dekompensert cirrhose og ble behandlet med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 12 uker.

Endringer i MELD og CPT-skår fra baseline til uke 12 etter behandling ble analysert hos alle pasienter med dekompensert cirrhose (før eller etter transplantasjon) som oppnådde SVR12 og hvor data var tilgjengelige (n = 123) for å vurdere effekten av SVR12 på leverfunksjonen.

Endring i MELD-skår: Blant dem som oppnådde SVR12 etter 12 ukers behandling med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin, fikk 57 % (70/123) og 19 % (23/123) henholdsvis en forbedring eller ingen endring i MELD-skår fra baseline til uke 12 etter behandling; av de 32 pasientene som hadde

MELD-skår på ≥ 15 ved baseline, hadde 59 % (19/32) en MELD-skår på < 15 i uke 12 etter behandling.2Den observerte forbedringen i MELD-skår ble hovedsakelig drevet av forbedringer i total bilirubin.

Endring i CPT-skår og klasse: Blant dem som oppnådde SVR12 med 12 ukers behandling med ledipasvir/sofosbuvir med ribavirin, fikk 60 % (74/123) og 34 % (42/123) henholdsvis en forbedring eller ingen endring i CPT-skår fra baseline til uke 12 etter behandling; av de 32 pasientene som hadde CPT-cirrhose ved baseline, hadde 53 % (17/32) CPT B-cirrhose i uke 12 etter behandling; av de 88 pasientene som hadde CPTB-cirrhose ved baseline, hadde 25 % (22/88) CPT A-cirrhose i uke 12 etter behandling. Den observerte forbedringen i CPT-skår ble hovedsakelig drevet av forbedringer i total bilirubin og albumin.

Klinisk effekt og sikkerhet ved genotype 2, 3, 4, 5 og 6 (se også pkt. 4.4)

Ledipasvir/sofosbuvir er evaluert for behandling av ikke-genotype 1-infeksjon i små fase 2-studier, som oppsummert nedenfor.

De kliniske studiene inkluderte pasienter med eller uten cirrhose, som var behandlingsnaive eller som hadde tidligere behandlingssvikt etter behandling med PEG-IFN + ribavirin +/- en HCV-proteasehemmer.

Ved genotype 2-, 4-, 5- og 6-infeksjon bestod behandlingen av ledipasvir/sofosbuvir uten ribavirin, gitt i 12 uker (tabell 17). Ved genotype 3-infeksjon ble ledipasvir/sofosbuvir gitt med eller uten ribavirin, også i 12 uker (tabell 18).

Tabell 17: Responsrater (SVR12) med ledipasvir/sofosbuvir i 12 uker hos pasienter med genotype 2, 4, 5 og 6 HCV-infeksjon

a.TE: antall behandlingserfarne pasienter.

b.Nevneren for tilbakefall er antall pasienter med HCV RNA < LLOQ ved den siste vurderingen under behandlingen.

Tabell 18: Responsrater (SVR12) hos pasienter med genotype 3-infeksjon (ELECTRON-2)

NS: ikke studert.

a. Nevneren for tilbakefall er antall pasienter med HCV RNA < LLOQ ved den siste vurderingen under behandlingen.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med ledipasvir/sofosbuvir i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av kronisk hepatitt C (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Etter oral administrering av ledipasvir/sofosbuvir til HCV-infiserte pasienter ble median maksimale plasmakonsentrasjoner av ledipasvir observert ved 4,0 timer etter dosering. Sofosbuvir ble raskt absorbert, og median maksimale plasmakonsentrasjoner ble observert ~1 time etter dosering. Median maksimal plasmakonsentrasjon av GS-331007 ble observert ved 4 timer etter dosering.

Basert på populasjonsfarmakokinetiske analyser hos HCV-infiserte pasienter, var geometrisk gjennomsnittlig steady-state AUC0-24 for ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir (n = 1542) og GS-331007 (n = 2113) henholdsvis 7290, 1320 og 12 000 ng•t/ml. Steady-state Cmax for ledipasvir, sofosbuvir og

GS-331007 var henholdsvis 323, 618 og 707 ng/ml. Sofosbuvir og GS-331007 AUC0-24 og Cmax var tilsvarende hos friske voksne forsøkspersoner og pasienter med HCV-infeksjon. I forhold til friske

forsøkspersoner (n = 191) var ledipasvir AUC0-24 og Cmax henholdsvis 24 % lavere og 32 % lavere hos HCV-infiserte pasienter. Ledipasvirs AUC er doseproporsjonal i doseområdet 3 til 100 mg. AUC for sofosbuvir og GS-331007 er nær doseproporsjonal i doseområdet 200 mg til 400 mg.

Effekten av mat

I forhold til fastende tilstand økte administreringen av en enkeltdose med ledipasvir/sofosbuvir med et måltid med moderat fettinnhold eller et måltid med høyt fettinnhold AUC0-inf for sofosbuvir omkring 2 ganger, men påvirket ikke sofosbuvir Cmax signifikant. Eksponeringene for GS-331007 og ledipasvir ble ikke endret ved noen av måltidstypene. Harvoni kan administreres uten å ta hensyn til mat.

Distribusjon

Ledipasvir er > 99,8 % bundet til humane plasmaproteiner. Etter en enkeltdose på 90 mg med [14C]-ledipasvir hos friske forsøkspersoner, var forholdet blod/plasma for [14C]-radioaktivitet mellom 0,51 og 0,66.

Ca. 61–65 % av sofosbuvir er bundet til humane plasmaproteiner, og bindingen er uavhengig av legemiddelkonsentrasjonen i området 1 mikrog/ml til 20 mikrog/ml. Proteinbindingen av GS-331007 var minimal i humant plasma. Etter en enkeltdose på 400 mg med [14C]-sofosbuvir hos friske forsøkspersoner, var forholdet blod/plasma for [14C]-radioaktivitet ca. 0,7.

Biotransformasjon

In vitro ble ingen påviselig metabolisme av ledipasvir observert for humant CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4. Bevis for langsom, oksidativ metabolisme via en ukjent mekanisme har blitt observert. Etter en enkeltdose på 90 mg [14C]-ledipasvir kunne den systemiske eksponeringen nesten utelukkende tilskrives modersubstansen (> 98 %). Uendret ledipasvir er også hovedformen tilstede i feces.

Sofosbuvir metaboliseres i stor grad i leveren til farmakologisk aktivt nukleosidanalogtrifosfat GS-461203. Den aktive metabolitten er ikke observert. Den metabolske aktiveringsmekanismen omfatter sekvensiell hydrolyse av karboksylesterenheten, katalysert av humant katepsin A eller karboksylesterase 1 og fosforamidatspalting av histidin triad nukleotidbindingsprotein 1 etterfulgt av fosforylering via pyrimidinnukleotidbiosynteseveien. Defosforylering resulterer i dannelse av nukleosidmetabolitten GS-331007 som ikke effektivt kan refosforyleres og mangler anti-HCV aktivitet in vitro. Innen ledipasvir/sofosbuvir står GS-331007 for ca. 85 % av total systemisk eksponering.

Eliminasjon

Etter en oral enkeltdose med 90 mg [14C]-ledipasvir, var den totale gjennomsnittlige utskillelsen av [14C]-radioaktiviteten i feces og urin 87 %, med det meste av den radioaktive dosen utskilt i feces (86 %). Uendret ledipasvir utskilt i feces sto for et gjennomsnitt på 70 % av den administrerte dosen, og den oksidative metabolitten M19 sto for 2,2 % av dosen. Disse dataene antyder at galleutskillelse av uendret ledipasvir er den viktigste eliminasjonsveien mens nyreutskillelse bidrar i liten grad (omkring 1 %). Median terminal halveringstid for ledipasvir hos friske forsøkspersoner etter administrering av ledipasvir/sofosbuvir i fastende tilstand var 47 timer.

Etter en oral enkeltdose med 400 mg [14C]-sofosbuvir, var den totale gjennomsnittlige utskillelsen av dosen større enn 92 %, og bestod av ca. 80 %, 14 % og 2,5 % utskilt i henholdsvis urin, feces og utåndet luft. Mesteparten av sofosbuvirdosen som ble utskilt i urinen var GS-331007 (78 %) mens 3,5 % ble utskilt som sofosbuvir. Disse dataene indikerer at nyreclearance er den viktigste eliminasjonsveien for GS-331007 med en stor del aktivt utskilt. Mediane terminale halveringstider for sofosbuvir og GS-331007 etter administrering av ledipasvir/sofosbuvir var henholdsvis 0,5 og

27 timer.

Verken ledipasvir eller sofosbuvir er substrater for leveropptakstransportørene, organisk kation-transportør (OCT) 1, organisk anion-transporterende polypeptid (OATP) 1B1 eller OATP1B3. GS-331007 er ikke et substrat for nyretransportører, inkludert organisk anion-transportør (OAT) 1 eller OAT3 eller OCT2.

In vitro-potensial for at ledipasvir/sofosbuvir påvirker andre legemidler

Ved konsentrasjoner oppnådd ved klinisk bruk, er ikke ledipasvir en hemmer av levertransportører, inkludert OATP1B1 eller 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE (multidrug and toxic compound extrusion) 1, multiresistensprotein (MRP) 2 eller MRP4. Sofosbuvir og GS-331007 er ikke hemmere av legemiddeltransportørene P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, og GS-331007 er ikke en hemmer av OAT1, OCT2 og MATE1.

Sofosbuvir og GS-331007 er ikke hemmere eller induktorer av CYP- eller uridindifosfat- glukuronosyltransferase (UGT) 1A1-enzymer.

Farmakokinetikk hos spesielle populasjoner

Rase og kjønn

Ingen klinisk relevante farmakokinetiske forskjeller som har med rase å gjøre, er identifisert for ledipasvir, sofosbuvir eller GS-331007. Ingen klinisk relevante farmakokinetiske forskjeller som har med kjønn å gjøre, er identifisert for sofosbuvir eller GS-331007. AUC og Cmax for ledipasvir var henholdsvis 77 % og 58 % høyere hos kvinner enn menn. Forholdet mellom kjønn og ledipasvir- eksponeringer ble imidlertid ikke ansett som klinisk relevant.

Eldre

Populasjonsfarmakokinetiske analyser hos HCV-infiserte pasienter viste at innenfor det analyserte aldersområdet (18 til 80 år) hadde ikke alder klinisk relevant effekt på eksponeringen for ledipasvir, sofosbuvir eller GS-331007. Kliniske studier av ledipasvir/sofosbuvir inkluderte 235 pasienter (8,6 % av totalt antall pasienter) fra 65 år og oppover.

Nedsatt nyrefunksjon

Farmakokinetikken til ledipasvir ble studert med en enkeltdose på 90 mg ledipasvir hos HCV-negative pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (eGFR < 30 ml/minutt ved Cockcroft-Gault, median [område] CrCl 22 [17–29] ml/minutt). Ingen klinisk relevante forskjeller i farmakokinetikken til ledipasvir ble observert mellom friske forsøkspersoner og pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

Farmakokinetikken til sofosbuvir ble studert hos HCV-negative pasienter med lett (eGFR ≥ 50 og < 80 ml/minutt/1,73 m2), moderat (eGFR ≥ 30 og < 50 ml/minutt/1,73 m2), alvorlig nedsatt

nyrefunksjon (eGFR < 30 ml/minutt/1,73 m2) og pasienter med ESRD som trengte hemodialyse, etter en enkeltdose med 400 mg sofosbuvir. I forhold til pasienter med normal nyrefunksjon (eGFR

> 80 ml/minutt/1,73 m2) var sofosbuvirs AUC0-inf 61 %, 107 % og 171 % høyere ved lett, moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon, mens GS-331007s AUC0-inf var henholdsvis 55 %, 88 % og 451 %

høyere. Hos pasienter med ESRD, i forhold til pasienter med normal nyrefunksjon, var sofosbuvirs AUC0-inf 28 % høyere når sofosbuvir ble dosert 1 time før hemodialyse, sammenlignet med 60 % høyere når sofosbuvir ble dosert 1 time etter hemodialyse. AUC0-inf for GS-331007 hos pasienter med ESRD administrert med sofosbuvir henholdsvis 1 time før eller 1 time etter hemodialyse var minst 10 ganger og 20 ganger høyere. GS-331007 fjernes effektivt ved hemodialyse med en ekstraksjonskoeffisient på omkring 53 %. Etter en enkeltdose på 400 mg med sofosbuvir, fjernet en

4 timers hemodialyse 18 % av administrert sofosbuvirdose. Sikkerheten og effekten av sofosbuvir har ikke blitt fastslått hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller ESRD.

Nedsatt leverfunksjon

Farmakokinetikken til ledipasvir ble studert med en enkeltdose på 90 mg ledipasvir hos HCV-negative pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (CPT-klasse C). Ledipasvirs plasmaeksponering (AUCinf) var tilsvarende hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon og kontrollpasienter med normal leverfunksjon. Populasjonsfarmakokinetiske analyser hos HCV-infiserte pasienter indikerte at cirrhose (inkludert dekompensert cirrhose) ikke hadde noen klinisk relevant effekt på eksponeringen for ledipasvir.

Farmakokinetikken til sofosbuvir ble studert etter 7-dagers dosering med 400 mg sofosbuvir hos HCV-infiserte pasienter med moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon (CPT-klasse B og C). I forhold til pasienter med normal leverfunksjon var sofosbuvirs AUC0-24 126 % og 143 % høyere ved moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon, mens GS-331007s AUC0-24 var henholdsvis 18 % og 9 % høyere. Populasjonsfarmakokinetiske analyser hos HCV-infiserte pasienter indikerte at cirrhose (inkludert dekompensert cirrhose) ikke hadde noen klinisk relevant effekt på eksponeringen for sofosbuvir og GS-331007.

Kroppsvekt

Kroppsvekt hadde ingen signifikant effekt på eksponeringen for sofosbuvir i henhold til en populasjonsfarmakokinetisk analyse. Eksponering for ledipasvir synker med økende kroppsvekt, men effekten er ikke ansett som klinisk relevant.

Pediatrisk populasjon

Farmakokinetikken til ledipasvir, sofosbuvir og GS-331007 hos pediatriske pasienter har ikke blitt fastslått (se pkt. 4.2).

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Ledipasvir

Ingen målorganer for toksisitet ble identifisert i studier av rotte og hund med ledipasvir ved AUC- eksponeringer omkring 7 ganger human eksponering ved anbefalt klinisk dose.

Ledipasvir var ikke gentoksisk ved in vitro- eller in vivo-analyser, inkludert bakteriellmutagenisitet, kromosomavvik ved bruk av humane perifere blodlymfocytter og in vivo-mikronukleusanalyser hos rotter.

Ledipasvir var ikke karsinogent i den 6 måneder lange studien med transgene rasH2-mus, med eksponeringer som var opptil 26 ganger høyere i forhold til human eksponering. En studie vedrørende karsinogenitet hos rotter pågår.

Ledipasvir hadde ingen bivirkninger ved parring og fertilitet. Hos hunnrotter var det gjennomsnittlige antallet corpora lutea og implantasjonssteder litt redusert ved maternale eksponeringer 6 ganger eksponeringer hos mennesker ved anbefalt klinisk dose. Ved nivået der ingen effekt kunne observeres, var AUC-eksponeringen for ledipasvir hos henholdsvis hanner og hunner omkring 7 og 3 ganger den humane eksponeringen ved den anbefalte kliniske dosen.

Ingen teratogen effekt ble observert hos rotter og kaniner i studier av utviklingstoksisitet med ledipasvir.

I en pre- og postnatal studie av rotter, ved en maternaltoksisk dose, viste rotteavkommet en gjennomsnittlig redusert kroppsvekt og kroppsvektøkning ved eksponering in utero (via maternal dosering) og under die (via morsmelk) ved en maternal eksponering 4 ganger eksponeringen hos mennesker ved den anbefalte kliniske dosen. Det var ingen effekter på overlevelse, fysisk og atferdsmessig utvikling eller reproduksjonsevne hos avkommet ved maternale eksponeringer som tilsvarte eksponeringen hos mennesker ved den anbefalte kliniske dosen.

Ved administrering til diegivende rotter ble ledipasvir påvist i plasma hos diende rotter sannsynligvis på grunn av utskillelse av ledipasvir i melk.

Sofosbuvir

I toksikologistudier med gjentatt dosering hos rotter og hunder forårsaket høye doser av en 1:1 diastereomerisk blanding bivirkninger i lever (hund) og hjerte (rotte) og gastrointestinale

reaksjoner (hund). Eksponering for sofosbuvir i gnagerstudier kunne ikke påvises, trolig på grunn av høy esteraseaktivitet. Eksponering for hovedmetabolitten GS-331007 ved dosen som gir bivirkninger, var likevel 16 ganger (rotte) og 71 ganger (hund) høyere enn den kliniske eksponeringen med 400 mg sofosbuvir. Funn i lever eller hjerte ble ikke observert i studier av kronisk toksisitet ved eksponeringer 5 ganger (rotte) og 16 ganger (hund) høyere enn den kliniske eksponeringen. Funn i lever eller hjerte ble ikke observert i de 2-årige karsinogenitetsstudiene ved eksponeringer 17 ganger (mus) og 9 ganger (rotte) høyere enn den kliniske eksponeringen.

Sofosbuvir var ikke gentoksisk ved in vitro- eller in vivo-analyser, inkludert bakteriell mutagenisitet, kromosomavvik ved bruk av humane perifere blodlymfocytter og in vivo mikronukleusanalyser hos mus.

Karsinogenitetsstudier av mus og rotter indikerer ikke noe potensial for karsinogenitet for sofosbuvir administrert i doser på opptil 600 mg/kg/dag hos mus og 750 mg/dag/kg hos rotter. Eksponering for GS-331007 i disse studiene var opptil 17 ganger (mus) og 9 ganger (rotte) høyere enn den kliniske eksponeringen med 400 mg sofosbuvir.

Sofosbuvir hadde ingen effekt på embryo-føtal viabilitet eller på fertilitet hos rotter, og var ikke teratogent i utviklingsstudier av rotter og kaniner. Ingen bivirkninger på adferd, reproduksjon eller utvikling av avkom hos rotte ble rapportert. I studier av kaniner var eksponering for sofosbuvir

6 ganger den forventede kliniske eksponeringen. I studiene av rotter kunne ikke eksponering for sofosbuvir fastsettes, men eksponeringsmarginer basert på human hovedmetabolitt var ca. 5 ganger høyere enn den kliniske eksponeringen med 400 mg sofosbuvir.

Sofosbuvir-derivert materiale ble overført gjennom morkaken hos drektige rotter og til melken hos diegivende rotter.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne

Kopovidon

Laktosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Krysskarmellosenatrium

Kolloidal vannfri silika

Magnesiumstearat

Filmdrasjering

Polyvinylalkohol

Titandioksid

Makrogol 3350

Talkum

Paraoransje aluminiumslakk (E110)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

Harvoni-tabletter er pakket i flasker av høytetthetspolyetylen (HDPE) med barnesikret polypropylen lukkeanordning, som inneholder 28 filmdrasjerte tabletter med silikageltørremiddel og polyestervatt.

Følgende pakningsstørrelser er tilgjengelige: ytteresker som inneholder 1 flaske med 28 filmdrasjerte tabletter og ytteresker med 84 (3 flasker med 28) filmdrasjerte tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Storbritannia