Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Iasibon (ibandronic acid) – Preparatomtale - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Medikamentets navnIasibon
ATC-kodeM05BA06
Stoffibandronic acid
ProdusentPharmathen S.A.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Iasibon 1 mg konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

En ampulle med 1 ml konsentrat til infusjonsvæske inneholder 1 mg ibandronsyre (som natriummonohydrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.

Klar, fargeløs oppløsning.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Iasibon er indisert til voksne for

-Forebygging av skjelettforandringer (patologiske frakturer, benkomplikasjoner som krever radioterapi eller kirurgi) hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser

-Behandling av tumorindusert hyperkalsemi med eller uten metastaser

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Iasibon bør initieres av leger med erfaring i kreftbehandling.

Dosering

Forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser

Anbefalt dose ved forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser er 6 mg intravenøst gitt hver 3.-4. uke. Dosen skal infunderes over minst 15 minutter.

Kortere infusjonstid (dvs. 15 minutter) skal kun brukes hos pasienter med normal eller lett redusert nyrefunksjon. Det finnes ikke data som beskriver bruk av kort infusjonstid hos pasienter med kreatininclearance under 50 ml/min. Forskrivere bør konsultere avsnittet Pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2) for anbefaling om dosering og administrasjon i denne pasientgruppen.

Behandling ved tumorindusert hyperkalsemi

Før behandling med Iasibon skal pasienten rehydreres adekvat med natriumkloridoppløsning 9 mg/ml (0,9 %). Det må tas hensyn til graden av hyperkalsemi og tumortype. Pasienter med osteolytiske benmetastaser vil vanligvis ha behov for lavere doser enn pasienter med humoral hyperkalsemi. For de fleste pasienter med alvorlig hyperkalsemi (albuminkorrigert serumkalsium* ≥3 mmol/l eller

≥12 mg/dl) er det tilstrekkelig med en engangsdose på 4 mg. For pasienter med moderat hyperkalsemi (albuminkorrigert serumkalsium <3 mmol/l eller <12 mg/dl) er 2 mg en effektiv dose. Høyeste dose brukt i kliniske utprøvninger var 6 mg, men denne dosen gir ingen ytterligere effekt.

* Merk at albuminkorrigert serumkalsiumkonsentrasjoner beregnes som følger:

Albuminkorrigert

=

serumkalsium (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

serumkalsium (mmol/l)

 

 

 

Eller

 

Albuminkorrigert

=

serumkalsium (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin (g/dl)]

serumkalsium (mg/dl)

For å omregne albuminkorrigert serumkalsium fra mmol/l til mg/dl multipliserer man med 4.

I de fleste tilfeller kan et forhøyet serumkalsiumnivå reduseres til normalområdet i løpet av 7 dager. Mediantiden for tilbakefall (økning av serumalbuminkorrigert serumkalsium til over 3 mmol/l) var 18 - 19 dager for doser på 2 mg og 4 mg. Mediantiden for tilbakefall var 26 dager med en dose på

6 mg.

Et begrenset antall pasienter (50 pasienter) har fått en gjentatt infusjon for hyperkalsemi. Gjentatt behandling kan vurderes i tilfeller av tilbakevendende hyperkalsemi eller utilstrekkelig effekt.

Da utilsiktet intra-arteriell administrasjon av tilberedt løsning uttrykkelig ikke anbefales til dette formålet, og paravenøs administrasjon også kan føre til vevsskader, må forsiktighet utvises slik at Iasibon konsentrat til infusjonsvæsker administreres intravenøst.

Iasibon konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning skal administreres som en intravenøs infusjon over 2 timer.

Spesielle pasientgrupper

Pasienter med redusert leverfunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig (se pkt. 5.2).

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Det er ikke nødvendig med dosejustering for pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (CLcr ≥50 og

<80 ml/min). For pasienter med moderat (CLcr ≥30 og <50 ml/min) eller alvorlig (CLcr <30 ml/min) nedsatt nyrefunksjon som får forebyggende behandling mot skjeletthendelser ved brystkreft og skjelettmetastaser, bør følgende anbefalinger følges (se pkt. 5.2):

Kreatininclearance

 

Dose

Infusjonsvolum 1 og tid 2

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

≥ 50 CLcr < 80

6 mg

(6 ml av konsentrat til

100 ml over 15 minutter

 

infusjonsvæske)

 

 

 

≥ 30 CLcr < 50

4 mg

(4 ml av konsentrat til

500 ml over 1 time

 

infusjonsvæske)

 

 

 

< 30

2 mg

(2 ml av konsentrat til

500 ml over 1 time

 

infusjonsvæske)

 

 

 

10,9% natriumkloridoppløsning eller 5% glukoseoppløsning

2Administreres hver 3. til 4. uke

En infusjonstid på 15 minutter er ikke studert hos cancer pasienter med kreatininclearance <50 ml/min.

Eldre(> 65 år)

Ingen dosejustering er nødvendig. (se pkt. 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Iasibon til barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data (se pkt. 5.1 og pkt. 5.2)..

Administrasjonsmåte

Til intravenøs administrasjon.

Innholdet i hetteglasset skal brukes slik:

Forebygging av skjelettforandringer – fortynnes med 100 ml isoton natriumkloridoppløsning eller 100 ml 5 % glukoseoppløsning og infunderes over minst 15 minutter. Se også avsnitt om dosering over for pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Behandling av tumorindusert hyperkalsemi – fortynnes med 500 ml isoton natriumkloridoppløsning eller 500 ml 5 % glukoseoppløsning, og infunderes over 2 timer.

Bare til engangsbruk. Kun klar oppløsning uten partikler må brukes.

Iasibon konsentrat til infusjonsvæske skal gis som intravenøs infusjon.

Forsiktighet må utvises for å sikre at Iasibon konsentrat til infusjonsvæske ikke administreres via intra-arteriell eller paravenøs administrasjon, da dette kan føre til vevsskader.

4.3Kontraindikasjoner

-Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene. listet opp i pkt. 6.1

-Hypokalsemi

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Pasienter med forstyrrelser i ben- og mineralmetabolismen

Hypokalsemi og andre forstyrrelser i ben- og mineralmetabolismen, må være behandlet før behandlingsstart med Iasibon ved skjelettmetastaser.

Adekvat inntak av kalsium og vitamin D er viktig for alle pasienter. Pasienter som ikke får tilstrekkelig kalsium og/eller vitamin D via kosten, bør få tilskudd.

Anafylaktisk reaksjon/sjokk

Tilfeller av anafylaktisk reaksjon/sjokk, inkludert fatale hendelser, er rapportert hos pasienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Egnet medisinsk støtte og overvåkningstiltak bør være lett tilgjengelig når Iasibon intravenøs injeksjon administreres. Hvis anafylaktisk reaksjon eller andre alvorlige hypersensitivitets-/allergiske reaksjoner oppstår, avbryt injeksjonen umiddelbart og start med egnet behandling.

Osteonekrose i kjeven

Osteonekrose i kjeven, vanligvis i forbindelse med tannekstraksjon og/eller lokal infeksjon (inkludert osteomyelitt), er rapportert hos cancerpasienter under behandling med regimer som inkluderer bisfosfonater, primært intravenøst administrert. Mange av disse pasientene får også kjemoterapi og kortikosteroider. Osteonekrose i kjeven er også rapportert hos osteoporosepasienter som behandles med orale bisfosfonater.

En dentalundersøkelse med nødvendig forebyggende tannbehandling bør vurderes før oppstart av behandling med bisfosfonater hos pasienter med medvirkende risikofaktorer (f.eks. cancer, kjemoterapi, røntgenbehandling, kortikosteroider, dårlig munnhygiene).

Disse pasientene bør unngå invasive dentale inngrep under behandlingen dersom det er mulig. For pasienter som utvikler osteonekrose i kjeven under behandling med bisfosfonater, kan dentalkirurgi forverre tilstanden. For pasienter med behov for dentale inngrep, finnes det ikke tilgjengelige data for å kunne angi om seponering av bisfosfonatbehandlingen reduserer risikoen for osteonekrose i kjeven.

En klinisk bedømmelse fra behandlende lege, basert på en individuell nytte/risiko vurdering, bør legges til grunn for hver enkelt pasient.

Osteonekrose i ytre øregang

Osteonekrose i ytre øregang har blitt rapportert ved bruk av bisfosfonater, hovedsakelig i forbindelse med langtidsbruk. Mulige risikofaktorer for osteonekrose i ytre øregang inkluderer bruk av steroider og kjemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infeksjon eller traume. Muligheten for osteonekrose i ytre øregang bør vurderes hos pasienter som bruker bisfosfonater og som opplever øresymptomer, inkludert kronisk øreinfeksjon.

Atypiske frakturer i lårbeinet

Atypiske subtrokantære frakturer og frakturer i diafysen i lårbeinet er sett ved behandling med bisfosfonater, primært hos pasienter som får langtidsbehandling for osteoporose. Disse tverrgående eller korte, skrå frakturene kan oppstå hvor som helst langs lårbeinet fra rett under trochanter minor til rett over den suprakondylære flaten. Disse frakturene inntraff etter lite eller ingen forutgående traume, og noen pasienter hadde smerter i lår eller lyske som ofte var knyttet til antatte symptomer på tretthetsbrudd, i uker eller måneder før de ble diagnostisert med et komplett lårbeinsbrudd. Frakturene er ofte bilaterale; derfor bør lårbein på motsatt side undersøkes hos bisfosfonatbehandlede pasienter som har hatt brudd i lårbeinsskaftet. Det er blitt rapportert at disse frakturene heles dårlig. Seponering av bisfosfonatbehandling hos pasienter med mistanke om atypiske frakturer i lårbeinet er tilrådelig i påvente av vurdering av pasienten, basert på en individuell nytte-/risikovurdering.

Ved behandling med bisfosfonater bør pasientene oppfordres til å si ifra hvis de opplever smerter i lår, hofte eller lyske, og enhver pasient med slike symptomer bør undersøkes med tanke på et ufullstendig lårbeinsbrudd.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Resultater fra kliniske studier indikerer ikke redusert nyrefunksjon ved langtidsbehandling med

Iasibon. I henhold til individuell klinisk vurdering av pasienten, anbefales det likevel å kontrollere nyrefunksjon og serumverdier av kalsium, fosfat og magnesium hos pasienter som behandles med Iasibon (se pkt. 4.2).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Doseanbefaling kan ikke gis til pasienter med alvorlig leverinsuffisiens, da kliniske data mangler (se pkt. 4.2).

Pasienter med nedsatt hjertefunksjon

Overhydrering bør unngås hos pasienter med risiko for hjertesvikt.

Pasienter med kjent hypersensitivitet overfor andre bisfosfonater

Forsiktighet må utvises hos pasienter med kjent hypersensitivitet overfor andre bisfosfonater.

Hjelpestoffer med kjent effekt

Iasibon inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per ampulle, dvs. så godt som natriumfritt.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Metabolske interaksjoner anses ikke sannsynlig, da ibandronsyre ikke hemmer de viktigste humane P450-isoensymene i leveren og heller ikke er vist å indusere det hepatisk cytokrom P450-systemet hos rotter (se pkt. 5.2). Ibandronsyre elimineres kun via renal utskillelse og gjennomgår ingen biotransformasjon.

Forsiktighet må utvises når bisfosfonater gis sammen med aminoglykosider, siden begge substansene kan gi langvarig reduksjon av serumkalsiumnivået. Man bør også være oppmerksom på muligheten for samtidig hypomagnesemi.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ikke tilstrekkelige data fra bruk av ibandronsyre hos gravide kvinner. Studier med rotter har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Den potensielle risiko hos mennesker er ukjent. Iasibon skal derfor ikke brukes under graviditet.

Amming

Det er ikke kjent om ibandronsyre utskilles i morsmelk. Studier med lakterende rotter har vist lave verdier av ibandronsyre i melken etter intravenøs administrasjon. Iasibon bør ikke brukes ved amming.

Fertilitet

Det finnes ikke effektdata for ibandronsyre hos mennesker. I reproduksjonsstudier hos rotter behandlet oralt, reduserte ibandronsyre fertilitet. I studier hos rotter behandlet intravenøst, reduserte ibandronsyre fertiliteten ved høye daglige doser (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Basert på den farmakodynamiske og farmakokinetiske profilen og rapporterte bivirkninger, er det forventet at Iasibon har ingen eller ubetydelig påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De alvorligste bivirkningene som er rapportert er anafylaktisk reaksjon/sjokk,

atypiske frakturer i lårbeinet, osteonekrose i kjeven og øyebetennelse (se avsnittet "Beskrivelse av utvalgte bivirkninger" og pkt. 4.4).

Behandlingen av tumorindisert hyperkalsemi er oftest assosiert med økt kroppstemperatur. Senkning av kalsium i blodet under normalt nivå (hypokalsemi), er rapportert mindre hyppig. I de fleste tilfellene er en spesifikk behandling ikke nødvendig, og symptomene avtar etter noen timer/dager. Ved forebygging av skjelettforandinger hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser, er behandlingen oftest assosiert med asteni etterfulgt av økt kroppstemperatur og hodepine.

Bivirkningstabell

Tabell 1 viser bivirkninger fra pivotale fase III studier (Behandling av tumorindusert hyperkalsemi: 311 pasienter behandlet med ibandronsyre 2 mg eller 4 mg; Forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser: 152 pasienter behandlet med ibandronsyre 6

mg), og fra erfaring etter markedsføring.

Bivirkningene er oppgitt i henhold til MedDRA organklassesystem og frekvenskategori.

Frekvenskategorier er definert ved bruk av følgende konvensjon: Svært vanlige (>1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært

sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut i fra tilgjengelige data). Innen hver frekvensgruppe, er bivirkningene oppgitt etter avtagende alvorlighetsgrad.

Tabell 1 Bivirkninger rapportert ved intravenøs administrering av ibandronsyre

Organklasse-

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke kjent

system

 

 

 

 

 

Infeksiøse og

Infeksjon

Cystitt, vaginitt,

 

 

 

parasittære

 

oral candidiasis

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

Godartede,

 

Benign

 

 

 

ondartede og

 

hudneoplasme

 

 

 

uspesifiserte

 

 

 

 

 

svulster

 

 

 

 

 

(inkludert

 

 

 

 

 

cyster og

 

 

 

 

 

polypper)

 

 

 

 

 

Sykdommer i

 

Anemi,

 

 

 

blod og

 

bloddyskrasi

 

 

 

lymfatiske

 

 

 

 

 

organer

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

 

 

Hyper-

Astma

immunsystemet

 

 

 

sensitivitet †,

eksaserbasjon

 

 

 

 

bronkospasme†,

 

 

 

 

 

angioødem,

 

 

 

 

 

anafylaktisk

 

 

 

 

 

reaksjon/sjokk

 

 

 

 

 

†**

 

Endokrine

Sykdom i

 

 

 

 

sykdommer

biskjoldbrusk-

 

 

 

 

 

kjertelen

 

 

 

 

Stoffskifte- og

Hypokalsemi**

Hypofosfatemi

 

 

 

ernærings-

 

 

 

 

 

betingede

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

Psykiatriske

 

Søvnforstyrrelse

 

 

 

lidelser

 

, angst,

 

 

 

 

 

affektlabilitet

 

 

 

Nevrologiske

Hodepine,

Cerbrovaskulær

 

 

 

sykdommer

svimmelhet,

reaksjon,

 

 

 

 

dysgeusia

nerverotlesjon,

 

 

 

 

(nedsatt

amnesi,

 

 

 

 

smakssans)

migrene,

 

 

 

 

 

nevralgi,

 

 

 

 

 

hypertoni,

 

 

 

 

 

hyperestesi,

 

 

 

 

 

cirkumorale

 

 

 

 

 

parestesier,

 

 

 

 

 

parosmi

 

 

 

Øyesykdommer

Grå stær

 

Okular

 

 

 

 

 

betennelse†**

 

 

Sykdommer i

 

Døvhet

 

 

 

øre og labyrint

 

 

 

 

 

Hjerte-

“Bundle branch

Myokardial

 

 

 

sykdommer

block”

iskemi,

 

 

 

 

(fortetning)

kardiovaskulær

 

 

 

 

 

reaksjon,

 

 

 

 

 

palpitasjon

 

 

 

Organklasse-

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke kjent

system

 

 

 

 

 

Sykdommer i

Svelg-

Lungeødem,

 

 

 

respirasjons-

betennelse

stridor

 

 

 

organer, thorax

 

 

 

 

 

og mediastinum

 

 

 

 

 

Gastro-

Diarè,

Gastroenteritt,

 

 

 

intestinale

oppkast,

gastritt,

 

 

 

sykdommer

dyspepsi,

munnsår,

 

 

 

 

gastrointestinal

dysfagi,

 

 

 

 

smerte,

leppebetennelse

 

 

 

 

tannsykdom

 

 

 

 

Sykdommer i

 

Gallestens-

 

 

 

lever og

 

lidelse

 

 

 

galleveier

 

 

 

 

 

Hud- og

Hudreaksjon,

Utslett, alopecia

 

Stevens-Johnson

 

underhuds-

ekkymose

 

 

syndrom†,

 

sykdommer

 

 

 

erythema

 

 

 

 

 

multiforme†,

 

 

 

 

 

bulløs

 

 

 

 

 

dermatitt†

 

Sykdommer i

Osteoartritt,

 

Atypiske

Osteonekrose i

 

muskler,

myalgi,

 

subtrokantære

kjeven†**,

 

bindevev og

artralgi,

 

frakturer og

Osteonekrose i

 

skjelett

leddreaksjoner,

 

frakturer i

ytre øregang

 

 

bensmerter

 

diafysen i

(klasseeffekt for

 

 

 

 

lårbeinet

bisfosfonater)

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i

 

Urinretensjon,,

 

 

 

nyre og

 

renal cyste

 

 

 

urinveier

 

 

 

 

 

Lidelser i

 

Bekkensmerter

 

 

 

kjønnsorganer

 

 

 

 

 

og brystsyk-

 

 

 

 

 

dommer

 

 

 

 

 

Generelle

Feber,

Hypotermi

 

 

 

lidelser og

influensa-

 

 

 

 

reaksjoner på

liknende

 

 

 

 

administrasjons

sykdom**,

 

 

 

 

-stedet

periferisk

 

 

 

 

 

ødem, asteni,

 

 

 

 

 

tørste

 

 

 

 

Undersøkelser

Gamma-GT

Økning av

 

 

 

 

økning,

alkalisk

 

 

 

 

kreatinøkning

fosfatase i blod,

 

 

 

 

 

vekttap

 

 

 

Skader,

 

Overlast, smerte

 

 

 

forgiftninger og

 

 

 

 

komplikasjoner

 

injeksjonsstedet

 

 

 

ved medisinske

 

 

 

 

 

prosedyrer

 

 

 

 

 

**Se mer informasjon under

 

 

 

 

†Identifisert ved erfaring etter markedsføring.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Hypokalsemi

Redusert nyreekskresjon av kalsium kan etterfølges av et nedsatt nivå av serumfosfat. Dette krever ingen terapeutiske forholdsregler. Serumkalsiumnivået kan synke til hypokalsemiverdier.

Influensalignende sykdom

Et influensalignende syndrom som omfatter feber, frostrier smerter i ben og/eller muskler har forekommet. I de fleste tilfeller var der ikke påkrevd med spesifikk behandling, og symptomene ga seg etter et par timer/dager.

Osteonekrose i kjeven

Osteonekrose i kjeven er rapportert hos pasienter behandlet med bisfosfonater. De fleste rapportene gjelder cancerpasienter, men tilfeller er også rapportert hos pasienter behandlet for osteoporose.

Osteonekrose i kjeven er vanligvis forbundet med tannekstraksjon og/eller lokal infeksjon (inkludert osteomyelitt). Cancerdiagnoser, kjemoterapi, røntgenbehandling, kortikosteroider og dårlig munnhygiene anses også som risikofaktorer (se pkt. 4.4).

Okular betennelse

Tilfeller av okular betennelse som betennelse i regnbuehinnen, episkleritt og skleritt er rapportert med ibandronsyre. I noen tilfeller, ble ikke disse bivirkningene borte før behandlingen med ibandronsyre ble avsluttet.

Anafylaktisk reaksjon/sjokk

Tilfeller av anafylaktisk reaksjon/sjokk, inkludert fatale hendelser, er rapportert hos pasienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det er ingen erfaring med akutt forgiftning med Iasibon konsentrat til infusjonsvæske. Siden både nyre og lever er vist å være målorganer i prekliniske toksisitetstudier med høye doser bør nyre- og leverfunksjonen overvåkes. Klinisk relevant hypokalsemi bør korrigeres ved intravenøs administrasjon av kalsiumglukonat.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: : Midler til behandling av bensykdommer, bisfosfonater, ATC-kode: M05B A 06

Ibandronsyre tilhører gruppen bisfosfonater med spesifikk virkning på ben. Grunnen til selektiv virkning på benvev er bisfosfonatenes høye affinitet til benmineraler. Bisfosfonater virker ved å hemme aktiviteten av osteoklastene, men den fullstendige virkningsmekanismen er ennå ikke kjent.

Det er vist in vivo at ibandronsyre hindrer eksperimentelt indusert nedbrytning av benvev, igangsatt ved opphør av gonadefunksjonen, av retinoider, tumorer eller tumorekstrakt. Hemming av endogen benresorpsjon er også vist ved kinetiske studier med 45Ca og gjennom frisetting av radioaktivt merket tetracyklin som først er blitt inkorporert i skjelettet.

Ved doser som er mye høyere enn de farmakologiske effektive doser, hadde ibandronsyre ingen effekt på benmineralisering.

Benresorpsjon som skyldes malign sykdom karakteriseres av usedvanlig høy benresorpsjon som ikke er i likevekt med tilstrekkelig bendannelse. Ibandronsyre hemmer selektivt osteoklastaktiviteten, reduserer benresorpsjonen og reduserer dermed skjelettkomplikasjoner i forbindelse med malign sykdom.

Kliniske studier for behandling av tumorindusert hyperkalsemi

Kliniske studier med hyperkalsemi på grunn av malignitet viser at ibandronsyrens hemmende effekt på tumorindusert osteolyse, og spesielt på tumorindusert hyperkalsemi, er karakterisert ved reduksjon i serumkalsium og utskillelsen av kalsium i urinen.

Innenfor det anbefalte doseringsområde har kliniske studier vist følgende responsrater med respektive konfidensintervaller for pasienter med initial albuminkorrigert serumkalsium ≥3,0 mmol/l etter adekvat rehydrering:

Ibandronsyre

% av pasienter med

90 % konfidens-

dose

respons

intervall

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Mediantiden for å oppnå normalkalsemi var 4-7 dager for disse pasienter ved de angitte doser. Mediantiden for tilbakefall (tilbake til albuminkorrigert serumkalsium over 3,0 mmol/l) var 18-26 dager.

Kliniske studier for forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser

Kliniske studier hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser har vist at det er en doseavhengig hemmende effekt på osteolysen, uttrykt ved markører for benresorpsjon, og en doseavhengig effekt på skjelett-hendelser.

Forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser med intravenøst Ibandronat 6 mg ble undersøkt i en randomisert placebo-kontrollert fase III studie som varte i 96 uker. Kvinnelige pasienter med brystkreft og radiologisk bekreftede skjelettmetastaser ble randomisert til å få placebo (158 pasienter) eller 6 mg Ibandronat (154 pasienter). Resultatene fra denne studien er oppsummert under.

Primære endepunkter for effekt

Det primære endepunkt i studien var ”skeletal morbidity period rate (SMPR)”. Dette var et sammensatt endepunkt hvor følgende skjelett-relaterte hendelser (”skeletal related events (SREs)”) inngår som under-komponenter:

-radioterapi på benvev for behandling av frakturer/ truende frakturer

-benkirurgi for behandling av frakturer

-vertebrale frakturer

-ikke-vertebrale frakturer

Analysen av SMPR var tidsjustert og tok i betraktning at en eller flere hendelser som oppstod i en enkelt 12 ukers periode muligens kunne være relaterte. Flere hendelser ble derfor kun telt en gang for analysen. Data fra denne studien viser en signifikant bedre effekt av Ibandronat 6 mg intravenøst i forhold til placebo, ved reduksjon i SREs målt ved tidsjustert SMPR (p = 0,004). Antallet SREs ble også signifikant redusert med Ibandronat 6 mg og det var 40 % redusert risiko for SREs i forhold til placebo (relativ risiko 0,6, p = 0,003). Effekt-resultatene er oppsummert i tabell 2.

Tabell 2 Effektresultater (pasienter med brystkreft med skjelettmetastaser)

Alle skjelettrelaterte hendelser (SREs)

 

Placebo

Ibandronat 6 mg

p-verdi

 

n=158

n=154

 

SMPR (per pasientår)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Antall hendelser

3,64

2,65

p=0,025

(per pasient)

 

 

 

 

 

 

 

SRE relativ risiko

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Sekundære endepunkter for effekt

En statistisk signifikant bedring av bensmerte-score ble vist for intravenøst Ibandronat 6 mg i forhold til placebo. Reduksjonen av smerte lå konstant lavere enn utgangsverdien gjennom hele studien, og ble fulgt av en signifikant redusert bruk av analgetika. For pasienter behandlet med Ibandronat var redusert livskvalitet signifikant lavere sammenlignet med placebo. En oppsummering i tabellform av disse sekundære effektresultatene er presentert i tabell 3.

Tabell 3 Sekundære effektresultater (pasienter med brystkreft med skjelettmetastaser)

 

Placebo

Ibandronat 6 mg

p-verdi

 

n=158

n=154

 

Bensmerter *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Bruk av analgetika *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Livskvalitet *

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Gjennomsnittlig endring fra utgangspunkt til siste vurdering.

Det var en markert nedgang av benresorpsjonsmarkører i urin (pyridinolin og deoxypyridinolin) hos pasienter behandlet med Ibandronat; reduksjonen var statistisk signifikant sammenlignet med placebo.

I en studie med 130 pasienter med metastatisk brystkreft ble sikkerheten ved infusjon av Ibandronat over 15 minutter og 1 time sammenlignet. Det ble ikke observert noen forskjell i nyrefunksjons parametre. Total bivirkningsprofil for ibandronsyre ved infusjon over 15 minutter var i overensstemmelse med kjent bivirkningsprofil når infusjonen gis over lengre tid og ingen nye sikkerhetsaspekter ble identifisert som relatert til bruk av 15 minutters infusjonstid.

En infusjonstid på 15 minutter er ikke studert hos cancer pasienter med kreatininclearance <50 ml/min.

Pediatrisk populasjon (se pkt. 4.2 og pkt. 5.2)

Sikkerhet og effekt av Iasibon til barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Etter 2 timers infusjon av 2, 4 og 6 mg ibandronsyre er de farmakokinetiske parametre proporsjonale med dosen.

Distribusjon

Etter initial systemisk eksponering bindes ibandronsyre raskt til benvev, eller utskilles via urin. Tilsynelatende terminalt distribusjonsvolum hos mennesker er minst 90 l og mengden av dosen som når benmassen er beregnet å være 40-50 % av dosen som når systemisk sirkulasjon. Proteinbinding i humanplasma er ca. 87 % ved terapeutiske konsentrasjoner, og interaksjoner med andre legemidler ved fortrengning er derfor lite sannsynlig.

Biotransformasjon

Det er ingen ting som tyder på at ibandronsyre metaboliseres i dyr eller mennesker.

Eliminasjon

Variasjonen i observerte halveringstider er stor og avhenger av dosering og målemetodens sensitivitet, men terminal halveringstid ligger vanligvis i området 10-60 timer. Tidlige plasmanivåer faller likevel raskt, og når 10 % av toppverdiene innen 3 og 8 timer etter henholdsvis intravenøs eller oral administrasjon. Det ble ikke vist systemisk akkumulering da ibandronsyre ble administrert intravenøst en gang hver 4. uke i 48 uker til pasienter med skjelettmetastaser.

Total clearance for ibandronsyre er lav med gjennomsnittsverdier i området 84-160 ml/min. Den renale clearance (ca. 60 ml/min hos friske postmenopausale kvinner) står for 50-60 % av total clearance, og er relatert til kreatininclearance. Forskjellen mellom total og renal clearance angir binding til benvev.

Utskillelsen via nyrene synes ikke å omfatte kjente transportsystemer for syrer og baser som er involvert i utskillelse av andre aktive substanser. I tillegg, hemmer ikke ibandronsyre de viktigste humane P450-isoensymene i leveren og induserer ikke det hepatiske cytokrom P450-systemet hos rotter.

Farmakokinetikk i spesielle populasjoner

Kjønn

Biotilgjengelighet og farmakokinetikk for ibandronsyre er lik for menn og kvinner.

Rase

Det er ikke vist klinisk relevante forskjeller mellom asiatere og kaukasiere i farmakokinetikken for ibandronsyre. Det finnes få data for pasienter med afrikansk opprinnelse.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Eksponering for ibandronsyre hos pasienter med varierende grad av nyresvikt er relatert til kreatininclearance (CLcr). Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (gjennomsnittlig estimert CLcr=21,2 ml/min) økte dosejustert gjennomsnittlig AUC0-24 med 110 % sammenlignet med friske forsøkspersoner. Etter en enkeltdose på 6 mg administrert intravenøst (15 minutters infusjon) i den klinisk-farmakologiske studien WP18551, økte gjennomsnittlig AUC0-24 med henholdsvis 14 % og 86 % hos pasienter med mild (gjennomsnittlig estimert CLcr=68,1 ml/min) og moderat (gjennomsnittlig estimert CLcr=41,2 ml/min) nyresvikt sammenlignet med friske forsøkspersoner (gjennomsnittlig estimert CLcr=120 ml/min). Gjennomsnittlig Cmax var ikke økt hos pasienter med mild nyresvikt men økte med 12 % hos pasienter med moderat nyresvikt. Det er ikke nødvendig med dosejustering for pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (CLcr ≥50 og <80 ml/min). For pasienter med moderat (CLcr ≥30 og <50 ml/min) eller alvorlig (CLcr <30 ml/min) nedsatt nyrefunksjon som får forebyggende behandling mot skjeletthendelser ved brystkreft og skjelettmetastaser, anbefales dosejustering (se pkt. 4.2).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2)

Det finnes ingen farmakokinetiske data for ibandronsyre hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Leveren har ingen signifikant betydning for clearance av ibandronsyre, som ikke metaboliseres, men elimineres ved renal utskillelse og opptak i benvev. Det er derfor ikke nødvendig å justere dosen hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Da proteinbinding for ibandronsyre er ca. 87 % ved terapeutiske konsentrasjoner er det lite sannsynlig at hypoproteinemi ved alvorlig leversykdom fører til klinisk signifikant økning av fri plasmakonsentrasjon.

Eldre (se pkt. 4.2)

I en multivariasjonsanalyse ble ikke alder vist å være en faktor av betydning for noen av de farmakokinetiske parametre som ble studert. Da nyrefunksjonen reduseres med alderen, er dette den eneste faktoren som bør vurderes (se avsnitt for nedsatt nyrefunksjon).

Pediatrisk populasjon (se pkt 4.2 og pkt. 5.1)

Det finnes ingen data for bruk av Iasibon hos pasienter under 18 år.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Effekt i pre-kliniske studier er kun sett ved eksponering av høye doser langt over maksimal eksponering hos mennesker, hvilket indikerer liten relevans til klinisk bruk. Som for andre bisfosfonater, er nyren blitt identifisert som det primære målorgan for systemisk toksisitet.

Mutagenitet/Karsinogenitet:

Ingen indikasjon på karsinogent potensiale er observert. Genotoksisitetstester viser ingen tegn på genetisk aktivitet for ibandronsyre.

Reproduktiv toksisitet:

Det var ingen tegn på en direkte fosterskadelig eller teratogen effekt av ibandronsyre hos rotter og kaniner behandlet intravenøst. I reproduksjonsstudier hos rotter behandlet oralt, besto fertilitetspåvirkningen av økt preimplantasjonstap ved doser på 1 mg/kg/dag og høyere. I reproduksjonsstudier hos rotter behandlet intravenøst, reduserte ibandronsyre spermtelling ved doser på 0,3 og 1 mg/kg/dag, og reduserte fertiliteten hos hanndyr ved 1 mg/kg/dag og hos hunndyr ved 1,2 mg/kg/dag. Bivirkninger av ibandronsyre i retrospektive toksisitetsstudier hos rotte, var som forventet for denne legemiddelgruppen (bisfosfonater). Disse inkluderer redusert antall implantasjonssteder, interferering med naturlig fødsel (dystocia), en økning av viscerale forandringer (pelvis renalis uretersyndrom) og tann-abnormaliteter hos første generasjon avkom hos rotter.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Natriumklorid

Iseddik

Natriumacetattrihydrat

Vann til injeksjonsvæsker

6.2Uforlikeligheter

For å unngå potensielle uforlikelighetsreaksjoner bør Iasibon konsentrat til infusjonsvæske kun fortynnes med isoton natriumkloridoppløsning eller 5 % glukoseoppløsning.

Iasibon må ikke blandes med væsker som inneholder kalsium.

6.3Holdbarhet

5 år. Etter rekonstituering: 24 timer.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

Etter rekonstituering: Oppbevares ved 2°C – 8°C (i kjøleskap).

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør preparatet brukes umiddelbart. Dersom det ikke brukes umiddelbart er oppbevaringstidene og oppbevaringsbetingelsene før bruk brukerens ansvar og vil normalt ikke være lenger enn 24 timer ved 2-8 °C, med mindre rekonstitueringen har funnet sted under kontrollerte og godkjente aseptiske betingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

Iasibon 1 mg leveres i pakninger som inneholder 1 ampulle (2 ml type I glassampulle).

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

Så lite som mulig av farmasøytiske midler bør spres i miljøet.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Hellas

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/659/003

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 21 januar 2011

Dato for siste fornyelse: 30 september 2015

10.OPPDATERINGSDATO

{MM/ÅÅÅÅ}

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Iasibon 2 mg konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

En ampulle med 2 ml konsentrat til infusjonsvæske inneholder 2 mg ibandronsyre (som natrium monohydrat)).

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.

Klar, fargeløs oppløsning.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Iasibon er indisert til voksne for

-Forebygging av skjelettforandringer (patologiske frakturer, benkomplikasjoner som krever radioterapi eller kirurgi) hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser

-Behandling av tumorindusert hyperkalsemi med eller uten metastaser

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Iasibon bør initieres av leger med erfaring i kreftbehandling.

Dosering

Forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser

Anbefalt dose ved forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser er 6 mg intravenøst gitt hver 3.-4. uke. Dosen skal infunderes over minst 15 minutter.

Kortere infusjonstid (dvs. 15 minutter) skal kun brukes hos pasienter med normal eller lett redusert nyrefunksjon. Det finnes ikke data som beskriver bruk av kort infusjonstid hos pasienter med kreatininclearance under 50 ml/min. Forskrivere bør konsultere avsnittet Pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2) for anbefaling om dosering og administrasjon i denne pasientgruppen.

Behandling ved tumorindusert hyperkalsemi

Før behandling med Iasibon skal pasienten rehydreres adekvat med natriumkloridoppløsning 9 mg/ml (0,9 %). Det må tas hensyn til graden av hyperkalsemi og tumortype. Pasienter med osteolytiske benmetastaser vil vanligvis ha behov for lavere doser enn pasienter med humoral hyperkalsemi. For de fleste pasienter med alvorlig hyperkalsemi (albuminkorrigert serumkalsium* ≥3 mmol/l eller

≥12 mg/dl) er det tilstrekkelig med en engangsdose på 4 mg. For pasienter med moderat hyperkalsemi (albuminkorrigert serumkalsium <3 mmol/l eller <12 mg/dl) er 2 mg en effektiv dose. Høyeste dose brukt i kliniske utprøvninger var 6 mg, men denne dosen gir ingen ytterligere effekt.

* Merk at albuminkorrigert serumkalsiumkonsentrasjoner beregnes som følger:

Albuminkorrigert

=

serumkalsium (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

serumkalsium (mmol/l)

 

 

 

Eller

 

Albuminkorrigert

=

serumkalsium (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin (g/dl)]

serumkalsium (mg/dl)

 

 

For å omregne albuminkorrigert serumkalsium fra mmol/l til mg/dl multipliserer man med 4.

I de fleste tilfeller kan et forhøyet serumkalsiumnivå reduseres til normalområdet i løpet av 7 dager. Mediantiden for tilbakefall (økning av serumalbuminkorrigert serumkalsium til over 3 mmol/l) var 18 - 19 dager for doser på 2 mg og 4 mg. Mediantiden for tilbakefall var 26 dager med en dose på 6 mg.

Et begrenset antall pasienter (50 pasienter) har fått en gjentatt infusjon for hyperkalsemi. Gjentatt behandling kan vurderes i tilfeller av tilbakevendende hyperkalsemi eller utilstrekkelig effekt.

Da utilsiktet intra-arteriell administrasjon av tilberedt løsning uttrykkelig ikke anbefales til dette formålet, og paravenøs administrasjon også kan føre til vevsskader, må forsiktighet utvises slik at Iasibon konsentrat til infusjonsvæsker administreres intravenøst.

Iasibon konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning skal administreres som en intravenøs infusjon over 2 timer.

Spesielle pasientgrupper

Pasienter med redusert leverfunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig (se pkt. 5.2).

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Det er ikke nødvendig med dosejustering for pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (CLcr ≥50 og

<80 ml/min). For pasienter med moderat (CLcr ≥30 og <50 ml/min) eller alvorlig (CLcr <30 ml/min) nedsatt nyrefunksjon som får forebyggende behandling mot skjeletthendelser ved brystkreft og skjelettmetastaser, bør følgende anbefalinger følges (se pkt. 5.2):

Kreatininclearance

Dosering / infusjonstid1

Infusjonsvolum2

(ml/min)

 

 

≥50 CLcr <80

6 mg / 15 minutter

100 ml

≥30 CLcr <50

4 mg / 1 time

500 ml

<30

2 mg / 1 time

500 ml

1Administrering hver 3. til 4. uke

20,9 % natriumkloridoppløsning eller 5 % glukoseoppløsning

En infusjonstid på 15 minutter er ikke studert hos cancer pasienter med kreatininclearance

<50 ml/min.

Eldre(> 65 år)

Ingen dosejustering er nødvendig. (se pkt. 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Iasibon til barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data (se pkt. 5.1 og pkt. 5.2)..

Administrasjonsmåte

Til intravenøs administrasjon.

Innholdet i hetteglasset skal brukes slik:

Forebygging av skjelettforandringer – fortynnes med 100 ml isoton natriumkloridoppløsning eller 100 ml 5 % glukoseoppløsning og infunderes over minst 15 minutter. Se også avsnitt om dosering over for pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Behandling av tumorindusert hyperkalsemi – fortynnes med 500 ml isoton natriumkloridoppløsning eller 500 ml 5 % glukoseoppløsning, og infunderes over 2 timer.

Bare til engangsbruk. Kun klar oppløsning uten partikler må brukes.

Iasibon konsentrat til infusjonsvæske skal gis som intravenøs infusjon.

Forsiktighet må utvises for å sikre at Iasibon konsentrat til infusjonsvæske ikke administreres via intra-arteriell eller paravenøs administrasjon, da dette kan føre til vevsskader.

4.3 Kontraindikasjoner

-Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene. listet opp i pkt. 6.1

-Hypokalsemi

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Pasienter med forstyrrelser i ben- og mineralmetabolismen

Hypokalsemi og andre forstyrrelser i ben- og mineralmetabolismen, må være behandlet før behandlingsstart med Iasibon ved skjelettmetastaser.

Adekvat inntak av kalsium og vitamin D er viktig for alle pasienter. Pasienter som ikke får tilstrekkelig kalsium og/eller vitamin D via kosten, bør få tilskudd.

Anafylaktisk reaksjon/sjokk

Tilfeller av anafylaktisk reaksjon/sjokk, inkludert fatale hendelser, er rapportert hos pasienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Egnet medisinsk støtte og overvåkningstiltak bør være lett tilgjengelig når Iasibon intravenøs injeksjon administreres. Hvis anafylaktisk reaksjon eller andre alvorlige hypersensitivitets-/allergiske reaksjoner oppstår, avbryt injeksjonen umiddelbart og start med egnet behandling.

Osteonekrose i kjeven

Osteonekrose i kjeven, vanligvis i forbindelse med tannekstraksjon og/eller lokal infeksjon (inkludert osteomyelitt), er rapportert hos cancerpasienter under behandling med regimer som inkluderer bisfosfonater, primært intravenøst administrert. Mange av disse pasientene får også kjemoterapi og kortikosteroider. Osteonekrose i kjeven er også rapportert hos osteoporosepasienter som behandles med orale bisfosfonater.

En dentalundersøkelse med nødvendig forebyggende tannbehandling bør vurderes før oppstart av behandling med bisfosfonater hos pasienter med medvirkende risikofaktorer (f.eks. cancer, kjemoterapi, røntgenbehandling, kortikosteroider, dårlig munnhygiene).

Disse pasientene bør unngå invasive dentale inngrep under behandlingen dersom det er mulig. For pasienter som utvikler osteonekrose i kjeven under behandling med bisfosfonater, kan dentalkirurgi forverre tilstanden. For pasienter med behov for dentale inngrep, finnes det ikke tilgjengelige data for

å kunne angi om seponering av bisfosfonatbehandlingen reduserer risikoen for osteonekrose i kjeven. En klinisk bedømmelse fra behandlende lege, basert på en individuell nytte/risiko vurdering, bør legges til grunn for hver enkelt pasient.

Osteonekrose i ytre øregang

Osteonekrose i ytre øregang har blitt rapportert ved bruk av bisfosfonater, hovedsakelig i forbindelse med langtidsbruk. Mulige risikofaktorer for osteonekrose i ytre øregang inkluderer bruk av steroider og kjemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infeksjon eller traume. Muligheten for osteonekrose i

ytre øregang bør vurderes hos pasienter som bruker bisfosfonater og som opplever øresymptomer, inkludert kronisk øreinfeksjon.

Atypiske frakturer i lårbeinet

Atypiske subtrokantære frakturer og frakturer i diafysen i lårbeinet er sett ved behandling med bisfosfonater, primært hos pasienter som får langtidsbehandling for osteoporose. Disse tverrgående eller korte, skrå frakturene kan oppstå hvor som helst langs lårbeinet fra rett under trochanter minor til rett over den suprakondylære flaten. Disse frakturene inntraff etter lite eller ingen forutgående traume, og noen pasienter hadde smerter i lår eller lyske som ofte var knyttet til antatte symptomer på tretthetsbrudd, i uker eller måneder før de ble diagnostisert med et komplett lårbeinsbrudd. Frakturene er ofte bilaterale; derfor bør lårbein på motsatt side undersøkes hos bisfosfonatbehandlede pasienter som har hatt brudd i lårbeinsskaftet. Det er blitt rapportert at disse frakturene heles dårlig. Seponering av bisfosfonatbehandling hos pasienter med mistanke om atypiske frakturer i lårbeinet er tilrådelig i påvente av vurdering av pasienten, basert på en individuell nytte-/risikovurdering.

Ved behandling med bisfosfonater bør pasientene oppfordres til å si ifra hvis de opplever smerter i lår, hofte eller lyske, og enhver pasient med slike symptomer bør undersøkes med tanke på et ufullstendig lårbeinsbrudd.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Resultater fra kliniske studier indikerer ikke redusert nyrefunksjon ved langtidsbehandling med Iasibon. I henhold til individuell klinisk vurdering av pasienten, anbefales det likevel å kontrollere nyrefunksjon og serumverdier av kalsium, fosfat og magnesium hos pasienter som behandles med Iasibon (se pkt. 4.2).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Doseanbefaling kan ikke gis til pasienter med alvorlig leverinsuffisiens, da kliniske data mangler (se pkt. 4.2).

Pasienter med nedsatt hjertefunksjon

Overhydrering bør unngås hos pasienter med risiko for hjertesvikt.

Pasienter med kjent hypersensitivitet overfor andre bisfosfonater

Forsiktighet må utvises hos pasienter med kjent hypersensitivitet overfor andre bisfosfonater.

Hjelpestoffer med kjent effekt

Iasibon inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per ampulle, dvs. så godt som natriumfritt.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Metabolske interaksjoner anses ikke sannsynlig, da ibandronsyre ikke hemmer de viktigste humane P450-isoensymene i leveren og heller ikke er vist å indusere det hepatisk cytokrom P450-systemet hos rotter (se pkt. 5.2). Ibandronsyre elimineres kun via renal utskillelse og gjennomgår ingen biotransformasjon.

Forsiktighet må utvises når bisfosfonater gis sammen med aminoglykosider, siden begge substansene kan gi langvarig reduksjon av serumkalsiumnivået. Man bør også være oppmerksom på muligheten for samtidig hypomagnesemi.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ikke tilstrekkelige data fra bruk av ibandronsyre hos gravide kvinner. Studier med rotter har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Den potensielle risiko hos mennesker er ukjent. Iasibon skal derfor ikke brukes under graviditet.

Amming

Det er ikke kjent om ibandronsyre utskilles i morsmelk. Studier med lakterende rotter har vist lave verdier av ibandronsyre i melken etter intravenøs administrasjon. Iasibon bør ikke brukes ved amming.

Fertilitet

Det finnes ikke effektdata for ibandronsyre hos mennesker. I reproduksjonsstudier hos rotter behandlet oralt, reduserte ibandronsyre fertilitet. I studier hos rotter behandlet intravenøst, reduserte ibandronsyre fertiliteten ved høye daglige doser (se pkt. 5.3).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Basert på den farmakodynamiske og farmakokinetiske profilen og rapporterte bivirkninger, er det forventet at Iasibon har ingen eller ubetydelig påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De alvorligste bivirkningene som er rapportert er anafylaktisk reaksjon/sjokk,

atypiske frakturer i lårbeinet, osteonekrose i kjeven og øyebetennelse (se avsnittet "Beskrivelse av utvalgte bivirkninger" og pkt. 4.4).

Behandlingen av tumorindisert hyperkalsemi er oftest assosiert med økt kroppstemperatur. Senkning av kalsium i blodet under normalt nivå (hypokalsemi), er rapportert mindre hyppig. I de fleste tilfellene er en spesifikk behandling ikke nødvendig, og symptomene avtar etter noen timer/dager. Ved forebygging av skjelettforandinger hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser, er behandlingen oftest assosiert med asteni etterfulgt av økt kroppstemperatur og hodepine.

Bivirkningstabell

Tabell 1 viser bivirkninger fra pivotale fase III studier (Behandling av tumorindusert hyperkalsemi: 311 pasienter behandlet med ibandronsyre 2 mg eller 4 mg; Forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser: 152 pasienter behandlet med ibandronsyre 6

mg), og fra erfaring etter markedsføring.

Bivirkningene er oppgitt i henhold til MedDRA organklassesystem og frekvenskategori. Frekvenskategorier er definert ved bruk av følgende konvensjon: Svært vanlige (>1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært

sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut i fra tilgjengelige data). Innen hver frekvensgruppe, er bivirkningene oppgitt etter avtagende alvorlighetsgrad.

Tabell 1 Bivirkninger rapportert ved intravenøs administrering av ibandronsyre

Organklasse-

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke kjent

system

 

 

 

 

 

Infeksiøse og

Infeksjon

Cystitt, vaginitt,

 

 

 

parasittære

 

oral candidiasis

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

Godartede,

 

Benign

 

 

 

ondartede og

 

hudneoplasme

 

 

 

uspesifiserte

 

 

 

 

 

svulster

 

 

 

 

 

(inkludert

 

 

 

 

 

cyster og

 

 

 

 

 

polypper)

 

 

 

 

 

Sykdommer i

 

Anemi,

 

 

 

blod og

 

bloddyskrasi

 

 

 

lymfatiske

 

 

 

 

 

organer

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

 

 

Hyper-

Astma

immunsystemet

 

 

 

sensitivitet †,

eksaserbasjon

 

 

 

 

bronkospasme†,

 

 

 

 

 

angioødem,

 

 

 

 

 

anafylaktisk

 

 

 

 

 

reaksjon/sjokk

 

 

 

 

 

†**

 

Endokrine

Sykdom i

 

 

 

 

sykdommer

biskjoldbrusk-

 

 

 

 

 

kjertelen

 

 

 

 

Stoffskifte- og

Hypokalsemi**

Hypofosfatemi

 

 

 

ernærings-

 

 

 

 

 

betingede

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

Psykiatriske

 

Søvnforstyrrelse

 

 

 

lidelser

 

, angst,

 

 

 

 

 

affektlabilitet

 

 

 

Nevrologiske

Hodepine,

Cerbrovaskulær

 

 

 

sykdommer

svimmelhet,

reaksjon,

 

 

 

 

dysgeusia

nerverotlesjon,

 

 

 

 

(nedsatt

amnesi,

 

 

 

 

smakssans)

migrene,

 

 

 

 

 

nevralgi,

 

 

 

 

 

hypertoni,

 

 

 

 

 

hyperestesi,

 

 

 

 

 

cirkumorale

 

 

 

 

 

parestesier,

 

 

 

 

 

parosmi

 

 

 

Øyesykdommer

Grå stær

 

Okular

 

 

 

 

 

betennelse†**

 

 

Sykdommer i

 

Døvhet

 

 

 

øre og labyrint

 

 

 

 

 

Hjerte-

“Bundle branch

Myokardial

 

 

 

sykdommer

block”

iskemi,

 

 

 

 

(fortetning)

kardiovaskulær

 

 

 

 

 

reaksjon,

 

 

 

 

 

palpitasjon

 

 

 

Organklasse-

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke kjent

system

 

 

 

 

 

Sykdommer i

Svelg-

Lungeødem,

 

 

 

respirasjons-

betennelse

stridor

 

 

 

organer, thorax

 

 

 

 

 

og mediastinum

 

 

 

 

 

Gastro-

Diarè,

Gastroenteritt,

 

 

 

intestinale

oppkast,

gastritt,

 

 

 

sykdommer

dyspepsi,

munnsår,

 

 

 

 

gastrointestinal

dysfagi,

 

 

 

 

smerte,

leppebetennelse

 

 

 

 

tannsykdom

 

 

 

 

Sykdommer i

 

Gallestens-

 

 

 

lever og

 

lidelse

 

 

 

galleveier

 

 

 

 

 

Hud- og

Hudreaksjon,

Utslett, alopecia

 

Stevens-Johnson

 

underhuds-

ekkymose

 

 

syndrom†,

 

sykdommer

 

 

 

erythema

 

 

 

 

 

multiforme†,

 

 

 

 

 

bulløs

 

 

 

 

 

dermatitt†

 

Sykdommer i

Osteoartritt,

 

Atypiske

Osteonekrose i

 

muskler,

myalgi,

 

subtrokantære

kjeven†**,

 

bindevev og

artralgi,

 

frakturer og

Osteonekrose i

 

skjelett

leddreaksjoner,

 

frakturer i

ytre øregang

 

 

bensmerter

 

diafysen i

(klasseeffekt for

 

 

 

 

lårbeinet

bisfosfonater)

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i

 

Urinretensjon,,

 

 

 

nyre og

 

renal cyste

 

 

 

urinveier

 

 

 

 

 

Lidelser i

 

Bekkensmerter

 

 

 

kjønnsorganer

 

 

 

 

 

og brystsyk-

 

 

 

 

 

dommer

 

 

 

 

 

Generelle

Feber,

Hypotermi

 

 

 

lidelser og

influensa-

 

 

 

 

reaksjoner på

liknende

 

 

 

 

administrasjons

sykdom**,

 

 

 

 

-stedet

periferisk

 

 

 

 

 

ødem, asteni,

 

 

 

 

 

tørste

 

 

 

 

Undersøkelser

Gamma-GT

Økning av

 

 

 

 

økning,

alkalisk

 

 

 

 

kreatinøkning

fosfatase i blod,

 

 

 

 

 

vekttap

 

 

 

Skader,

 

Overlast, smerte

 

 

 

forgiftninger og

 

 

 

 

komplikasjoner

 

injeksjonsstedet

 

 

 

ved medisinske

 

 

 

 

 

prosedyrer

 

 

 

 

 

**Se mer informasjon under

 

 

 

 

†Identifisert ved erfaring etter markedsføring.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Hypokalsemi

Redusert nyreekskresjon av kalsium kan etterfølges av et nedsatt nivå av serumfosfat. Dette krever ingen terapeutiske forholdsregler. Serumkalsiumnivået kan synke til hypokalsemiverdier.

Influensalignende sykdom

Et influensalignende syndrom som omfatter feber, frostrier smerter i ben og/eller muskler har forekommet. I de fleste tilfeller var der ikke påkrevd med spesifikk behandling, og symptomene ga seg etter et par timer/dager.

Osteonekrose i kjeven

Osteonekrose i kjeven er rapportert hos pasienter behandlet med bisfosfonater. De fleste rapportene gjelder cancerpasienter, men tilfeller er også rapportert hos pasienter behandlet for osteoporose.

Osteonekrose i kjeven er vanligvis forbundet med tannekstraksjon og/eller lokal infeksjon (inkludert osteomyelitt). Cancerdiagnoser, kjemoterapi, røntgenbehandling, kortikosteroider og dårlig munnhygiene anses også som risikofaktorer (se pkt. 4.4).

Okular betennelse

Tilfeller av okular betennelse som betennelse i regnbuehinnen, episkleritt og skleritt er rapportert med ibandronsyre. I noen tilfeller, ble ikke disse bivirkningene borte før behandlingen med ibandronsyre ble avsluttet.

Anafylaktisk reaksjon/sjokk

Tilfeller av anafylaktisk reaksjon/sjokk, inkludert fatale hendelser, er rapportert hos pasienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Det er ingen erfaring med akutt forgiftning med Iasibon konsentrat til infusjonsvæske. Siden både nyre og lever er vist å være målorganer i prekliniske toksisitetstudier med høye doser bør nyre- og leverfunksjonen overvåkes. Klinisk relevant hypokalsemi bør korrigeres ved intravenøs administrasjon av kalsiumglukonat.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: : Midler til behandling av bensykdommer, bisfosfonater, ATC-kode: M05B A 06

Ibandronsyre tilhører gruppen bisfosfonater med spesifikk virkning på ben. Grunnen til selektiv virkning på benvev er bisfosfonatenes høye affinitet til benmineraler. Bisfosfonater virker ved å hemme aktiviteten av osteoklastene, men den fullstendige virkningsmekanismen er ennå ikke kjent.

Det er vist in vivo at ibandronsyre hindrer eksperimentelt indusert nedbrytning av benvev, igangsatt ved opphør av gonadefunksjonen, av retinoider, tumorer eller tumorekstrakt. Hemming av endogen benresorpsjon er også vist ved kinetiske studier med 45Ca og gjennom frisetting av radioaktivt merket tetracyklin som først er blitt inkorporert i skjelettet.

Ved doser som er mye høyere enn de farmakologiske effektive doser, hadde ibandronsyre ingen effekt på benmineralisering.

Benresorpsjon som skyldes malign sykdom karakteriseres av usedvanlig høy benresorpsjon som ikke er i likevekt med tilstrekkelig bendannelse. Ibandronsyre hemmer selektivt osteoklastaktiviteten, reduserer benresorpsjonen og reduserer dermed skjelettkomplikasjoner i forbindelse med malign sykdom.

Kliniske studier for behandling av tumorindusert hyperkalsemi

Kliniske studier med hyperkalsemi på grunn av malignitet viser at ibandronsyrens hemmende effekt på tumorindusert osteolyse, og spesielt på tumorindusert hyperkalsemi, er karakterisert ved reduksjon i serumkalsium og utskillelsen av kalsium i urinen.

Innenfor det anbefalte doseringsområde har kliniske studier vist følgende responsrater med respektive konfidensintervaller for pasienter med initial albuminkorrigert serumkalsium ≥3,0 mmol/l etter adekvat rehydrering:

Ibandronsyre

% av pasienter med

90 % konfidens-

dose

respons

intervall

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Mediantiden for å oppnå normalkalsemi var 4-7 dager for disse pasienter ved de angitte doser. Mediantiden for tilbakefall (tilbake til albuminkorrigert serumkalsium over 3,0 mmol/l) var 18-26 dager.

Kliniske studier for forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser

Kliniske studier hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser har vist at det er en doseavhengig hemmende effekt på osteolysen, uttrykt ved markører for benresorpsjon, og en doseavhengig effekt på skjelett-hendelser.

Forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser med intravenøst Ibandronat 6 mg ble undersøkt i en randomisert placebo-kontrollert fase III studie som varte i 96 uker. Kvinnelige pasienter med brystkreft og radiologisk bekreftede skjelettmetastaser ble randomisert til å få placebo (158 pasienter) eller 6 mg Ibandronat (154 pasienter). Resultatene fra denne studien er oppsummert under.

Primære endepunkter for effekt

Det primære endepunkt i studien var ”skeletal morbidity period rate (SMPR)”. Dette var et sammensatt endepunkt hvor følgende skjelett-relaterte hendelser (”skeletal related events (SREs)”) inngår som under-komponenter:

-radioterapi på benvev for behandling av frakturer/ truende frakturer

-benkirurgi for behandling av frakturer

-vertebrale frakturer

-ikke-vertebrale frakturer

Analysen av SMPR var tidsjustert og tok i betraktning at en eller flere hendelser som oppstod i en enkelt 12 ukers periode muligens kunne være relaterte. Flere hendelser ble derfor kun telt en gang for analysen. Data fra denne studien viser en signifikant bedre effekt av Ibandronat 6 mg intravenøst i forhold til placebo, ved reduksjon i SREs målt ved tidsjustert SMPR (p = 0,004). Antallet SREs ble også signifikant redusert med Ibandronat 6 mg og det var 40 % redusert risiko for SREs i forhold til placebo (relativ risiko 0,6, p = 0,003). Effekt-resultatene er oppsummert i tabell 2.

Tabell 2 Effektresultater (pasienter med brystkreft med skjelettmetastaser)

Alle skjelettrelaterte hendelser (SREs)

 

Placebo

Ibandronat 6 mg

p-verdi

 

n=158

n=154

 

SMPR (per pasientår)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Antall hendelser

3,64

2,65

p=0,025

(per pasient)

 

 

 

 

 

 

 

SRE relativ risiko

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Sekundære endepunkter for effekt

En statistisk signifikant bedring av bensmerte-score ble vist for intravenøst Ibandronat 6 mg i forhold til placebo. Reduksjonen av smerte lå konstant lavere enn utgangsverdien gjennom hele studien, og ble fulgt av en signifikant redusert bruk av analgetika. For pasienter behandlet med Ibandronat var redusert livskvalitet signifikant lavere sammenlignet med placebo. En oppsummering i tabellform av disse sekundære effektresultatene er presentert i tabell 3.

Tabell 3 Sekundære effektresultater (pasienter med brystkreft med skjelettmetastaser)

 

Placebo

Ibandronat 6 mg

p-verdi

 

n=158

n=154

 

Bensmerter *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Bruk av analgetika *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Livskvalitet *

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Gjennomsnittlig endring fra utgangspunkt til siste vurdering.

Det var en markert nedgang av benresorpsjonsmarkører i urin (pyridinolin og deoxypyridinolin) hos pasienter behandlet med Ibandronat; reduksjonen var statistisk signifikant sammenlignet med placebo.

I en studie med 130 pasienter med metastatisk brystkreft ble sikkerheten ved infusjon av Ibandronat over 15 minutter og 1 time sammenlignet. Det ble ikke observert noen forskjell i nyrefunksjons parametre. Total bivirkningsprofil for ibandronsyre ved infusjon over 15 minutter var i overensstemmelse med kjent bivirkningsprofil når infusjonen gis over lengre tid og ingen nye sikkerhetsaspekter ble identifisert som relatert til bruk av 15 minutters infusjonstid.

En infusjonstid på 15 minutter er ikke studert hos cancer pasienter med kreatininclearance <50 ml/min.

Pediatrisk populasjon (se pkt. 4.2 og pkt. 5.2)

Sikkerhet og effekt av Iasibon til barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Etter 2 timers infusjon av 2, 4 og 6 mg ibandronsyre er de farmakokinetiske parametre proporsjonale med dosen.

Distribusjon

Etter initial systemisk eksponering bindes ibandronsyre raskt til benvev, eller utskilles via urin. Tilsynelatende terminalt distribusjonsvolum hos mennesker er minst 90 l og mengden av dosen som når benmassen er beregnet å være 40-50 % av dosen som når systemisk sirkulasjon. Proteinbinding i humanplasma er ca. 87 % ved terapeutiske konsentrasjoner, og interaksjoner med andre legemidler ved fortrengning er derfor lite sannsynlig.

Biotransformasjon

Det er ingen ting som tyder på at ibandronsyre metaboliseres i dyr eller mennesker.

Eliminasjon

Variasjonen i observerte halveringstider er stor og avhenger av dosering og målemetodens sensitivitet, men terminal halveringstid ligger vanligvis i området 10-60 timer. Tidlige plasmanivåer faller likevel raskt, og når 10 % av toppverdiene innen 3 og 8 timer etter henholdsvis intravenøs eller oral administrasjon. Det ble ikke vist systemisk akkumulering da ibandronsyre ble administrert intravenøst en gang hver 4. uke i 48 uker til pasienter med skjelettmetastaser.

Total clearance for ibandronsyre er lav med gjennomsnittsverdier i området 84-160 ml/min. Den renale clearance (ca. 60 ml/min hos friske postmenopausale kvinner) står for 50-60 % av total clearance, og er relatert til kreatininclearance. Forskjellen mellom total og renal clearance angir binding til benvev.

Utskillelsen via nyrene synes ikke å omfatte kjente transportsystemer for syrer og baser som er involvert i utskillelse av andre aktive substanser. I tillegg, hemmer ikke ibandronsyre de viktigste humane P450-isoensymene i leveren og induserer ikke det hepatiske cytokrom P450-systemet hos rotter.

Farmakokinetikk i spesielle populasjoner

Kjønn

Biotilgjengelighet og farmakokinetikk for ibandronsyre er lik for menn og kvinner.

Rase

Det er ikke vist klinisk relevante forskjeller mellom asiatere og kaukasiere i farmakokinetikken for ibandronsyre. Det finnes få data for pasienter med afrikansk opprinnelse.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Eksponering for ibandronsyre hos pasienter med varierende grad av nyresvikt er relatert til kreatininclearance (CLcr). Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (gjennomsnittlig estimert CLcr=21,2 ml/min) økte dosejustert gjennomsnittlig AUC0-24 med 110 % sammenlignet med friske forsøkspersoner. Etter en enkeltdose på 6 mg administrert intravenøst (15 minutters infusjon) i den klinisk-farmakologiske studien WP18551, økte gjennomsnittlig AUC0-24 med henholdsvis 14 % og 86 % hos pasienter med mild (gjennomsnittlig estimert CLcr=68,1 ml/min) og moderat (gjennomsnittlig estimert CLcr=41,2 ml/min) nyresvikt sammenlignet med friske forsøkspersoner

(gjennomsnittlig estimert CLcr=120 ml/min). Gjennomsnittlig Cmax var ikke økt hos pasienter med mild nyresvikt men økte med 12 % hos pasienter med moderat nyresvikt. Det er ikke nødvendig med dosejustering for pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (CLcr ≥50 og <80 ml/min). For pasienter med moderat (CLcr ≥30 og <50 ml/min) eller alvorlig (CLcr <30 ml/min) nedsatt nyrefunksjon som får forebyggende behandling mot skjeletthendelser ved brystkreft og skjelettmetastaser, anbefales dosejustering (se pkt. 4.2).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2)

Det finnes ingen farmakokinetiske data for ibandronsyre hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Leveren har ingen signifikant betydning for clearance av ibandronsyre, som ikke metaboliseres, men elimineres ved renal utskillelse og opptak i benvev. Det er derfor ikke nødvendig å justere dosen hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Da proteinbinding for ibandronsyre er ca. 87 % ved terapeutiske konsentrasjoner er det lite sannsynlig at hypoproteinemi ved alvorlig leversykdom fører til klinisk signifikant økning av fri plasmakonsentrasjon.

Eldre (se pkt. 4.2)

I en multivariasjonsanalyse ble ikke alder vist å være en faktor av betydning for noen av de farmakokinetiske parametre som ble studert. Da nyrefunksjonen reduseres med alderen, er dette den eneste faktoren som bør vurderes (se avsnitt for nedsatt nyrefunksjon).

Pediatrisk populasjon (se pkt 4.2 og pkt. 5.1)

Det finnes ingen data for bruk av Iasibon hos pasienter under 18 år.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Effekt i pre-kliniske studier er kun sett ved eksponering av høye doser langt over maksimal eksponering hos mennesker, hvilket indikerer liten relevans til klinisk bruk. Som for andre bisfosfonater, er nyren blitt identifisert som det primære målorgan for systemisk toksisitet.

Mutagenitet/Karsinogenitet:

Ingen indikasjon på karsinogent potensiale er observert. Genotoksisitetstester viser ingen tegn på genetisk aktivitet for ibandronsyre.

Reproduktiv toksisitet:

Det var ingen tegn på en direkte fosterskadelig eller teratogen effekt av ibandronsyre hos rotter og kaniner behandlet intravenøst. I reproduksjonsstudier hos rotter behandlet oralt, besto fertilitetspåvirkningen av økt preimplantasjonstap ved doser på 1 mg/kg/dag og høyere. I reproduksjonsstudier hos rotter behandlet intravenøst, reduserte ibandronsyre spermtelling ved doser på 0,3 og 1 mg/kg/dag, og reduserte fertiliteten hos hanndyr ved 1 mg/kg/dag og hos hunndyr ved 1,2 mg/kg/dag. Bivirkninger av ibandronsyre i retrospektive toksisitetsstudier hos rotte, var som forventet for denne legemiddelgruppen (bisfosfonater). Disse inkluderer redusert antall implantasjonssteder, interferering med naturlig fødsel (dystocia), en økning av viscerale forandringer (pelvis renalis uretersyndrom) og tann-abnormaliteter hos første generasjon avkom hos rotter.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Natriumklorid

Iseddik

Natriumacetattrihydrat

Vann til injeksjonsvæsker

6.2 Uforlikeligheter

For å unngå potensielle uforlikelighetsreaksjoner bør Iasibon konsentrat til infusjonsvæske kun fortynnes med isoton natriumkloridoppløsning eller 5 % glukoseoppløsning.

Iasibon må ikke blandes med væsker som inneholder kalsium.

6.3 Holdbarhet

5 år. Etter rekonstituering: 24 timer.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

Etter rekonstituering: Oppbevares ved 2°C – 8°C (i kjøleskap).

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør preparatet brukes umiddelbart. Dersom det ikke brukes umiddelbart er oppbevaringstidene og oppbevaringsbetingelsene før bruk brukerens ansvar og vil normalt ikke være lenger enn 24 timer ved 2-8 °C, med mindre rekonstitueringen har funnet sted under kontrollerte og godkjente aseptiske betingelser.

6.6Emballasje (type og innhold)

Iasibon 2 mg leveres i pakninger som inneholder 1 ampulle (4 ml type I glassampulle).

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Så lite som mulig av farmasøytiske midler bør spres i miljøet.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Hellas

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/659/004

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 21 januar 2011

Dato for siste fornyelse: 30 september 2015

10. OPPDATERINGSDATO

{MM/ÅÅÅÅ}

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Iasibon 6 mg konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Et hetteglass med 6 ml konsentrat til infusjonsvæske inneholder 6 mg ibandronsyre (som natrium monohydrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.

Klar, fargeløs oppløsning.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Iasibon er indisert til voksne for

-Forebygging av skjelettforandringer (patologiske frakturer, benkomplikasjoner som krever radioterapi eller kirurgi) hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser

-Behandling av tumorindusert hyperkalsemi med eller uten metastaser

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Iasibon bør initieres av leger med erfaring i kreftbehandling.

Dosering

Forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser

Anbefalt dose ved forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser er 6 mg intravenøst gitt hver 3.-4. uke. Dosen skal infunderes over minst 15 minutter.

Kortere infusjonstid (dvs. 15 minutter) skal kun brukes hos pasienter med normal eller lett redusert nyrefunksjon. Det finnes ikke data som beskriver bruk av kort infusjonstid hos pasienter med kreatininclearance under 50 ml/min. Forskrivere bør konsultere avsnittet Pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2) for anbefaling om dosering og administrasjon i denne pasientgruppen.

Behandling ved tumorindusert hyperkalsemi

Før behandling med Iasibon skal pasienten rehydreres adekvat med natriumkloridoppløsning 9 mg/ml (0,9 %). Det må tas hensyn til graden av hyperkalsemi og tumortype. Pasienter med osteolytiske benmetastaser vil vanligvis ha behov for lavere doser enn pasienter med humoral hyperkalsemi. For de fleste pasienter med alvorlig hyperkalsemi (albuminkorrigert serumkalsium* ≥3 mmol/l eller

≥12 mg/dl) er det tilstrekkelig med en engangsdose på 4 mg. For pasienter med moderat hyperkalsemi (albuminkorrigert serumkalsium <3 mmol/l eller <12 mg/dl) er 2 mg en effektiv dose. Høyeste dose brukt i kliniske utprøvninger var 6 mg, men denne dosen gir ingen ytterligere effekt.

* Merk at albuminkorrigert serumkalsiumkonsentrasjoner beregnes som følger:

Albuminkorrigert

=

serumkalsium (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

serumkalsium (mmol/l)

 

 

 

Eller

 

Albuminkorrigert

=

serumkalsium (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin (g/dl)]

serumkalsium (mg/dl)

 

 

For å omregne albuminkorrigert serumkalsium fra mmol/l til mg/dl multipliserer man med 4.

I de fleste tilfeller kan et forhøyet serumkalsiumnivå reduseres til normalområdet i løpet av 7 dager. Mediantiden for tilbakefall (økning av serumalbuminkorrigert serumkalsium til over 3 mmol/l) var 18 - 19 dager for doser på 2 mg og 4 mg. Mediantiden for tilbakefall var 26 dager med en dose på 6 mg.

Et begrenset antall pasienter (50 pasienter) har fått en gjentatt infusjon for hyperkalsemi. Gjentatt behandling kan vurderes i tilfeller av tilbakevendende hyperkalsemi eller utilstrekkelig effekt.

Da utilsiktet intra-arteriell administrasjon av tilberedt løsning uttrykkelig ikke anbefales til dette formålet, og paravenøs administrasjon også kan føre til vevsskader, må forsiktighet utvises slik at Iasibon konsentrat til infusjonsvæsker administreres intravenøst.

Iasibon konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning skal administreres som en intravenøs infusjon over 2 timer.

Spesielle pasientgrupper

Pasienter med redusert leverfunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig (se pkt. 5.2).

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Det er ikke nødvendig med dosejustering for pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (CLcr ≥50 og

<80 ml/min). For pasienter med moderat (CLcr ≥30 og <50 ml/min) eller alvorlig (CLcr <30 ml/min) nedsatt nyrefunksjon som får forebyggende behandling mot skjeletthendelser ved brystkreft og skjelettmetastaser, bør følgende anbefalinger følges (se pkt. 5.2):

Kreatininclearance

Dosering / infusjonstid1

Infusjonsvolum2

(ml/min)

 

 

≥50 CLcr <80

6 mg / 15 minutter

100 ml

≥30 CLcr <50

4 mg / 1 time

500 ml

<30

2 mg / 1 time

500 ml

1Administrering hver 3. til 4. uke

20,9 % natriumkloridoppløsning eller 5 % glukoseoppløsning

En infusjonstid på 15 minutter er ikke studert hos cancer pasienter med kreatininclearance

<50 ml/min.

Eldre(> 65 år)

Ingen dosejustering er nødvendig. (se pkt. 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Iasibon til barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data (se pkt. 5.1 og pkt. 5.2)..

Administrasjonsmåte

Til intravenøs administrasjon.

Innholdet i hetteglasset skal brukes slik:

Forebygging av skjelettforandringer – fortynnes med 100 ml isoton natriumkloridoppløsning eller 100 ml 5 % glukoseoppløsning og infunderes over minst 15 minutter. Se også avsnitt om dosering over for pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Behandling av tumorindusert hyperkalsemi – fortynnes med 500 ml isoton natriumkloridoppløsning eller 500 ml 5 % glukoseoppløsning, og infunderes over 2 timer.

Bare til engangsbruk. Kun klar oppløsning uten partikler må brukes.

Iasibon konsentrat til infusjonsvæske skal gis som intravenøs infusjon.

Forsiktighet må utvises for å sikre at Iasibon konsentrat til infusjonsvæske ikke administreres via intra-arteriell eller paravenøs administrasjon, da dette kan føre til vevsskader.

4.3 Kontraindikasjoner

-Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene. listet opp i pkt. 6.1

-Hypokalsemi

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Pasienter med forstyrrelser i ben- og mineralmetabolismen

Hypokalsemi og andre forstyrrelser i ben- og mineralmetabolismen, må være behandlet før behandlingsstart med Iasibon ved skjelettmetastaser.

Adekvat inntak av kalsium og vitamin D er viktig for alle pasienter. Pasienter som ikke får tilstrekkelig kalsium og/eller vitamin D via kosten, bør få tilskudd.

Anafylaktisk reaksjon/sjokk

Tilfeller av anafylaktisk reaksjon/sjokk, inkludert fatale hendelser, er rapportert hos pasienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Egnet medisinsk støtte og overvåkningstiltak bør være lett tilgjengelig når Iasibon intravenøs injeksjon administreres. Hvis anafylaktisk reaksjon eller andre alvorlige hypersensitivitets-/allergiske reaksjoner oppstår, avbryt injeksjonen umiddelbart og start med egnet behandling.

Osteonekrose i kjeven

Osteonekrose i kjeven, vanligvis i forbindelse med tannekstraksjon og/eller lokal infeksjon (inkludert osteomyelitt), er rapportert hos cancerpasienter under behandling med regimer som inkluderer bisfosfonater, primært intravenøst administrert. Mange av disse pasientene får også kjemoterapi og kortikosteroider. Osteonekrose i kjeven er også rapportert hos osteoporosepasienter som behandles med orale bisfosfonater.

En dentalundersøkelse med nødvendig forebyggende tannbehandling bør vurderes før oppstart av behandling med bisfosfonater hos pasienter med medvirkende risikofaktorer (f.eks. cancer, kjemoterapi, røntgenbehandling, kortikosteroider, dårlig munnhygiene).

Disse pasientene bør unngå invasive dentale inngrep under behandlingen dersom det er mulig. For pasienter som utvikler osteonekrose i kjeven under behandling med bisfosfonater, kan dentalkirurgi forverre tilstanden. For pasienter med behov for dentale inngrep, finnes det ikke tilgjengelige data for

å kunne angi om seponering av bisfosfonatbehandlingen reduserer risikoen for osteonekrose i kjeven. En klinisk bedømmelse fra behandlende lege, basert på en individuell nytte/risiko vurdering, bør legges til grunn for hver enkelt pasient.

Osteonekrose i ytre øregang

Osteonekrose i ytre øregang har blitt rapportert ved bruk av bisfosfonater, hovedsakelig i forbindelse med langtidsbruk. Mulige risikofaktorer for osteonekrose i ytre øregang inkluderer bruk av steroider og kjemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infeksjon eller traume. Muligheten for osteonekrose i

ytre øregang bør vurderes hos pasienter som bruker bisfosfonater og som opplever øresymptomer, inkludert kronisk øreinfeksjon.

Atypiske frakturer i lårbeinet

Atypiske subtrokantære frakturer og frakturer i diafysen i lårbeinet er sett ved behandling med bisfosfonater, primært hos pasienter som får langtidsbehandling for osteoporose. Disse tverrgående eller korte, skrå frakturene kan oppstå hvor som helst langs lårbeinet fra rett under trochanter minor til rett over den suprakondylære flaten. Disse frakturene inntraff etter lite eller ingen forutgående traume, og noen pasienter hadde smerter i lår eller lyske som ofte var knyttet til antatte symptomer på tretthetsbrudd, i uker eller måneder før de ble diagnostisert med et komplett lårbeinsbrudd. Frakturene er ofte bilaterale; derfor bør lårbein på motsatt side undersøkes hos bisfosfonatbehandlede pasienter som har hatt brudd i lårbeinsskaftet. Det er blitt rapportert at disse frakturene heles dårlig. Seponering av bisfosfonatbehandling hos pasienter med mistanke om atypiske frakturer i lårbeinet er tilrådelig i påvente av vurdering av pasienten, basert på en individuell nytte-/risikovurdering.

Ved behandling med bisfosfonater bør pasientene oppfordres til å si ifra hvis de opplever smerter i lår, hofte eller lyske, og enhver pasient med slike symptomer bør undersøkes med tanke på et ufullstendig lårbeinsbrudd.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Resultater fra kliniske studier indikerer ikke redusert nyrefunksjon ved langtidsbehandling med Iasibon. I henhold til individuell klinisk vurdering av pasienten, anbefales det likevel å kontrollere nyrefunksjon og serumverdier av kalsium, fosfat og magnesium hos pasienter som behandles med Iasibon (se pkt. 4.2).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Doseanbefaling kan ikke gis til pasienter med alvorlig leverinsuffisiens, da kliniske data mangler (se pkt. 4.2).

Pasienter med nedsatt hjertefunksjon

Overhydrering bør unngås hos pasienter med risiko for hjertesvikt.

Pasienter med kjent hypersensitivitet overfor andre bisfosfonater

Forsiktighet må utvises hos pasienter med kjent hypersensitivitet overfor andre bisfosfonater.

Hjelpestoffer med kjent effekt

Iasibon inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per ampulle, dvs. så godt som natriumfritt.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Metabolske interaksjoner anses ikke sannsynlig, da ibandronsyre ikke hemmer de viktigste humane P450-isoensymene i leveren og heller ikke er vist å indusere det hepatisk cytokrom P450-systemet hos rotter (se pkt. 5.2). Ibandronsyre elimineres kun via renal utskillelse og gjennomgår ingen biotransformasjon.

Forsiktighet må utvises når bisfosfonater gis sammen med aminoglykosider, siden begge substansene kan gi langvarig reduksjon av serumkalsiumnivået. Man bør også være oppmerksom på muligheten for samtidig hypomagnesemi.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ikke tilstrekkelige data fra bruk av ibandronsyre hos gravide kvinner. Studier med rotter har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Den potensielle risiko hos mennesker er ukjent. Iasibon skal derfor ikke brukes under graviditet.

Amming

Det er ikke kjent om ibandronsyre utskilles i morsmelk. Studier med lakterende rotter har vist lave verdier av ibandronsyre i melken etter intravenøs administrasjon. Iasibon bør ikke brukes ved amming.

Fertilitet

Det finnes ikke effektdata for ibandronsyre hos mennesker. I reproduksjonsstudier hos rotter behandlet oralt, reduserte ibandronsyre fertilitet. I studier hos rotter behandlet intravenøst, reduserte ibandronsyre fertiliteten ved høye daglige doser (se pkt. 5.3).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Basert på den farmakodynamiske og farmakokinetiske profilen og rapporterte bivirkninger, er det forventet at Iasibon har ingen eller ubetydelig påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De alvorligste bivirkningene som er rapportert er anafylaktisk reaksjon/sjokk,

atypiske frakturer i lårbeinet, osteonekrose i kjeven og øyebetennelse (se avsnittet "Beskrivelse av utvalgte bivirkninger" og pkt. 4.4).

Behandlingen av tumorindisert hyperkalsemi er oftest assosiert med økt kroppstemperatur. Senkning av kalsium i blodet under normalt nivå (hypokalsemi), er rapportert mindre hyppig. I de fleste tilfellene er en spesifikk behandling ikke nødvendig, og symptomene avtar etter noen timer/dager. Ved forebygging av skjelettforandinger hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser, er behandlingen oftest assosiert med asteni etterfulgt av økt kroppstemperatur og hodepine.

Bivirkningstabell

Tabell 1 viser bivirkninger fra pivotale fase III studier (Behandling av tumorindusert hyperkalsemi: 311 pasienter behandlet med ibandronsyre 2 mg eller 4 mg; Forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser: 152 pasienter behandlet med ibandronsyre 6

mg), og fra erfaring etter markedsføring.

Bivirkningene er oppgitt i henhold til MedDRA organklassesystem og frekvenskategori. Frekvenskategorier er definert ved bruk av følgende konvensjon: Svært vanlige (>1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært

sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut i fra tilgjengelige data). Innen hver frekvensgruppe, er bivirkningene oppgitt etter avtagende alvorlighetsgrad.

Tabell 1 Bivirkninger rapportert ved intravenøs administrering av ibandronsyre

Organklasse-

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke kjent

system

 

 

 

 

 

Infeksiøse og

Infeksjon

Cystitt, vaginitt,

 

 

 

parasittære

 

oral candidiasis

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

Godartede,

 

Benign

 

 

 

ondartede og

 

hudneoplasme

 

 

 

uspesifiserte

 

 

 

 

 

svulster

 

 

 

 

 

(inkludert

 

 

 

 

 

cyster og

 

 

 

 

 

polypper)

 

 

 

 

 

Sykdommer i

 

Anemi,

 

 

 

blod og

 

bloddyskrasi

 

 

 

lymfatiske

 

 

 

 

 

organer

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

 

 

Hyper-

Astma

immunsystemet

 

 

 

sensitivitet †,

eksaserbasjon

 

 

 

 

bronkospasme†,

 

 

 

 

 

angioødem,

 

 

 

 

 

anafylaktisk

 

 

 

 

 

reaksjon/sjokk

 

 

 

 

 

†**

 

Endokrine

Sykdom i

 

 

 

 

sykdommer

biskjoldbrusk-

 

 

 

 

 

kjertelen

 

 

 

 

Stoffskifte- og

Hypokalsemi**

Hypofosfatemi

 

 

 

ernærings-

 

 

 

 

 

betingede

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

Psykiatriske

 

Søvnforstyrrelse

 

 

 

lidelser

 

, angst,

 

 

 

 

 

affektlabilitet

 

 

 

Nevrologiske

Hodepine,

Cerbrovaskulær

 

 

 

sykdommer

svimmelhet,

reaksjon,

 

 

 

 

dysgeusia

nerverotlesjon,

 

 

 

 

(nedsatt

amnesi,

 

 

 

 

smakssans)

migrene,

 

 

 

 

 

nevralgi,

 

 

 

 

 

hypertoni,

 

 

 

 

 

hyperestesi,

 

 

 

 

 

cirkumorale

 

 

 

 

 

parestesier,

 

 

 

 

 

parosmi

 

 

 

Øyesykdommer

Grå stær

 

Okular

 

 

 

 

 

betennelse†**

 

 

Sykdommer i

 

Døvhet

 

 

 

øre og labyrint

 

 

 

 

 

Hjerte-

“Bundle branch

Myokardial

 

 

 

sykdommer

block”

iskemi,

 

 

 

 

(fortetning)

kardiovaskulær

 

 

 

 

 

reaksjon,

 

 

 

 

 

palpitasjon

 

 

 

Organklasse-

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke kjent

system

 

 

 

 

 

Sykdommer i

Svelg-

Lungeødem,

 

 

 

respirasjons-

betennelse

stridor

 

 

 

organer, thorax

 

 

 

 

 

og mediastinum

 

 

 

 

 

Gastro-

Diarè,

Gastroenteritt,

 

 

 

intestinale

oppkast,

gastritt,

 

 

 

sykdommer

dyspepsi,

munnsår,

 

 

 

 

gastrointestinal

dysfagi,

 

 

 

 

smerte,

leppebetennelse

 

 

 

 

tannsykdom

 

 

 

 

Sykdommer i

 

Gallestens-

 

 

 

lever og

 

lidelse

 

 

 

galleveier

 

 

 

 

 

Hud- og

Hudreaksjon,

Utslett, alopecia

 

Stevens-Johnson

 

underhuds-

ekkymose

 

 

syndrom†,

 

sykdommer

 

 

 

erythema

 

 

 

 

 

multiforme†,

 

 

 

 

 

bulløs

 

 

 

 

 

dermatitt†

 

Sykdommer i

Osteoartritt,

 

Atypiske

Osteonekrose i

 

muskler,

myalgi,

 

subtrokantære

kjeven†**,

 

bindevev og

artralgi,

 

frakturer og

Osteonekrose i

 

skjelett

leddreaksjoner,

 

frakturer i

ytre øregang

 

 

bensmerter

 

diafysen i

(klasseeffekt for

 

 

 

 

lårbeinet

bisfosfonater)

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i

 

Urinretensjon,,

 

 

 

nyre og

 

renal cyste

 

 

 

urinveier

 

 

 

 

 

Lidelser i

 

Bekkensmerter

 

 

 

kjønnsorganer

 

 

 

 

 

og brystsyk-

 

 

 

 

 

dommer

 

 

 

 

 

Generelle

Feber,

Hypotermi

 

 

 

lidelser og

influensa-

 

 

 

 

reaksjoner på

liknende

 

 

 

 

administrasjons

sykdom**,

 

 

 

 

-stedet

periferisk

 

 

 

 

 

ødem, asteni,

 

 

 

 

 

tørste

 

 

 

 

Undersøkelser

Gamma-GT

Økning av

 

 

 

 

økning,

alkalisk

 

 

 

 

kreatinøkning

fosfatase i blod,

 

 

 

 

 

vekttap

 

 

 

Skader,

 

Overlast, smerte

 

 

 

forgiftninger og

 

 

 

 

komplikasjoner

 

injeksjonsstedet

 

 

 

ved medisinske

 

 

 

 

 

prosedyrer

 

 

 

 

 

**Se mer informasjon under

 

 

 

 

†Identifisert ved erfaring etter markedsføring.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Hypokalsemi

Redusert nyreekskresjon av kalsium kan etterfølges av et nedsatt nivå av serumfosfat. Dette krever ingen terapeutiske forholdsregler. Serumkalsiumnivået kan synke til hypokalsemiverdier.

Influensalignende sykdom

Et influensalignende syndrom som omfatter feber, frostrier smerter i ben og/eller muskler har forekommet. I de fleste tilfeller var der ikke påkrevd med spesifikk behandling, og symptomene ga seg etter et par timer/dager.

Osteonekrose i kjeven

Osteonekrose i kjeven er rapportert hos pasienter behandlet med bisfosfonater. De fleste rapportene gjelder cancerpasienter, men tilfeller er også rapportert hos pasienter behandlet for osteoporose.

Osteonekrose i kjeven er vanligvis forbundet med tannekstraksjon og/eller lokal infeksjon (inkludert osteomyelitt). Cancerdiagnoser, kjemoterapi, røntgenbehandling, kortikosteroider og dårlig munnhygiene anses også som risikofaktorer (se pkt. 4.4).

Okular betennelse

Tilfeller av okular betennelse som betennelse i regnbuehinnen, episkleritt og skleritt er rapportert med ibandronsyre. I noen tilfeller, ble ikke disse bivirkningene borte før behandlingen med ibandronsyre ble avsluttet.

Anafylaktisk reaksjon/sjokk

Tilfeller av anafylaktisk reaksjon/sjokk, inkludert fatale hendelser, er rapportert hos pasienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Det er ingen erfaring med akutt forgiftning med Iasibon konsentrat til infusjonsvæske. Siden både nyre og lever er vist å være målorganer i prekliniske toksisitetstudier med høye doser bør nyre- og leverfunksjonen overvåkes. Klinisk relevant hypokalsemi bør korrigeres ved intravenøs administrasjon av kalsiumglukonat.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: : Midler til behandling av bensykdommer, bisfosfonater, ATC-kode: M05B A 06

Ibandronsyre tilhører gruppen bisfosfonater med spesifikk virkning på ben. Grunnen til selektiv virkning på benvev er bisfosfonatenes høye affinitet til benmineraler. Bisfosfonater virker ved å hemme aktiviteten av osteoklastene, men den fullstendige virkningsmekanismen er ennå ikke kjent.

Det er vist in vivo at ibandronsyre hindrer eksperimentelt indusert nedbrytning av benvev, igangsatt ved opphør av gonadefunksjonen, av retinoider, tumorer eller tumorekstrakt. Hemming av endogen benresorpsjon er også vist ved kinetiske studier med 45Ca og gjennom frisetting av radioaktivt merket tetracyklin som først er blitt inkorporert i skjelettet.

Ved doser som er mye høyere enn de farmakologiske effektive doser, hadde ibandronsyre ingen effekt på benmineralisering.

Benresorpsjon som skyldes malign sykdom karakteriseres av usedvanlig høy benresorpsjon som ikke er i likevekt med tilstrekkelig bendannelse. Ibandronsyre hemmer selektivt osteoklastaktiviteten, reduserer benresorpsjonen og reduserer dermed skjelettkomplikasjoner i forbindelse med malign sykdom.

Kliniske studier for behandling av tumorindusert hyperkalsemi

Kliniske studier med hyperkalsemi på grunn av malignitet viser at ibandronsyrens hemmende effekt på tumorindusert osteolyse, og spesielt på tumorindusert hyperkalsemi, er karakterisert ved reduksjon i serumkalsium og utskillelsen av kalsium i urinen.

Innenfor det anbefalte doseringsområde har kliniske studier vist følgende responsrater med respektive konfidensintervaller for pasienter med initial albuminkorrigert serumkalsium ≥3,0 mmol/l etter adekvat rehydrering:

Ibandronsyre

% av pasienter med

90 % konfidens-

dose

respons

intervall

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Mediantiden for å oppnå normalkalsemi var 4-7 dager for disse pasienter ved de angitte doser. Mediantiden for tilbakefall (tilbake til albuminkorrigert serumkalsium over 3,0 mmol/l) var 18-26 dager.

Kliniske studier for forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser

Kliniske studier hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser har vist at det er en doseavhengig hemmende effekt på osteolysen, uttrykt ved markører for benresorpsjon, og en doseavhengig effekt på skjelett-hendelser.

Forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser med intravenøst Ibandronat 6 mg ble undersøkt i en randomisert placebo-kontrollert fase III studie som varte i 96 uker. Kvinnelige pasienter med brystkreft og radiologisk bekreftede skjelettmetastaser ble randomisert til å få placebo (158 pasienter) eller 6 mg Ibandronat (154 pasienter). Resultatene fra denne studien er oppsummert under.

Primære endepunkter for effekt

Det primære endepunkt i studien var ”skeletal morbidity period rate (SMPR)”. Dette var et sammensatt endepunkt hvor følgende skjelett-relaterte hendelser (”skeletal related events (SREs)”) inngår som under-komponenter:

-radioterapi på benvev for behandling av frakturer/ truende frakturer

-benkirurgi for behandling av frakturer

-vertebrale frakturer

-ikke-vertebrale frakturer

Analysen av SMPR var tidsjustert og tok i betraktning at en eller flere hendelser som oppstod i en enkelt 12 ukers periode muligens kunne være relaterte. Flere hendelser ble derfor kun telt en gang for analysen. Data fra denne studien viser en signifikant bedre effekt av Ibandronat 6 mg intravenøst i forhold til placebo, ved reduksjon i SREs målt ved tidsjustert SMPR (p = 0,004). Antallet SREs ble også signifikant redusert med Ibandronat 6 mg og det var 40 % redusert risiko for SREs i forhold til placebo (relativ risiko 0,6, p = 0,003). Effekt-resultatene er oppsummert i tabell 2.

Tabell 2 Effektresultater (pasienter med brystkreft med skjelettmetastaser)

Alle skjelettrelaterte hendelser (SREs)

 

Placebo

Ibandronat 6 mg

p-verdi

 

n=158

n=154

 

SMPR (per pasientår)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Antall hendelser

3,64

2,65

p=0,025

(per pasient)

 

 

 

 

 

 

 

SRE relativ risiko

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Sekundære endepunkter for effekt

En statistisk signifikant bedring av bensmerte-score ble vist for intravenøst Ibandronat 6 mg i forhold til placebo. Reduksjonen av smerte lå konstant lavere enn utgangsverdien gjennom hele studien, og ble fulgt av en signifikant redusert bruk av analgetika. For pasienter behandlet med Ibandronat var redusert livskvalitet signifikant lavere sammenlignet med placebo. En oppsummering i tabellform av disse sekundære effektresultatene er presentert i tabell 3.

Tabell 3 Sekundære effektresultater (pasienter med brystkreft med skjelettmetastaser)

 

Placebo

Ibandronat 6 mg

p-verdi

 

n=158

n=154

 

Bensmerter *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Bruk av analgetika *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Livskvalitet *

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Gjennomsnittlig endring fra utgangspunkt til siste vurdering.

Det var en markert nedgang av benresorpsjonsmarkører i urin (pyridinolin og deoxypyridinolin) hos pasienter behandlet med Ibandronat; reduksjonen var statistisk signifikant sammenlignet med placebo.

I en studie med 130 pasienter med metastatisk brystkreft ble sikkerheten ved infusjon av Ibandronat over 15 minutter og 1 time sammenlignet. Det ble ikke observert noen forskjell i nyrefunksjons parametre. Total bivirkningsprofil for ibandronsyre ved infusjon over 15 minutter var i overensstemmelse med kjent bivirkningsprofil når infusjonen gis over lengre tid og ingen nye sikkerhetsaspekter ble identifisert som relatert til bruk av 15 minutters infusjonstid.

En infusjonstid på 15 minutter er ikke studert hos cancer pasienter med kreatininclearance <50 ml/min.

Pediatrisk populasjon (se pkt. 4.2 og pkt. 5.2)

Sikkerhet og effekt av Iasibon til barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Etter 2 timers infusjon av 2, 4 og 6 mg ibandronsyre er de farmakokinetiske parametre proporsjonale med dosen.

Distribusjon

Etter initial systemisk eksponering bindes ibandronsyre raskt til benvev, eller utskilles via urin. Tilsynelatende terminalt distribusjonsvolum hos mennesker er minst 90 l og mengden av dosen som når benmassen er beregnet å være 40-50 % av dosen som når systemisk sirkulasjon. Proteinbinding i humanplasma er ca. 87 % ved terapeutiske konsentrasjoner, og interaksjoner med andre legemidler ved fortrengning er derfor lite sannsynlig.

Biotransformasjon

Det er ingen ting som tyder på at ibandronsyre metaboliseres i dyr eller mennesker.

Eliminasjon

Variasjonen i observerte halveringstider er stor og avhenger av dosering og målemetodens sensitivitet, men terminal halveringstid ligger vanligvis i området 10-60 timer. Tidlige plasmanivåer faller likevel raskt, og når 10 % av toppverdiene innen 3 og 8 timer etter henholdsvis intravenøs eller oral administrasjon. Det ble ikke vist systemisk akkumulering da ibandronsyre ble administrert intravenøst en gang hver 4. uke i 48 uker til pasienter med skjelettmetastaser.

Total clearance for ibandronsyre er lav med gjennomsnittsverdier i området 84-160 ml/min. Den renale clearance (ca. 60 ml/min hos friske postmenopausale kvinner) står for 50-60 % av total clearance, og er relatert til kreatininclearance. Forskjellen mellom total og renal clearance angir binding til benvev.

Utskillelsen via nyrene synes ikke å omfatte kjente transportsystemer for syrer og baser som er involvert i utskillelse av andre aktive substanser. I tillegg, hemmer ikke ibandronsyre de viktigste humane P450-isoensymene i leveren og induserer ikke det hepatiske cytokrom P450-systemet hos rotter.

Farmakokinetikk i spesielle populasjoner

Kjønn

Biotilgjengelighet og farmakokinetikk for ibandronsyre er lik for menn og kvinner.

Rase

Det er ikke vist klinisk relevante forskjeller mellom asiatere og kaukasiere i farmakokinetikken for ibandronsyre. Det finnes få data for pasienter med afrikansk opprinnelse.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Eksponering for ibandronsyre hos pasienter med varierende grad av nyresvikt er relatert til kreatininclearance (CLcr). Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (gjennomsnittlig estimert CLcr=21,2 ml/min) økte dosejustert gjennomsnittlig AUC0-24 med 110 % sammenlignet med friske forsøkspersoner. Etter en enkeltdose på 6 mg administrert intravenøst (15 minutters infusjon) i den klinisk-farmakologiske studien WP18551, økte gjennomsnittlig AUC0-24 med henholdsvis 14 % og 86 % hos pasienter med mild (gjennomsnittlig estimert CLcr=68,1 ml/min) og moderat (gjennomsnittlig estimert CLcr=41,2 ml/min) nyresvikt sammenlignet med friske forsøkspersoner

(gjennomsnittlig estimert CLcr=120 ml/min). Gjennomsnittlig Cmax var ikke økt hos pasienter med mild nyresvikt men økte med 12 % hos pasienter med moderat nyresvikt. Det er ikke nødvendig med dosejustering for pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (CLcr ≥50 og <80 ml/min). For pasienter med moderat (CLcr ≥30 og <50 ml/min) eller alvorlig (CLcr <30 ml/min) nedsatt nyrefunksjon som får forebyggende behandling mot skjeletthendelser ved brystkreft og skjelettmetastaser, anbefales dosejustering (se pkt. 4.2).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2)

Det finnes ingen farmakokinetiske data for ibandronsyre hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Leveren har ingen signifikant betydning for clearance av ibandronsyre, som ikke metaboliseres, men elimineres ved renal utskillelse og opptak i benvev. Det er derfor ikke nødvendig å justere dosen hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Da proteinbinding for ibandronsyre er ca. 87 % ved terapeutiske konsentrasjoner er det lite sannsynlig at hypoproteinemi ved alvorlig leversykdom fører til klinisk signifikant økning av fri plasmakonsentrasjon.

Eldre (se pkt. 4.2)

I en multivariasjonsanalyse ble ikke alder vist å være en faktor av betydning for noen av de farmakokinetiske parametre som ble studert. Da nyrefunksjonen reduseres med alderen, er dette den eneste faktoren som bør vurderes (se avsnitt for nedsatt nyrefunksjon).

Pediatrisk populasjon (se pkt 4.2 og pkt. 5.1)

Det finnes ingen data for bruk av Iasibon hos pasienter under 18 år.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Effekt i pre-kliniske studier er kun sett ved eksponering av høye doser langt over maksimal eksponering hos mennesker, hvilket indikerer liten relevans til klinisk bruk. Som for andre bisfosfonater, er nyren blitt identifisert som det primære målorgan for systemisk toksisitet.

Mutagenitet/Karsinogenitet:

Ingen indikasjon på karsinogent potensiale er observert. Genotoksisitetstester viser ingen tegn på genetisk aktivitet for ibandronsyre.

Reproduktiv toksisitet:

Det var ingen tegn på en direkte fosterskadelig eller teratogen effekt av ibandronsyre hos rotter og kaniner behandlet intravenøst. I reproduksjonsstudier hos rotter behandlet oralt, besto fertilitetspåvirkningen av økt preimplantasjonstap ved doser på 1 mg/kg/dag og høyere. I reproduksjonsstudier hos rotter behandlet intravenøst, reduserte ibandronsyre spermtelling ved doser på 0,3 og 1 mg/kg/dag, og reduserte fertiliteten hos hanndyr ved 1 mg/kg/dag og hos hunndyr ved 1,2 mg/kg/dag. Bivirkninger av ibandronsyre i retrospektive toksisitetsstudier hos rotte, var som forventet for denne legemiddelgruppen (bisfosfonater). Disse inkluderer redusert antall implantasjonssteder, interferering med naturlig fødsel (dystocia), en økning av viscerale forandringer (pelvis renalis uretersyndrom) og tann-abnormaliteter hos første generasjon avkom hos rotter.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Natriumklorid

Iseddik

Natriumacetattrihydrat

Vann til injeksjonsvæsker

6.2 Uforlikeligheter

For å unngå potensielle uforlikelighetsreaksjoner bør Iasibon konsentrat til infusjonsvæske kun fortynnes med isoton natriumkloridoppløsning eller 5 % glukoseoppløsning.

Iasibon må ikke blandes med væsker som inneholder kalsium.

6.3 Holdbarhet

5 år. Etter rekonstituering: 24 timer.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

Etter rekonstituering: Oppbevares ved 2°C – 8°C (i kjøleskap).

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør preparatet brukes umiddelbart. Dersom det ikke brukes umiddelbart er oppbevaringstidene og oppbevaringsbetingelsene før bruk brukerens ansvar og vil normalt ikke være lenger enn 24 timer ved 2-8 °C, med mindre rekonstitueringen har funnet sted under kontrollerte og godkjente aseptiske betingelser.

6.7Emballasje (type og innhold)

Iasibon 6 mg leveres i pakninger som inneholder 1, 5 og 10 hetteglass (9 ml type I hetteglass med en bromobutylgummipropp).

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Hellas

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/659/005

EU/1/10/659/006

EU/1/10/659/007

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 21 januar 2011

Dato for siste fornyelse: 30 september 2015

10. OPPDATERINGSDATO

{MM/ÅÅÅÅ}

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Iasibon 50 mg tabletter, filmdrasjerte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 50 mg ibandronsyre (som -natrium-monohydrat).

Hjelpestoff med kjent effekt::

Inneholder 0,86 mg laktose (som laktosemonohydrat).

.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert

Hvite, runde, bikonvekse tabletter.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Iasibon er indisert for forebygging av skjelettforandringer (patologiske frakturer, benkomplikasjoner som krever radioterapi eller kirurgi) hos voksne pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Iasibon bør initieres av leger med erfaring i kreftbehandling.

Dosering

Anbefalt dose er en 50 mg filmdrasjert tablett daglig.

Spesielle pasientgrupper

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig (se pkt. 5.2).

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Det er ikke nødvendig med dosejustering for pasienter med mild nedsatt nyrefunksjon (CLcr ≥50 og <80 ml/min).

For pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (CLcr ≥30 og <50 ml/min) anbefales dosejustering til én 50 mg filmdrasjert tablett annenhver dag (se pkt. 5.2).

For pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLcr <30 ml/min) er anbefalt dose én 50 mg filmdrasjert tablett én gang i uken. Se doseringsanvisning over.

Eldre (> 65 år)

Ingen dosejustering er nødvendig (se pkt. 5.2)..

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Iasibon til barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data (se pkt. 5.1 og pkt. 5.2).

Administrasjonsmåte

Til peroral bruk.

Iasibon tabletter skal tas fastende fra kvelden før (minst 6 timer) og før dagens første inntak av mat eller drikke. Likeledes skal andre legemidler og tilskudd (inkludert kalsium) unngås før inntak av Iasibon tabletter. Fastetiden skal fortsette i minst 30 minutter etter at tabletten er tatt. Vann kan til enhver tid drikkes under Iasibon behandling (se pkt. 4.5). Vann med høy konsentrasjon av kalsium bør ikke brukes. Hvis det er en bekymring for mulig høye kalsiumnivåer i kranvannet (hardt vann), anbefales det å bruke flaskevann med lavt innhold av mineraler.

-Tablettene skal svelges hele sammen med et fullt glass vann (180 til 240 ml), mens pasienten sitter eller står oppreist.

-Pasienten bør ikke legge seg ned før tidligst 60 minutter etter inntak av Iasibon.

-Pasienten skal ikke tygge, suge eller knuse tabletten, på grunn av fare for sårdannelser i munnhule og svelg.

-Kun vann skal tas sammen med Iasibon.

4.3 Kontraindikasjoner

-Overfølsomhet overfor ibandronsyre eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt.

6.1.

-Hypokalsemi

-Abnormaliteter i øsofagus som medfører forsinket tømming fra øsofagus, slik som striktur eller akalasi

-Manglende evne til å stå eller sitte oppreist i minst 60 minutter

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Pasienter med forstyrrelser i ben- og mineralmetabolismen

Hypokalsemi og andre forstyrrelser i ben- og mineralmetabolismen, må være behandlet før behandlingsstart med Iasibon. Tilstrekkelig inntak av kalsium og vitamin D er viktig for alle pasienter.

Pasienter som ikke får tilstrekkelig kalsium og/eller vitamin D via kosten, bør få tilskudd.

Gastroinsestinal irritasjon

Oralt administrerte bisfosfonater kan forårsake lokal irritasjon av slimhinnene i øvre gastrointestinaltraktus. På grunn av mulighet for irritasjon og forverring av den underliggende sykdommen, skal forsiktighet utvises når Iasibon gis til pasienter med aktive problemer i øvre gastrointestinaltraktus (f.eks. Barretts øsofagus, dysfagi eller andre sykdommer i øsofagus, gastritt, duodenitt eller magesår).

Hos pasienter som får behandling med orale bifosfonater, har det blitt rapportert bivirkninger som øsofagitt, sår og erosjoner i øsofagus, av og til alvorlige og som krever sykehusinnleggelse, og i sjeldne tilfeller med blødning eller etterfulgt av øsofagusstriktur eller -perforasjon. Risikoen for alvorlige bivirkninger i øsofagus ser ut til å være større hos pasienter som ikke overholder doseringsinstruksjonene og/eller som fortsetter å ta orale bisfosfonater etter at de har fått symptomer som gir mistanke om øsofagusirritasjon. Pasientene skal utvise særlig forsiktighet og være i stand til å overholde doseringsinstruksjonene (se pkt. 4.2).

Leger skal være oppmerksomme på tegn og symptomer på en mulig øsofagusreaksjon, og pasientene skal få beskjed om å seponere Iasibon og oppsøke legehjelp dersom de utvikler dysfagi, odynofagi, retrosternal smerte eller nyoppstått eller forverret halsbrann.

Økt risiko ble ikke observert i kontrollerte, kliniske studier, men det er rapportert mage- og duodenalsår ved bruk av orale bisfosfonater etter markedsføring, i noen tilfeller alvorlige og med komplikasjoner.

Acetylsalisylsyre og NSAIDs

Da acetylsalisylsyre, ikke-steroide antiiflammatoriske midler (NSAIDs) og bisfosfonater er assosiert med gastrointestinal irritasjon, må det utvises forsiktighet når de brukes sammen.

Osteonekrose i kjeven

Osteonekrose i kjeven, vanligvis i forbindelse med tannekstraksjon og/eller lokal infeksjon (inkludert osteomyelitt), er rapportert hos cancerpasienter under behandling med regimer som inkluderer bisfosfonater, primært intravenøst administrert. Mange av disse pasientene får også kjemoterapi og kortikosteroider. Osteonekrose i kjeven er også rapportert hos osteoporosepasienter som behandles med orale bisfosfonater.

En dentalundersøkelse med nødvendig forebyggende tannbehandling bør vurderes før oppstart av behandling med bisfosfonater hos pasienter med medvirkende risikofaktorer (f.eks. cancer, kjemoterapi, røntgenbehandling, kortikosteroider, dårlig munnhygiene).

Disse pasientene bør unngå invasive dentale inngrep under behandlingen dersom det er mulig. For pasienter som utvikler osteonekrose i kjeven under behandling med bisfosfonater, kan dentalkirurgi forverre tilstanden. For pasienter med behov for dentale inngrep, finnes det ikke tilgjengelige data for

å kunne angi om seponering av bisfosfonatbehandlingen reduserer risikoen for osteonekrose i kjeven. En klinisk bedømmelse fra behandlende lege, basert på en individuell nytte/risiko vurdering, bør legges til grunn for hver enkelt pasient.

Osteonekrose i ytre øregang

Osteonekrose i ytre øregang har blitt rapportert ved bruk av bisfosfonater, hovedsakelig i forbindelse med langtidsbruk. Mulige risikofaktorer for osteonekrose i ytre øregang inkluderer bruk av steroider og kjemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infeksjon eller traume. Muligheten for osteonekrose i ytre øregang bør vurderes hos pasienter som bruker bisfosfonater og som opplever øresymptomer, inkludert kronisk øreinfeksjon.

Atypiske frakturer i lårbeinet

Atypiske subtrokantære frakturer og frakturer i diafysen i lårbeinet er sett ved behandling med bisfosfonater, primært hos pasienter som får langtidsbehandling for osteoporose. Disse tverrgående eller korte, skrå frakturene kan oppstå hvor som helst langs lårbeinet fra rett under trochanter minor til rett over den suprakondylære flaten. Disse frakturene inntraff etter lite eller ingen forutgående traume, og noen pasienter hadde smerter i lår eller lyske som ofte var knyttet til antatte symptomer på tretthetsbrudd, i uker eller måneder før de ble diagnostisert med et komplett lårbeinsbrudd. Frakturene er ofte bilaterale; derfor bør lårbein på motsatt side undersøkes hos bisfosfonatbehandlede pasienter som har hatt brudd i lårbeinsskaftet. Det er blitt rapportert at disse frakturene heles dårlig. Seponering av bisfosfonatbehandling hos pasienter med mistanke om atypiske frakturer i lårbeinet er tilrådelig i påvente av vurdering av pasienten, basert på en individuell nytte-/risikovurdering.

Ved behandling med bisfosfonater bør pasientene oppfordres til å si ifra hvis de opplever smerter i lår, hofte eller lyske, og enhver pasient med slike symptomer bør undersøkes med tanke på et ufullstendig lårbeinsbrudd.

Nyrefunksjon

Kliniske studier har ikke vist redusert nyrefunksjon ved langtidsbehandling med Iasibon. I henhold til individuell klinisk vurdering av pasienten, anbefales det likevel å kontrollere nyrefunksjon og serumverdier av kalsium, fosfat og magnesium hos pasienter som behandles med Iasibon.

Sjeldne arvelige problemer

Iasibon tabletter inneholder laktose og bør ikke gis til pasienter med sjelden arvelig galaktose intoleranse, Lapp´s laktasemangel eller glukose-galaktose malabsorpsjon.

Pasienter med kjent hypersensitivitet overfor andre bisfosfonater

Forsiktighet må utvises hos pasienter med kjent hypersensitivitet overfor andre bisfosfonater.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjoner mellom legemiddel og mat

Produkter som inneholder kalsium eller andre multivalente kationer (som aluminium, magnesium, jern), inkludert melk og mat, kan påvirke absorpsjonen av Iasibon tabletter. Slike produkter, inkludert mat, må derfor tas minst 30 minutter etter oralt inntak av Iasibon.

Biotilgjengelighet var redusert med ca. 75 % da Iasibon tabletter ble administrert 2 timer etter et standardmåltid. Det er derfor anbefalt at pasientene skal faste over natten (minst 6 timer) før inntak av Iasibon, og fortsette fasten i minst 30 minutter etter at dosen er tatt (se pkt. 4.2).

Interaksjoner med andre legemidler

Metabolske interaksjoner anses ikke sannsynlig, da ibandronsyre ikke hemmer de viktigste humane P450-isoensymene i leveren og heller ikke er vist å indusere det hepatisk cytokrom P450-systemet hos rotter (se pkt. 5.2). Ibandronsyre elimineres kun via renal utskillelse og gjennomgår ingen biotransformasjon.

H2-antagonister eller andre legemidler som øker pH i mavesekken

Hos friske frivillige menn og postmenopausale kvinner, ga intravenøs ranitidin en økning av biotilgjengeligheten for ibandronsyre på ca 20 % (noe som er innenfor normalverdi av biotilgjengeligheten for ibandronsyre), trolig som et resultat av redusert surhetsgrad i magesekken. Det anses likevel ikke nødvendig med dosejustering når Iasibon administreres med H2-antagonister eller andre legemidler som øker pH i mavesekken.

Acetylsalisylsyre og NSAIDs

Siden acetylsalisylsyre, ikke-steroide antiiflammatoriske midler (NSAIDs) og bisfosfonater er forbundet med gastrointestinal irritasjon, må det utvises forsiktighet når de brukes sammen (se pkt.

4.4).

Aminoglykosider

Forsiktighet bør utvises når bisfosfonater administreres med aminoglykosider, da begge substansene kan senke serumkalsiumnivå i forlengede perioder. Man bør også være oppmerksom på mulig samtidig hypomagnesemi.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ikke tilstrekkelige data angående bruk av ibandronsyre hos gravide kvinner. Dyrestudier på rotter har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Den potensielle risiko hos mennesker er ukjent. Iasibon skal derfor ikke brukes under graviditet.

Amming

Det er ikke kjent om ibandronsyre utskilles i morsmelk. Studier med diegivende rotter har vist lave verdier av ibandronsyre i melken etter intravenøs administrasjon. Iasibon bør ikke brukes ved amming.

Fertilitet

Det finnes ikke effektdata for ibandronsyre hos mennesker. I reproduksjonsstudier hos rotter behandlet oralt, reduserte ibandronsyre fertilitet. I studier hos rotter behandlet intravenøst, reduserte ibandronsyre fertiliteten ved høye daglige doser (se pkt. 5.3).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Basert på den farmakodynamiske og farmakokinetiske profilen og rapporterte bivirkninger, er det forventet at Iasibon har ingen eller ubetydelig påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De alvorligste bivirkningene som er rapportert er anafylaktisk reaksjon/sjokk,

atypiske frakturer i lårbeinet, osteonekrose i kjeven, gastrointestinal irritasjon og øyebetennelse (se avsnittet "Beskrivelse av utvalgte bivirkninger" og pkt. 4.4). Behandling var hyppigst assosiert med en senkning av kalsium i blodet til under normalt nivå (hypokalsemi), etterfulgt av dyspepsi.

Bivirkningstabell

Tabell 1 viser bivirkninger fra 2 pivotale fase III studier (Forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser: 286 pasienter behandlet med Iasibon 50 mg administrert oralt), og fra erfaring etter markedsføring.

Bivirkningene er oppgitt i henhold til MedDRA organklassesystem og frekvenskategori.

Frekvenskategorier er definert ved bruk av følgende konvensjon: Svært vanlige (>1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært

sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut i fra tilgjengelige data). Innen hver frekvensgruppe, er bivirkningene oppgitt etter avtagende alvorlighetsgrad.

Tabell 1 Bivirkninger rapportert ved oral administrering av ibandronsyre

Organklasse-

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke kjent

system

 

vanlige

 

 

 

Sykdommer i

 

Anemi

 

 

 

blod og

 

 

 

 

 

lymfatiske

 

 

 

 

 

organer

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

 

 

Hyper-

Astma

immunsystemet

 

 

 

sensitivitet,

eksaserbasjon

 

 

 

 

bronkospasme †,

 

 

 

 

 

anafylaktisk

 

 

 

 

 

reaksjon/sjokk†*

 

Stoffskifte- og

Hypo-

 

 

 

 

ernærings-

kalsemi**

 

 

 

 

betingede

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

Nevrologiske

 

Paraestesi,

 

 

 

sykdommer

 

dysguesi

 

 

 

 

 

(nedsatt

 

 

 

 

 

smakssans)

 

 

 

Øyesykdommer

 

 

Okular

 

 

 

 

 

betennelse†**

 

 

Gastro-

Øsofagitt,

Blødning,

 

 

 

intestinale

abdominal

sår på

 

 

 

sykdommer

smerte,

tolvfinger-

 

 

 

 

dyspepsi,

tarmen,

 

 

 

 

kvalme

gastritt,

 

 

 

 

 

dysfagi,

 

 

 

 

 

munntørrhet

 

 

 

Hud- og

 

Kløe

 

Stevens-Johnson

 

underhuds-

 

 

 

syndrom†,

 

sykdommer

 

 

 

erythema

 

 

 

 

 

multiforme†,

 

 

 

 

 

bulløs

 

 

 

 

 

dermatitt†

 

 

 

 

 

 

Organklasse-

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke kjent

system

 

vanlige

 

 

 

Sykdommer i

 

 

Atypiske

Osteonekrose i

 

muskler,

 

 

subtrokantære

kjeven†**,

 

bindevev og

 

 

frakturer og

Osteonekrose i

 

skjelett

 

 

frakturer i

ytre øregang

 

 

 

 

diafysen i

(klasseeffekt for

 

 

 

 

lårbeinet

bisfosfonater)

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i

 

 

 

 

 

nyre og

 

 

 

 

 

urinveier

 

 

 

 

 

Generelle

Asteni

Brystsmerter,

 

 

 

lidelser og

 

influensa-

 

 

 

reaksjoner på

 

lignende

 

 

 

administra-

 

sykdom,

 

 

 

sjonsstedet

 

utilpasshet,

 

 

 

 

 

smerter

 

 

 

Undersøkelser

 

Økning av

 

 

 

 

 

paratyroid-

 

 

 

 

 

hormon i

 

 

 

 

 

blod

 

 

 

**Se mer informasjon under

 

 

 

 

†Identifisert ved erfaring etter markedsføring.

 

 

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Hypokalsemi

Redusert nyreekskresjon av kalsium kan etterfølges av et nedsatt nivå av serumfosfat. Dette krever ingen terapeutiske forholdsregler. Serumkalsiumnivået kan synke til hypokalsemiverdier.

Osteonekrose i kjeven

Osteonekrose i kjeven er rapportert hos pasienter behandlet med bisfosfonater. De fleste rapportene gjelder cancerpasienter, men tilfeller er også rapportert hos pasienter behandlet for osteoporose.

Osteonekrose i kjeven er vanligvis forbundet med tannekstraksjon og/eller lokal infeksjon (inkludert osteomyelitt). Cancerdiagnoser, kjemoterapi, røntgenbehandling, kortikosteroider og dårlig munnhygiene anses også som risikofaktorer (se pkt. 4.4).

Okular betennelse

Tilfeller av okular betennelse som betennelse i regnbuehinnen, episkleritt og skleritt er rapportert med ibandronsyre. I noen tilfeller, ble ikke disse bivirkningene borte før behandlingen med ibandronsyre ble avsluttet.

Anafylaktisk reaksjon/sjokk

Tilfeller av anafylaktisk reaksjon/sjokk, inkludert fatale hendelser, er rapportert hos pasienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Det finnes ingen spesifikk informasjon om behandling av overdosering med Iasibon. Oral overdosering kan imidlertid føre til bivirkninger i øvre gastointestinaltraktus, som urolig mage,

halsbrann, øsofagitt, gastritt eller ulcer. Melk eller antacida bør gis for å binde Iasibon. På grunn av risiko for øsofagal irritasjon, bør ikke brekninger fremkalles og pasienten bør forbli stående oppreist.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler til behandling av bensykdommer, bisfosfonater, ATC-kode: M05B A 06

Ibandronsyre tilhører gruppen bisfosfonater med spesifikk effekt på ben. Grunnen til selektiv effekt på benvev er bisfosfonatenes høye affinitet til benmineraler. Bisfosfonater virker ved å hemme aktiviteten av osteoklastene, men den fullstendige virkningsmekanismen er ennå ikke kjent.

Det er vist in vivo at ibandronsyre hindrer eksperimentelt indusert nedbrytning av benvev, igangsatt ved opphør av gonadefunksjonen, av retinoider, tumorer eller tumorekstrakt. Hemming av endogen benresorpsjon er også påvist ved kinetiske studier med 45Ca og gjennom frisetting av radioaktivt merket tetracyklin som først er blitt inkorporert i skjelettet.

Ved doser som er mye høyere enn de farmakologisk effektive dosene, hadde ibandronsyre ingen effekt på benmineralisering.

Benresorpsjon som skyldes malign sykdom karakteriseres ved usedvanlig høy benresorpsjon som ikke er i likevekt med tilstrekkelig bendannelse. Ibandronsyre hemmer selektivt osteoklastaktiviteten, reduserer benresorpsjonen og reduserer dermed skjelettkomplikasjoner i forbindelse med malign sykdom.

Kliniske studier hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser har vist at det er en doseavhengig hemmende effekt på osteolysen, uttrykt ved markører for benresorpsjon, og en doseavhengig effekt på skjeletthendelser.

Forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser med Ibandronat 50 mg tabletter ble undersøkt i to randomiserte placebo-kontrollerte fase III studier som varte i 96 uker. Kvinnelige pasienter med brystkreft og radiologisk bekreftede skjelettmetastaser ble randomisert til å få placebo (277 pasienter) eller 50 mg Ibandronat (287 pasienter). Resultatene fra disse studiene er oppsummert under.

Primære endepunkter for effekt

Det primære endepunkt i disse studiene var grad av ”skeletal morbidity period rate (SMPR)”. Dette var et sammensatt endepunkt hvor følgende skjelett-relaterte hendelser (”skeletal related events (SREs)”) inngår som under-komponenter:

-radioterapi på benvev for behandling av frakturer/ truende frakturer

-benkirurgi for behandling av frakturer

-vertebrale frakturer

-ikke-vertebrale frakturer

Analysen av SMPR var tidsjustert og tok i betraktning at en eller flere hendelser som oppstod i en enkelt 12 ukers periode muligens kunne være relaterte. Flere hendelser ble derfor kun telt en gang for analysen i enhver gitt 12 ukers periode. Oppsamlede data fra disse studiene viser en signifikant bedre effekt av Ibandronat 50 mg oralt i forhold til placebo, ved reduksjon i SREs målt ved SMPR

(p = 0,041). Det var også 38 % redusert risiko for utvikling av en SRE for pasienter behandlet med Ibandronat sammenlignet med placebo (relativ risiko 0,62, p=0,003). Effektresultatene er oppsummert i tabell 2.

Tabell 2. Effektresultater (pasienter med brystkreft med skjelettmetastaser)

 

Alle skjelettrelaterte hendelser (SREs)

 

Placebo

Ibandronat 50 mg

p-verdi

 

n=277

n=287

 

SMPR (per pasientår)

1,15

0,99

p=0,041

 

 

 

 

SRE relativ risiko

-

0,62

p=0,003

 

 

 

 

Sekundære endepunkter for effekt

En statistisk signifikant bedring av bensmerte-score ble vist for Ibandronat 50 mg i forhold til placebo.

Reduksjonen av smerte lå konstant lavere enn utgangsverdien gjennom hele studien, og ble fulgt av en signifikant redusert bruk av analgetika sammenlignet med placebo. For pasienter behandlet med Ibandronat var svekkelse av livskvalitet og WHO standard for yteevne signifikant lavere sammenlignet med placebo. Konsentrasjon av markør for benresorpsjon, CTx (C-terminal telopeptid frigitt fra type I kollagen) i urin, var signifikant redusert hos Ibandronat-gruppen i forhold til placebo- gruppen. Reduksjon av CTx nivåene i urin korrelerte signifikant med primært endepunkt for effekt, SMPR (Kendall-tau-b (p<0,001). En oppsummering av de sekundære effektresultatene er presentert i tabell 3.

Tabell 3. Sekundære effektresultater (pasienter med brystkreft med skjelettmetastaser)

 

Placebo

Ibandronat

p-verdi

 

n=277

50 mg

 

 

 

n=287

 

Bensmerter *

0,20

-0,10

p=0,001

 

 

 

 

Bruk av analgetika *

0,85

0,60

p=0,019

 

 

 

 

Livskvalitet *

-26,8

-8,3

p=0,032

 

 

 

 

WHO standard for

0,54

0,33

p=0,008

yteevne *

 

 

 

 

 

 

 

CTx i urin **

10,95

-77,32

p=0,001

 

 

 

 

*Gjennomsnittlig endring fra utgangspunkt til siste vurdering.

**Median endring fra utgangspunkt til siste vurdering.

Pediatrisk populasjon (se pkt. 4.2 og pkt. 5.2)

Sikkerhet og effekt av Iasibon til barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Absorpsjon av ibandronsyre skjer hurtig i øvre gastrointestinale traktus etter oral administrasjon. Maksimal plasmakonsentrasjon ble nådd innen 0,5 til 2 timer (median 1 time) på fastende mage, og absolutt biotilgjengelighet var ca. 0,6 %. Absorbert mengde reduseres ved samtidig inntak av mat eller drikkevarer (annet enn vann). Biotilgjengelighet reduseres med ca. 90 % når ibandronsyre tas sammen med en standardfrokost, sammenlignet med biotilgjengelighet som vises når det tas fastende. Ved inntak 30 minutter før måltid, er reduksjonen av biotilgjengelighet ca 30 %. Det er ingen relevant reduksjon av biotilgjengelighet når ibandronsyre tas 60 minutter før måltid.

Biotilgjengelighet ble redusert med ca. 75 % når Iasibon tablettene ble administrert 2 timer etter et standardmåltid. Det er derfor anbefalt at tablettene bør tas på fastende mage (minst 6 timer etter siste måltid kvelden før) og fastetiden skal fortsette i minst 30 minutter etter at tabletten er tatt (se pkt. 4.2).

Distribusjon

Etter initial systemisk eksponering bindes ibandronsyre raskt til benvev, eller utskilles via urin. Tilsynelatende terminalt distribusjonsvolum hos mennesker er minst 90 L og mengden av dosen som når benmassen er beregnet å være 40-50 % av dosen som når systemisk sirkulasjon. Proteinbinding i humanplasma er ca. 87 % ved terapeutiske konsentrasjoner, og interaksjoner med andre legemidler ved fortrengning er derfor lite sannsynlig.

Biotransformasjon

Det er ingen ting som tyder på at ibandronsyre metaboliseres i dyr eller mennesker.

Eliminasjon

Absorbert mengde av ibandronsyre fjernes fra sirkulasjonen via benabsorpsjon (beregnet til å være

40-50 %) og resten utskilles uendret via nyrene. Uabsorbert fraksjon av ibandronsyre utskilles uendret via avføringen.

Variasjonen i observerte halveringstider er stor og avhenger av dosering og målemetodens sensitivitet, men terminal halveringstid ligger vanligvis i området 10-60 timer. Tidlige plasmanivåer faller likevel raskt og når 10 % av toppverdiene innen 3 og 8 timer etter henholdsvis intravenøs eller oral administrasjon.

Total clearance for ibandronsyre er lav med gjennomsnittsverdier i området 84-160 ml/min. Den renale clearance (ca 60 ml/min hos friske postmenopausale kvinner) står for 50-60 % av total clearance, og er relatert til kreatinin clearance. Forskjellen mellom total og renal clearance, angir binding til benvev.

Utskillelsen via nyrene synes ikke å omfatte kjente transportsystemer for syrer og baser som er involvert i utskillelse av andre aktive substanser. I tillegg, hemmer ikke ibandronsyre de viktigste humane P450-isoensymene i leveren og induserer ikke det hepatiske cytokrom P450-systemet hos rotter.

Farmakokinetikk i spesielle populasjoner

Kjønn

Biotilgjengelighet og farmakokinetikk for ibandronsyre er lik for menn og kvinner.

Rase

Det er ikke vist klinisk relevante forskjeller mellom asiatere og kaukasiere i farmakokinetikken for ibandronsyre. Det finnes få data for pasienter med afrikansk opprinnelse.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Eksponering for ibandronsyre hos pasienter med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon, er relatert til kreatininclearance (CLcr). Pasienter med alvorlig nyresvikt (CLcr ≤ 30 ml/min) som daglig fikk

10 mg ibandronsyre oralt i 21 dager, hadde 2-3 ganger høyere plasmakonsentrasjoner i forhold til pasienter med normal nyrefunksjon (CLcr ≥80 ml/min). Total clearance for ibandronsyre var redusert til 44 ml/min hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, sammenlignet med 129 ml/min hos personer med normal nyrefunksjon. Det er ikke nødvendig med dosejustering for pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (CLcr ≥50 og <80 ml/min). For pasienter med moderat (CLcr ≥30 og

<50 ml/min) eller alvorlig (CLcr <30 ml/min) nedsatt nyrefunksjon anbefales dosejustering (se pkt. 4.2).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2)

Det finnes ingen farmakokinetiske data for ibandronsyre hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Leveren har ingen signifikant betydning for clearance av ibandronsyre, som ikke metaboliseres men

elimineres ved renal utskillelse og opptak i benvev. Det er derfor ikke nødvendig å justere dosen hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Da proteinbinding for ibandronsyre er ca. 87 % ved terapeutiske konsentrasjoner er det lite sannsynlig at hypoproteinemi ved alvorlig leversykdom fører til klinisk signifikant økning av fri plasmakonsentrasjon.

Eldre (se pkt. 4.2)

I en multivariasjonsanalyse ble ikke alder påvist å være en faktor av betydning for noen av de farmakokinetiske parametre som ble studert. Da nyrefunksjonen reduseres med alderen, er dette den eneste faktoren som bør vurderes (se avsnitt for nedsatt nyrefunksjon).

Pediatrisk populasjon (se pkt 4.2 og pkt. 5.1)

Det finnes ingen data for bruk av Iasibon hos pasienter under 18 år.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Effekt i prekliniske studier er kun sett ved eksponering av høye doser langt over maksimal eksponering hos mennesker, hvilket indikerer liten relevans til klinisk bruk. Som for andre bisfosfonater, er nyren blitt identifisert som det primære målorgan for systemisk toksisitet.

Mutagenitet/Karsinogenitet:

Ingen indikasjon på karsinogent potensiale er observert. Genotoksisitetstester viser ingen tegn på genetisk aktivitet for ibandronsyre.

Reproduktiv toksisitet:

Det var ingen tegn på en direkte fosterskadelig eller teratogen effekt av ibandronsyre hos rotter og kaniner behandlet intravenøst eller oralt. I reproduksjonsstudier hos rotter behandlet oralt, besto fertilitetspåvirkningen av økt preimplantasjonstap ved doser på 1 mg/kg/dag og høyere. I reproduksjonsstudier hos rotter behandlet intravenøst, reduserte ibandronsyre spermtelling ved doser på 0,3 og 1 mg/kg/dag, og reduserte fertiliteten hos hanndyr ved 1 mg/kg/dag og hos hunndyr ved 1,2 mg/kg/dag. Bivirkninger av ibandronsyre i retrospektive toksisitetsstudier hos rotte, var som forventet for denne legemiddelgruppen (bisfosfonater). Disse inkluderer redusert antall implantasjonssteder, interferering med naturlig fødsel (dystocia), en økning av viscerale forandringer

(pelvis renalis uretersyndrom) og tann-abnormaliteter hos første generasjon (F1) avkom hos rotter.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne:

Povidon

Cellulose, mikrokrystallinsk

Krysspovidon

Maisstivelse, pregelatinisert

Glyseroldibehenat

Silika, kolloidal vannfri

Tablettdrasjering:

Laktosemonohydrat

Makrogol 4000

Hypromellose (E464)

Titandioksid (E171)

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

5 år.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Iasibon 50 mg filmdrasjerte tabletter er tilgjengelig i Polyamid/Al/PVC – Aluminium blisterpakninger 3, 6, 9, 28 eller 84 tabletter, pakket i kartong.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overenstemmelse med lokale krav. Utslipp av legemidler i miljøet bør begrenses.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Hellas

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 21 januar 2011

Dato for siste fornyelse: 30 september 2015

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter