Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Velg språk for nettsiden

Ibandronic Acid Teva (ibandronic acid) – Preparatomtale - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Medikamentets navnIbandronic Acid Teva
ATC-kodeM05BA06
Stoffibandronic acid
ProdusentTeva Pharma B.V.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Ibandronic Acid Teva 50 mg tabletter, filmdrasjerte

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 50 mg ibandronsyre (som natrium monohydrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert

Hvit, bikonveks, kapselformet filmdrasjert tablett, merket med ”50” på en side og glatt på den andre.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Ibandronic Acid Teva er indisert til voksne for forebygging av skjelettforandringer (patologiske frakturer, benkomplikasjoner som krever radioterapi eller kirurgi) hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Ibandronic Acid Teva bør initieres av leger med erfaring i kreftbehandling.

Til oral bruk.

Dosering

Anbefalt dosering er én 50 mg filmdrasjert tablett daglig.

Spesielle pasientgrupper

Nedsatt leverfunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig (se pkt. 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Det er ikke nødvendig med dosejustering for pasienter med mild nedsatt nyrefunksjon (CLcr ≥ 50 og < 80 ml/min).

For pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (CLcr ≥ 30 og < 50 ml/min) anbefales dosejustering til én 50 mg filmdrasjert tablett annenhver dag (se pkt. 5.2).

For pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLcr < 30 ml/min) er anbefalt dose én 50 mg filmdrasjert tablett én gang i uken. Se doseringsanvisning over.

Eldre populasjon (> 65 år)

Ingen dosejustering er nødvendig (se pkt. 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Ibandronic Acid Teva til barn under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data (se pkt. 5.1 og pkt. 5.2).

Administrasjonsmåte

Til oral bruk.

Ibandronic Acid Teva tabletter skal tas fastende fra kvelden før (minst 6 timer) og før dagens første inntak av mat eller drikke. Likeledes skal andre legemidler og tilskudd (inkludert kalsium) unngås før inntak av Ibandronic Acid Teva tabletter. Fastetiden skal fortsette i minst 30 minutter etter at tabletten er tatt. Vann kan til enhver tid drikkes under Ibandronic Acid Teva behandling (se pkt 4.5). Vann med høy konsentrasjon av kalsium bør ikke brukes. Hvis det er en bekymring for mulig høyt kalsiumnivå i kranvannet (hardt vann), anbefales det å bruke flaskevann med lavt innhold av mineraler.

-Tablettene skal svelges hele sammen med et fullt glass rent vann (180 til 240 ml), mens pasienten sitter eller står oppreist.

-Pasienten bør ikke legge seg ned før tidligst 60 minutter etter inntak av Ibandronic Acid Teva.

-Pasienten skal ikke tygge, suge eller knuse tabletten, på grunn av fare for sårdannelser i munnhule og svelg.

-Vann skal tas sammen med Ibandronic Acid Teva.

4.3

Kontraindikasjoner

-

Overfølsomhet overfor ibandronsyre eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

-

Hypokalsemi

-

Abnormaliteter i øsofagus som medfører forsinket tømming fra øsofagus, slik som striktur eller

 

akalasi

-

Manglende evne til å stå eller sitte oppreist i minst 60 minutter

4.4

Advarsler og forsiktighetsregler

Pasienter med forstyrrelser i ben- og mineralmetabolismen

Hypokalsemi og andre forstyrrelser i ben- og mineralmetabolismen, må være behandlet før behandlingsstart med Ibandronic Acid Teva. Tilstrekkelig inntak av kalsium og vitamin D er viktig for alle pasienter. Pasienter som ikke får tilstrekkelig kalsium og/eller vitamin D via kosten, bør få tilskudd.

Gastrointestinal irritasjon

Oralt administrerte bisfosfonater kan forårsake lokal irritasjon av slimhinnene i øvre gastrointestinaltraktus. På grunn av mulighet for irritasjon og forverring av den underliggende sykdommen, skal forsiktighet utvises når Ibandronic Acid Teva gis til pasienter med aktive problemer i øvre gastrointestinaltraktus (f.eks. Barretts øsofagus, dysfagi eller andre sykdommer i øsofagus, gastritt, duodenitt eller magesår). Hos pasienter som får behandling med orale bifosfonater, har det blitt rapportert bivirkninger som øsofagitt, sår og erosjoner i øsofagus, av og til alvorlige og som krever sykehusinnleggelse, og i sjeldne tilfeller med blødning eller etterfulgt av øsofagusstriktur eller - perforasjon. Risikoen for alvorlige bivirkninger i øsofagus ser ut til å være større hos pasienter som ikke overholder doseringsinstruksjonene og/eller som fortsetter å ta orale bisfosfonater etter at de har fått symptomer som gir mistanke om øsofagusirritasjon. Pasientene skal utvise særlig forsiktighet og være i stand til å overholde doseringsinstruksjonene (se pkt. 4.2).

Leger skal være oppmerksomme på tegn og symptomer på en mulig øsofagusreaksjon, og pasientene skal få beskjed om å seponere Ibandronic Acid Teva og oppsøke legehjelp dersom de utvikler dysfagi, odynofagi, retrosternal smerte eller nyoppstått eller forverret halsbrann.

Økt risiko ble ikke observert i kontrollerte, kliniske studier, men det er rapportert mage- og duodenalsår ved bruk av orale bisfosfonater etter markedsføring, i noen tilfeller alvorlige og med komplikasjoner.

Acetylsalicylsyre og NSAIDs

Da acetylsalicylsyre, ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs) og bisfosfonater er assosiert med gastrointestinal irritasjon, må det utvises forsiktighet når de brukes sammen.

Osteonekrose i kjeven

Etter markedsføring har osteonekrose i kjeven (ONJ) blitt rapportert svært sjelden hos pasienter som får Ibandronic Acid Teva i forbindelse med kreftbehandling (se pkt. 4.8).

Oppstart av behandlingen eller en ny kur med behandling skal utsettes hos pasienter med åpne bløtvevlesjoner i munnen som ikke er leget.

Hos pasienter med tilstedeværelse av risikofaktorer anbefales en tannundersøkelse med forebyggende tannbehandling og en individuell nytte-risikovurdering før oppstart av behandlingen med Ibandronic Acid Teva.

Følgende risikofaktorer skal vurderes når man skal evaluere en pasients risiko for å utvikle ONJ:

-Potensen av legemidlet som hemmer benresorpsjon (høyere risiko for svært potente forbindelser), administrasjonsvei (høyere risiko for parenteral administrering) og kumulativ dose av benresorpsjonterapi

-Kreft, komorbiditet (f.eks anemi, koagulopatier, infeksjon), røyking

-Samtidig behandling med andre legemidler: kortikosteroider, kjemoterapi, angiogenese- hemmere, strålebehandling av hode og nakke

-Dårlig munnhygiene, periodontal sykdom, dårlig tilpassete tannproteser, tidligere tannsykdom, invasiv tannbehandling f.eks tannekstraksjoner

Alle pasienter skal oppfordres til å opprettholde god munnhygiene, gjennomgå rutinemessige undersøkelser av tennene og umiddelbart rapportere eventuelle symptomer som tannvandring og økt mobilitet, smerte eller hevelse eller sår som ikke leges eller pussdannelse under behandling med Ibandronic Acid Teva. Under behandling bør invasiv tannbehandling kun utføres etter nøye vurdering og unngås i tilknytning til Ibandronic Acid Teva administrasjon.

Behandlingsplanen for de pasienter som utvikler ONJ bør settes opp i nært samarbeid mellom behandlende lege og en tannlege eller kjevekirurg med kompetanse innen ONJ. Midlertidig avbrudd av Ibandronic Acid Teva behandlingen bør vurderes inntil tilstanden opphører og medvirkende risikofaktorer er redusert der det er mulig.

Osteonekrose i ytre øregang

Osteonekrose i ytre øregang har blitt rapportert ved bruk av bisfosfonater, hovedsakelig i forbindelse med langtidsbruk. Mulige risikofaktorer for osteonekrose i ytre øregang inkluderer bruk av steroider og kjemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infeksjon eller traume. Muligheten for osteonekrose i ytre øregang bør vurderes hos pasienter som bruker bisfosfonater og som opplever øresymptomer, inkludert kronisk øreinfeksjon.

Atypiske frakturer i lårbeinet

Atypiske subtrokantære frakturer og frakturer i diafysen i lårbeinet er sett ved behandling med bisfosfonater, primært hos pasienter som får langtidsbehandling for osteoporose. Disse tverrgående eller korte, skrå frakturene kan oppstå hvor som helst langs lårbeinet fra rett under trochanter minor til rett over den suprakondylære flaten. Disse frakturene inntraff etter lite eller intet forutgående traume, og noen pasienter hadde smerter i lår eller lyske som ofte var knyttet til antatte symptomer på tretthetsbrudd, i uker eller måneder før de ble diagnostisert med et komplett lårbeinsbrudd. Frakturene er ofte bilaterale; derfor bør lårbein på motsatt side undersøkes hos bisfosfonatbehandlede pasienter som har hatt brudd i lårbeinsskaftet. Det er blitt rapportert at disse frakturene heles dårlig.

Seponering av bisfosfonatbehandling hos pasienter med mistanke om atypiske frakturer i lårbeinet er tilrådelig i påvente av vurdering av pasienten, basert på en individuell nytte-/risikovurdering.

Ved behandling med bisfosfonater bør pasientene oppfordres til å si ifra hvis de opplever smerter i lår, hofte eller lyske, og enhver pasient med slike symptomer bør undersøkes med tanke på et ufullstendig lårbeinsbrudd.

Nyrefunksjon

Kliniske studier har ikke vist redusert nyrefunksjon ved langtidsbehandling med ibandronsyre. I henhold til individuell klinisk vurdering av pasienten, anbefales det likevel å kontrollere nyrefunksjon og serumverdier av kalsium, fosfat og magnesium hos pasienter som behandles med Ibandronic Acid Teva.

Pasienter med kjent hypersensitivitet overfor andre bisfosfonater

Forsiktighet skal utvises for pasienter med kjent hypersensitivitet overfor andre bisforsfonater.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført på voksne.

Interaksjoner mellom legemiddel og mat

Produkter som inneholder kalsium eller andre multivalente kationer (som aluminium, magnesium, jern), inkludert melk og mat, kan påvirke absorpsjonen av Ibandronic Acid Teva tabletter. Slike produkter, inkludert mat, må derfor tas minst 30 minutter etter oralt inntak av Ibandronic Acid Teva.

Biotilgjengelighet var redusert med ca. 75 % da ibandronsyre tabletter ble administrert 2 timer etter et standardmåltid. Det er derfor anbefalt at pasientene skal faste over natten (minst 6 timer) før inntak av Ibandronic Acid Teva, og fortsette fasten i minst 30 minutter etter at dosen er tatt (se pkt. 4.2).

Interaksjoner med andre legemidler

Metabolske interaksjoner anses ikke sannsynlig, da ibandronsyre ikke hemmer de viktigste humane P450-isoensymene i leveren og heller ikke er vist å indusere det hepatisk cytokrom P450-systemet hos rotter (se pkt. 5.2). Ibandronsyre elimineres kun via renal utskillelse og gjennomgår ingen biotransformasjon.

H2-blokkere eller protonpumpehemmere

Hos friske frivillige menn og postmenopausale kvinner, ga intravenøs ranitidin en økning av biotilgjengeligheten for ibandronsyre på ca 20 % (noe som er innenfor normalverdi av biotilgjengeligheten for ibandronsyre), trolig som et resultat av redusert surhetsgrad i magesekken. Det anses likevel ikke nødvendig med dosejustering når Ibandronic Acid Teva administreres med H2-antagonister eller legemidler som øker pH i mavesekken.

Acetylsalicylsyre og NSAIDs

Siden acetylsalisylsyre, ikke-steroide antiiflammatoriske midler (NSAIDs) og bisfosfonater er forbundet med gastrointestinal irritasjon, må det utvises forsiktighet når de brukes sammen (se pkt. 4.4).

Aminoglykosider

Forsiktighet bør utvises når bisfosfonater administreres med aminoglykosider, da begge substansene kan senke serumkalsiumnivå i forlengede perioder. Man bør også være oppmerksom på mulig samtidig hypomagnesemi.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ikke tilstrekkelige data angående bruk av ibandronsyre hos gravide kvinner. Dyrestudier på rotter har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Den potensielle risiko hos mennesker er ukjent. Ibandronic Acid Teva skal derfor ikke brukes under graviditet.

Amming

Det er ikke kjent om ibandronsyre utskilles i morsmelk. Studier med diegivende rotter har vist lave verdier av ibandronsyre i melken etter intravenøs administrasjon. Ibandronic Acid Teva bør ikke brukes ved amming.

Fertilitet

Det finnes ikke effektdata for ibandronsyre hos mennesker. I reproduksjonsstudier hos rotter behandlet oralt, reduserte ibandronsyre fertiliteten. I studier hos rotter behandlet intravenøst, reduserte ibandronsyre fertiliteten ved høye daglige doser (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Basert på den farmakodynamiske og farmakokinetiske profilen og rapporterte bivirkninger, er det forventet at Ibanodronic Acid Teva har ingen eller ubetydelig påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De alvorligste bivirkningene som er rapportert, er anafylaktisk reaksjon/sjokk, atypiske frakturer i lårbeinet, osteonekrose i kjeven, gastrointestinal irritasjon og øyebetennelse (se avsnittet «Beskrivelse av utvalgte bivirkninger» og pkt. 4.4). Behandling var hyppigst assosiert med en reduksjon av kalsium i blodet til under normalt nivå (hypokalsemi), etterfulgt av dyspepsi.

Bivirkningstabell

Tabell 1 viser bivirkninger fra 2 pivotale fase III studier (Forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser: 286 pasienter behandlet med ibandronic acid 50 mg gitt oralt), og fra erfaring etter markedsføring.

Bivirkningene er oppgitt i henhold til MedDRA organklassesystem og frekvenskategori. Frekvenskategorier er definert ved bruk av følgende konvensjon: Svært vanlige (>1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært

sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut i fra tilgjengelige data). Innen hver frekvensgruppe, er bivirkningene oppgitt etter avtagende alvorlighetsgrad.

Tabell 1. Bivirkninger ved oral bruk av Ibandronic Acid Teva

System organklasse

Svært

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke

 

vanlige

 

vanlige

 

 

kjent

Sykdommer i blod

 

 

Anemi

 

 

 

og lymfatiske

 

 

 

 

 

 

organer

 

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

 

 

 

Hypersensitivitet†,

Astma

immunsystemet

 

 

 

 

bronkospasme†,ang

eksaser

 

 

 

 

 

ioødem†,anafylaktis

basjon

 

 

 

 

 

k reaksjon/sjokk†*

 

Stoffskifte- og

 

Hypokalsemi

 

 

 

 

ernæringsbetingede

 

*

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

Nevrologiske

 

 

Parestesi,

 

 

 

sykdommer

 

 

dysgeusia

 

 

 

 

 

 

(nedsatt

 

 

 

 

 

 

smaksans)

 

 

 

Øyesykdommer

 

 

 

Okular

 

 

 

 

 

 

betennelse†*

 

 

Gastrointestinale

 

Øsofagitt,

Hemoragi,

 

 

 

sykdommer

 

abdominal

duodenalsår,

 

 

 

 

 

smerte,

gastrititt,

 

 

 

 

 

dyspepsi,

dysfagi, tørr

 

 

 

 

 

kvalme

munn

 

 

 

System organklasse

Svært

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke

 

vanlige

 

vanlige

 

 

kjent

Hud- og undehuds-

 

 

Kløe

 

Stevens-Johnson

 

sykdommer

 

 

 

 

syndrom†, erythema

 

 

 

 

 

 

multiforme†, bulløs

 

 

 

 

 

 

dermatitt†

 

Sykdommer i

 

 

 

Atypiske

Osteonekrose i

 

muskler, bindevev

 

 

 

subtrokantære

kjeven†*,

 

og skjelett

 

 

 

frakturer og

osteonekrose i ytre

 

 

 

 

 

frakturer i

øregang (en

 

 

 

 

 

diafysen i

klasseeffekt for

 

 

 

 

 

lårbeinet†

bisfosfonater)†

 

Sykdommer i nyre

 

 

Azotemi

 

 

 

og urinveier

 

 

(uremi)

 

 

 

Generelle lidelser

 

Asteni

Brystsmerter,

 

 

 

og reaksjoner på

 

 

influensa-

 

 

 

administrasjons-

 

 

liknende

 

 

 

stedet

 

 

sykdom,

 

 

 

 

 

 

utilpasshet,

 

 

 

 

 

 

smerte

 

 

 

Undersøkelser

 

 

Forhøyet

 

 

 

 

 

 

verdi av

 

 

 

 

 

 

parathyroidh

 

 

 

 

 

 

ormon i

 

 

 

 

 

 

blodet

 

 

 

*Se mer informasjon under

 

 

 

 

 

†Identifisert ved erfaring etter markedsføring.

 

 

 

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Hypokalsemi

Redusert nyreekskresjon av kalsium kan etterfølges av et nedsatt nivå av serumfosfat. Dette krever ingen terapeutiske forholdsregler. Serumkalsiumnivået kan synke til hypokalsemiverdier.

Osteonekrose i kjeven

Tilfeller av osteonekrose i kjeven er rapportert, hovedsakelig hos kreftpasienter behandlet med legemidler som hemmer benresorpsjon, slik som ibandronsyre (se pkt. 4.4). For ibandronsyre er tilfeller av ONJ blitt rapportert etter markedsføring.

Okular betennelse

Tilfeller av okular betennelse som betennelse i regnbuehinnen, episkleritt og skleritt er rapportert med ibandronsyre. I noen tilfeller, ble ikke disse bivirkningene borte før behandlingen med ibandronsyre ble avsluttet.

Anafylaktisk reaksjon/sjokk

Tilfeller av anafylaktisk reaksjon/sjokk, inkludert fatale hendelser, er rapportert hos pasienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det finnes ingen spesifikk informasjon om behandling av overdosering med Ibandronic Acid Teva. Oral overdosering kan imidlertid føre til bivirkninger i øvre gastointestinaltraktus, som urolig mage, halsbrann, øsofagitt, gastritt eller ulcer. Melk eller antacida bør gis for å binde Ibandronic Acid Teva. På grunn av risiko for øsofagal irritasjon, bør ikke brekninger fremkalles og pasienten bør forbli stående oppreist.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler til behandling av bensykdommer, bisfosfonater, ATC-kode: M05BA06

Ibandronsyre tilhører gruppen bisfosfonater med spesifikk effekt på ben. Grunnen til selektiv effekt på benvev er bisfosfonatenes høye affinitet til benmineraler. Bisfosfonater virker ved å hemme aktiviteten av osteoklastene, men den fullstendige virkningsmekanismen er ennå ikke kjent.

Det er vist in vivo at ibandronsyre hindrer eksperimentelt indusert nedbrytning av benvev, igangsatt ved opphør av gonadefunksjonen, av retinoider, tumorer eller tumorekstrakt. Hemming av endogen benresorpsjon er også påvist ved kinetiske studier med 45Ca og gjennom frisetting av radioaktivt merket tetracyklin som først er blitt inkorporert i skjelettet.

Ved doser som er mye høyere enn de farmakologisk effektive dosene, hadde ibandronsyre ingen effekt på benmineralisering.

Benresorpsjon som skyldes malign sykdom karakteriseres ved usedvanlig høy benresorpsjon som ikke er i likevekt med tilstrekkelig bendannelse. Ibandronsyre hemmer selektivt osteoklastaktiviteten, reduserer benresorpsjonen og reduserer dermed skjelettkomplikasjoner i forbindelse med malign sykdom.

Kliniske studier hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser har vist at det er en doseavhengig hemmende effekt på osteolysen, uttrykt ved markører for benresorpsjon, og en doseavhengig effekt på skjeletthendelser.

Forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser med ibandronsyre 50 mg tabletter ble undersøkt i to randomiserte placebo-kontrollerte fase III studier som varte i 96 uker. Kvinnelige pasienter med brystkreft og radiologisk bekreftede skjelettmetastaser ble randomisert til å få placebo (277 pasienter) eller 50 mg ibandronsyre (287 pasienter). Resultatene fra disse studiene er oppsummert under.

Primære endepunkter for effekt

Det primære endepunkt i disse studiene var grad av ”skeletal morbidity period rate (SMPR)”. Dette var et sammensatt endepunkt hvor følgende skjelett-relaterte hendelser (”skeletal related events (SREs)”) inngår som under-komponenter:

-radioterapi på benvev for behandling av frakturer/ truende frakturer

-benkirurgi for behandling av frakturer

-vertebrale frakturer

-ikke-vertebrale frakturer

Analysen av SMPR var tidsjustert og tok i betraktning at en eller flere hendelser som oppstod i en enkelt 12 ukers periode muligens kunne være relaterte. Flere hendelser ble derfor kun telt en gang for analysen i enhver gitt 12 ukers periode. Oppsamlede data fra disse studiene viser en signifikant bedre effekt av ibandronsyre 50 mg oralt i forhold til placebo, ved reduksjon i SREs målt ved SMPR

(p = 0,041). Det var også 38 % redusert risiko for utvikling av en SRE for pasienter behandlet med ibandronsyre sammenlignet med placebo (relativ risiko 0,62, p=0,003). Effektresultatene er oppsummert i tabell 2.

Tabell 2. Effektresultater (pasienter med brystkreft med skjelettmetastaser)

 

Alle skjelettrelaterte hendelser (SREs)

 

Placebo

Ibandronsyre 50 mg

p-verdi

 

n=277

n=287

 

SMPR (per pasientår)

1,15

0,99

p=0,041

 

 

 

 

SRE relativ risiko

-

0,62

p=0,003

 

 

 

 

Sekundære endepunkter for effekt

En statistisk signifikant bedring av bensmerte-score ble vist for ibandronsyre 50 mg i forhold til placebo. Reduksjonen av smerte lå konstant lavere enn utgangsverdien gjennom hele studien, og ble fulgt av en signifikant redusert bruk av analgetika sammenlignet med placebo. For pasienter behandlet med ibandronsyre var svekkelse av livskvalitet og WHO standard for yteevne signifikant lavere sammenlignet med placebo. Konsentrasjon av markør for benresorpsjon, CTx (C-terminal telopeptid frigitt fra type I kollagen) i urin, var signifikant redusert hos ibandronsyre -gruppen i forhold til placebo-gruppen. Reduksjon av CTx nivåene i urin korrelerte signifikant med primært endepunkt for effekt, SMPR (Kendall-tau-b (p< 0,001). En oppsummering av de sekundære effektresultatene er presentert i tabell 3.

Tabell 3. Sekundære effektresultater (pasienter med brystkreft med skjelettmetastaser)

 

Placebo

Ibandronsyre

p-verdi

 

n=277

50 mg

 

 

 

n=287

 

Bensmerter *

0,20

-0,10

p=0,001

 

 

 

 

Bruk av analgetika *

0,85

0,60

p=0,019

 

 

 

 

Livskvalitet *

-26,8

-8,3

p=0,032

 

 

 

 

WHO standard for

0,54

0,33

p=0,008

yteevne *

 

 

 

 

 

 

 

CTx i urin **

10,95

-77,32

p=0,001

*Gjennomsnittlig endring fra utgangspunkt til siste vurdering.

**Median endring fra utgangspunkt til siste vurdering.

Pediatrisk populasjon (se pkt 4.2 og pkt. 5.2)

Sikkerhet og effekt av Ibandronic Acid Teva til barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Absorpsjon av ibandronsyre skjer hurtig i øvre gastrointestinale traktus etter oral administrasjon. Maksimal plasmakonsentrasjon ble nådd innen 0,5 til 2 timer (median 1 time) på fastende mage, og absolutt biotilgjengelighet var ca. 0,6 %. Absorbert mengde reduseres ved samtidig inntak av mat eller drikkevarer (annet enn vann). Biotilgjengelighet reduseres med ca. 90 % når ibandronsyre tas sammen med en standardfrokost, sammenlignet med biotilgjengelighet som vises når det tas fastende. Ved

inntak 30 minutter før måltid, er reduksjonen av biotilgjengelighet ca 30 %. Det er ingen relevant reduksjon av biotilgjengelighet når ibandronsyre tas 60 minutter før måltid.

Biotilgjengelighet ble redusert med ca. 75 % når ibandronsyre tablettene ble administrert 2 timer etter et standardmåltid. Det er derfor anbefalt at tablettene bør tas på fastende mage (minst 6 timer etter siste måltid kvelden før) og fastetiden skal fortsette i minst 30 minutter etter at tabletten er tatt (se pkt. 4.2).

Distribusjon

Etter initial systemisk eksponering bindes ibandronsyre raskt til benvev, eller utskilles via urin. Tilsynelatende terminalt distribusjonsvolum hos mennesker er minst 90 l og mengden av dosen som når benmassen er beregnet å være 40-50 % av dosen som når systemisk sirkulasjon. Proteinbinding i humanplasma er ca. 87 % ved terapeutiske konsentrasjoner, og interaksjoner med andre legemidler ved fortrengning er derfor lite sannsynlig.

Metabolisme

Det er ingen ting som tyder på at ibandronsyre metaboliseres i dyr eller mennesker.

Eliminasjon

Absorbert mengde av ibandronsyre fjernes fra sirkulasjonen via benabsorpsjon (beregnet til å være 40-50 %) og resten utskilles uendret via nyrene. Uabsorbert fraksjon av ibandronsyre utskilles uendret via avføringen.

Variasjonen i observerte halveringstider er stor og avhenger av dosering og målemetodens sensitivitet, men terminal halveringstid ligger vanligvis i området 10-60 timer. Tidlige plasmanivåer faller likevel raskt og når 10 % av toppverdiene innen 3 og 8 timer etter henholdsvis intravenøs eller oral administrasjon.

Total clearance for ibandronsyre er lav med gjennomsnittsverdier i området 84-160 ml/min. Den renale clearance (ca 60 ml/min hos friske postmenopausale kvinner) står for 50-60 % av total clearance, og er relatert til kreatinin clearance. Forskjellen mellom total og renal clearance, angir binding til benvev.

Utskillelsen via nyrene synes ikke å omfatte kjente transportsystemer for syrer og baser som er involvert i utskillelse av andre aktive substanser. I tillegg, hemmer ikke ibandronsyre de viktigste humane P450-isoensymene i leveren og induserer ikke det hepatiske cytokrom P450-systemet hos rotter.

Farmakokinetikk i spesielle populasjoner

Kjønn

Biotilgjengelighet og farmakokinetikk for ibandronsyre er lik for menn og kvinner.

Rase

Det er ikke vist klinisk relevante forskjeller mellom asiatere og kaukasiere i farmakokinetikken for ibandronsyre. Det finnes få data for pasienter med afrikansk opprinnelse.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Eksponering for ibandronsyre hos pasienter med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon, er relatert til kreatininclearance (CLcr). Pasienter med alvorlig nyresvikt (CLcr ≤ 30 ml/min) som daglig fikk

10 mg ibandronsyre oralt i 21 dager, hadde 2-3 ganger høyere plasmakonsentrasjoner i forhold til pasienter med normal nyrefunksjon (CLcr ≥ 80 ml/min). Total clearance for ibandronsyre var redusert til 44 ml/min hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, sammenlignet med 129 ml/min hos personer med normal nyrefunksjon. Det er ikke nødvendig med dosejustering for pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (CLcr ≥ 50 og < 80 ml/min). For pasienter med moderat (CLcr ≥ 30 og

< 50 ml/min) eller alvorlig (CLcr < 30 ml/min) nedsatt nyrefunksjon anbefales dosejustering (se pkt. 4.2).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2)

Det finnes ingen farmakokinetiske data for ibandronsyre hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Leveren har ingen signifikant betydning for clearance av ibandronsyre, som ikke metaboliseres men elimineres ved renal utskillelse og opptak i benvev. Det er derfor ikke nødvendig å justere dosen hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Da proteinbinding for ibandronsyre er ca. 87 % ved terapeutiske konsentrasjoner er det lite sannsynlig at hypoproteinemi ved alvorlig leversykdom fører til klinisk signifikant økning av fri plasmakonsentrasjon.

Eldre (se pkt. 4.2)

I en multivariasjonsanalyse ble ikke alder påvist å være en faktor av betydning for noen av de farmakokinetiske parametre som ble studert. Da nyrefunksjonen reduseres med alderen, er dette den eneste faktoren som bør vurderes (se avsnitt for nedsatt nyrefunksjon).

Pediatrisk populasjon (se pkt. 4.2 og pkt. 5.1)

Det finnes ingen data for bruk av ibandronsyre hos pasienter under 18 år.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Effekt i prekliniske studier er kun sett ved eksponering av høye doser langt over maksimal eksponering hos mennesker, hvilket indikerer liten relevans til klinisk bruk. Som for andre bisfosfonater, er nyren blitt identifisert som det primære målorgan for systemisk toksisitet.

Mutagenitet/Karsinogenitet:

Ingen indikasjon på karsinogent potensiale er observert. Genotoksisitetstester viser ingen tegn på genetisk aktivitet for ibandronsyre.

Reproduktiv toksisitet:

Det var ingen tegn på en direkte fosterskadelig eller teratogen effekt av ibandronsyre hos rotter og kaniner behandlet intravenøst eller oralt. I reproduksjonsstudier hos rotter behandlet oralt, besto fertilitetspåvirkningen av økt preimplantasjonstap ved doser på 1 mg/kg/dag og høyere. I reproduksjonsstudier hos rotter behandlet intravenøst, reduserte ibandronsyre spermietalletved doser på 0,3 og 1 mg/kg/dag, og reduserte fertiliteten hos hanndyr ved 1 mg/kg/dag og hos hunndyr ved 1,2 mg/kg/dag. Bivirkninger av ibandronsyre i retrospektive toksisitetsstudier hos rotte, var som forventet for denne legemiddelgruppen (bisfosfonater). Disse inkluderer redusert antall implantasjonssteder, interferering med naturlig fødsel (dystocia), en økning av viscerale forandringer (pelvis renalis uretersyndrom) og tann-abnormaliteter hos første generasjon (F1) avkom hos rotter.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne:

Cellulose, mikrokrystallinsk

Povidon K30

Krysspovidon (type A)

Silika, kolloidal vannfri

Stearinsyre

Tablettdrasjering:

Opadry white YS-1-7003:

Titandioksid (E171)

Hypromellose

Makrogol 400

Polysorbat 80

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

2 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

PVC/Aclar/PVC – Aluminium blisterpakninger i pappesker á 28 eller 84 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Utslipp av legemidler i miljøet bør begrenses.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/642/001

28 filmdrasjerte tabletter i PVC/Aclar/PVC – Aluminium blister i kartonger

EU/1/10/642/002

84 filmdrasjerte tabletter i PVC/Aclar/PVC – Aluminium blister i kartonger

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 17 September 2010

Dato for siste fornyelse: 25. juni 2015

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret http://www.ema.europa.eu/.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Ibandronic Acid Teva 150 mg tabletter, filmdrasjerte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 150 mg ibandronsyre (som natrium monohydrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert

Hvit, bikonveks, kapselformet filmdrasjert tablett, merket med ”I150” på en side og glatt på den andre.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Behandling av osteoporose hos postmenopausale kvinner med økt risiko for frakturer (se pkt. 5.1). Reduksjon av risiko for vertebrale frakturer er dokumentert; effekt på lårhalsfrakturer er ikke fastslått.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Anbefalt dose er én 150 mg filmdrasjert tablett en gang i måneden. Tabletten bør helst tas på samme dato hver måned.

Ibandronic Acid Teva skal tas fastende (minst 6 timer etter siste måltid kvelden før) og 1 time før dagens første inntak av mat eller drikke (annet enn vann) (se pkt. 4.5), eller andre orale legemidler eller tilskudd (inkludert kalsium).

Dersom pasienten glemmer å ta en dose, skal pasienten instrueres om å ta én Ibandronic Acid Teva 150 mg tablett morgenen etter man har husket det, om ikke tidspunkt for neste planlagte dose er innen 7 dager. Pasienten skal deretter fortsette å ta sin månedlige dose på den tidligere bestemte datoen. Hvis den neste planlagte dosen er innen 7 dager, skal pasienten vente med å ta tabletten til denne datoen, og deretter fortsette å ta én tablett en gang i måneden som tidligere bestemt. Pasientene skal ikke ta to tabletter i løpet av samme uke.

Pasientene bør få tilskudd av kalsium og/eller vitamin D, hvis inntaket via kosten er utilstrekkelig (se pkt. 4.4 og pkt. 4.5).

Den optimale varigheten av bisfosfonatbehandling ved osteoporose er ikke fastslått. Behovet for fortsatt behandling bør revurderes jevnlig, basert på individuell nytte-/risikovurdering for Ibandronic Acid Teva, spesielt etter bruk i 5 år eller mer.

Spesielle pasientgrupper Nedsatt nyrefunksjon

Ibandronic Acid Teva anbefales ikke til pasienter med kreatininclearance under 30 ml/min, på grunn av begrenset klinisk erfaring (se pkt. 4.4 og pkt. 5.2).

Det er ikke nødvendig med dosejustering for pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon, der kreatininclearance er 30 ml/min eller høyere.

Nedsatt leverfunksjon

Ingen dosejustering er påkrevet (se pkt. 5.2).

Eldre (> 65 år)

Ingen dosejustering er påkrevet (se pkt. 5.2).

Pediatrisk populasjon

Det er ingen relevant bruk av Ibandronic Acid Teva hos barn under 18 år, og Ibandronic Acid Teva er ikke undersøkt i denne populasjonen (se pkt 5.1 og pkt. 5.2).

Administrasjonsmåte

Til oral bruk.

-Tablettene bør svelges hele sammen med et glass vann (180 til 240 ml), mens pasienten sitter eller står oppreist. Vann med høy konsentrasjon av kalsium bør ikke brukes. Hvis det er en bekymring for mulig høyt kalsiumnivå i kranvannet (hardt vann), anbefales det å bruke flaskevann med lavt innhold av mineraler.

-Pasienten bør ikke legge seg ned før tidligst 1 time etter inntak av Ibandronic Acid Teva.

-Vann skal tas sammen med Ibandronic Acid Teva.

-Pasienten skal ikke tygge eller suge tabletten på grunn av fare for sårdannelse i munnhule og svelg.

4.3

Kontraindikasjoner

-

Overfølsomhet overfor ibandronsyre eller overfor noen av hjelpestoffene listet i pkt. 6.1.

-

Hypokalsemi

-

Abnormaliteter i øsofagus som medfører forsinket tømming fra øsofagus, slik som striktur eller

 

akalasi

-

Manglende evne til å stå eller sitte oppreist i minst 60 minutter

4.4

Advarsler og forsiktighetsregler

Hypokalsemi

Eksisterende hypokalsemi må korrigeres før behandlingsstart med Ibandronic Acid Teva. Andre forstyrrelser av ben- og mineralmetabolismen bør også være under effektiv behandling. Tilstrekkelig inntak av kalsium og vitamin D er viktig for alle pasienter.

Gastrointestinal irritasjon

Oralt administrerte bisfosfonater kan forårsake lokal irritasjon av slimhinnene i øvre gastrointestinaltraktus. På grunn av mulighet for irritasjon og forverring av den underliggende sykdommen, skal forsiktighet utvises når Ibandronic Acid Teva gis til pasienter med aktive problemer i øvre gastrointestinaltraktus (f.eks. Barretts øsofagus, dysfagi eller andre sykdommer i øsofagus, gastritt, duodenitt eller magesår).

Hos pasienter som får behandling med orale bifosfonater, har det blitt rapportert bivirkninger som øsofagitt, sår og erosjoner i øsofagus, av og til alvorlige og som krever sykehusinnleggelse, og i sjeldne tilfeller med blødning eller etterfulgt av øsofagusstriktur eller -perforasjon. Risikoen for alvorlige bivirkninger i øsofagus ser ut til å være større hos pasienter som ikke overholder doseringsinstruksjonene og/eller som fortsetter å ta orale bisfosfonater etter at de har fått symptomer som gir mistanke om øsofagusirritasjon. Pasientene skal utvise særlig forsiktighet og være i stand til å overholde doseringsinstruksjonene (se pkt. 4.2).

Leger skal være oppmerksomme på tegn og symptomer på en mulig øsofagusreaksjon, og pasientene skal få beskjed om å seponere Ibandronic Acid Teva og oppsøke legehjelp dersom de utvikler dysfagi, odynofagi, retrosternal smerte eller nyoppstått eller forverret halsbrann.

Økt risiko ble ikke observert i kontrollerte, kliniske studier, men det er rapportert mage- og duodenalsår ved bruk av orale bisfosfonater etter markedsføring, i noen tilfeller alvorlige og med komplikasjoner.

Da både ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs) og bisfosfonater kan gi gastrointestinal irritasjon, bør man vise forsiktighet ved samtidig bruk.

Osteonekrose i kjeven

Etter markedsføring har osteonekrose i kjeven (ONJ) blitt rapportert svært sjelden hos pasienter som får Ibandronic Acid Teva for osteoporose (se pkt. 4.8).

Oppstart av behandlingen eller en ny kur med behandling skal utsettes hos pasienter med åpne bløtvevlesjoner i munnen som ikke er leget.

Hos pasienter med tilstedeværelse av risikofaktorer anbefales en tannundersøkelse med forebyggende tannbehandling og en individuell nytte-risikovurdering før oppstart av behandlingen med Ibandronic Acid Teva.

Følgende risikofaktorer skal vurderes når man skal evaluere en pasients risiko for å utvikle ONJ:

-Potensen av legemidlet som hemmer benresorpsjon (høyere risiko for svært potente forbindelser), administrasjonsvei (høyere risiko for parenteral administrering) og kumulativ dose av benresorpsjonterapi

-Kreft, komorbiditet (f.eks. anemi, koagulopatier, infeksjon), røyking

-Samtidig behandling med andre legemidler: kortikosteroider, kjemoterapi, angiogeneseinhibitorer, strålebehandling av hode og nakke

-Dårlig munnhygiene, periodontal sykdom, dårlig tilpassete tannproteser, tidligere tannsykdom, invasiv tannbehandling f.eks tannekstraksjoner

Alle pasienter skal oppfordres til å opprettholde god munnhygiene, gjennomgå rutinemessige undersøkelser av tennene og umiddelbart rapportere eventuelle symptomer som løse tenner og økt mobilitet, smerte eller hevelse, sår som ikke leges eller pussdannelse under behandling med Ibandronic Acid Teva. Under behandling bør invasiv tannbehandling kun utføres etter nøye vurdering og unngås i tilknytning til Ibandronic Acid Teva administrasjon.

Behandlingsplanen for de pasienter som utvikler ONJ bør settes opp i nært samarbeid mellom behandlende lege og en tannlege eller kjevekirurg med kompetanse innen ONJ. Midlertidig avbrudd av Ibandronic Acid Teva behandlingen bør vurderes inntil tilstanden opphører og medvirkende risikofaktorer er redusert der det er mulig.

Osteonekrose i ytre øregang

Osteonekrose i ytre øregang har blitt rapportert ved bruk av bisfosfonater, hovedsakelig i forbindelse med langtidsbruk. Mulige risikofaktorer for osteonekrose i ytre øregang inkluderer bruk av steroider og kjemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infeksjon eller traume. Muligheten for osteonekrose i ytre øregang bør vurderes hos pasienter som bruker bisfosfonater og som opplever øresymptomer, inkludert kronisk øreinfeksjon.

Atypiske frakturer i lårbeinet

Atypiske subtrokantære frakturer og frakturer i diafysen i lårbeinet er sett ved behandling med bisfosfonater, primært hos pasienter som får langtidsbehandling for osteoporose. Disse tverrgående eller korte, skrå frakturene kan oppstå hvor som helst langs lårbeinet fra rett under trochanter minor til rett over den suprakondylære flaten. Disse frakturene inntraff etter lite eller intet forutgående traume, og noen pasienter hadde smerter i lår eller lyske som ofte var knyttet til antatte symptomer på tretthetsbrudd, i uker eller måneder før de ble diagnostisert med et komplett lårbeinsbrudd. Frakturene er ofte bilaterale; derfor bør lårbein på motsatt side undersøkes hos bisfosfonatbehandlede pasienter som har hatt brudd i lårbeinsskaftet. Det er blitt rapportert at disse frakturene heles dårlig. Seponering av bisfosfonatbehandling hos pasienter med mistanke

om atypiske frakturer i lårbeinet er tilrådelig i påvente av vurdering av pasienten, basert på en individuell nytte-/risikovurdering.

Ved behandling med bisfosfonater bør pasientene oppfordres til å si ifra hvis de opplever smerter i lår, hofte eller lyske, og enhver pasient med slike symptomer bør undersøkes med tanke på et ufullstendig lårbeinsbrudd.

Nedsatt nyrefunksjon

Ibandronic Acid Teva anbefales ikke til pasienter med kreatininclearence under 30 ml/min, på grunn av begrenset klinisk erfaring (se pkt. 5.2).

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjoner mellom legemiddel og mat

Biotilgjengelighet av oral ibandronsyre er generelt redusert ved nærvær av mat. Spesielt kan produkter som inneholder kalsium, inkludert melk og andre multivalente kationer (som aluminium, magnesium, jern), inkludert melk, påvirke absorpsjonen av Ibandronic Acid Teva; dette er vist i dyrestudier.

Pasientene skal derfor faste over natten (minst 6 timer) før inntak av Ibandronic Acid Teva, og fortsette fasten i 1 time etter inntaket (se pkt. 4.2).

Interaksjoner med andre legemidler

Metabolske interaksjoner anses ikke sannsynlig, da ibandronsyre ikke hemmer de viktigste humane P450-isoensymene i leveren og heller ikke er vist å indusere det hepatisk cytokrom P450-systemet hos rotter (se pkt. 5.2). Ibandronsyre elimineres kun via renal utskillelse og gjennomgår ingen biotransformasjon.

Kalsiumtilskudd, antacida og enkelte orale legemidler som inneholder multivalente kationer Kalsiumtilskudd, antacida og enkelte orale legemidler som inneholder multivalente kationer (som aluminium, magnesium, jern) kan påvirke absorpsjonen av Ibandronic Acid Teva. Pasientene skal derfor ikke ta andre orale legemidler de siste 6 timer før inntak av Ibandronic Acid Teva og første time etter inntak av Ibandronic Acid Teva.

Acetylsalicylsyre og NSAIDs

Siden acetylsalisylsyre, ikke-steroide antiiflammatoriske midler (NSAIDs) og bisfosfonater er forbundet med gastrointestinal irritasjon, må det utvises forsiktighet når de brukes sammen (se pkt. 4.4).

H2-blokkere eller protonpumpehemmere

Av over 1500 pasienter som var med i studien BM 16549, der månedlig og daglig doseringsregime av ibandronsyre ble sammenlignet, brukte 14 % og 18 % av pasientene histamin(H2)-blokkere eller protonpumpehemmere, etter henholdsvis ett og to år. Blant disse pasientene var insidensen av øvre gastrointestinale bivirkninger lik for pasienter behandlet med ibandronsyre 150 mg én gang månedlig og pasienter behandlet med ibandronsyre 2,5 mg daglig.

Hos friske frivillige menn og postmenopausale kvinner, ga intravenøs ranitidin en økning av biotilgjengeligheten for ibandronsyre på ca 20 %, trolig som et resultat av redusert surhetsgrad i magesekken. Siden denne økningen likevel ligger innenfor normalområdet for biotilgjengelighet for ibandronsyre, er det ikke nødvendig å justere dosen når Ibandronic Acid Teva administreres med H2-antagonister eller andre virkestoff som øker pH i mavesekken.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Ibandronic Acid Teva er kun til bruk hos postmenopausale kvinner og skal ikke brukes av fertile kvinner.

Det finnes ingen adekvate data angående bruk av ibandronsyre hos gravide kvinner. Dyrestudier på rotte har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker er ukjent.

Ibandronic Acid Teva skal ikke brukes under graviditet.

Amming

Det er ikke kjent om ibandronsyre utskilles i morsmelk. Studier på diegivende rotter har vist lave nivåer av ibandronsyre i melken etter intravenøs administrasjon. Ibandronic Acid Teva skal ikke brukes ved amming.

Fertilitet

Det finnes ikke effektdata for ibandronsyre hos mennesker. I reproduksjonsstudier hos rotter behandlet oralt, reduserte ibandronsyre fertilitet. I studier hos rotter behandlet intravenøst, reduserte ibandronsyre fertiliteten ved høye daglige doser (se pkt. 5.3).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Basert på den farmakodynamiske og farmakokinetiske profilen og rapporterte bivirkninger, er det forventet at Ibanodronic Acid Teva har ingen eller ubetydelig påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De alvorligste bivirkningene som er rapportert, er anafylaktisk reaksjon/sjokk,

atypiske frakturer i lårbeinet, osteonekrose i kjeven, gastrointestinal irritasjon, øyebetennelse (se avsnittet «Beskrivelse av utvalgte bivirkninger» og pkt. 4.4).

De hyppigst rapporterte bivirkningene var artralgi og influensalignende symptomer. Disse symptomene var typisk forbundet med den første dosen, generelt kortvarige, av mild eller moderat intensitet, og forsvant vanligvis ved fortsatt behandling uten behov for hjelpetiltak (se avsnittet “Influensalignende sykdom”).

Bivirkningstabell

Tabell 1 viser en komplett liste over kjente bivirkninger. Sikkerheten ved oral behandling med ibandronsyre 2,5 mg daglig ble undersøkt hos 1251 pasienter, behandlet i 4 placebo-kontrollerte kliniske studier, der et stort flertall av pasientene kom fra den pivotale tre-årige frakturstudien (MF 4411).

I en to-årig studie med postmenopausale kvinner med osteoporose (BM 16549) var den generelle sikkerheten tilsvarende for ibandronsyre 150 mg én gang månedlig og ibandronsyre 2,5 mg daglig. Andelen pasienter som opplevde bivirkninger var 22,7 % og 25,0 % for ibandronsyre 150 mg én gang månedlig etter henholdsvis ett og to år. De fleste tilfellene førte ikke til seponering av behandlingen.

Bivirkningene er oppgitt i henhold til MedDRA organklassesystem og frekvenskategori. Frekvenskategorier er definert ved bruk av følgende konvensjon: Svært vanlige (>1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut i fra tilgjengelige data). Innen hver frekvensgruppe, er bivirkningene oppgitt etter avtagende alvorlighetsgrad.

Tabell 1: Bivirkninger som forekommer hos postmenopausale kvinner som får ibandronsyre 150 mg en gang månedlig eller ibandronsyre 2,5 mg daglig i fase III studiene BM 16549 og MF 4411 og erfaring etter markedsføring.

Organklassesystem

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Svært sjeldne

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

Astma

Hypersensitivite

Anafylaktisk

immunsystemet

 

eksaserbasjon

ts- reaksjoner

reaksjon/sjokk

 

 

 

 

*†

 

 

 

 

 

Nevrologiske

Hodepine

Svimmelhet

 

 

sykdommer

 

 

 

 

Øyesykdommer

 

 

Øyebetennelse*

 

 

 

 

 

Gastrointestinale

Øsofagitt, gastritt,

Øsofagitt inkludert

Duodenitt

 

sykdommer *

gastro- øsofagal

øsofagale

 

 

 

reflukssykdom,

ulcerasjoner eller

 

 

 

dyspepsi, diaré,

strikturer og

 

 

 

abdominal smerte,

dysfagi, oppkast,

 

 

 

kvalme

flatulens

 

 

Hud- og underhuds-

Utslett

 

Angioødem,

Stevens-

sykdommer

 

 

ansiktsødem,

Johnson

 

 

 

urtikaria

syndrom†,

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

multiforme†,

 

 

 

 

bulløs

 

 

 

 

dermatitt†

Sykdommer i

Artralgi, myalgi,

Ryggsmerter

Atypiske

Osteo-nekrose

muskler og

muskel- og

 

subtrokantære

i kjeven*†,

bindevev

skjelettsmerter,

 

frakturer og

osteonekrose i

 

muskelkramper,

 

frakturer i

ytre øregang

 

muskel- og

 

diafysen i

(klasseeffekt

 

skjelettstivhet

 

lårbeinet †

av

 

 

 

 

bisfosfonater)†

Generelle lidelser og

Influensalignende

Utmattelse

 

 

reaksjoner på

sykdom*

 

 

 

administrasjons-

 

 

 

 

stedet

 

 

 

 

*Se mer informasjon under

†Identifisert ved erfaring etter markedsføring.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Gastrointestinale bivirkninger

Pasienter med gastrointestinal sykdom i anamnesen, inkludert pasienter med peptisk sår uten nylig blødning eller sykehusinnleggelse, og pasienter med dyspepsi eller legemiddelkontrollert reflukssykdom, var inkludert i studien for behandling én gang månedlig. Hos disse pasientene var det ingen forskjell i insidensen av øvre gastrointestinale bivirkninger med regimet 150 mg én gang månedlig, sammenlignet med regimet på 2,5 mg daglig.

Influensalignende sykdom

Influensalignende sykdom inkluderer hendelser rapportert som akuttfase-reaksjoner, eller symptomer som myalgi, artralgi, feber, kuldegysninger, utmattelse, kvalme, appetittløshet eller muskelsmerter.

Osteonekrose i kjeven

Tilfeller av osteonekrose i kjeven er rapportert, hovedsakelig hos kreftpasienter behandlet med legemidler som hemmer benresorpsjon, slik som ibandronsyre (se pkt. 4.4). For ibandronsyre er tilfeller av ONJ blitt rapportert etter markedsføring.

Okular betennelse

Tilfeller av okular betennelse som betennelse i regnbuehinnen, episkleritt og skleritt er rapportert med ibandronsyre. I noen tilfeller, ble ikke disse bivirkningene borte før behandlingen med ibandronsyre ble avsluttet.

Anafylaktisk reaksjon/sjokk

Tilfeller av anafylaktisk reaksjon/sjokk, inkludert fatale hendelser, er rapportert hos pasienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Det finnes ingen spesifikk informasjon om behandling ved overdosering av Ibandronic Acid Teva. Erfaring med lignende preparater, har vist at oral overdosering kan føre til bivirkninger i øvre gastrointestinaltraktus (som urolig mage, dyspepsi, øsofagitt, gastritt eller ulcer) eller hypokalsemi. Melk eller antacida bør gis for å binde Ibandronic Acid Teva, og enhver bivirkning bør behandles symptomatisk. På grunn av risiko for øsofagal irritasjon, bør ikke brekninger fremkalles og pasienten bør forbli stående oppreist.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler til behandling av bensykdommer, bisfosfonater, ATC-kode: M05BA06

Virkningsmekanisme

Ibandronsyre er et høypotent nitrogenholdig bisfosfonat, med selektiv effekt på benvev. Aktiviteten av osteoklastene hemmes spesifikt, uten direkte å påvirke bendannelsen. Dannelsen av osteoklaster påvirkes ikke. Ibandronsyre gir en progressiv nettoforøkning av benmassen og en redusert forekomst av frakturer ved å redusere det postmenopausalt økende bentapet tilbake til premenopausalt nivå.

Farmakodynamisk effekt

Den farmakodynamiske effekten av ibandronsyre er hemming av benresorpsjonen. Det er vist in vivo at ibandronsyre hindrer eksperimentelt indusert nedbrytning av benvev, igangsatt ved opphør av gonadefunksjonen, av retinoider, tumorer eller tumorekstrakter. Hemming av endogen benresorpsjon er påvist hos unge (hurtigvoksende) rotter, noe som fører til en økning i normal benmasse sammenlignet med ubehandlede dyr. Dyrestudier bekrefter at ibandronsyre er en høypotent hemmer av osteoklastaktiviteten. Hos rotter i vekst, fantes ikke bevis for redusert mineralisering, selv ikke med doser 5000 ganger høyere enn dosen som brukes ved osteoporosebehandling. Både daglig og intermitterende (med forlengede dosefrie intervaller) administrasjon til rotter, hunder og aper over lang tid var assosiert med ny bendannelse av normal kvalitet og opprettholdt eller økt mekanisk styrke, selv ved dosering på toksisk nivå. I en klinisk studie (MF 4411) der ibandronsyre viste anti-fraktur effekt, ble effekt hos mennesker bekreftet ved både daglig og intermitterende administrasjon med et dosefritt intervall på 9-10 uker.

Ibandronsyre i dyremodeller induserte biokjemiske endringer som indikerer doseavhengig hemming av benresorpsjon; inkludert suppresjon av biokjemiske markører i urin for degradering av kollagen i ben (som deoxypyridinolin og kryss-linket N-telopeptider av type I-kollagen (NTX)).

I en fase I bioekvivalensstudie med 72 postmenopausale kvinner som fikk 150 mg oralt hver 28. dag totalt fire ganger, ble det observert hemming av serum CTX etter første dose; så tidlig som 24 timer

etter dosering (median hemming 28 %), med median maksimal hemming (69 %) sett 6 dager senere. Etter den tredje og fjerde dosen var median maksimum hemming 74 % 6 dager etter dosering, med en reduksjon til median hemming på 56 % observert 28 dager etter den fjerde dosen. Uten flere doseringer ser man at suppresjonen av biokjemiske markører for benresorpsjon tapes.

Klinisk effekt

Uavhengige risikofaktorer, for eksempel lav BMD, alder, tidligere frakturer, frakturer i familien, høy benomsetning og lav kroppsmasseindeks, bør tas i betraktning for å kunne identifisere kvinner med økt risiko for osteoporotiske frakturer.

Ibandronsyre 150 mg én gang månedlig

Benmassetetthet (BMD - ”Bone mineral density”)

Ibandronsyre 150 mg én gang månedlig ble vist å være minst like effektiv som ibandronsyre 2,5 mg daglig, med hensyn til økt benmassetetthet, i en to-årig dobbelblind multisenterstudie (BM 16549) hos postmenopausale kvinner med osteoporose (lumbal ryggsøyle BMD T-score under -2,5 SD ved oppstart av behandlingen). Dette ble vist i både den primære analysen etter ett år og i den bekreftende analysen med to-årige endepunktsdata (tabell 2).

Tabell 2: Gjennomsnittlig endring, relatert til utgangspunktet, i BMD for lumbal ryggsøyle, hele hoften, lårhalsen og trokanter, etter ett år (primær analyse) og etter to års behandling (per protokoll populasjon) i studien BM 16549.

 

Ett-årige data i studien BM 16549

To-årige data i studien BM 16549

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring i

Ibandronsyre

Ibandronsyre

Ibandronsyre

Ibandronsyre

forhold til utgangspunktet

2,5 mg daglig

150 mg én gang

2,5 mg daglig

150 mg én gang

% [95 % KI]

(N=318)

månedlig

(N=294)

månedlig

 

 

(N=320)

 

(N=291)

Lumbal ryggsøyle L2-L4

3,9 [3,4, 4,3]

4,9 [4,4, 5,3]

5,0 [4,4, 5,5]

6,6 [6,0, 7,1]

BMD

 

 

 

 

BMD for hele hoften

2,0 [1,7, 2,3]

3,1 [2,8, 3,4]

2,5 [2,1, 2,9]

4,2 [3,8, 4,5]

 

 

 

 

 

BMD for lårhalsen

1,7 [1,3, 2,1]

2,2 [1,9, 2,6]

1,9 [1,4, 2,4]

3,1 [2,7, 3,6]

 

 

 

 

 

Trokanter BMD

3,2 [2,8, 3,7]

4,6 [4,2, 5,1]

4,0 [3,5, 4,5]

6,2 [5,7, 6,7]

 

 

 

 

 

Videre ble ibandronsyre 150 mg én gang månedlig vist å være mer effektiv enn ibandronsyre 2,5 mg daglig med hensyn på økning i lumbal ryggsøyle BMD i en prospektiv planlagt analyse etter ett år, p=0,002, og etter to år, p< 0,001.

Etter ett år (primær analyse), hadde 91,3 % (p=0,005) av pasientene som fikk ibandronsyre 150 mg én gang månedlig en økning i lumbal ryggsøyle BMD eller tilsvarende BMD som i utgangspunktet (BMD respondere), sammenlignet med 84,0 % av pasientene som fikk ibandronsyre 2,5 mg daglig. Etter to år var 93,5 % (p=0,004) og 86,4 % av pasientene som fikk henholdsvis ibandronsyre 150 mg én gang månedlig eller ibandronsyre 2,5 mg daglig, respondere.

Med hensyn til BMD for hoften generelt, hadde 90,0 % (p< 0,001) av pasientene som fikk ibandronsyre 150 mg én gang månedlig og 76,7 % av pasientene som fikk ibandronsyre 2,5 mg daglig en økning av BMD for hoften generelt eller tilsvarende BMD som i utgangspunktet etter ett år. Etter to år hadde 93,4 % (p<0,001) av pasientene som fikk ibandronsyre 150 mg én gang månedlig og 78,4 % av pasientene som fikk ibandronsyre 2,5 mg daglig en økning i BMD for hoften generelt eller tilsvarende BMD som i utgangspunktet.

Når et strengere kriterium vurderes, som kombinerer både lumbal ryggsøyle BMD og BMD for hoften generelt, var 83,9 % (p<0,001) og 65,7 % av pasientene som fikk henholdsvis ibandronsyre 150 mg én

gang månedlig eller ibandronsyre 2,5 mg daglig, respondere etter ett år. Etter to år ble dette kriterium nådd av 87,1 % (p<0,001) og 70,5 % av pasientene, som fikk henholdsvis 150 mg månedlig og 2,5 mg daglig.

Biokjemiske markører av benomsetningen (”bone turn-over”)

Klinisk relevant reduksjon av serum CTX nivå ble observert ved alle målepunkter, dvs. ved 3., 6., 12. og 24. måned. Etter ett år (primær analyse) var median relativ endring fra utgangspunkt -76 % for ibandronsyre 150 mg én gang månedlig og -67 % for ibandronsyre 2,5 mg daglig. Etter to år var median relativ endring -68 % og -62 % i gruppene som fikk henholdsvis 150 mg månedlig og 2,5 mg daglig.

Etter ett år var 83,5 % (p=0,006) av pasientene som fikk ibandronsyre 150 mg én gang månedlig og 73,9 % av pasientene som fikk ibandronsyre 2,5 mg daglig, definert som respondere (definert som en reduksjon på ≥ 50 % fra utgangspunktet). Etter to år var 78,7 % (p=0,002) og 65,6 % av pasientene, henholdsvis fra gruppene som fikk 150 mg månedlig og 2,5 mg daglig, definert som respondere.

Basert på resultatene i studien BM 16549 er ibandronsyre 150 mg én gang månedlig ventet å være minst like effektiv til forebygging av frakturer som ibandronsyre 2,5 mg daglig.

Ibandronsyre 2,5 mg daglig

En statistisk signifikant og klinisk relevant reduksjon i forekomst av nye morfometrisk vertebrale frakturer sett ved radiografi og kliniske vertebrale frakturer er vist (tabell 3) i en initial tre-årig randomisert, dobbelblind, placebokontrollert frakturstudie (MF 4411). I denne studien ble ibandronsyre undersøkt med orale doser på 2,5 mg daglig og 20 mg intermitterende som et forsøksregime. Ibandronsyre ble tatt 60 minutter før dagens første inntak av mat eller drikke ("post- dose fasting period"). Studien omfattet kvinner i alderen 55 til 80 år, som hadde vært postmenopausale i minst 5 år, som hadde lumbal ryggsøyle BMD 2 til 5 SD under premenopausalt nivå ("T-score") i minst en lumbal virvel [L1-L4], og som hadde en til fire eksisterende vertebrale frakturer. Alle pasientene fikk 500 mg kalsium og 400 IE vitamin D daglig. Effekten ble evaluert hos 2928 pasienter. Ibandronsyre 2,5 mg administrert daglig viste en statistisk signifikant og medisinsk relevant reduksjon i insidensen av nye vertebrale frakturer. Dette regimet reduserte forekomsten av nye radiografiske vertebrale frakturer med 62 % (p=0,0001) over de tre årene studien varte. En relativ risikoreduksjon på 61 % ble observert etter 2 år (p=0,0006). Ingen statistisk signifikant forskjell ble oppnådd etter 1 års behandling (p=0,056). Anti-fraktureffekten var konstant i løpet av studien. Det var ingen indikasjon på avtagende effekt over tid. Insidens av kliniske vertebrale frakturer var også signifikant redusert med 49 % (p=0,011). Den kraftige effekten på vertebrale frakturer ble videre vist som en statistisk signifikant reduksjon av høydetap sammenlignet med placebo (p< 0,0001).

Tabell 3: Resultater fra den 3-årige frakturstudien MF 4411 (%, 95 % KI)

 

Placebo

Ibandronsyre 2,5 mg

 

(N=974)

daglig

 

 

(N=977)

Reduksjon i relativ risiko

 

62 % (40,9, 75,1)

for nye morfometriske vertebrale frakturer

 

 

Insidens av nye morfometriske vertebrale frakturer

9,56 % (7,5, 11,7)

4,68 % (3,2, 6,2)

 

 

 

Reduksjon i relativ risiko for kliniske vertebrale frakturer

 

49 % (14,03, 69,49)

 

 

 

Insidens av kliniske vertebrale frakturer

5,33 % (3,73, 6,92)

2,75 % (1,61, 3,89)

 

 

 

Gjennomsnittlig endring, relatert til utgangspunktet, av lumbal

1,26 % (0,8, 1,7)

6,54 % (6,1, 7,0)

ryggsøyle-benmassetetthet (BMD) etter 3 år

 

 

Gjennomsnittlig endring, relatert til utgangspunktet, av BMD

-0,69 % (-1,0, -0,4)

3,36 % (3,0, 3,7)

for hele hoften (”total hip”) etter 3 år

 

 

Effekten av behandling med ibandronsyre ble videre undersøkt i en analyse av en undergruppe pasienter som ved utgangspunktet hadde en lumbal ryggsøyle BMD T-score under -2,5. Reduksjon av risiko for vertebrale frakturer var svært bra sammenfallende med hva som var observert i den generelle populasjonen.

Tabell 4: Resultater fra den 3-årige frakturstudien MF 4411 (%, 95 % KI) for pasienter med lumbal ryggsøyle BMD T-score under -2,5 ved start

 

Placebo

Ibandronsyre 2,5 mg

 

(N=587)

daglig

 

 

(N=575)

Reduksjon i relativ risiko

 

59 % (34,5, 74,3)

for nye morfometriske vertebrale frakturer

 

 

Insidens av nye morfometriske vertebrale frakturer

12,54 % (9,53, 15,55)

5,36 % (3,31, 7,41)

 

 

 

Reduksjon i relativ risiko for kliniske vertebrale frakturer

 

50 % (9,49, 71,91)

 

 

 

Insidens av kliniske vertebrale frakturer

6,97 % (4,67, 9,27)

3,57 % (1,89, 5,24)

 

 

 

Gjennomsnittlig endring, relatert til utgangspunktet, av

1,13 % (0,6, 1,7)

7,01 % (6,5, 7,6)

lumbal ryggsøyle-benmassetetthet (BMD) etter 3 år

 

 

Gjennomsnittlig endring, relatert til utgangspunktet, av BMD

-0,70 % (-1,1, -0,2)

3,59 % (3,1, 4,1)

for hele hoften (”total hip”) etter 3 år

 

 

I studien MF 4411 ble det for pasientpopulasjonen generelt ikke observert reduksjon i non-vertebrale frakturer. Imidlertid syntes daglig inntak av ibandronat å være effektivt hos en undergruppe pasienter med høy risiko (lårhals BMD T-score < -3,0), der reduksjon av risiko for non-vertebrale frakturer var 69 %.

Daglig behandling med 2,5 mg resulterte i en progressiv økning i BMD ved vertebrale og non-vertebrale steder i skjelettet.

Økning i lumbal ryggsøyle BMD over 3 år, sammenlignet med placebo, var 5,3 % og 6,5 % sammenlignet med utgangspunktet. Økning for hofte, sammenlignet med utgangspunktet, var 2,8 % for lårhalsen, 3,4 % for hele hoften og 5,5 % for trokanter. Biokjemiske markører for "bone turnover" (som CTX i urin og serumosteocalcin) viste en forventet suppresjon til premenopausale nivåer, hvor maksimal suppresjon ble nådd i løpet av en periode på 3-6 måneder. En klinisk relevant reduksjon på 50 % for biokjemiske markører for benresorpsjon ble påvist så tidlig som en måned etter behandlingsstart med ibandronsyre 2,5 mg. Ved seponering av behandlingen, ses en reversering tilbake til patologisk nivå før behandling, assosiert med postmenopausal osteoporose. Histologisk analyse av benbiopsier etter to og tre års behandling av postmenopausale kvinner, viste normal benkvalitet og ingen indikasjon på mineraliseringsdefekt.

Pediatrisk populasjon (se pkt. 4.2 og pkt. 5.2)

Ibandronsyre er ikke undersøkt hos barn og derfor finnes det ikke effekt- og sikkerhetsdata for denne pasientgruppen.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Den primære farmakologiske effekt av ibandronsyre i benvev er, som vist i ulike studier hos dyr og mennesker, ikke direkte relatert til plasmakonsentrasjon.

Absorpsjon

Absorpsjon av ibandronsyre skjer raskt fra øvre gastrointestinaltraktus etter oral administrasjon og plasmakonsentrasjonen øker proporsjonalt med dose opp til 50 mg oralt; over denne dosen ses enda større økninger. Maksimal plasmakonsentrasjon ble nådd innen 0,5 til 2 timer (median 1 time) på fastende mage, og absolutt biotilgjengelighet var ca. 0,6 %. Absorbert mengde reduseres ved samtidig

inntak av mat eller drikkevarer (annet enn vann). Biotilgjengeligheten reduseres med ca. 90 % når ibandronsyre tas sammen med en standard frokost, sammenlignet med biotilgjengeligheten når ibandronsyre tas fastende. Når ibandronsyre tas 60 minutter før dagens første inntak av mat, er det ingen reduksjon i biotilgjengelighet av betydning. Både biotilgjengelighet og økning i BMD reduseres når mat eller drikkevarer tas mindre enn 60 minutter etter inntak av ibandronsyre.

Distribusjon

Etter initial systemisk eksponering bindes ibandronsyre raskt til benvev, eller utskilles via urin. Tilsynelatende distribusjonsvolum hos mennesker er minst 90 l og mengden av dosen som når benmassen er beregnet til å være 40-50 % av dosen som når systemisk sirkulasjon. Proteinbinding i humant plasma er ca. 85 % - 87 % (fastsatt in vitro ved terapeutiske legemiddelkonsentrasjoner), og derfor er det et lavt potensiale for interaksjoner med andre legemidler ved fortrengning.

Metabolisme

Det er ingen ting som tyder på at ibandronsyre metaboliseres i dyr eller mennesker.

Eliminasjon

Absorbert mengde av ibandronsyre fjernes fra sirkulasjonen via opptak i benvev (beregnet til å være 40-50 % hos postmenopausale kvinner), og resten utskilles uendret via nyrene. Uabsorbert fraksjon av ibandronsyre utskilles uendret via avføring.

Variasjonen i observerte halveringstider er stor, terminal halveringstid ligger vanligvis i området 10- 72 timer. Da de kalkulerte verdier hovedsakelig er en funksjon av studievarighet, anvendt dose og målemetodens sensitivitet, er den reelle terminale halveringstiden sannsynligvis betydelig lenger, i likhet med andre bisfosfonater.Tidlige plasmanivåer faller raskt og når 10 % av toppverdiene innen 3 og 8 timer etter henholdsvis intravenøs eller oral administrasjon.

Total clearance for ibandronsyre er lav med gjennomsnittsverdier i området 84-160 ml/min. Den renale clearance (ca 60 ml/min hos friske postmenopausale kvinner) står for 50-60 % av total clearance, og er relatert til kreatininclearance. Forskjellen mellom total og renal clearance anses å reflektere opptak i benvev.

Utskillelsen synes ikke å omfatte kjente transportsystemer for syrer og baser som er involvert i utskillelse av andre aktive substanser. I tillegg, hemmer ikke ibandronsyre de viktigste humane P450- isoensymene i leveren og induserer ikke det hepatiske cytokrom P450-systemet hos rotter.

Farmakokinetikk i spesielle kliniske situasjoner

Kjønn

Biotilgjengelighet og farmakokinetikk for ibandronsyre er lik for menn og kvinner.

Rase

Det er ikke påvist klinisk relevante forskjeller mellom asiatere og kaukasiere i farmakokinetikken for ibandronsyre. Det finnes få data for pasienter med afrikansk opprinnelse.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Renal clearance for ibandronsyre hos pasienter med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon, er lineært relatert til kreatininclearance.

Det er ikke nødvendig med dosejustering for pasienter med mild eller moderat nedsatt nyrefunksjon (CLcr lik eller høyere enn 30 ml/min), som vist i studien BM 16549, der flertallet av pasientene hadde mild til moderat nedsatt nyrefunksjon.

Pasienter med alvorlig nyresvikt (CLcr under 30 ml/min) som daglig fikk 10 mg ibandronsyre oralt i 21 dager, hadde 2-3 ganger høyere plasmakonsentrasjoner i forhold til pasienter med normal nyrefunksjon, og total clearance av ibandronsyre var 44 ml/min. Etter intravenøs administrasjon av 0,5 mg, var henholdsvis total, renal, og non-renal clearance nedsatt med 67 %, 77 % og 50 % hos pasienter med alvorlig nyresvikt, men det var ingen reduksjon i toleransen i forbindelse med økt eksponering. På grunn av begrenset klinisk erfaring, anbefales ikke ibandronsyre til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2 og pkt. 4.4). Farmakokinetikken for ibandronsyre er ikke

undersøkt hos pasienter med terminal nyresykdom, behandlet på andre måter enn med hemodialyse. Farmakokinetikken for ibandronsyre for disse pasientene er ikke kjent, og ibandronsyre skal ikke brukes under slike omstendigheter.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2)

Det finnes ingen farmakokinetiske data for pasienter med nedsatt leverfunksjon. Leveren har ingen signifikant betydning for clearance av ibandronsyre, som ikke metaboliseres men elimineres ved renal utskillelse og opptak i benvev. Det er derfor ikke nødvendig å justere dosen hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.

Eldre (se pkt. 4.2)

I en multivariasjonsanalyse ble ikke alder påvist å være en faktor av betydning for noen av de farmakokinetiske parametre som ble studert. Da nyrefunksjonen reduseres med alderen, er dette den eneste faktor som bør vurderes (se avsnitt for nedsatt nyrefunksjon).

Pediatrisk populasjon (se pkt. 4.2 og pkt. 5.1)

Det finnes ingen data for bruk av ibandronsyre i disse aldersgruppene.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Toksiske effekter, f.eks. tegn på nyreskade, er kun sett hos hunder ved eksponering så mye høyere enn maksimal eksponering hos mennesker at det indikerer liten relevans ved klinisk bruk.

Mutagenitet/Karsinogenitet:

Det er ikke observert noen indikasjoner på karsinogent potensiale. Genotoksisitetstester viste ingen tegn på genetisk aktivitet av ibandronsyre.

Reproduksjonstoksisitet:

Det var ingen tegn til direkte fosterskadelig eller teratogen effekt av ibandronsyre hos rotter og kaniner behandlet oralt, og det var ingen bivirkninger i utvikling hos første generasjon (F1) avkom av rotter ved ekstrapolert eksponering minst 35 ganger over human eksponering. I reproduksjonsstudier hos rotter behandlet oralt, besto fertilitetspåvirkningen av økt preimplantasjonstap ved doser på

1 mg/kg/dag og høyere. I reproduksjonsstudier hos rotter behandlet intravenøst, reduserte ibandronsyre spermtelling ved doser på 0,3 og 1 mg/kg/dag, og reduserte fertiliteten hos hanndyr ved 1 mg/kg/dag og hos hunndyr ved 1,2 mg/kg/dag. Bivirkninger av ibandronsyre i reproduksjonstoksisitetsstudier hos rotte, var som observert for bisfosfonater som gruppe. Disse inkluderer redusert antall implantasjoner, interferens med naturlig fødsel (dystoci), og en økning av viscerale variasjoner (renal pelvis ureter-syndrom).

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne:

Cellulose, mikrokrystallinsk

Povidon K30

Krysspovidon (type A)

Silika, kolloidal vannfri

Stearinsyre

Tablettdrasjering:

Opadry white YS-1-7003:

Titandioksid (E171)

Hypromellose

Makrogol 400

Polysorbat 80

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

2 år

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5 Emballasje (type og innhold)

PVC/Aclar/PVC – Aluminium blisterpakninger i pappesker á 1 eller 3 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Utslipp av legemidler i miljøet bør begrenses.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederland

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/642/003

1 filmdrasjert tablett i PVC/Aclar/PVC – Aluminium blister i kartonger

EU/1/10/642/004

3 filmdrasjerte tabletter i PVC/Aclar/PVC – Aluminium blister i kartonger

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse : 17 September 2010

Dato for siste fornyelse: 25. juni 2015

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter