Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Increlex (mecasermin) – Preparatomtale - H01AC03

Updated on site: 08-Oct-2017

Medikamentets navnIncrelex
ATC-kodeH01AC03
Stoffmecasermin
ProdusentIpsen Pharma

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

INCRELEX 10 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

1 ml inneholder 10 mg mekasermin*.

Ett hetteglass inneholder 40 mg mekasermin.

*Mekasermin er human insulinliknende vekstfaktor 1 (IGF-1) framstilt i Escherichia coli ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjelpestoffer med kjent effekt:

1 ml inneholder 9 mg benzylalkohol.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning

Vandig, klar og fargeløs oppløsning.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Til langtidsbehandling av vekstforstyrrelse hos barn og ungdom i alderen fra 12 til 18 år med alvorlig primær mangel på insulinliknende vekstfaktor 1 (insulin-like growth factor-1, primær IGF-1).

Alvorlig primær mangel på IGF-1 er definert ved:

høyde SDS (standardavviksscore) –3,0 og

basale IGF-1-nivåer under 2,5-prosentilen for alder og kjønn og

tilstrekkelig nivå av veksthormon (GH)

eksklusjon av sekundære former for mangel på IGF-1 som underernæring/feilernæring, hypotyroidisme eller kronisk behandling med farmakologiske doser av antiinflammatoriske steroider.

Alvorlig primær mangel på IGF-1 omfatter pasienter med mutasjoner i veksthormonreseptoren (GH reseptoren), i signalveien for veksthormonreseptoren og IGF-1 gendefekter. Disse mangler ikke veksthormon (GH) og kan derfor ikke forventes å respondere adekvat på eksogen veksthormonbehandling. I noen tilfeller, når det ansees som nødvendig, kan legen assistere i diagnosen ved å gjennomføre en IGF-1-generasjonstest.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med mekasermin skal utføres av leger med erfaring i diagnostisering og behandling av pasienter med vekstforstyrrelser.

Dosering

Doseringen skal være individuell for hver pasient. Anbefalt startdose av mekasermin er 0,04 mg/kg kroppsvekt to ganger daglig ved subkutan injeksjon. Hvis det ikke oppstår noen signifikante bivirkninger i løpet av minst én uke, kan dosen økes trinnvis med 0,04 mg/kg til maksimal dose på 0,12 mg/kg gitt to ganger daglig. Doser på over 0,12 mg/kg to ganger daglig er ikke undersøkt hos barn med alvorlig primær mangel på IGF-1.

Dersom anbefalt dose ikke tolereres av pasienten, kan behandling med en lavere dose vurderes. Effekten av behandlingen skal evalueres på bakgrunn av veksthastighet. Laveste dose assosiert med betydelig vekstøkning på individuell basis er 0,04 mg/kg gitt to ganger daglig.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av mekasermin hos barn under 2 år har ikke blitt fastslått (se pkt. 5.1). Det finnes ingen tilgjengelige data.

Dette legemidlet anbefales derfor ikke til barn under 2 år.

Spesielle populasjoner

Nedsatt leverfunksjon

Det er begrensede data vedrørende farmakokinetikken til mekasermin hos barn med nedsatt leverfunksjon innenfor denne spesifikke populasjonen av pasienter med alvorlig primær mangel på IGF-1. Det anbefales at dosen tilpasses individuelt for hver pasient, som beskrevet under dosering.

Nedsatt nyrefunksjon

Det er begrensede data vedrørende farmakokinetikken til mekasermin i barn med nedsatt nyrefunksjon innenfor denne spesifikke populasjonen av pasienter med alvorlig primær mangel på IGF-1. Det anbefales at dosen tilpasses individuelt for hver pasient, som beskrevet under dosering.

Administrasjonsmåte

INCRELEX bør administreres som subkutan injeksjon rett før eller etter et måltid eller en matbit. Hvis det oppstår hypoglykemi ved anbefalte doser, til tross for adekvat matinntak, bør dosen reduseres. Hvis pasienten av en eller annen årsak ikke er i stand til å spise, bør dette legemidlet ikke gis. Dosen av mekasermin skal aldri økes for å erstatte én eller flere utelatte doser.

Injeksjonsstedene bør variere mellom forskjellige steder for hver injeksjon.

INCRELEX skal ikke administreres intravenøst.

Forholdsregel før manipulering eller administrering av legemidlet

Oppløsningen skal være klar rett etter at den er tatt ut av kjøleskapet. Hvis oppløsningen er uklar, eller inneholder partikler, må den ikke injiseres.

Administreringen av INCRELEX skal utføres med bruk av sterile engangssprøyter og kanyler. Volumet i hver sprøyte skal være så lite at den forskrevne dosen kan trekkes opp fra hetteglasset med rimelig nøyaktighet.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Aktiv neoplasi eller mistanke om neoplasi. Behandlingen skal avbrytes hvis det oppstår tegn på neoplasi.

Siden INCRELEX inneholder benzylalkohol skal det ikke gis til for tidlig fødte barn eller nyfødte.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Forstyrrelser i tyroidea og ernæringsmangler bør korrigeres før oppstart av behandling med mekasermin.

Mekasermin er ikke en erstatning for behandling med veksthormon (GH).

Mekasermin bør ikke brukes til vekstfremming hos pasienter med lukkede epifyser.

Mekasermin bør administreres rett før eller etter et måltid eller en matbit, da det kan ha insulinliknende hypoglykemiske effekter. Spesiell oppmerksomhet bør rettes mot små barn, barn som tidligere har hatt hypoglykemi og barn med uregelmessig matinntak. Inntil en veltolerert dosering med mekasermin er etablert, bør pasientene unngå deltagelse i høyrisikoaktiviteter de første 2-3 timene etter dosering. Dette gjelder spesielt ved oppstart av behandlingen. Hvis en person med alvorlig hypoglykemi er bevisstløs eller av annen grunn ikke kan innta mat på normal måte, kan det være nødvendig å injisere glukagon. Personer som tidligere har hatt alvorlig hypoglykemi bør ha glukagon tilgjengelig. Ved første gangs forskrivning bør legen gi foresatte opplæring vedrørende tegn, symptomer og behandling av hypoglykemi, inkludert injeksjon av glukagon.

Diabetespasienter som bruker dette legemidlet kan ha behov for å redusere dosen av insulin og/eller andre hypoglykemiske legemidler.

Ekkokardiogram anbefales hos alle pasienter før oppstart av behandling med mekasermin. Ekkokardiografi bør også utføres hos pasienter som avslutter behandlingen. Pasienter med unormale funn i ekkokardiogrammet eller kardiovaskulære symptomer bør følges opp med regelmessig ekkokardiografi.

Hypertrofi av lymfatisk vev (f.eks. tonsiller) som er forbundet med komplikasjoner, slik som snorking, søvnapné og kroniske effusjoner i mellomøret, er rapportert ved bruk av dette legemidlet. Pasientene bør undersøkes regelmessig og ved forekomst av kliniske symptomer, for å utelukke disse som potensielle komplikasjoner, eller for å initiere relevant behandling.

Intrakraniell hypertensjon med papillødem, synsforstyrrelser, hodepine, kvalme og/eller oppkast er rapportert hos pasienter behandlet med mekasermin, som rapportert ved terapeutisk administrering av veksthormon (GH). Tegn og symptomer relatert til intrakraniell hypertensjon opphørte etter seponering. Fundoskopi anbefales ved oppstart, regelmessig under mekasermin-behandlingen og ved forekomst av kliniske symptomer.

Glidning av femurhodets epifyseskive (som potensielt kan føre til avaskulær nekrose) og progresjon av skoliose kan forekomme hos pasienter som opplever rask vekst. Disse tilstandene, og andre symptomer og tegn som vanligvis assosieres med veksthormonbehandling generelt, bør overvåkes under behandlingen med mekasermin. Pasienter som begynner å halte eller klager over hofte- eller knesmerter, bør undersøkes.

Tilfeller av overfølsomhet, urtikaria, pruritus og erytem er rapportert etter markedsføring hos pasienter behandlet med INCRELEX. Disse har vært observert både som systemiske reaksjoner og/eller lokale reaksjoner på injeksjonsstedet. Et lite antall tilfeller som tyder på anafylaktisk reaksjon som krevde sykehusinnleggelse er rapportert. Foresatte og pasienter skal informeres om muligheten for slike reaksjoner, og om at behandlingen skal avbrytes og medisinsk hjelp oppsøkes øyeblikkelig hvis en systemisk allergisk reaksjon inntreffer.

Behandling bør revurderes hvis pasientene etter ett år fremdeles ikke responderer på behandlingen.

Personer som får allergiske reaksjoner mot injisert IGF-1, som har uventede høye blodverdier av IGF- 1 etter injeksjon eller som ikke utviser en vekstrespons, kan ha en antistoffrespons på injisert IGF-1. I slike tilfeller skal anvisningene for antistofftesting følges.

Hjelpestoffer

INCRELEX inneholder 9 mg/ml benzylalkohol som konserveringsmiddel.

Benzylalkohol kan forårsake forgiftninger og anafylaktoide reaksjoner hos spedbarn og barn opp til 3 år.

Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per hetteglass, dvs. praktisk talt

”natriumfritt”.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ingen interaksjonsstudier er utført.

Dosereduksjon av insulin og/eller andre hypoglykemiske legemidler kan være nødvendig (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner/Prevensjon hos menn og kvinner

En negativ graviditetstest anbefales for alle fertile kvinner før behandling med mekasermin. Det anbefales også at fertile kvinner bruker sikker prevensjon under behandlingen.

Graviditet

Det foreligger ingen eller utilstrekkelige data for bruk av mekasermin hos gravide kvinner.

Dyrestudier er ikke tilstrekkelige til å utrede reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Mulig risiko for mennesker er ukjent.

Dette legemidlet skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig.

Amming

Amming er ikke anbefalt ved bruk av INCRELEX, ettersom det foreligger utilstrekkelig informasjon vedrørende utskillelse av mekasermin i morsmelk hos mennesker.

Fertilitet

Mekasermin er testet i en teratogen studie hos rotte uten effekter på føtus opp til 16 mg/kg (20 ganger maksimal anbefalt human dose (MRHD) basert på kroppsoverflate) og i en teratogen studie hos kanin uten effekter på føtus ved doser på 0,5 mg/kg (2 ganger MRHD basert på kroppsoverflate).

Mekasermin har ingen effekter på fertiliteten hos rotte ved intravenøse doser på 0,25, 1 og 4 mg/daglig (opp til 4 ganger klinisk eksponering med MRHD basert på AUC).

Effekten av mekasermin på ufødte barn er ikke undersøkt. Det foreligger derfor utilstrekkelig medisinsk informasjon til å avgjøre om det er signifikant risiko for føtus. Det er ikke utført studier med mekasermin hos ammende mødre. INCRELEX bør ikke gis til gravide eller ammende. En negativ graviditetstest og sikker prevensjon er nødvendig hos alle premenopausale kvinner som får INCRELEX.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

INCRELEX kan ha stor påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner i tilfeller med hypoglykemi. Hypoglykemi er en svært vanlig bivirkning.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Bivirkningsdata er hentet fra totalt 413 pasienter i kliniske studier med alvorlig primær mangel på IGF-1. Data er også hentet fra kilder etter markedsføring.

De hyppigst rapporterte bivirkningene fra kliniske studier er hodepine (44 %), hypoglykemi (28 %), oppkast (26 %), hypertrofi på injeksjonsstedet (17 %) og mellomørebetennelse (17 %).

Intrakraniell hypertensjon/økt intrakranielt trykk oppstod hos 4 (0,96 %) av pasientene i kliniske studier og oppstod hos behandlingsnaive pasienter i alderen 7-9 år.

I kliniske studier relatert til andre indikasjoner, som omfattet ca. 300 pasienter, ble det rapportert lokal og/eller systemisk overfølsomhet hos 8 % av pasientene. Etter markedsføring er det også rapportert om hypersensitivitet, hvor noen av tilfellene indikerer anafylaksi. Etter markedsføring er det også rapportert om lokale allergiske reaksjoner.

Noen pasienter kan utvikle antistoffer mot mekasermin. Det ble ikke observert noen vekstreduksjon som en konsekvens av antistoffdannelsen.

Tabellert liste over bivirkninger

Tabell 1 inneholder svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10) og mindre vanlige

(≥ 1/1000 til < 1/100) bivirkninger som forekom i kliniske studier. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Andre bivirkninger er identifisert ved bruk av INCRELEX etter markedsføring. Siden disse bivirkningene er rapportert frivillig av en populasjon av ukjent størrelse, er det ikke mulig å foreta et pålitelig estimat av frekvensen (ikke kjent).

Tabell 1: Bivirkninger

Organklassesystem

Bivirkninger observert i

Bivirkninger observert etter

 

kliniske studier

markedsføring

Sykdommer i blod og

Vanlige: Hypertrofi av thymus

 

lymfatiske organer

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

 

Ikke kjent: Systemisk

 

 

hypersensitivitet (anafylaksi,

 

 

generalisert urtikaria,

 

 

angioødem, dyspné), lokale

 

 

allergiske reaksjoner på

 

 

injeksjonsstedet (kløe, urtikaria)

Stoffskifte- og

Svært vanlige: Hypoglykemi

 

ernæringsbetingede sykdommer

Vanlige: Hypoglykemisk anfall,

 

 

hyperglykemi

 

Psykiatriske sykdommer

Mindre vanlige: Depresjon,

 

 

nervøsitet

 

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige: Hodepine

 

 

Vanlige: Kramper, svimmelhet,

 

 

skjelving

 

 

Mindre vanlige: Benign

 

 

intrakraniell hypertensjon

 

Øyesykdommer

Vanlige: Papilleødem

 

 

 

 

Sykdommer i øre og labyrint

Svært vanlige:

 

 

Mellomørebetennelse

 

 

Vanlige: Hypoakusis,

 

 

øresmerter, væske i mellomøret

 

Hjertesykdommer

Vanlige: Unormal hjertelyd,

 

 

takykardi

 

 

Mindre vanlige: Kardiomegali,

 

 

ventrikulær hypertrofi, nedsatt

 

 

funksjon av mitralklaff, nedsatt

 

 

funksjon av trikuspidalklaff

 

Sykdommer i

Vanlige: Søvnapnésyndrom,

 

respirasjonsorganer, thorax og

hypertrofi av adenoid vev,

 

mediastinum

tonsillehypertrofi, snorking

 

Gastrointestinale sykdommer

Svært vanlige: Oppkast, smerter

 

 

i øvre del av abdomen

 

 

Vanlige: Abdominale smerter

 

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige: Hudhypertrofi,

Ikke kjent: alopecia

 

unormal hårstruktur

 

Sykdommer i muskler,

Svært vanlige: Artralgi,

 

bindevev og skjelett

ekstremitetssmerter

 

 

Vanlige: Skoliose, myalgi

 

Benigne, maligne og

Vanlige: Melanocytiske nevus

 

uspesifikke svulster (inkludert

 

 

cyster og polypper)

 

 

Lidelser i kjønnsorganer og

Vanlige: Gynekomasti

 

brystsykdommer

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner

Svært vanlige: Hypertrofi på

 

på administrasjonsstedet

injeksjonsstedet, blåmerker på

 

 

injeksjonsstedet

 

 

Vanlige: Smerter på

 

 

injeksjonsstedet, reaksjoner på

 

 

injeksjonsstedet, hematom på

 

 

injeksjonsstedet, erytem på

 

 

injeksjonsstedet, indurasjon på

 

 

injeksjonsstedet, blødning på

 

 

injeksjonsstedet, irritasjon på

 

 

injeksjonsstedet

 

 

Mindre vanlige: Utslett på

 

 

injeksjonsstedet, opphovning på

 

 

injeksjonsstedet, lipohypertrofi

 

Undersøkelser

Mindre vanlige: Vektøkning

 

 

 

 

Kirurgiske og medisinske

Vanlige: Innsettelse av dren i

 

prosedyrer

øret

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Systemisk/lokal hypersensitivitet Kliniske studier:

I kliniske studier relatert til andre indikasjoner (som omfattet ca. 300 pasienter) ble det rapportert lokal og/eller systemisk hypersensitivitet hos 8 % av pasientene. Alle tilfellene var milde eller moderate, og ingen var alvorlige.

Rapporter etter markedsføring:

Systemisk hypersensitivitet inkludert symptomer som anafylaksi, generalisert urtikaria, angioødem, dyspné. Symptomene i tilfellene som indikerte anafylaksi, omfattet elveblest, angioødem og dyspné. Noen pasienter hadde behov for sykehusinnleggelse. Ved readministrering kom ikke symptomene tilbake hos alle pasientene. Lokale allergiske reaksjoner på injeksjonsstedet ble også rapportert. Typiske reaksjoner var pruritus og urtikaria.

Hypoglykemi

Av 115 (28 %) personer som opplevde én eller flere episoder med hypoglykemi, fikk 6 personer hypoglykemiske anfall ved én eller flere anledninger. Generelt ble symptomatisk hypoglykemi unngått ved inntak av et måltid eller en matbit kort tid før eller etter administrering av INCRELEX.

Hypertrofi på injeksjonsstedet

Denne reaksjonen forekom hos 71 (17 %) personer i kliniske studier og var generelt forbundet med mangel på tilstrekkelig variasjon av injeksjonssted. Når injeksjonene ble fordelt bedre opphørte tilstanden.

Tonsillehypertrofi

Dette ble observert hos 38 (9 %) personer, spesielt i de første 1-2 årene med behandling, og med mindre tonsillevekst i påfølgende år.

Snorking

Dette forekom generelt det første behandlingsåret og ble rapportert hos 30 personer (7 %).

Intrakraniell hypertensjon/økt intrakranielt trykk

Dette forekom hos 4 personer (0,96 %). Hos to personer ble INCRELEX seponert og behandlingen ble ikke gjenopptatt, hos to personer ble behandling gjenopptatt med redusert dose INCRELEX og tilstanden oppstod ikke igjen. Alle 4 pasienter kom fra hendelsen uten følgetilstander.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Akutt overdosering kan føre til hypoglykemi. Overdosering over lang tid kan føre til tegn og symptomer på akromegali eller gigantisme.

Behandling av akutt overdosering av mekasermin bør være rettet mot å lindre enhver hypoglykemisk effekt. Oral glukose eller mat skal inntas. Dersom overdoseringen resulterer i bevissthetstap, kan det være behov for intravenøs glukose eller parenteralt glukagon for å reversere de hypoglykemiske effektene.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Hypofyseforlapphormoner og analoger, somatropin og somatropinagonister, ATC-kode: H01AC03

Mekasermin er en human insulinliknende vekstfaktor-1 framstilt ved rekombinant DNA-teknologi. IGF-1 består av en enkelt kjede med 70 aminosyrer med tre intramolekylære disulfidbindinger og en molekylvekt på 7649 dalton. Preparatets aminosyresekvens er identisk med endogent humant IGF-1. Rekombinant humant IGF-1-protein er syntetisert i bakterier (E. coli) som er modifisert ved innsetting av genet for humant IGF-1.

Virkningsmekanisme

Insulinliknende vekstfaktor 1 (IGF-1) er den viktigste hormonelle mediator for høydevekst. Under normale forhold vil veksthormonet (GH) bindes til sin reseptor i leveren og annet vev og stimulere syntese/sekresjon av IGF-1. I målvevet vil type 1 IGF-1-reseptoren, som er homolog til insulinreseptoren, bli aktivert av IGF-1. Dette fører til intracellulær signaloverføring som vil stimulere multiple prosesser og føre til høydevekst. De metabolske aktivitetene til IGF-1 er delvis rettet mot stimulering av opptak av glukose, fettsyrer og aminosyrer, slik at metabolismen fremmer vekst av vev.

Farmakodynamiske effekter

Endogent humant IGF-1 er vist å påvirke følgende prosesser:

Vevsvekst

Skjelettvekst foregår i epifyseskivene på enden av bein som vokser. Vekst og metabolisme av cellene i epifyseskivene er direkte stimulert av veksthormon (GH) og IGF-1.

Organvekst: Behandling med rekombinant humant IGF-1 hos rotter med mangel på IGF-1 resulterte i hel kroppsvekst samt organvekst.

Cellevekst: IGF-1-reseptorer finnes i de fleste typer celler og vev. IGF-1 har mitogen aktivitet som fører til et økt antall celler i kroppen.

Karbohydratmetabolisme

IGF-1 hemmer glukoseproduksjonen i leveren, stimulerer perifer glukoseutnyttelse og kan redusere blodglukose og forårsake hypoglykemi.

IGF-1 har hemmende effekt på insulinsekresjonen.

Bein-/mineralmetabolisme

Sirkulerende IGF-1 spiller en viktig rolle i ervervelse og vedlikehold av beinmasse. IGF-1 øker beintetthet.

Klinisk effekt og sikkerhet

Fem kliniske studier (4 åpne og 1 dobbeltblindet, placebokontrollert) ble utført med INCRELEX. Subkutane doser med mekasermin, vanligvis 60-120 g/kg to ganger daglig (BID), ble administrert til 92 pediatriske pasienter med alvorlig primær mangel på IGF-1. Pasientene ble inkludert i studien på bakgrunn av ekstremt kort vekst, langsomme vekstrater, lave konsentrasjoner av IGF-1 i serum og normal utskillelse av veksthormon (GH). Åttitre (83) av 92 pasienter var behandlingsnaive overfor INCRELEX ved basislinjen og 81 fullførte minst ett års behandling med INCRELEX. Basislinjekarakteristikker for de 81 pasientene som ble evaluert i primære og sekundære effektanalyser fra de kombinerte studiene var (gjennomsnitt ± SD): kronologisk alder (år): 6,8 3,8; aldersspenn (år): 1,7 til 17,5; høyde (cm): 84,1 15,8, høyde SDS: -6,9 1,8, veksthastighet (cm/år): 2,6 1,7; veksthastighet SDS: -3,4 1,6, IGF-1 (ng/ml): 24,5 27,9, IGF-1 SDS: -4,2 2,0 og beinalder (år): 3,8 2,8. Av disse hadde 72 (89 %) Laron-syndromlignende fenotype, 7 (9 %) hadde delesjon av veksthormongenet, 1 (1 %) hadde nøytraliserende antistoffer mot veksthormon (GH) og 1 (1 %) hadde isolert genetisk GH-mangel. 46 (57 %) av disse pasientene var menn og 66 (81 %) var av kaukasisk opprinnelse. 74 (91 %) av pasientene var prepubertale ved basislinje.

Årlige resultater for veksthastighet, veksthastighet SDS og høyde SDS opptil 8 år er vist i tabell 2. Data for veksthastighet før behandling var tilgjengelig for 75 pasienter. Veksthastigheten ved et gitt år med behandling ble sammenlignet ved hjelp av parvise t-tester mot veksthastigheten før behandling for de samme pasientene ved fullført behandlingsår. Veksthastighet for år 2-8 forble statistisk større enn basislinjen. For de 21 behandlingsnaive individene med nær voksen høyde, var gjennomsnittlig ( SD) forskjell mellom observert vekstøkning versus forventet vekst ved Laron ca. 13 cm ( 8 cm) etter gjennomsnittlig 11 års behandlingstid.

Tabell 2: Årlige høyderesultater for antall år behandlet med INCRELEX

 

Pre-Tx

År 1

År 2

År 3

År 4

År 5

År 6

År 7

År 8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veksthastighet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(cm/år)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Gjennomsnitt (SD)

2,6 (1,7)

8,0 (2,3)

5,9 (1,7)

5,5 (1,8)

5,2 (1,5)

4,9 (1,5)

4,8 (1,4)

4,3 (1,5)

4,4 (1,5)

Gjennomsnitt (SD) for

 

+5,4

+3,2

+2,8

+2,5

+2,1

+1,9

+1,4

+1,3

endring fra pre-Tx

 

(2,6)

(2,6)

(2,4)

(2,5)

(2,1)

(2,1)

(2,2)

(2,8)

P-verdi for endring fra

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0042

0,0486

pre-Tx [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veksthastighet SDS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Gjennomsnitt (SD)

-3,4 (1,6)

1,7 (2,8)

-0,0

-0,1

-0,2

-0,3

-0,2

-0,5

-0,2

 

 

 

(1,7)

(1,9)

(1,9)

(1,7)

(1,6)

(1,7)

(1,6)

Gjennomsnitt (SD) for

 

+5,2

+3,4

+3,3

+3,2

+3,2

+3,3

+3,0

+3,3

endring fra pre-Tx

 

(2,9)

(2,4)

(2,3)

(2,1)

(2,1)

(2,0)

(2,1)

(2,7)

P-verdi for endring fra

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0003

pre-Tx [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Høyde SDS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Gjennomsnitt (SD)

-6,9 (1,8)

-6,1

-5,6

-5,3

-5,1

-5,0

-4,9

-4,9

-5,1

 

 

(1,8)

(1,7)

(1,7)

(1,7)

(1,7)

(1,6)

(1,7)

(1,7)

Gjennomsnitt (SD) for

 

+0,8

+1,2

+1,4

+1,6

+1,7

+1,8

+1,7

+1,7

endring fra pre-Tx

 

(0,6)

(0,9)

(1,1)

(1,2)

(1,3)

(1,1)

(1,0)

(1,0)

P-verdi for endring fra

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0001

<0,0001

pre-Tx [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pre-Tx = Før behandling; SD = Standardavvik; SDS = Standardavviksscore

[1] P-verdier for sammenligning versus pre-Tx-verdier ble beregnet ved bruk av parvise t-tester.

For pasienter med tilgjengelig beinalder i minst 6 år etter behandlingsstart var gjennomsnittlig økning i beinalder sammenlignbar med gjennomsnittlig økning i kronologisk alder. Det synes ikke å være noen klinisk signifikant fremskynding i beinalder i forhold til kronologisk alder hos disse individene.

Effekten er doseavhengig. En dose på 120 mikrogram/kg gitt subkutant to ganger daglig var forbundet med størst vekstrespons.

Blandt alle pasienter inkludert i sikkerhetsevalueringen (n=92) rapporterte 83 % av pasientene minst én bivirkning i løpet av studiene. Det var ingen dødsfall i løpet av studiene. Ingen pasienter avsluttet studiene grunnet bivirkninger.

Hypoglykemi var den hyppigst rapporterte bivirkningen og tilstrekkelig påpasselighet må gis til måltider i forbindelse med dosering.

Dette legemidlet er blitt godkjent på “særskilt grunnlag”.

Det innebærer at det ikke har vært mulig å få fullstendig dokumentasjon for legemidlet på grunn av lav sykdomsforekomst.

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) vil årlig evaluere all ny tilgjengelig informasjon om legemidlet og denne preparatomtalen vil bli oppdatert etter behov.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Den absolutte subkutane biotilgjengeligheten av mekasermin hos pasienter med alvorlig primær mangel på IGF-1 er ikke fastslått. Biotilgjengeligheten av mekasermin etter subkutan administrering hos friske personer er rapportert å være ca. 100 %.

Distribusjon

I blod er IGF-1 bundet til seks IGF-bindingsproteiner (IGFBP), med tilnærmet 80 % bundet som et kompleks med IGFBP-3 og en syrelabil subenhet. Pasienter med alvorlig primær mangel på IGF-1 har redusert mengde IGFBP-3, noe som resulterer i økt clearance av IGF-1 hos disse pasientene sammenlignet med friske personer. Det totale distribusjonsvolumet av IGF-1 (gjennomsnitt ± SD) etter subkutan administrering av INCRELEX hos 12 pasienter med alvorlig primær mangel på IGF-1 er beregnet til å være 0,257 (± 0,073) liter/kg ved en mekasermindose på 0,045 mg/kg, og er beregnet til å øke når mekasermindosen øker. Tilgjengelig informasjon vedrørende konsentrasjon av ubundet IGF-1 etter administrering av INCRELEX er begrenset.

Biotransformasjon

Både lever og nyre er vist å metabolisere IGF-1.

Eliminasjon

Gjennomsnittlig terminal halveringstid, t1/2, av total mengde IGF-1 etter en enkel subkutan administrering av 0,12 mg/kg hos tre pediatriske pasienter med alvorlig primær mangel på IGF-1, er beregnet til å være 5,8 timer. Clearance av total mengde IGF-1 er omvendt proporsjonal med IGFBP-3-nivåene i serum, og total systemisk clearance av IGF-1(CL/F) er beregnet til å være

0,04 liter/time/kg ved 3 mg/liter IGFBP-3 hos 12 pasienter.

Spesielle populasjoner

Eldre

Farmakokinetikken til INCRELEX er ikke undersøkt hos pasienter over 65 år.

Barn

Farmakokinetikken til INCRELEX er ikke undersøkt hos barn under 12 år.

Kjønn

Hos ungdom med primær mangel på IGF-1, og hos friske voksne, var det ingen tydelig forskjell mellom menn og kvinner i farmakokinetikken til INCRELEX.

Rase

Ingen tilgjengelig informasjon.

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen studier er utført på barn med nedsatt nyrefunksjon.

Nedsatt leverfunksjon

Ingen studier er utført for å fastslå effekten av nedsatt leverfunksjon på farmakokinetikken til mekasermin.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering eller gentoksisitet.

Skadelige effekter er ikke observert i kliniske studier, men følgende effekter er sett hos dyr etter eksponeringsnivåer tilsvarende kliniske eksponeringsnivåer og er av mulig klinisk betydning:

Reproduksjonstoksisitet

I rotter og kaniner ble reproduksjonstoksisitet studert etter intravenøs, men ikke etter subkutan administrering (vanlig klinisk administreringsmåte). Disse studiene indikerte hverken direkte eller indirekte skadelige effekter med tanke på fertilitet og graviditet, men på grunn av de forskjellige administreringsmåtene er relevansen av disse funnene uklare. Overgang av mekasermin til placenta ble ikke studert.

Karsinogent potensiale

Mekasermin ble administrert subkutant i Sprague Dawley rotter med doser på 0, 0,25, 1, 4, og

10 mg/kg/dag i opptil 2 år. En økt forekomst av adrenal medullær hyperplasi og feokromocytom ble observert i hannrotter ved doser på 1 mg/kg/dag og høyere ( 1 gang den kliniske eksponering med maksimal anbefalt human dose basert på AUC), og hos hunnrotter ved alle dosenivåer ( 0,3 ganger den kliniske eksponeringen med maksimal anbefalt human dose basert på AUC).

En økt forekomst av keratoacanthoma i huden ble observert hos hannrotter ved doser på 4 og

10 mg/kg/dag ( 4 ganger eksponeringen med maksimal anbefalt human dose basert på AUC). En økt forekomst av karsinom i brystkjertel hos både hann- og hunnrotter ble observert i dyr behandlet med 10 mg/kg/dag (7 ganger eksponeringen med maksimal anbefalt human dose basert på AUC). Økt dødelighet sekundært til IGF-1-indusert hypoglykemi ble observert i karsinogenitetsstudiene.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Benzylalkohol

Natriumklorid

Polysorbat 20

Konsentrert eddiksyre

Natriumacetat

Vann til injeksjonsvæsker

6.2Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, bør dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3Holdbarhet

3 år

Etter anbrudd:

Kjemisk og fysisk stabilitet under bruk er vist i 30 dager ved 2 °C - 8 °C.

Av mikrobiologiske hensyn kan legemidlet oppbevares i maksimum 30 dager ved 2 °C - 8 °C etter anbrudd.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 °C – 8 °C).

Skal ikke fryses.

Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

Oppbevaringsbetingelser etter anbrudd av pakningen, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

5 ml hetteglass (type I-glass) lukket med propp (brombutyl/isoprenpolymer) med forsegling (lakkert plast).

Hvert hetteglass inneholder 4 ml oppløsning.

Pakningsstørrelse: 1 hetteglass.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

INCRELEX leveres som en multidose-oppløsning.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Ipsen Pharma

65, quai Georges Gorse 92100 Boulogne-Billancourt Frankrike

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/402/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 03 August 2007

Dato for siste fornyelse: 03 August 2012

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter