Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Intelence (etravirine) – Preparatomtale - J05AG04

Updated on site: 08-Oct-2017

Medikamentets navnIntelence
ATC-kodeJ05AG04
Stoffetravirine
ProdusentJanssen-Cilag International NV

1.LEGEMIDLETS NAVN

INTELENCE 25 mg tabletter

INTELENCE 100 mg tabletter

INTELENCE 200 mg tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

INTELENCE 25 mg tabletter

Hver tablett inneholder 25 mg etravirin.

Hjelpestoff med kjent effekt: Hver tablett inneholder 40 mg laktose.

INTELENCE 100 mg tabletter

Hver tablett inneholder 100 mg etravirin.

Hjelpestoff med kjent effekt: Hver tablett inneholder 160 mg laktose.

INTELENCE 200 mg tabletter

Hver tablett inneholder 200 mg etravirin.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

INTELENCE 25 mg tabletter Tablett

Hvit til off-white oval tablett, med delestrek og “TCM” nedfelt på én side av tabletten. Tabletten kan deles i like doser.

INTELENCE 100 mg tabletter Tablett

Hvit til off-white oval tablett, med “T125” nedfelt på én side av tabletten og “100” på den andre siden.

INTELENCE 200 mg tabletter Tablett

Hvit til off-white bikonveks, avlang tablett, med “T200” nedfelt på én side av tabletten.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

INTELENCE, i kombinasjon med en boostret proteasehemmer og andre antiretrovirale legemidler, er indisert for behandling av infeksjon med humant immunsviktvirus type 1 (HIV-1) hos voksne pasienter som tidligere er behandlet med antiretrovirale midler og pediatriske pasienter fra 6 års alder som tidligere er behandlet med antiretrovirale midler (se pkt. 4.4, 4.5 og 5.1).

Indikasjonen hos voksne er basert på uke 48 analyser fra to fase III studier av INTELENCE gitt i kombinasjon med et optimalt bakgrunnsregime der darunavir/ritonavir var inkludert hos pasienter som tidligere har fått flere HIV-behandlinger. Indikasjonen hos pediatriske pasienter er basert på uke 48 analyser fra en enarmet fase II studie med pediatriske pasienter som tidligere var behandlet med antiretrovirale midler (se pkt. 5.1).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling bør igangsettes av en lege som har erfaring med behandling av HIV-infeksjon.

INTELENCE må alltid gis i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler.

Dosering

Voksne

Anbefalt INTELENCE dose for voksne er 200 mg (to 100 mg tabletter) tatt oralt to ganger daglig rett etter et måltid (se pkt. 5.2).

Pediatrisk populasjon (6 år til under 18 år)

Anbefalt INTELENCE dose for pediatriske pasienter (6 år til under 18 år som veier minst 16 kg) er basert på kroppsvekt (se tabell nedenfor). INTELENCE tablett(er) skal tas oralt rett etter et måltid (se pkt. 5.2).

Anbefalt INTELENCE dose for pediatriske pasienter i alderen 6 år til under 18 år

Kroppsvekt

Dose

Tabletter

≥ 16 til < 20 kg

100 mg to ganger

fire 25 mg tabletter to ganger daglig eller

 

daglig

én 100 mg tablett to ganger daglig

≥ 20 til < 25 kg

125 mg to ganger

fem 25 mg tabletter to ganger daglig eller

 

daglig

én 100 mg tablett og én 25 mg tablett to ganger

 

 

daglig

≥ 25 til < 30 kg

150 mg to ganger

seks 25 mg tabletter to ganger daglig eller

 

daglig

én 100 mg tablett og to 25 mg tabletter to ganger

 

 

daglig

≥ 30 kg

200 mg to ganger

åtte 25 mg tabletter to ganger daglig eller

 

daglig

to 100 mg tabletter to ganger daglig

 

 

eller én 200 mg tablett to ganger daglig

Manglende dose

I tilfelle en manglende dose INTELENCE oppdages innen 6 timer etter vanlig doseringstidspunkt, bør pasientene ta den forskrevne dosen rett etter et måltid så fort som mulig og så ta den neste dosen i følge det vanlige doseringsregimet. Hvis dette oppdages senere enn 6 timer etter at dosen vanligvis skal tas bør den manglende dosen ikke tas, og pasienten bør fortsette med det vanlige doseringsregimet.

Eldre

Begrenset informasjon er tilgjengelig om bruk av INTELENCE hos pasienter > 65 år (se pkt. 5.2), og det bør derfor utvises forsiktighet i denne populasjonen.

Nedsatt leverfunksjon

Ingen dosejustering foreslås hos pasienter med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh Klasse A eller B); INTELENCE bør brukes med forsiktighet hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon. Etravirins farmakokinetikk har ikke vært undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh Klasse C). INTELENCE er derfor ikke anbefalt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2).

Pediatrisk populasjon (under 6 år)

Sikkerhet og effekt av INTELENCE hos barn som er < 6 år eller veier mindre enn 16 kg har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Graviditet og postpartum

Basert på begrensede tilgjengelige data kreves ingen dosejustering under graviditet og postpartum (se pkt. 5.2).

Administrasjonsmåte Oral bruk.

Patientene bør instrueres om å svelge tabletten(e) hel(e) med væske, f.eks. vann. Pasienter som ikke klarer å svelge tabletten(e) hel(e) kan løse tabletten(e) opp i et glass vann.

For instruksjoner vedrørende oppløsning av dette legemidlet før administrering, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Samtidig bruk av elbasvir/grazoprevir (se pkt. 4.5).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Selv om effektiv viral suppresjon med antiretroviral behandling har vist å redusere risikoen for seksuell overføring av HIV-infeksjon betraktelig, kan en gjenværende risiko ikke utelukkes. Forholdsregler for å forhindre overføring bør tas i henhold til nasjonale retningslinjer.

INTELENCE bør optimalt sett kombineres med andre antiretrovirale midler som er aktive mot pasientens virus (se pkt. 5.1).

Nedsatt virologisk respons overfor etravirin ble observert hos pasienter som hadde virusstammer med 3 eller flere av følgende mutasjoner: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V og G190A/S (se pkt. 5.1).

Nye data vil kunne endre konklusjoner angående relevans av spesielle mutasjoner eller mutasjonsmønstre, og det anbefales at man alltid sjekker med oppdaterte tolkningssystemer for å analysere testresultater om resistens.

For bruk av etravirin sammen med raltegravir eller maraviroc foreligger det ikke andre data enn de som er relatert til legemiddelinteraksjoner (se pkt. 4.5).

Alvorlige hud- og hypersensitivitetsreaksjoner

Alvorlige hudbivirkninger er rapportert med INTELENCE; Stevens-Johnson Syndrom og erythema multiforme har vært rapportert i sjeldne tilfeller (< 0,1 %). Behandling med INTELENCE bør avsluttes hvis det utvikles en alvorlig hudreaksjon.

Det foreligger en begrenset mengde kliniske data, og en økt risiko for hudreaksjoner hos pasienter som tidligere har hatt NNRTI relaterte hudreaksjoner kan ikke utelukkes. Forsiktighet bør utvises hos slike pasienter, særlig hos de som har hatt alvorlige legemiddelrelaterte hudreaksjoner.

Tilfeller av alvorlig og noen ganger dødelig hypersensitivitestsyndrom, inkludert DRESS (Drug Rash with Eosiniphilia and Systemic Symptoms/legemiddelutslett med eosinofili og systemiske symptomer) og TEN (Toksisk Epidermal Nekrolyse), har blitt rapportert ved bruk av INTELENCE (se pkt. 4.8). DRESS-syndromet er karakterisert ved utslett, feber, eosinofili og systemiske reaksjoner (inkludert, men ikke begrenset til, alvorlig utslett eller utslett ledsaget av feber, generelt nedsatt allmenntilstand, utmattelse, muskel- eller leddsmerter, blemmer, munnsår, konjunktivitt, hepatitt og eosinofili). Dette oppstår vanligvis etter 3-6 uker og utfallet er bra i de fleste tilfeller etter avsluttet behandling og oppstart av kortikosteroidbehandling.

Pasienter skal instrueres om å søke medisinske råd hvis alvorlig utslett eller hypersensitivitetsreaksjoner oppstår. Pasienter under behandling som diagnostiseres med en hypersensitivitetsreaksjon skal avbyte behandlingen med INTELENCE umiddelbart.

Forsinket avbrudd av behandlingen med INTELENCE etter utbrudd av alvorlig utslett, kan resultere i en livstruende reaksjon.

Pasienter som har stoppet behandlingen på grunn av hypersensitivitetsreaksjoner skal ikke gjennoppta behandling med INTELENCE.

Utslett

Utslett er rapportert med INTELENCE. Oftest var utslettene milde til moderate, forekom i andre behandlingsuke, og sjelden etter uke 4. Utslett var oftest selvbegrensende og generelt borte innen 1 til 2 uker ved kontinuerlig behandling. Ved forskrivning av INTELENCE til kvinner, bør forskriveren være klar over at insidensen av utslett var høyere hos kvinner (se pkt. 4.8).

Eldre

Det er begrenset erfaring hos eldre pasienter: i fase III studiene fikk 6 pasienter i alderen 65 år eller eldre og 53 pasienter mellom 56 og 64 år INTELENCE. Type og frekvens av bivirkninger hos pasienter > 55 år lignet på de hos yngre pasientene (se pkt. 4.2 og 5.2).

Graviditet

Grunnet økt eksponering for etravirin under graviditet, bør det utvises forsiktighet hos gravide pasienter som har samtidig behov for andre legemidler eller med komorbiditet som kan øke eksponering for etravirin ytterligere.

Pasienter med annen samtidig sykdom

Nedsatt leverfunksjon

Etravirin metaboliseres og elimineres først og fremst via leveren, og er sterkt bundet til plasmaproteiner. Effekter på grunn av ubundet eksponering kan forventes (er ikke undersøkt), og forsiktighet bør derfor utvises hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon. INTELENCE er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh Klasse C) og det anbefales ikke brukt hos disse pasientene (se pkt. 4.2 og 5.2).

Samtidig infeksjon med HBV (hepatitt B virus) eller HCV (hepatitt C virus)

Begrenset informasjon er tilgjengelig om pasienter som er infisert med hepatitt B eller C virus i tillegg til HIV, så forsiktighet bør utvises hos disse. Det kan ikke utelukkes at de kan ha høyere nivåer av leverenzymer.

Vekt og metabolske parametre

Vektøkning og en økning i lipid- og glukosenivåene i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. Slike endringer kan være forbundet med både kontroll av sykdommen og livsstil. For lipider er det i noen tilfeller bevis for at det er en effekt av behandlingen, mens for vektøkning er det ingen sterke bevis som relaterer dette til noen spesiell behandling. For monitorering av lipidnivåer og glukose i blodet, vises det til etablerte retningslinjer for HIV behandling. Lipidforstyrrelser skal behandles slik det anses klinisk hensiktsmessig.

Immunt reaktiveringssyndrom

Hos HIV-smittede pasienter med alvorlig immunsvikt på det tidspunkt de skal begynne med CART, kan inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener oppstå og føre til alvorlige kliniske tilstander eller forverring av symptomer. Slike reaksjoner er stort sett observert de første ukene eller månedene etter igangsetting av CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitt, generaliserte og/eller fokale mykobakterielle infeksjoner og pneumoni forårsaket av Pneumocystis jiroveci. Ethvert symptom på betennelse bør undersøkes og behandling igangsettes om nødvendig.

Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom) har også vært rapportert i forbindelse med immun reaktivering. Tidspunktet for når disse hendelsene inntreffer er imidlertid mer variabelt, og slike reaksjoner kan oppstå flere måneder etter behandlingsstart (se pkt. 4.8).

Osteonekrose

Selv om etiologien anses å være multifaktoriell (inkludert bruk av kortikosteroider, alkoholforbruk, alvorlig immunsuppresjon, høyere kroppsmasseindeks), er tilfeller av osteonekrose rapportert særlig hos pasienter med langtkommet HIV-sykdom og/eller langvarig eksponering for CART. Pasienter bør

rådes til å søke medisinsk hjelp hvis de opplever vonde eller stive ledd eller har vanskeligheter med å bevege seg.

Legemiddelinteraksjoner

Det er ikke anbefalt å kombinere etravirin med tipranavir/ritonavir, på grunn av markert farmakokinetisk interaksjon (76 % reduksjon av etravirin AUC) som kan føre til markant redusert virologisk respons til etravirin.

Kombinasjon av etravirin med simeprevir, daklatasvir, atazanavir/kobicistat eller darunavir/kobicistat er ikke anbefalt (se pkt. 4.5).

For ytterligere informasjon om interaksjoner med andre legemidler se pkt. 4.5.

Laktoseintoleranse og laktasemangel INTELENCE 25 mg tabletter

Hver tablett inneholder 40 mg laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer forbundet med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp-laktasemangel) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

INTELENCE 100 mg tabletter

Hver tablett inneholder 160 mg laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer forbundet med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp-laktasemangel) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Legemidler som påvirker etravirineksponering

Etravirin metaboliseres av CYP3A4, CYP2C9 og CYP2C19 etterfulgt av glukuronidering av metabolittene ved uridindifosfatglukuronosyltransferase (UDPGT). Legemidler som induserer CYP3A4, CYP2C9 eller CYP2C19 kan øke clearance av etravirin, og resultere i lavere plasmakonsentrasjoner av etravirin.

INTELENCE gitt sammen med andre legemidler som er inhibitorer av CYP3A4, CYP2C9 eller CYP2C19 kan redusere clearance av etravirin og kan resultere i økte plasmakonsentrasjoner av etravirin.

Legemidler som påvirkes av bruken av etravirin

Etravirin er en svak CYP3A4-induser. Bruk av INTELENCE sammen med legemidler som primært metaboliseres av CYP3A4 kan resultere i reduserte plasmakonsentrasjoner av slike legemidler, noe som kan forårsake reduserte eller forkortede terapeutiske effekter.

Etravirin er en svak inhibitor av CYP2C9 og CYP2C19. Etravirin er også en svak inhibitor av p-glykoprotein. Samtidig bruk av legemidler som primært metaboliseres av CYP2C9 eller CYP2C19, eller transporteres av p-glykoprotein, kan resultere i økte plasmakonsentrasjoner av slike legemidler, som igjen kan øke eller forlenge deres terapeutiske effekt eller endre deres bivirkningsprofil.

Tabell 1 viser en liste med kjente og teoretiske interaksjoner med utvalgte antiretrovirale og ikke-antiretrovirale legemidler. Tabellen er ikke altomfattende.

Interaksjonstabell

Interaksjoner mellom etravirin og andre legemidler tatt samtidig er presentert i tabell 1 (økning er angitt med “↑”, reduksjon med “↓”, ingen endring som “↔”, ikke gjort som “ND” (Not done), konfidensintervall som “KI”).

Tabell 1:

Interaksjoner og doseanbefalinger med andre legemidler

 

Legemiddel etter

Effekter på legemiddelnivå

Anbefalinger angående

terapiområde

Minste kvadraters metode

samtidig bruk

 

 

gjennomsnittsratio

 

 

 

(90 % KI; 1,00 = Ingen effekt)

 

ANTIINFEKTIVA

 

 

Antiretrovirale legemidler

 

 

NRTI

 

 

 

Didanosin

 

didanosin

Ingen signifikant effekt er

400 mg en gang daglig

AUC ↔ 0,99 (0,79-1,25)

observert på farmakokinetikk

 

 

Cmin ND

(FK) parametre for didanosin

 

 

Cmax ↔ 0,91 (0,58-1,42)

og etravirin. INTELENCE

 

 

etravirin

og didanosin kan brukes uten

 

 

AUC ↔ 1,11 (0,99-1,25)

dosejusteringer.

 

 

Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18)

 

 

 

Cmax ↔ 1,16 (1,02-1,32)

 

Tenofovirdisoproksil

tenofovir

Ingen signifikant effekt er

245 mg en gang dagligb

AUC ↔ 1,15 (1,09-1,21)

observert på FK parametre

 

 

Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26)

for tenofovir og etravirin.

 

 

Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27)

INTELENCE og tenofovir

 

 

etravirin

kan brukes uten

 

 

AUC ↓ 0,81 (0,75-0,88)

dosejustering.

 

 

Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91)

 

 

 

Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88)

 

Andre NRTI

Ikke undersøkt, men ingen interaksjon er

Etravirin kan brukes sammen

 

 

forventet basert på den primære renale

med disse NRTI uten

 

 

eliminasjonsruten for andre NRTI (f.eks.

dosejustering.

 

 

abakavir, emtricitabin, lamivudin, stavudin og

 

 

 

zidovudin).

 

NNRTI

 

 

 

Efavirenz

 

Det å kombinere to NNRTI har ikke vist seg å

Det er ikke anbefalt å gi

Nevirapin

 

være gunstig. Samtidig bruk av INTELENCE

INTELENCE sammen med

Rilpivirin

 

og efavirenz eller nevirapin kan føre til

andre NNRTI.

 

 

betydelig nedgang i plasmakonsentrasjonen av

 

 

 

etravirin og tap av terapeutisk effekt av

 

 

 

INTELENCE.

 

 

 

Samtidig bruk av INTELENCE og rilpivirin

 

 

 

kan føre til reduksjon i plasmakonsentrasjonen

 

 

 

av rilpivirin og tap av terapeutisk effekt av

 

 

 

rilpivirin.

 

HIV proteasehemmere (PI) – Ikke-boostret (dvs. uten samtidig bruk av lavdose ritonavir)

Indinavir

 

Samtidig bruk av INTELENCE og indinavir

Det er ikke anbefalt å gi

 

 

kan føre til betydelig reduksjon av

INTELENCE sammen med

 

 

plasmakonsentrasjonen av indinavir og tap av

indinavir.

 

 

terapeutisk effekt av indinavir.

 

Nelfinavir

 

Ikke undersøkt. INTELENCE forventes å øke

Det er ikke anbefalt å gi

 

 

plasmakonsentrasjonen av nelfinavir.

INTELENCE sammen med

 

 

 

nelfinavir.

HIV PI – Boostret med lavdose ritonavir

 

Atazanavir/ritonavir

atazanavir

INTELENCE og

300/100 mg en gang

AUC ↓ 0,86 (0,79-0,93)

atazanavir/ritonavir kan

daglig

 

Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71)

brukes uten dosejustering.

 

 

Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05)

 

 

 

etravirin

 

 

 

AUC ↑ 1,30 (1,18-1,44)

 

 

 

Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42)

 

 

 

Cmax ↑ 1,30 (1,17-1,44)

 

Darunavir/ritonavir

darunavir

INTELENCE og

600/100 mg to ganger

AUC ↔ 1,15 (1,05-1,26)

darunavir/ritonavir kan

daglig

Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17)

brukes uten dosejustering (se

 

 

Cmax ↔ 1,11 (1,01-1,22)

også pkt. 5.1).

 

 

etravirin

 

 

 

AUC ↓ 0,63 (0,54-0,73)

 

 

 

Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61)

 

 

 

Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82)

 

Fosamprenavir/ritonavir

amprenavir

Det kan være nødvendig med

700/100 mg to ganger

AUC ↑ 1,69 (1,53-1,86)

dosereduksjon av

daglig

Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25)

amprenavir/ritonavir og

 

 

Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79)

fosamprenavir/ritonavir ved

 

 

etravirin

samtidig bruk av

 

 

AUC ↔a

INTELENCE. Bruk av oral

 

 

Cmin a

løsning kan vurderes ved

 

 

Cmax a

dosereduksjon.

Lopinavir/ritonavir

lopinavir

INTELENCE og

(tablett)

AUC ↔ 0,87 (0,83-0,92)

lopinavir/ritonavir kan

400/100 mg to ganger

Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88)

brukes uten dosejusteringer.

daglig

Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96)

 

 

 

etravirin

 

 

 

AUC ↓ 0,65 (0,59-0,71)

 

 

 

Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62)

 

 

 

Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78)

 

Saquinavir/ritonavir

saquinavir

INTELENCE og

1 000/100 mg to ganger

AUC ↔ 0,95 (0,64-1,42)

saquinavir/ritonavir kan

daglig

Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38)

brukes uten dosejusteringer.

 

 

Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42)

 

 

 

etravirin

 

 

 

AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80)

 

 

 

Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87)

 

 

 

Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75)

 

Tipranavir/ritonavir

tipranavir

Det er ikke anbefalt å gi

500/200 mg to ganger

AUC ↑ 1,18 (1,03-1,36)

tipranavir/ritonavir sammen

daglig

Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59)

med INTELENCE (se

 

 

Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27)

pkt. 4.4).

 

 

etravirin

 

 

 

AUC ↓ 0,24 (0,18-0,33)

 

 

 

Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25)

 

 

 

Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,40)

 

HIV PI – Boostret med kobicistat

 

Atazanavir/kobicistat

Ikke undersøkt. Samtidig bruk av

Samtidig bruk av

Darunavir/kobicistat

INTELENCE og atazanavir/kobicistat eller

INTELENCE og

 

 

darunavir/kobicistat kan redusere

atazanavir/kobicistat eller

 

 

plasmakonsentrasjonen av PI og/eller

darunavir/kobicistat er ikke

 

 

kobicistat, som kan medføre tap av terapeutisk

anbefalt.

 

 

effekt og resistensutvikling.

 

CCR5 antagonister

 

 

Maraviroc

 

maraviroc

Den anbefalte dosen for

300 mg to ganger

 

AUC ↓ 0,47 (0,38-0,58)

maraviroc kombinert med

daglig

 

Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71)

INTELENCE i nærvær av

 

 

Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57)

potente CYP3A hemmere

 

 

etravirin

(f.eks. boostret PI) er 150 mg

 

 

AUC ↔ 1,06 (0,99-1,14)

to ganger daglig unntatt for

Maraviroc/darunavir/

 

Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19)

fosamprenavir/ritonavir

ritonavir

 

Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17)

(maraviroc dose 300 mg to

150/600/100 mg to

 

maraviroc

ganger daglig). Ingen

ganger daglig

 

AUC ↑ 3,10* (2,57-3,74)

dosejustering er nødvendig

 

 

Cmin ↑ 5,27* (4,51-6,15)

for INTELENCE.

 

 

Cmax ↑ 1,77* (1,20-2,60)

Se også pkt. 4.4.

 

 

* sammenlignet med maraviroc 150 mg to

 

 

 

ganger daglig

 

Fusjonshemmere

Enfuvirtid

etravirin*

Ingen interaksjon forventes

90 mg to ganger daglig

AUC ↔a

for verken INTELENCE

 

C0h a

eller enfuvirtid når de tas

 

Enfuvirtidkonsentrasjoner er ikke undersøkt

samtidig.

 

og ingen effekt forventes.

 

 

* basert på populasjonsfarmakokinetiske

 

 

analyser

 

Integrasehemmere

 

 

Dolutegravir

dolutegravir

Etravirin reduserte

50 mg en gang daglig

AUC ↓ 0,29 (0,26-0,34)

dolutegravirs

 

Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16)

plasmakonsentrasjon

 

Cmax ↓ 0,48 (0,43-0,54)

signifikant. Etravirins effekt

 

etravirine

på dolutegravirs

 

AUC ↔a

plasmakonsentrasjon ble

 

Cmin a

redusert ved samtidig bruk

 

Cmax a

av darunavir/ritonavir eller

 

 

lopinavir/ritonavir, og

Dolutegravir +

dolutegravir

forventes å bli redusert av

darunavir/ritonavir

AUC↓ 0,75 (0,69-0,81)

atazanavir/ritonavir.

50 mg en gang daglig +

Cmin ↓ 0,63 (0,52-0,77)

 

600/100 mg to ganger

Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00)

INTELENCE bør kun brukes

daglig

etravirine

sammen med dolutegravir

 

AUC ↔a

dersom det gis samtidig med

 

Cmin a

atazanavir/ritonavir,

 

Cmax a

darunavir/ritonavir eller

 

 

lopinavir/ritonavir. Denne

 

dolutegravir

kombinasjonen kan brukes

Dolutegravir +

AUC↔ 1,11(1,02-1,20)

uten dosejustering.

Lopinavir/ritonavir

Cmin ↑ 1,28 (1,13-1,45)

 

50 mg en gang daglig +

Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13)

 

400/100 mg to ganger

etravirin

 

daglig

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

Raltegravir

raltegravir

INTELENCE og raltegravir

400 mg to ganger

AUC ↓ 0,90 (0,68-1,18)

kan brukes sammen uten

daglig

Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26)

dosejusteringer.

 

Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↔ 1,10 (1,03-1,16)

 

 

Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26)

 

 

Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12)

 

ANTIARYTMIKA

 

 

Digoksin

digoksin

INTELENCE og digoksin

0,5 mg enkeltdose

AUC ↑ 1,18 (0,90-1,56)

kan brukes sammen uten

 

Cmin ND

dosejusteringer. Det er

 

Cmax ↑ 1,19 (0,96-1,49)

anbefalt å følge

 

 

digoksinnivåer nøye når

 

 

digoksin kombineres med

 

 

INTELENCE.

Amiodaron

Ikke undersøkt. INTELENCE forventes å

Det bør utvises forsiktighet

Bepridil

redusere plasmakonsentrasjoner av disse

ved samtidig bruk av

Disopyramid

antiarrytmika.

INTELENCE og

Flekainid

 

antiarrytmika og hvis

Lidokain (systemisk)

 

terapeutiske konsentrasjoner

Meksiletin

 

er tilgjengelige bør de

Propafenon

 

monitoreres.

Kinidin

 

 

ANTIBIOTIKA

Azitromycin

Ikke undersøkt. Basert på galleeliminasjon av

INTELENCE og azitromycin

 

azitromycin, forventes ingen

kan brukes uten

 

legemiddelinteraksjoner mellom azitromycin

dosejusteringer.

 

og INTELENCE.

 

Klaritromycin

klaritromycin

Etravirin reduserte

500 mg to ganger

AUC ↓ 0,61 (0,53-0,69)

eksponeringen av

daglig

Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57)

klaritromycin; men

 

Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77)

konsentrasjoner av den

 

14-OH-klaritromycin

aktive metabolitten,

 

AUC ↑ 1,21 (1,05-1,39)

14-OH-klaritromycin var

 

Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22)

økt. Fordi

 

Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56)

14-OH-klaritromycin har

 

etravirin

redusert aktivitet mot

 

AUC ↑ 1,42 (1,34-1,50)

Mycobacterium avium

 

Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58)

kompleks (MAC), kan

 

Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56)

samlet aktivetet mot dette

 

 

patogenet muligens være

 

 

endret; derfor bør

 

 

alternativer til klaritromycin

 

 

vurderes for behandling av

 

 

MAC.

ANTIKOAGULANTIA

 

 

Warfarin

Ikke undersøkt. INTELENCE forventes å øke

Det er anbefalt at den

 

plasmakonsentrasjoner av warfarin.

internasjonale normaliserte

 

 

ratio (INR) monitoreres når

 

 

warfarin kombineres med

 

 

INTELENCE.

ANTIEPILEPTIKA

 

 

Karbamazepin

Ikke undersøkt. Karbazamepin, fenobarbital

Kombinasjonen anbefales

Fenobarbital

og fenytoin forventes å redusere

ikke.

Fenytoin

plasmakonsentrasjoner av etravirin.

 

ANTIFUNGALE MIDLER

 

 

Flukonazol

flukonazol

INTELENCE og flukonazol

200 mg en gang om

AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)

kan brukes uten

morgenen

Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98)

dosejustering.

 

Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↑ 1,86 (1,73-2,00)

 

 

Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31)

 

 

Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91)

 

Itrakonazol

Ikke undersøkt. Posakonazol, en potent

INTELENCE og disse

Ketokonazol

CYP3A4-hemmer, kan øke plasma-

antifungale midlene kan

Posakonazol

konsentrasjonene av etravirin. Itrakonazol og

brukes sammen uten

 

ketokonazol er potente hemmere så vel som

dosejusteringer.

 

substrater for CYP3A4. Samtidig systemisk

 

 

bruk av itrakonazol eller ketokonazol og

 

 

INTELENCE kan øke

 

 

plasmakonsentrasjonene av etravirin. Samtidig

 

 

kan plasmakonsentrasjonene av itrakonazol

 

 

eller ketokonazol reduseres av INTELENCE.

 

Vorikonazol

vorikonazol

INTELENCE og vorikonazol

200 mg to ganger

AUC ↑ 1,14 (0,88-1,47)

kan brukes uten

daglig

Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75)

dosejustering.

 

Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↑ 1,36 (1,25-1,47)

 

 

Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64)

 

 

Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38)

 

ANTIMALARIAMIDLER

Artemeter/

artemeter

Antimalariaresponsen bør

Lumefantrin

AUC ↓ 0,62 (0,48-0,80)

følges nøye ved samtidig

80/480 mg, 6 doser

Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01)

administrering av

etter 0, 8, 24, 36, 48 og

Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94)

INTELENCE og

60 timer

dihydroartemisinin

artemeter/lumefantrin, siden

 

AUC ↓ 0,85 (0,75-0,97)

en vesentlig reduksjon i

 

Cmin ↓ 0,83 (0,71-0,97)

eksponering overfor

 

Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99)

artemeter og/eller dets aktive

 

lumefantrin

metabolitt,

 

AUC ↓ 0,87 (0,77-0,98)

dihydroartemisinin, kan føre

 

Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15)

til en redusert

 

Cmax ↔ 1,07 (0,94-1,23)

antimalariaeffekt. Ingen

 

etravirin

dosejustering behøves for

 

AUC ↔ 1,10 (1,06-1,15)

INTELENCE.

 

Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14)

 

 

Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17)

 

ANTIMYKOBAKTERIELLE MIDLER

 

Rifampicin

Ikke undersøkt. Rifampicin og rifapentin er

Kombinasjonen anbefales

Rifapentin

forventet å redusere plasmakonsentrasjonen av

ikke.

 

etravirin.

 

 

INTELENCE bør brukes i kombinasjon med

 

 

en boostret PI. Rifampicin er kontraindisert i

 

 

kombinasjon med boostrede PI.

 

Rifabutin

I kombinasjon med en boostret PI:

Kombinasjonen av

300 mg en gang daglig

Ingen interaksjonsstudie har vært gjennomført.

INTELENCE med en

 

Basert på historiske data kan det forventes en

boostret PI og rifabutin bør

 

avtagende eksponering av etravirin, mens

brukes med forsiktighet

 

derimot en økning i rifabutineksponeringen og

p.g.a. risikoen for redusert

 

spesielt av 25-O-desacetyl-rifabutin kan

eksponering overfor etravirin

 

forventes.

og risikoen for en økning av

 

 

rifabutin og

 

Ikke i kombinasjon med en boostret PI

25-O-desacetyl-rifabutin

 

(utenfor den anbefalte indikasjonen til

eksponeringen.

 

etravirin):

Tett monitorering av

 

rifabutin

virologisk respons og

 

AUC ↓ 0,83 (0,75-0,94)

rifabutinrelaterte

 

Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87)

bivirkninger er anbefalt.

 

Cmax ↓ 0,90 (0,78-1,03)

Vennligst se

 

25-O-desacetyl-rifabutin

produktinformasjonen for

 

AUC ↓ 0,83 (0,74-0,92)

den samtidig boostrede PI for

 

Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87)

hvilken dosejustering av

 

Cmax ↓ 0,85 (0,72-1,00)

rifabutin som skal brukes.

 

etravirin

 

 

AUC ↓ 0,63 (0,54-0,74)

 

 

Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74)

 

 

Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74)

 

BENZODIAZEPINER

 

 

Diazepam

Ikke undersøkt. Etravirin forventes å øke

Alternativer til diazepam bør

 

plasma- konsentrasjonen av diazepam.

vurderes.

KORTIKOSTEROIDER

 

 

Deksametason

Ikke undersøkt. Deksametason forventes å

Systemisk deksametason bør

(systemisk)

redusere plasmakonsentrasjonen av etravirin

brukes med forsiktighet eller

 

 

alternativer bør vurderes,

 

 

særlig ved langvarig bruk.

ØSTROGENBASERTE PREVENSJONSMIDLER

Etinylestradiol

etinylestradiol

Kombinasjonen av

0,035 mg en gang

AUC ↑ 1,22 (1,13-1,31)

østrogen- og/eller

daglig

Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18)

progesteronbaserte

Noretindron

Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46)

prevensjonsmidler og

1 mg en gang daglig

noretindron

INTELENCE kan brukes

 

AUC ↔ 0,95 (0,90-0,99)

uten dosejustering.

 

Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90)

 

 

Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

HEPATITT C-VIRUS (HCV) DIREKTEVIRKENDE ANTIVIRALE MIDLER

Ribavirin

Ikke undersøkt, men den renale eliminasjonen

Kombinasjonen av

 

av ribavirin gir ikke grunn til å forvente

INTELENCE og ribavirin

 

interaksjon.

kan brukes uten

 

 

dosejustering.

 

 

 

Boceprevir

boceprevir

Klinisk signifikans av

800 mg 3 ganger daglig

AUC ↑ 1,10 (0,94-1,28)

reduksjoner i etravirins

+ etravirin 200 mg hver

Cmax ↑ 1,10 (0,94-1,29)

farmakokinetiske parametre

12. time

Cmin ↓ 0,88 (0,66-1,17)

og boceprevirs Cmin i

 

etravirin

forbindelse med

 

AUC ↓ 0,77 (0,66-0,91)

kombinasjonsbehandling

 

Cmax ↓ 0,76 (0,68-0,85)

med HIV-antiretrovirale

 

Cmin ↓ 0,71 (0,54-0,95)

legemidler som også

 

 

påvirker farmakokinetikken

 

 

til etravirin og/eller

 

 

boceprevir, har ikke blitt

 

 

undersøkt direkte. Økt

 

 

klinisk og laboratoriebasert

 

 

monitorering av HIV- og

 

 

HCV-suppresjon anbefales.

Daklatasvir

Ikke undersøkt. Samtidig bruk av

Samtidig bruk av

 

INTELENCE og daklatasvir kan redusere

INTELENCE og daklatasvir

 

konsentrasjonen av daklatasvir.

er ikke anbefalt.

Elbasvir/grazoprevir

Ikke undersøkt. Samtidig bruk av

Samtidig bruk er

 

INTELENCE og elbasvir/grazoprevir kan

kontraindisert (se pkt. 4.3).

 

redusere konsentrasjonen av elbasvir og

 

 

grazoprevir og medføre redusert terapeutisk

 

 

effekt av elbasvir/grazoprevir.

 

Simeprevir

Ikke undersøkt. Samtidig bruk av

Samtidig bruk av

 

INTELENCE og simeprevir kan redusere

INTELENCE og simeprevir

 

plasmakonsentrasjonen av simeprevir.

er ikke anbefalt.

NATURLEGEMIDLER

 

 

Johannesurt (Hypericum

Ikke undersøkt. Johannesurt forventes å

Kombinasjonen anbefales

perforatum)

redusere plasmakonsentrasjonen av etravirin.

ikke.

HMG COA-REDUKTASEHEMMERE

 

Atorvastatin

atorvastatin

INTELENCE kan gis

40 mg en gang daglig

AUC ↓ 0,63 (0,58-0,68)

sammen med atorvastatin

 

Cmin ND

uten dosejusteringer, men

 

Cmax ↑ 1,04 (0,84-1,30)

dosen av atorvastatin må

 

2-OH-atorvastatin

kanskje endres basert på

 

AUC ↑ 1,27 (1,19-1,36)

klinisk respons.

 

Cmin ND

 

 

Cmax ↑ 1,76 (1,60-1,94)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↔ 1,02 (0,97-1,07)

 

 

Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)

 

 

Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02)

 

Fluvastatin

Ikke undersøkt. Ingen interaksjon mellom

Dosejustering for disse

Lovastatin

pravastatin og INTELENCE forventes.

HMG CoA-

Pravastatin

Lovastatin, rosuvastatin og simvastatin er

reduktasehemmerne kan

Rosuvastatin

CYP3A4-substrater som gitt samtidig med

være nødvendig.

Simvastatin

INTELENCE kan resultere i lavere plasma-

 

 

konsentrasjoner av HMG CoA-

 

 

reduktasehemmer. Fluvastatin og rosuvastatin

 

 

metaboliseres av CYP2C9 og gitt samtidig

 

 

med INTELENCE kan det føre til høyere

 

 

plasma- konsentrasjoner av HMG CoA-

 

 

reduktasehemmeren.

 

H2-RESEPTORANTAGONISTER

 

Ranitidin

etravirin

INTELENCE kan gis

150 mg to ganger

AUC ↓ 0,86 (0,76-0,97)

samtidig med

daglig

Cmin ND

H2-reseptorantagonister uten

 

Cmax ↓ 0,94 (0,75-1,17)

dosejusteringer.

IMMUNSUPPRESSIVA

 

 

Ciklosporin

Ikke undersøkt. Etravirin forventes å redusere

Samtidig bruk av systemiske

Sirolimus

plasmakonsentrasjonene av ciklosporin,

immunsuppressiva bør gjøres

Takrolimus

sirolimus og takrolimus.

med forsiktighet fordi

 

 

plasmakonsentrasjoner av

 

 

ciklosporin, sirolimus og

 

 

takrolimus kan påvirkes når

 

 

de gis samtidig med

 

 

INTELENCE.

NARKOTISKE ANALGETIKA

 

Metadon

R(-) metadon

Ingen endringer i metadon-

individuell dosering fra

AUC ↔ 1,06 (0,99-1,13)

dosering var nødvendig

60 mg til 130 mg en

Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)

basert på klinisk status i

gang daglig

Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09)

løpet av eller etter perioden

 

S(+) metadon

med samtidig bruk av

 

AUC ↔ 0,89 (0,82-0,96)

INTELENCE.

 

Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98)

 

 

Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

FOSFODIESTERASE, TYPE 5 (PDE-5)-HEMMERE

 

Sildenafil 50 mg

sildenafil

Samtidig bruk av PDE-5-

enkeltdose

AUC ↓ 0,43 (0,36-0,51)

hemmere og INTELENCE

Tadalafil

Cmin ND

kan kreve dosejustering av

Vardenafil

Cmax ↓ 0,55 (0,40-0,75)

PDE-5 hemmeren for å få

 

N-desmetyl-sildenafil

ønsket klinisk effekt.

 

AUC ↓ 0,59 (0,52-0,68)

 

 

Cmin ND

 

 

Cmax ↓ 0,75 (0,59-0,96)

 

BLODPLATEAGGREGASJONSHEMMERE

 

Klopidogrel

In vitro data viser at etravirin har hemmende

Som forsiktighetsregel

 

effekt på CYP2C19. Det er derfor mulig at

anbefales ikke samtidig bruk

 

etravirin kan hemme metabolismen av

av etravirin og klopidogrel.

 

klopidogrel til dennes aktive metabolitt ved

 

 

slik hemming av CYP2C19 in vivo. Klinisk

 

 

relevans for denne interaksjonen har ikke blitt

 

 

vist.

 

PROTONPUMPEHEMMERE

 

Omeprazol

etravirin

INTELENCE kan tas

40 mg en gang daglig

AUC ↑ 1,41 (1,22-1,62)

sammen med

 

Cmin ND

protonpumpehemmere uten

 

Cmax ↑ 1,17 (0,96-1,43)

dosejusteringer.

SELEKTIVE SEROTONIN REOPPTAKSHEMMERE (SSRI)

Paroksetin

paroksetin

INTELENCE kan tas

20 mg en gang daglig

AUC ↔ 1,03 (0,90-1,18)

sammen med paroksetin uten

 

Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02)

dosejusteringer.

 

Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↔ 1,01 (0,93-1,10)

 

 

Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17)

 

 

Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15)

 

aSammenligning basert på historisk kontroll

bStudie ble gjennomført med tenofovirdisoproksilfumarat 300 mg en gang daglig

Merknad: I legemiddelinteraksjonsstudier ble det brukt ulike formuleringer og/eller doser av etravirin som førte til lignende eksponering og derfor er interaksjoner som er relevante for én formulering også relevant for den andre.

Pediatrisk populasjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Som en generell regel, når det bestemmes å bruke antiretrovirale midler til å behandle HIV-infeksjon hos gravide kvinner, og dermed redusere risikoen for vertikal overføring av HIV til den nyfødte, bør data fra dyreforsøk samt klinisk erfaring hos gravide kvinner tas med i betrakningen ved vurdering av sikkerheten for fosteret.

Overføring via placenta er observert i drektige rotter, men det er ikke kjent om placentaoverføring av INTELENCE også kan forekomme hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på svangerskapsforløp, embryo-/fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se pkt. 5.3). Basert på data fra dyrestudier er det lite trolig at det er noen risiko for misdannelser hos mennesker. De kliniske dataene gir ikke grunnlag for bekymringer vedrørende sikkerheten, men de er svært begrensede.

Amming

Det er ikke kjent om etravirin blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Som en generell regel for å forhindre overføring av HIV, anbefales det at HIV-infiserte kvinner ikke under noen omstendighet ammer sine barn.

Fertilitet

Ingen fertilitetsdata fra mennesker er tilgjengelige for etravirin. Det var ingen effekt på parring eller fertilitet hos rotter som ble behandlet med etravirin (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

INTELENCE har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Bivirkninger som søvnighet og svimmelhet er rapportert med samme insidens hos pasienter behandlet med INTELENCE som for placebo (se pkt. 4.8). Det foreligger ingen bevis på at INTELENCE kan endre pasientens evne til å kjøre bil og bruke maskiner, men bivirkningsprofilen bør tas i betraktning.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Sikkerhetsvurderingen er basert på alle data fra 1 203 pasienter i de placebokontrollerte fase III studiene DUET-1 og DUET-2 hos voksne HIV-1-infiserte pasienter som tidligere er behandlet med antiretrovirale midler; 599 av dem fikk INTELENCE (200 mg to ganger daglig) (se pkt. 5.1). I disse sammenslåtte studiene var median eksponeringstid 52,3 uker for pasientene i INTELENCE-gruppen.

De hyppigst rapporterte bivirkningene (insidens ≥ 10 % i INTELENCE-gruppen) av alle intensiteter som forekom i fase III studiene i var utslett (19,2 % i INTELENCE-gruppen versus 10,9 % i

placebogruppen), diaré (18,0 % i INTELENCE-gruppen versus 23,5 % i placebogruppen), kvalme (14,9 % i INTELENCE-gruppen versus 12,7 % i placebogruppen) og hodepine (10,9 % i INTELENCE-gruppen versus 12,7 % i placebogruppen). Frekvensen for frafall på grunn av bivirkninger var 7,2 % hos pasientene som fikk INTELENCE og 5,6 % hos de som fikk placebo. Den vanligste bivirkningen som førte til frafall var utslett (2,2 % i INTELENCE-gruppen versus 0 % i placebogruppen).

Utslett var oftest milde til moderate, generelt makulært til makulopapulært eller erytematøst, forekom oftest i den andre behandlingsuken, og forekom sjelden etter uke 4. Utslettet var oftest selvbegrensende, og var som regel over innen 1 til 2 uker ved kontinuerlig behandling (se pkt. 4.4). Frekvensen av utslett var høyere hos kvinner enn hos menn i INTELENCE-gruppen i DUET studiene (utslett ≥ grad 2 ble rapportert hos 9/60 [15,0 %] kvinner og 51/539 [9,5 %] menn, og seponering som følge av utslett ble rapportert hos 3/60 [5,0 %] kvinner og 10/539 [1,9 %] menn) (se pkt. 4.4). Det var ingen kjønnsforskjeller med hensyn til alvorlighetsgrad eller avbrutt behandling på grunn av utslett. Det foreligger imidlertid begrenset mengde kliniske data, og en økt risiko for hudreaksjoner hos pasienter med tidligere NNRTI-assosierte hudreaksjoner kan ikke utelukkes (se pkt. 4.4).

Oversikt over bivirkninger i tabellform

Rapporter om bivirkninger av moderat eller sterkere intensitet (≥ grad 2) hos pasienter behandlet med INTELENCE er oppsummert i tabell 2 (bakgrunnsregimer betegnes som ”BR”). Unormale laboratorieverdier som anses å være bivirkninger er beskrevet i et avsnitt i tabell 2. Bivirkningene er presentert etter organklassesystem og frekvens. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Frekvenser er beskrevet som svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10) og mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100). Sjeldne og svært sjeldne bivirkninger kan ikke detekteres på grunn av antallet pasienter som var inkludert i DUET-studiene.

Tabell 2: DUET-1 og DUET-2 studiene

Organklassesystem

Frekvens

Bivirkninger (INTELENCE + BR versus Placebo +

 

 

BR)

Sykdommer i blod og

vanlige

trombocytopeni (1,3 % vs 1,5 %), anemi (4,0 % vs

lymfatiske organer

 

3,8 %)

Forstyrrelser i

mindre

immunt rekonstitueringssyndrom (0,2 % vs 0,3 %),

immunsystemet

vanlige

overfølsomhet overfor legemidler (0,8 % vs 1,2 %)

Stoffskifte- og

vanlige

diabetes mellitus (1,3 % vs 0,2 %), hyperglykemi

ernæringsbetingede

 

(1,5 % vs 0,7 %), hyperkolesterolemi (4,3 % vs 3,6 %),

sykdommer

 

hypertriglyseridemi (6,3 % vs 4,3 %), hyperlipidemi

 

 

(2,5 % vs 1,3 %)

 

mindre

anoreksi (0,8 % vs 1,5 %), dyslipidemi (0,8 %vs 0,3 %)

 

vanlige

 

Psykiatriske lidelser

vanlige

angst (1,7 % vs 2,6 %), søvnløshet (2,7 % vs 2,8 %)

 

mindre

forvirringstilstand (0,2 % vs 0,2 %), desorientering

 

vanlige

(0,2 % vs 0,3 %), mareritt (0,2 % vs 0,2 %),

 

 

søvnforstyrrelser (0,5 % vs 0,5 %), nervøsitet (0,2 % vs

 

 

0,3 %), unormale drømmer (0,2 % vs 0,2 %)

Nevrologiske

vanlige

perifer nevropati (3,8 % vs 2,0 %), hodepine (3,0 % vs

sykdommer

 

4,5 %)

 

mindre

epileptisk anfall (0,5 % vs 0,7 %), synkope (0,3 % vs

 

vanlige

0,3 %), amnesi (0,3 % vs 0,5 %), skjelvinger (tremor)

 

 

(0,2 % vs 0,3 %), somnolens (0,7 % vs 0,5 %), parestesi

 

 

(0,7 % vs 0,7 %), hypoestesi (0,5 % vs 0,2 %), forlenget

 

 

søvn (hypersomnia) (0,2 % vs 0 %),

 

 

oppmerksomhetsforstyrrelser (0,2 % vs 0,2 %)

Øyesykdommer

mindre

tåkesyn (0,7 % vs 0 %)

 

vanlige

 

Sykdommer i øre og

mindre

svimmelhet (vertigo) (0,2 % vs 0,5 %)

labyrint

vanlige

 

Hjertesykdommer

vanlige

myokardinfarkt (1,3 % vs 0,3 %)

 

mindre

atrieflimmer (0,2 % vs 0,2 %), hjertekrampe (angina

 

vanlige

pectoris) (0,5 % vs 0,3 %)

Karsykdommer

vanlige

hypertensjon (3,2 % vs 2,5 %)

Sykdommer i

mindre

bronkospasmer (0,2 % vs 0 %), anstrengelsesrelatert

respirasjonsorganer,

vanlige

dyspné (0,5 % vs 0,5 %)

thorax og mediastinum

 

 

Gastrointestinale

vanlige

gastroøsofagal reflukssykdom (1,8 % vs 1,0 %), diaré

sykdommer

 

(7,0 % vs 11,3 %), oppkast (2,8 % vs 2,8 %), kvalme

 

 

(5,2 % vs 4,8 %), abdominalsmerter (3,5 % vs 3,1 %),

 

 

flatulens (1,5 % vs 1,0 %), gastritt (1,5 % vs 1,0 %)

 

mindre

pankreatitt (0,7 % vs 0,3 %), blodig oppkast (0,2 % vs

 

vanlige

0 %), stomatitt (0,2 % vs 0,2 %), forstoppelse (0,3 % vs

 

 

0,5 %), abdominal distensjon (0,7 % vs 1,0 %),

 

 

munntørrhet (0,3 % vs 0 %), oppkastfornemmelser

 

 

(0,2 % vs 0 %)

Sykdommer i lever og

mindre

hepatitt (0,2 % vs 0,3 %), hepatisk steatose (0,3 % vs

galleveier

vanlige

0 %), cytolytisk hepatitt (0,3 % vs 0 %), hepatomegali

 

 

(0,5 vs 0,2 %)

Hud- og

svært vanlige

utslett (10,0 % vs 3,5 %)

underhudssykdommer

vanlige

nattesvette (1,0 % vs 1,0 %)

 

mindre

opphovnet ansikt (0,3 % vs 0 %), økt svetting

 

vanlige

(hyperhidrose) (0,5 % vs 0,2 %), prurigo (0,7 % vs

 

 

0,5 %), tørr hud (0,3 % vs 0,2 %)

Sykdommer i nyre og

vanlige

nyresvikt (2,7 % vs 2,0 %)

urinveier

 

 

Lidelser i kjønnsorganer

mindre

gynekomasti (0,2 % vs 0 %)

og brystsykdommer

vanlige

 

Generelle lidelser og

vanlige

utmattelse (fatigue) (3,5 % vs 4,6 %)

reaksjoner på

mindre

sløvhet (0,2 % vs 0 %)

administrasjonsstedet

vanlige

 

Andre bivirkninger av minst moderat intensitet observert i andre studier var angionevrotisk ødem, erytema multiforme og hemoragisk slag, hvorav ingen var rapportert hos flere enn 0,5 % av pasientene. Stevens-Johnson Syndrom (sjelden; < 0,1 %) og toksisk epidermal nekrolyse (svært sjeldent; < 0,01 %) er rapportert i løpet av den kliniske utviklingen av INTELENCE.

Unormale laboratoriefunn

Behandlingsutløste unormale laboratoriefunn (grad 3 eller 4) kategorisert som bivirkninger og rapportert hos ≥ 2 % av pasientene i henholdsvis INTELENCE-gruppen vs placebogruppen var økninger i amylase (8,9 % vs 9,4 %), kreatinin (2,0 % vs 1,7 %), lipase (3,4 % vs 2,6 %), totalkolesterol (8,1 % vs 5,3 %), lipoprotein med lav tetthet (LDL) (7,2 % vs 6,6 %), triglyserider (9,2 % vs 5,8 %), glukose (3,5 % vs 2,4 %), alanin aminotransferase (ALAT) (3,7 % vs 2,0 %), aspartataminotransferase (ASAT) (3,2 % vs 2,0 %) og reduksjon av nøytrofile (5,0 % vs 7,4 %) og antall hvite blodlegemer (2,0 % vs 4,3 %).

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Metabolske parametre

Vekt og nivåer av lipider og glukose i blodet kan øke i løpet av antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Immunt rekonstitueringssyndrom

Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt ved igangsetting av kombinert antiretroviral behandling (CART) kan det oppstå en betennelsesreaksjon mot asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske infeksjoner. Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom) har også vært rapportert. Tidspunktet for når disse hendelsene inntreffer er imidlertid mer variabelt, og slike reaksjoner kan oppstå flere måneder etter behandlingsstart (se pkt. 4.4).

Osteonekrose

Tilfeller av osteonekrose er rapporert, særlig hos pasienter med kjente risikofaktorer, langtkommet HIV-sykdom eller langvarig kombinert antiretroviral terapi. Frekvensen av dette er ukjent (se

pkt. 4.4).

Pediatrisk populasjon (6 år til under 18 år)

Sikkerhetsvurderingen hos barn og ungdom er basert på uke 48 analyser i den enarmede fase II PIANO-studien hvor 101 HIV-1-infiserte pediatriske pasienter i alderen 6 år til under 18 år som veide minst 16 kg og tidligere var behandlet med antiretrovirale midler, fikk INTELENCE i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler (se pkt. 5.1). Frekvens, type og alvorlighetsgrad av bivirkninger hos pediatriske pasienter var sammenlignbar med det som ses hos voksne. Utslett ble rapportert hyppigere hos kvinnelige forsøkspersoner enn hos mannlige forsøkspersoner (utslett ≥ grad 2 ble rapportert hos 13/64 [20,3 %] kvinner og 2/37 [5,4 %] menn, og seponering som følge av utslett ble rapportert hos 4/64 [6,3 %] kvinner og 0/37 [0 %] menn) (se pkt. 4.4). Utslettet var oftest mildt til moderat, makulært/papulært og forekom i den andre behandlingsuken. Utslettet var oftest selvbegrensende, og gikk som regel over innen 1 uke ved kontinuerlig behandling.

Andre spesielle populasjoner

Pasienter med samtidig hepatitt B og/eller hepatitt C virusinfeksjon

I den sammenslåtte analysen av DUET-1 og DUET-2, var det en tendens til at insidensen av leverrelaterte hendelser var høyere hos pasienter med flere infeksjoner behandlet med INTELENCE sammenlignet med pasienter med flere infeksjoner i placebogruppen. INTELENCE bør brukes med forsiktighet hos disse pasientene (se også pkt. 4.4 og 5.2).

Bivirkninger identifisert etter markedsføring av INTELENCE

Hypersensitivitetsreaksjoner, inkludert DRESS, er rapportert ved bruk av INTELENCE. Disse hypersensitivitesreaksjonene var karakterisert av utslett, feber og involverer noen ganger organer (inkludert, men ikke begrenset til, alvorlig utslett eller utslett ledsaget av feber, generelt nedsatt allmenntilstand, utmattelse, muskel- eller leddsmerter, blemmer, munnsår, konjunktivitt, hepatitt og eosinofili) (se pkt. 4.4).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Annex V.

4.9Overdosering

Det foreligger ingen data vedrørende symptomatisk overdosering med INTELENCE, men det er mulig at de hyppigste bivirkningene av INTELENCE, dvs. utslett, diaré, kvalme og hodepine, vil være de vanligst registrerte symptomene. Det finnes ingen spesifikk antidot ved overdosering med INTELENCE. Behandling av overdose med INTELENCE består av generelle støttetiltak som monitorering av vitale tegn og observasjon av pasientens kliniske status. Pga. etravirins sterke proteinbinding er det usannsynlig at dialyse kan fjerne den aktive substansen betydelig.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antivirale midler til systemisk bruk, ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere, ATC kode: J05AG04.

Virkningsmekanisme

Etravirin er en NNRTI av humant immunsviktvirus type 1 (HIV-1). Etravirin binder seg direkte til reverstranskriptase (RT) og blokkerer de RNA-avhengige og DNA-avhengige DNA- polymeraseaktivitetene ved å bryte en forbindelse på enzymets katalytiske punkt.

Antiviral aktivitet in vitro

Etravirin viser aktivitet mot villtype HIV-1 i T-cellelinjer og primære celler med median EC50 verdier fra 0,9 til 5,5 nM. Etravirin viser aktivitet mot HIV-1 gruppe M (subtyper A, B, C, D, E, F og G) med EC50 verdier fra 0,3 til 1,7 nM og mot HIV-1 gruppe O primærisolater med EC50 verdier fra 11,5 til 21,7 nM. I mangel på kliniske data anbefales ikke behandling av HIV-2-infeksjon med etravirin, selv om etravirin viser in vitro aktivitet mot villtype HIV-2 med median EC50 verdier fra 5,7 til 7,2 µM. Etravirin opprettholder aktivitet mot HIV-1-virusstammer resistente mot nukleosid reverstranskriptase- og/eller proteasehemmere. I tillegg viser etravirin en foldendring (FC) i

EC50 ≤ 3 mot 60 % av 6171 NNRTI-resistente kliniske isolater.

Resistens

Effekten av etravirin i relasjon til NNRTI-resistens ved baseline er hovedsakelig analysert med etravirin i kombinasjon med darunavir/ritonavir (DUET-1 og DUET-2). Boostrede proteasehemmere, som darunavir/ritonavir, viser en høyere barriere for resistens sammenlignet med andre klasser av antiretrovirale legemidler. Brytningspunktene for redusert effekt av etravirin (> 2 etravirinassosierte mutasjoner ved baseline, se punktet for kliniske resultater) sees når etravirin er gitt i kombinasjon med en boostret proteasehemmer. Dette brytningspunktet kan være lavere ved antiretroviral kombinasjonsterapi som ikke inkluderer en boostret proteasehemmer.

De mutasjonene som utviklet seg oftest hos pasienter med virologisk svikt overfor regimet som inneholdt INTELENCE i fase III studiene DUET-1 og DUET-2 var V108I, V179F, V179I, Y181C og Y181I. Disse oppsto vanligvis på bakgrunn av mange andre NNRTI-resistensassosierte mutasjoner (RAM). I alle de andre studiene utført med INTELENCE hos HIV-1-infiserte pasienter oppsto de følgende mutasjonene vanligvis: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C og H221Y.

Kryssresistens

Etter virologisk svikt av et regime som inneholder etravirin er det ikke anbefalt å behandle pasientene med efavirenz og/eller nevirapin.

Klinisk effekt og sikkerhet

Voksne pasienter som har fått behandling tidligere Pivotale studier

Effektdokumentasjon for INTELENCE er basert på 48-ukers data fra to fase III studier, DUET-1 og DUET-2. Disse studiene hadde identisk design og effekten av INTELENCE var tilsvarende i de to studiene. Resultatene under er sammenslåtte data fra de to studiene.

Studiekarakteristika

-Design: randomisert (1:1), dobbeltblind, placebokontrollert

-Behandling: INTELENCE vs placebo, i tillegg til et bakgrunnsregime som inneholdt darunavir/ritonavir (DRV/rtv), utprøvervalgte N(t)RTI og valgfri bruk av enfuvirtid (ENF).

-Hovedinklusjonskriterier:

HIV-1 plasma virusnivå > 5000 HIV-1 RNA kopier/ml ved screening

1 eller flere NNRTI resistensassosierte mutasjoner (RAM) ved screening eller fra tidligere genotypiske analyser (dvs. ”arkivert” (archived) resistens)

3 eller flere primære PI- mutasjoner ved screening

På et stabilt antiretroviralt regime i minst 8 uker

-Stratifisering: Randomisering var stratifisert ved tiltenkt bruk av ENF i BR, tidligere bruk av darunavir og virusnivå ved screening.

-Virologisk respons var definert som oppnådd bekreftet ikke detekterbart virusnivå (< 50 HIV-1 RNA kopier/ml)

Sammendrag av effektresultater

Tabell 3: DUET-1 og DUET-2 48-ukers sammenslåtte data

 

INTELENCE + BR

Placebo + BR

Behandlingsforskjell

 

N=599

N=604

(95 % KI)

 

Baselinekarakteristika

 

 

 

 

Median plasma

4,8 log10 kopier/ml

4,8 log10 kopier/ml

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

 

Median CD4 celletall

99 x 106 celler/l

109 x 106 celler/l

 

 

Resultater

 

 

 

 

Bekreftet ikke-

 

 

 

 

detekterbart virusnivå

 

 

 

 

(< 50 HIV-1 RNA

 

 

 

 

kopier/ml)a

 

 

 

 

n (%)

 

 

20,9 %

 

Totalt

363 (60,6 %)

240 (39,7 %)

 

(15,3 %; 26,4 %)d

De Novo ENF

109 (71,2 %)

93 (58,5 %)

12,8 %

 

(2,3 %; 23,2 %)f

Ikke de novo ENF

254 (57,0 %)

147 (33,0 %)

23,9 %

 

(17,6 %; 30,3 %)f

< 400 HIV-1 RNA

 

 

24,1 %

 

kopier/mla

428 (71,5 %)

286 (47,4 %)

d

n (%)

 

 

(18,7 %; 29,5 %)

 

 

 

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

 

log10 gjennomsnittlig

-2,25

-1.49

-0,6

 

endring fra baseline

(-0,8; -0,5)c

 

(log10 kopier/ml)b

 

 

 

 

CD4 celletall

 

 

 

 

gjennomsnittlig

+98,2

+72,9

24,4

 

endring fra baseline

(10,4; 38,5)c

 

(x 106/l)b

 

 

 

 

Sykdom forbundet

 

 

-3,9 %

 

med AIDS og/eller

35 (5,8 %)

59 (9,8 %)

 

(-6,9 %; -0,9 %)e

død n (%)

 

 

 

 

aImputasjoner ifølge TLOVR algoritmen (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response; tid til tap av virologisk respons)

bEn som ikke fullfører er mislykket; dvs. non-completer is failure (NC = F) imputasjon

cBehandlingsforskjeller er basert på minste kvadraters metode fra en ANCOVA modell som inkluderer stratifiseringsfaktorer. P-verdi < 0,0001 for gjennomsnittlig reduksjon av HIV-1 RNA; P-verdi = 0,0006 for gjennomsnittlig endring av CD4 celletall

dKonfidensintervall rundt observerte forskjeller i responsrater; P-verdi < 0,0001 fra logistisk regresjonsmodell, inkludert stratifiseringsfaktorer

eKonfidensintervall rundt observerte forskjeller i responsrater; P-verdi = 0,0408

fKonfidensintervall rundt observerte forskjeller i responsrater; P-verdi fra CHM test som kontrollerer for stratifiseringsfaktorer = 0,0199 for de novo, og < 0,0001 for ikke de novo.

På grunn av en signifikant interaksjonseffekt mellom behandling og ENF, ble primæranalysen gjort for 2 ENF strata (pasienter som brukte ENF om igjen eller ikke brukte ENF versus pasienter som brukte ENF de novo). Resultater fra sammenslåtte data fra DUET-1 og DUET-2 ved 48 uker, viste at INTELENCE-gruppen var overlegen placebogruppen uavhengig om ENF var brukt de novo (p=0,0199) eller ikke (p=0,0001). Resultater fra denne analysen (uke 48 data) ved ENF stratum er vist i tabell 3.

Signifikant færre pasienter i INTELENCE-gruppen nådde et klinisk endepunkt (AIDS-definert sykdom og/eller død) sammenlignet med placebogruppen (p=0,0408).

En subgruppeanalyse av den virologiske responsen (definert som virusnivå < 50 HIV-1 RNA- kopier/ml) ved uke 48 ved baseline virusnivå og baseline CD4 tall (sammenslåtte DUET data) er presentert i tabell 4.

Tabell 4: DUET-1 og DUET-2 sammenslåtte data

 

Andel pasienter med HIV-1 RNA < 50 kopier/ml ved

Subgrupper

 

uke 48

INTELENCE + BR

 

Placebo + BR

 

 

 

N=599

 

N=604

Baseline HIV-1 RNA

 

 

 

< 30 000 kopier/ml

75,8 %

 

55,7 %

≥ 30 000 og < 100 000 kopier/ml

61,2 %

 

38,5 %

≥ 100 000 kopier/ml

49,1 %

 

28,1 %

Baseline CD4 tall (x 106/l)

 

 

 

< 50

45,1 %

 

21,5 %

≥ 50 og < 200

65,4 %

 

47,6 %

≥ 200 og < 350

73,9 %

 

52,0 %

≥ 350

72,4 %

 

50,8 %

Merknad: Erstatning av manglende data (imputasjon) i følge TLOVR algoritmen (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response; tid til tap av virologisk respons])

Baseline genotype eller fenotype og virologisk utfallsanalyse

I DUET-1 og DUET-2 var nærvær av 3 eller flere av de følgende mutasjonene ved baseline: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A og G190S, (INTELENCE RAM) forbundet med en redusert virologisk respons overfor INTELENCE (se tabell 5). Disse individuelle mutasjonene forekom i nærvær av andre NNRTI RAM. V179F forekom aldri uten Y181C.

Nye data vil kunne endre konklusjoner angående relevans av spesielle mutasjoner eller mutasjonsmønstre, og det anbefales at man alltid sjekker med oppdaterte tolkningssystemer for å analysere testresultater om resistens.

Tabell 5: Andel pasienter med < 50 HIV-1 RNA kopier/ml ved uke 48 ved baseline antall INTELENCE RAM i pasientpopulasjonen som ble ekskludert på grunn av ikke- virologisk svikt fra de sammenslåtte DUET-1 og DUET-2 studiene

Baseline antall

Etraviringrupper

 

INTELENCE RAM*

N=549

 

 

Brukt ENF tidligere/ikke brukt

 

De novo ENF

 

ENF

 

 

For hele området

63,3 % (254/401)

 

78,4 % (109/139)

74,1 % (117/158)

 

91,3 % (42/46)

61,3 % (73/119)

 

80,4 % (41/51)

64,1 % (41/64)

 

66,7 % (18/27)

≥ 3

38,3 % (23/60)

 

53,3 % (8/15)

 

 

Placebogrupper

 

 

N=569

For hele området

37,1 % (147/396)

 

64,1 % (93/145)

*INTELENCE RAM = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S

Merknad: alle pasienter i DUET studiene fikk et bakgrunnsregime som inneholdt darunavir/rtv, utprøverutvalgte NRTI og mulighet til å velge enfuvirtid.

Tilstedeværelsen av K103N alene, som var den mest prevalente NNRTI-mutasjonen i DUET-1 og DUET-2 ved baseline, ble ikke identifisert som en mutasjon forbundet med resistens overfor INTELENCE. Tilstedeværelsen av denne mutasjonen alene påvirket ikke responsen i INTELENCE- gruppen. Ytterligere data er nødvendig for å konkludere med hensyn til innflytelsen av K103N når assosiert med andre NNRTI mutasjoner.

Data fra DUET studiene indikerer at baseline foldendringen (FC) i EC50 til etravirin var en prediktiv faktor for virologisk respons, med gradvis redusert respons observert over FC 3 og FC 13.

FC subgrupper er basert på utvalgte pasientpopulasjoner i DUET-1 og DUET-2 og er ikke ment å representere klare kliniske grenser for påvirkning av INTELENCE.

Eksplorativ en-til-en sammenligning med proteasehemmer hos proteasehemmer-naive pasienter (forsøk TMC125-C227)

TMC125-C227 var en eksplorativ, randomisert, aktivt-kontrollert åpen studie, som undersøkte effekt og sikkerhet av INTELENCE i et behandlingsregime som ikke er godkjent under den nåværende indikasjonen. I TMC125-C227 studien ble INTELENCE (N=59) gitt sammen med 2 utprøverutvalgte NRTI (dvs. uten en ritonavirboostret PI), og sammenlignet med en utprøverutvalgt kombinasjon av PI med 2 NRTI (N=57). Forsøkspopulasjonen inkluderte PI-naive pasienter, som tidligere var behandlet med NNRTI og der det forelå bevis for resistens mot NNRTI.

I uke 12 var virologisk respons større i kontroll PI-gruppen (-2,2 log10 kopier/ml fra baseline; n=53) sammenlignet med INTELENCE-gruppen (-1.4 log10 kopier/ml fra baseline; n=40). Denne forskjellen mellom behandlingsgruppene var statistisk signifikant.

Basert på resultatene fra disse studiene, anbefales ikke INTELENCE brukt i kombinasjon med bare N(t)RTI hos pasienter som har opplevd virologisk svikt på behandlingsregimer som inneholder NNRTI og N(t)RTI.

Pediatrisk populasjon

Pediatriske pasienter (6 år til under 18 år) som har fått behandling tidligere

PIANO er en enarmet fase II studie som vurderer farmakokinetikk, sikkerhet, tolerabilitet og effekt av INTELENCE hos 101 HIV-1-infiserte pediatriske pasienter i alderen 6 år til under 18 år som veide minst 16 kg og tidligere var behandlet med antiretrovirale midler. Studien inkluderte pasienter på et stabilt antiretroviralt behandlingsregime med virologisk svikt, med et bekreftet HIV-1 RNA plasma virusnivå > 500 kopier/ml. Virusfølsomhet overfor INTELENCE ved screening var påkrevd.

Median baseline plasma HIV-1 RNA var 3,9 log10 kopier/ml, og median baseline CD4 celletall var 385 x 106 celler/l.

Tabell 6: Virologisk respons (ITT - TLOVR), endring fra baseline i log10 virusnivå (NC = F) og endring fra baseline i CD4-prosent og -celletall (NC = F) i uke 24 i TMC125-C213 og de sammenslåtte DUET-studiene

 

 

 

 

Sammenslåtte

 

 

 

 

Studie

TMC125-C213

TMC125-C213

TMC125-C213

DUET-studier

Alder ved screening

6 til < 12 år

12 til < 18 år

6 til < 18 år

≥ 18 år

Behandlingsgruppe

ETR

ETR

ETR

ETR

 

N=41

N=60

N=101

N=599

Virologiske parametre

 

 

 

 

Virusnivå < 50 kopier/ml i

24 (58,5)

28 (46,7)

52 (51,5)

363 (60,6)

uke 24, n (%)

 

 

 

 

Virusnivå < 400 kopier/ml i

28 (68,3)

38 (63,3)

66 (65,3)

445 (74,3)

uke 24, n (%)

 

 

 

 

≥ 1 log10 reduksjon fra baseline

26 (63,4)

38 (63,3)

64 (63,4)

475 (79,3)

i uke 24, n (%)

 

 

 

 

Endring fra baseline i log10

 

 

 

 

virusnivå (kopier/ml) i uke 24,

-1,62 (0,21)

-1,44 (0,17)

-1,51 (0,13)

-2,37 (0,05)

gjennomsnitt (SE) og median

-1,68 (-4,3; 0,9)

-1,68 (-4,0; 0,7)

-1,68 (-4,3; 0,9)

-2,78 (-4,6; 1,4)

(spredning)

 

 

 

 

Immunologiske parametre

 

 

 

 

Endring fra baseline i CD4-

 

 

 

 

celletall (x 106 celler/l),

125 (33,0)

104 (17,5)

112 (16,9)

83,5 (3,64)

gjennomsnitt (SE) og median

124 (-410; 718)

81 (-243; 472)

108 (-410; 718)

77,5 (-331; 517)

(spredning)

 

 

 

 

Endring fra baseline i CD4-

4 %

3 %

4 %

3 %

prosent, median (spredning)

(-9; 20)

(-4; 14)

(-9; 20)

(-7; 23)

N = antall forsøkspersoner med data; n = antall observasjoner.

I uke 48 hadde 53,5 % av alle pediatriske pasienter et bekreftet ikke detekterbart virusnivå < 50 HIV-1 RNA kopier/ml i henhold til TLOVR-algoritmen. Andelen av pediatriske pasienter med < 400 HIV-1 RNA kopier/ml var 63,4 %. Gjennomsnittlig endring i plasma HIV-1 RNA fra baseline til uke 48

var -1,53 log10 kopier/ml, og gjennomsnittlig CD4 celletalløkning fra baseline var 156 x 106 celler/l.

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med INTELENCE i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved humant immunsviktvirusinfeksjon, i henhold til avgjørelsen i den gjeldende ”Paediatric Investigation Plan (PIP)”, for den godkjente indikasjonen (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

Graviditet og postpartum

INTELENCE (200 mg to ganger daglig), evaluert i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler i en studie av 15 gravide kvinner i graviditetens andre og tredje trimester og postpartum, viste at eksponeringen av total etravirin var generelt høyere under graviditet sammenlignet med postpartum, men det omfattet i mindre grad eksponering av ubundet etravirin (se pkt. 5.2). Det var ingen nye kliniske relevante sikkerhetsfunn hos mødre eller nyfødte i denne studien.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Etravirins farmakokinetiske egenskaper er undersøkt hos voksne friske individer og hos voksne og pediatriske HIV-infiserte pasienter som tidligere er behandlet flere ganger. Eksponering overfor etravirin var lavere (35-50 %) hos HIV-1-infiserte pasienter enn hos friske individer.

Tabell 7: Populasjonsfarmakokinetiske estimater for etravirin 200 mg to ganger daglig hos HIV-1-infiserte voksne forsøkspersoner (integrerte data fra fase III studier i

uke 48)*

Parameter

Etravirin 200 mg to ganger daglig

 

N = 575

AUC12t (ng•timer/ml)

 

Geometrisk gjennomsnitt ± standardavvik

4 522 ± 4 710

Median (spredning)

4 380 (458 – 59 084)

C0t (ng/ml)

 

Geometrisk gjennomsnitt ± standardavvik

297 ± 391

Median (spredning)

298 (2 – 4 852)

*Alle HIV-1-infiserte forsøkspersoner inkludert i kliniske fase III studier fikk darunavir/ritonavir 600/100 mg to ganger

daglig som del av sitt bakgrunnsregime. Derfor tar estimatene for de farmakokinetiske parametrene vist i tabellen høyde for reduksjoner i de farmakokinetiske parametrene for etravirin som følge av samtidig bruk av INTELENCE og darunavir/ritonavir.

Merk: Median proteinbindingsjustert EC50 for MT4 celler infisert med HIV-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.

Absorpsjon

En intravenøs formulering av etravirin er ikke tilgjengelig, den absolutte biotilgjengeligheten av etravirin er derfor ukjent. Etter oralt inntak sammen med mat oppnås maksimal plasmakonsentrasjon av etravirin vanligvis innen 4 timer.

Hos friske individer påvirkes ikke absorpsjonen av etravirin av samtidig bruk av oral ranitidin eller omeprazol; legemidler som er kjent for å øke pH i magen.

Effekt av mat på absorpsjon

Systemisk eksponering (AUC) for etravirin var redusert med omtrent 50 % når INTELENCE ble tatt fastende, sammenlignet med inntak etter et måltid. INTELENCE bør derfor tas etter et måltid.

Distribusjon

Etravirin er bundet ca. 99,9 % til plasmaproteiner, først og fremst til albumin (99,6 %) og α1-syre glykoprotein (97,66 %-99,02 %) in vitro. Distribusjon av etravirin til andre områder (compartments) enn plasma (f.eks. cerebrospinalvæske, genitale sekreter) er ikke undersøkt hos mennesker.

Biotransformasjon

In vitro forsøk med humane levermikrosomer (HLM) indikerer at etravirin primært gjennomgår oksidativ metabolisme ved det hepatiske cytokrom-CYP450 (CYP3A)-systemet og, i mindre grad, ved CYP2C-familien, etterfulgt av glukuronidering.

Eliminasjon

Etter administrasjon av en radiomerket 14C-etravirindose, kunne 93,7 % av den administrerte 14C-etravirindosen gjenfinnes i fæces og 1,2 % av dosen i urin. Uendret etravirin utgjorde

81,2 % til 86,4 % av den administrerte dosen i fæces. Uendret etravirin i fæces er sannsynligvis uabsorbert legemiddel. Uendret etravirin ble ikke detektert i urin. Terminal eliminasjonshalveringstid av etravirin var ca. 30-40 timer.

Spesielle populajoner

Pediatrisk populasjon (6 år til under 18 år)

Etravirins farmakokinetikk hos 101 HIV-1-infiserte pediatriske pasienter i alderen 6 år til under 18 år som veide minst 16 kg og tidligere var behandlet, viste at den vektbaserte doseringen medførte en etravirineksponering sammenlignbar med den hos voksne som får INTELENCE 200 mg to ganger daglig (se pkt. 4.2 og 5.2) når det gis i en dose tilsvarende 5,2 mg/kg to ganger daglig. De populasjonsfarmakokinetiske estimatene for etravirins AUC12t og C0t er oppsummert i tabellen nedenfor.

Tabell 8: Populasjonsfarmakokinetiske estimater for etravirin (alle doser kombinert) hos tidligere behandlede HIV-1-infiserte pediatriske pasienter i alderen 6 år til under 18 år (PIANO 48 ukers analyse)

Parameter

Etravirin

 

N = 101

AUC12t (ng•timer/ml)

 

Geometrisk gjennomsnitt ± standardavvik

3,729 ± 4,305

Median (spredning)

4,560 (62 – 28,865)

C0t (ng/ml)

 

Geometrisk gjennomsnitt ± standardavvik

205 ± 342

Median (spredning)

287 (2 – 2,276)

Pediatrisk populasjon (under 6 år)

Etravirins farmakokinetikk i pediatriske pasienter under 6 år undersøkes for tiden. Det foreligger ikke tilstrekkelig mengde data til å anbefale en dose hos pediatriske pasienter som er under 6 år eller veier mindre enn 16 kg (se pkt. 4.2).

Eldre

Populasjonsfarmakokinetikkanalyser hos HIV-infiserte pasienter viste at etravirins farmakokinetikk ikke er vesentlig forskjellig i det undersøkte aldersområdet (18 til 77 år), med 6 individer i alderen 65 år eller eldre (se pkt. 4.2 og 4.4).

Kjønn

Ingen signifikante farmakokinetiske forskjeller ble observert mellom menn og kvinner. Et begrenset antall kvinner ble inkludert i studiene.

Rase

Populasjonsfarmakokinetiske analyser av etravirin hos HIV-infiserte pasienter viste ingen klar forskjell i eksponering for etravirin mellom kaukasiske, latinamerikanske og sorte individer. Andre rasers farmakokinetikk er ikke tilstrekkelig undersøkt.

Nedsatt leverfunksjon

Etravirin metaboliseres og elimineres hovedsakelig via leveren. I en studie som sammenlignet

8 pasienter med mild (Child-Pugh Klasse A) nedsatt leverfunksjon med 8 matchede kontroller og

8 pasienter med moderat (Child-Pugh Klasse B) nedsatt leverfunksjon med 8 matchede kontroller, var ikke den farmakokinetiske disposisjonen ved flerdose for etravirin endret hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon. Ubundne konsentrasjoner er imidlertid ikke undersøkt. Økt ubundet eksponering kan forventes. Det er ikke foreslått dosejustering, men det er anbefalt å være forsiktig hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon. INTELENCE er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh Klasse C) og er derfor ikke anbefalt (se pkt. 4.2 og 4.4).

Samtidig infeksjon med hepatitt B og/eller hepatitt C-virus

Populasjonsfarmakokinetiske analyser av DUET-1 og DUET-2 studiene viste redusert clearance (som potensielt kan føre til økt eksponering og endring av sikkerhetsprofilen) for INTELENCE hos HIV-1- infiserte pasienter som også var infisert med hepatitt B og/eller hepatitt C virus. Med tanke på de begrensede dataene som er tilgjengelige hos pasienter med samtidig hepatitt B og/eller C infeksjon bør det utvises spesiell forsiktighet når INTELENCE brukes av disse pasientene (se pkt. 4.4 og 4.8).

Nedsatt nyrefunksjon

Etravirins farmakokinetikk er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Resultater fra en massebalansestudie med radioaktivt 14C-etravirin viste at < 1,2 % av den administrerte dosen av etravirin skilles ut i urinen. Det ble ikke detektert uendret legemiddel i urin, så det forventes ikke at nedsatt nyrefunksjon vil ha særlig innvirkning på eliminasjon av etravirin. Ettersom etravirin er sterkt bundet til plasmaproteiner, er det usannsynlig at hemodialyse eller peritonealdialyse vil fjerne det i vesentlig grad (se pkt. 4.2).

Graviditet og postpartum

Studie TMC114HIV3015 evaluerte etravirin 200 mg to ganger daglig. i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler hos 15 gravide kvinner i graviditetens andre og tredje trimester og postpartum. Eksponeringen av total etravirin etter inntak av etravirin 200 mg to ganger daglig som del av et antiretroviralt regime, var generelt høyere under graviditet sammenlignet med postpartum (se tabell 9). Forskjellen var mindre uttalt for eksponering av ubundet etravirin.

Hos kvinner som fikk etravirin 200 mg to ganger daglig ble det observert høyere gjennomsnittsverdier for Cmax, AUC12h og Cmin under graviditet sammenlignet med postpartum. I graviditetens 2. og 3. trimester var gjennomsnittsverdiene for disse parametrene sammenlignbare.

Tabell 9: Farmakokinetiske resultater for total etravirin etter administrering av etravirin 200 mg to ganger daglig som del av et antiretroviralt regime, i graviditetens

2. trimester, graviditetens 3. trimester og postpartum.

Farmakokinetikk for

Etravirin 200 mg to

Etravirin 200 mg to

Etravirin 200 mg to

etravirin

ganger daglig

ganger daglig 2.

ganger daglig 3.

Gjennomsnitt ± SD

postpartum

trimester

trimester

(median)

N = 10

N = 13

N = 10a

Cmin, ng/ml

269 ± 182 (284)

383 ± 210 (346)

349 ± 103 (371)

Cmax, ng/ml

569 ± 261 (528)

774 ± 300 (828)

785 ± 238 (694)

AUC12h, time*ng/ml

5004 ± 2521 (5246)

6617 ± 2766 (6836)

6846 ± 1482 (6028)

a

n = 9 for AUC12h

 

Hver forsøksperson fungerte som sin egen kontroll, og ved intraindividuell sammenligning var verdiene for total etravirin Cmin, Cmax og AUC12h hhv. 1,2, 1,4 og 1,4 ganger høyere i graviditetens

2.trimester sammenlignet med postpartum, og hhv. 1,1, 1,4 og 1,2 ganger høyere i graviditetens

3.trimester sammenlignet med postpartum.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Dyretoksikologistudier med etravirin er utført hos mus, rotter, kaniner og hunder. Hos mus var de identifiserte målorganene lever og koagulasjonssystemet. Blødende kardiomyopati ble bare observert hos mus av hankjønn og ble betraktet som sekundært til alvorlig koagulopati mediert via syntesen av

vitamin K. Hos rotte var de identifiserte målorganene lever, tyroidea og koagulasjonssystemet. Eksponering hos mus var ekvivalent med human

eksponering, mens hos rotter var det under klinisk eksponering ved anbefalt dose. Hos hund ble det observert endringer i lever og galleblære ved eksponering som var ca. 8 ganger høyere enn human eksponering observert ved den anbefalte dosen (200 mg 2 ganger daglig).

I en studie som ble utført hos rotter ble det ikke funnet noen effekter på parring eller fertilitet ved eksponeringsnivåer tilsvarende de hos mennesker ved klinisk anbefalte doser. Det var ingen teratogen effekt av etravirin hos rotter og kaniner ved eksponeringer tilsvarende de som er observert hos mennesker ved den anbefalte kliniske dosen. Etravirin hadde ingen effekt på avkommets utvikling under amming eller etter avvenning ved eksponeringsnivåer hos mødrene tilsvarende de som er observert ved den anbefalte kliniske dosen.

Etravirin var ikke karsinogent hos rotter og hos hannmus. En økning i insidensen av hepatocellulær adenomer og karsinomer ble observert hos hunnmus. De observerte hepatocellulære funnene hos hunnmusene er generelt å betrakte som gnagerspesifikke, assosiert med induksjon av leverenzymer og er av begrenset relevans for mennesker. Ved de høyest testede dosene var den systemiske eksponeringen (basert på AUC) av etravirin 0,6 ganger (hos mus) og mellom 0,2 og 0,7 ganger (hos rotter), i forhold til den observert hos mennesker ved den anbefalte terapeutiske dosen (200 mg to ganger daglig).

In vitro og in vivo studier med etravirin ga ingen bevis på mutagent potensiale.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

INTELENCE 25 mg tabletter

Hypromellose

Mikrokrystallinsk cellulose

Kolloidal vannfri silika

Krysskarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Laktosemonohydrat

INTELENCE 100 mg tabletter

Hypromellose

Mikrokrystallinsk cellulose

Kolloidal vannfri silika

Krysskarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Laktosemonohydrat

INTELENCE 200 mg tabletter

Hypromellose

Silisifert mikrokrystallinsk cellulose

Kolloidal vannfri silika

Krysskarmellosenatrium

Magnesiumstearat

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

INTELENCE 25 mg tabletter 2 år hvis flasken er uåpnet.

8 uker etter åpning av flasken.

INTELENCE 100 mg tabletter 2 år.

INTELENCE 200 mg tabletter 2 år hvis flasken er uåpnet.

6 uker etter åpning av flasken.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i originalflasken. Hold flasken godt lukket for å beskytte mot fuktighet. Ikke fjern posene med tørremiddel.

6.5Emballasje (type og innhold)

INTELENCE 25 mg tabletter

Flasken er en plastflaske av polyetylen med høy tetthet (HDPE) inneholdende 120 tabletter og 2 poser med tørremiddel, og er utstyrt med en polypropylen (PP) barnesikret lukking.

Hver pakke inneholder en flaske.

INTELENCE 100 mg tabletter

Flasken er en plastflaske av polyetylen med høy tetthet (HDPE) inneholdende 120 tabletter og 3 poser med tørremiddel, og er utstyrt med en polypropylen (PP) barnesikret lukking.

Hver pakke inneholder en flaske.

INTELENCE 200 mg tabletter

Flasken er en plastflaske av polyetylen med høy tetthet (HDPE) inneholdende 60 tabletter og 3 poser med tørremiddel, og er utstyrt med en polypropylen (PP) barnesikret lukking.

Hver pakke inneholder en flaske.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Pasienter som ikke klarer å svelge tabletten(e) hel(e) kan løse tabletten(e) opp i et glass vann. Pasienten bør instrueres om å gjøre følgende:

-legge tabletten(e) i 5 ml (1 teskje) med vann, eller minst nok væske til å dekke legemidlet

-røre godt til vannet blir melkefarget

-hvis ønskelig, tilsette mer vann eller eventuelt appelsinjuice eller melk (pasienten bør ikke legge tablettene i appelsinjuice eller melk uten å tilsette vann først)

-drikke det umiddelbart

-skylle glasset flere ganger med vann, appelsinjuice eller melk og svelge all væske hver gang for å sikre at pasienten får med seg hele dosen.

Bruk av varm (> 40 °C) eller kullsyreholdig drikke bør unngås.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

25 mg: EU/1/08/468/003

100 mg: EU/1/08/468/001

200 mg: EU/1/08/468/002

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 28. august 2008

Dato for siste fornyelse: 28. august 2013

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter