Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

INOmax (nitric oxide) – Preparatomtale - R07AX

Updated on site: 08-Oct-2017

Medikamentets navnINOmax
ATC-kodeR07AX
Stoffnitric oxide
ProdusentLinde Healthcare AB

1.LEGEMIDLETS NAVN

INOmax 400 ppm mol/mol inhalasjonsgass.

2.KVALITATIVOGKVANTITATIVSAMMENSETNING

Nitrogenoksid (NO)400 ppm mol/mol.

En 2-liters gassbeholder fylt til 155 bars trykk, gir 307 liter gass ved 1 bars trykk og 15°C. En 10-liters gassbeholder fylt til 155 bars trykk, gir 1535liter gass ved 1 bars trykk og 15°C.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Inhalasjonsgass.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

INOmax, sammen med ventilasjonsstøtte og andre hensiktsmessige virkestoffer, er indisert

til behandling av nyfødte barn 34 uker gestasjonsalder med hypoksisk respirasjonssvikt assosiert med klinisk eller ekkokardiografisk påvisning av pulmonal hypertensjon. Preparatet benyttes til å forbedre oksygenopptaket og redusere behovet for ekstrakorporeal membranoksygenering.

som del av behandlingen av peri- og postoperativ pulmonal hypertensjon hos voksne og nyfødte barn, spedbarn, småbarn, barn og unge i alderen 0-17 år i forbindelse med hjerteoperasjon, for selektivt å senke lungearterietrykket og forbedre høyre ventrikkelfunksjon og oksygenering.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Persisterende pulmonal hypertensjon hos nyfødte (PPHN)

Nitrogenoksid må foreskrives i samråd med en lege som har erfaring med intensivbehandling av nyfødte. Foreskrivning begrenses til nyfødtavdelinger der det er gitt tilstrekkelig opplæring i bruk av tilførselssystemer for nitrogenoksid. INOmax må kun gis når det er foreskrevet av en nyfødtspesialist.

INOmax skal brukes hos ventilerte nyfødte barn som forventes å ha behov for støtte i mer enn 24 timer. INOmaxmå førstbrukes etter atrespirasjonsstøttener optimalisert. Dette omfatter

optimalisering av respirasjonsvolum/-trykk og lungetilgang (surfaktant, høyfrekvensventilasjon og positivt endeekspirasjonstrykk).

Pulmonal hypertensjon i forbindelse med hjerteoperasjon

Nitrogenoksid må foreskrives i samråd med en lege som har erfaring med kardiotorakal anestesiog intensivbehandling. Foreskrivning bør begrenses til de kardiotorakale avdelingene som har fått tilstrekkelig opplæring i bruk av tilførselssystemer for nitrogenoksid. INOmaxmå kun gis når det er forskrevet av anestesilege eller lege på intensivavdelingen.

Dosering

Persisterende pulmonal hypertensjon hos nyfødte (PPHN)

Maksimal anbefalt dose INOmaxer 20 ppm, og denne dosenmå ikke overskrides. I de sentrale kliniske forsøkene var startdosen 20 ppm. Så snart som mulig, og innen 4-24timers behandling, skal dosen reduseres til 5 ppm dersom arterielt oksygenopptak er tilfredsstillende ved denne dosen.

Inhalasjonsbehandling med nitrogenoksid skal opprettholdes ved 5ppm inntil det foreligger forbedring i den nyfødtes oksygenopptak, slik at FiO2 (fraksjon av innåndet oksygen) er <0,60.

Behandlingen kan opprettholdes i opptil 96timer eller til den underliggende mangelen på oksygenmetning er stabilisert, og det nyfødte barnet er klar til å avvendes fraINOmax-behandlingen. Behandlingstiden varierer, men er normalt mindre enn fire dager. Ved manglende respons på inhalert nitrogenoksid, se punkt 4.4.

Avvenning

Forsøk på avvenning fraINOmax skal gjøres etter atventilatorstøtten er betydelig redusert, eller etter 96 timers behandling. Når man beslutter å seponere inhalasjonsbehandling med nitrogenoksid, skal dosen reduseres til 1 ppm i 30 til 60minutter. Hvis det ikke skjer noen endring i oksygeneringen når INOmax gis ved 1 ppm, skal FiO2 økes med 10 %, INOmax seponeres, og den nyfødte overvåkes nøye for tegn påhypoksemi. Hvis oksygeneringen faller til > 20%,skal INOmax-behandlingen gjenopptas ved 5 ppm, og seponering av INOmax-behandlingen revurderes etter 12 til 24timer. Hvis INOmax

ikke kan seponeres i løpet av 4dager, bør spedbarnet få grundig diagnostisk utredning med henblikk på andre sykdommer.

Pulmonal hypertensjon i forbindelse med hjerteoperasjon

INOmax bør kun brukes etter at konservativ støtte er optimalisert. I kliniske studier er INOmax gitt i tillegg til andre standardbehandlinger i den perioperative situasjonen, inkludert inotropiske og vasoaktive legemidler. INOmax skal gis under tett overvåking av hemodynamikk og oksygenering.

Nyfødte barn, spedbarn, småbarn, barn og unge i alderen 0-17 år

Startdosen med inhalert nitrogenoksid er 10ppm (part per million) inhalert gass. Dosen kan økes opp til 20ppm dersom lavere dose ikke har gitt tilstrekkelig klinisk effekt. Laveste effektive dose bør gis og dosen bør reduseres til 5 ppm forutsatt at det pulmonale arterietrykket og den systemiske arterieoksygeneringen er tilstrekkelige ved denne lavere dosen.

Kliniske data som støtter den foreslåtte dosen i aldersgruppen 12-17 år, er begrenset.

Voksne

Startdosen med inhalert nitrogenoksid er 20ppm (part per million) inhalert gass. Dosen kan økes opp til 40ppm dersom den lavere dosen ikke har gitt tilstrekkelig klinisk effekt. Laveste effektive dose bør gis og dosen bør reduseres til 5 ppm forutsatt at det pulmonale arterietrykket og den systemiske arterieoksygeneringen er tilstrekkelige ved denne lavere dosen.

Effektene av inhalert nitrogenoksid er raskt innsettende. Reduksjon i pulmonalt arterietrykk og forbedret oksygenering observeres innen 5-20 minutter. Ved utilstrekkelig respons kan dosen titreres

etter minimum 10 minutter.

Hvis ingen positive fysiologiske effekter observeres innen 30 minutter med innledende behandling, bør man overveie å seponere behandlingen.

Behandlingen kan initieres på hvilket som helst tidspunkt i den perioperative perioden for å senke

pulmonalt trykk. I kliniske studier ble ofte behandlingen initiert før separasjon fra kardiopulmonalt bypass. Inhalert NO har blitt gitt i perioder opp tildager7 i en perioperativ situasjon, men vanlig

behandlingstid er 24-48 timer.

Avvenning

Forsøk på avvenning fra INOmax bør påbegynnes så snart hemodynamikken er stabilisert sammen med avvenning fra ventilator og inotropisk støtte. Avslutning av inhalert nitrogenoksidbehandling bør utføres trinnvis. Dosen bør reduseres trinnvis til 1ppm i 30minutter under tett overvåking av systemisk og sentralt trykk, og så skrus av.

Seponering bør forsøkes minst hver 12. time når pasienten er stabil på en lav dose av INOmax.

En for raskavvenning fra inhalert nitrogenoksid medfører risiko for en rebound økning i pulmonalt arterietrykk med påfølgende sirkulatorisk ustabilitet.

Pediatrisk populasjon

Sikkerheten ogeffekt av INOmax hos premature spedbarn mindre enn34 uker gestasjonsalder har ennå ikke blitt fastslått. For tiden tilgjengelige data er beskrevet i punkt 5.1, men ingen doseringsanbefalinger kan gis.

Administrasjonsmåte

Til endotrakeopulmonal bruk.

Nitrogenoksid gis til pasienten via mekanisk ventilasjon etter fortynning med en oksygen/luftblanding ved hjelp av godkjent (CE-merket) tilførselssystem for nitrogenoksid. Når man setter opp systemet før behandlingen tar til, sørg for at systemeter stilt inn ioverensstemmelse med sylinderens gasskonsentrasjon.

Tilførselssystemet må gi en konstant inhalert INOmax-konsentrasjon uavhengig avventilatoren. Med en nyfødtrespirator med kontinuerlig flow kan man oppnå dette ved infusjon av en lav flow INOmax i

inspirasjonsdelen av respiratorkretsen. Nyfødtventilering med intermitterende flow kan medføre forhøyninger (spikes) i konsentrasjonen avnitrogenoksid. Tilførselssystemerfor nitrogenoksid med intermitterende flowventilasjon må være tilstrekkelig for å unngå forhøyninger (spikes) i nitrogenoksidkonsentrasjonen.

Innpustet INOmax-konsentrasjon må måles kontinuerlig i inspirasjonsdelen av kretsen tett ved pasienten. Konsentrasjonen av nitrogendioksid (NO2) og FiO2 må også måles samme sted ved hjelp av

kalibrert og godkjent (CE-merket) overvåkingsutstyr. For pasientens sikkerhet må det settes riktig

alarm for INOmax (± 2 ppm av foreskrevet dose), NO2 (1 ppm) og FiO2 (± 0,05). Trykket i INOmax- gassbeholder må være synlig, slik at det skal være mulig å skiftegassbeholder til rett tid uten utilsiktet behandlingsavbrudd. Utskiftningsgassbeholder må være lett tilgjengelige. INOmax behandling må være tilgjengelig ved manuell ventilasjon, for eksempel ved suging, pasienttransport og gjenopplivning.

Skulle det oppstå systemsvikt ellerstrømavbrudd, skal det finnes tilgjengelig strømforsyning via et backup-batteri og et ekstra tilførselssystem for nitrogenoksid. Strømtilførselen til overvåkingsutstyret skal være uavhengig av at tilførselssystemet fungerer.

I arbeidsmiljøloven er det definert en øvre grense for hvor mye nitrogenoksid en person kan utsettes for (gjennomsnittseksponering). Denne grensen er satt til 25 ppm i 8 timer (30 mg/m3) i de fleste land, og tilsvarende øvre grense for NO2 er 2-3 ppm (4-6 mg/m3).

Opplæring i bruk av utstyret

Følgende hovedelementer må inngå i opplæringen av sykehuspersonell:

Korrekt oppsett og tilkopling

- Oppkopling avgassbeholder og tilkopling til pasientens respiratorkrets.

Drift

-En sjekkliste skal gjennomgås før bruk. (En rekke obligatoriske trinnutføres middelbartfør systemet tas i bruk for å sikre at det fungerer riktig, og at det er tømt for NO2.)

-

Systemet skal stilles inn med riktig konsentrasjonnitrogenoksid som skal gis.

-

NO,- NO2- og O2-monitorer skal stilles inn med øvre og nedre alarmgrense.

-

Detmanuelle reservetilførselssystemetskalgjennomgås.

-

Sjekk fremgangsmåte for korrekt utskifting avgassbeholder og tømmesystem.

-

Alarmer for feilsøking.

-

Kalibrering av NO,- NO2- og O2-monitorer.

-

Fremgangsmåten ved den månedlige kontrollen av systemet gjennomgås.

Slik overvåkes dannelsen av methemoglobin (MetHb)

Det er kjent at nyfødte og spedbarn har redusert MetHb reduktaseaktivitet sammenlignet med voksne.

Methemoglobinnivået

skal måles senest en time etter behandlingsstart med INOmax. Det skjer ved

hjelp av en analysator som med sikkerhet kanskjelne mellom fosterhemoglobin

og methemoglobin.

Hvis nivået er > 2,5 %,skal INOmax-dosen reduseres, og man kan vurdere å gi

legemidler med

reduserende virkning,

for eksempel metylenblått. Selv om det er uvanlig å se noen signifikant økning i

methemoglobinnivået

hvis første måling er lav, kan det være fornuftig å gjenta målingen av

methemoglobin hver eller annenhver dag.

Hos voksne som blir hjerteoperert bør methemoglobinnivået måles innen en time fra initiering av

behandlingen med INOmax. Dersom andelen methemoglobin øker til et nivå som potensielt går på bekostning av tilstrekkelig oksygentilførsel, bør INOmax-dosen senkesog man kan vurdere å gi

legemidler med reduserende virkning som metylenblått.

Slik overvåkes dannelsen av nitrogendioksid (NO2)

Rett før behandling av den enkelte pasient må man tømme systemet for NO2 med korrekt fremgangsmåte. NO2-konsentrasjonen skal holdes så lav som mulig og alltid < 0,5 ppm. Hvis NO2 er

> 0,5 ppm, må tilførselssystemet kontrolleres for å se om det fungerer slik det skal. Analyseutstyret for

NO2 bør kalibreres på nytt, og INOmax og/eller FiO2 bør om mulig reduseres. Dersom det skjer e n uventet endring i INOmax-konsentrasjonen, må tilførselssystemet kontrolleres og analyseutstyret

kalibreres på nytt.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Nyfødte med kjent avhengighet av høyre-til-venstre-shunt eller signifikant venstre-til-høyre-shunt av blodet.

4.4Advarslerog forsiktighetsregler

Utilstrekkelig respons

Dersom man mener at klinisk respons er utilstrekkelig 4-6 timer etter behandlingsstart medINOmax, må man overveie følgende. For pasienter som skal henvises til et annet sykehus, må tilgjengeligheten

av nitrogenoksid under transport være sikret, slik at man unngår at tilstanden forverres fordi det plutselig ikke er mer INOmax igjen. Livredning, som for eksempel ECMO (Extra Corporeal

Membrane Oxygenation), hvor dette er tilgjengelig, må overveies ved fortsatt forverring eller ingen forbedring. Kriteriene må defineresbasert på lokale forhold.

Spesielle pasientpopulasjoner

I kliniske forsøk er det ikke vist noen effekt ved bruk av inhalert NO hos pasienter med medfødt diafragmabrokk.

Behandling med inhalert nitrogenoksid kan forverre hjerteinsuffisiens i en situasjon med venstre-til- høyre-shunt. Dette skyldes uønsket pulmonal vasodilatasjon forårsaket av inhalert nitrogenoksid som fører til ytterligere økning avallerede eksisterende pulmonal hyperperfusjon og potensielt kan føre til forwardeller backwardfailure. Detanbefales derfor atdetutføres pulmonal arteriekateteris ering eller ekkokardiografisk undersøkelse av sentral hemodynamikk før det blir gitt nitrogenoksid. Inhalert

nitrogenoksid bør brukes med forsiktighet

hos pasienter med kompleks hjertedefekter, der høyt trykk

i lungearterien er viktig for åopprettholde

sirkulasjon.

Inhalert nitrogenoksid bør også brukes med forsiktighet hos pasienter med kompromitterende venstre ventrikkelfunksjon og økt pulmonalt kapillærtrykk (PCWP) ved baseline siden de kan ha høyere risiko for å utvikle hjertesvikt (f.eks. lungeødem).

Seponering av behandling:

INOmax-dosen må ikke seponeres brått, da dette kan føre til økning i PAP (trykkstigning i lungekretsløpet) og/eller forverring av blodoksygeneringen (PaO2). Forverring i oksygenering og

økning i PAP kan også oppstå hos nyfødte barn som ikke viser synlig respons på INOmax. Avvenning fra inhalert nitrogenoksid må utføres med forsiktighet. Pasienter som skal transporteres til annet

behandlingssted for tilleggsbehandling, og som fortsatt skal få inhalert nitrogenoksid,må sikres kontinuerlig tilførselav nitrogenoksid også under transporten. Legen skal ha tilgang til et ekstra tilførselssystem for nitrogenoksid ved sykesengen.

Dannelse av methemoglobin

Store deler av nitrogenoksidet som inhaleres, absorberes systemisk. De sluttproduktene som går inn i den systemiske sirkulasjonen, er hovedsakelig methemoglobin og nitrat. Konsentrasjonene av

methemoglobin i blodet bør overvåkes (se punkt 4.2).

Dannelse av NO 2

NO2 dannes raskt i gassblandinger som inneholder nitrogenoksid og O 2, og nitrogenoksid kan på denne måten føre til betennelse og skader i luftveiene. Dosen med nitrogenoksid må reduseres hvis konsentrasjonen av NO2 overskrider 0,5 ppm.

Virkning på blodplatene

Dyremodeller har vist atnitrogenoksid kan påvirke hemostase, noe som fører til økt blødningstid. Data for voksne mennesker er motstridende, og det har ikke vært noen økning i blødningskomplikasjoner i randomiserte, kontrollerte studier hos fullbårne og nesten fullbårne nyfødte medhypoksisk respirasjonssvikt.

Jevnlig overvåkning av hemostase og måling av blødningstid anbefales under administrering av INOmax i mer enn 24 timer til pasienter med funksjonell eller kvantitative blodplate-anomalier, lav

koagulasjonsfaktor eller som får behandling medantikoagulantia.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ingen interaksjonsstudier er blitt utført.

Klinisk signifikante interaksjoner med andre legemidler som brukes ved behandlinghypoksiskav respirasjonssvikt, kan ikke utelukkes ut fra tilgjengelige data. Det kan være en additiv effekt ved

INOmax med hensyn til faren for å utvikle methemoglobinemi med nitrogenoksid i donorstoffer, herunder natrium-nitroprussid og nitroglyserin. INOmax har vært gitt problemfritt sammen med tolazolin, dopamin, dobutamin, steroider, urfaktants og høyfrekvensventilering.

Kombinert bruk med andre vasodilatorer (f.eks. sildenafil) er ikke undersøkt i stor utstrekning. Tilgjengelige data antyder tilleggseffekter på sentral sirkulasjon, pulmonalt arterietrykk og ytelse i høyre ventrikkel. Kombinert bruk av inhalert nitrogenoksid sammen med andre vasodilatorer som virker ved cGMP- eller cAMP-systemene, bør gjøres med forsiktighet.

Det er en økt risiko for methemoglobindannelse dersom legemidler med en kjent evne til å øke methemoglobinkonsentrasjonen blir gitt samtidig med nitrogenoksid (f.eks. alkylnitrater og sulfonamider). Stoffer som er kjent for å forårsake økt methemoglobinnivå, må derfor brukes med forsiktighet ved behandling med inhalert nitrogenoksid. Prilokain som administreres oralt, parenteralt eller topisk, kan forårsake methemoglobinemi. En må utvise forsiktighet dersom INOmax gis samtidig med legemidler som inneholder prilokain.

Når oksygen er til stede, oksideres nitrogenoksid raskt til derivater som er toksiske for bronkialepitelet og alveolokapillær membranen. Det er særlig nitrogendioksid (NO2) som dannes, og dette kan forårsake betennelse og skader i luftveiene. Det foreligger også data fra dyr som tyder på økt

mottakelighet for luftveisinfeksjon etter eksponering for lave nivåer av NO2. Ved behandling med nitrogenoksid skal NO2 -konsentrasjonen være < 0,5 ppm i doseringsrområdet for nitrogenoksid < 20

ppm. Hvis NO2 -konsentrasjonen på noe tidspunkt overstiger 1ppm, må nitrogenoksid-dosen øyeblikkelig reduseres. Se punkt 4.2 for informasjon om overvåking av NO2.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av nitrogenoksid hos gravide kvinner. Risikoen for mennesker er ukjent.

Det er ukjent om nitrogenoksid utskilles i morsmelken.

INOmax bør ikke brukes under graviditet eller amming

Ingen fertilitetsstudier har blitt utført.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Ikke relevant.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Brå seponering av inhalert nitrogenoksid kan forårsake en «rebound»-reaksjon, dvs. en nedgang i oksygenering og en økning i sentralt trykkog påfølgende nedgang isystemisk blodtrykk. Rebound-

reaksjonen er den vanligste bivirkningen forbundet med klinisk bruk av INOmax. Rebound kan opptre både tidlig og sent i behandlingen.

I en klinisk studie (NINOS) var behandlingsgruppene like med hensyn til forekomst og alvorlighetsgrad av intrakranial blødning, grad IV-blødning, periventrikulær leukomalacia, cerebralt

infarkt, anfall som krever behandling med antikonvulsiva, pulmonær blødning og gastrointestinal blødning.

Bivirkningstabell

Tabellen nedenfor viser bivirkninger som er rapportert ved bruk av INOmax i entenCINRGI- undersøkelsen som omfattet 212 nyfødte, eller erfaring hos nyfødte (<1 månedgamle) etter

markedsføring. De angitte frekvenskategoriene bruker følgende konvensjon: svært vanlige (≥1/10),

vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre

vanlige (≥1/1000 til <1/100),

sjeldne(≥1/10 000 til

<1/1000), svært

sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslåsutifra tilgjengelige

data).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Systemorgan

Sværtvanlige

 

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært

 

Ikke kjent

klasse

 

 

 

vanlige

 

sjeldne

 

 

Sykdommer i

Trombo–

 

-

Methemo–

-

-

 

-

blodog

cytopenia

 

 

globinemia

 

 

 

 

lymfatiske

 

 

 

 

 

 

 

 

organer

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjerte–

-

 

-

-

-

-

 

Bradykardi b

sykdommer

 

 

 

 

 

 

 

(etter plutselig

 

 

 

 

 

 

 

 

seponeringav

 

 

 

 

 

 

 

 

behandling)

Kar–

-

 

Hypo–

-

-

-

 

-

sykdommer

 

 

tensjona,b,d

 

 

 

 

 

Sykdommer i

-

 

Atelektasea

-

-

-

 

Hypoksib,d

respirasjonso

 

 

 

 

 

 

 

Dyspnéc

rganer,

 

 

 

 

 

 

 

Ubehag i

thorax og

 

 

 

 

 

 

 

brystetc

mediastinum

 

 

 

 

 

Tørr halsc

Nevrologiske

-

-

-

-

-

Hodepinec

sykdommer

 

 

 

 

 

Svimmelhetc

a:Identifisert i den kliniske undersøkelsen

b:Identifisert via erfaringeretter markedsføring.

c.Identifisert via erfaringer etter markedsføring , erfart av helsepersonell i forbindelse medutilsiktet eksponering.

d.Legemiddelovervåkningssystem (PMSS) data, virkninger forbundet med akutt seponering av legemiddelet og/eller feil med tilførselssystemet. Raske reboundreaksjoner som for eksempel

intensivert pulmonær vasokonstriksjon og hypksia etter brå seponring av inhalert nitrogenoksid, er beskrevet, noe som fremskynder kardiovaskulærkollaps.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Behandling med inhalert nitrogenoksid kan forårsake en økning i methemoglobin.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i

Appendix V.

4.9Overdosering

Overdose med INOmax viser seg ved økning i methemoglobin og NO2. Økt NO 2 kan forårsake akutt lungeskade. Økninger i methemoglobinemi reduserer sirkulasjonens evne til å distribuere oksygen. I kliniske studier ble NO2 -nivåer > 3 ppm eller methemoglobinnivåer >7 % behandlet ved dosereduksjon eller seponering av INOmax.

Methemoglobinemi som ikkeforbedres etter reduksjon eller seponering, kan behandles med intravenøs C-vitamin, intravenøs metylenblått eller med blodoverføring, avhengig av klinisk situasjon.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Andrepreparater medvir kning pårespirasjonssystemet, ATC-kode R07AX01

Nitrogenoksid produseres av mange celler i kroppen. Det slakker den vaskulær glatt muskulatur ved at

den binder seg til hem-delen av cytosolisk

guanylatsyklase, aktiverer guanylatsyklase og øker

intracellulære

nivåer av syklisk guanosin

3’,5’-monofosfat, som så fører til vasodilatasjon. Når

nitrogenoksid

inhaleres, medfører det selektiv pulmonær vasodilatasjon.

INOmax synes å øke deltrykket av arterielt oksygen (PaO 2) vedå dilatere lungeårene i bedre ventil erte områder i lungen og redistribuere den pulmonære blodstrømmen bort fra lungeområder med lavt

ventilasjon/perfusjons- (V/Q) forhold, til områder med normale forhold.

Persistent pulmonal hypertensjon hos nyfødte (PPHN) oppstår som en primær utviklingsde fekt, eller som en sekundær tilstand til andre sykdommer, som mekoniumaspirasjonssyndrom (MAS), lungebetennelse, sepsis, hyalinmembran sykdom, medfødt diafragmabrokk (CDH) og pulmonal

hypoplasi. I disse tilstandene er den pulmonale vaskulærresistensen (PVR) høy, noe som fører til hypoksemi sekundærttil høyre-til-venstre-shunt av blodet gjennom ductus arteriosus og foramen

ovale. Hos nyfødte med PPHN kan INOmax gi bedre oksygenopptak (indisert av signifikante økninger i PaO2).

Effekten ved INOmax er undersøkt hos fullbårne og nesten fullbårnenyfødte med hypoksisk respirasjonssvikt av varierende etiologi.

I NINOS-forsøket ble 235 nyfødte med hypoksisk respirasjonssvikt randomisert til å motta 100 % O2 med (n=114) eller uten (n=121) nitrogenoksid. De flestefikk en startkonsentrasjon på 20ppm med avvenning, om mulig, til lavere doser med en gjennomsnittlig eksponeringsvarighet på 40 timer. Målet med dette dobbelblinde, randomiserte og placebokontrollerte forsøket var å fastslå hvorvidt inhalert nitrogenoksid reduserte forekomsten av død og/eller initiering av ektrakorporal membranokygenering

ECMO. Nyfødte med mindre enn full respons ved 20 ppm ble evaluert for en respons ved 80ppm nitrogenoksid eller kontrollgass. Denkombinerte insidensen av død og/eller nitiering av ECMO (det

prospektivt definerte primærendepunktet) viste en signifikant fordel forgruppen som fikk nitrogenoksid (46% mot 64 %, p = 0,006). Dataenetydet dessuten på at en høyere dose nitrogenoksid ikke gir noen tilleggseffekt. Rapporterte bivirkninger oppsto ved liknende forekomst i begge grupper. Oppfølgingsundersøkelser ved 18-24 måneders alder viste likhet for de to gruppene når det gjaldt mentale, motoriske, audiologiske og nevrologiske evalueringer.

I CINRGI-forsøket ble 186 fullbårne og nesten fullbårne nyfødte med hypoksisk respirasjonssvikt og uten lungehypoplasi randomisert til å motta enten INOmax (n = 97) eller nitrogengass (placebo; n = 89) med en startdose på 20ppm og reduksjon til ppm5 over 4 til 24 timer med median eksponeringsvarighet på 44 timer. Det prospektivt definerte primærendepunktet var initiering av ECMO. Det var signifikant færre nyfødte i INOmax-gruppen som trengte ECMO sammenlignet med kontrollgruppen (hhv. 31 % og 57 %, p < 0,001). INOmax-gruppen haddesignifikant bedre oksygenering måltved PaO2, OI og alveolær-arteriell gradient (p< 0,001 for alle parametere). Av de

97 pasientene som ble behandlet med INOmax, ble 2 (2%) tatt ut av behandlingen fordi de viste methemoglobinnivåer >4 %. Når det gjaldt bivirkninger, var hyppighet og antall likt i de to gruppene.

Hos pasienter som gjennomgår hjerteoperasjon sees ofte en økning i pulmonalt arterietrykk pga. pulmonal vasokonstriksjon. Inhalert nitrogenoksid er vist å selektivt redusere pulmonal vaskulær motstand og redusere det økte pulmonale arterietrykket. Dette kan øke den høyre ventrikkels ejeksjonsfraksjon. Disse effektene fører så til forbedret blodsirkulasjon og oksygenering i den pulmonale sirkulasjonen.

I INOT27-studien ble 795 for tidlig fødte barn (GA<29uker) med hypoksisk respirasjonssvikt randomisert til å få enten INOmax (n=395) i en dose på 5 ppm eller nitrogen (placebo n=400) med start i løpet de første 24 timene etter fødselog behandling i minst 7 dager og opp til 21 dager. Det primære resultatetfor de kombinerte effektendepunktene for død eller bronkopulmonell dysplasi (BPD) ved 36 uker GA, var ikke signifikant forskjellig mellom gruppene, selv med justeringfor

gestasjonsalder som en kovariat (p=0,40), eller med fødselsvekt som en kovariat (p=0,41). Samlet forekomst av intraventrikulær blødning var 114 (28,9%) blant dem som ble behandlet med iNO

sammenliknet med 91 (22,9 %) blant de nyfødte i kontrollgruppen. Samlet antall dødsfallved uke 36 var litt høyere i iNO-gruppen: 53/395 (13,4%) sammenliknet med kontrollgruppen 42/397 (10,6 %). INOT25-studien, som undersøkte effektene av iNO hos hypoksiske for tidlig fødte barn, viste ikke forbedring hos levende nyfødteuten BPD. Ingen forskjeller i forekomsten av IVH eller dødsfall ble imidlertid observert i denne studien. I BALLR1-studien, som også vurderte effektene av iNO hos for tidlig fødte barn, men som begynte med iNO ved 7dager og med en dose på 20 ppm, ble det påvist en

signifikant økning iantall levende nyfødte uten BPD i gestasjonsuke 36, 121 (45% vs. 95 (35,4 %) p<0,028. Ingen tegn til økning i bivirkninger ble notert i denne studien.

Nitrogenoksid reagerer kjemisk med oksygen, ogdanner nitrogendioksid.

Nitrogenoksid har et uparet elektron som gjør molekylet reaktivt. I biologisk vev kan nitrogenoksid danne peroksinitritt med superoksid (O2-), en ustabil forbindelse som kan forårsake skade i vev gjennom ytterligere redoksreaksjoner. Dessuten har nitrogenoksid en affinitet til metallproteiner og

kan også reagere medSH -grupper i proteindannende nitrosylforbindelser.

Den kliniske betydning av

nitrogenoksidets kjemiske reaktivitet i vev er ukjent. Studier viser at nitrogenoksid har

farmakodynamiske effekter i lungene ved så lave luftveiskonsentrasjoner

som 1ppm.

Det europeiske legemiddelkontor hargitt unntak fraforpliktelsen

til åpresentere resultater fra studier

med INOmax i alle

undergrupper av den pediatriske populasjonen

i persistent pulmonal hypertensjon

og andre pulmonale

hjertesykdommer. Se punkt 4.2 for informasjonvedrørende pediatrisk bruk.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Nitrogenoksidets farmakokinetikk har vært undersøkt hos voksne. Nitrogenoksid absorberes systemisk etter inhalering. Detmeste passerer kapillærene i lungene, der det reagerer med hemoglobin som er 60

% til 100 % oksygenmettet. På dette oksygenmetningsnivået reagerer nitrogenoksid hovedsakelig med oksyhemoglobin og produserer methemoglobin og anitr.Ved lav oksygenmetning kan nitrogenoksid

reagere med deoksyhemoglobin og midlertidig danne nitrosylhemoglobin, som omdannes til nitrogenoksider og methemoglobin når det utsettes for oksygen. Innenfor pulmonalsystemet kan nitrogenoksid inngå forbindelse med oksygen og vann og produsere henholdsvis nitrogendioksid og nitritt, som reagerer med oksyhemoglobin og produserer methemoglobin og nitrat. Dermed blir sluttproduktet som går inn i den systemiske sirkulasjonen, hovedsakelig methemoglobin og nitrat.

Methemoglobindisposisjon

har vært undersøkt som en funksjon av tid og konsentrasjon av

nitrogenoksideksponering

hosnyfødte med respirasjonssvikt. Methemoglobinkonsentrasjoner øker i

de første 8 timene man utsettes for nitrogenoksid. Gjennomsnittlige methemoglobinnivåer holdt seg under 1 % i placebogruppen og i de gruppene som fikk INOmax ved 5ppm og 20 ppm, men nådde ca. 5 % i den gruppen som fikk INOmax ved 80 ppm. Methemoglobinnivåer > 7 % fikk bare pasienter som fikk INOmax ved 80ppm; de utgjorde 35% av denne gruppen. Gjennomsnittstid før oppnådd høyeste methemoglobinnivå var 10 ± 9 (SD) timer (median 8timer) hos disse 13 pasientene, men én pasient kom ikke over 7% før etter 40 timer.

Nitrat har vist seg å være den mest fremtredende nitrogenoksidmetabolitten som utskilles i urin, og utgjør > 70 % av nitrogenoksidet som inhaleres. Nitrat utskilles via nyrene i hastigheter som nærmer seg hastigheten i glomerulær filtrasjon.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

I ikke-kliniske studier ble det kun observert effekter vedeksponeringer tilstrekkelig langt over den maksimale humane eksponeringen, slik at det indikerer nliteklinisk relevans.

Akutt toksisitet er relatert til anoksi på grunn av forhøyede methemoglobinnivåer.

Nitrogenoksid er gentoksisk i noen testsystemerDet. ble ikke observert tegn på karsinogen effekt ved

inhalasjonseksponering for opptil anbefalt dose(20 ppm) hos rotter i 20 t/dag i opptil to år. Høyere eksponeringer er ikke undersøkt.

Ingen reproduksjonstoksisitetsstudier er utført.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Nitrogen

6.2Uforlikeligheter

NO danner raskt NO2 når oksygen er til stede (se punkt 4.5).

6.3Holdbarhet

3 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Alle lover og regler som gjelder håndtering av trykkbeholdere, må følges.

Gassbeholderne skal oppbevares innendørs i godt ventilertelokaler, eller utendørsi ventilerte skur med godt vern mot regn og direkte sollys.

Gassbeholderne må ikke bli utsatt for støt, fall, oksiderende og brennbare materialer, fuktighet, varmekilder og antenning.

Oppbevaring på apotekets lager

Gassbeholderne skal oppbevares på et luftig og rent sted som skal være låst, og som bare skal brukes til oppbevaring avmedisinsk gass. På dette stedetskaldet settes avetegetområde der detbare skal oppbevares nitrogenoksid gassbeholdere.

Oppbevaring i medisinsk avdeling

Gassbeholderne skal plasseres et sted som er utstyrt slik at den kan holdes stående.

Transport avgassbeholdere

Gassbeholderne skal transporteres på en slik måte at de ikke blir utsatt for støt og fall.

Når pasienter som er under behandling med INOmax skal fraktes fra etsykehus til et annet, eller transporteres internt i sykehuset, mågassbeholdere være godt festet i stående stilling, og må ikke utsettes for fall eller utilsiktet endring i gasstilførselen. Man bør også sørge spesielt for at trykkregulatoren er festet,slik at svikt unngås.

6.5Emballasje (type og innhold)

En 2-liters og en 10-liters aluminiumsgassbeholder (hvit sylinder med skulderparti i akvamarin) fylt ved 155 bars trykk, med en trykkreduksjonsventil (for restgass) i rustfritt stål med egen utløpskopling.

Pakningsstørrelser:

2-liters aluminiums gassbeholder

10-liters aluminiums gassbeholder

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Bruk/håndtering av INOmax

Ved oppkobling av INOmax-sylinderen til tilførselssystemet, sørg lltida for at sylinderkonsentrasjonen er av samme konsentrasjon som systemet er beregnet for.

For å forhindre uhell må følgende instruksjoner respekteres fullt ut.

-

Kontroller at materiellet er i god stand før bruk.

-

Fest gassbeholderne godt under oppbevaring, slik at de ikke faller.

-Ventilen bør være helt åpen når den brukes, men må ikke åpnes med makt.

-En defekt ventil skal hverken brukes eller repareres. Returner tilbake til distributør/produsent.

-

Hvis det ikke er lokk eller dekke over ventilen, må ikkegassbeholderen tas i bruk.

-

Bruk bare en spesiell kopling med 30 mm gjenger til medisinsk bruk i samsvar med ISO5145,

 

og en trykkregulator som kan gi trykk lik minst 1,5 ganger maksimalt driftstrykk bar)(155i

 

gassbeholderen.

-Trykkregulatoren skal på forhånd renses for nitrogen/nitrogenoksidblandingen hver gang den

2.

-Trykkregulatoren skal ikke strammes med tang. Det kan ødelegge pakningen.skal brukes, for å hindre innånding av NO

Alt utstyr som brukes ved tilførsel av nitrogenoksid– herunder koblinger, rør og kretser – må være laget av materialer som er kompatible med gassen. Fra et korrosjonssynspunkt kan tilførselssystemet deles i to soner:1) Fra gassbeholderventilen til fukteren (tørr gass) og 2) fra fukteren til utløpet (fuktig gass som kan inneholde NO2). Tester viser at tørre NO -blandinger kan brukes sammen med de fleste

materialer. Imidlertid skaper nitrogendioksid og fuktighet et aggressivt miljø. Av metaller kan bare rustfritt stål anbefales. Når det gjelder polymerer, er polyetylen (PE) og polypropylen (PP) testet og

kan brukes i tilførselssystemer for nitrogenoksid. Butylgummi, polyamid og polyuretanskal ikke brukes. Polytrifluorkloretylen, heksafluorpropen-vinyliden-kopolymer og polytetrafluoretylen har vært brukt mye sammen med rent nitrogenoksid og andre korroderende gasser. De ble ansett som så inerte at det ikke var nødvendig å teste dem.

Det er forbudt å installere rørsystemer for nitrogenoksid med leveringsstasjon for gassbeholder, fast nettverk og terminalenheter.

Utsug av overskytende gass er generelt ikke nødvendig, men luftkvaliteten på arbeidsstedet bør overvåkes, og sporkonsentrasjonene avNO eller NO 2/NOx må ikke overstige nasjonale yrkesmessige grenseverdier. Utilsiktet eksponering for INOmax hos sykehuspersonell har vært forbundet med bivirkninger (se pkt. 4.8).

Kassering av gassbeholderr

Tomme gassbeholdere må ikke kastes. De blir hentetav leverandøren.

7.INNEHAVER AVMARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Linde Healthcare AB

SE-181 81 Lidingö

Sverige

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER(NUMRE)

EU/1/01/194/001/NO, EU/1/01/194/002/NO

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første MT: 01/08/2001

Siste fornyelse: 01/06/2006

10.OPPDATERINGSDATO

MM/ÅÅÅÅ

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.

1. LEGEMIDLETS NAVN

INOmax 800 ppm mol/mol inhalasjonsgass.

2. KVALITATIVOGKVANTITATIVSAMMENSETNING

Nitrogenoksid (NO) 800 ppm mol/mol.

En 2-liters gassbeholder fylt ved 155 bar, gir 307 liter gass ved 1 bars trykk og 15°C. En 10-liters gassbeholder fylt ved 155 bar, gir 1535 liter gass ved 1 bars trykk og 15°C.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Inhalasjonsgass.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

INOmax, sammen med ventilasjonsstøtte og andre hensiktsmessige virkestoffer, er indisert

til behandling av nyfødte barn 34 uker gestasjonsalder med hypoksisk respirasjonssvikt

assosiert med klinisk eller ekkokardiografisk påvisning av pulmonal hypertensjon. Preparatet benyttes til å forbedre oksygenopptaket og redusere behovet for ekstrakorporal membranoksygenering.

som del av behandlingen av peri- og postoperativ pulmonal hypertensjon hos voksne og nyfødte barn, spedbarn, småbarn, barn og unge i alderen 0-17 år i forbindelse med hjerteoperasjon, for selektivt å senke lungearterietrykket og forbedre høyre ventrikkelfunksjon og oksygenering.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Persisterende pulmonal hypertensjon hos nyfødte (PPHN)

Nitrogenoksid må foreskrives i samråd med en lege som har erfaring med intensivbehandling av nyfødte. Foreskrivning begrenses til nyfødtavdelinger der det er gitt tilstrekkelig opplæring i bruk av tilførselssystemer for nitrogenoksid. INOmax må kun gis når det er foreskrevet av en nyfødtspesialist.

INOmax skal brukes hos ventilerte nyfødte barn som forventes å ha behov for støtte i mer enn 24 timer. INOmaxmå førstbrukes etter atrespirasjonsstøttener o ptimalisert. Dette omfatter

optimalisering av respirasjonsvolum/-trykk og lungetilgang (surfaktant, høyfrekvensventilasjon og positivt endeekspirasjonstrykk).

Pulmonal hypertensjon i forbindelse med hjerteoperasjon

Nitrogenoksid må foreskrives i samråd med en lege som har erfaring med kardiotorakal anestesi og intensivbehandling. Foreskrivning bør begrenses til de kardiotorakale avdelingene som har fått tilstrekkelig opplæring i bruk av tilførselssystemer for nitrogenoksid. INOmax må kun gis når det er forskrevet av anestesilege eller lege på intensivavdelingen.

Dosering

Persisterende pulmonal hypertensjon hos nyfødte (PPHN)

Maksimal anbefalt dose INOmaxer 20 ppm, og denne dosen må ikke overskrides. I de sentrale kliniske forsøkene var startdosen 20 ppm. Så snart som mulig, og innen 4-24timers behandling, skal dosen reduseres til 5 ppm dersom arterielt oksygenopptak er tilfredsstillende ved denne dosen.

Inhalasjonsbehandling med nitrogenoksid skal opprettholdes ved 5ppm inntil det foreligger forbedring i den nyfødtes oksygenopptak, slik at FiO2 (fraksjon av innåndet oksygen) er <0,60.

Behandlingen kan opprettholdes i opptil 96timer eller til den underliggende mangelen på oksygenmetning er stabilisert, og det nyfødte barnet er klar til å avvendes fraINOmax-behandlingen. Behandlingstiden varierer, men er normalt mindre enn fire dager. Ved manglende respons på inhalert nitrogenoksid, se punkt 4.4.

Avvenning

Forsøk på avvenning fra INOmax skal gjøres etter at ventilatorstøtten er betydelig redusert, eller etter 96 timers behandling. Når man beslutter å seponere inhalasjonsbehandling med nitrogenoksid, skal dosen reduseres til 1 ppm i 30 til 60minutter. Hvis det ikke skjer noen endring i oksygeneringen når INOmax gis ved 1 ppm, skal FiO2 økes med 10 %, INOmax seponeres, og den nyfødte overvåkes nøye for tegn på hypoksemi. Hvis oksygeneringen faller til > 20%,skal INOmax-behandlingen gjenopptas ved 5 ppm, og seponering av INOmax-behandlingen revurderes etter 12 til 24timer. Hvis INOmax

ikke kan seponeres i løpet av 4dager, bør spedbarnet få grundig diagnostisk utredning med henblikk på andre sykdommer.

Pulmonal hypertensjon i forbindelse med hjerteoperasjon

INOmax bør kun brukes etter at konservativ støtte er optimalisert. I kliniske studier er INOma x gitt i tillegg til andre standardbehandlinger i den perioperative situasjonen, inkludert inotropiske og vasoaktive legemidler. INOmax skalgis under tett overvåking av hemodynamikk og oksygenering.

Nyfødte barn, spedbarn, småbarn, barn og unge i alderen 0-17 år

Startdosen med inhalert nitrogenoksid er 10ppm (part per million) inhalert gass. Dosen kan økes opp til 20ppm dersom lavere dose ikke har gitt tilstrekkelig klinisk effekt. Laveste effektive dose bør gis og dosen bør reduseres til 5 ppm forutsatt at det pulmonale arterietrykket og den systemiske arterieoksygeneringen er tilstrekkelige ved denne lavere dosen.

Kliniske data som støtter den foreslåtte dosen i aldersgruppen 12-17 år, er begrenset.

Voksne

Startdosen med inhalert nitrogenoksid er 20ppm (part per million) inhalert gass. Dosen kan økes opp til 40ppm dersom den lavere dosen ikke har gitt tilstrekkelig klinisk effekt. Laveste effektive dose bør gis og dosen bør reduseres til 5 ppm forutsatt at det pulmonale arterietrykket og den systemiske arterieoksygeneringen er tilstrekkelige ved denne lavere dosen.

Effektene av inhalert nitrogenoksid er raskt innsettende. Reduksjon i pulmonalt arterietrykk og forbedret oksygenering observeres innen 5-20 minutter. Ved utilstrekkelig respons kan dosen titreres

etter minimum 10 minutter.

Hvis ingen positive fysiologiske effekter observeres innen 30 minutter med innledende behandling, bør man overveie å seponere behandlingen.

Behandlingen kan initieres på hvilket som helst tidspunkt i den perioperative perioden for å senke

pulmonalt trykk. I kliniske studier ble ofte behandlingen initiert før separasjon fra kardiopulmonalt bypass. Inhalert NO har blitt gitt i perioder opp tildager7 i en perioperativ situasjon, men vanlig

behandlingstid er 24-48 timer.

Avvenning

Forsøk på avvenning fra INOmax bør påbegynnes så snart hemodynamikken er stabilisert sammen med avvenning fra ventilator og inotropisk støtte. Avslutning av inhalert nitrogenoksidbehandling bør

utføres trinnvis. Dosen bør reduseres trinnvis til 1ppm i 30minutter under tett overvåking av systemisk og sentralt trykk, og så skrus av.

Seponering bør forsøkes minst hver 12. time når pasienten er stabil på en lav dose av INOmax.

En for raskavvenning fra inhalert nitrogenoksid medfører risiko for en rebound økning i pulmonalt arterietrykk med påfølgende sirkulatorisk ustabilitet.

Pediatrisk populasjon

Sikkerheten og effekt av INOmax hos premature spedbarn mindre enn 34 uker gestasjonsalder har ennå ikke blitt fastslått. For tiden tilgjengelige data er beskrevet i punkt 5.1, men ingen doseringsanbefalinger kan gis.

Administrasjonsmåte

Til endotrakeopulmonal bruk.

Nitrogenoksid gis til pasienten via mekanisk ventilasjon etter fortynning med en oksygen/luftblanding ved hjelp av godkjent (CE-merket) tilførselssystem for nitrogenoksid. Når man setter opp systemet før

behandlingen tar til, sørg for at systemet er stilt inn i overensstemmelse med sylinderens gasskonsentrasjon.

Tilførselssystemet må gi en konstant inhalert INOmax-konsentrasjon uavhengig av ventilatoren. Med en nyfødtrespirator med kontinuerlig flow kan man oppnå dette ved infusjon av en lav flow INOmax i inspirasjonsdelen av respiratorkretsen. Nyfødtventilering med intermitterende flow kan medføre forhøyninger (spikes) i konsentrasjonen av nitrogenoksid. Tilførselssystemer for nitrogenoksid med intermitterende flowventilasjon må være tilstrekkelig for å unngå forhøyninger (spikes) i nitrogenoksidkonsentrasjonen.

Innpustet INOmax-konsentrasjon må måles kontinuerlig i inspirasjonsdelen av kretsen tett ved pasienten. Konsentrasjonen av nitrogendioksid (NO2) og FiO2 må også måles samme sted ved hjelp av kalibrert og godkjent (CE-merket) overvåkingsutstyr. For pasientens sikkerhet må det settes riktig

alarm for INOmax (± 2 ppm av foreskrevet dose), NO2 (1 ppm) og FiO2 (± 0,05). Trykket i INOmax- gassbeholder må være synlig, slik at det skal være mulig å skiftegassbeholder til rett tid uten utilsiktet behandlingsavbrudd. Utskiftningsgassbeholder må være lett tilgjengelige. INOmax behandling må

være tilgjengelig ved manuell ventilasjon, for eksempel ved suging, pasienttransport og gjenopplivning.

Skulle det oppstå systemsvikt eller strømavbrudd, skaldet finnes tilgjengelig strømforsyning via et backup-batteriog etekstra tilførselssystem for nitrogenoksid. Strømtilførselen til overvåkingsutstyret skal være uavhengig av at tilførselssystemet fungerer.

I arbeidsmiljøloven er det definert en øvre grense for hvor mye nitrogenoksid en person kan utsettes for (gjennomsnittseksponering). Denne grensen er satt til 25 ppm i 8 timer (30 mg/m3) i de fleste land,

og tilsvarende øvre grense for NO2 er 2-3 ppm (4-6 mg/m3).

Opplæring i bruk av utstyret

Følgende hovedelementer må inngå i opplæringen av sykehuspersonell:

Korrekt oppsett og tilkopling

- Oppkopling avgassbeholder og tilkopling til pasientens respiratorkrets.

Drift

-En sjekkliste skal gjennomgås før bruk. (En rekke obligatoriske trinnutføres middelbartfør

-

systemet tas i bruk for å sikre at det fungerer riktig, og at det er tømt for NO2.)

Systemet skal stilles inn med riktig konsentrasjonnitrogenoksid som skal gis.

-

NO,- NO2- og O2-monitorer skal stilles inn med øvre og nedre alarmgrense.

-

Detmanuelle reservetilførselssystemetskalgjennomgås.

-

Sjekk fremgangsmåte for korrekt utskifting avgassbeholder og tømmesystem.

-

Alarmer for feilsøking.

-Kalibrering av NO,- NO2- og O2-monitorer.

-Fremgangsmåten ved den månedlige kontrollen av systemet gjennomgås.

Slik overvåkes dannelsen av methemoglobin (MetHb)

Det er kjent at nyfødte og spedbarn har redusert MetHb reduktaseaktivitet sammenlignet med voksne. Methemoglobinnivået skal måles senest en time etter behandlingsstart med INOmax. Det skjer ved hjelp av en analysator som med sikkerhet kanskjelne mellom fosterhemoglobin og methemoglobin. Hvis nivået er > 2,5 %,skal INOmax-dosen reduseres, og man kan vurdere å gi legemidler med reduserende virkning, for eksempel metylenblått. Selv om det er uvanlig å se noen signifikant økning i

methemoglobinnivået hvis første måling er lav, kan det være fornuftig å gjenta målingen av methemoglobin hver eller annenhver dag.

Hos voksne som blir hjerteoperert bør methemoglobinnivået måles innen en time fra initiering av behandlingen med INOmax. Dersom andelen methemoglobin øker til et nivå som potensielt går på bekostning av tilstrekkelig oksygentilførsel, bør INOmax-dosen senkes og man kan vurdere å gi legemidler med reduserende virkning som metylenblått.

Slik overvåkes dannelsen av nitrogendioksid (NO2)

Rett før behandling av den enkelte pasient må man tømme systemet f or NO2 med korrekt fremgangsmåte. NO2-konsentrasjonen skal holdes så lav som mulig og alltid < 0,5ppm. Hvis NO2 er

> 0,5 ppm, må tilførselssystemet kontrolleres for å se om det fungerer slik det skal. Analyseutstyret for NO2 bør kalibreres på nytt, og INOmax og/eller FiO2 bør om mulig reduseres. Dersom det skjer en uventet endring i INOmax-konsentrasjonen, må tilførselssystemet kontrolleres og analyseutstyret kalibreres på nytt.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1

.

Nyfødte med kjent avhengighet av høyre-til-venstre-shunt eller signifikant venstre-til-høyre-shunt av blodet.

4.4 Advarslerog forsiktighetsregler

Utilstrekkelig respons

Dersom man mener at klinisk respons er utilstrekkelig 4-6 timer etter behandlingsstart med INOmax, må man overveie følgende. For pasienter som skal henvises til et annet sykehus, må tilgjengeligheten av nitrogenoksid under transport være sikret, slik at man unngår at tilstanden forverres fordi det

plutselig ikke er mer INOmax igjen. Livredning, som for eksempel ECMO (Extra Corporeal Membrane Oxygenation), hvor dette er tilgjengelig, må overveies ved fortsatt forverring eller ingen

forbedring. Kriteriene må defineres basert på lokale forhold.

Spesielle pasientpopulasjoner

I kliniske forsøk er det ikke vist noen effekt ved bruk av inhalert NO hos pasienter med medfødt diafragmabrokk.

Behandling med inhalert nitrogenoksid kan forverre hjerteinsuffisiens i en situasjon med venstre-til- høyre-shunt. Dette skyldes uønsket pulmonal vasodilatasjon forårsaket av inhalert nitrogenoksid som

fører til ytterligere økning av allerede eksisterende pulmonal hyperperfusjon og potensielt kan føre til forwardeller backwardfailure. Detanbefales derfor atdetutføres pulmonal arteriekateterisering eller ekkokardiografisk undersøkelse av sentral hemodynamikk før det blir gitt nitrogenoksid. Inhalert nitrogenoksid bør brukes med forsiktighet hos pasienter med komplekse hjertedefekter, der høyt trykk i lungearterien er viktig for å opprettholde sirkulasjon.

Inhalert nitrogenoksid bør også brukes med forsiktighet hos pasienter med kompromitterende venstre ventrikkelfunksjon og økt pulmonalt kapillærtrykk (PCWP) ved baseline siden de kan ha høyere risiko for å utvikle hjertesvikt (f.eks. lungeødem).

Seponering av behandling:

INOmax-dosen må ikke seponeres brått, da dette kan føre til økning i PAP (trykkstigning i lungekretsløpet) og/eller forverring av blodoksygeneringen (PaO2). Forverring i oksygenering og økning i PAP kan også oppstå hos nyfødte barn som ikke viser synlig respons på INOmax. Avvenning fra inhalert nitrogenoksid må utføres med forsiktighet. Pasienter som skal transporteres til annet behandlingssted for tilleggsbehandling, og som fortsatt skal få inhalert nitrogenoksid, må sikres kontinuerlig tilførsel av nitrogenoksid også under transporten. Legen skal ha tilgang til et ekstra tilførselssystem for nitrogenoksid ved sykesengen.

Dannelse av methemoglobin

Store deler av nitrogenoksidet som inhaleres, absorberes systemisk. De sluttproduktene som går inn i den systemiske sirkulasjonen, er hovedsakelig methemoglobin og nitrat. Konsentrasjonene av methemoglobin i blodet bør overvåkes (se punkt 4.2).

Dannelse av NO 2

NO2 dannes raskt i gassblandinger som inneholder nitrogenoksid og 2O,og nitrogenoksid kan på denne måten føre til betennelse og skader i luftveiene. Dosen med nitrogenoksid må reduseres hvis konsentrasjonen av NO2 overskrider 0,5 ppm.

Virkning på blodplatene

Dyremodeller har vist at nitrogenoksid kan påvirke hemostase, noe som fører til økt blødningstid. Data for voksne mennesker er motstridende, og det har ikke vært noen økning i blødningskomplikasjoner i

randomiserte, kontrollerte studier hos fullbårne og nesten fullbårne nyfødte medhypoksisk respirasjonssvikt.

Jevnlig overvåkning av hemostase og måling av blødningstid anbefales under administrering av INOmax i mer enn 24 timer til pasienter med funksjonelle eller kvantitative blodplate-anomalier, lav koagulasjonsfaktor eller som får behandling med antikoagulantia.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ingen interaksjonsstudier er blitt utført.

Klinisk signifikante interaksjoner med andre legemidler som brukes ved behandlinghypoksiskav respirasjonssvikt, kan ikke utelukkes ut fra tilgjengelige data. Det kan være en additiv effekt ved INOmax med hensyn til faren for å utvikle methemoglobinemi med nitrogenoksid i donorstoffer, herunder natrium-nitroprussid og nitroglyserin. INOmax har vært gitt problemfritt sammen med

tolazolin, dopamin, dobutamin, steroider, surfaktant og høyfrekvensventilering.

Kombinert bruk med andre vasodilatorer (f.eks. sildenafil) er ikke undersøkt i stor utstrekning. Tilgjengelige data antyder tilleggseffekter på sentralsirkulasjon, pulmonalt arterietrykk og ytelse i høyre ventrikkel. Kombinert bruk av inhalert nitrogenoksid sammen med andre vasodilatorer som virker ved cGMP- eller cAMP-systemene, bør gjøres med forsiktighet.

Det er en økt risiko for methemoglobindannelse dersom legemidler med en kjent evne til å øke methemoglobinkonsentrasjonen blir gitt samtidig med nitrogenoksid (f.eks. alkylnitrater og

sulfonamider). Stoffer som er kjent for å forårsake økt methemoglobinnivå, må derfor brukes med forsiktighet ved behandling med inhalert nitrogenoksid. Prilokain som administreres oralt, parenteralt

eller topisk, kan forårsake methemoglobinemi. En må utvise forsiktighet dersom INOmax gis samtidig med legemidler som inneholder prilokain.

Når oksygen er til stede, oksideres nitrogenoksid raskt til derivater som er toksiske for bronkialepitelet og alveolokapillær membranen. Det er særlig nitrogendioksid (NO 2) som dannes, og dette kan

forårsake betennelse og skader i luftveiene. Det foreligger også data fra dyr som tyder på økt mottakelighet for luftveisinfeksjon etter eksponering for lave nivåer av NO 2. Ved behandling med

nitrogenoksid skal NO2 -konsentrasjonen være < 0,5 ppm i doseringsrområdet for nitrogenoksid <20 ppm. Hvis NO2 -konsentrasjonen på noe tidspunkt overstiger 1 ppm, må nitrogenoksid-dosen øyeblikkelig reduseres. Se punkt 4.2 for informasjon om overvåking av NO2.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av nitrogenoksid hos gravide kvinner. Risikoen for mennesker er ukjent.

Det er ukjent om nitrogenoksid utskilles i morsmelken.

INOmax bør ikke brukes under graviditet eller amming

Ingen fertilitetsstudier har blitt utført.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Ikke relevant.

4.8 Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Brå seponering av inhalert nitrogenoksid kan forårsake en «rebound»-reaksjon, dvs. en nedgang i oksygenering og en økning i sentralt trykkog påfølgende nedgang isystemisk blodtrykk. Rebound- reaksjonen er den vanligste bivirkningen forbundet med klinisk bruk av INOmax. Rebound kan opptre både tidlig og sent i behandlingen.

I en klinisk studie (NINOS) var behandlingsgruppene like med hensyn til forekomst og alvorlighetsgrad av intrakranial blødning, grad IV-blødning, periventrikulær leukomalacia, cerebralt infarkt, anfall som krever behandling med antikonvulsiva, pulmonær blødning og gastrointestinal blødning.

Bivirkningstabell

Tabellen nedenfor viser bivirkninger som er rapportert ved bruk av INOmax i enten CINRGI- undersøkelsen som omfattet 212 nyfødte, eller erfaring hos nyfødte (<1månedgamle) etter

markedsføring. De angitte frekvenskategoriene bruker følgende konvensjon: svært vanlige ≥(1/10),

vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige ≥(1/1000 til <1/100),

sjeldne ≥(1/10

000 til

<1/1000), svært

sjeldne (<1/10 000), ikke kjent

(kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Systemorgan

Sværtvanlige

 

Vanlige

Mindre

Sjeldne

 

Svært

 

Ikke kjent

klasse

 

 

 

vanlige

 

 

sjeldne

 

 

Sykdommer i

Trombocytope

 

-

Methemoglobi

-

 

-

 

-

blodog

nia

 

 

nemia

 

 

 

 

 

lymfatiske

 

 

 

 

 

 

 

 

 

organer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjertesykdo

-

 

-

-

-

 

-

 

Bradykardib

mmer

 

 

 

 

 

 

 

 

(etter plutselig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

seponeringav

 

 

 

 

 

 

 

 

 

behandling)

Karsykdomm

-

 

Hypotensjo

-

-

 

-

 

-

er

 

 

na,b,d

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i

-

 

Atelektasea

-

-

 

-

 

Hypoksib,d

respirasjonso

 

 

 

 

 

 

 

 

Dyspnéc

rganer,

 

 

 

 

 

 

 

 

Ubehag i

thorax og

 

 

 

 

 

 

 

 

brystetc

mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

 

Tørr halsc

Nevrologiske

-

 

-

-

-

 

-

 

Hodepinec

sykdommer

 

 

 

 

 

 

 

 

Svimmelhetc

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a:Identifisert i den kliniske undersøkelsen

b:Identifisert via erfaringer etter markedsføring.

c. Identifisert via erfaringer etter markedsføring, erfartavhelsepersonell i fo rbindelse medutilsiktet eksponering.

d. Legemiddelovervåkningssystemet (PMSS) data, virkninger forbundet med akutt seponering av legemiddelet og/eller feil med tilførselssystemet. Raske reboundreaksjoner som for eksempel intensivert pulmonær vasokonstriksjon og hypksia etter brå seponring av inhalert nitrogenoksid, er beskrevet, noe som fremskynder kardiovaskulærkollaps.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Behandling med inhalert nitrogenoksid kan forårsake en økning i methemoglobin.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å

overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dettegjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i

Appendix V.

4.9 Overdosering

Overdose med INOmax viser seg ved økning i methemoglobin og NO2. Økt NO 2 kan forårsake akutt

lungeskade. Økninger i methemoglobinemi reduserer sirkulasjonens evne til å distribuere oksygen. I kliniske studier ble NO2 -nivåer > 3 ppm eller methemoglobinnivåer >7 % behandlet ved

dosereduksjon eller seponering av NOmaxI.

Methemoglobinemi som ikke forbedres etter reduksjon eller seponering, kan behandles med intravenøs C-vitamin, intravenøs metylenblått eller med blodoverføring, avhengig av klinisk situasjon.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Andre preparater med virkning på respirasjonssystemet, ATC -kode R07AX01

Nitrogenoksid produseres av mange celler i kroppen. Det slakker den vaskulær glatt muskulatur ved at den binder seg til hem-delen av cytosolisk guanylatsyklase, aktiverer guanylatsyklase og øker intracellulære nivåer av syklisk guanosin 3’,5’-monofosfat, som så fører til vasodilatasjon. Når nitrogenoksid inhaleres, medfører det selektiv pulmonær vasodilatasjon.

INOmax synes å øke deltrykket av arterielt oksygen (PaO2) vedå dilatere lungeårene i bedre ventilerte områder i lungen og redistribuere den pulmonære blodstrømmen bort fra lungeområder med lavt ventilasjon/perfusjons- (V/Q) forhold, til områder med normale forhold.

Persistent pulmonal hypertensjon hos nyfødte (PPHN) oppstår som en primær utviklingsdefekt, eller som en sekundær tilstand til andre sykdommer, som mekoniumaspirasjonssyndrom (MAS), lungebetennelse, sepsis, hyalinmembran sykdom, medfødt diafragmabrokk (CDH) og pulmonal hypoplasi. Idisse tilstandene er den pulmonale vaskulærresistensen (PVR) høy, noe som fører til hypoksemi sekundært til høyre-til-venstre-shunt av blodet gjennom ductus arteriosus og foramen ovale. Hos nyfødte med PPHN kan INOmax gi bedre oksygenopptak (indisert av signifikante økninger i PaO2).

Effekten ved INOmax er undersøkt hos fullbårne og nesten fullbårne nyfødte med hypoksisk respirasjonssvikt av varierende etiologi.

I NINOS-forsøket ble 235 nyfødte med hypoksisk respirasjonssvikt randomisert til å motta 100 % O2 med (n=114) eller uten (n=121) nitrogenoksid. De fleste fikk en startkonsentrasjon på 20ppm med

avvenning , om mulig, til lavere doser med en gjennomsnittlig eksponeringsvarighet på 40timer. Målet med dette dobbelblinde, randomiserte og placebokontrollerte forsøket var å fastslå hvorvidt inhalert nitrogenoksid reduserte forekomsten av død og/eller initiering av ektrakorporal membranokygenering ECMO. Nyfødte med mindre enn full respons ved 20 ppm ble evaluert for en respons ved 80 ppm nitrogenoksid eller kontrollgass. Den kombinerte insidensen av død og/eller initiering av ECMO (det prospektivt definerte primærendepunktet) viste en signifikant fordel for

gruppen som fikk nitrogenoksid (46% mot 64 %, p = 0,006). Dataene tydet dessuten på at en høyere dose nitrogenoksid ikke gir noen tilleggseffekt. Rapporterte bivirkninger oppsto ved liknende

forekomst i begge grupper. Oppfølgingsundersøkelser ved 18-24måneders alder viste likhet for de to gruppene når det gjaldt mentale, motoriske, audiologiske og nevrologiske evalueringer.

I CINRGI-forsøket ble 186 fullbårne og nesten fullbårne nyfødte med hypoksisk respirasjonssvikt og uten lungehypoplasi randomisert til å motta enten INOmax (n = 97) eller nitrogengass (placebo; n =

89) med en startdose på 20ppm ogreduksjon til 5ppm over 4 til 24 timer med median eksponeringsvarighet på 44 timer. Det prospektivt definerte primærendepunktet var initiering av

ECMO. Det var signifikant færre nyfødte i INOmax-gruppen som trengte ECMO sammenlignet med kontrollgruppen (hhv. 31% og 57 %, p < 0,001). INOmax-gruppen hadde signifikant bedre oksygenering målt ved PaO2, OI og alveolær-arteriell gradient (p< 0,001 for alle parametere). Av de 97 pasientene som ble behandlet med INOmax, ble 2 (2%) tatt ut av behandlingen fordi de viste methemoglobinnivåer >4 %. Når det gjaldt bivirkninger, var hyppighet og antall likt i de to gruppene.

Hos pasienter som gjennomgår hjerteoperasjon sees ofte en økning i pulmonalt arterietrykk pga. pulmonal vasokonstriksjon. Inhalert nitrogenoksid er vist å selektivt redusere pulmonal vaskulær

motstand og redusere det økte pulmonale arterietrykket. Dette kan øke den høyre ventrikkels ejeksjonsfraksjon. Disse effektene fører så til forbedret blodsirkulasjon og oksygenering i den pulmonale sirkulasjonen.

I INOT27-studien ble 795 for tidlig fødte barn (GA<29uker) med hypoksisk respirasjonssvikt

randomisert til å få enten INOmax (n=395) i en dose på 5 ppm eller nitrogen (placebo n=400) med start i løpet de første 24 timene etter fødselog behandling i minst 7dager og opp til 21 dager. Det

primære resultatet for de kombinerte effektendepunktene for død eller bronkopulmonell dysplasi (BPD) ved 36 uker GA, var ikke signifikant forskjellig mellom gruppene, selv med justering for gestasjonsalder som en kovariat (p=0,40), eller med fødselsvekt som en kovariat (p=0,41). Samlet forekomst av intraventrikulær blødning var 114 (28,9%) blant dem som ble behandlet med iNO sammenliknet med 91 (22,9 %) blant de nyfødte i kontrollgruppen. Samlet antall dødsfall veduke 36

var litt høyere i iNO-gruppen: 53/395 (13,4%) sammenliknet med kontrollgruppen 42/397 (10,6 %). INOT25-studien, som undersøkte effektene av iNO hos hypoksiske for tidlig fødte barn, viste ikke

forbedring hos levende nyfødte uten BPD. Ingen forskjeller i forekomsten av IVH eller dødsfall ble imidlertid observert i denne studien. I BALLR1-studien, som også vurderte effektene av iNO hos for tidlig fødte barn, men som begynte med iNO ved 7dager og med en dose på20 ppm , ble det påvist en signifikant økning i antall levende nyfødteuten BPD i gestasjonsuke 36, 121 (45% vs. 95 (35,4 %) p<0,028. Ingen tegn til økning i bivirkninger ble notert i denne studien.

Nitrogenoksid reagerer kjemisk med oksygen, og dannernitrogendioksid.

Nitrogenoksid har et uparet elektron som gjør molekylet reaktivt. I biologisk vev kan nitrogenoksid danne peroksinitritt med superoksid (O2-), en ustabil forbindelse som kan forårsake skade i vev gjennom ytterligere redoksreaksjoner. Dessuten har nitrogenoksid en affinitet til metallproteiner og kan også reagere medSH -grupper i proteindannende nitrosylforbindelser. Den kliniske betydning av nitrogenoksidets kjemiske reaktivitet i vev er ukjent. Studier viser at nitrogenoksid har farmakodynamiske effekter i lungene ved så lave luftveiskonsentrasjoner som 1ppm.

Det europeiske legemiddelkontor har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med INOmax i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen i persistent pulmonal hypertensjon og andre pulmonale hjertesykdommer. Se punkt 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Nitrogenoksidets farmakokinetikk har vært undersøkt hos voksne. Nitrogenoksid absorberes systemisk etter inhalering. Detmeste passerer kapillærene i lungene, der det reagerer med hemoglobin som er 60 % til 100 % oksygenmettet. På dette oksygenmetningsnivået reagerer nitrogenoksid hovedsakelig med oksyhemoglobin og produserer methemoglobin og nitrat. Ved lav oksygenmetning kan nitrogenoksid reagere med deoksyhemoglobin og midlertidig danne nitrosylhemoglobin, som omdannes til

nitrogenoksider og methemoglobin når det utsettes for oksygen. Innenfor pulmonalsystemet kan nitrogenoksid inngå forbindelse med oksygen og vann og produsere henholdsvis nitrogendioksid og

nitritt, som reagerer med oksyhemoglobin og produserer methemoglobin og nitrat. Dermed blir sluttproduktet som går inn i den systemiske sirkulasjonen, hovedsakelig methemoglobin og nitrat.

Methemoglobindisposisjon har vært undersøkt som en funksjon av tid og konsentrasjon av nitrogenoksideksponering hos nyfødte med respirasjonssvikt. Methemoglobinkonsentrasjoner øker i

de første 8 timene man utsettes for nitrogenoksid. Gjennomsnittlige methemoglobinnivåer holdt seg under 1 % i placebogruppen ogi de gruppene som fikk INOmax ved 5ppm og 20 ppm, men nådde ca.

5 % i den gruppen som fikk INOmax ved 80 ppm. Methemoglobinnivåer > 7 % fikk bare pasienter som fikk INOmax ved 80ppm; de utgjorde 35% av denne gruppen. Gjennomsnittstid før oppnådd høyeste methemoglobinnivå var 10 ± 9 (SD) timer (median 8timer) hos disse 13 pasientene, men én pasient kom ikke over 7% før etter 40 timer.

Nitrat har vist seg å være den mest fremtredende nitrogenoksidmetabolitten som utskilles i urin, og

utgjør > 70 % av nitrogenoksidet som inhaleres. Nitrat utskilles via nyrene i hastigheter som nærmer seg hastigheten i glomerulær filtrasjon.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

I ikke-kliniske studier ble det kun observert effekter ved eksponeringer tilstrekkelig langt over den maksimale humane eksponeringen, slik at det indikerer liten klinisk relevans.

Akutt toksisitet er relatert til anoksi på grunn av forhøyede methemoglobinnivåer.

Nitrogenoksid er gentoksisk i noen testsystemerDet. ble ikke observert tegn på karsinogen effekt ved inhalasjonseksponering for opptil anbefalt dose (20 ppm) hos rotter i 20 t/dag i opptil to år. Høyere eksponeringer er ikke undersøkt.

Ingen reproduksjonstoksisitetsstudier er utført.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Nitrogen

6.2 Uforlikeligheter

NO danner raskt NO2 når oksygen er til stede (se punkt 4.5).

6.3 Holdbarhet

3 år.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Alle lover og regler som gjelder håndtering av trykkbeholdere, må følges.

Gassbeholderne skal oppbevares innendørs i godt ventilertelokaler, eller utendørs i ventilerte skur med godt vern mot regn og direkte sollys.

Gassbeholderne må ikke bli utsatt for støt, fall, oksiderende og brennbare materialer, fuktighet, varmekilder og antenning.

Oppbevaring på apotekets lager

Gassbeholderne skal oppbevares på et luftig og rent sted som skal være låst, og som bare skal brukes

til oppbevaring avmedisinsk gass. På dette stedetskaldet settes avetegetområde der detbare skal oppbevares nitrogenoksid gassbeholdere.

Oppbevaring i medisinsk avdeling

Gassbeholderne skal plasseres et sted som er utstyrt slik at den kan holdes stående.

Transport avgassbeholdere

Gassbeholderne skal transporteres på en slik måte at de ikke blir utsatt for støt og fall.

Når pasienter som er under behandling med INOmax skal fraktes fra et sykehus til et annet, eller transporteres internt i sykehuset, mågassbeholderen være godt festet i stående stilling, og må ikke utsettes for fall eller utilsiktet endring i gasstilførselen. Man bør også sørge spesielt for at trykkregulatoren er festet, slik at svikt unngås.

6.5 Emballasje (type og innhold)

En 2-liters og en 10-liters aluminiumsgassbeholder (hvit sylinder med skulderparti i akvamarin) fylt ved 155 bars trykk, med en trykkreduksjonsventil (for restgass) i rustfritt stål med egen utløpskopling.

Pakningsstørrelser:

2-liters aluminiums gassbeholder

10-liters aluminiums gassbeholder

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Bruk/håndtering av INOmax

Ved oppkobling av INOmax-sylinderen til tilførselssystemet, sørg alltid for at sylinderkonsentrasjonen er av samme konsentrasjon som systemet er beregnet for.

For å forhindre uhell må følgende instruksjoner respekteres fullt ut.

-

Kontroller atmateriellet er i god stand før bruk.

-

Fest gassbeholderne godt under oppbevaring, slik at de ikke faller.

-Ventilen bør være helt åpen når den brukes, men må ikke åpnes med makt

-En defekt ventil skal hverken brukes eller repareres. Returner tilbake til distributør/produsent.

-

Hvis det ikke er lokk eller dekke over ventilen, må ikkegassbeholderen tas i bruk.

-

Bruk bare en spesiell kopling med 30 mm gjenger til medisinsk bruk i samsvar med ISO5145,

 

og en trykkregulator som kan gi trykk lik minst 1,5 ganger maksimalt driftstrykk(155 bar) i

 

gassbeholderen.

-Trykkregulatoren skal på forhånd renses for nitrogen/nitrogenoksidblandingen hver gang den

2.

-Trykkregulatoren skal ikke strammes med tang. Det kan ødelegge pakningen.skal brukes, for å hindre innånding av NO

Alt utstyr som brukes ved tilførsel av nitrogenoksid – herunder koblinger, rør og kretser– må være laget av materialer som er kompatible med gassen. Fra et korrosjonssynspunkt kan tilførselssystemet

deles i to soner:1) Fra gassbeholderventilen til fukteren (tørr gass) og 2) fra fukteren til utløpet (fuktig gass som kan inneholde NO2). Tester viser at tørre NO -blandinger kan brukes sammen med de fleste materialer. Imidlertid skaper nitrogendioksid og fuktighet et aggressivt miljø. Av metaller kan bare rustfritt stål anbefales. Når det gjelder polymerer, er polyetylen (PE) og polypropylen (PP) testet og kan brukes i tilførselssystemer for nitrogenoksid. Butylgummi, polyamid og polyuretan skal ikke brukes. Polytrifluorkloretylen, heksafluorpropen-vinyliden-kopolymer og polytetrafluoretylen har vært

brukt mye sammen med rent nitrogenoksid og andre korroderende gasser. De ble ansett som så inerte at det ikke var nødvendig å teste dem.

Det er forbudt å installere rørsystemer for nitrogenoksid med leveringsstasjon for gassbeholder, fast nettverk og terminalenheter.

Utsug av overskytende gass er generelt ikke nødvendig, men luftkvaliteten på arbeidsstedet bør overvåkes, og sporkonsentrasjonene av NO eller NO2/NOx må ikke overstige nasjonale yrkesmessige

grenseverdier. Utilsiktet eksponering for INOmax hos sykehuspersonell har vært forbundet med bivirkninger (se pkt. 4.8).

Kassering av gassbeholder

Tomme gassbeholdere må ikke kastes. De blir hentetav leverandøren.

7. INNEHAVER AVMARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Linde Healthcare AB

SE-181 81 Lidingö

Sverige

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER(NUMRE)

EU/1/01/194/003/NO, EU/1/01/194/004/NO

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første MT: 01/08/2001

Siste fornyelse: 01/06/2006

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter