Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Incresync (alogliptin / pioglitazone) – Preparatomtale - A10BD09

Updated on site: 08-Oct-2017

Medikamentets navnIncresync
ATC-kodeA10BD09
Stoffalogliptin / pioglitazone
ProdusentTakeda Pharma A/S

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Incresync 12,5 mg / 30 mg filmdrasjerte tabletter

Incresync 12,5 mg / 45 mg filmdrasjerte tabletter

Incresync 25 mg / 30 mg filmdrasjerte tabletter

Incresync 25 mg / 45 mg filmdrasjerte tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Incresync 12,5 mg / 30 mg filmdrasjerte tabletter

Hver tablett inneholder alogliptinbenzoat og pioglitazonhydroklorid tilsvarende 12,5 mg alogliptin og 30 mg pioglitazon.

Hjelpestoff med kjent effekt:

Hver tablett inneholder 121 mg laktose (som monohydrat).

Incresync 12,5 mg / 45 mg filmdrasjerte tabletter

Hver tablett inneholder alogliptinbenzoat og pioglitazonhydroklorid tilsvarende 12,5 mg alogliptin og 45 mg pioglitazon.

Hjelpestoff med kjent effekt:

Hver tablett inneholder 105 mg laktose (som monohydrat).

Incresync 25 mg / 30 mg filmdrasjerte tabletter

Hver tablett inneholder alogliptinbenzoat og pioglitazonhydroklorid tilsvarende 25 mg alogliptin og 30 mg pioglitazon.

Hjelpestoff med kjent effekt:

Hver tablett inneholder 121 mg laktose (som monohydrat).

Incresync 25 mg / 45 mg filmdrasjerte tabletter

Hver tablett inneholder alogliptinbenzoat og pioglitazonhydroklorid tilsvarende 25 mg alogliptin og 45 mg pioglitazon.

Hjelpestoff med kjent effekt:

Hver tablett inneholder 105 mg laktose (som monohydrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Filmdrasjert tablett (tablett).

Incresync 12,5 mg / 30 mg filmdrasjerte tabletter

Blekt ferskenfargede, runde (ca. 8,7 mm i diameter), bikonvekse, filmdrasjerte tabletter med både "A/P" og "12.5/30" trykt i rød trykkfarge på den ene siden.

Incresync 12,5 mg / 45 mg filmdrasjerte tabletter

Blekrøde, runde (ca. 8,7 mm i diameter), bikonvekse, filmdrasjerte tabletter med både "A/P" og "12.5/45" trykt i rød trykkfarge på den ene siden.

Incresync 25 mg / 30 mg filmdrasjerte tabletter

Ferskenfargede, runde (ca. 8,7 mm i diameter), bikonvekse, filmdrasjerte tabletter med både "A/P" og "25/30" trykt i grå trykkfarge på den ene siden.

Incresync 25 mg / 45 mg filmdrasjerte tabletter

Røde, runde (ca. 8,7 mm i diameter), bikonvekse, filmdrasjerte tabletter med både "A/P" og "25/45" trykt i grå trykkfarge på den ene siden.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Incresync er indisert som en andre- eller tredjelinjebehandling av voksne pasienter over 18 år med diabetes mellitus type 2:

som tillegg til diett og trening for å forbedre glykemisk kontroll hos voksne pasienter (spesielt overvektige pasienter) som er utilstrekkelig kontrollert med kun pioglitazon, og hvor metformin er uhensiktsmessig på grunn av kontraindikasjoner eller intoleranse.

i kombinasjon med metformin (dvs. trippel kombinasjonsterapi) som tillegg til diett og trening for å forbedre glykemisk kontroll hos voksne pasienter (spesielt overvektige pasienter) som er utilstrekkelig kontrollert med maksimal tolerert dose av metformin og pioglitazon.

I tillegg kan Incresync brukes til å erstatte separate tabletter av alogliptin og pioglitazon hos voksne pasienter over 18 år med diabetes mellitus type 2, som allerede blir behandlet med denne kombinasjonen.

Etter oppstart av behandling med Incresync bør pasientene komme til kontroll etter 3 til 6 måneder for å vurdere om responsen på behandlingen er tilstrekkelig (f.eks. reduksjon i HbA1c). Incresync bør seponeres hos pasienter som ikke har en adekvat respons. I lys av mulig risiko med langvarig pioglitazonbehandling bør forskrivende leger ved senere rutinemessige kontroller bekrefte at nytten av Incresync opprettholdes (se pkt. 4.4).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

For de forskjellige doseregimene, er Incresynctilgjengelig i styrkene25 mg/30 mg, 25mg/45 mg, 12,5 mg/30 mg og 12,5 mg/45 mg filmdrasjerte tabletter.

Voksne (≥ 18 år)

Dosen av Incresync skal individualiseres på grunnlag av pasientens gjeldende behandlingsregime.

Hos pasienter som er intolerante overfor metformin, eller der metformin er kontraindisert og pasienten er utilstrekkelig kontrollert med pioglitazon alene, er den anbefalte dosen av Incresync én tablett á 25 mg/30 mg eller 25 mg/45 mg én gang daglig avhengig av pioglitazondosen som allerede tas.

Hos pasienter som er tilstrekkelig kontrollert med dobbel behandling med pioglitazon og en maksimal tolererbar dose metformin, bør dosen av metformin opprettholdes og Incresync administreres samtidig. Anbefalt dose er én tablett á25 mg/30 mg eller 25 mg/45 mg én gang daglig avhengig av pioglitazondosen som allerede tas.

Forsiktighet bør utvises når alogliptin brukes i kombinasjon med metformin og et tiazolidindionpreparat siden økt risiko for hypoglykemi har vært observert med denne trippelbehandlingen (se pkt. 4.4). Ved tilfeller av hypoglykemi, kan en lavere dose av tiazolidindion eller metformin vurderes.

Hvis pasienter bytter fra separate tabletter med alogliptin og pioglitazon, skal både alogliptin og pioglitazon doseres med den daglige dosen som allerede tas.

Den maksimale anbefalte daglige dosen på 25 mg alogliptin og 45 mg pioglitazon skal ikke overskrides.

Spesielle populasjoner

Eldre (≥ 65 år)

Det er ikke nødvendig med dosejustering på grunnlag av alder (se pkt. 4.4). Dosen av alogliptin bør imidlertid være moderat hos pasienter med høy alder på grunn av mulighet for nedsatt nyrefunksjon i denne populasjonen.

Nedsatt nyrefunksjon

For pasienter med svakt nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance > 50 til 80 ml/min), trengs ingen dosejustering av Incresync (se pkt. 5.2).

For pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ≥30 til ≤50 ml/min), bør halvparten av den anbefalte dosen av alogliptin administreres. Derfor anbefales 12,5 mg/30 mg eller 12,5 mg/45 mg én gang daglig avhengig av pioglitazondosen som allerede tastil pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2).

Incresync anbefales ikke til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/min) eller terminal nyresykdom som krever dialyse.

Det anbefales å foreta en hensiktsmessig vurdering av nyrefunksjonen før oppstart med Incresync, og deretter med jevne mellomrom (se pkt. 4.4).

Nedsatt leverfunksjon

Incresync må ikke brukes hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Incresync hos barn og ungdom < 18 år er ikke fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Oral bruk.

Incresync tas én gang daglig med eller uten mat. Tablettene bør svelges hele med vann.

En glemt dose skal tas så snart pasienten husker det. En dobbel dose skal ikke tas på samme dag.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 eller tidligere alvorlig overfølsomhetsreaksjon, inkludert anafylaktisk reaksjon, anafylaktisk sjokk og angioødem overfor andre hemmere av dipepidylpeptidase-4 (DPP-4) (se pkt. 4.4 og 4.8).

Hjertesvikt eller tidligere hjertesvikt (NYHA-grad I til IV, se pkt. 4.4)

Nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4)

Diabetisk ketoacidose

Nåværende eller tidligere blærekreft (se pkt. 4.4)

Ikke undersøkt makroskopisk hematuri (se pkt. 4.4)

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Generelt

Incresync bør ikke brukes hos pasienter med diabetes mellitus type 1. Incresync er ikke en erstatning for insulin hos insulinavhengige pasienter.

Væskeretensjon og hjertesvikt

Pioglitazon kan forårsake væskeretensjon som kan forverre eller utløse hjertesvikt. Ved behandling av pasienter som har minst én risikofaktor for utvikling av kongestiv hjertesvikt (f.eks. tidligere hjerteinfarkt eller symptomatisk koronarsykdom eller eldre pasienter), bør legene starte pioglitazonbehandling med laveste tilgjengelige dose og øke dosen gradvis. Pasientene bør observeres med henblikk på tegn og symptomer på hjertesvikt, vektøkning eller ødem, særlig pasienter med redusert hjertefunksjon. Det har vært meldt om tilfeller av hjertesvikt i tiden etter markedsføring når pioglitazon er blitt brukt i kombinasjon med insulin eller hos pasienter med tidligere hjertesvikt. Pasientene bør observeres med henblikk på tegn og symptomer på hjertesvikt, vektøkning eller ødem når pioglitazon brukes i kombinasjon med insulin. Siden både insulin og pioglitazon er assosiert med væskeretensjon, kan samtidig bruk øke risikoen for ødem. Tilfeller av perifert ødem og hjertesvikt etter markedsføring er også rapportert hos pasienter ved samtidig bruk av pioglitazon og ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler, inkludert selektive COX-2-hemmere. Incresync bør seponeres dersom det oppstår forverret hjertestatus.

Det er utført en kardiovaskulær utfallsstudie av pioglitazon hos pasienter under 75 år med diabetes mellitus type 2 og pre-eksisterende, alvorlig makrovaskulær sykdom. Pioglitazon eller placebo ble brukt som tillegg til eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær behandling i opptil 3,5 år. Denne studien viste en økning i rapporter om hjertesvikt, men dette førte imidlertid ikke til en økning i dødelighet i denne studien.

Eldre pasienter

I lys av aldersrelaterte risikoer (spesielt blærekreft, frakturer og hjertesvikt assosiert med pioglitazonkomponenten) bør nytte/risiko-forholdet vurderes nøye både før og under behandling med Incresync hos eldre.

Blærekreft

Tilfeller av blærekreft ble rapportert hyppigere i en metaanalyse av kontrollerte kliniske studier med pioglitazon (19 tilfeller blant 12 506 pasienter, 0,15 %) enn i kontrollgruppene (7 tilfeller blant

10 212 pasienter, 0,07 %) HR = 2,64 (95 % KI 1,11 til 6,31, P = 0,029). Etter å ha utelukket pasienter som hadde vært eksponert for legemidlet i mindre enn ett år på tidspunktet for diagnose av blærekreft, var det 7 tilfeller (0,06 %) i pioglitazongruppene og 2 tilfeller (0,02 %) i kontrollgruppene.

Epidemiologiske studier har også antydet en liten, økt risiko for blærekreft hos diabetiske pasienter behandlet med pioglitazon. Det ble imidlertid ikke påvist en statistisk signifikant økning av risiko i alle studiene.

Risikofaktorer for blærekreft bør vurderes før oppstart av behandling med Incresync (risiko inkluderer alder, røyking, eksponering for yrkesrelaterte eller kjemoterapeutiske legemidler f.eks. cyklofosfamid eller tidligere strålebehandling i bekkenregionen). Eventuell makroskopisk hematuri bør undersøkes før behandlingsstart.

Pasientene bør rådes til umiddelbart å oppsøke lege hvis makroskopisk hematuri eller andre symptomer, som dysuri eller overaktiv urinblære, utvikles under behandlingen.

Overvåking av leverfunksjon

Det har vært sjeldne rapporter om hepatocellulær dysfunksjon ved bruk av pioglitazon etter markedsføring (se pkt. 4.8). Rapporter om hepatisk dysfunksjon inklusiv leversvikt er mottatt etter markedsføring av alogliptin. Det anbefales derfor at pasienter som behandles med Incresync, går til regelmessige undersøkelser for å få kontrollert leverenzymer. Leverenzymer skal sjekkes hos alle pasienter før behandlingsstart. Behandling med Incresync bør ikke initieres hos pasienter med økt baselinenivå av leverenzymer (ALT > 2,5 x øvre normalgrense) eller med andre tegn på leversykdom.

Etter behandlingsstart med Incresync anbefales det at leverenzymer sjekkes regelmessig etter klinisk skjønn. Dersom ALT-verdiene øker til 3 x øvre normalgrense i løpet av behandlingen, bør nivået av leverenzymer undersøkes igjen så raskt som mulig. Hvis ALT-verdiene forblir > 3 x øvre normal grense, skal behandlingen avbrytes. Hvis en pasient utvikler symptomer som tyder på nedsatt leverfunksjon, noe som kan inkludere uforklarlig kvalme, oppkast, magesmerter, tretthet, anoreksi og/eller mørk urin, bør leverenzymer kontrolleres. Avgjørelsen om å fortsette eller avslutte behandlingen med Incresync, bør bestemmes ut fra klinisk skjønn i påvente av laboratoriefunn. Legemidlet bør seponeres ved funn av gulsott.

Nedsatt nyrefunksjon

Ettersom det er behov for dosejustering av alogliptin hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresykdom som krever dialyse, anbefales hensiktsmessig vurdering av nyrefunksjonen før oppstart med Incresync og deretter med jevne mellomrom (se pkt. 4.2).

Incresync anbefales ikke til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresykdom som krever dialyse. Det foreligger ingen informasjon om pioglitazon- og alogliptin-bruk hos dialysepasienter, og derfor bør ikke alogliptin administreres samtidig med pioglitazon til slike pasienter (se pkt. 4.2 og 5.2).

Vektøkning

I kliniske studier med pioglitazon ble det vist tegn på doserelatert vektøkning, noe som kan skyldes fettakkumulering, og i noen tilfeller kan dette være assosiert med væskeretensjon. I enkelte tilfeller kan vektøkning være et symptom på hjertesvikt, og derfor bør vektøkning overvåkes nøye. En del av behandlingen av diabetes er diettkontroll. Pasientene bør rådes til å holde seg strengt til en kalorifattig diett.

Hematologi

Det var en liten reduksjon i gjennomsnittlig hemoglobin (4 % relativ reduksjon) og hematokrit (4,1 % relativ reduksjon) under behandling med pioglitazon, noe som er samsvarende med hemodilusjon. Det ble observert tilsvarende endringer hos pasienter behandlet med metformin (hemoglobin 3–4 % og hematokrit 3,6–4,1 % relativ reduksjon) og i mindre grad sulfonylurea og insulin (hemoglobin 1–2 % og hematokrit 1–3,2 % relativ reduksjon) i sammenlignende kontrollerte studier med pioglitazon.

Bruk med andre antihyperglykemiske legemidler og hypoglykemi

På grunn av økt risiko for hypoglykemi i kombinasjon med metformin, bør det vurderes en lavere dose av metformin eller piaglitazon for å redusere risikoen for hypoglykemi når kombinasjonen brukes (se pkt. 4.2).

Kombinasjoner som ikke er studert

Effekten og sikkerheten av Incresync som trippelbehandling med sulfonylurea er ikke klarlagt, og dermed anbefales ikke denne bruken.

Incresync skal ikke brukes i kombinasjon med insulin, da sikkerheten og effekten av denne kombinasjonen ikke er klarlagt.

Øyesykdommer

Etter markedsføring er det meldt om nye tilfeller av eller forverring av diabetisk makulaødem med redusert synsskarphet ved bruk av tiazolidindioner, inkludert pioglitazon. Mange av disse pasientene rapporterte samtidig perifert ødem. Det er uklart om det er en direkte sammenheng mellom pioglitazon og makulaødem, men forskrivende leger må være oppmerksomme på muligheten for makulaødem dersom pasienter som går på Incresync rapporterer om synsforstyrrelser. En passende oftalmologisk henvisning bør vurderes.

Overfølsomhetsreaksjoner

Overfølsomhetsreaksjoner, inkludert anafylaktiske reaksjoner, angioødem og eksfolierende hudsykdommer, inkludert Stevens-Johnsons syndrom og erythema multiforme, er blitt observert for DPP-4-hemmere og er rapportert for alogliptin i tiden etter markedsføring. I kliniske studier av alogliptin ble anafylaktiske reaksjoner rapportert med lav insidens.

Akutt pankreatitt

Bruk av DPP-4-hemmere har vært forbundet med en risiko for å utvikle akutt pankreatitt. I en samleanalyse av data fra 13 studier var de samlede tallene for pankreatittrapporter hos pasienter behandlet med 25 mg alogliptin, 12,5 mg alogliptin, aktiv kontroll eller placebo, på henholdsvis 2, 1, 1 og 0 hendelser per 1000 pasientår. I studien av kardiovaskulære utfall var hyppigheten av pankreatitt, rapporter hos pasienter som ble behandlet med alogliptin eller placebo, henholdsvis tre eller to hendelser per 1000 pasientår. Det foreligger spontanrapporter om akutt pankreatitt som bivirkning etter markedsføring. Pasientene bør informeres om det karakteristiske symptomet på akutt pankreatitt: vedvarende, kraftige magesmerter som kan stråle ut i ryggen. Ved mistanke om pankreatitt skal Incresync seponeres. Hvis akutt pankreatitt er bekreftet, skal bruk av Incresync ikke gjenopptas. Forsiktighet skal utvises hos pasienter med tidligere pankreatitt.

Andre

Det ble observert en økt insidens av benfrakturer hos kvinner i en samleanalyse av benfrakturer som bivirkning fra randomiserte, kontrollerte, dobbeltblindede kliniske studier med over 8100 pioglitazon- og 7400 komparatorbehandlede pasienter, ved behandling i inntil 3,5 år.

Det ble observert frakturer hos 2,6 % av kvinnene som tok pioglitazon, sammenlignet med 1,7 % av kvinnene som ble behandlet med komparator. Det ble ikke observert økning i frakturhyppighet hos menn behandlet med pioglitazon (1,3 %) versus komparator (1,5 %).

Beregnet frakturforekomst var 1,9 frakturer per 100 pasientår hos kvinner som ble behandlet med pioglitazon, og 1,1 frakturer per 100 pasientår hos kvinner som ble behandlet med komparator. Den observerte økte risikoen for frakturer for kvinner som fikk pioglitazon i dette datasettet, er derfor 0,8 frakturer per 100 pasientår med bruk.

I den 3,5 år lange kardiovaskulære risikostudien PROactive opplevde 44 (5,1 %, 1,0 frakturer per 100 pasientår) av 870 pioglitazonbehandlede kvinnelige pasienter frakturer, sammenlignet med 23 (2,5 %, 0,5 frakturer per 100 pasientår) av 905 kvinnelige pasienter behandlet med komparator. Det ble ikke observert økning i frakturhyppighet hos menn behandlet med pioglitazon (1,7 %) versus komparator (2,1 %).

Enkelte epidemiologiske studier har antydet en tilsvarende økt risiko for frakturer hos både menn og kvinner. Risikoen for frakturer skal tas i betraktning ved langsiktig behandling av pasienter behandlet med Incresync (se pkt. 4.8).

Som en konsekvens av økt effekt av insulin kan pioglitazonbehandling hos pasienter med polycystisk ovariesyndrom føre til fornyet eggløsning. Disse pasientene har større risiko for å bli gravide. Pasientene bør derfor gjøres oppmerksomme på risikoen for graviditet, og dersom en pasient ønsker å bli gravid eller blir gravid, bør behandling med Incresync seponeres (se pkt. 4.6).

Incresync bør brukes med forsiktighet ved samtidig administrering av cytokrom P450 2C8-hemmere (for eksempel gemfibrozil) eller -induktorer (for eksempel rifampicin). Glykemisk kontroll skal overvåkes nøye. Dosejustering av piaglitazon innenfor anbefalt dosering eller endring i behandling av diabetes bør vurderes (se pkt. 4.5).

Tablettene inneholder laktose og bør derfor ikke administreres til pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Samtidig administrering av 25 mg alogliptin én gang daglig og 45 mg pioglitazon én gang daglig i 12 dager hos friske personer, ga ingen klinisk relevante effekter på farmakokinetikken til alogliptin, pioglitazon eller deres aktive metabolitter.

Det er ikke utført spesifikke farmakokinetiske interaksjonsstudier med Incresync. Følgende punkter beskriver interaksjoner observert med de enkelte komponentene i Incresync (alogliptin/pioglitazon), slik det er rapportert i de respektive preparatomtalene.

Effekter av andre legemidler på alogliptin

Alogliptin utskilles hovedsakelig uendret i urinen, og metaboliseringen av det cytokrome (CYP) P450- enzymsystemet er ubetydelig (se pkt. 5.2). Interaksjoner med CYP-hemmere er derfor ikke forventet og er ikke blitt påvist.

Resultater fra kliniske interaksjonsstudier viser også at det ikke er noen klinisk relevante effekter av gemfibrozil (en CYP2C8/9-hemmer), flukonazol (en CYP2C9-hemmer), ketokonazol (en CYP3A4- hemmer), ciklosporin (en p-glykoproteinhemmer), voglibose (en alfaglukosidasehemmer), digoksin, metformin, cimetidin, pioglitazon eller atorvastatin på alogliptins farmakokinetikk.

Alogliptins effekter på andre legemidler

In vitro-studier tyder på at alogliptin ikke hemmer eller induserer CYP 450-isoformer ved konsentrasjoner som oppnås med den anbefalte dosen på 25 mg alogliptin (se pkt. 5.2). Interaksjoner med substrater av CYP 450-isoformer er derfor ikke forventet og er ikke blitt påvist. I in vitro-studier ble alogliptin funnet å være verken et substrat eller en hemmer av sentrale transportører forbundet med legemiddelutskillelse i nyrene: organisk aniontransportør-1, organisk aniontransportør-3 eller kationtransportør-2 (OCT2). Videre tyder ikke kliniske data på interaksjon med p-glykoproteinhemmere eller -substrater.

I kliniske studier hadde alogliptin ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken til koffein,

(R)-warfarin, pioglitazon, glibenklamid, tolbutamid, (S)-warfarin, dekstrometorfan, atorvastatin,

midazolam, et oralt prevensjonsmiddel (noretisteron og etinyløstradiol), digoksin, feksofenadin, metformin og cimetidin, og ga dermed in vivo-evidens for en lav tilbøyelighet til fremkallelse av interaksjoner med substrater av CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glykoprotein og OCT2.

Hos friske individer hadde alogliptin ingen effekt på protrombintid eller internasjonal normalisert ratio (INR) ved samtidig bruk av warfarin.

Kombinasjon av alogliptin med andre antidiabetika

Resultater fra alogliptinstudier med metformin, pioglitazon (tiazolidindion), voglibose (alfaglukosidasehemmer) og glibenklamid (sulfonylurea) har ikke vist noen klinisk relevante farmakokinetiske interaksjoner.

Interaksjoner med pioglitazon

Det er rapportert at samtidig administrering av pioglitazon og gemfibrozil (en hemmer av cytokrom P450 2C8) resulterer i en 3-dobbel økning i AUC for pioglitazon. Siden det er et potensial for en økning i doserelaterte bivirkninger, kan en reduksjon i doseringen av pioglitazon være nødvendig når gemfibrozil administreres samtidig. Nøye overvåking av glykemisk kontroll skal vurderes (se

pkt. 4.4).

Det er rapportert at samtidig administrering av pioglitazon og rifampicin (en hemmer av cytokrom P450 2C8) resulterer i 54 % reduksjon av AUC for pioglitazon. Pioglitazon-dosen må muligvis økes når rifampicin administreres samtidig. Nøye overvåking av glykemisk kontroll skal vurderes (se pkt. 4.4).

Interaksjonsstudier har vist at pioglitazon ikke har noen relevant effekt på verken farmakokinetikken eller farmakodynamikken til digoksin, warfarin, fenprokumon eller metformin. Samtidig administrering av pioglitazon med sulfonylurea synes ikke å påvirke farmakokinetikken til sulfonylurea. Studier på mennesker tyder ikke på induksjon av det viktigste induserbare cytokromet P450, 1A, 2C8/9 og 3A4. In vitro-studier viser ikke hemming av noen undertyper av cytokrom P450. Det forventes ikke interaksjoner med stoffer som metaboliseres av disse enzymene, f.eks. perorale prevensjonsmidler, ciklosporin, kalsiumkanalblokkere og HMG-CoA-reduktasehemmere.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det er ingen data på bruk av Incresync hos gravide kvinner. Dyrestudier med alogliptin pluss pioglitazon som kombinasjonsbehandling har vist reproduksjonstoksisitet (svak økning av pioglitazon- relatert føtal vekstretardasjon og føtale viscerale variasjoner, se pkt.5.3).

Incresync bør ikke brukes under graviditet.

Risiko knyttet til alogliptin

Det er ingen data på bruk av alogliptin hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn på reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3).

Risiko knyttet til pioglitazon

Det foreligger ikke tilstrekkelige humane data til å fastslå pioglitazons sikkerhet under graviditet. Føtal veksthemning fremkom tydelig i dyrestudier med pioglitazon. Dette kunne tilskrives pioglitazonets svekkelse av maternal hyperinsulinemi samt økt insulinresistens under graviditet, noe som derved reduserer tilgjengeligheten av metabolske substrater til føtal vekst. Relevansen av en slik mekanisme hos mennesker er uklar.

Amming

Det er ikke utført studier på ammende dyr med de kombinerte virkestoffene i Incresync. I studier som er utført med de individuelle virkestoffene, ble både alogliptin og pioglitazon skilt ut i morsmelken hos rotter. Det er ukjent om alogliptin og pioglitazon skilles ut i morsmelk hos mennesker. En risiko for det diende barnet kan ikke utelukkes.

Incresync skal ikke administreres til kvinner som ammer.

Fertilitet

Effekten av Incresync på fertilitet hos mennesker er ikke blitt undersøkt. Det ble ikke observert bivirkninger på fertilitet i dyrestudier utført med alogliptin (se pkt. 5.3). I fertilitetsstudier på dyr utført med pioglitazon var det ingen effekt på kopulasjons-, befruktnings- eller fertilitetsindeks.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Alogliptin har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pioglitazon har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter som opplever synsforstyrrelser, bør imidlertid være forsiktige når de kjører bil eller bruker maskiner. Pasientene bør gjøres oppmerksomme på risikoen for hypoglykemi når Incresync brukes i kombinasjon med andre antidiabetiske legemidler som er kjent for å forårsake hypoglykemi.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Kliniske studier som er utført for å underbygge effekten og sikkerheten av Incresync, omfattet samtidig bruk av alogliptin og pioglitazon som separate tabletter. Imidlertid har resultatene av bioekvivalensstudier vist at Incresync filmdrasjerte tabletter er bioekvivalente med tilsvarende doser av alogliptin og pioglitazon gitt samtidig som separate tabletter.

Den foreliggende informasjonen er basert på til sammen 3504 pasienter med diabetes mellitus type 2, inkludert 1908 pasienter behandlet med alogliptin og pioglitazon, som deltok i 4 fase-3 dobbeltblindede, placebo- eller aktivt kontrollerte kliniske studier. Disse studiene evaluerte effekten av samtidig administrert alogliptin og pioglitazon på glykemisk kontroll og deres sikkerhet som første kombinasjonsbehandling, som dobbel behandling hos pasienter som i utgangspunktet ble behandlet med pioglitazon alene (med eller uten metformin eller et sulfonylurea), og som tilleggsbehandling til metformin.

Sikkerhetsprofilen for alogliptin og pioglitazon gitt samtidig var i overensstemmelse med de enkelte komponentene, som vist i kliniske studier for alogliptin og fra de omfattende dataene for pioglitazon. Følgende punkter beskriver bivirkninger som er observert for de enkelte komponentene i Incresync (alogliptin/pioglitazon), slik det er rapportert i de ulike preparatomtalene.

Alogliptin

Den foreliggende informasjonen er basert på til sammen 9405 pasienter med diabetes mellitus type 2, inkludert 3750 pasienter behandlet med 25 mg alogliptin og 2476 pasienter behandlet med 12,5 mg alogliptin, som deltok i én fase-2 eller 12 fase-3 dobbeltblindede, placebo- eller aktivt kontrollerte kliniske studier. I tillegg ble en hjerteutfall studie med 5380 pasienter med type 2 diabetes mellitus og en nylig akutt koronarsyndrom-hendelse gjennomført med 2701 pasienter randomisert til alogliptin og 2679 randomisert til placebo. Disse studiene evaluerte effekten av alogliptin på glykemisk kontroll og dets sikkerhet som monoterapi, som innledende kombinasjonsbehandling med metformin eller pioglitazon, og som tilleggsbehandling til metformin eller sulfonylurea eller pioglitazon (med eller uten metformin eller et sulfonylurea), eller insulin (med eller uten metformin).

I en samleanalyse av data fra 13 studier, var den samlede forekomsten av bivirkninger, alvorlige bivirkninger og bivirkninger som førte til seponering av behandlingen, sammenlignbar hos pasienter som ble behandlet med 25 mg alogliptin, 12,5 mg alogliptin, aktiv kontroll eller placebo.

Den vanligste bivirkningen hos pasienter som ble behandlet med 25 mg alogliptin var hodepine.

Sikkerheten til alogliptin sammenlignet mellom eldre (≥65 år) og ikke-eldre (<65 år), var lik.

Liste over bivirkninger i tabellform

Bivirkningene er oppført etter organklassesystem og frekvens. Frekvensene er definert som svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut i fra tilgjengelige data).

Alogliptin

I de samlede pivotale kontrollerte kliniske fase 3-studiene med alogliptin som monoterapi og som tilleggskombinasjonsbehandling med 5659 pasienter, er de observerte bivirkningene listet opp nedenfor (tabell 1).

Tabell 1: Bivirkninger observert i samlede pivotale kontrollerte kliniske fase 3-studier

Organklassesystem

Bivirkningsfrekvens

Bivirkning

 

Infeksiøse og parasittære sykdommer

 

Infeksjon i øvre luftveier

Vanlige

Nasofaryngitt

Vanlige

Nevrologiske sykdommer

 

Hodepine

Vanlige

Gastrointestinale sykdommer

 

Magesmerter

Vanlige

Gastroøsofageal reflukssykdom

Vanlige

Hud- og underhudssykdommer

 

Pruritus

Vanlige

Utslett

Vanlige

Alogliptin/pioglitazon

I samlede pivotale kontrollerte kliniske fase 3-studier med alogliptin som tilleggsbehandling til pioglitazon med 3504 pasienter, er de observerte bivirkningene listet opp nedenfor (tabell 2).

Tabell 2: Bivirkninger observert i samlede pivotale kontrollerte kliniske fase 3-studier

Organklassesystem

Bivirkningsfrekvens

Bivirkning

 

Infeksiøse og parasittære sykdommer

 

Infeksjoner i øvre luftveier

Vanlige

Bihulebetennelse

Vanlige

Nevrologiske sykdommer

 

Hodepine

Vanlige

Gastrointestinale sykdommer

 

Kvalme

Vanlige

Dyspepsi

Vanlige

Magesmerter

Vanlige

Hud- og underhudssykdommer

 

Pruritus

Vanlige

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

 

Myalgi

Vanlige

Generelle lidelser og reaksjoner på

 

administrasjonsstedet

 

Perifert ødem

Vanlige

Vektøkning

Vanlige

Alogliptin

 

Erfaring etter markedsføring

Tabell 3 viser ytterligere bivirkninger som er rapportert etter markedsføring.

Tabell 3: Rapporterte bivirkninger av alogliptin etter markedsføring

Organklassesystem

Bivirkningsfrekvens

Bivirkning

 

Forstyrrelser i immunsystemet

 

Overfølsomhet

Ikke kjent

Gastrointestinale sykdommer

 

Akutt pankreatitt

Ikke kjent

Sykdommer i lever og galleveier

 

Hepatisk dysfunksjon inkludert

Ikke kjent

leversvikt

 

Hud- og underhudssykdommer

 

Eksfoliative hudsykdommer inkludert

 

Stevens-Johnsons syndrom

Ikke kjent

Erythema multiforme

Ikke kjent

Angioødem

Ikke kjent

Urtikaria

Ikke kjent

Pioglitazon

Bivirkninger observert i dobbeltblindede studier med pioglitazon som monoterapi er listet opp nedenfor (tabell 4).

Tabell 4: Bivirkningsfrekvens for pioglitazon

Organklassesystem

Bivirkningsfrekvens

Bivirkning

 

Infeksiøse og parasittære sykdommer

 

Infeksjon i øvre luftveier

Vanlige

Bihulebetennelse

Mindre vanlige

Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster

 

og polypper)

 

Blærekreft

Mindre vanlige

Forstyrrelser i immunsystemet

 

Overfølsomhet og allergiske reaksjoner

Ikke kjent

Nevrologiske sykdommer

 

Hypoestesi

Vanlige

Søvnløshet

Mindre vanlige

Øyesykdommer

 

Synsforstyrrelser

Vanlige

Makulaødem

Ikke kjent

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

 

Benfraktur

Vanlige

Undersøkelser

 

Vektøkning

Vanlige

Økt alaninaminotransferase

Ikke kjent

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Rapporter om overfølsomhetsreaksjoner etter markedsføring hos pasienter behandlet med pioglitazon, omfatter anafylaksi, angioødem og urtikaria.

Synsforstyrrelser er hovedsakelig blitt rapportert tidlig i behandlingen og er relatert til endringer i blodsukker på grunn av midlertidig endring i turgiditet og brytningsindeks i linsen, slik det er sett ved andre hypoglykemiske behandlinger.

Ødem ble rapportert hos 6–9 % av pasientene behandlet med pioglitazon i ett år i kontrollerte kliniske studier. Ødemhyppighet for sammenligningsgrupper (sulfonylurea, metformin) var 2–5 %. Rapporter om ødem gjaldt generelt mildt til moderat ødem og krevde vanligvis ikke seponering av behandlingen.

Det ble gjennomført en samleanalyse av benfrakturer som bivirkning fra randomiserte, komparatorkontrollerte, dobbeltblinde kliniske studier med over 8100 pasienter i pioglitazonbehandlede grupper og 7400 i de komparatorbehandlede gruppene med opptil 3,5 års varighet. En høyere forekomst av frakturer ble observert hos kvinner som tok pioglitazon (2,6 %) versus komparator (1,7 %). Det ble ikke observert økning i frakturhyppighet hos menn behandlet med pioglitazon (1,3 %) versus komparator (1,5 %). I den 3,5 år lange studien PROactive opplevde 44 (5,1 %) av 870 pioglitazonbehandlede kvinnelige pasienter frakturer, sammenlignet med 23 (2,5 %) av 905 kvinnelige pasienter behandlet med komparator. Det ble ikke observert økning i frakturhyppighet hos menn behandlet med pioglitazon (1,7 %) versus komparator (2,1 %). Etter markedsføring har benfrakturer blitt rapportert hos både mannlige og kvinnelige pasienter (se pkt. 4.4).

I aktive komparatorkontrollerte studier pioglitazon gitt som monoterapi var gjennomsnittlig vektøkning 2–3 kg over ett år. Dette tilsvarer det som er observert i en aktiv sulfonylurea- sammenligningsgruppe. I kombinasjonsstudier hvor pioglitazon ble lagt til metformin, førte dette til en gjennomsnittlig vektøkning over ett år på 1,5 kg. I kombinasjonsstudier hvor pioglitazon ble lagt til sulfonylurea, førte dette til en gjennomsnittlig vektøkning på 2,8 kg. I sammenligningsgrupper

resulterte tillegg av sulfonylurea til metformin til en gjennomsnittlig vektøkning på 1,3 kg, og tillegg av metformin til sulfonylurea førte til et gjennomsnittlig vekttap på 1,0 kg.

I kliniske studier med pioglitazon var forekomsten av forhøyet ALT mer enn tre ganger den øvre grensen for normal, lik placebo, men mindre enn det som ble observert i sammenligningsgrupper med metformin eller sulfonylurea. Gjennomsnittsnivået av leverenzymer ble redusert ved behandling med pioglitazon. Sjeldne tilfeller av forhøyede leverenzymer og hepatocellulær dysfunksjon er forekommet i tiden etter markedsføring. Det er i svært sjeldne tilfeller er rapportert om fatalt utfall, men årsakssammenhengen er ikke blitt fastslått.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet, som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Ingen data er tilgjengelige med hensyn til overdosering av Incresync.

Alogliptin

De høyeste dosene av alogliptin administrert i kliniske studier var enkeltdoser på 800 mg til friske personer, og doser på 400 mg én gang daglig i 14 dager til pasienter med diabetes mellitus type 2 (tilsvarende henholdsvis 32 ganger og 16 ganger mer enn den anbefalte daglige dosen på 25 mg alogliptin).

Pioglitazon

I kliniske studier har pasienter tatt pioglitazon med høyere dose enn den anbefalte høyeste dosen på 45 mg daglig. Maksimal rapportert dose på 120 mg/dag i fire dager, etterfulgt av 180 mg/dag i syv dager var ikke assosiert med noen symptomer.

Hypoglykemi kan forekomme i kombinasjon med sulfonylurea eller insulin.

Behandling

Ved overdose skal det treffes egnede støttende tiltak slik pasientens kliniske status tilsier.

Minimale mengder av alogliptin fjernes ved hemodialyse (ca. 7 % av stoffet ble fjernet i løpet av en 3-timers hemodialyse). Derfor er hemodialyse til liten klinisk nytte ved overdose. Det er ikke kjent om alogliptin fjernes ved peritoneal dialyse.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Legemidler brukt i diabetesbehandling, kombinasjoner av perorale blodglukosesenkende legemidler.

ATC-kode: A10BD09.

Virkningsmekanisme og farmakodynamiske effekter

Incresync kombinerer to antihyperglykemiske legemidler med komplementære og individuelle virkningsmekanismer for å forbedre glykemisk kontroll hos pasienter med diabetes mellitus type 2: alogliptin, en hemmer av dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), og pioglitazon, et medlem av tiazolidindion- klassen. Studier på dyremodeller av diabetes viste at samtidig behandling med alogliptin og pioglitazon frembrakte både additive og synergistiske forbedringer av glykemisk kontroll, økt insulininnhold i bukspyttkjertelen og normalisert betacellefordeling i bukspyttkjertelen.

Alogliptin

Alogliptin er en potent og svært selektiv hemmer av DPP-4; >10 000 ganger mer selektiv for DPP-4 enn andre beslektede enzymer, inkludert DPP-8 og DPP-9. DPP-4 er hovedenzymet involvert i den raske nedbrytningen av inkretinhormoner, glukagon som peptid 1 (GLP-1) og GIP (glukoseavhengig insulinotropt polypeptid), som frigis av tarmen og nivået økes i forbindelse med måltid. GLP-1 og GIP øker biosyntesen av insulin og sekresjon fra bukspyttkjertelens beta-celler, mens GLP-1 også hemmer sekresjon av glukagon og hepatisk glukoseproduksjon. Alogliptin forbedrer derfor glykemisk kontroll via en glukoseavhengig mekanisme, hvorved utskillelse av insulin øker og glukagonnivået holdes nede når glukosenivået er høye.

Pioglitazon

Pioglitazons effekter kan være mediert av en reduksjon av insulinresistens. Pioglitazon synes å virke via aktivering av spesifikke nukleære reseptorer (peroksisomproliferator-aktivert reseptor gamma) som fører til økt insulinsensitivitet i lever-, fett- og skjelettmuskelceller hos dyr. Det er påvist at behandling med pioglitazon reduserer hepatisk glukose og øker perifer glukoseutskillelse ved insulinresistens.

Fastende og postprandial glykemisk kontroll forbedres etter behandling med pioglitazon hos pasienter med diabetes mellitus type 2. Den forbedrede glykemiske kontrollen er assosiert med en reduksjon i både fastende og postprandiale plasmainsulinkonsentrasjoner.

HOMA-analyser viser at pioglitazon bedrer betacellefunksjon og øker følsomheten for insulin. Toårige kliniske studier har vist at denne effekten opprettholdes.

I ettårige kliniske studier ga pioglitazon konsekvent en statistisk signifikant reduksjon i albumin/kreatinin-forholdet sammenlignet med baseline.

Effekten av pioglitazon (45 mg monoterapi vs. placebo) ble undersøkt i en liten 18-ukers studie av pasienter med diabetes type 2. Pioglitazon ble assosiert med signifikant vektøkning. Visceralt fett ble betydelig redusert, samtidig som det var en økning i ekstraabdominal fettmasse. Tilsvarende endringer i kroppsfettfordelingen ved bruk av pioglitazon, er blitt ledsaget av en forbedring i insulinsensitivitet. I de fleste kliniske studier ble det observert en reduksjon av totale plasmatriglycerider og frie fettsyrer samt økt HDL-kolesterolnivå sammenlignet med placebo, med små, men ikke-klinisk signifikante, økninger i LDL-kolesterolnivå.

I kliniske studier med opptil to års varighet reduserte pioglitazon totale plasmatriglyserider og frie fettsyrer og økte HDL-kolesterolnivået sammenlignet med placebo, metformin eller gliklazid. Pioglitazon forårsaket ikke statistisk signifikant økning i LDL-kolesterolnivået sammenlignet med placebo, samtidig som det ble observert reduksjon med metformin og gliklazid. I en 20-ukers studie reduserte pioglitazon postprandial hypertriglyseridemi gjennom en effekt på både absorbert og hepatisk syntetiserte triglyserider, i tillegg til at fastende triglyserider ble re dusert. Disse effektene var uavhengig av pioglitazons effekter på glykemi og var statistisk signifikant forskjellige fra glibenklamid.

Klinisk effekt

Kliniske studier som er utført for å underbygge effekten av Incresync omfattet samtidig bruk av alogliptin og pioglitazon som separate tabletter. Imidlertid har resultatene av bioekvivalensstudier vist at Incresync filmdrasjerte tabletter er bioekvivalente med tilsvarende doser av alogliptin og pioglitazon gitt samtidig som separate tabletter.

Samtidig administrering av alogliptin og pioglitazon er blitt studert som dobbelterapi hos pasienter som innledningsvis ble behandlet kun med pioglitazon (med eller uten metformin eller et sulfonylurea), og som tilleggsbehandling til metformin.

Administrering av 25 mg alogliptin til pasienter med diabetes mellitus type 2 produserte toppverdier for hemming av DPP-4 innenfor 1 til 2 timer og overskred 93 % både etter en enkelt dose på 25 mg og etter 14 dager med dosering én gang daglig. Hemming av DPP-4 holdt seg over 81 % ved 24 timer etter 14 dagers dosering. Ved beregning av gjennomsnittsverdier for 4-timers postprandiale glukosekonsentrasjoner over frokost, lunsj og middag, resulterte 14 dagers behandling med 25 mg alogliptin i en gjennomsnittlig placebokorrigert reduksjon fra baseline på –35,2 mg/dl.

Både 25 mg alogliptin alene og i kombinasjon med 30 mg pioglitazon ga betydelig nedgang i postprandial glukose og postprandial glukagon samtidig som det var en betydelig økning i postprandial aktivt GLP-1-nivå i uke 16 sammenlignet med placebo (p<0,05). I tillegg frembrakte 25 mg alogliptin alene og i kombinasjon med 30 mg pioglitazon statistisk signifikante (p<0,001) reduksjoner i samlede triglyserider ved uke 16, målt som endring i postprandial inkrementell AUC(0-8) fra baseline sammenlignet med placebo.

Totalt 3504 pasienter med diabetes mellitus type 2, inkludert 1908 pasienter behandlet med alogliptin og pioglitazon, deltok i 4 fase-3 dobbeltblindede, placebo- eller aktivt kontrollerte kliniske studier utført for å evaluere effekten av samtidig gitt alogliptin og pioglitazon på glykemisk kontroll samt deres sikkerhet. I disse studiene var 312 alogliptin/pioglitazon-behandlede pasienter ≥65 år. Studiene inkluderte 1269 pasienter med svakt nedsatt nyrefunksjon og 161 pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon som ble behandlet med alogliptin/pioglitazon.

Generelt ble glykemisk kontroll forbedret med behandling med den anbefalte daglige dosen på 25 mg alogliptin i kombinasjon med pioglitazon. Dette ble fastslått ved en klinisk relevant og statistisk signifikant reduksjon i glykosylert hemoglobin (HbA1c) og fastende plasmaglukose, sammenlignet med kontrollgruppene fra baseline til endepunktet i studien. Reduksjonene i HbA1c var likeartet på tvers av ulike undergrupper, inkludert nedsatt nyrefunksjon, alder, kjønn og kroppsmasseindeks, mens forskjellen mellom raser (f.eks. hvite og ikke-hvite) var liten. Det ble også observert klinisk relevante reduksjoner i HbA1c sammenlignet med kontrollgruppene, uavhengig av dosen av bakgrunnsmedisinering ved baseline. Høyere baseline-HbA1c var assosiert med en større reduksjon i HbA1c. Generelt var virkningene av alogliptin på kroppsvekt og lipider nøytrale.

Alogliptin som tilleggsbehandling til pioglitazon

Et tillegg av 25 mg alogliptin én gang daglig til pioglitazonbehandling (gjennomsnittlig dose =

35,0 mg, med eller uten metformin eller et sulfonylurea) resulterte i statistisk signifikante forbedringer fra baseline med hensyn til HbA1c og fastende plasmaglukose ved uke 26 sammenlignet med tillegg av placebo (tabell 5). Det ble også observert klinisk relevant reduksjon i HbA1c med 25 mg alogliptin sammenlignet med placebo, uavhengig av om pasientene samtidig fikk metformin- eller sulfonylureabehandling. Signifikant flere pasienter som fikk 25 mg alogliptin (49,2 %) oppnådde

ønsket HbA1c-nivå på ≤7,0 % sammenlignet med dem som fikk placebo (34,0 %) ved uke 26 (p = 0,004).

Alogliptin som tilleggsbehandling til pioglitazon med metformin

Tillegg av 25 mg alogliptin én gang daglig til 30 mg pioglitazon i kombinasjon med metforminbehandling (gjennomsnittlig dose = 1867,9 mg) resulterte i forbedringer fra baseline med hensyn til HbA1c ved uke 52 som både var non-inferior og statistisk bedre sammenlignet med hva som ble frembrakt med 45 mg pioglitazon i kombinasjon med metforminhydrokloridbehandling

(gjennomsnittlig dose = 1847,6 mg, tabell 6). De signifikante reduksjonene i HbA1c observert med 25 mg alogliptin pluss 30 mg pioglitazon og metformin, var konsekvente i hele behandlingsperioden på 52 uker, sammenlignet med 45 mg pioglitazon og metformin (p<0,001 på alle tidspunkt). I tillegg var gjennomsnittlig endring fra baseline med hensyn til fastende plasmaglukose ved uke 52 for 25 mg alogliptin pluss 30 mg pioglitazon og metformin betydelig større enn for 45 mg pioglitazon og metformin (p<0,001). Signifikant flere pasienter som fikk 25 mg alogliptin pluss 30 mg pioglitazon og

metformin (33,2 %), oppnådde ønsket HbA1c-nivå på ≤7,0 % sammenlignet med pasienter som fikk 45 mg pioglitazon og metformin (21,3 %) ved uke 52 (p<0,001).

Tabell 5: Endring i HbA1c (%) fra baseline med alogliptin 25 mg ved uke 26 i placebokontrollert studie (FAS, LOCF)

Studie

Gjennomsnittlig baseline-

Gjennomsnittlig

Placebokorrigert endring fra

 

HbA1c (%) (SD)

endring fra

baseline mht. HbA1c (%)

 

 

baseline mht.

(2-sidig 95 % KI)

 

 

HbA1c (%)(SE)

 

Placebokontrollert studie av tilleggskombinasjonsbehandling

 

Alogliptin

8,01

-0,80

-0,61*

25 mg én gang

(0,837)

(0,056)

(-0,80, -0,41)

daglig med

 

 

 

pioglitazon ±

 

 

 

metformin eller

 

 

 

et sulfonylurea

 

 

 

(n=195)

 

 

 

FAS = fullt analysesett

LOCF = siste observasjon videreført

Minste kvadraters metode justert for tidligere antihyperglykemisk behandlingsstatus og baselineverdier * p<0,01 sammenlignet med placebo eller placebo + kombinasjonsbehandling

Tabell 6: Endring i HbA1c ( %) fra baseline med alogliptin 25 mg ved aktivkontrollert studie (PPS,

LOCF)

Studie

Gjennomsnittlig baseline-

Gjennomsnittlig

Behandlingskorrigert endring fra

 

HbA1c (%) (SD)

endring fra

baseline

 

 

baseline mht.

mht. HbA1c (%)

 

 

HbA1c (%)(SE)

(1-sidig KI)

Studie av tilleggskombinasjonsbehandling

Alogliptin

25 mg én gang daglig med pioglitazon + metformin

vs. titrerering av pioglitazon + metformin

Endring ved

8,25

-0,89

-0,47*

uke 26 (n=303)

(0,820)

(0,042)

(-uendelig, -0,35)

Endring ved

8,25

-0,70

-0,42*

uke 52 (n=303)

(0,820)

(0,048)

(-uendelig, -0,28)

PPS = per protokollsett

LOCF = siste observasjon videreført

* Non-inferioritet og superioritet statistisk demonstrert

Minste kvadraters metode justert for tidligere antihyperglykemisk behandlingsstatus og baselineverdier

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Incresync anbefales ikke til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresykdom som krever dialyse (se pkt. 4.2).

Eldre pasienter (≥65 år)

Effekt og sikkerhet av de anbefalte dosene av alogliptin og pioglitazon i en undergruppe av pasienter med diabetes mellitus type 2 og alder ≥65 år ble gjennomgått og funnet å være i samsvar med profilen hos pasienter <65 år.

Klinisk sikkerhet

Kardiovaskulær sikkerhet

I en samleanalyse av data fra 13 studier var den samlede forekomsten av kardiovaskulær død, ikke- dødelig hjerteinfarkt og ikke-dødelig slag sammenlignbar hos pasienter som ble behandlet med 25 mg alogliptin, aktiv kontroll eller placebo.

I tillegg ble en prospektiv randomisert sikkerhetsstudie for kardiovaskulære utfall utført med

5380 pasienter med høy underliggende kardiovaskulær risiko for å undersøke effekten av alogliptin sammenlignet med placebo (som tillegg til standard behandling) på store uønskede kardiovaskulære hendelser (MACE) inklusiv tid til den første forekomst av enhver hendelse i sammensatt kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt og ikke-fatalt hjerneslag hos pasienter med en nylig (15 til 90 dager) akutt koronar hendelse. Ved baseline hadde pasientene en gjennomsnittsalder på 61 år, gjennomsnittlig varighet av diabetes på 9,2 år, og gjennomsnittlig HbA1c på 8,0%.

Studien viste at alogliptin ikke økte risikoen for å få MACE sammenlignet med placebo [Hazard Ratio: 0,96; 1-sidig 99 % konfidensintervall: 0 til 1,16]. I alogliptin-gruppen, opplevde 11,3 % av pasientene en MACE sammenlignet med 11,8 % av pasientene i placebogruppen.

Tabell 7. MACE Rapportert i studie om kardiovaskulære utfall

 

Antall pasienter (%)

 

Alogliptin

Placebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

 

N=2701

N=2679

 

 

 

 

Primært sammensatt endepunkt

 

 

 

[Første hendelse av kardiovaskulær

 

 

 

død, ikke-fatal hjerteinfarkt og ikke-

305 (11,3)

(11,8)

fatalt slag]

 

 

 

 

 

 

 

Kardiovaskulær død *

89 (3,3)

(4,1)

Ikke-fatal hjerteinfarkt

187 (6,9)

(6,5)

Ikke-fatalt slag

29 (1,1)

32 (1,2)

*Totalt var det 153 pasienter (5,7 %) i alogliptin-gruppen og 173 pasienter

(6,5%) i placebogruppen som døde (dødelighet uansett årsak)

Det var 703 pasienter som opplevde en hendelse innenfor det sekundære MACE sammensatte endepunktet (første tilfelle av kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt, ikke-fatalt slag og presserende revaskularisering grunnet ustabil angina). I alogliptin-gruppen opplevde 12,7 %

(344 pasienter) en hendelse innenfor den sekundære MACE sammensatte endepunktet, sammenlignet med 13,4 % (359 personer) i placebogruppen [Hazard Ratio = 0,95; 1-sidig 99 % konfidensintervall: 0 til 1,14].

I kontrollerte kliniske studier var forekomsten av rapporter om hjertesvikt ved pioglitazonbehandling den samme som i placebo-, metformin- og sulfonylureabehandlingsgruppene, men økte ved bruk i kombinasjon med insulin. I en studie av pasienter med preeksisterende alvorlig makrovaskulær sykdom, var forekomsten av alvorlig hjertesvikt 1,6 % høyere med pioglitazon enn med placebo når det ble tatt i tillegg til behandling som inkluderte insulin. Dette førte imidlertid ikke til en økning i dødelighet i denne studien. Hjertesvikt er i sjeldne tilfeller blitt rapportert etter markedsføring av

pioglitazon, men hyppigere når pioglitazon ble brukt i kombinasjon med insulin eller hos pasienter med tidligere hjertesvikt.

I PROactive, en kardiovaskulær utfallsstudie, ble 5238 pasienter med diabetes mellitus type 2 og pre- eksisterende alvorlig makrovaskulær sykdom randomisert til pioglitazon eller placebo i tillegg til eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær terapi, i opptil 3,5 år. Studiepopulasjonen hadde en gjennomsnittlig alder på 62 år, og den gjennomsnittlige varigheten av diabetes var 9,5 år. Omtrent en tredjedel av pasientene fikk insulin i kombinasjon med metformin og/eller et sulfonylurea. For å være kvalifisert til studien hadde pasienter hatt ett eller flere av følgende: hjerteinfarkt, hjerneslag, perkutan kardial intervensjon eller koronar bypasskirurgi, akutt koronarsyndrom, koronararteriesykdom eller perifer arteriell obstruktiv sykdom. Nesten halvparten av pasientene hadde tidligere hatt et myokardinfarkt, og ca. 20 % hadde hatt et slag. Omtrent halvparten av pasientene hadde minst to av deltakerkriteriene knyttet til kardiovaskulær historikk. Nesten alle personene (95 %) tok kardiovaskulære legemidler (betablokkere, hemmere av angiotensinkonverterende enzym (ACE- hemmere), angiotensin II-antagonister, kalsiumkanalblokkere, nitrater, diuretika, acetylsalisylsyre, statiner, fibrater).

Selv om studien ikke kunne påvise det primære endepunktet, som var sammensatt av total dødelighet, ikke-dødelig hjerteinfarkt, hjerneslag, akutt koronarsyndrom, større benamputasjon, koronar revaskularisering og benrevaskularisering, tyder resultatene på at det ikke er langsiktige kardiovaskulære problemer vedrørende bruk av pioglitazon. Imidlertid økte forekomstene av ødem, vektøkning og hjertesvikt. Det ble ikke observert økning i dødelighet som skyldtes hjertesvikt.

Hypoglykemi

I en samleanalyse av data fra 12 studier, var den totale forekomsten av episoder av hypoglykemi lavere hos pasienter behandlet med 25 mg alogliptin enn hos pasienter behandlet med 12,5 mg alogliptin, aktiv kontroll eller placebo (henholdsvis 3,6 %, 4,6 %, 12,9 % og 6,2 %). De fleste av disse episodene var milde til moderate i intensitet. Den totale forekomsten av episoder med alvorlig hypoglykemi var sammenlignbar hos pasienter behandlet med 25 mg alogliptin eller 12,5 mg alogliptin, og lavere enn insidensen hos pasienter behandlet med aktiv kontroll eller placebo (henholdsvis 0,1 %, 0,1 %, 0,4 % og 0,4 %). I den prospektive randomiserte kontrollerte kardiovaskulære utfallstudien, rapporterte utprøver at hendelser med hypoglykemi var lik hos pasienter som fikk placebo (6,5%) og pasienter som fikk alogliptin (6,7%) i tillegg til standardbehandlingen.

En klinisk studie av alogliptin som tilleggsbehandling til pioglitazon, viste at det ikke var noen klinisk relevant økning i hyppigheten av hypoglykemi sammenlignet med placebo. Forekomsten av hypoglykemi var større når alogliptin ble brukt som trippelterapi med pioglitazon og metformin (i forhold til aktiv kontroll). Dette er også blitt observert med andre DPP-4-hemmere.

Pasienter (≥65 år) med diabetes mellitus type 2 er ansett som mer utsatt for episoder av hypoglykemi enn pasienter <65 år. I en samleanalyse av data fra 12 studier var den totale forekomsten av episoder av hypoglykemi tilsvarende hos pasienter ≥65 år behandlet med 25 mg alogliptin (3,8 %), som hos pasienter <65 år (3,6 %).

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen

om å presentere resultater fra studier med Incresync i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av diabetes mellitus type 2 (se pkt. 4.2 for informasjonvedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Resultatene av bioekvivalensstudier med friske personer viste at Incresyn filmdrasjerte tabletter er bioekvivalente med tilsvarende doser av alogliptin og pioglitazon gitt samtidig som separate tabletter.

Samtidig administrering av 25 mg alogliptin én gang daglig og 45 mg pioglitazon én gang daglig i 12 dager hos friske personer, ga ingen klinisk relevante effekter på farmakokinetikken til alogliptin, pioglitazon eller deres aktive metabolitter.

Administrering av Incresync med mat ga ingen endring i total eksponering for alogliptin eller pioglitazon. Incresync kan derfor administreres med eller uten mat.

Følgende punkter beskriver farmakokinetiske egenskaper for de enkelte komponentene i Incresync (alogliptin/pioglitazon), slik det er rapportert i de respektive preparatomtalene.

Alogliptin

Alogliptins farmakokinetikk har vist seg å være lik hos friske personer og hos pasienter med diabetes mellitus type 2.

Absorpsjon

Den absolutte biotilgjengeligheten for alogliptin er ca. 100 %.

Administrering sammen med et fettrikt måltid ga ikke endringer i total og maksimal eksponering for alogliptin. Alogliptin kan derfor administreres med eller uten mat.

Etter administrering av orale enkeltdoser på opptil 800 mg hos friske personer, ble alogliptin raskt absorbert med maksimal plasmakonsentrasjon 1 til 2 timer (median Tmax) etter dosering.

Ingen klinisk relevant akkumulering etter gjentatt dosering ble observert hos verken friske personer eller pasienter med diabetes mellitus type 2.

Total og maksimal eksponering for alogliptin økte proporsjonalt over enkeltdoser på 6,25 mg opptil 100 mg alogliptin (noe som dekker det terapeutiske doseområdet). Den interindividuelle variasjonskoeffisienten for alogliptins AUC var liten (17 %).

Distribusjon

Etter en intravenøs enkeltdose med 12,5 mg alogliptin til friske personer, var distribusjonsvolumet ved den terminale fasen 417 l, noe som indikerer at stoffet fordeles godt i vevet.

Alogliptin er 20–30 % bundet til plasmaproteiner.

Biotransformasjon

Alogliptin gjennomgår ikke omfattende metabolisme, 60-70 % av dosen utskilles uforandret i urinen.

To mindre viktige metabolitter ble oppdaget etter administrering av en oral dose [14C]-alogliptin, N- demetylert alogliptin, M-I (<1 % av hovedforbindelsen), og N-acetylert alogliptin, M-II (<6 % av hovedforbindelsen). M-I er en aktiv metabolitt og en svært selektiv hemmer av DPP-4, og den ligner alogliptin. M-II oppviser ikke inhibitorisk aktivitet mot DPP-4 eller andre DPP-beslektede enzymer. In vitro-data indikerer at CYP2D6 og CYP3A4 bidrar til alogliptins begrensede metabolisme.

In vitro-studier indikerer at alogliptin ikke induserer CYP1A2, CYP2B6 og CYP2C9 og hemmer ikke CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4 ved konsentrasjoner som

oppnås med den anbefalte dosen på 25 mg alogliptin. In vitro-studier har vist at alogliptin induserer CYP3A4 svakt, men alogliptin er ikke vist å indusere CYP3A4 i studier in vivo.

I in vitro-studier var alogliptin ikke en hemmer av følgende renale transportører: OAT1, OAT3 og OCT2.

Alogliptin finnes hovedsakelig som (R)-enantiomeren (>99 %) og gjennomgår liten eller ingen kiral omdannelse in vivo til (S)-enantiomeren. (S)-enantiomeren er ikke detekterbar ved terapeutiske doser.

Eliminasjon

Alogliptin ble eliminert med en gjennomsnittlig terminal halveringstid (T1/2) på ca. 21 timer.

Etter administrering av en oral dose av [14C]-alogliptin ble 76 % av total radioaktivitet skilt ut i urinen og 13 % ble gjenfunnet i avføring.

Gjennomsnittlig nyreclearance av alogliptin (170 ml/min) var høyere enn gjennomsnittlig beregnet glomerulær filtrasjonshastighet (ca. 120 ml/min), noe som kan tyde på noe aktiv nyreutskillelse.

Tidsavhengighet

Total eksponering (AUC 0-inf)) for alogliptin etter administrering av en enkeltdose tilsvarte eksponering under ett doseintervall (AUC(0-24)) etter 6 dagers dosering én gang daglig. Dette indikerer at det ikke foreligger tidsavhengighet i alogliptins kinetikk etter gjentatt dosering.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon

En enkeltdose med 50 mg alogliptin ble gitt til 4 grupper av pasienter med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance (CrCl) ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen):

svak (CrCl = >50 til ≤80 ml/min), moderat (CrCl = ≥30 til ≤50 ml/min), alvorlig (CrCl = <30 ml/min) og terminal nyresykdom på hemodialyse.

Det ble observert en tilnærmet 1,7 gangers økning i AUC for alogliptin hos pasienter med svakt nedsatt nyrefunksjon. Men ettersom fordelingen av AUC-verdier for alogliptin hos disse pasientene var innenfor samme område som for kontrollpersonene, er ikke dosejustering av alogliptin nødvendig for pasienter med svakt nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2).

Hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresykdom på hemodialyse, ble det observert en økning i systemisk eksponering for alogliptin på henholdsvis ca. 2 og 4 ganger. (Pasienter med terminal nyresykdom gjennomgikk hemodialyse umiddelbart etter alogliptindosering. Basert på gjennomsnittlig dialysatkonsentrasjoner ble ca. 7 % av stoffet fjernet i løpet av en 3-timers hemodialyse). For å opprettholde systemisk eksponering for alogliptin som er lik det som ble observert hos pasienter med normal nyrefunksjon, bør det derfor benyttes lavere doser av alogliptin hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresykdom som krever dialyse (se ovenfor og pkt. 4.2).

Nedsatt leverfunksjon

Total eksponering for alogliptin var ca. 10 % lavere, og toppeksponering var ca. 8 % lavere hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon sammenlignet med kontrollpersonene. Omfanget av disse reduksjonene ble ikke ansett for å være klinisk relevant. Det er derfor ikke nødvendig med dosejustering av alogliptin for pasienter med svakt til moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh- score mellom 5 og 9). Alogliptin er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh-score >9).

Alder, kjønn, rase, kroppsvekt

Alder (65–81 år), kjønn, rase (hvit, svart og asiatisk) og kroppsvekt har ikke noen klinisk relevant effekt på alogliptins farmakokinetikk. Dosejustering er ikke nødvendig (se pkt. 4.2).

Pediatrisk populasjon

Farmakokinetikken for alogliptin hos barn og ungdom <18 år er ikke fastslått. Ingen data er tilgjengelige (se pkt. 4.2).

Pioglitazon

Absorpsjon

Etter oral administrering absorberes pioglitazon raskt, og maksimal serumkonsentrasjon av uforandret pioglitazon oppnås vanligvis 2 timer etter administrering. Proporsjonale økninger av serumkonsentrasjonen ble observert for doser fra 2–60 mg. Likevektskonsentrasjon oppnås etter 4–

7 dager med dosering. Gjentatt dosering resulterer ikke i akkumulering av forbindelsen eller metabolitter. Absorpsjonen er ikke påvirket av matinntak. Absolutt biotilgjengelighet er over 80 %.

Distribusjon

Det estimerte distribusjonsvolumet hos mennesker er 19 l.

Pioglitazon og alle aktive metabolitter er sterkt bundet til plasmaproteiner (>99 %).

Biotransformasjon

Pioglitazon gjennomgår omfattende hepatisk metabolisme ved hydroksylering av alifatiske metylengrupper. Dette skjer hovedsakelig via cytokrom P450 2C8, selv om andre isoformer kan være involvert i mindre grad. Tre av de seks identifiserte pioglitazonmetabolittene er aktive (M-II, M-III og M-IV). Når aktivitet, konsentrasjoner og proteinbinding tas i betraktning, bidrar pioglitazon og metabolitt M-III like mye til effekten. På bakgrunn av dette utgjør bidraget på effekten fra M-IV ca. 3 ganger mer enn pioglitazon, mens den relative effekten av M-II er minimal.

In vitro-studier har ikke vist at pioglitazon hemmer noen undertyper av cytokrom P450. Det skjer ingen induksjon av de viktigste induserbare P450-isoenzymene, 1A, 2C8/9 og 3A4, hos mennesker.

Interaksjonsstudier har vist at pioglitazon ikke har noen relevant effekt på verken farmakokinetikken eller farmakodynamikken til digoksin, warfarin, fenprokumon eller metformin. Det er blitt rapportert at samtidig administrering av pioglitazon og gemfibrozil (en hemmer av cytokrom P450 2C8) eller pioglitazon og rifampicin (en induktor av cytokrom P450 2C8) henholdsvis øker eller reduserer serumkonsentrasjonen av pioglitazon (se pkt. 4.5).

Eliminasjon

Etter peroral administrering av radiomerket pioglitazon til mennesker, ble merket materiale hovedsakelig gjenfunnet i avføring (55 %) og en mindre mengde i urinen (45 %). Hos dyr kan bare en liten mengde av uforandret pioglitazon påvises i enten urin eller avføring. Gjennomsnittlig serumeliminasjonshalveringstid for uforandret pioglitazon hos mennesker er 5 til 6 timer, og den er 16 til 23 timer for dets samlede aktive metabolitter.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er serumkonsentrasjoner av pioglitazon og dets metabolitter lavere enn hos personer med normal nyrefunksjon, men oral clearance av modersubstansen er lik. Dermed er konsentrasjonen av fritt (ubundet) pioglitazon uendret (se pkt. 4.2).

Nedsatt leverfunksjon

Total serumkonsentrasjon for pioglitazon er uforandret, men distribusjonsvolumet er økt. Intrinsisk clearance er derfor redusert, kombinert med en høyere andel av ubundet pioglitazon (se pkt. 4.2).

Eldre personer (≥65 år)

Steady state farmakokinetikk er lik for pasienter over 65 år og for yngre personer (se pkt. 4.2).

Pediatrisk populasjon

Farmakokinetikken for pioglitazon hos barn og ungdom <18 år er ikke fastslått. Ingen data er tilgjengelige (se pkt. 4.2).

Incresync

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon

Hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon, bør Incresync 12,5 mg/30 mg eller 12,5 mg/45 mg administreres én gang daglig. Incresynt anbefales ikke til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunskjon eller terminal nyresykdom som krever dialyse. Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2).

Nedsatt leverfunksjon

På grunn av pioglitazonkomponenten, bør ikke Incresynd brukes hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2).

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Det er blitt utført dyrestudier av opptil 13 ukers varighet med de to virkestoffene i Incresync.

Samtidig behandling med alogliptin og pioglitazon produserte ikke nye toksisiteter, heller ikke ble eventuelle pioglitazonrelaterte funn forverret. Det ble ikke observert effekter på toksikokinetikiken til noen av forbindelsene.

Kombinasjonsbehandling med alogliptin og pioglitazon på drektige rotter ga en svak økning i pioglitazonrelaterte føtale effekter på veksthemming og viscerale variasjoner, men induserte ikke embryoføtal dødelighet eller teratogenitet.

Følgende data er funn fra studier gjennomført med alogliptin eller pioglitazon individuelt.

Alogliptin

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi og toksikologi.

NOAEL ("no-observed-adverse-effect level") i toksisitetstester ved gjentatt dosering til rotter og hunder i opptil henholdsvis 26 og 39 uker, frembrakte eksponeringsmarginer som var henholdsvis ca. 147 og 227 ganger høyere enn eksponering hos mennesker ved anbefalt daglig dose på 25 mg alogliptin.

Alogliptin var ikke gentoksisk i et standardspekter av in vitro- og in vivo-gentoksisitetsstudier.

Alogliptin var ikke karsinogent i 2-årige karsinogenitetsstudier utført på rotter og mus. Minimal til mild ukomplisert overgangsepitelhyperplasi ble sett i urinblæren hos hannrotter, ved laveste brukte dose (27 ganger høyre enn human eksponering) uten etablering av en klar NOEL (no observed effect level).

Det ble ikke observert bivirkninger av alogliptin på fertilitet, reproduksjonsevne eller tidlig embryonal utvikling hos rotter opp til en systemisk eksponering langt over human eksponering ved anbefalt dose. Fertiliteten ble ikke påvirket, men det ble observert en svak statistisk økning i antall unormale sædceller hos hanner ved en eksponering langt over human eksponering ved anbefalt dose.

Det forekommer placental overføring av alogliptin hos rotter.

Alogliptin var ikke teratogent hos rotter eller kaniner med en systemisk eksponering ved NOAEL langt over human eksponering ved anbefalt dose. Høyere doser av alogliptin var ikke teratogent, men ga maternal toksisitet og ble forbundet med forsinket og/eller manglende ossifikasjon og redusert føtal kroppsvekt.

I en pre- og postnatal utviklingsstudie på rotter skadet ikke eksponeringer langt over human eksponering ved anbefalt dose utviklingen av embryoet, og påvirket heller ikke avkommets vekst og utvikling. Høyere doser av alogliptin reduserte avkommets kroppsvekt og fremkalte noen utviklingseffekter som anses som sekundære til lav kroppsvekt.

Studier på diegivende rotter indikerer at alogliptin utskilles i morsmelk.

Det ble ikke observert alogliptinrelaterte effekter hos unge rotter etter administrering med gjentatt dosering i 4 og 8 uker.

Pioglitazon

I toksikologiske studier var plasmavolumøkning med hemodilusjon, anemi og reversibel eksentrisk kardial hypertrofi konsistent etter gjentatt dosering til mus, rotter, hunder og aper. I tillegg ble det observert økt fettavsetning og -infiltrasjon. Disse funnene ble observert hos arter ved plasmakonsentrasjoner ≤4 ganger den kliniske eksponeringen. Føtal veksthemning fremkom tydelig i dyrestudier med pioglitazon. Dette kunne tilskrives pioglitazonets svekkelse av maternal hyperinsulinemi samt økt insulinresistens under graviditet, noe som derved reduserer tilgjengeligheten av metabolske substrater til føtal vekst.

Pioglitazon var uten gentoksisk potensial i et omfattende spekter av in vivo- og in vitro- gentoksisitetstester. En økt forekomst av hyperplasi (hanner og hunner) og tumorer (hanner) i urinblæreepitelet var tydelig hos rotter som ble behandlet med pioglitazon i opptil 2 år.

Det ble hevdet at dannelse og tilstedeværelse av nyresten med påfølgende irritasjon og hyperplasi var det mekanistiske grunnlaget for den observerte tumorogene responsen hos hannrotter. En 24-måneders mekanistisk studie på hannrotter viste at administrering av pioglitazon medførte økt forekomst av hyperplastiske endringer i urinblæren. Surgjøring av kosten reduserte forekomsten av tumorer signikant, men eliminerte den ikke. Tilstedeværelsen av mikrokrystaller forverret den hyperplastiske responsen, men ble ikke ansett å være den primære årsaken til hyperplastiske endringer. Det kan ikke utelukkes at funnet av tumorer i hannrotter har relevans for mennesker.

Det var ingen tumorogen respons hos verken hann- eller hunnmus. Hyperplasi i urinblæren ble ikke observert hos hunder eller aper som ble behandlet med pioglitazon i opptil 12 måneder.

I en dyremodell for familiær adenomatøs polypose resulterte behandling med to andre tiazolidindioner i flere tumorer i tykktarmen. Relevansen av dette funnet er ukjent.

Miljørisikovurdering

Det forventes ingen miljøpåvirkning fra klinisk bruk av pioglitazon.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne

Mannitol

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydroksypropylcellulose

Krysskarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Laktosemonohydrat

Filmdrasjering

Incresync 12,5 mg /

Incresync 12,5 mg /

Incresync 25 mg /

Incresync 25 mg /

30 mg filmdrasjerte

45 mg filmdrasjerte

30 mg filmdrasjerte

45 mg filmdrasjerte

tabletter

tabletter

tabletter

tabletter

Hypromellose

Hypromellose

Hypromellose

Hypromellose

Talkum

Talkum

Talkum

Talkum

Titandioksid (E171)

Titandioksid (E171)

Titandioksid (E171)

Titandioksid (E171)

Makrogol 8000

Makrogol 8000

Makrogol 8000

Makrogol 8000

Rødt jernoksid (E172)

Rødt jernoksid (E172)

Rødt jernoksid (E172)

Rødt jernoksid (E172)

Gult jernoksid (E172)

 

Gult jernoksid (E172)

 

Trykksverte

 

 

 

Incresync 12,5 mg /

Incresync 12,5 mg /

Incresync 25 mg /

Incresync 25 mg /

30 mg filmdrasjerte

45 mg filmdrasjerte

30 mg filmdrasjerte

45 mg filmdrasjerte

tabletter

tabletter

tabletter

tabletter

Skjellakk

Skjellakk

Skjellakk

Skjellakk

Rødt jernoksid (E172)

Rødt jernoksid (E172)

Svart jernoksid (E172)

Svart jernoksid (E172)

Karnaubavoks

Karnaubavoks

 

 

Glyserolmonooleat

Glyserolmonooleat

 

 

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

4 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser vedrørende temperatur. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.

6.5Emballasje (type og innhold)

Blistere av nylon/aluminium/polyvinylklorid (PVC) med gjennomtrykkbart deksel av aluminiumsfolie. Pakningsstørrelser på 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 eller 100 filmdrasjerte tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danmark

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSENUMRE

EU/1/13/842/001-036

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 19. september 2013

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter