Ibandronic acid Accord (ibandronic acid) – Preparatomtale - M05BA06

1.LEGEMIDLETS NAVN

Ibandronic Acid Accord 2 mg konsentrat til infusjonsvæske

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Et hetteglass med 2 ml konsentrat til infusjonsvæske inneholder 2 mg ibandronsyre (som ibandronatnatriummonohydrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.

Klar, fargeløs oppløsning

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Ibandronsyre er indisert til voksne for

-Forebygging av skjelettforandringer (patologiske frakturer, benkomplikasjoner som krever radioterapi eller kirurgi) hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser

-Behandling av tumorindusert hyperkalsemi med eller uten metastaser

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Pasienter som behandles med ibandronsyre skal få pakningsvedlegget og pasientpåminnelseskortet.

Behandling med ibandronsyre bør initieres av leger med erfaring i kreftbehandling.

Dosering

Forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser

Anbefalt dose ved forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser er 6 mg intravenøs injeksjon gitt hver 3.-4. uke. Dosen skal infunderes over minst 15 minutter.

Kort infusjonstid (dvs 15 minutter) skal kun brukes hos pasienter med normal eller lett redusert nyrefunksjon. Det finnes ikke data som beskriver bruk av kort infusjonstid hos pasienter med kreatininclearance under 50 ml/min. Forskrivere bør konsultere avsnittet Pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2) for anbefaling om dosering og administrasjon i denne pasientgruppen.

Behandling ved tumorindusert hyperkalsemi

Før behandling med ibandronsyre skal pasienten rehydreres adekvat med natriumkloridoppløsning 9 mg/ml (0,9 %). Det må tas hensyn til graden av hyperkalsemi og tumortype. Pasienter med osteolytiske benmetastaser vil vanligvis ha behov for lavere doser enn pasienter med humoral hyperkalsemi.For de fleste pasienter med alvorlig hyperkalsemi (albuminkorrigert serumkalsium*

≥ 3 mmol/l eller ≥ 12 mg/dl) er det tilstrekkelig med en engangsdose på 4 mg. For pasienter med moderat hyperkalsemi (albuminkorrigert serumkalsium < 3 mmol/l eller < 12 mg/dl) er 2 mg en

effektiv dose. Høyeste dose brukt i kliniske utprøvninger var 6 mg, men denne dosen gir ingen ytterligere effekt.

* Merk at albuminkorrigert serumkalsiumkonsentrasjoner beregnes som følger:

For å omregne albuminkorrigert serumkalsium fra mmol/l til mg/dl multipliserer man med 4.

I de fleste tilfeller kan et forhøyet serumkalsiumnivå reduseres til normalområdet i løpet av 7 dager. Mediantiden for tilbakefall (økning av serumalbuminkorrigert serumkalsium til over 3 mmol/l) var 18- 19 dager for doser på 2 mg og 4 mg. Mediantiden for tilbakefall var 26 dager med en dose på 6 mg.

Et begrenset antall pasienter (50 pasienter) har fått en gjentatt infusjon for hyperkalsemi. Gjentatt behandling kan vurderes i tilfeller av tilbakevendende hyperkalsemi eller utilstrekkelig effekt.

Ibandronsyre konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning skal administreres som en intravenøs infusjon over 2 timer.

Spesielle pasientgrupper

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig (se pkt. 5.2).

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Det er ikke nødvendig med dosejustering for pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (CLcr ≥ 50 og < 80 ml/min). For pasienter med moderat (CLcr ≥ 30 og < 50 ml/min) eller alvorlig

(CLcr < 30 ml/min) nedsatt nyrefunksjon som får forebyggende behandling mot skjeletthendelser ved brystkreft og skjelettmetastaser, bør følgende anbefalinger følges (se pkt. 5.2):

10,9 % natriumkloridoppløsning eller 5 % glukoseoppløsning

2Administrering hver 3. til 4. uke

En infusjonstid på 15 minutter er ikke studert hos cancer pasienter med kreatininclearance CLcr < 50 ml/min.

Eldre populasjon (> 65 år)

Ingen dosejustering er nødvendig (se pkt. 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av ibandronsyre til barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data (se pkt. 5.1 og pkt. 5.2).

Administrasjonsmåte

Til intravenøs administrasjon.

Alle pasienter skal oppfordres til å ivareta god oral hygiene, gjennomgå rutinemessige dentalundersøkelser, og umiddelbart rapportere orale symptomer, for eksempel dental mobilitet, smerter eller opphovning, eller manglende tilheling av sår eller utflod, under behandling med ibandronsyre. Under behandling skal invasive dentale prosedyrer kun utføres etter nøye overveielser, og bør unngås i forbindelse med administrasjon av ibandronsyre.

Behandlingsplanen for pasienter som utvikler ONJ skal utarbeides under nært samarbeid mellom den behandlende legen og en tannlege eller oralkirurg med ekspertise innen ONJ. Midlertidig seponering av ibandronsyrebehandling skal overveies til tilstanden er korrigert, og medvirkende risikofaktorer skal forbedres hvis det er mulig.

Osteonekrose i den ytre øregangen

Osteonekrose i den ytre øregangen er rapportert med bisfosfonater, primært i forbindelse med langtidsbehandling. Mulige risikofaktorer for osteonekrose i den ytre øregangen, inkluderer bruk av steroider og kjemoterapi og/eller lokale risikofaktorer, for eksempel infeksjon eller traume. Muligheten for osteonekrose i den ytre øregangen skal overveies hos pasienter på bisfosfonater som har øresymptomer, inkludert kroniske øreinfeksjoner.

Atypiske frakturer i lårbeinet

Atypiske subtrokantære frakturer og frakturer i diafysen i lårbeinet er sett ved behandling med bisfosfonater, primært hos pasienter som får langtidsbehandling for osteoporose. Disse tverrgående eller korte, skrå frakturene kan oppstå hvor som helst langs lårbeinet fra rett under trochanter minor til rett over den suprakondylære flaten. Disse frakturene inntraff etter lite eller ingen forutgående traume, og noen pasienter hadde smerter i lår eller lyske som ofte var knyttet til antatte symptomer på tretthetsbrudd, i uker eller måneder før de ble diagnostisert med et komplett lårbeinsbrudd. Frakturene er ofte bilaterale; derfor bør lårbein på motsatt side undersøkes hos bisfosfonatbehandlede pasienter som har hatt brudd i lårbeinsskaftet. Det er blitt rapportert at disse frakturene heles dårlig.

Seponering av bisfosfonatbehandling hos pasienter med mistanke om atypiske frakturer i lårbeinet er tilrådelig i påvente av vurdering av pasienten, basert på en individuell nytte-/risikovurdering.

Ved behandling med bisfosfonater bør pasientene oppfordres til å si ifra hvis de opplever smerter i lår, hofte eller lyske, og enhver pasient med slike symptomer bør undersøkes med tanke på et ufullstendig lårbeinsbrudd.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Resultater fra kliniske studier indikerer ikke redusert nyrefunksjon ved langtidsbehandling med ibandronsyre. I henhold til individuell klinisk vurdering av pasienten, anbefales det likevel å kontrollere nyrefunksjon og serumverdier av kalsium, fosfat og magnesium hos pasienter som behandles med ibandronsyre (se pkt. 4.2).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Doseanbefaling kan ikke gis til pasienter med alvorlig leverinsuffisiens, da kliniske data mangler (se pkt. 4.2).

Pasienter med nedsatt hjertefunksjon

Overhydrering bør unngås hos pasienter med risiko for hjertesvikt.

Pasienter med kjent overfølsomhet overfor andre bisfosfonater

Forsiktighet må utvises hos pasienter med kjent overfølsomhet overfor andre bisfosfonater.

Hjelpestoffer med kjent effekt

Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) pr. hetteglass, dvs. "så godt som natriumfritt".

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Metabolske interaksjoner anses ikke som sannsynlig, da ibandronsyre ikke hemmer de viktigste humane P450-isoenzymene i leveren og heller ikke er vist å indusere det hepatiske cytokrom P450- systemet hos rotter (se pkt. 5.2). Ibandronsyre elimineres kun via renal utskillelse og gjennomgår ingen biotransformasjon.

Forsiktighet må utvises når bisfosfonater gis sammen med aminoglykosider, siden begge substansene kan gi langvarig reduksjon av serumkalsiumnivået. Man bør også være oppmerksom på muligheten for samtidig hypomagnesemi.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ikke tilstrekkelige data fra bruk av ibandronsyre hos gravide kvinner. Studier med rotter har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Den potensielle risiko hos mennesker er ukjent. Ibandronsyre skal derfor ikke brukes under graviditet.

Amming

Det er ikke kjent om ibandronsyre utskilles i morsmelk. Studier med lakterende rotter har vist lave verdier av ibandronsyre i melken etter intravenøs administrasjon.

Ibandronsyre bør ikke brukes ved amming.

Fertilitet

Det finnes ikke effektdata for ibandronsyre hos mennesker. I reproduksjonsstudier hos rotter behandlet oralt, reduserte ibandronsyre fertiliteten. I studier hos rotter behandlet intravenøst, reduserte ibandronsyre fertiliteten ved høye daglige doser (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Basert på den farmakodynamiske og farmakokinetiske profilen og rapporterte bivirkninger, er det forventet at ibandronsyre har ingen eller ubetydelig påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De alvorligste bivirkningene som er rapportert er anafylaktisk reaksjon/sjokk,

atypiske frakturer i lårbeinet, osteonekrose i kjeven og øyebetennelse (se avsnittet "Beskrivelse av utvalgte bivirkninger" og pkt. 4.4).

Behandlingen av tumorindusert hyperkalsemi er oftest assosiert med økt kroppstemperatur. Reduksjon av kalsium i serum under normalt nivå (hypokalsemi), er rapportert mindre hyppig. I de fleste tilfeller er en spesifikk behandling ikke nødvendig, og symptomene avtar etter noen timer/dager.

Ved forebygging av skjelettforandinger hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser, er behandlingen oftest assosiert med asteni etterfulgt av økt kroppstemperatur og hodepine.

Bivirkningstabell

Tabell 1 viser bivirkninger fra pivotale fase III-studier (behandling av tumorindusert hyperkalsemi: 311 pasienter behandlet med ibandronsyre 2 mg eller 4 mg; forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser: 152 pasienter behandlet med ibandronsyre 6

mg), og fra erfaring etter markedsføring.

Bivirkningene er oppgitt i henhold til MedDRA organklassesystem og frekvenskategori. Frekvenskategorier er definert ved bruk av følgende konvensjon: Svært vanlige (>1/10), vanlige

(≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut i fra tilgjengelige data). Innen hver frekvensgruppe, er bivirkningene oppgitt etter avtagende alvorlighetsgrad.

Tabell 1 Bivirkninger rapportert ved intravenøs administrering av ibandronsyre

**Se mer informasjon under

†Identifisert ved erfaring etter markedsføring.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Hypokalsemi

Redusert nyreekskresjon av kalsium kan etterfølges av et nedsatt nivå av serumfosfat. Dette krever ingen terapeutiske forholdsregler. Serumkalsiumnivået kan synke til hypokalsemiverdier.

Influensaliknende sykdom

Influensaliknende syndrom bestående av feber, frysninger, verkende smerte i ben og/eller muskler har forekommet. I de fleste tilfeller er det ikke behov for spesiell behandling og symptomene avtar etter noen timer/dager.

Osteonekrose i kjeven

Tilfeller med osteonekrose i kjeven er rapportert, hovedsakelig hos kreftpasienter behandlet med legemidler som hemmer benresorpsjon, for eksempel ibandronsyre (se pkt. 4.4). Tilfeller med ONJ er rapportert med ibandronsyre etter markedsføring.

Okular betennelse

Tilfeller av okular betennelse som betennelse i regnbuehinnen, episkleritt og skleritt er rapportert med ibandronsyre. I noen tilfeller, ble ikke disse bivirkningene borte før behandlingen med ibandronsyre ble avsluttet.

Anafylaktisk reaksjon/sjokk

Tilfeller av anafylaktisk reaksjon/sjokk, inkludert fatale hendelser, er rapportert hos pasienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det er ingen erfaring med akutt forgiftning med ibandronsyrekonsentrat til infusjonsvæske. Siden både nyre og lever er vist å være målorganer i prekliniske toksisitetstudier med høye doser bør nyre- og leverfunksjonen overvåkes. Klinisk relevant hypokalsemi bør korrigeres ved intravenøs administrasjon av kalsiumglukonat.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Legemidler til behandling av bensykdommer, bisfosfonater, ATC-kode: M05B A 06.

Ibandronsyre tilhører gruppen bisfosfonater med spesifikk virkning på ben. Grunnen til selektiv virkning på benvev er bisfosfonatenes høye affinitet til benmineraler. Bisfosfonater virker ved å hemme aktiviteten av osteoklastene, men den fullstendige virkningsmekanismen er ennå ikke kjent.

Det er vist in vivo at ibandronsyre hindrer eksperimentelt indusert nedbrytning av benvev, igangsatt ved opphør av gonadefunksjonen, av retinoider, tumorer eller tumorekstrakt. Hemming av endogen benresorpsjon er også vist ved kinetiske studier med 45Ca og gjennom frisetting av radioaktivt merket tetracyklin som først er blitt inkorporert i skjelettet.

Ved doser som er mye høyere enn de farmakologiske effektive doser, hadde ibandronsyre ingen effekt på benmineralisering.

Benresorpsjon som skyldes malign sykdom karakteriseres av usedvanlig høy benresorpsjon som ikke er i likevekt med tilstrekkelig bendannelse. Ibandronsyre hemmer selektivt osteoklastaktiviteten, reduserer benresorpsjonen og reduserer dermed skjelettkomplikasjoner i forbindelse med malign sykdom.

Kliniske studier for behandling av tumorindusert hyperkalsemi

Kliniske studier med hyperkalsemi på grunn av malignitet viser at ibandronsyrens hemmende effekt på tumorindusert osteolyse, og spesielt på tumorindusert hyperkalsemi, er karakterisert ved reduksjon i serumkalsium og utskillelsen av kalsium i urinen.

Innenfor det anbefalte doseringsområde har kliniske studier vist følgende responsrater med respektive konfidensintervaller for pasienter med initial albuminkorrigert serumkalsium ≥ 3,0 mmol/l etter adekvat rehydrering:

Mediantiden for å oppnå normalkalsemi var 4-7 dager for disse pasienter ved de angitte doser. Mediantiden for tilbakefall (tilbake til albuminkorrigert serumkalsium over 3,0 mmol/l var 18-26 dager.

Kliniske studier for forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser

Kliniske studier hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser har vist at det er en doseavhengig hemmende effekt på osteolysen, uttrykt ved markører for benresorpsjon, og en doseavhengig effekt på skjelett-hendelser.

Forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser med intravenøst ibandronsyre 6 mg ble undersøkt i en randomisert placebo-kontrollert fase III studie som varte i 96 uker. Kvinnelige pasienter med brystkreft og radiologisk bekreftede skjelettmetastaser ble randomisert til å få placebo (158 pasienter) eller 6 mg ibandronsyre (154 pasienter). Resultatene fra denne studien er oppsummert under.

Primære endepunkter for effekt

Det primære endepunkt i studien var ”skeletal morbidity period rate (SMPR)”. Dette var et sammensatt endepunkt hvor følgende skjelett-relaterte hendelser (”skeletal related events (SREs)” inngår som under-komponenter:

-radioterapi på benvev for behandling av frakturer/ truende frakturer

-benkirurgi for behandling av frakturer

-vertebrale frakturer

-ikke-vertebrale frakturer

Analysen av SMPR var tidsjustert og tok i betrakning at en eller flere hendelser som oppstod i en enkelt 12 ukers periode muligens kunne være relaterte. Flere hendelser ble derfor kun telt en gang for analysen. Data fra denne studien viser en signifikant bedre effekt av ibandronsyre 6 mg intravenøst i forhold til placebo, ved reduksjon i SREs målt ved tidsjustert SMPR (p = 0,004). Antallet SREs ble også signifikant redusert med ibandronsyre 6 mg og det var 40 % redusert risiko for SREs i forhold til placebo (relativ risiko 0,6, p = 0,003). Effekt-resultatene er oppsummert i tabell 2.

Tabell 2 Effektresultater (pasienter med brystkreft med skjelettmetastaser)

Alle skjelettrelaterte hendelser (SREs)

Sekundære endepunker for effekt

En statistisk signifikant bedring av bensmerte-score ble vist for intravenøst ibandronsyre 6 mg i forhold til placebo. Reduksjonen av smerte lå konstant lavere enn utgangsverdien gjennom hele studien, og ble fulgt av en signifikant redusert bruk av analgetika. For pasienter behandlet med ibandronsyre var redusert livskvalitet signifikant lavere sammenlignet med placebo. En oppsummering i tabellform av disse sekundære effektresultatene er presentert i tabell 3.

* Gjennomsnittlig endring fra utgangspunkt til siste vurdering.

Det var en markert nedgang av benresorpsjonsmarkører i urin (pyridinolin og deoxypyridinolin) hos pasienter behandlet med ibandronsyre ; reduksjonen var statistisk signifikant sammenlignet med placebo.

I en studie med 130 pasienter med metastatisk brystkreft ble sikkerheten ved infusjon av ibandronsyre over 15 minutter og 1 time sammenlignet. Det ble ikke observert noen forskjell i nyrefunksjons- parametre. Total bivirkningsprofil for ibandronsyre ved infusjon over 15 minutter var i overensstemmelse med kjent bivirkningsprofil når infusjonen gis over lengre tid og ingen nye sikkerhetsaspekter ble identifisert som relatert til bruk av 15 minutters infusjonstid.

En infusjonstid på 15 minutter er ikke studert hos cancer pasienter med kreatininclearance < 50 ml/min.

Pediatrisk populasjon (se pkt. 4.2 og pkt. 5.2)

Sikkerhet og effekt av ibandronsyre til barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Etter 2 timers infusjon av 2, 4 og 6 mg ibandronsyre er de farmakokinetiske parametre proporsjonale med dosen.

Distribusjon

Etter initial systemisk eksponering bindes ibandronsyre raskt til benvev, eller utskilles via urin. Tilsynelatende terminalt distribusjonsvolum hos mennesker er minst 90 l og mengden av dosen som når benmassen er beregnet å være 40-50 % av dosen som når systemisk sirkulasjon. Proteinbinding i humanplasma er ca. 87 % ved terapeutiske konsentrasjoner, og interaksjoner med andre legemidler ved fortrengning er derfor lite sannsynlig.

Metabolisme

Det er ingen ting som tyder på at ibandronsyre metaboliseres i dyr eller mennesker.

Eliminasjon

Variasjonen i observerte halveringstider er stor og avhenger av dosering og målemetodens sensitivitet, men terminal halveringstid ligger vanligvis i området 10-60 timer. Tidlige plasmanivåer faller likevel raskt, og når 10 % av toppverdiene innen 3 og 8 timer etter henholdsvis intravenøs eller oral administrasjon. Det ble ikke vist systemisk akkumulering da ibandronsyre ble administrert intravenøst en gang hver 4. uke i 48 uker til pasienter med skjelettmetastaser.

Total clearance for ibandronsyre er lav med gjennomsnittsverdier i området 84-160 ml/min. Den renale clearance (ca. 60 ml/min hos friske postmenopausale kvinner) står for 50-60 % av total clearance, og er relatert til kreatininclearance. Forskjellen mellom total og renal clearance angir binding til benvev.

