Artikkelinnhold
- 1. LEGEMIDLETS NAVN
- 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
- 3. LEGEMIDDELFORM
- 4. KLINISKE OPPLYSNINGER
- 4.1 Indikasjoner
- 4.2 Dosering og administrasjonsmåte
- 4.3 Kontraindikasjoner
- 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler
- 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
- 4.6 Fertilitet, graviditet og amming
- 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
- 4.8 Bivirkninger
- 4.9 Overdosering
- 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
- 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
- 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
- 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
- 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE
- 10. OPPDATERINGSDATO
Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.
1.LEGEMIDLETS NAVN
Harvoni 90 mg/400 mg tabletter, filmdrasjerte
2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver filmdrasjerte tablett inneholder 90 mg ledipasvir og 400 mg sofosbuvir.
Hjelpestoffer med kjent effekt:
Hver filmdrasjerte tablett inneholder 156,8 mg laktose (som monohydrat) og 261 mikrogram paraoransje aluminiumslakk.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.
3.LEGEMIDDELFORM
Tablett, filmdrasjert.
Oransje, diamantformede, filmdrasjerte tabletter som måler 19 mm x 10 mm, med “GSI” gravert på den ene siden og “7985” på den andre siden.
4.KLINISKE OPPLYSNINGER
4.1Indikasjoner
Harvoni er indisert til behandling av kronisk hepatitt C (CHC) hos voksne (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).
For aktivitet som er spesifikk for hepatitt
4.2Dosering og administrasjonsmåte
Behandling med Harvoni bør initieres og overvåkes av en lege med erfaring med behandling av pasienter med CHC.
Dosering
Den anbefalte dosen av Harvoni er én tablett, én gang daglig med eller uten mat (se pkt. 5.2).
Tabell 1: Anbefalt behandlingsvarighet for Harvoni og anbefalt bruk av samtidig administrert ribavirin for visse undergrupper
Pasientpopulasjon | Behandling og varighet | |
(inkluderer pasienter koinfisert med humant |
| |
immunsviktvirus (HIV) |
| |
|
| |
Pasienter med |
| |
|
| |
| Harvoni i 12 uker. | |
Pasienter uten cirrhose | - Harvoni i 8 uker kan vurderes hos tidligere ubehandlede | |
genotype | ||
|
| |
| Harvoni + ribavirinA i 12 uker | |
| eller | |
| Harvoni (uten ribavirin) i 24 uker. | |
Pasienter med kompensert cirrhose | - Harvoni (uten ribavirin) i 12 uker kan vurderes for | |
| ||
| pasienter som anses å ha lav risiko for klinisk | |
| sykdomsprogresjon og som har alternativer for påfølgende | |
| rebehandling (se pkt. 4.4). | |
| Harvoni + ribavirinA i 12 uker (se pkt. 5.1). | |
Pasienter som har hatt | - Harvoni (uten ribavirin) i 12 uker (hos pasienter uten | |
levertransplantasjon, uten cirrhose eller | cirrhose) eller 24 uker (hos pasienter med cirrhose) kan | |
med kompensert cirrhose | vurderes for pasienter som er uegnet for, eller intolerante | |
| overfor, ribavirin. | |
| Harvoni + ribavirinB i 12 uker (se pkt. 5.1). | |
Pasienter med dekompensert cirrhose | - Harvoni (uten ribavirin) i 24 uker kan vurderes hos | |
uavhengig av transplantasjonsstatus | pasienter som er uegnet for, eller intolerante overfor, | |
| ribavirin. | |
Pasienter med |
| |
|
| |
Pasienter med kompensert cirrhose | Harvoni + ribavirinA i 24 uker (se pkt. 4.4 og 5.1): | |
og/eller tidligere mislykket behandling | ||
| ||
|
|
AVektbasert ribavirin (< 75 kg = 1000 mg og ≥ 75 kg = 1200 mg), administer oralt i to doser, sammen med mat.
BFor dosering av ribavirin hos pasienter med dekompensert cirrhose, se tabell 2 under.
Tabell 2: Retningslinjer for dosering av ribavirin administrert sammen med Harvoni til pasienter med dekompensert cirrhose
Pasient | Ribavirindose* |
1000 mg daglig for pasienter < 75 kg og 1200 mg for de som | |
veier ≥ 75 kg | |
|
|
CPT klasse | Startdose på 600 mg, som kan opptitreres til maksimalt |
transplantasjon | 1000/1200 mg (1000 mg for pasienter som veier < 75 kg og |
| 1200 mg for pasienter som veier ≥ 75 kg) hvis den tolereres |
CPT klasse B- eller | godt. Hvis startdosen ikke tolereres godt, bør dosen reduseres |
transplantasjon | som klinisk indisert basert på hemoglobinnivåene |
* - Hvis en mer normalisert dose med ribavirin (etter vekt og nyrefunksjon) ikke kan nås på grunn av tolerabilitet, bør 24 uker med Harvoni + ribavirin vurderes for å minimalisere faren for tilbakefall.
Når ribavirin brukes sammen med Harvoni, se også preparatomtale for ribavirin.
Endring av ribavirindose hos pasienter som tar
Hvis Harvoni brukes i kombinasjon med ribavirin og en pasient får en alvorlig bivirkning som potensielt kan settes i sammenheng med ribavirin, bør ribavirindosen hvis mulig endres eller seponeres til bivirkningen dempes eller avtar i alvorlighetsgrad. I tabell 3 er det oppgitt retningslinjer for doseendringer og seponering basert på pasientens hemoglobinkonsentrasjon og hjertetilstand.
Tabell 3: Retningslinjer for endring av ribavirindose ved samtidig administrering med Harvoni
Laboratorieverdier | Reduser ribavirindosen til | Seponer ribavirin hvis: |
| 600 mg/dag hvis: |
|
Hemoglobin hos pasienter uten | < 10 g/dl | < 8,5 g/dl |
hjertesykdom |
|
|
Hemoglobin hos pasienter med stabil | ≥ 2 g/dl nedgang i hemoglobin i | < 12 g/dl til tross for 4 uker på |
hjertesykdom | løpet av hvilken som helst 4 ukers | redusert dose |
| behandlingsperiode |
|
Når ribavirin har vært tilbakeholdt på grunn av unormale laboratorieverdier eller kliniske tegn, kan man forsøke å gjenoppta ribavirin med 600 mg daglig og videre øke dosen til 800 mg daglig. Det er imidlertid ikke anbefalt at ribavirin økes til den opprinnelige dosen (1000 mg til 1200 mg daglig).
Pasienter bør få instruksjoner om at dersom oppkast forekommer innen 5 timer etter dosering, skal en ny tablett tas. Dersom oppkast forekommer mer enn 5 timer etter dosering, trengs det ikke noen ekstra dose (se pkt. 5.1).
Hvis det hoppes over en dose og det er innen 18 timer etter normal tid, skal pasienter instrueres om å ta tabletten så snart som mulig og deretter ta neste dose til vanlig tid. Hvis det har gått mer enn
18 timer, skal pasienten instrueres om å vente og ta neste dose til vanlig tid. Pasienter skal instrueres om ikke å ta dobbelt dose.
Eldre
Ingen dosejustering er berettiget for eldre pasienter (se pkt. 5.2).
Nedsatt nyrefunksjon
Ingen dosejustering av Harvoni er nødvendig hos pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Sikkerheten av ledipasvir/sofosbuvir er ikke vurdert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (estimert glomerulær filtrasjonshastighet [eGFR] < 30 ml/minutt/1,73 m2) eller terminal nyresykdom (ESRD) som trengte hemodialyse (se pkt. 5.2).
Nedsatt leverfunksjon
Ingen dosejustering av Harvoni er nødvendig hos pasienter med lett, moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av Harvoni hos barn og ungdom under 18 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.
Administrasjonsmåte
Oral bruk.
Pasienter bør instrueres om å svelge tabletten hel med eller uten mat. På grunn av den bitre smaken anbefales det at den filmdrasjerte tabletten ikke tygges eller knuses (se pkt. 5.2).
4.3Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.
Samtidig administrering med rosuvastatin (se pkt. 4.5).
Bruk sammen med potente
Legemidler som er potente
4.4Advarsler og forsiktighetsregler
Harvoni skal ikke administreres samtidig med andre legemidler som inneholder sofosbuvir.
For anbefalte regimer med forskjellige
Kliniske data som støtter bruk av Harvoni hos pasienter infisert med
Kliniske data som støtter bruk av Harvoni hos pasienter infisert med
Alvorlig bradykardi og hjerteblokk
Det er rapportert tilfeller av alvorlig bradykardi og hjerteblokk hos pasienter som tar Harvoni og som samtidig ble behandlet med amiodaron, enten alene eller i kombinasjon med andre legemidler som reduserer hjertefrekvensen. Mekanismen er ikke klarlagt.
I de kliniske studiene som undersøkte kombinasjonsbehandlingen med sofosbuvir og direktevirkende antivirale midler, var samtidig behandling med amiodaron begrenset. Alvorlig bradykardi og hjerteblokk er potensielt livstruende. Amiodaron bør kun startes hos pasienter som behandles med Harvoni når annen alternativ behandling med antiarytmika ikke tolereres eller er kontraindisert.
Hvis samtidig behandling med amiodaron vurderes som nødvendig skal pasienten overvåkes nøye ved oppstart med Harvoni. Pasienter med kjent høy risiko for bradyarytmi bør overvåkes kontinuerlig i 48 timer i egnede kliniske omgivelser.
På grunn av den lange halveringstiden til amiodaron, bør også pasienter som har seponert amiodaron i løpet av de siste månedene, og som skal starte opp med Harvoni, overvåkes på en egnet måte.
Alle pasienter som får Harvoni i kombinasjon med amiodaron, enten alene eller sammen med andre legemidler som reduserer hjertefrekvensen, bør i tillegg advares om symptomer på bradykardi og hjerteblokk, og bør oppfordres til å kontakte lege umiddelbart hvis disse symptomene oppstår.
Behandling av pasienter med tidligere eksponering for HCV direkte virkende antivirale midler
Hos pasienter som mislykkes med behandling med ledipasvir/sofosbuvir, er resistensseleksjon overfor
Nedsatt nyrefunksjon
Ingen dosejustering av Harvoni er nødvendig hos pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Sikkerheten av Harvoni er ikke vurdert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (estimert glomerulær filtrasjonshastighet [eGFR] < 30 ml/minutt/1,73 m2) eller terminal nyresykdom (ESRD) som trengte hemodialyse. Når Harvoni brukes i kombinasjon med ribavirin, se også preparatomtalen til ribavirin for pasienter med kreatininclearance (CrCl) < 50 ml/minutt (se pkt. 5.2).
Pasienter med dekompensert cirrhose og/eller som venter på levertransplantasjon eller som har hatt levertransplantasjon
Effekten av ledipasvir/sofosbuvir hos genotype 5 og genotype 6
Bruk sammen med moderate
Legemidler som er moderate induktorer av
Bruk sammen med visse
Det er påvist at Harvoni øker tenofovireksponeringen, særlig ved bruk sammen med et
Bruk sammen med
Samtidig administrering av Harvoni og
Koinfeksjon med HCV/HBV (hepatitt
Tilfeller av reaktivering av hepatitt
Pediatrisk populasjon
Bruk av Harvoni anbefales ikke hos barn og ungdom under 18 år fordi sikkerhet og effekt ikke har blitt fastslått i denne populasjonen.
Hjelpestoffer
Harvoni inneholder azofargestoffet paraoransje aluminiumslakk (E110) som kan gi allergiske reaksjoner. Det inneholder også laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller
4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
Ettersom Harvoni inneholder ledipasvir og sofosbuvir vil alle interaksjoner som har blitt identifisert med disse virkestoffene individuelt, kunne forekomme med Harvoni.
Potensial for at Harvoni påvirker andre legemidler
Ledipasvir er en in
In vitro ledipasvir hemmer intestinal CYP3A4 og UGT1A1. Legemidler som har et smalt terapeutisk område, og som metaboliseres av disse isoenzymene, bør brukes med forsiktighet og overvåkes nøye.
Potensial for at andre legemidler påvirker Harvoni
Ledipasvir og sofosbuvir er substrater av legemiddeltransportøren
Legemidler som er potente
Patienter som blir behandlet med vitamin
Ettersom leverfunksjonen kan forandre seg under behandling med Harvoni, er nøye overvåking av INR anbefalt.
Interaksjoner mellom Harvoni og andre legemidler
Tabell 4 gir en liste over etablerte eller potensielt klinisk signifikante legemiddelinteraksjoner (hvor 90 % konfidensintervall [KI] av det geometriske gjennomsnittets minste kvadratforhold [GLSM, geometric

Tabell 4: Interaksjoner mellom Harvoni og andre legemidler
Legemiddel etter | Effekt på legemiddelnivå. | Anbefalinger for samtidig administrering med |
terapeutisk område | Gjennomsnittlig forhold | Harvoni |
| (90 % konfidensintervall) |
|
| for AUC, Cmax, Cmina,b |
|
SYREREDUSERENDE MIDLER |
| |
|
| Ledipasvirs vannløselighet reduseres etterhvert som |
|
| pH øker. Legemidler som øker gastrisk pH |
|
| forventes å redusere konsentrasjonen av ledipasvir. |
Antacida |
|
|
f.eks. Aluminium- eller | Interaksjon ikke studert. | Det anbefales å skille administrering av |
magnesiumhydroksid; | Forventet: | syrenøytraliserende midler og Harvoni med 4 timer. |
kalsiumkarbonat | ↓ Ledipasvir |
|
| ↔ Sofosbuvir |
|
| ↔ |
|
| (Økt gastrisk pH) |
|
|
| |
Famotidin | Ledipasvir | |
(40 mg enkeltdose)/ | ↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93) | med eller forskjøvet fra Harvoni ved en dose som |
ledipasvir (90 mg | ↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06) | ikke overskrider doser som kan sammenlignes med |
enkeltdose)c/ sofosbuvir |
| famotidin 40 mg to ganger daglig. |
(400 mg enkeltdose)c, d | Sofosbuvir |
|
| ↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50) |
|
Famotidin dosert samtidig | ↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24) |
|
med Harvonid |
| |
|
| |
| ↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14) |
|
Cimetidine | ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11) |
|
Nizatidine |
|
|
Ranitidine | (Økt gastrisk pH) |
|
Famotidin | Ledipasvir |
|
(40 mg enkeltdose)/ | ↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00) |
|
ledipasvir (90 mg | ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20) |
|
enkeltdose)c/ sofosbuvir |
|
|
(400 mg enkeltdose)c, d | Sofosbuvir |
|
| ↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32) |
|
Famotidin dosert 12 timer | ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10) |
|
før Harvonid |
| |
|
| |
| ↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20) |
|
| ↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12) |
|
| (Økt gastrisk pH) |
|
|
|
|
Protonpumpehemmere |
|
|
Omeprazol | Ledipasvir | Protonpumpehemmerdoser som kan sammenlignes |
(20 mg én gang daglig)/ | ↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30) | med omeprazol 20 mg kan administreres samtidig |
ledipasvir (90 mg | ↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39) | med Harvoni. Protonpumpehemmere skal ikke tas |
enkeltdose)c/ sofosbuvir |
| før Harvoni. |
(400 mg enkeltdose)c | Sofosbuvir |
|
|
| |
Omeprazol dosert samtidig | ↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42) |
|
med Harvoni | ↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25) |
|
Lansoprazole |
| |
Rabeprazole | ↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29) |
|
Pantoprazole | ↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12) |
|
Esomeprazole | (Økt gastrisk pH) |
|
|
| |
|
|

Legemiddel etter | Effekt på legemiddelnivå. |
| Anbefalinger for samtidig administrering med |
terapeutisk område | Gjennomsnittlig forhold |
| Harvoni |
| (90 % konfidensintervall) |
|
|
| for AUC, Cmax, Cmina,b |
|
|
ANTIARYTMIKA |
|
|
|
Amiodaron | Interaksjon ikke studert. |
| Brukes kun hvis ingen andre |
|
|
| behandlingsalternativer er tilgjengelige. Nøye |
|
|
| overvåking er anbefalt hvis amiodaron gis samtidig |
|
|
| med Harvoni (se pkt. 4.4 og 4.8). |
Digoksin | Interaksjon ikke studert. |
| Samtidig administrering av Harvoni og digoksin |
| Forventet: |
| kan øke konsentrasjonen av digoksin. Det må |
| ↑ Digoksin |
| utvises forsiktighet, og overvåkning av terapeutisk |
| ↔ Ledipasvir |
| konsentrasjon anbefales ved samtidig |
| ↔ Sofosbuvir |
| administrering med Harvoni. |
| ↔ |
|
|
| (Hemming av |
|
|
ANTIKOAGULANTER |
|
|
|
Dabigatraneteksilat | Interaksjon ikke studert. |
| Klinisk overvåking for å se etter tegn på blødning |
| Forventet: |
| og anemi, anbefales når dabigatraneteksilat |
| ↑ Dabigatran |
| administreres samtidig med Harvoni. En |
| ↔ Ledipasvir |
| koagulasjonstest bidrar til å identifisere pasienter |
| ↔ Sofosbuvir |
| med økt blødningsrisiko på grunn av økt |
| ↔ |
| eksponering av dabigatran. |
| (Hemming av |
|
|
Vitamin | Interaksjon ikke studert. |
| Nøye overvåking av INR er anbefalt ved bruk av |
|
|
| alle typer vitamin |
|
|
| av forandringer i leverfunksjonen ved behandling |
|
|
| med Harvoni. |
ANTIEPILEPTIKA |
|
|
|
Karbamazepin | Interaksjon ikke studert. |
| Harvoni er kontraindisert sammen med |
Fenytoin | Forventet: |
| karbamazepin, fenobarbital og fenytoin, potente |
Fenobarbital | ↓ Ledipasvir |
| |
| ↓ Sofosbuvir |
|
|
| ↔ |
|
|
| (Induksjon av |
|
|
Okskarbazepin | Interaksjon ikke studert. |
| Samtidig administrering av Harvoni og |
| Forventet: |
| okskarbazepin forventes å redusere konsentrasjonen |
| ↓ Ledipasvir |
| av ledipasvir og sofosbuvir som fører til redusert |
| ↓ Sofosbuvir |
| terapeutisk effekt av Harvoni. Samtidig |
| ↔ |
| administrering anbefales ikke (se pkt. 4.4). |
| (Induksjon av |
|
|
ANTIMYKOBAKTERIELLE MIDLER |
|
| |
Rifampicin (600 mg én gang | Interaksjon ikke studert. |
| Harvoni er kontraindisert sammen med rifampicin, |
daglig)/ ledipasvir (90 mg | Forventet: |
| en potent |
enkeltdose)d | Rifampicin |
|
|
| ↔ Cmax |
|
|
| ↔ AUC |
|
|
| ↔ Cmin |
|
|
Observert:
Ledipasvir
↓Cmax 0,65 (0,56; 0,76)
↓AUC 0,41 (0,36; 0,48)
(Induksjon av

Legemiddel etter | Effekt på legemiddelnivå. | Anbefalinger for samtidig administrering med |
terapeutisk område | Gjennomsnittlig forhold | Harvoni |
| (90 % konfidensintervall) |
|
| for AUC, Cmax, Cmina,b |
|
Rifampicin (600 mg én gang | Interaksjon ikke studert |
|
daglig)/ sofosbuvir (400 mg | Forventet: |
|
enkeltdose)d | Rifampicin |
|
| ↔ Cmax |
|
| ↔ AUC |
|
| ↔ Cmin |
|
| Observert: |
|
| Sofosbuvir |
|
| ↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29) |
|
| ↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) |
|
|
| |
| ↔ Cmax 1,23 (1,14, 1,34) |
|
| ↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03) |
|
| (Induksjon av |
|
Rifabutin | Interaksjon ikke studert. | Harvoni er kontraindisert sammen med rifabutin, en |
Rifapentin | Forventet: | potent |
| ↓ Ledipasvir |
|
| ↓ Sofosbuvir | Samtidig administrering av Harvoni med rifapentin |
| ↔ | forventes å redusere konsentrasjonen av ledipasvir |
|
| og sofosbuvir og videre redusere den terapeutiske |
| (Induksjon av | effekten av Harvoni. Slik samtidig administrering |
|
| anbefales ikke. |
|
| |
Simeprevir (150 mg én gang | Simeprevir | Konsentrasjoner av ledipasvir, sofosbuvir og |
daglig)/ ledipasvir (30 mg | ↑ Cmax 2,61 (2,39; 2,86) | simeprevir økes når simeprevir administreres |
én gang daglig) | ↑ AUC 2,69 (2,44; 2,96) | samtidig med Harvoni. Samtidig administrering |
| Ledipasvir | anbefales ikke. |
|
| |
| ↑ Cmax 1,81 (1,69; 2,94) |
|
| ↑ AUC 1,92 (1,77; 2,07) |
|
Simeprevirh | Simeprevir |
|
| ↔ Cmax 0,96 (0,71; 1,30) |
|
| ↔ AUC 0,94 (0,67; 1,33) |
|
| Sofosbuvir |
|
| ↑ Cmax 1,91 (1,26; 2,90) |
|
| ↑ AUC 3,16 (2,25; 4,44) |
|
|
| |
| ↓ Cmax 0,69 (0,52; 0,93) |
|
| ↔ AUC 1,09 (0,87; 1,37) |
|
Legemiddel etter | Effekt på legemiddelnivå. | Anbefalinger for samtidig administrering med |
terapeutisk område | Gjennomsnittlig forhold | Harvoni |
| (90 % konfidensintervall) |
|
| for AUC, Cmax, Cmina,b |
|
ANTIVIRALE | ||
Efavirenz/ emtricitabin/ | Efavirenz | Ingen dosejustering av Harvoni eller efavirenz/ |
tenofovirdisoproksilfumarat | ↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97) | emtricitabin/ tenofovirdisoproksilfumarat er |
(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ | ↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96) | nødvendig. |
én gang daglig)/ ledipasvir | ↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99) |
|
(90 mg én gang daglig)c/ |
|
|
sofosbuvir (400 mg én gang | Emtricitabin |
|
daglig)c, d | ↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21) |
|
| ↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11) |
|
| ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) |
|
| Tenofovir |
|
| ↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04) |
|
| ↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23) |
|
| ↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97) |
|
| Ledipasvir |
|
| ↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75) |
|
| ↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75) |
|
| ↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76) |
|
| Sofosbuvir |
|
| ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) |
|
| ↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10) |
|
|
| |
| ↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96) |
|
| ↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97) |
|
| ↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13) |
|
Emtricitabin/ rilpivirin/ | Emtricitabin | Ingen dosejustering av Harvoni eller emtricitabin/ |
tenofovirdisoproksilfumarat | ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) | rilpivirin/ tenofovirdisoproksilfumarat er |
(200 mg/ 25 mg/ 300 mg én | ↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08) | nødvendig. |
gang daglig)/ ledipasvir | ↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15) |
|
(90 mg én gang daglig)c/ |
|
|
sofosbuvir (400 mg én gang | Rilpivirin |
|
daglig)c, d | ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) |
|
| ↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11) |
|
| ↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21) |
|
| Tenofovir |
|
| ↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39) |
|
| ↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50) |
|
| ↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10) |
|
| Ledipasvir |
|
| ↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07) |
|
| ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) |
|
| ↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25) |
|
| Sofosbuvir |
|
| ↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20) |
|
| ↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21) |
|
|
| |
| ↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11) |
|
| ↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19) |
|
| ↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24) |
|
|
|
Legemiddel etter | Effekt på legemiddelnivå. | Anbefalinger for samtidig administrering med |
terapeutisk område | Gjennomsnittlig forhold | Harvoni |
| (90 % konfidensintervall) |
|
| for AUC, Cmax, Cmina,b |
|
Abakavir/ lamivudin | Abakavir | Ingen dosejustering av Harvoni eller abakavir/ |
(600 mg/ 300 mg én gang | ↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97) | lamivudin er nødvendig. |
daglig)/ ledipasvir (90 mg | ↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94) |
|
én gang daglig)c/ sofosbuvir |
|
|
(400 mg én gang daglig)c, d | Lamivudin |
|
| ↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00) |
|
| ↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98) |
|
| ↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20) |
|
| Ledipasvir |
|
| ↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19) |
|
| ↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28) |
|
| ↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36) |
|
| Sofosbuvir |
|
| ↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35) |
|
| ↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35) |
|
|
| |
| ↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07) |
|
| ↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09) |
|
| ↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14) |
|
ANTIVIRALE | ||
Atazanavir forsterket med | Atazanavir | Ingen dosejustering av Harvoni eller atazanavir |
ritonavir | ↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15) | (forsterket med ritonavir) er nødvendig. |
(300 mg/ 100 mg én gang | ↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42) |
|
daglig)/ ledipasvir (90 mg | ↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93) | For kombinasjonen av tenofovir/emtricitabin + |
én gang daglig)c/ sofosbuvir |
| atazanavir/ritonavir, se nedenfor. |
(400 mg én gang daglig)c, d | Ledipasvir |
|
| ↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20) |
|
| ↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40) |
|
| ↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67) |
|
| Sofosbuvir |
|
| ↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05) |
|
| ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) |
|
|
| |
| ↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19) |
|
| ↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29) |
|
| ↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36) |
|

Legemiddel etter | Effekt på legemiddelnivå. | Anbefalinger for samtidig administrering med | |
terapeutisk område | Gjennomsnittlig forhold | Harvoni | |
| (90 % konfidensintervall) |
| |
| for AUC, Cmax, Cmina,b |
| |
Atazanavir forsterket med | Atazanavir | Når det ble gitt med tenofovirdisoproksilfumarat | |
ritonavir (300 mg/ 100 mg | ↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14) | brukt samtidig med atazanavir/ritonavir, økte | |
én gang daglig) + | ↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37) | Harvoni konsentrasjonen av tenofovir. | |
emtricitabin/ | ↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84) |
| |
tenofovirdisoproksilfumarat | Ritonavir | Sikkerheten av tenofovirdisoproksilfumarat i en | |
(200 mg/ 300 mg én gang | situasjon med Harvoni og en farmakokinetisk | ||
daglig)/ ledipasvir (90 mg | ↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93) | forsterker (f.eks. ritonavir eller kobicistat) er ikke | |
én gang daglig)c/ sofosbuvir | ↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05) | fastslått. | |
(400 mg én gang daglig)c, d | ↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64) | Kombinasjonen bør brukes med forsiktighet med | |
Dosert samtidigf | Emtricitabin | ||
hyppig overvåking av nyrene dersom andre | |||
| ↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) | alternativer ikke er tilgjengelige (se pkt. 4.4). | |
| ↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04) |
| |
| ↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12) | ||
| Tenofovir | for økning i bilirubinnivåer/ikterus. Denne risikoen | |
| er enda høyere hvis ribavirin brukes som en del av | ||
| ↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58) | ||
| ↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42) |
| |
| ↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57) |
| |
| Ledipasvir |
| |
| ↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84) |
| |
| ↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21) |
| |
| ↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50) |
| |
| Sofosbuvir |
| |
| ↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15) |
| |
| ↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21) |
| |
|
| ||
| ↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23) |
| |
| ↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36) |
| |
| ↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49) |
| |
Darunavir forsterket med | Darunavir | Ingen dosejustering av Harvoni eller darunavir | |
ritonavir | ↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19) | (forsterket med ritonavir) er nødvendig. | |
(800 mg/ 100 mg én gang | ↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11) |
| |
daglig)/ ledipasvir (90 mg | ↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10) | For kombinasjonen av tenofovir/emtricitabin + | |
én gang daglig)d | Ledipasvir | darunavir/ritonavir, se nedenfor. | |
|
| ||
| ↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56) |
| |
| ↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49) |
| |
| ↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51) |
| |
Darunavir forsterket med | Darunavir |
| |
ritonavir | ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) |
| |
(800 mg/ 100 mg én gang | ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) |
| |
daglig)/ sofosbuvir (400 mg | ↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96) |
| |
én gang daglig) | Sofosbuvir |
| |
|
| ||
| ↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) |
| |
| ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) |
| |
|
| ||
| ↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05) |
| |
| ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30) |
|
Legemiddel etter | Effekt på legemiddelnivå. | Anbefalinger for samtidig administrering med | |
terapeutisk område | Gjennomsnittlig forhold | Harvoni | |
| (90 % konfidensintervall) |
| |
| for AUC, Cmax, Cmina,b |
| |
Darunavir forsterket med | Darunavir | Når det ble gitt med darunavir/ritonavir brukt | |
ritonavir (800 mg/ 100 mg | ↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06) | samtidig med tenofovirdisoproksilfumarat, økte | |
én gang daglig) + | ↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08) | Harvoni konsentrasjonen av tenofovir. | |
emtricitabin/ | ↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20) |
| |
tenofovirdisoproksilfumarat | Ritonavir | Sikkerheten av tenofovirdisoproksilfumarat i en | |
(200 mg/ 300 mg én gang | situasjon med Harvoni og en farmakokinetisk | ||
daglig)/ ledipasvir (90 mg | ↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35) | forsterker (f.eks. ritonavir eller kobicistat) er ikke | |
én gang daglig)c/ sofosbuvir | ↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36) | fastslått. | |
(400 mg én gang daglig)c, d | ↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63) | Kombinasjonen bør brukes med forsiktighet med | |
Dosert samtidigf | Emtricitabin | ||
hyppig overvåking av nyrene dersom andre | |||
| ↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08) | alternativer ikke er tilgjengelige (se pkt. 4.4). | |
| ↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08) |
| |
| ↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10) |
| |
| Tenofovir |
| |
| ↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74) |
| |
| ↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59) |
| |
| ↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70) |
| |
| Ledipasvir |
| |
| ↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24) |
| |
| ↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25) |
| |
| ↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31) |
| |
| Sofosbuvir |
| |
| ↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75) |
| |
| ↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82) |
| |
|
| ||
| ↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16) |
| |
| ↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24) |
| |
| ↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32) |
| |
Lopinavir forsterket med | Interaksjon ikke studert. | Når det blir gitt med lopinavir/ritonavir brukt | |
ritonavir + emtricitabin/ | Forventet: | samtidig med tenofovirdisoproksilfumarat, er det | |
tenofovirdisoproksilfumarat | ↑ Lopinavir | forventet at Harvoni øker konsentrasjonen av | |
| ↑ Ritonavir | tenofovir. | |
| ↔ Emtricitabin | Sikkerheten av tenofovirdisoproksilfumarat i en | |
| ↑ Tenofovir | situasjon med Harvoni og en farmakokinetisk | |
|
| forsterker (f.eks. ritonavir eller kobicistat) er ikke | |
| ↑ Ledipasvir | fastslått. | |
| ↔ Sofosbuvir |
| |
| ↔ | Kombinasjonen bør brukes med forsiktighet med | |
|
| hyppig overvåking av nyrene dersom andre | |
|
| alternativer ikke er tilgjengelige (se pkt. 4.4). | |
Tipranavir forsterket med | Interaksjon ikke studert. | Samtidig administrering av Harvoni med tipranavir | |
ritonavir | Forventet: | (forsterket med ritonavir) forventes å redusere | |
| ↓ Ledipasvir | konsentrasjonen av ledipasvir og videre redusere | |
| ↓ Sofosbuvir | den terapeutiske effekten av Harvoni. Samtidig | |
| ↔ | administrering anbefales ikke. | |
| (Induksjon av |
|

Legemiddel etter | Effekt på legemiddelnivå. | Anbefalinger for samtidig administrering med |
terapeutisk område | Gjennomsnittlig forhold | Harvoni |
| (90 % konfidensintervall) |
|
| for AUC, Cmax, Cmina,b |
|
ANTIVIRALE |
| |
Raltegravir | Raltegravir | Ingen dosejustering av Harvoni eller raltegravir er |
(400 mg to ganger daglig)/ | ↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02) | nødvendig. |
ledipasvir (90 mg én gang | ↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02) |
|
daglig)d | ↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46) |
|
| Ledipasvir |
|
| ↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00) |
|
| ↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00) |
|
| ↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98) |
|
Raltegravir | Raltegravir |
|
(400 mg to ganger daglig)/ | ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) |
|
sofosbuvir (400 mg én gang | ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) |
|
daglig)d | ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12) |
|
| Sofosbuvir |
|
| ↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08) |
|
| ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) |
|
|
| |
| ↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19) |
|
| ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08) |
|
Elvitegravir/ kobicistat/ | Interaksjon ikke studert. | Når det blir gitt med elvitegravir/ kobicistat/ |
emtricitabin/ | Forventet: | emtricitabin/ tenofovirdisoproksilfumarat, er det |
tenofovirdisoproksilfumarat | ↔ Emtricitabin | forventet at Harvoni øker konsentrasjonen av |
(150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ | ↑ Tenofovir | tenofovir. |
300 mg én gang daglig)/ |
|
|
ledipasvir (90 mg én gang | Observert: | Sikkerheten av tenofovirdisoproksilfumarat i en |
daglig)c/ sofosbuvir (400 mg | Elvitegravir | situasjon med Harvoni og en farmakokinetisk |
én gang daglig)c | ↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95) | forsterker (f.eks. ritonavir eller kobicistat) er ikke |
| ↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09) | fastslått. |
| ↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49) | Kombinasjonen bør brukes med forsiktighet med |
|
| |
| Kobicistat | hyppig overvåking av nyrene dersom andre |
| ↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32) | alternativer ikke er tilgjengelige (se pkt. 4.4). |
| ↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70) |
|
| ↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22) |
|
| Ledipasvir |
|
| ↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75) |
|
| ↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94) |
|
| ↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08) |
|
| Sofosbuvir |
|
| ↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56) |
|
| ↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52) |
|
|
| |
| ↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44) |
|
| ↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48) |
|
| ↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59) |
|
Dolutegravir | Interaksjon ikke studert. | Ingen dosejustering er nødvendig. |
| Forventet: |
|
| ↔ Dolutegravir |
|
| ↔ Ledipasvir |
|
| ↔ Sofosbuvir |
|
| ↔ |
|
|
|

Legemiddel etter | Effekt på legemiddelnivå. | Anbefalinger for samtidig administrering med |
terapeutisk område | Gjennomsnittlig forhold | Harvoni |
| (90 % konfidensintervall) |
|
| for AUC, Cmax, Cmina,b |
|
|
| |
Johannesurt | Interaksjon ikke studert. | Harvoni er kontraindisert sammen med johannesurt, |
| Forventet: | en potent |
| ↓ Ledipasvir |
|
| ↓ Sofosbuvir |
|
| ↔ |
|
| (Induksjon av |
|
| ||
Rosuvastating | ↑ Rosuvastatin | Samtidig administrering av Harvoni med |
|
| rosuvastatin kan øke konsentrasjonen av |
| (Hemming av | rosuvastatin betydelig (flere gangers økning i |
| legemiddeltransportørene | AUC), noe som er forbundet med en økt risiko for |
| OATP og BCRP) | myopati, inkludert rabdomyolyse. Samtidig |
|
| administrering av Harvoni med rosuvastatin er |
|
| kontraindisert (se pkt. 4.3). |
Pravastating | ↑ Pravastatin | Samtidig administrering av Harvoni med pravastatin |
|
| kan øke konsentrasjonen av pravastatin betydelig, |
|
| noe som er forbundet med en økt risiko for myopati. |
|
| Klinisk og biokjemisk kontroll anbefales hos disse |
|
| pasientene og en dosejustering kan være nødvendig |
|
| (se pkt. 4.4). |
Andre statiner | Forventet: | Det kan ikke utelukkes interaksjoner med andre |
| ↑ Statiner | |
|
| administrering med Harvoni skal en redusert dose |
|
| av statiner vurderes, og det skal iverksettes tett |
|
| overvåking av |
NARKOTISKE ANALGETIKA |
|
|
Metadon | Interaksjon ikke studert. | Ingen dosejustering av Harvoni eller metadon er |
| Forventet: | nødvendig. |
| ↔ Ledipasvir |
|
Metadon |
| |
(Metadon | ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16) |
|
vedlikeholdsterapi [30 til | ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) |
|
130 mg/daglig])/ sofosbuvir | ↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14) |
|
(400 mg én gang daglig)d |
| |
|
| |
| ↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13) |
|
| ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) |
|
| ↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22) |
|
| Sofosbuvir |
|
| ↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33) |
|
| ↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69) |
|
|
| |
| ↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83) |
|
| ↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22) |
|
IMMUNSUPPRESSIVA |
|
|
Ciklosporing | Interaksjon ikke studert. | Ingen dosejustering av Harvoni eller ciklosporin er |
| Forventet: | nødvendig. |
| ↑ Ledipasvir |
|
| ↔ Ciklosporin |
|

Legemiddel etter | Effekt på legemiddelnivå. | Anbefalinger for samtidig administrering med |
terapeutisk område | Gjennomsnittlig forhold | Harvoni |
| (90 % konfidensintervall) |
|
| for AUC, Cmax, Cmina,b |
|
Ciklosporin | Ciklosporin |
|
(600 mg enkeltdose)/ | ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) |
|
sofosbuvir (400 mg | ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) |
|
enkeltdose)h | Sofosbuvir |
|
|
| |
| ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) |
|
| ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) |
|
|
| |
| ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) |
|
| ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) |
|
Takrolimus | Interaksjon ikke studert. | Ingen dosejustering av Harvoni eller takrolimus er |
| Forventet: | nødvendig. |
| ↔ Ledipasvir |
|
Takrolimus | Takrolimus |
|
(5 mg enkeltdose)/ | ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) |
|
sofosbuvir (400 mg | ↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40) |
|
enkeltdose)h | Sofosbuvir |
|
|
| |
| ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) |
|
| ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) |
|
↔Cmax 0,97 (0,83; 1,14)
↔AUC 1,00 (0,87, 1,13)
ORALE PREVENSJONSMIDLER
Norgestimat/ etinyløstradiol | Norelgestromin | Ingen dosejustering av orale prevensjonsmidler er |
(norgestimat 0,180 mg/ | ↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16) | nødvendig. |
0,215 mg/ 0,25 mg/ | ↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18) |
|
etinyløstradiol 0,025 mg)/ | ↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31) |
|
ledipasvir (90 mg én gang |
|
|
daglig)d | Norgestrel |
|
| ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) |
|
| ↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20) |
|
| ↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23) |
|
| Etinyløstradiol |
|
| ↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66) |
|
| ↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39) |
|
| ↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22) |
|
Norgestimat/ etinyløstradiol | Norelgestromin |
|
(norgestimat 0,180 mg/ | ↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22) |
|
0,215 mg/ 0,25 mg/ | ↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21) |
|
etinyløstradiol 0,025 mg)/ | ↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28) |
|
sofosbuvir (400 mg én gang |
|
|
daglig)d | Norgestrel |
|
| ↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41) |
|
| ↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45) |
|
| ↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51) |
|
Etinyløstradiol
↔Cmax 1,15 (0,97; 1,36)
↔AUC 1,09 (0,94; 1,26)
↔Cmin 0,99 (0,80; 1,23)
a.Gjennomsnittlig forhold (90 % KI) for de farmakokinetiske parameterne til legemidler samtidig administrert med bare ett studielegemiddel eller i kombinasjon med begge studielegemidlene. Ingen effekt = 1,00.
b.Alle interaksjonsstudier er gjort med friske forsøkspersoner.
c.Administrert som Harvoni.
d.Mangel på farmakokinetiske interaksjonsområder
e.Dette er legemidler i samme klasse hvor lignende interaksjoner kunne forutsies.
f.Forskjøvet administrering (12 timers mellomrom) av atazanavir/ritonavir + emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat eller darunavir/ritonavir + emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat og Harvoni ga lignende resultater.
g.Denne studien ble utført i nærvær av to andre direkte virkende antivirale midler.
h.Bioekvivalens/ekvivalensområde
4.6Fertilitet, graviditet og amming
Fertile kvinner / prevensjon hos menn og kvinner
Når Harvoni brukes i kombinasjon med ribavirin, må ekstrem forsiktighet utvises for å unngå graviditet hos kvinnelige pasienter eller kvinnelige partnere til mannlige pasienter. Signifikante teratogene og/eller embryocidale effekter er vist hos alle dyrearter eksponert for ribavirin. Fertile kvinner eller deres mannlige partnere må bruke en sikker form for prevensjon under behandlingen og i en periode etter behandlingen som anbefalt i preparatomtalen for ribavirin. Det henvises til preparatomtalen for ribavirin for ytterligere informasjon.
Graviditet
Det er ingen eller begrenset mengde data (utfallet av mindre enn 300 graviditeter) på bruk av ledipasvir, sofosbuvir eller Harvoni hos gravide kvinner.
Dyrestudier indikerer ingen direkte skadelige effekter med hensyn på reproduksjonstoksisitet. Det er ikke observert noen signifikante effekter på føtal utvikling med ledipasvir eller sofosbuvir hos rotter og kaniner. Det har imidlertid ikke vært mulig å estimere fullt ut eksponeringsmarginene som ble oppnådd for sofosbuvir i rotte i forhold til eksponeringen hos mennesker ved den anbefalte kliniske dosen (se pkt. 5.3).
Som et forsiktighetstiltak er det anbefalt å unngå bruk av Harvoni under graviditet.
Amming
Det er ukjent om ledipasvir eller sofosbuvir og dets metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker.
Tilgjengelige farmakokinetiske data fra dyr har vist utskillelse av ledipasvir og metabolitter fra sofosbuvir i melk (se pkt. 5.3).
En risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Harvoni skal derfor ikke brukes ved amming.
Fertilitet
Det finnes ingen tilgjengelige data fra mennesker på effekten av Harvoni på fertilitet. Dyrestudier indikerer ingen skadelige effekter av ledipasvir eller sofosbuvir på fertilitet.
Dersom ribavirin administreres samtidig med Harvoni, gjelder kontraindikasjonene vedrørende bruk av ribavirin under graviditet og amming (se også preparatomtale for ribavirin).
4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Harvoni (administrert alene eller i kombinasjon med ribavirin) har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter skal imidlertid opplyses om at tretthet var vanligere hos pasienter behandlet med ledipasvir/sofosbuvir sammenlignet med placebo.
4.8Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Sikkerhetsvurderingen av ledipasvir/sofosbuvir er basert på samlede data fra tre kliniske fase
kontrollgrupper som ikke fikk ledipasvir/sofosbuvir. Ytterligere data inkluderer en dobbeltblind sammenligning av sikkerheten til ledipasvir/sofosbuvir (12 uker) og placebo hos 155 cirrhotiske pasienter (se pkt. 5.1).
Behandlingen ble permanent seponert på grunn av bivirkninger hos 0 %, < 1 % og 1 % av pasientene som fikk ledipasvir/sofosbuvir i henholdsvis 8, 12 og 24 uker, og hos < 1 %, 0 % og 2 % av pasientene som fikk ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin kombinasjonsbehandling i henholdsvis 8, 12 og 24 uker.
I kliniske studier var tretthet og hodepine vanligere hos pasienter behandlet med ledipasvir/sofosbuvir sammenlignet med placebo. Når ledipasvir/sofosbuvir ble studert sammen med ribavirin, var den hyppigste bivirkningen ved kombinasjonsbehandlingen med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i samsvar med den kjente sikkerhetsprofilen til ribavirin uten at hyppigheten eller alvorlighetsgraden av de forventede bivirkningene økte.
Følgende bivirkninger er identifisert for Harvoni (tabell 5). Bivirkningene er listet opp nedenfor etter organklassesystem og frekvens. Frekvensene er definert som følger: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000) eller svært sjeldne (< 1/10 000).
Tabell 5: Bivirkninger identifisert for Harvoni
Frekvens | Bivirkninger |
Nevrologiske sykdommer: |
|
Svært vanlige | hodepine |
Hud- og underhudssykdommer: | |
Vanlige | utslett |
Ikke kjent | angioødem |
Generelle lidelser: |
|
Svært vanlige | tretthet |
Pasienter med dekompensert cirrhose og/eller som venter på levertransplantasjon eller som har hatt levertransplantasjon
Sikkerhetsprofilen til ledipasvir/sofosbuvir med ribavirin i 12 eller 24 uker hos pasienter med dekompensert leversykdom og/eller de som har hatt levertransplantasjon, ble evaluert i to åpne studier
Nedgang i hemoglobin til < 10 g/dl og < 8,5 g/dl under behandlingen forekom hos henholdsvis 39 % og 13 % av pasientene behandlet med ledipasvir/sofosbuvir med ribavirin. Ribavirin ble seponert hos 15 % av pasientene.
De immunsuppressive legemidlene ble modifisert hos 7 % av levertransplantatmottakerne.
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av Harvoni hos barn og ungdom under 18 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
Hjertearytmier
Det er rapportert tilfeller av alvorlig bradykardi og hjerteblokk hos pasienter som tar Harvoni og som samtidig ble behandlet med amiodaron, enten alene eller i kombinasjon med andre legemidler som reduserer hjertefrekvensen (se pkt. 4.4 og 4.5).

Melding av mistenkte bivirkninger
Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.
4.9Overdosering
De høyeste dokumenterte dosene av ledipasvir og sofosbuvir var henholdsvis 120 mg to ganger daglig i 10 dager, og en enkeltdose på 1200 mg. I disse studiene av friske forsøkspersoner ble ingen uønskede effekter observert ved disse doseringsnivåene, og bivirkningene lignet i frekvens og alvorlighetsgrad på de som ble rapportert i placebogruppene. Effektene av høyere doser er ikke kjent.
Intet spesifikt antidot er tilgjengelig ved overdosering med Harvoni. Hvis overdosering forekommer, må pasienten overvåkes for tegn på forgiftning. Behandling av overdosering med Harvoni består av generelle støttetiltak, inkludert overvåkning av vitale tegn i tillegg til observasjon av pasientens kliniske tilstand. Det er ikke sannsynlig at hemodialyse resulterer i signifikant fjerning av ledipasvir ettersom ledipasvir er sterkt bundet til plasmaproteiner. Hemodialyse kan effektivt fjerne den dominerende sirkulerende metabolitten til sofosbuvir,
5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
5.1Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Direkte virkende antiviralt middel,
Virkningsmekanisme
Ledipasvir er en
Sofosbuvir er en
Antiviral aktivitet

Tabell 6: Aktivitet til ledipasvir og sofosbuvir mot kimeriske replika
Replika | ||||
genotype |
|
|
|
|
Stabile replika | NS5A flyktige | Stabile replika | NS5B flyktige | |
|
| replika |
| replika |
|
| Median (område)a |
| Median (område)a |
Genotype 1a | 0,031 | 0,018 | 62 | |
Genotype 1b | 0,004 | 0,006 | 102 | |
Genotype 2a | - | 29 | ||
Genotype 2b | - | 15b | - | |
Genotype 3a | - | 81 | ||
Genotype 4a | 0,39 | - | - | |
Genotype 4d | 0,60 | - | - | - |
Genotype 5a | 0,15b | - | 15b | - |
Genotype 6a | 1,1b | - | 14b | - |
Genotype 6e | 264b | - | - | - |
a.Flyktige replika som er bærere av NS5A eller NS5B fra pasientisolater.
b.De kimeriske replika som er bærere av
Resistens
I cellekultur
> 100 og ≤ 1000 i følsomhet for ledipasvir er Q30H/R, L31I/M/V, P32L og Y93T i genotype 1a, og P58D og Y93S i genotype 1b, og substitusjoner som medrførte en mangedobling > 1000 er M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S i genotype 1a, og A92K og Y93H i genotype 1b.
I kliniske studier – Genotype 1
I en samlet analyse av pasienter som mottok ledipasvir/sofosbuvir i fase
> 1000 IE/ml. Dypsekvenseringsdata (analysegrenseverdi på 1 %) for NS5A og NS5B etter baseline var tilgjengelige fra henholdsvis 37/37 og 36/37 pasienter.
De
29/37 pasienter (22/29 genotype 1a og 7/8 genotype 1b) som ikke oppnådde opprettholdt virologisk respons (SVR, sustained virologic response). Av 29 pasienter med genotype 1a som kvalifiserte for resistenstesting, hadde 22/29 (76 %) pasienter én eller flere NS5A
og 1b samt Q30R- og
Blant pasienter som hadde hatt transplantasjon med kompensert leversykdom eller pasienter med dekompensert leversykdom enten før eller etter transplantasjon
Det ble påvist en NS5B
Den
I
genotype
I kliniske studier – Genotype 2, 3, 4, 5 og 6
NS5A
Hos genotype
Ved genotype
NS5B
Effekt av baseline
Genotype 1
Det ble utført analyser for å utforske sammenhengen mellom foreliggende baseline NS5A
Etter 12 ukers behandling med ledipasvir/sofosbuvir (uten ribavirin) hos behandlingserfarne pasienter (gren 1 av
(31 %), sammenlignet med 3/95 (3 %) hos pasienter uten noen baseline
Etter 12 ukers behandling med ledipasvir/sofosbuvir med ribavirin hos behandlingserfarne pasienter med kompensert cirrhose (SIRIUS, n = 77), hadde 8/8 pasienter med baseline NS5A
Blant pasienter som hadde hatt transplantasjon med kompensert leversykdom
Gruppen med NS5A
- Zydelig - Gilead Sciences International Ltd
- Epclusa - Gilead Sciences International Ltd
- Tybost - Gilead Sciences International Ltd
- Odefsey - Gilead Sciences International Ltd
- Eviplera - Gilead Sciences International Ltd
- Vitekta - Gilead Sciences International Ltd
Liste over reseptbelagte medikamenter. Produsent: "Gilead Sciences International Ltd"
Den
Genotype 2, 3, 4, 5 og 6
På grunn av de begrensede studiestørrelsene er effekten av baseline NS5A
Kryssresistens
Ledipasvir var fullstendig aktiv mot den
Klinisk effekt og sikkerhet
Effekten av Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) ble evaluert i tre åpne fase
Behandlingsvarigheten var fast i hver studie. Serum HCV
25 IE/ml. SVR var det primære endepunktet for å fastslå
Behandlingsnaive voksne uten cirrhose –

Tabell 7: Demografi og baselinekarakteristikker i studien
Pasientfordeling |
| LDV/SOF | LDV/SOF+RBV | LDV/SOF | TOTALT |
|
| 8 uker | 8 uker | 12 uker |
|
|
| (n = 215) | (n = 216) | (n = 216) | (n = 647) |
Alder (år): median (område) |
| 53 | 51 | 53 | 52 |
Menn |
| 60 % (130) | 54 % (117) | 59 % (128) | 58 % (375) |
Rase: Svart/ |
| 21 % (45) | 17 % (36) | 19 % (42) | 19 % (123) |
Hvit |
| 76 % (164) | 81 % (176) | 77 % (167) | 78 % (507) |
Genotype 1a |
| 80 % (171) | 80 % (172) | 80 % (172) | 80 % (515)a |
IL28CC genotype |
| 26 % (56) | 28 % (60) | 26 % (56) | 27 % (172) |
|
|
|
| ||
33 % (72) | 38 % (81) | 33 % (72) | 35 % (225) | ||
F2 | 30 % (65) | 28 % (61) | 30 % (65) | 30 % (191) | |
36 % (77) | 33 % (71) | 37 % (79) | 35 % (227) | ||
Kunne ikke tolkes | < 1 % (1) | 1 % (3) | 0 % (0) | < 1 % (4) |
a.Én pasient i LDV/SOF
b.
Tabell 8: Responsrater i studien
| LDV/SOF | LDV/SOF+RBV | LDV/SOF |
| 8 uker | 8 uker | 12 uker |
| (n = 215) | (n = 216) | (n = 216) |
SVR | 94 % (202/215) | 93 % (201/216) | 96 % (208/216) |
Resultater for pasienter uten SVR |
|
|
|
Virologisk svikt under | 0/215 | 0/216 | 0/216 |
behandling |
|
|
|
Tilbakefalla | 5 % (11/215) | 4 % (9/214) | 1 % (3/216) |
Annetb | < 1 % (2/215) | 3 % (6/216) | 2 % (5/216) |
Genotype |
|
|
|
Genotype 1a | 93 % (159/171) | 92 % (159/172) | 96 % (165/172) |
Genotype 1b | 98 % (42/43) | 95 % (42/44) | 98 % (43/44) |
a.Nevneren for tilbakefall er antall pasienter med HCV RNA < LLOQ ved den siste vurderingen under behandlingen.
b.Annet inkluderer pasienter som ikke oppnådde SVR og som ikke tilfredsstilte kriteriene for virologisk svikt (f.eks. som ikke kunne følges opp).
Behandlingen på 8 uker med ledipasvir/sofosbuvir uten ribavirin var ikke dårligere enn behandlingen på 8 uker med ledipasvir/sofosbuvir med ribavirin (behandlingsforskjell 0,9 %; 95 % konfidensintervall:

Tabell 9: Tilbakefallsrater i forhold til baselinekarakteristikker
| LDV/SOF | LDV/SOF+RBV | LDV/SOF |
| 8 uker | 8 uker | 12 uker |
| (n = 213) | (n = 210) | (n = 211) |
Kjønn |
|
|
|
Mann | 8 % (10/129) | 7 % (8/114) | 2 % (3/127) |
Kvinne | 1 % (1/84) | 1 % (1/96) | 0 % (0/84) |
IL28 genotype |
|
|
|
CC | 4 % (2/56) | 0 % (0/57) | 0 % (0/54) |
6 % (9/157) | 6 % (9/153) | 2 % (3/157) | |
Baseline HCV RNAa |
|
|
|
HCV RNA < 6 millioner IE/ml | 2 % (2/121) | 2 % (3/136) | 2 % (2/128) |
HCV RNA ≥ 6 millioner IE/ml | 10 % (9/92) | 8 % (6/74) | 1 % (1/83) |
* Pasienter som ikke kunne følges opp eller som trakk tilbake samtykket er ekskludert.
a. HCV
Behandlingsnaive voksne med eller uten cirrhose –
Tabell 10: Demografi og baselinekarakteristikker i studien
Pasientfordeling |
| LDV/SOF | LDV/SOF+ | LDV/SOF | LDV/SOF+ | TOTALT |
|
| 12 uker | RBV | 24 uker | RBV |
|
|
| (n = 214) | 12 uker | (n = 217) | 24 uker | (n = 865) |
|
|
| (n = 217) |
| (n = 217) |
|
Alder (år): median (område) |
| 52 | 52 | 53 | 53 | 52 |
Menn |
| 59 % (127) | 59 % (128) | 64 % (139) | 55 % (119) | 59 % (513) |
Rase: Svart/ |
| 11 % (24) | 12 % (26) | 15 % (32) | 12 % (26) | 12 % (108) |
Hvit |
| 87 % (187) | 87 % (188) | 82 % (177) | 84 % (183) | 85 % (735) |
Genotype 1aa |
| 68 % (145) | 68 % (148) | 67 % (146) | 66 % (143) | 67 % (582) |
IL28CC genotype |
| 26 % (55) | 35 % (76) | 24 % (52) | 34 % (73) | 30 % (256) |
|
|
|
|
| ||
27 % (57) | 26 % (56) | 29 % (62) | 30 % (66) | 28 % (241) | ||
F2 | 26 % (56) | 25 % (55) | 22 % (47) | 28 % (60) | 25 % (218) | |
47 % (100) | 48 % (104) | 49 % (107) | 42 % (91) | 46 % (402) | ||
Kunne ikke tolkes | < 1 % (1) | 1 % (2) | < 1 % (1) | 0 % (0) | < 1 % (4) |
a.To pasienter i LDV/SOF
b.
1,00 =

Tabell 11: Responsrater i studien
| LDV/SOF | LDV/SOF+RBV | LDV/SOF | LDV/SOF+RBV |
| 12 uker | 12 uker | 24 uker | 24 uker |
| (n = 214) | (n = 217) | (n = 217) | (n = 217) |
SVR | 99 % (210/213) | 97 % (211/217) | 98 % (213/217) | 99 % (215/217) |
Resultater for pasienter uten SVR |
|
|
| |
Virologisk svikt under | 0/213a | 0/217 | < 1 % (1/217) | 0/216 |
behandling |
|
|
|
|
Tilbakefallb | < 1 % (1/212) | 0/217 | < 1 % (1/215) | 0/216 |
Annetc | < 1 % (2/213) | 3 % (6/217) | < 1 % (2/217) | < 1 % (2/217) |
|
|
| ||
Genotype |
|
|
|
|
Genotype 1a | 98 % (142/145) | 97 % (143/148) | 99 % (144/146) | 99 % (141/143) |
Genotype 1b | 100 % (67/67) | 99 % (67/68) | 97 % (67/69) | 100 % (72/72) |
Cirrhosed |
|
|
|
|
Nei | 99 % (176/177) | 97 % (177/183) | 98 % (181/184) | 99 % (178/180) |
Ja | 94 % (32/34) | 100 % (33/33) | 97 % (32/33) | 100 % (36/36) |
a.Én pasient ble ekskludert fra LDV/SOF
b.Nevneren for tilbakefall er antall pasienter med HCV RNA < LLOQ ved den siste vurderingen under behandlingen.
c.Annet inkluderer pasienter som ikke oppnådde SVR og som ikke tilfredsstilte kriteriene for virologisk svikt (f.eks. som ikke kunne følges opp).
d.Pasienter med manglende
Tidligere behandlede voksne med eller uten cirrhose –
Tabell 12: Demografi og baselinekarakteristikker i studien
Pasientfordeling |
| LDV/SOF | LDV/SOF+ | LDV/SOF | LDV/SOF+ | TOTALT |
|
| 12 uker | RBV | 24 uker | RBV |
|
|
| (n = 109) | 12 uker | (n = 109) | 24 uker | (n = 440) |
|
|
| (n = 111) |
| (n = 111) |
|
Alder (år): median (område) |
| 56 | 57 | 56 | 55 | 56 |
Menn |
| 68 % (74) | 64 % (71) | 68 % (74) | 61 % (68) | 65 % (287) |
Rase: Svart/ |
| 22 % (24) | 14 % (16) | 16 % (17) | 18 % (20) | 18 % (77) |
Hvit |
| 77 % (84) | 85 % (94) | 83 % (91) | 80 % (89) | 81 % (358) |
Genotype 1a |
| 79 % (86) | 79 % (88) | 78 % (85) | 79 % (88) | 79 % (347) |
Tidligere |
|
|
|
|
| |
| 39 % (43) | 42 % (47) | 53 % (58) | 53 % (59) | 47 % (207)a | |
| 61 % (66) | 58 % (64) | 46 % (50) | 46 % (51) | 53 % (231)a | |
|
|
|
|
|
| |
IL28CC genotype |
| 9 % (10) | 10 % (11) | 14 % (16) | 16 % (18) | 13 % (55) |
|
|
|
|
| ||
14 % (15) | 10 % (11) | 12 % (13) | 16 % (18) | 13 % (57) | ||
F2 | 28 % (31) | 26 % (29) | 28 % (31) | 30 % (33) | 28 % (124) | |
58 % (63) | 64 % (71) | 58 % (63) | 54 % (60) | 58 % (257) | ||
Kunne ikke tolkes | 0 % (0) | 0 % (0) | 2 % (2) | 0 % (0) | < 1 % (2) |
a.Én pasient i LDV/SOF
b.

Tabell 13: Responsrater i studien
| LDV/SOF | LDV/SOF+RBV | LDV/SOF | LDV/SOF+RBV |
| 12 uker | 12 uker | 24 uker | 24 uker |
| (n = 109) | (n = 111) | (n = 109) | (n = 111) |
SVR | 94 % (102/109) | 96 % (107/111) | 99 % (108/109) | 99 % (110/111) |
Resultat for pasienter uten SVR |
|
|
|
|
Virologisk svikt under | 0/109 | 0/111 | 0/109 | < 1 % (1/111) |
behandling |
|
|
|
|
Tilbakefalla | 6 % (7/108) | 4 % (4/111) | 0/109 | 0/110 |
Annetb | 0/109 | 0/111 | < 1 % (1/109) | 0/111 |
|
|
| ||
Genotype |
|
|
|
|
Genotype 1a | 95 % (82/86) | 95 % (84/88) | 99 % (84/85) | 99 % (87/88) |
Genotype 1b | 87 % (20/23) | 100 % (23/23) | 100 % (24/24) | 100 % (23/23) |
Cirrhose |
|
|
|
|
Nei | 95 % (83/87) | 100 % (88/88)c | 99 % (85/86)c | 99 % (88/89) |
Jad | 86 % (19/22) | 82 % (18/22) | 100 % (22/22) | 100 % (22/22) |
Tidligere |
|
|
|
|
93 % (40/43) | 96 % (45/47) | 100 % (58/58) | 98 % (58/59) | |
94 % (62/66) | 97 % (62/64) | 98 % (49/50) | 100 % (51/51) | |
|
|
|
|
a.Nevneren for tilbakefall er antall pasienter med HCV RNA < LLOQ ved den siste vurderingen under behandlingen.
b.Annet inkluderer pasienter som ikke oppnådde SVR og som ikke tilfredsstilte kriteriene for virologisk svikt (f.eks. som ikke kunne følges opp).
c.Pasienter med manglende
d.
Tabell 14 fremstiller tilbakefallsrater med
Tabell 14: Tilbakefallsrater for utvalgte undergrupper i studien
| LDV/SOF | LDV/SOF+RBV | LDV/SOF | LDV/SOF+RBV |
| 12 uker | 12 uker | 24 uker | 24 uker |
| (n = 109) | (n = 111) | (n = 109) | (n = 111) |
Antall respondere ved | ||||
behandlingsslutt |
|
|
|
|
Cirrhose |
|
|
|
|
Nei | 5 % (4/86)a | 0 % (0/88)b | 0 % (0/86)b | 0 % (0/88) |
Ja | 14 % (3/22) | 18 % (4/22) | 0 % (0/22) | 0 % (0/22) |
Tilstedeværelse av baseline |
|
| ||
Nei | 3 % (3/91)d | 2 % (2/94) | 0 % (0/96) | 0 % (0/95)f |
Ja | 24 % (4/17)e | 12 % (2/17) | 0 % (0/13) | 0 % (0/14) |
a.Disse 4
b.Pasienter med manglende
c.Analysen (med dypsekvensering) inkluderte
d.3/3 av disse pasientene hadde cirrhose.
e.0/4 av disse pasientene hadde cirrhose.
f.Én pasient som oppnådde en virusbelastning < LLOQ ved behandlingsslutt, hadde manglende baseline
Tidligere behandlede voksne med cirrhose – SIRIUS – genotype 1
SIRIUS inkluderte pasienter med kompensert cirrhose som først hadde behandlingssvikt med pegylert interferon

Studien (dobbeltblind og placebokontrollert) evaluerte 24 ukers behandling med ledipasvir/sofosbuvir (med
Demografien og baselinekarakteristikkene ble balansert på tvers av de to behandlingsgruppene. Median alder var 56 år (område: 23 til 77); 74 % av pasientene var menn; 97 % var hvite; 63 % hadde genotype 1a
Av de 155 inkluderte pasientene seponerte 1 pasient behandlingen på placebo. 149 av de gjenværende 154 pasientene oppnådde SVR12 på tvers av de to behandlingsgruppene; 96 % (74/77) av pasientene i
Tidligere behandlede voksne som har hatt behandlingssvikt med sofosbuvir + ribavirin ±
Effekten av ledipasvir/sofosbuvir hos pasienter med tidligere behandlingssvikt med sofosbuvir + ribavirin ±
genotype
Median alder var 52 år (område: 26 til 72); 82 % av pasientene var menn; 61 % var hvite; 34 % var svarte; 75 % hadde genotype 1a
Tabell 15: Responsrater i studien
| LDV/SOF |
| 12 uker |
| (n = 335) |
SVR | 96 % (321/335)a |
Resultat for pasienter uten SVR |
|
Virologisk svikt under behandling | < 1 % (2/335) |
Tilbakefallb | 3 % (10/333) |
Annetc | < 1 % (2/335) |
| |
Pasienter med cirrhose | 94 % (63/67) |
Tidligere behandlede pasienter med cirrhose | 98 % (46/47) |
a.8 pasienter med genotype 4
b.Nevneren for tilbakefall er antall pasienter med HCV RNA < LLOQ ved den siste vurderingen under behandlingen.
c.Annet inkluderer pasienter som ikke oppnådde SVR, og som ikke tilfredsstilte kriteriene for virologisk svikt (f.eks. som ikke kunne følges opp).

ERADICATE var en åpen studie for å evaluere 12 ukers behandling med ledipasvir/sofosbuvir hos 50 pasienter med genotype 1 CHC koinfisert med HIV. Alle pasientene var behandlingsnaive for
Pasienter som venter på levertransplantasjon, eller har hatt levertransplantasjon –
Demografi og baselinekarakteristikkene ble balansert på tvers av behadlingsgruppene. Hos de 670 behandlede pasientene var median alder 59 år (område: 21 til 81 år); 77 % av pasientene var menn; 91 % var hvite; gjennomsnittlig kroppsmasseindeks var 28 kg/m2 (område: 18 til 49 kg/m2); 94 % og 6 % hadde henholdsvis genotype 1 og 4
Tabell 16: Kombinerte responsrater (SVR12) i studiene
| LDV/SOF+RBV | LDV/SOF+RBV |
| 12 uker | 24 uker |
| (n = 307)a,b | (n = 307)a,b |
| SVR | SVR |
Før transplantasjon |
|
|
CPT B | 87 % (45/52) | 92 % (46/50) |
CPT C | 88 % (35/40) | 83 % (38/46) |
Etter transplantasjon |
|
|
95 % (94/99) | 99 % (99/100) | |
CPT Ac | 98 % (55/56) | 96 % (51/53) |
CPT Bc | 89 % (41/46) | 96 % (43/45) |
CPT Cc | 57 % (4/7) | 78 % (7/9) |
FCH | 100 % (7/7) | 100 % (4/4) |
a.Tolv pasienter som fikk transplantasjon før uke 12 etter behandling med HCV RNA<LLOQ ved siste måling før transplantasjon ble ekskludert.
b.To pasienter som ikke hadde dekompensert cirrhose og ikke hadde fått levertransplantasjon ble ekskludert på grunn av at de ikke ikke oppfylte inklusjonskriteriene for noen av behandlingsgruppene.
c.CPT =
CPT B =
Førti pasienter med genotype 4 CHC ble inkludert i
60 % (6/10) og 75 % (6/8) hos pasienter med dekompensert cirrhose (før og etter levertransplantasjon) behandlet i henholdsvis 12 eller 24 uker. Av de 7 pasientene som ikke oppnådde SVR12, fikk 3 tilbakefall, alle hadde dekompensert cirrhose og ble behandlet med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 12 uker.
Endringer i MELD og
Endring i

Endring i
Klinisk effekt og sikkerhet ved genotype 2, 3, 4, 5 og 6 (se også pkt. 4.4)
Ledipasvir/sofosbuvir er evaluert for behandling av
De kliniske studiene inkluderte pasienter med eller uten cirrhose, som var behandlingsnaive eller som hadde tidligere behandlingssvikt etter behandling med
Ved genotype
Tabell 17: Responsrater (SVR12) med ledipasvir/sofosbuvir i 12 uker hos pasienter med genotype 2, 4, 5 og 6
Studie | GT | n | TEa | SVR12 | Tilbakefallb | |
|
|
|
| Totalt | Cirrhose |
|
Studie 1468 (LEPTON) | 19 % (5/26) | 96 % (25/26) | 100 % (2/2) | 0 % (0/25) | ||
Studie 1119 | 50 % (22/44) | 93 % (41/44) | 100 % (10/10) | 7 % (3/44) | ||
Studie 1119 | 49 % (20/41) | 93 % (38/41) | 89 % (8/9) | 5 % (2/40) | ||
Studie 0122 | 0 % (0/25) | 96 % (24/25) | 100 % (2/2) | 4 % (1/25) |
a.TE: antall behandlingserfarne pasienter.
b.Nevneren for tilbakefall er antall pasienter med HCV RNA < LLOQ ved den siste vurderingen under behandlingen.
Tabell 18: Responsrater (SVR12) hos pasienter med genotype
| LDV/SOF+RBV | LDV/SOF | ||
| 12 uker | 12 uker | ||
|
|
|
|
|
| SVR | Tilbakefalla | SVR | Tilbakefalla |
Behandlingsnaive | 100 % (26/26) | 0 % (0/26) | 64 % (16/25) | 33 % (8/24) |
Pasienter uten cirrhose | 100 % (20/20) | 0 % (0/21) | 71 % (15/21) | 25 % (5/20) |
Pasienter med cirrhose | 100 % (6/6) | 0 % (0/5) | 25 % (1/4) | 75 % (3/4) |
Behandlingserfarne | 82 % (41/50) | 16 % (8/49) | NS | NS |
Pasienter uten cirrhose | 89 % (25/28) | 7 % (2/27) | NS | NS |
Pasienter med cirrhose | 73 % (16/22) | 27 % (6/22) | NS | NS |
NS: ikke studert.
a. Nevneren for tilbakefall er antall pasienter med HCV RNA < LLOQ ved den siste vurderingen under behandlingen.
Pediatrisk populasjon
Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med ledipasvir/sofosbuvir i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av kronisk hepatitt C (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).
5.2Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon
Etter oral administrering av ledipasvir/sofosbuvir til
Basert på populasjonsfarmakokinetiske analyser hos
forsøkspersoner (n = 191) var ledipasvir
Effekten av mat
I forhold til fastende tilstand økte administreringen av en enkeltdose med ledipasvir/sofosbuvir med et måltid med moderat fettinnhold eller et måltid med høyt fettinnhold
Distribusjon
Ledipasvir er > 99,8 % bundet til humane plasmaproteiner. Etter en enkeltdose på 90 mg med
Ca.
Biotransformasjon
In vitro ble ingen påviselig metabolisme av ledipasvir observert for humant CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4. Bevis for langsom, oksidativ metabolisme via en ukjent mekanisme har blitt observert. Etter en enkeltdose på 90 mg
Sofosbuvir metaboliseres i stor grad i leveren til farmakologisk aktivt nukleosidanalogtrifosfat
Eliminasjon
Etter en oral enkeltdose med 90 mg
Etter en oral enkeltdose med 400 mg
27 timer.
Verken ledipasvir eller sofosbuvir er substrater for leveropptakstransportørene, organisk
In
Ved konsentrasjoner oppnådd ved klinisk bruk, er ikke ledipasvir en hemmer av levertransportører, inkludert OATP1B1 eller 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE (multidrug and toxic compound extrusion) 1, multiresistensprotein (MRP) 2 eller MRP4. Sofosbuvir og
Sofosbuvir og
Farmakokinetikk hos spesielle populasjoner
Rase og kjønn
Ingen klinisk relevante farmakokinetiske forskjeller som har med rase å gjøre, er identifisert for ledipasvir, sofosbuvir eller
Eldre
Populasjonsfarmakokinetiske analyser hos
Nedsatt nyrefunksjon
Farmakokinetikken til ledipasvir ble studert med en enkeltdose på 90 mg ledipasvir hos
Farmakokinetikken til sofosbuvir ble studert hos
nyrefunksjon (eGFR < 30 ml/minutt/1,73 m2) og pasienter med ESRD som trengte hemodialyse, etter en enkeltdose med 400 mg sofosbuvir. I forhold til pasienter med normal nyrefunksjon (eGFR
> 80 ml/minutt/1,73 m2) var sofosbuvirs
høyere. Hos pasienter med ESRD, i forhold til pasienter med normal nyrefunksjon, var sofosbuvirs
4 timers hemodialyse 18 % av administrert sofosbuvirdose. Sikkerheten og effekten av sofosbuvir har ikke blitt fastslått hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller ESRD.
Nedsatt leverfunksjon
Farmakokinetikken til ledipasvir ble studert med en enkeltdose på 90 mg ledipasvir hos
Farmakokinetikken til sofosbuvir ble studert etter
Kroppsvekt
Kroppsvekt hadde ingen signifikant effekt på eksponeringen for sofosbuvir i henhold til en populasjonsfarmakokinetisk analyse. Eksponering for ledipasvir synker med økende kroppsvekt, men effekten er ikke ansett som klinisk relevant.
Pediatrisk populasjon
Farmakokinetikken til ledipasvir, sofosbuvir og
5.3Prekliniske sikkerhetsdata
Ledipasvir
Ingen målorganer for toksisitet ble identifisert i studier av rotte og hund med ledipasvir ved AUC- eksponeringer omkring 7 ganger human eksponering ved anbefalt klinisk dose.
Ledipasvir var ikke gentoksisk ved in vitro- eller in
Ledipasvir var ikke karsinogent i den 6 måneder lange studien med transgene
Ledipasvir hadde ingen bivirkninger ved parring og fertilitet. Hos hunnrotter var det gjennomsnittlige antallet corpora lutea og implantasjonssteder litt redusert ved maternale eksponeringer 6 ganger eksponeringer hos mennesker ved anbefalt klinisk dose. Ved nivået der ingen effekt kunne observeres, var
Ingen teratogen effekt ble observert hos rotter og kaniner i studier av utviklingstoksisitet med ledipasvir.
I en pre- og postnatal studie av rotter, ved en maternaltoksisk dose, viste rotteavkommet en gjennomsnittlig redusert kroppsvekt og kroppsvektøkning ved eksponering in utero (via maternal dosering) og under die (via morsmelk) ved en maternal eksponering 4 ganger eksponeringen hos mennesker ved den anbefalte kliniske dosen. Det var ingen effekter på overlevelse, fysisk og atferdsmessig utvikling eller reproduksjonsevne hos avkommet ved maternale eksponeringer som tilsvarte eksponeringen hos mennesker ved den anbefalte kliniske dosen.
Ved administrering til diegivende rotter ble ledipasvir påvist i plasma hos diende rotter sannsynligvis på grunn av utskillelse av ledipasvir i melk.
Sofosbuvir
I toksikologistudier med gjentatt dosering hos rotter og hunder forårsaket høye doser av en 1:1 diastereomerisk blanding bivirkninger i lever (hund) og hjerte (rotte) og gastrointestinale
reaksjoner (hund). Eksponering for sofosbuvir i gnagerstudier kunne ikke påvises, trolig på grunn av høy esteraseaktivitet. Eksponering for hovedmetabolitten
Sofosbuvir var ikke gentoksisk ved in vitro- eller in
Karsinogenitetsstudier av mus og rotter indikerer ikke noe potensial for karsinogenitet for sofosbuvir administrert i doser på opptil 600 mg/kg/dag hos mus og 750 mg/dag/kg hos rotter. Eksponering for
Sofosbuvir hadde ingen effekt på
6 ganger den forventede kliniske eksponeringen. I studiene av rotter kunne ikke eksponering for sofosbuvir fastsettes, men eksponeringsmarginer basert på human hovedmetabolitt var ca. 5 ganger høyere enn den kliniske eksponeringen med 400 mg sofosbuvir.
6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
6.1Fortegnelse over hjelpestoffer
Tablettkjerne
Kopovidon
Laktosemonohydrat
Mikrokrystallinsk cellulose
Krysskarmellosenatrium
Kolloidal vannfri silika
Magnesiumstearat
Filmdrasjering
Polyvinylalkohol
Titandioksid
Makrogol 3350
Talkum
Paraoransje aluminiumslakk (E110)
6.2Uforlikeligheter
Ikke relevant.

6.3Holdbarhet
3 år.
6.4Oppbevaringsbetingelser
Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
6.5Emballasje (type og innhold)
Følgende pakningsstørrelser er tilgjengelige: ytteresker som inneholder 1 flaske med 28 filmdrasjerte tabletter og ytteresker med 84 (3 flasker med 28) filmdrasjerte tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.
6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon
Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.
7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
Gilead Sciences International Ltd.
Cambridge
CB21 6GT
Storbritannia
8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
EU/1/14/958/001
EU/1/14/958/002
9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE
Dato for første markedsføringstillatelse: 17. november 2014
- Cetrotide
- Aldara
- Renvela
- Hbvaxpro
- Pemetrexed fresenius kabi
Liste over reseptbelagte medikamenter:
10.OPPDATERINGSDATO
Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.
Kommentarer