Utskillelsen via nyrene synes ikke å omfatte kjente transportsystemer for syrer og baser som er involvert i utskillelse av andre virkestoffer. I tillegg hemmer ikke ibandronsyre de viktigste humane P450-isoenzymene i leveren og induserer ikke det hepatiske cytokrom P450-systemet hos rotter.

Farmakokinetikk i spesielle populasjoner

Kjønn

Biotilgjengelighet og farmakokinetikk for ibandronsyre er lik for menn og kvinner.

Rase

Det er ikke vist klinisk relevante forskjeller mellom asiatere og kaukasiere i farmakokinetikken for ibandronsyre. Det finnes få data for pasienter med afrikansk opprinnelse.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Eksponering for ibandronsyre hos pasienter med varierende grad av nyresvikt er relatert til kreatininclearance (CLcr). Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (gjennomsnittlig estimert CLcr=21,2 ml/min) økte dosejustert gjennomsnittlig AUC0-24 med 110 % sammenlignet med friske forsøkspersoner. Etter en enkeltdose på 6 mg administrert intravenøst (15 minutters infusjon) i den klinisk-farmakologiske studien WP18551, økte gjennomsnittlig AUC0-24 med henholdsvis 14 % og 86 % hos pasienter med mild (gjennomsnittlig estimert CLcr=68,1 ml/min) og moderat (gjennomsnittlig estimert CLcr=41,2 ml/min) nyresvikt sammenlignet med friske forsøkspersoner (gjennomsnittlig estimert CLcr=120 ml/min). Gjennomsnittlig Cmax var ikke økt hos pasienter med mild nyresvikt men økte med 12 % hos pasienter med moderat nyresvikt. Det er ikke nødvendig med dosejustering for pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (CLcr ≥ 50 og < 80 ml/min). For pasienter med moderat (CLcr ≥ 30 og < 50 ml/min) eller alvorlig (CLcr < 30 ml/min) nedsatt nyrefunksjon som får forebyggende behandling mot skjeletthendelser ved brystkreft og skjelettmetastaser, anbefales dosejustering (se pkt. 4.2).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2)

Det finnes ingen farmakokinetiske data for ibandronsyre hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Leveren har ingen signifikant betydning for clearance av ibandronsyre, som ikke metaboliseres, men elimineres ved renal utskillelse og opptak i benvev. Det er derfor ikke nødvendig å justere dosen hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Da proteinbinding for ibandronsyre er ca. 87 % ved terapeutiske konsentrasjoner er det lite sannsynlig at hypoproteinemi ved alvorlig leversykdom fører til klinisk signifikant økning av fri plasmakonsentrasjon.

Eldre (se pkt. 4.2)

I en multivariasjonsanalyse ble ikke alder vist å være en faktor av betydning for noen av de farmakokinetiske parametre som ble studert. Da nyrefunksjonen reduseres med alderen, er dette den eneste faktoren som bør vurderes (se avsnitt for nedsatt nyrefunksjon).

Pediatrisk populasjon (se pkt. 4.2 og pkt. 5.1)

Det finnes ingen data for bruk av ibandronsyre hos pasienter under 18 år.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Effekt i prekliniske studier er sett kun ved eksponering av høye doser langt over maksimal eksponering hos mennesker, hvilket indikerer liten relevans til klinisk bruk. Som for andre bifosfonater, er nyen blitt identifisert som det primære målorgan for systemisk toksisitet.

Mutagenitet/Karsinogenitet:

Ingen indikasjon på karsinogent potensiale er observert. Genotoksisitetstester viser ingen tegn på genetisk aktivitet for ibandronsyre.

Reproduktiv toksisitet:

Det var ingen tegn på en direkte fosterskadelig eller teratogen effekt av ibandronsyre hos rotter og kaniner behandlet intravenøst. I reproduksjonsstudier hos rotter behandlet oralt, besto

fertilitetspåvirkningen av økt preimplantasjonstap ved doser på 1 mg/kg/dag og høyere. I reproduksjonsstudier hos rotter behandlet intravenøst, reduserte ibandronsyre spermietallet ved doser på 0,3 og 1 mg/kg/dag, og reduserte fertiliteten hos hanndyr ved 1 mg/kg/dag og hos hunndyr ved 1,2 mg/kg/dag. Bivirkninger av ibandronsyre i retrospektive toksisitetsstudier hos rotte, var som forventet for denne legemiddelgruppen (bisfosfonater). Disse inkluderer redusert antall implantasjonssteder, interferering med naturlig fødsel (dystocia), en økning av viscerale forandringer (pelvis renalis uretersyndrom) og tann-abnormiteter hos første generasjon avkom hos rotter.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Natriumklorid

Natriumacetattrihydrat

Eddiksyre, konsentrert

Vann til injeksjonsvæsker

6.2Uforlikeligheter

For å unngå potensielle uforlikelighetsreaksjoner bør Ibandronic Acid Accord konsentrat til infusjonsvæske kun fortynnes med isoton natriumkloridoppløsning eller glukoseoppløsning 50 mg/ml.

Ibandronic Acid Accord konsentrat til infusjonsvæske må ikke blandes med væsker som inneholder kalsium.

6.3Holdbarhet

2 år

Etter fortynning:

Kjemisk og fysisk bruksstabilitet etter fortynning i 0,9 % natriumklorid eller 5 % glukoseløsning er påvist i 36 timer ved 25 °C og 2-8 °C.

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør infusjonsvæsken brukes umiddelbart. Dersom det ikke brukes umiddelbart er oppbevaringstidene og oppbevaringsbetingelsene før bruk brukerens ansvar og vil normalt ikke være lenger enn 24 timer ved 2-8°C, med mindre fortynning har funnet sted under kontrollerte og godkjente aseptiske betingelser.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

Oppbevaringsbetingelser etter fortynning av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

6 ml hetteglass (type I) med fluorotec plus-gummipropp og aluminiumsforseglinger med lavendelfarget hette. Leveres i pakninger som inneholder 1 hetteglass.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Utslipp av legemidler i miljøet bør begrenses.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/12/798/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE

Dato for første markedsføringstillatelse : 19 november 2012

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Ibandronic Acid Accord 6 mg konsentrat til infusjonsvæske

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Ett heteglass med 6 ml konsentrat til infusjonsvæske inneholder 6 mg ibandronsyre (som ibandronatnatriummonohydrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Konsentrat til infusjonsvæske.

Klar, fargeløs oppløsning

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Ibandronsyre er indisert til voksne for

-Forebygging av skjelettforandringer (patologiske frakturer, benkomplikasjoner som krever radioterapi eller kirurgi) hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser

-Behandling av tumorindusert hyperkalsemi med eller uten metastaser

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Pasienter som behandles med ibandronsyre skal få pakningsvedlegget og pasientpåminnelseskortet.

Behandling med ibandronsyre bør initieres av leger med erfaring i kreftbehandling.

Dosering

Forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser

Anbefalt dose ved forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser er 6 mg intravenøs injeksjon gitt hver 3.-4. uke. Dosen skal infunderes over minst 15 minutter.

Kort infusjonstid (dvs 15 minutter) skal kun brukes hos pasienter med normal eller lett redusert nyrefunksjon. Det finnes ikke data som beskriver bruk av kort infusjonstid hos pasienter med kreatininclearance under 50 ml/min. Forskrivere bør konsultere avsnittet Pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2) for anbefaling om dosering og administrasjon i denne pasientgruppen.

Behandling ved tumorindusert hyperkalsemi

Før behandling med ibandronsyre skal pasienten rehydreres adekvat med natriumkloridoppløsning 9 mg/ml (0,9 %). Det må tas hensyn til graden av hyperkalsemi og tumortype. Pasienter med osteolytiske benmetastaser vil vanligvis ha behov for lavere doser enn pasienter med humoral hyperkalsemi.For de fleste pasienter med alvorlig hyperkalsemi (albuminkorrigert serumkalsium*

≥ 3 mmol/l eller ≥ 12 mg/dl) er det tilstrekkelig med en engangsdose på 4 mg. For pasienter med moderat hyperkalsemi (albuminkorrigert serumkalsium < 3 mmol/l eller < 12 mg/dl) er 2 mg en effektiv dose. Høyeste dose brukt i kliniske utprøvninger var 6 mg, men denne dosen gir ingen ytterligere effekt.

Innholdet i hetteglasset skal brukes slik:

-Forebygging av skjelettforandringer – fortynnet med 100 ml isoton natriumkloridoppløsning eller 100 ml 5 % glukoseoppløsning og infundert over minst 15 minutter. Se også punktet ovenfor for pasienter med nedsatt nyrefunksjon

-Behandling av tumorindusert hyperkalsemi – fortynnet med 500 ml isoton natriumkloridoppløsning eller 500 ml 5 % glukoseoppløsning og infundert over 2 timer

Bare til engangsbruk. Kun klar løsning uten partikler må brukes.

Ibandronsyre konsentrat til infusjonsvæske skal gis som intravenøs infusjon.

Forsiktighet må utvises for å sikre at ibandronsyre konsentrat til infusjonsvæske ikke administreres via intra-arteriell eller paravenøs administrasjon, da dette kan føre til vevsskader.

4.3Kontraindikasjoner

-Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1

-Hypokalsemi

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Pasienter med forstyrrelser i ben- og mineralmetabolismen

Hypokalsemi og andre forstyrrelser i ben- og mineralmetabolismen, må være behandlet før behandlingsstart med ibandronsyre ved skjelettmetastaser.

Adekvat inntak av kalsium og vitamin D er viktig for alle pasienter. Pasienter som ikke får tilstrekkelig kalsium og/eller vitamin D via kosten, bør få tilskudd.

Anafylaktisk reaksjon/sjokk

Tilfeller av anafylaktisk reaksjon/sjokk, inkludert fatale hendelser, er rapportert hos pasienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Egnet medisinsk støtte og overvåkningstiltak bør være lett tilgjengelig når intravenøs injeksjon med ibandronsyre administreres. Hvis anafylaktisk reaksjon eller andre alvorlige overfølsomhets- /allergiske reaksjoner oppstår, avbryt injeksjonen umiddelbart og start med egnet behandling.

Osteonekrose i kjeven

Osteonekrose i kjeven (ONJ) er rapportert svært sjelden etter markedsføring hos pasienter som får ibandronsyre for onkologiske indikasjoner (se pkt. 4.8).

Starten av behandling eller et nytt behandlingsregime bør forsinkes hos pasienter med manglende tilheling av åpne bløtvevslesjoner i munnen.

En dentalundersøkelse med forebyggende tannbehandling og en individuell vurdering av fordeler/risikoer, er anbefalt før av behandling med ibandronsyre hos pasienter med medvirkende risikofaktorer.

Følgende risikofaktorer skal overveies når man evaluerer en pasients risiko for å utvikle ONJ:

-Styrken av legemidlet som hemmer benresorpsjon (høyre risiko ved svært potente sammensetninger), administrasjonsvei (høyere risiko ved parenteral administrasjon) og kumulativ dose av benresorpsjonsbehandling

-Kreft, komorbide tilstander (f.eks. anemi, koagulopatier, infeksjon), røyking

-Samtidige behandlinger: kortikosteroider, kjemoterapi, angiogenesehemmere, strålebehandling av hode og hals.

Dårlig munnhygiene, periodental sykdom, tannimplantater som sitter dårlig, invasive dentale inngrep, f.eks. tannuttrekking.

Alle pasienter skal oppfordres til å ivareta god oral hygiene, gjennomgå rutinemessige dentalundersøkelser, og umiddelbart rapportere orale symptomer, for eksempel dental mobilitet, smerter eller opphovning, eller manglende tilheling av sår eller utflod, under behandling med ibandronsyre. Under behandling skal invasive dentale prosedyrer kun utføres etter nøye overveielser, og bør unngås i forbindelse med administrasjon av ibandronsyre.

Behandlingsplanen for pasienter som utvikler ONJ skal utarbeides under nært samarbeid mellom den behandlende legen og en tannlege eller oralkirurg med ekspertise innen ONJ. Midlertidig seponering av ibandronsyrebehandling skal overveies til tilstanden er korrigert, og medvirkende risikofaktorer skal forbedres hvis det er mulig.

Osteonekrose i den ytre øregangen

Osteonekrose i den ytre øregangen er rapportert med bisfosfonater, primært i forbindelse med langtidsbehandling. Mulige risikofaktorer for osteonekrose i den ytre øregangen, inkluderer bruk av steroider og kjemoterapi og/eller lokale risikofaktorer, for eksempel infeksjon eller traume. Muligheten for osteonekrose i den ytre øregangen skal overveies hos pasienter på bisfosfonater som har øresymptomer, inkludert kroniske øreinfeksjoner.

Atypiske frakturer i lårbeinet

Atypiske subtrokantære frakturer og frakturer i diafysen i lårbeinet er sett ved behandling med bisfosfonater, primært hos pasienter som får langtidsbehandling for osteoporose. Disse tverrgående eller korte, skrå frakturene kan oppstå hvor som helst langs lårbeinet fra rett under trochanter minor til rett over den suprakondylære flaten. Disse frakturene inntraff etter lite eller ingen forutgående traume, og noen pasienter hadde smerter i lår eller lyske som ofte var knyttet til antatte symptomer på tretthetsbrudd, i uker eller måneder før de ble diagnostisert med et komplett lårbeinsbrudd. Frakturene er ofte bilaterale; derfor bør lårbein på motsatt side undersøkes hos bisfosfonatbehandlede pasienter som har hatt brudd i lårbeinsskaftet. Det er blitt rapportert at disse frakturene heles dårlig. Seponering av bisfosfonatbehandling hos pasienter med mistanke om atypiske frakturer i lårbeinet er tilrådelig i påvente av vurdering av pasienten, basert på en individuell nytte-/risikovurdering.

Ved behandling med bisfosfonater bør pasientene oppfordres til å si ifra hvis de opplever smerter i lår, hofte eller lyske, og enhver pasient med slike symptomer bør undersøkes med tanke på et ufullstendig lårbeinsbrudd.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Resultater fra kliniske studier indikerer ikke redusert nyrefunksjon ved langtidsbehandling med ibandronsyre. I henhold til individuell klinisk vurdering av pasienten, anbefales det likevel å kontrollere nyrefunksjon og serumverdier av kalsium, fosfat og magnesium hos pasienter som behandles med ibandronsyre (se pkt. 4.2).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Doseanbefaling kan ikke gis til pasienter med alvorlig leverinsuffisiens, da kliniske data mangler (se pkt. 4.2).

Pasienter med nedsatt hjertefunksjon

Overhydrering bør unngås hos pasienter med risiko for hjertesvikt.

Pasienter med kjent overfølsomhet overfor andre bisfosfonater

Forsiktighet må utvises hos pasienter med kjent overfølsomhet overfor andre bisfosfonater.

Hjelpestoffer med kjent effekt

Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) pr. hetteglass, dvs. "så godt som natriumfritt".

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Metabolske interaksjoner anses ikke som sannsynlig, da ibandronsyre ikke hemmer de viktigste humane P450-isoenzymene i leveren og heller ikke er vist å indusere det hepatiske cytokrom P450- systemet hos rotter (se pkt.5.2). Ibandronsyre elimineres kun via renal utskillelse og gjennomgår ingen biotransformasjon.

Forsiktighet må utvises når bisfosfonater gis sammen med aminoglykosider, siden begge substansene kan gi langvarig reduksjon av serumkalsiumnivået. Man bør også være oppmerksom på muligheten for samtidig hypomagnesemi.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ikke tilstrekkelige data fra bruk av ibandronsyre hos gravide kvinner. Studier med rotter har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Den potensielle risiko hos mennesker er ukjent. Ibandronsyre skal derfor ikke brukes under graviditet.

Amming

Det er ikke kjent om ibandronsyre utskilles i morsmelk. Studier med lakterende rotter har vist lave verdier av ibandronsyre i melken etter intravenøs administrasjon.

Ibandronsyre bør ikke brukes ved amming.

Fertilitet

Det finnes ikke effektdata for ibandronsyre hos mennesker. I reproduksjonsstudier hos rotter behandlet oralt, reduserte ibandronsyre fertiliteten. I studier hos rotter behandlet intravenøst, reduserte ibandronsyre fertiliteten ved høye daglige doser (se pkt. 5.3).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Basert på den farmakodynamiske og farmakokinetiske profilen og rapporterte bivirkninger, er det forventet at ibandronsyre har ingen eller ubetydelig påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De alvorligste bivirkningene som er rapportert er anafylaktisk reaksjon/sjokk,

atypiske frakturer i lårbeinet, osteonekrose i kjeven, gastrointestinal irritasjon, øyebetennelse (se avsnittet "Beskrivelse av utvalgte bivirkninger" og pkt. 4.4).

Behandlingen av tumorindusert hyperkalsemi er oftest assosiert med økt kroppstemperatur. Reduksjonav kalsium i serum under normalt nivå (hypokalsemi) er rapportert mindre hyppig. I de fleste tilfeller er en spesifikk behandling ikke nødvendig, og symptomene avtar etter noen timer/dager.

Ved forebygging av skjelettforandinger hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser, er behandlingen oftest assosiert med asteni etterfulgt av økt kroppstemperatur og hodepine.

Bivirkningstabell

Tabell 1 viser bivirkninger fra pivotale fase III-studier (behandling av tumorindusert hyperkalsemi: 311 pasienter behandlet med ibandronsyre 2 mg eller 4 mg; forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser: 152 pasienter behandlet med ibandronsyre 6

mg), og fra erfaring etter markedsføring.

Bivirkningene er oppgitt i henhold til MedDRA organklassesystem og frekvenskategori. Frekvenskategorier er definert ved bruk av følgende konvensjon: Svært vanlige (>1/10), vanlige

(≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut i fra tilgjengelige data). Innen hver frekvensgruppe, er bivirkningene oppgitt etter avtagende alvorlighetsgrad.

Tabell 1 Bivirkninger rapportert ved intravenøs administrering av ibandronsyre

**Se mer informasjon under

†Identifisert ved erfaring etter markedsføring.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Hypokalsemi

Redusert nyreekskresjon av kalsium kan etterfølges av et nedsatt nivå av serumfosfat. Dette krever ingen terapeutiske forholdsregler. Serumkalsiumnivået kan synke til hypokalsemiverdier.

Influensaliknende sykdom

Influensaliknende syndrom bestående av feber, frysninger, verkende smerte i ben og/eller muskler har forekommet. I de fleste tilfeller er det ikke behov for spesiell behandling og symptomene avtar etter noen timer/dager.

Osteonekrose i kjeven

Tilfeller med osteonekrose i kjeven er rapportert, hovedsakelig hos kreftpasienter behandlet med legemidler som hemmer benresorpsjon, for eksempel ibandronsyre (se pkt. 4.4). Tilfeller med ONJ er rapportert med ibandronsyre etter markedsføring.

Okular betennelse

Tilfeller av okular betennelse som betennelse i regnbuehinnen, episkleritt og skleritt er rapportert med ibandronsyre. I noen tilfeller, ble ikke disse bivirkningene borte før behandlingen med ibandronsyre ble avsluttet.

Anafylaktisk reaksjon/sjokk

Tilfeller av anafylaktisk reaksjon/sjokk, inkludert fatale hendelser, er rapportert hos pasienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Det er ingen erfaring med akutt forgiftning med ibandronsyrekonsentrat til infusjonsvæske. Siden både nyre og lever er vist å være målorganer i prekliniske toksisitetstudier med høye doser bør nyre- og leverfunksjonen overvåkes. Klinisk relevant hypokalsemi bør korrigeres ved intravenøs administrasjon av kalsiumglukonat.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Legemidler til behandling av bensykdommer, bisfosfonater, ATC-kode: M05B A 06.

Ibandronsyre tilhører gruppen bisfosfonater med spesifikk virkning på ben. Grunnen til selektiv virkning på benvev er bisfosfonatenes høye affinitet til benmineraler. Bisfosfonater virker ved å hemme aktiviteten av osteoklastene, men den fullstendige virkningsmekanismen er ennå ikke kjent.

Det er vist in vivo at ibandronsyre hindrer eksperimentelt indusert nedbrytning av benvev, igangsatt ved opphør av gonadefunksjonen, av retinoider, tumorer eller tumorekstrakt. Hemming av endogen benresorpsjon er også vist ved kinetiske studier med 45Ca og gjennom frisetting av radioaktivt merket tetracyklin som først er blitt inkorporert i skjelettet.

Ved doser som er mye høyere enn de farmakologiske effektive doser, hadde ibandronsyre ingen effekt på benmineralisering.

Benresorpsjon som skyldes malign sykdom karakteriseres av usedvanlig høy benresorpsjon som ikke er i likevekt med tilstrekkelig bendannelse. Ibandronsyre hemmer selektivt osteoklastaktiviteten, reduserer benresorpsjonen og reduserer dermed skjelettkomplikasjoner i forbindelse med malign sykdom.

Kliniske studier for behandling av tumorindusert hyperkalsemi

Kliniske studier med hyperkalsemi på grunn av malignitet viser at ibandronsyrens hemmende effekt på tumorindusert osteolyse, og spesielt på tumorindusert hyperkalsemi, er karakterisert ved reduksjon i serumkalsium og utskillelsen av kalsium i urinen.

Innenfor det anbefalte doseringsområde har kliniske studier vist følgende responsrater med respektive konfidensintervaller for pasienter med initial albuminkorrigert serumkalsium ≥ 3,0 mmol/l etter adekvat rehydrering:

Mediantiden for å oppnå normalkalsemi var 4-7 dager for disse pasienter ved de angitte doser. Mediantiden for tilbakefall (tilbake til albuminkorrigert serumkalsium over 3,0 mmol/l var 18-26 dager.

Kliniske studier for forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser

Kliniske studier hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser har vist at det er en doseavhengig hemmende effekt på osteolysen, uttrykt ved markører for benresorpsjon, og en doseavhengig effekt på skjelett-hendelser.

Forebygging av skjelettforandringer hos pasienter med brystkreft og skjelettmetastaser med intravenøst ibandronsyre 6 mg ble undersøkt i en randomisert placebo-kontrollert fase III studie som varte i 96 uker. Kvinnelige pasienter med brystkreft og radiologisk bekreftede skjelettmetastaser ble randomisert til å få placebo (158 pasienter) eller 6 mg ibandronsyre (154 pasienter). Resultatene fra denne studien er oppsummert under.

Primære endepunkter for effekt

Det primære endepunkt i studien var ”skeletal morbidity period rate (SMPR)”. Dette var et sammensatt endepunkt hvor følgende skjelett-relaterte hendelser (”skeletal related events (SREs)” inngår som under-komponenter:

-radioterapi på benvev for behandling av frakturer/ truende frakturer

-benkirurgi for behandling av frakturer

-vertebrale frakturer

-ikke-vertebrale frakturer

Analysen av SMPR var tidsjustert og tok i betrakning at en eller flere hendelser som oppstod i en enkelt 12 ukers periode muligens kunne være relaterte. Flere hendelser ble derfor kun telt en gang for analysen. Data fra denne studien viser en signifikant bedre effekt av ibandronsyre 6 mg intravenøst i forhold til placebo, ved reduksjon i SREs målt ved tidsjustert SMPR (p = 0,004). Antallet SREs ble også signifikant redusert med ibandronsyre 6 mg og det var 40 % redusert risiko for SREs i forhold til placebo (relativ risiko 0,6, p = 0,003). Effekt-resultatene er oppsummert i tabell 2.

Tabell 2 Effektresultater (pasienter med brystkreft med skjelettmetastaser)

raskt, og når 10 % av toppverdiene innen 3 og 8 timer etter henholdsvis intravenøs eller oral administrasjon. Det ble ikke vist systemisk akkumulering da ibandronsyre ble administrert intravenøst en gang hver 4. uke i 48 uker til pasienter med skjelettmetastaser.

Total clearance for ibandronsyre er lav med gjennomsnittsverdier i området 84-160 ml/min. Den renale clearance (ca. 60 ml/min hos friske postmenopausale kvinner) står for 50-60 % av total clearance, og er relatert til kreatininclearance. Forskjellen mellom total og renal clearance angir binding til benvev.

Utskillelsen via nyrene synes ikke å omfatte kjente transportsystemer for syrer og baser som er involvert i utskillelse av andre virkestoffer. I tillegg hemmer ikke ibandronsyre de viktigste humane P450-isoenzymene i leveren og induserer ikke det hepatiske cytokrom P450-systemet hos rotter.

Farmakokinetikk i spesielle populasjoner

Kjønn

Biotilgjengelighet og farmakokinetikk for ibandronsyre er lik for menn og kvinner.

Rase

Det er ikke vist klinisk relevante forskjeller mellom asiatere og kaukasiere i farmakokinetikken for ibandronsyre. Det finnes få data for pasienter med afrikansk opprinnelse.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Eksponering for ibandronsyre hos pasienter med varierende grad av nyresvikt er relatert til kreatininclearance (CLcr). Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (gjennomsnittlig estimert CLcr=21,2 ml/min) økte dosejustert gjennomsnittlig AUC0-24 med 110 % sammenlignet med friske forsøkspersoner. Etter en enkeltdose på 6 mg administrert intravenøst (15 minutters infusjon) i den klinisk-farmakologiske studien WP18551, økte gjennomsnittlig AUC0-24 med henholdsvis 14 % og 86 % hos pasienter med mild (gjennomsnittlig estimert CLcr=68,1 ml/min) og moderat (gjennomsnittlig estimert CLcr=41,2 ml/min) nyresvikt sammenlignet med friske forsøkspersoner (gjennomsnittlig estimert CLcr=120 ml/min). Gjennomsnittlig Cmax var ikke økt hos pasienter med mild nyresvikt men økte med 12 % hos pasienter med moderat nyresvikt. Det er ikke nødvendig med dosejustering for pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (CLcr ≥ 50 og < 80 ml/min). For pasienter med moderat (CLcr ≥ 30 og < 50 ml/min) eller alvorlig (CLcr < 30 ml/min) nedsatt nyrefunksjon som får forebyggende behandling mot skjeletthendelser ved brystkreft og skjelettmetastaser, anbefales dosejustering (se pkt. 4.2).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2)

Det finnes ingen farmakokinetiske data for ibandronsyre hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Leveren har ingen signifikant betydning for clearance av ibandronsyre, som ikke metaboliseres, men elimineres ved renal utskillelse og opptak i benvev. Det er derfor ikke nødvendig å justere dosen hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Da proteinbinding for ibandronsyre er ca. 87 % ved terapeutiske konsentrasjoner er det lite sannsynlig at hypoproteinemi ved alvorlig leversykdom fører til klinisk signifikant økning av fri plasmakonsentrasjon.

Eldre (se pkt. 4.2)

I en multivariasjonsanalyse ble ikke alder vist å være en faktor av betydning for noen av de farmakokinetiske parametre som ble studert. Da nyrefunksjonen reduseres med alderen, er dette den eneste faktoren som bør vurderes (se avsnitt for nedsatt nyrefunksjon).

Pediatrisk populasjon (se pkt. 4.2 og pkt. 5.1)

Det finnes ingen data for bruk av ibandronsyre hos pasienter under 18 år.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Effekt i prekliniske studier er sett kun ved eksponering av høye doser langt over maksimal eksponering hos mennesker, hvilket indikerer liten relevans til klinisk bruk. Som for andre bifosfonater, er nyen blitt identifisert som det primære målorgan for systemisk toksisitet.

Mutagenitet/Karsinogenitet:

Ingen indikasjon på karsinogent potensiale er observert. Genotoksisitetstester viser ingen tegn på genetisk aktivitet for ibandronsyre.

Reproduktiv toksisitet:

Det var ingen tegn på en direkte fosterskadelig eller teratogen effekt av ibandronsyre hos rotter og kaniner behandlet intravenøst. I reproduksjonsstudier hos rotter behandlet oralt, besto fertilitetspåvirkningen av økt preimplantasjonstap ved doser på 1 mg/kg/dag og høyere. I reproduksjonsstudier hos rotter behandlet intravenøst, reduserte ibandronsyre spermietallet ved doser på 0,3 og 1 mg/kg/dag, og reduserte fertiliteten hos hanndyr ved 1 mg/kg/dag og hos hunndyr ved 1,2 mg/kg/dag. Bivirkninger av ibandronsyre i retrospektive toksisitetsstudier hos rotte, var som forventet for denne legemiddelgruppen (bisfosfonater). Disse inkluderer redusert antall implantasjonssteder, interferering med naturlig fødsel (dystocia), en økning av viscerale forandringer (pelvis renalis uretersyndrom) og tann-abnormiteter hos første generasjon avkom hos rotter.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Natriumklorid

Natriumacetattrihydrat

Eddiksyre, konsentrert

Vann til injeksjonsvæsker

6.2 Uforlikeligheter

For å unngå potensielle uforlikelighetsreaksjoner bør Ibandronic Acid Accord konsentrat til infusjonsvæske kun fortynnes med isoton natriumkloridoppløsning eller glukoseoppløsning 50 mg/ml.

Ibandronic Acid Accord konsentrat til infusjonsvæske må ikke blandes med væsker som inneholder kalsium.

6.3 Holdbarhet

2 år

Etter fortynning:

Kjemisk og fysisk bruksstabilitet etter fortynning i 0,9 % natriumklorid eller 5 % glukoseløsning er påvist i 36 timer ved 25 °C og 2-8 °C.

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør infusjonsvæsken brukes umiddelbart. Dersom det ikke brukes umiddelbart er oppbevaringstidene og oppbevaringsbetingelsene før bruk brukerens ansvar og vil normalt ikke være lenger enn 24 timer ved 2-8°C, med mindre fortynning har funnet sted under kontrollerte og godkjente aseptiske betingelser.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

Oppbevaringsbetingelser etter fortynning av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballasje (type og innhold)

6 ml hetteglass (type I) med fluorotec plus-gummipropp og aluminiumsforseglinger med rosa hette. Leveres i pakninger som inneholder 1, 5 og 10 hetteglass.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Utslipp av legemidler i miljøet bør begrenses.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/12/798/002

EU/1/12/798/003

EU/1/12/798/004

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE

Dato for første markedsføringstillatelse : 19 november 2012

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/

Ingen dosejustering er påkrevet (se pkt. 5.2).

Eldre (> 65 år)

Ingen dosejustering er påkrevet (se pkt. 5.2).

Pediatrisk populasjon

Det er ingen relevant bruk av ibandronsyre hos barn under 18 år, og ibandronsyre er ikke undersøkt hosdenne populasjonen (se pkt. 5.1 og pkt. 5.2).

Administrasjonsmåte:

Til intravenøs bruk over 15-30 sekunder, hver tredje måned.

Den intravenøse administrasjonen må overholdes nøyaktig (se pkt. 4.4).

Feil administrasjon

Forsiktighet må utvises slik at Ibandronic Acid Accord ikke administreres intra-arterielt eller paravenøst, da dette kan medføre vevsskade.

Hypokalsemi

Ibandronsyre, som andre bisfosfonater administrert intravenøst, kan medføre en forbigående senkning avserumkalsiumverdien.

Eksisterende hypokalsemi må korrigeres før behandlingsstart med ibandronsyre-injeksjon. Andre forstyrrelser av ben- og mineralmetabolismen bør også være under effektiv behandling før behandlingsstart med ibandronsyre-injeksjon.

Alle pasienter må få tilstrekkelig tilskudd av kalsium og vitamin D.

Anafylaktisk reaksjon/sjokk

Tilfeller av anafylaktisk reaksjon/sjokk, inkludert fatale hendelser, er rapportert hos pasienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Egnet medisinsk støtte og overvåkningstiltak bør være lett tilgjengelig når intravenøs injeksjon med ibandronsyre administreres. Hvis anafylaktisk reaksjon eller andre alvorlige hypersensitivitets- /allergiske reaksjoner oppstår, skal injeksjonen avbrytes umiddelbart og egnet behandling startes.

Nedsatt nyrefunksjon

Pasienter med andre sykdommer eller pasienter som tar andre legemidler som har potensiell uønsket innvirkning på nyrene, bør undersøkes regelmessig under behandlingen i henhold til etablert klinisk praksis.

Ibandronsyre anbefales ikke til pasienter med serumkretinin over 200 μmol/l (2,3 mg/dl) eller med kreatininclearence under 30 ml/min, på grunn av begrenset klinisk erfaring (se pkt. 4.2 og pkt. 5.2).

Pasienter med nedsatt hjertefunksjon

Overhydrering bør unngås hos pasienter med risiko for hjertesvikt.

Osteonekrose i kjeven

Osteonekrose i kjeven (ONJ) er rapportert svært sjelden etter markedsføring hos pasienter som får ibandronsyre for onkologiske indikasjoner (se pkt. 4.8).

Starten av behandling eller et nytt behandlingsregime bør forsinkes hos pasienter med manglende tilheling av åpne bløtvevslesjoner i munnen.

En dentalundersøkelse med forebyggende tannbehandling og en individuell vurdering av fordeler/risikoer, er anbefalt før behandling med ibandronsyre hos pasienter med medvirkende risikofaktorer.

Følgende risikofaktorer skal overveies når man evaluerer en pasients risiko for å utvikle ONJ:

-Styrken av legemidlet som hemmer benresorpsjon (høyre risiko ved svært potente sammensetninger), administrasjonsvei (høyere risiko ved parenteral administrasjon) og kumulativ dose av benresorpsjonsbehandling

-Kreft, komorbide tilstander (f.eks. anemi, koagulopatier, infeksjon), røyking

-Samtidige behandlinger: kortikosteroider, kjemoterapi, angiogenesehemmere, strålebehandling av hode og hals.

Dårlig munnhygiene, periodental sykdom, tannimplantater som sitter dårlig, invasive dentale inngrep, f.eks. tannuttrekking.

Alle pasienter skal oppfordres til å ivareta god oral hygiene, gjennomgå rutinemessige dentalundersøkelser, og umiddelbart rapportere orale symptomer, for eksempel dental mobilitet, smerter eller opphovning, eller manglende tilheling av sår eller utflod, under behandling med ibandronsyre. Under behandling skal invasive dentale prosedyrer kun utføres etter nøye overveielser, og bør unngås i forbindelse med administrasjon av ibandronsyre.

Behandlingsplanen for pasienter som utvikler ONJ skal utarbeides under nært samarbeid mellom den behandlende legen og en tannlege eller oralkirurg med ekspertise innen ONJ. Midlertidig seponering av ibandronsyrebehandling skal overveies til tilstanden er korrigert, og medvirkende risikofaktorer skal forbedres hvis det er mulig.

Osteonekrose i den ytre øregangen

Osteonekrose i den ytre øregangen er rapportert med bisfosfonater, primært i forbindelse med langtidsbehandling. Mulige risikofaktorer for osteonekrose i den ytre øregangen, inkluderer bruk av steroider og kjemoterapi og/eller lokale risikofaktorer, for eksempel infeksjon eller traume. Muligheten for osteonekrose i den ytre øregangen skal overveies hos pasienter på bisfosfonater som har øresymptomer, inkludert kroniske øreinfeksjoner.

Atypiske frakturer i lårbeinet

Atypiske subtrokantære frakturer og frakturer i diafysen i lårbeinet er sett ved behandling med bisfosfonater, primært hos pasienter som får langtidsbehandling for osteoporose. Disse tverrgående eller korte, skrå frakturene kan oppstå hvor som helst langs lårbeinet fra rett under trochanter minor til rett over den suprakondylære flaten. Disse frakturene inntraff etter lite eller intet forutgående traume, og noen pasienter hadde smerter i lår eller lyske som ofte var knyttet til antatte symptomer på tretthetsbrudd, i uker eller måneder før de ble diagnostisert med et komplett lårbeinsbrudd. Frakturene er ofte bilaterale; derfor bør lårbein på motsatt side undersøkes hos bisfosfonatbehandlede pasienter som har hatt brudd i lårbeinsskaftet. Det er blitt rapportert at disse frakturene heles dårlig. Seponering av bisfosfonatbehandling hos pasienter med mistanke om atypiske frakturer i lårbeinet er tilrådelig i påvente av vurdering av pasienten, basert på en individuell nytte-/risikovurdering.

Ved behandling med bisfosfonater bør pasientene oppfordres til å si ifra hvis de opplever smerter i lår, hofte eller lyske, og enhver pasient med slike symptomer bør undersøkes med tanke på et ufullstendig lårbeinsbrudd.

Ibandronsyre til injeksjon er så godt som natriumfritt.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Metabolske interaksjoner anses ikke sannsynlig, da ibandronsyre ikke hemmer humane P450- isoenzymer i leveren, og heller ikke er vist å indusere det hepatiske cytokrom P450-systemet hos rotter (se pkt. 5.2). Ibandronsyre elimineres kun ved renal utskillelse og gjennomgår ingen biotransformasjon.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Ibandronsyre er kun til bruk hos postmenopausale kvinner og skal ikke brukes av fertile kvinner. Det finnes ingen adekvate data angående bruk av ibandronsyre hos gravide kvinner. Dyrestudier på rotte har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker er ukjent. Ibandronsyre skal ikke brukes under graviditet.

Amming

Det er ikke kjent om ibandronsyre utskilles i morsmelk. Studier på diegivende rotter har vist lave nivåer av ibandronsyre i melken etter intravenøs administrasjon.

Ibandronsyre skal ikke brukes ved amming.

Fertilitet

Det finnes ikke effektdata for ibandronsyre hos mennesker. I reproduksjonsstudier med rotter behandlet oralt, reduserte ibandronsyre fertilitet. I studier med rotter behandlet intravenøst, reduserte ibandronsyre fertiliteten ved høye daglige doser (se pkt. 5.3).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Basert på den farmakodynamiske og farmakokinetiske profilen og rapporterte bivirkninger, er det forventet at ibandronsyre har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De alvorligste bivirkningene som er rapportert er anafylaktisk reaksjon/sjokk,

atypiske frakturer i lårbeinet, osteonekrose i kjeven og øyebetennelse (se avsnittet «Beskrivelse av utvalgte bivirkninger» og pkt. 4.4).

De hyppigst rapporterte bivirkningene er artralgi og influensalignende symptomer. Disse symptomene var typisk forbundet med den første dosen, generelt kortvarige, av mild eller moderat intensitet og forsvant vanligvis ved fortsatt behandling uten behov for hjelpetiltak (se avsnittet “Influensalignende sykdom”).

Bivirkningstabell

Tabell 1 viser en komplett liste over kjente bivirkninger. Sikkerheten ved oral behandling med ibandronsyre 2,5 mg daglig ble undersøkt hos 1251 pasienter behandlet i 4 placebo-kontrollerte kliniske studier, der et stort flertall av pasientene kom fra den pivotale tre-årige frakturstudien (MF4411).

I den pivotale to-årige studien med postmenopausale kvinner med osteoporose (BM 16550) var den generelle sikkerheten tilsvarende for ibandronsyre i intravenøs injeksjon 3 mg hver tredje måned og oral ibandronsyre 2,5 mg daglig. Andelen pasienter som opplevde bivirkninger var 26,0 % og 28,6 % for ibandronsyre 3 mg injeksjon hver tredje måned etter henholdsvis ett og to år. De fleste tilfellene førte ikke til seponering av behandlingen.

Bivirkningene er oppgitt i henhold til MedDRA organklassesystem og frekvenskategori. Frekvenskategorier er definert ved bruk av følgende konvensjon: Svært vanlige (>1/10), vanlige

(≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut i fra tilgjengelige data). Innen hver frekvensgruppe, er bivirkningene oppgitt etter avtagende alvorlighetsgrad.

Tabell 1: Bivirkninger hos postmenopausale kvinner som får ibandronsyre 3 mg injeksjon hver tredje måned eller ibandronsyre 2,5 mg daglig i fase III studiene BM16550 og MF4411, og erfaring etter markedsføring.

*Se mer informasjon under

†Identifisert ved erfaring etter markedsføring. Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Influensalignende sykdom

Influensalignende sykdom inkluderer hendelser rapportert som akuttfase-reaksjoner, eller symptomer som myalgi, artralgi, feber, kuldegysninger, utmattelse, kvalme, appetittløshet eller bensmerter.

Osteonekrose i kjeven

Tilfeller med osteonekrose i kjeven er rapportert, hovedsakelig hos kreftpasienter behandlet med legemidler som hemmer benresorpsjon, for eksempel ibandronsyre (se pkt. 4.4). Tilfeller med ONJ er rapportert med ibandronsyre etter markedsføring.

Øyebetennelse

Tilfeller av øyebetennelse som betennelse i regnbuehinnen, episkleritt og skleritt er rapportert med ibandronsyre. I noen tilfeller ble ikke disse bivirkningene borte før behandlingen med ibandronsyre ble avsluttet.

Anafylaktisk reaksjon/sjokk

Tilfeller av anafylaktisk reaksjon/sjokk, inkludert fatale hendelser, er rapportert hos pasienter behandlet med intravenøs ibandronsyre.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V*.

4.9 Overdosering

Det finnes ingen spesifikk informasjon om behandling ved overdosering av ibandronsyre til injeksjon.

Erfaring med lignende preparater har vist at intravenøs overdosering kan medføre hypokalsemi, hypofosfatemi og hypomagnesemi. Klinisk relevant reduksjon i serumnivå av kalsium, fosfor og magnesium skal korrigeres med intravenøs administrasjon av henholdsvis kalsiumglykonat, kalium- eller natriumfosfat og magnesiumsulfat.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler til behandling av bensykdommer, bisfosfonater, ATC-kode: M05BA06

Virkningsmekanisme

Ibandronsyre er et høypotent nitrogenholdig bisfosfonat, med selektiv effekt på benvev. Aktiviteten av osteoklastene hemmes spesifikt, uten direkte å påvirke bendannelsen. Dannelsen av osteoklaster påvirkes ikke. Ibandronsyre gir en progressiv nettoøkning av benmassen og en redusert forekomst av frakturer ved å redusere det postmenopausalt økende bentapet tilbake til premenopausalt nivå.

Farmakodynamisk effekt

Den farmakodynamiske effekten av ibandronsyre er hemming av benresorpsjonen. Det er vist in vivo at ibandronsyre hindrer nedbrytning av benvev eksperimentelt indusert ved opphør av gonadefunksjonen, av retinoider, tumorer eller tumorekstrakter. Hemming av endogen benresorpsjon er påvist hos unge (hurtigvoksende) rotter, noe som fører til en økning i normal benmasse sammenlignet med ubehandlede dyr.

Dyrestudier bekrefter at ibandronsyre er en høypotent hemmer av osteoklastaktiviteten. Hos rotter i vekst, ble det ikke påvist redusert mineralisering, selv ikke med doser 5000 ganger høyere enn dosen som brukes ved osteoporosebehandling.

Både daglig og intermitterende (med forlengede dosefrie intervaller) administrasjon til rotter, hunder og aper over lang tid ga ny bendannelse av normal kvalitet og opprettholdt eller økt mekanisk styrke, selv ved dosering på toksisk nivå. I en klinisk studie (MF 4411) der ibandronsyre viste anti-fraktur effekt, ble effekt hos mennesker bekreftet ved både daglig og intermitterende administrasjon med et dosefritt intervall på 9-10 uker.

I dyremodeller induserte ibandronsyre biokjemiske endringer som indikerer doseavhengig hemming av benresorpsjon, inkludert suppresjon av biokjemiske markører i urin for degradering av kollagen i ben (som deoksypyridinolin og kryss-koblede N-telopeptider av type I-kollagen (NTX)).

Både daglig, intermitterende (med et dosefritt intervall på 9-10 uker per kvartal) orale doser, så vel som intravenøse doser av ibandronsyre hos postmenopausale kvinner, frambragte biokjemiske endringer som indikerer doseavhengig hemming av benresorpsjonen.

Intravenøs injeksjon med ibandronsyre reduserte nivået av serum C-telopeptid i alfa-kjeden av type I- kollagen (CTX) innen 3-7 dager etter behandlingsstart og reduserte osteokalsin nivået i løpet av 3 måneder.

Ved seponering av behandlingen ses en reversering av benresorpsjonsraten assosiert med postmenopausal osteoporose til patologisk nivå slik det var før behandling.

Histologisk analyse av benbiopsier etter to og tre års behandling av postmenopausale kvinner med doser av oral ibandronsyre 2,5 mg daglig og intermitterende intravenøse doser på opptil 1 mg hver 3. måned, viste normal benkvalitet og ingen indikasjon på mineraliseringsdefekt. Etter to års behandling med ibandronsyre 3 mg injeksjon ble det som forventet også vist en reduksjon av benomsetning, en normal benkvalitet og ingen mineraliseringsdefekter.

Klinisk effekt

Uavhengige risikofaktorer, for eksempel lav BMD, alder, tidligere frakturer, frakturer i familien, høy benomsetning og lav kroppsmasseindeks, bør tas i betraktning for å kunne identifisere kvinner med økt risiko for osteoporotiske frakturer.

Ibandronsyre 3 mg injeksjon hver 3. måned

Benmineraltetthet (BMD – Bone mineral density)

Ibandronsyre 3 mg intravenøs injeksjon, administrert hver 3. måned, ble vist å være minst like effektiv som oral ibandronsyre 2,5 mg daglig, i en to-årig randomisert, dobbeltblind, non-interferior multisenter-studie (BM 16550) med postmenopausale kvinner (1386 kvinner i alderen 55-80 år) med osteoporose (lumbal ryggsøyle BMD T-score under – 2,5 SD ved oppstart av behandlingen). Dette ble vist i både den primære analysen etter ett år og den bekreftende analysen med to-årige endepunktsdata (tabell 2).

Den primære analysen av data fra studie BM16550 etter ett år og den bekreftende analysen etter 2 år, viste at doseringsregimet med 3 mg injeksjon hver 3. måned var minst like effektivt som doseringsregimet med 2,5 mg oralt daglig, med hensyn til gjennomsnittlig økning av BMD for ryggsøyle, hoften generelt, lårhalsen og trokanter (tabell 2).

Tabell 2: Gjennomsnittlig endring, relatert til utgangspunketet, i BMD for lumbal ryggsøyle, hele hoften, lårhalsen og trokanter, etter ett år (primær analyse) og etter to års behandling (per protokoll populasjon) i studie BM 16550.

Videre ble ibandronsyre 3 mg injeksjon hver 3. måned vist å være mer effektiv enn oral ibandronsyre 2,5 mg daglig, med hensyn til økning i lumbal ryggsøyle BMD i en prospektiv planlagt analyse etter ett år,

p < 0,001, og etter to år, p < 0,001.

92,1 % av pasientene som fikk 3 mg injeksjon hver 3. måned fikk en økning eller opprettholdt sin BMD for lumbal ryggsøyle etter 1 års behandling (dvs. var respondere), sammenlignet med 84,9 % av pasientene som fikk 2,5 mg oralt daglig (p=0,002). Etter 2 års behandling, hadde 92,8 % av pasientene som fikk injeksjoner med 3 mg og 84,7 % av pasientene som fikk 2,5 mg oral behandling, en økt eller opprettholdt lumbal ryggsøyle BMD (p=0,001).

Når det gjelder BMD for hoften generelt, var 82,3 % av pasientene som fikk 3 mg injeksjon hver

3. måned respondere etter ett år, sammenlignet med 75,1 % av pasientene som fikk 2,5 mg oralt daglig (p=0,02). Etter 2 års behandling, hadde 85,6 % av pasientene som fikk injeksjoner med 3 mg og

77,0 % av pasientene som fikk 2,5 mg oral behandling, en økt eller opprettholdt BMD for hele hoften (p=0,004).

Andelen pasienter som hadde økt eller opprettholdt sin BMD etter ett år for både ryggsøylen og hoften generelt, var 76,2 % for gruppen som fikk 3 mg injeksjon hver 3. måned og 67,2 % for gruppen som fikk 2,5 mg oralt daglig (p=0,007). Etter to år ble dette kriteriet nådd av 80,1 % og 68,8 % av pasientene som fikk henholdsvis 3 mg injeksjon hver 3. måned og 2,5 mg daglig (p=0,001).

Biokjemiske markører av benomsetningen (”bone turn-over”)

Klinisk relevant reduksjon av serum CTX-nivå ble observert ved alle målepunkter. Etter 12 måneder var median relativ endring fra utgangspunkt – 58,6 % for regimet med 3 mg intravenøs injeksjon hver 3. måned og – 62,6 % for regimet med 2,5 mg oralt daglig. I tillegg ble 64,8 % av pasientene som fikk 3 mg injisert hver 3. måned definert som respondere (definert som en reduksjon på ≥ 50 % fra utgangspunktet), sammenlignet med 64,9 % av pasientene som fikk 2,5 mg oralt daglig. Reduksjon av serum CTX var opprettholdt etter 2 år, med mer enn halvparten av pasientene definert som respondere i begge behandlingsgruppene.

Basert på resultatene av studie BM 16550 er ibandronsyre 3 mg intravenøs injeksjon administrert hver 3. måned ventet å være minst like effektiv til forebygging av frakturer som ibandronsyre oralt regime med 2,5 mg daglig.

Ibandronsyre 2,5 mg daglig tablett

I den initiale tre-årige randomiserte, dobbelblinde, placebokontrollerte frakturstudien (MF 4411) ble det vist en statistisk signifikant og klinisk relevant reduksjon i forekomst av nye morfometriske vertebrale frakturer sett ved radiografi og kliniske vertebrale frakturer (tabell 3). I denne studien ble ibandronsyre undersøkt med orale doser på 2,5 mg daglig og 20 mg intermitterende som et forsøksregime. Ibandronsyre ble tatt 60 minutter før dagens første inntak av mat eller drikke (fasteperiode etter dosering). Studien omfattet kvinner i alderen 55 til 80 år, som hadde vært postmenopausale i minst 5 år, som hadde en BMD i lumbal ryggsøyle på - 2 til - 5 standardavvik (SD)

under premenopausalt nivå ("T-score") i minst en ryggvirvel [L1-L4], og som hadde én til fire eksisterende vertebrale frakturer. Alle pasientene fikk 500 mg kalsium og 400 IE vitamin D daglig. Effekten ble evaluert hos 2928 pasienter. Ibandronsyre 2,5 mg administrert daglig viste en statistisk signifikant og klinisk relevant reduksjon i insidensen av nye vertebrale frakturer. Dette regimet reduserte forekomsten av nye radiografiske vertebrale frakturer med 62 % (p=0,0001) over de tre årene studien varte. En relativ risikoreduksjon på 61 % ble observert etter 2 år (p=0,0006). Ingen statistisk signifikant forskjell ble oppnådd etter 1 års behandling (p=0,056). Anti-fraktureffekten var konstant i løpet av studien. Det var ingen indikasjon på redusert effekt over tid.

Insidens av klinisk vertebrale frakturer var også signifikant redusert med 49 % etter 3 år (p=0,011). Den kraftige effekten på vertebrale frakturer ble videre vist som en statistisk signifikant reduksjon av høydetap sammenlignet med placebo (p< 0,0001).

Tabell 3: Resultater fra 3-årig frakturstudie MF 4411 (%, 95 % KI)

Effekten av behandling med ibandronsyre ble videre undersøkt i en analyse av en undergruppe pasienter som ved utgangspunktet hadde en lumbal ryggsøyle BMD T-score under – 2,5 (tabell 4). Reduksjon av risiko for vertebrale frakturer var svært bra sammenfallende med hva som var observert i den generelle populasjonen.

Tabell 4: Resultater fra 3-årig frakturstudie MF 4411 (%, 95 % KI) for pasienter med lumbal ryggsøyle BMD T-score under – 2,5 ved start

I studie MF4411 ble det for pasientpopulasjonen generelt ikke observert reduksjon i non-vertebrale frakturer. Imidlertid syntes daglig inntak av ibandronsyre å være effektivt hos en undergruppe pasienter med høy risiko (lårhals BMD T-score < -3.0), der reduksjon av risiko for non-vertebrale frakturer var 69 %.

Daglig oral behandling med ibandronsyre 2,5 mg tabletter resulterte i en progressiv økning i BMD i ryggvirvel og andre steder i skjelettet.

Etter 3 år var økningen i lumbal ryggsøyle BMD 5,3 % sammenlignet med placebo og 6,5 % sammenlignet med utgangspunktet. Økningene i hofteområdet, sammenlignet med utgangspunktet, var 2,8 % for lårhalsen, 3,4 % for hele hoften og 5,5 % for trokanter.

Biokjemiske markører for benomsetningen (som CTX i urin og serumosteokalsin) viste en forventet suppresjon til premenopausale nivåer, hvor maksimal suppresjon ble nådd i løpet av en periode på 3- 6 måneder ved bruk av ibandronsyre 2,5 mg daglig.

En klinisk relevant reduksjon på 50 % for biokjemiske markører for benresorpsjon ble påvist så tidlig som en måned etter behandlingsstart med ibandronsyre 2,5 mg.

Pediatrisk populasjon (se pkt. 4.2 og pkt. 5.2)

Ibandronsyre er ikke undersøkt hos barn og derfor finnes det ikke effekt- og sikkerhetsdata for denne pasientgruppen.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Den primære farmakologiske effekt av ibandronsyre i benvev er, som vist i ulike studier med dyr og mennesker, ikke direkte relatert til plasmakonsentrasjon.

Plasmakonsentrasjonen av ibandronsyre øker proporsjonalt med dosen etter intravenøs administrasjon av 0,5 mg til 6 mg.

Absorpsjon

Ikke relevant

Distribusjon

Etter initial systemisk eksponering bindes ibandronsyre raskt til benvev, eller utskilles via urin. Tilsynelatende distribusjonsvolum hos mennesker er minst 90 l og mengden av dosen som når benmassen er beregnet til å være 40-50 % av dosen som når systemisk sirkulasjon. Proteinbinding i humant plasma er ca. 85 % - 87 % (fastsatt in vitro ved terapeutiske ibandronsyrekonsentrasjoner), og derfor er det et lavt potensiale for interaksjoner med andre legemidler ved fortrengning.

Metabolisme

Det er ingen ting som tyder på at ibandronsyre metaboliseres i dyr eller mennesker.

Eliminasjon

Ibandronsyre fjernes fra sirkulasjonen via opptak i benvev (beregnet til å være 40-50 % hos postmenopausale kvinner), og resten utskilles uendret via nyrene.

Variasjonen i observerte halveringstider er stor, terminal halveringstid ligger vanligvis i området 10- 72 timer. Da de kalkulerte verdier hovedsakelig er en funksjon av studievarighet, anvendt dose og målemetodens sensitivitet, er den reelle terminale halveringstiden sannsynligvis betydelig lenger, i likhet med andre bisfosfonater.Tidlige plasmanivåer faller raskt og når 10 % av toppverdiene innen 3 og 8 timer etter henholdsvis intravenøs eller oral administrasjon.

Total clearance for ibandronsyre er lav med gjennomsnittsverdier i området 84-160 ml/min. Den renale clearance (ca 60 ml/min hos friske postmenopausale kvinner) står for 50-60 % av total clearance, og er relatert til kreatininclearance. Forskjellen mellom total og renal clearance anses å reflektere opptak i benvev.

Utskillelsen synes ikke å omfatte kjente transportsystemer for syrer og baser som er involvert i utskillelse av andre aktive substanser. Dessuten, hemmer ikke ibandronsyre de viktigste humane P450- isoensymene i leveren og induserer ikke det hepatiske cytokrom P450-systemet hos rotter.

Farmakokinetikk i spesielle kliniske situasjoner

Kjønn

Farmakokinetikk for ibandronsyre er lik for menn og kvinner.

Rase

Det er ikke påvist klinisk relevante forskjeller mellom asiatere og kaukasiere med hensyn til farmakokinetikken for ibandronsyre. Det finnes begrensede data for pasienter med afrikansk opprinnelse.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Renal clearance for ibandronsyre hos pasienter med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon, er liniært relatert til kreatininclearance (CLcr).

Det er ikke nødvendig med dosejustering for pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon (CLcr lik eller høyere enn 30 ml/min).

Pasienter med alvorlig nyresvikt (CLcr under 30 ml/min) som daglig fikk 10 mg ibandronsyre oralt i 21 dager, hadde 2-3 ganger høyere plasmakonsentrasjoner i forhold til pasienter med normal nyrefunksjon, og total clearance av ibandronsyre var 44 ml/min. Etter intravenøs administrasjon av 0,5 mg ibandronsyre, var henholdsvis total, renal, og ikke-renal clearance nedsatt med 67 %, 77 % og 50 % hos pasienter med alvorlig nyresvikt, men det var ingen reduksjon i toleransen i forbindelse med økt eksponering. På grunn av begrenset klinisk erfaring, anbefales ikke ibandronsyre til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2 og pkt. 4.4). Farmakokinetikken for ibandronsyre hos pasienter med terminal nyresykdom er kun undersøkt hos et lite antall pasienter behandlet med hemodialyse. Farmakokinetikken for ibandronsyre for pasienter som ikke er i hemodialyse, er derfor ikke kjent. På grunn av begrensede tilgjengelige data skal ibandronsyre ikke brukes av alle pasienter med terminal nyresykdom.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Ferdigfylte sprøyter laget av fargeløst glass, med grå gummipropper og sprøytespisshette. Sprøytene inneholder 3 ml injeksjonsvæske.

Pakninger med 1 ferdigfylt sprøyte og 1 kanyle, eller 4 ferdigfylte sprøyter og 4 kanyler.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Hvis legemidlet administreres via en eksisterende intravenøs infusjonsslange, må infusjonsvæsken kun være enten isotont saltvann eller 50 mg/ml (5 %) glukoseoppløsning. Detter gjelder også for oppløsninger brukt til skylling av venflon eller annet utstyr.

Eventuell ubrukt injeksjonsvæske, sprøyte og kanyle skal destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Utslipp av legemidler i miljøet bør begrenses.

Følgende punkter bør nøye overholdes med hensyn til bruk og destruksjon av sprøyter og annet spisst medisinsk utstyr:

•Kanyler og sprøyter skal aldri brukes om igjen.

•Alle brukte kanyler og sprøyter legges i en egnet beholder (stikk-sikker destruksjonsbeholder).

•Oppbevar beholderen utilgjengelig for barn.

•Det bør unngås å kaste brukte beholdere i husholdningsavfallet.

•Full beholder destrueres i henhold til lokale bestemmelser eller som anvist av helsepersonell.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/12/798/005

EU/1/12/798/006

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE

Dato for første markedsføringstillatelse : 19 november 2012

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.