Artikkelinnhold
- 1. LEGEMIDLETS NAVN
- 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
- 3. LEGEMIDDELFORM
- 4. KLINISKE OPPLYSNINGER
- 4.1 Indikasjoner
- 4.2 Dosering og administrasjonsmåte
- 4.3 Kontraindikasjoner
- 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler
- 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
- 4.6 Fertilitet, graviditet og amming
- 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
- 4.8 Bivirkninger
- 4.9 Overdosering
- 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
- 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
- 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
- 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
- 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE
- 10. OPPDATERINGSDATO

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.
1.LEGEMIDLETS NAVN
Jardiance 10 mg tablett, filmdrasjert
Jardiance 25 mg tablett, filmdrasjert
2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Jardiance 10 mg tablett, filmdrasjert
Hver tablett inneholder 10 mg empagliflozin.
Hjelpestoff(er) med kjent effekt
Hver tablett inneholder laktose monohydrat tilsvarende 154,3 mg vannfri laktose.
Jardiance 25 mg tablett, filmdrasjert
Hver tablett inneholder 25 mg empagliflozin.
Hjelpestoff(er) med kjent effekt
Hver tablett inneholder laktose monohydrat tilsvarende 107,4 mg vannfri laktose.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.
3.LEGEMIDDELFORM
Tablett, filmdrasjert.
Jardiance 10 mg tablett, filmdrasjert
Rund, svakt gul, bikonveks, filmdrasjert tablett med skråkant med ”S10” trykket på én side og Boehringer Ingelheim logoen på den andre siden (tablettens diameter: 9,1 mm).
Jardiance 25 mg tablett, filmdrasjert
Oval, svakt gul, bikonveks, filmdrasjert tablett med ”S25” trykket på én side og Boehringer Ingelheim logoen på den andre siden (tablettens lengde: 11,1 mm, tablettens bredde: 5,6 mm).
4.KLINISKE OPPLYSNINGER
4.1Indikasjoner
Jardiance er indisert til behandling av voksne med utilstrekkelig kontrollert diabetes mellitus type 2 som tillegg til diett og fysisk aktivitet
-som monoterapi når metformin er ansett som uegnet på grunn av intoleranse
-i tillegg til andre legemidler til behandling av diabetes
Se pkt. 4.4, 4.5 og 5.1 for resultater av studier som gjelder kombinasjoner, effekt på glykemisk kontroll og kardiovaskulære hendelser, og populasjonene som er studert.
4.2Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
Den anbefalte startdosen er 10 mg empagliflozin én gang daglig for monoterapi og kombinasjonsbehandling med andre legemidler til behandling av diabetes.. Hos pasienter som tolererer empagliflozin 10 mg én gang daglig, som har eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 og som trenger strengere glykemisk kontroll, kan dosen økes til 25 mg én gang daglig. Maksimal daglig dose er 25 mg (se nedenfor og pkt. 4.4).
Når empagliflozin brukes i kombinasjon med sulfonylurea eller insulin, kan en lavere dose av sulfonylurea eller insulin vurderes for å redusere risikoen for hypoglykemi (se pkt. 4.5 og 4.8).
Spesielle pasientgrupper Nedsatt nyrefunksjon
På grunn av virkningsmekanismen er den glykemiske effekten av empagliflozin avhengig av nyrefunksjonen. Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 eller CrCl ≥ 60 ml/min.
Empagliflozin skal ikke initieres hos pasienter med eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 eller CrCl < 60 ml/min. Hos pasienter som tolererer empagliflozin og hvor eGFR er under
60 ml/min/1,73 m2 eller CrCl er under 60 ml/min, bør dosen med empagliflozin justeres til eller opprettholdes på 10 mg én gang daglig. Empagliflozin skal seponeres når eGFR er under
45 ml/min/1,73 m2 eller CrCl er under 45 ml/min (se pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2).
Empagliflozin skal ikke brukes hos pasienter med terminal nyresykdom (ESRD) eller hos pasienter på dialyse da det ikke er forventet effekt hos disse pasientene (se pkt. 4.4 og 5.2).
Nedsatt leverfunksjon
Det er ikke nødvendig med dosejustering hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Eksponering for empagliflozin er økt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Det er begrenset terapeutisk erfaring hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, og det er derfor ikke anbefalt brukt i denne populasjonen (se pkt. 5.2).
Eldre
Dosejustering er ikke nødvendig på bakgrunn av alder. Hos pasienter over 75 år bør det tas hensyn til en økt risiko for volumdeplesjon (se pkt. 4.4 og 4.8). Initiering av empagliflozin er ikke anbefalt hos pasienter over 85 år, på grunn av begrenset klinisk erfaring (se pkt. 4.4).
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av empagliflozin hos barn og ungdom har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.
Administrasjonsmåte
Tablettene kan tas med eller uten mat og svelges hele med vann. Dersom pasienten glemmer å ta en dose, bør den tas så snart pasienten husker det. Det bør ikke tas dobbelt dose i løpet av én dag.
4.3Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.
4.4Advarsler og forsiktighetsregler
Generelt
Jardiance skal ikke brukes hos pasienter med diabetes type 1 eller til behandling av diabetisk ketoacidose.
Diabetisk ketoacidose
Sjeldne tilfeller av diabetisk ketoacidose (DKA), inkludert livstruende og fatale tilfeller, er rapportert hos pasienter behandlet med
Risikoen for diabetisk ketoacidose må vurderes ved uspesifikke symptomer som kvalme, oppkast, anoreksi, magesmerter, uttalt tørste, pustevansker, forvirring, uvanlig fatigue eller søvnighet. Pasienter skal umiddelbart undersøkes for ketoacidose dersom disse symptomene oppstår, uavhengig av blodglukosenivået.
Behandling med empagliflozin skal avbrytes umiddelbart hos pasienter med mistenkt eller diagnostisert DKA.
Behandling skal avbrytes hos pasienter som er innlagt på sykehus for større kirurgiske inngrep eller akutte, alvorlige sykdommer. I begge tilfeller kan behandlingen med empagliflozin gjenopptas så snart pasientens tilstand er stabilisert.
Før oppstart med empagliflozin skal pasientens anamnese evalueres for faktorer som kan disponere for ketoacidose.
Pasienter som kan ha høyere risiko for DKA inkluderer pasienter med lav betacellefunksjonsreserve (f.eks. diabetes type
Reoppstart av behandling med
Sikkerhet og effekt av empagliflozin hos pasienter med diabetes type 1 er ikke fastslått, og empagliflozin skal ikke brukes til behandling av pasienter med diabetes type 1. Begrensede data fra kliniske studier antyder at DKA forekommer med frekvensen vanlig hos pasienter med diabetes type 1 som behandles med
Nedsatt nyrefunksjon
Jardiance skal ikke initieres hos pasienter med eGFR under 60 ml/min/1,73 m2 eller CrCl < 60 ml/min. Hos pasienter som tolererer empagliflozin og hvor eGFR er under 60 ml/min/1,73 m2 eller CrCl er
< 60 ml/min, bør dosen med empagliflozin justeres til eller opprettholdes på 10 mg én gang daglig. Empagliflozin skal seponeres når eGFR er under 45 ml/min/1,73 m2 eller CrCl er under 45 ml/min. Empagliflozin skal ikke brukes hos pasienter med ESRD eller hos pasienter på dialyse da det ikke er forventet effekt hos disse pasientene (se pkt. 4.2 og 5.2).
Overvåking av nyrefunksjon
På grunn av virkningsmekanismen er den glykemiske effekten av empagliflozin avhengig av nyrefunksjonen. Derfor anbefales det å vurdere nyrefunksjonen:
-Før start av behandling med empagliflozin og periodevis under behandlingen, dvs. minst årlig (se pkt. 4.2, 5.1 og 5.2).
-Før tilleggsbehandling med et legemiddel som kan redusere nyrefunksjonen.
Leverskade
Det er rapportert om tilfeller av leverskade med empagliflozin i kliniske studier. En årsakssammenheng mellom empagliflozin og leverskader har ikke blitt fastslått.
Økt hematokrit
Økt hematokrit ble observert ved behandling med empagliflozin (se pkt. 4.8).
Eldre
Effekten av empagliflozin på utskillelse av glukose i urin er forbundet med osmotisk diurese, som kan påvirke væskebalansen. Pasienter over 75 år kan ha økt risiko for volumdeplesjon. Et større antall av disse pasientene behandlet med empagliflozin hadde bivirkninger forbundet med volumdeplesjon sammenlignet med placebo (se pkt. 4.8). Særlig oppmerksomhet bør derfor gis til voluminntaket deres når legemidler som gis i tillegg kan føre til volumdeplesjon (f.eks. diuretika,
Risiko for volumdeplesjon
Basert på virkningsmåten til
Ved tilstander som kan føre til væsketap (f.eks. gastrointestinal sykdom), er nøye overvåking av volumstatus (f.eks. fysisk undersøkelse, blodtrykksmålinger, laboratorieprøver inkludert hematokrit) og elektrolytter anbefalt for pasienter som står på empagliflozin. Midlertidig avbrudd i behandlingen med empagliflozin bør vurderes inntil væsketapet er korrigert.
Urinveisinfeksjoner
I en samlet analyse av placebokontrollerte dobbeltblinde kliniske studier av 18 til
pkt. 4.8). Kompliserte urinveisinfeksjoner (inkludert alvorlige urinveisinfeksjoner, pyelonefritt eller urosepsis) forekom med en lignende frekvens hos pasienter behandlet med empagliflozin som med placebo. Et midlertidig avbrudd av empagliflozin bør allikevel vurderes hos pasienter med kompliserte urinveisinfeksjoner.
Amputasjoner av underekstremiteter
Økt forekomst av amputasjoner av underekstremiteter (hovedsakelig tær) er sett i pågående langtidsstudier med en annen
Hjertesvikt
Erfaring med New York Heart Association (NYHA) klasse
Laboratorievurderinger av urin
På grunn av virkningsmekanismen vil pasienter som tar Jardiance teste positivt for glukose i urinen.
Laktose
Tablettene inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller
4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
Farmakodynamiske interaksjoner
Diuretika
Empagliflozin kan øke den diuretiske effekten av tiazid og
Insulin og insulinsekretagoger
Insulin og insulinsekretagoger, som sulfonylurea, kan øke risikoen for hypoglykemi. Derfor kan en lavere dose av insulin eller en insulinsekretagog være nødvendig for å redusere risikoen for hypoglykemi når de brukes i kombinasjon med empagliflozin (se pkt. 4.2 og 4.8).
Farmakokinetiske interaksjoner
Effekter av andre legemidler på empagliflozin
In
Samtidig administrering av empagliflozin med probenecid, en hemmer av
Effekten av
En interaksjonsstudie med gemfibrozil, en in
Hemming av
Interaksjonsstudier tyder på at farmakokinetikken til empagliflozin ikke ble påvirket av samtidig administrering med metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemid og hydroklortiazid.
Effekter av empagliflozin på andre legemidler
Empagliflozin verken hemmer, inaktiverer eller induserer
Empagliflozin hemmer ikke
Empagliflozin hemmer ikke opptakstransportører som OAT3, OATP1B1 og OATP1B3 in vitro ved klinisk relevante plasmakonsentrasjoner og derfor er legemiddelinteraksjoner med substrater av disse opptakstransportørene lite sannsynlig.
Interaksjonsstudier utført med friske frivillige tyder på at empagliflozin ikke hadde noen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken for metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, simvastatin, warfarin, ramipril, digoksin, diuretika og orale prevensjonsmidler.
4.6Fertilitet, graviditet og amming
Graviditet
Det er ingen data fra bruk av empagliflozin hos gravide kvinner. Dyrestudier viser at empagliflozin krysser placenta i en svært begrenset grad i senere del av graviditeten, men indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn til tidlig forsterutvikling. Studier på dyr har imidlertid vist negative effekter på postnatal utvikling (se pkt. 5.3). Som et sikkerhetstiltak er det anbefalt å unngå bruk av Jardiance under graviditet.
Amming
Det foreligger ingen data på utskillelse av empagliflozin i morsmelk hos mennesker. Tilgjengelige toksikologiske data fra dyr har vist utskillelse av empagliflozin i melk. Risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Jardiance bør ikke brukes ved amming.
Fertilitet
Det er ikke gjort studier vedrørende effekten av Jardiance på human fertilitet. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn til fertilitet (se pkt. 5.3).
4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Jardiance har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter bør rådes til å utvise forsiktighet for å unngå hypoglykemi under kjøring og bruk av maskiner, spesielt når Jardiance brukes i kombinasjon med sulfonylurea og/eller insulin.
4.8Bivirkninger
Sammendrag av sikkerhetsprofilen
Totalt 15 582 pasienter med diabetes type 2 ble inkludert i kliniske studier for å vurdere sikkerheten av empagliflozin, hvorav 10 004 pasienter fikk empagliflozin enten alene eller i kombinasjon med metformin, sulfonylurea, pioglitazon,
I 6 placebokontrollerte studier som varte i 18 til 24 uker, ble 3534 pasienter inkludert og av disse ble 1183 behandlet med placebo og 2351 med empagliflozin. Den totale forekomsten av bivirkninger hos pasienter behandlet med empagliflozin var den samme som for placebo. Den hyppigst rapporterte bivirkningen var hypoglykemi ved bruk med sulfonylurea eller insulin (se beskrivelse av bivirkninger).
Tabellarisk oversikt over bivirkninger
Bivirkninger klassifisert etter organklassesystem og foretrukket
Bivirkningene er nevnt etter absolutt frekvens. Frekvenser er definert som svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), eller svært sjeldne (< 1/10 000), og ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Tabell 1: Liste over bivirkninger (MedDRA) fra rapporterte placebokontrollerte studier og fra erfaring etter markedsføring
Organklassesystem | Svært vanlige | Vanlige | Mindre vanlige Sjeldne | Ikke kjent |
Infeksiøse og |
| Vaginal |
|
|
parasittære |
| moniliasis, |
|
|
sykdommer |
| vulvovaginitt, |
|
|
|
| balanitt og andre |
|
|
|
| genitale |
|
|
|
| infeksjonera |
|
|
|
| Urinveisinfeksjon |
|
|
|
| a |
|
|
|
|
|
|
|
Stoffskifte- og | Hypoglykemi | Tørste | Diabetisk |
|
ernæringsbetingede | (ved bruk med |
| ketoacidose* |
|
sykdommer | sulfonylurea |
|
|
|
| eller insulin)a |
|
|
|
Hud- og |
| Pruritus (generell) | Urtikaria | Angioødem |
underhudssykdommer |
| Utslett |
|
|
Karsykdommer |
|
| Volum- |
|
|
|
| deplesjona |
|
Sykdommer i nyre og |
| Økt urineringa | Dysuri |
|
urinveier |
|
|
|
|
Undersøkelser |
| Økte | Økt |
|
|
| serumlipiderb | serumkreatinin/ |
|
|
|
| redusert |
|
|
|
| glomerulær |
|
|
|
| filtrasjonsratea |
|
|
|
| Økt hematokritc |
|
afor ytterligere informasjon, se avsnitt nedenfor
bGjennomsnittlig prosentvis økning fra baseline for henholdsvis empagliflozin 10 mg og 25 mg mot placebo, var for totalkolesterol 4,9 % og 5,7 % mot 3,5 %;
- Glyxambi - empagliflozin / linagliptin
- Synjardy - empagliflozin / metformin
Liste over reseptbelagte medikamenter. Stoff: "Empagliflozin"
cGjennomsnittlig endring fra baseline for hematokrit var 3,4 % og 3,6 % for henholdsvis empagliflozin 10 mg og 25 mg, sammenlignet med 0,1 % for placebo. I
tilbake mot baselineverdiene etter en oppfølgingsperiode på 30 dager etter endt behandling.
* se pkt. 4.4
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
Hypoglykemi
Frekvensen av hypoglykemi avhenger av bakgrunnsbehandlingen i de respektive studiene og var den samme for empagliflozin og placebo som monoterapi, som tillegg til metformin, som tillegg til pioglitazon med eller uten metformin, som tilleggsbehandling til linagliptin og metformin, og som tillegg til standard behandling og for kombinasjonen empagliflozin og metformin hos behandlingsnaive pasienter sammenlignet med pasienter behandlet med empagliflozin og metformin i monoterapi. En økt frekvens ble observert når det ble gitt som tillegg til metformin og sulfonylurea (empagliflozin 10 mg: 16,1 %, empagliflozin 25 mg: 11,5 %, placebo: 8,4 %), som tillegg til basalinsulin med eller uten metformin og med eller uten sulfonylurea (empagliflozin 10 mg: 19,5 %, empagliflozin 25 mg: 28,4 %, placebo: 20,6 % under de første 18 ukene av behandlingen da insulin ikke kunne justeres; empagliflozin 10 mg og 25 mg: 36,1 %, placebo: 35,3 % i løpet av den 78 uker lange studien), og som tillegg til
58 % i løpet av studien på 52 uker).
Alvorlig hypoglykemi (hendelser som krevde assistanse)
Det ble ikke observert en økning i alvorlig hypoglykemi med empagliflozin, sammenlignet med placebo som monoterapi, som tilleggsbehandling til metformin, som tilleggsbehandling til metformin og sulfonylurea, som tilleggsbehandling til pioglitazon, med eller uten metformin, som tilleggsbehandling til linagliptin og metformin, som tillegg til standard behandling og for kombinasjonen empagliflozin og metformin hos behandlingsnaive pasienter sammenlignet med pasienter behandlet med empagliflozin og metformin i monoterapi. En økt frekvens ble observert når det ble gitt som tilleggsbehandling til basalinsulin, med eller uten metformin, og med eller uten sulfonylurea (empagliflozin 10 mg: 0 %, empagliflozin 25 mg: 1,3 %, placebo: 0 % under de første 18 ukene av behandlingen da insulin ikke kunne justeres; empagliflozin 10 mg: 0 %, empagliflozin 25 mg: 1,3 %, placebo: 0 % i løpet av den 78 uker lange studien), og som tillegg til
av de første 18 ukene med behandling når insulin ikke kunne justeres og i løpet av studien på 52 uker).
Vaginal moniliasis, vulvovaginitt, balanitt og andre genitale infeksjoner
Vaginal moniliasis, vulvovaginitt, balanitt og andre genitale infeksjoner ble rapportert hyppigere hos pasienter behandlet med empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 4,0 %, empagliflozin 25 mg: 3,9 %) sammenlignet med placebo (1,0 %). Disse infeksjonene ble rapportert hyppigere hos kvinner behandlet med empagliflozin sammenlignet med placebo, og forskjellen i frekvens var mindre uttalt hos menn. De genitale infeksjonene var av mild eller moderat intensitet.
Økt urinering
Økt urinering (inkludert de forhåndsdefinerte begrepene pollakiuri, polyuri og nokturi) ble observert hyppigere hos pasienter behandlet med empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 3,5 %, empagliflozin 25 mg: 3,3 %) sammenlignet med placebo (1,4 %). Økt urinering var for det meste av mild eller moderat intensitet. Frekvensen av rapportert nokturi var den samme for placebo og empagliflozin (< 1 %).
Urinveisinfeksjon
Frekvensen av urinveisinfeksjon rapportert som en bivirkning var den samme for pasienter behandlet med empagliflozin 25 mg og placebo (7,0 % og 7,2 %) og høyere med empagliflozin 10 mg (8,8 %). Som for placebo ble urinveisinfeksjon hyppigere rapportert for empagliflozin hos pasienter med tidligere kronisk eller tilbakevendende urinveisinfeksjoner. Intensiteten (mild, moderat, alvorlig) av urinveisinfeksjon var den samme hos pasienter behandlet med empagliflozin og placebo. Urinveisinfeksjon ble rapportert hyppigere hos kvinner behandlet med empagliflozin sammenlignet med placebo. Det var ingen forskjell hos menn.
Volumdeplesjon
Frekvensen av volumdeplesjon (inkludert de forhåndsdefinerte begrepene redusert blodtrykk (ambulerende), redusert systolisk blodtrykk, dehydrering, hypotensjon, hypovolemi, ortostatisk hypotensjon og synkope) var den samme for pasienter behandlet med empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 0,6 %, empagliflozin 25 mg: 0,4 %) og placebo (0,3 %). Frekvensen av volumdeplesjon var høyere hos pasienter over 75 år behandlet med empagliflozin 10 mg (2,3 %) eller empagliflozin
25 mg: (4,3 %) sammenlignet med placebo (2,1 %).
Økt serumkreatinin/redusert glomerulær filtrasjonsrate
Den totale hyppigheten av pasienter med økt serumkreatinin og redusert glomerulær filtrasjonsrate var tilsvarende for empagliflozin og placebo (økt serumkreatinin: empagliflozin 10 mg 0,6 %, empagliflozin 25 mg 0,1 %, placebo 0,5 %, og redusert glomerulær filtrasjonsrate: empagliflozin
10 mg 0,1 %, empagliflozin 25 mg 0 %, placebo 0,3 %).
Initial økning i kreatinin og initial reduksjon i estimert glomerulær filtrasjonsrate hos pasienter behandlet med empagliflozin var generelt forbigående under kontinuerlig behandling eller reversibel etter seponering av behandling.

Melding av mistenkte bivirkninger
Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å kontinuerlig overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.
4.9Overdosering
Symptomer
Enkeltdoser på opptil 800 mg empagliflozin (tilsvarende 32 ganger den høyeste anbefalte daglige dosen) hos friske frivillige og gjentatte daglige doser på opptil 100 mg empagliflozin (tilsvarende 4 ganger den høyeste anbefalte daglige dosen) ga ingen toksisitet i kontrollerte kliniske studier hos pasienter med diabetes type 2. Empagliflozin økte utskillelsen av glukose som førte til en økning i
urinvolumet. Den observerte økningen i urinvolum var ikke doseavhengig og er ikke klinisk relevant. Det er ingen erfaring med doser over 800 mg hos mennesker.
Behandling
Ved tilfelle overdosering bør behandling initieres i henhold til pasientens kliniske status. Fjerning av empagliflozin ved hemodialyse er ikke undersøkt.
5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
5.1Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Midler til diabetesbehandling, andre blodglukosesenkende midler, ekskl. insulin,
Virkningsmekanisme
Empagliflozin er en reversibel, potent (IC50 av 1,3 nmol) og selektiv, kompetitiv hemmer av
Empagliflozin forbedrer glykemisk kontroll hos pasienter med diabetes type 2 ved å redusere renal glukosereabsorpsjon. Glukosemengden som fjernes av nyrene gjennom denne glukoseutskillende mekanismen avhenger av blodglukosekonsentrasjonen og GFR. Hemming av SGLT2 blant pasienter med diabetes type 2 med hyperglykemi øker glukoseutskillelsen i urinen. Oppstart av empagliflozin øker i tillegg utskillelse av natrium hvilket gir en osmotisk diurese som fører til redusert intravaskulært volum.
Hos pasienter med diabetes type 2, økte utskillelse av glukose i urin umiddelbart etter den første dosen med empagliflozin og vedvarte gjennom hele doseringsintervallet på 24 timer. Den økte utskillelse av glukose i urin, ble opprettholdt gjennom en 4 uker lang behandlingsperiode, og gjennomsnittet var omtrent 78 g/dag. Økt utskillelse av glukose i urin resulterte i en umiddelbar reduksjon i glukosenivået i plasma hos pasienter med diabetes type 2.
Empagliflozin forbedrer både fastende og postprandialt glukosenivå i plasma. Virkningsmekanismen av empagliflozin er uavhengig av betacellefunksjon og insulin, og dette bidrar til en lav risiko for
hypoglykemi. Forbedring av surrogatmarkører for betacellefunksjon, inkludert
Klinisk effekt og sikkerhet
Både forbedring av glykemisk kontroll og reduksjon av kardiovaskulær morbiditet og mortalitet er en integrert del av behandlingen av diabetes type 2.
Glykemisk effekt og kardiovaskulære resultater har blitt undersøkt hos totalt 14 663 pasienter med diabetes type 2 som ble behandlet i 12 dobbeltblinde, placebo- og
5130 pasienter). Fem studier hadde behandlingsvarighet på 24 uker. I forlengelser av disse og andre studier ble pasienter eksponert for empagliflozin i opptil 102 uker.
Behandling med empagliflozin som monoterapi og i kombinasjon med metformin, pioglitazon, sulfonylurea,
Monoterapi
Effekt og sikkerhet av empagliflozin som monoterapi ble evaluert i en 24 uker lang dobbeltblind, placebo- og aktiv- kontrollert studie av behandlingsnaive pasienter. Behandling med empagliflozin førte til en statistisk signifikant (p< 0,0001) reduksjon av HbA1c sammenlignet med placebo (Tabell 2) og en klinisk relevant reduksjon av FPG.
I en forhåndsspesifisert analyse av pasienter (N=201) med baseline HbA1c ≥ 8,5 %, førte behandling til en reduksjon av HbA1c fra baseline på
I den dobbeltblinde placebokontrollerte forlengelsen av denne studien ble reduksjoner av HbA1c, kroppsvekt og blodtrykk opprettholdt frem til uke 76.

Tabell 2: Effektresultater av en 24 uker lang placebokontrollert studie av empagliflozin som monoterapia
| Placebo | Jardiance | Sitagliptin | ||
| 10 mg | 25 mg | 100 mg | ||
|
| ||||
N | |||||
HbA1c (%) |
|
|
|
| |
Baseline (gjennomsnitt) | 7,91 | 7,87 | 7,86 | 7,85 | |
Endring fra baseline1 | 0,08 | ||||
Forskjell fra placebo1 |
| ||||
(97,5 % KI) |
| ||||
N | |||||
Pasienter (%) som |
|
|
|
| |
oppnådde HbA1c < 7 % | 12,0 | 35,3 | 43,6 | 37,5 | |
med baseline HbA1c | |||||
|
|
|
| ||
≥ 7 %2 |
|
|
|
| |
N | |||||
Kroppsvekt (kg) |
|
|
|
| |
Baseline (gjennomsnitt) | 78,23 | 78,35 | 77,80 | 79,31 | |
Endring fra baseline1 | 0,18 | ||||
Forskjell fra placebo1 |
| 0,52 | |||
(97,5 % KI) |
| ||||
N | |||||
SBT (mmHg)4 |
|
|
|
| |
Baseline (gjennomsnitt) | 130,4 | 133,0 | 129,9 | 132,5 | |
Endring fra baseline1 | 0,5 | ||||
Forskjell fra placebo1 |
| 0,8 | |||
(97,5 % KI) |
| 0,0) | 0,9) |
|
aFullt analysesett (FAS) ved bruk av LOCF (last observation carried forward) før ytterligere blodsukkersenkende behandling
1Gjennomsnitt justert for baselineverdi
2Ikke evaluert for statistisk signifikans som et resultat av den sekvensielle bekreftende testprosedyren
395 % KI
4LOCF, verdier etter ytterligere blodtrykkssenkende behandling.
Kombinasjonsbehandling
Empagliflozin som tillegg til metformin, sulfonylurea, pioglitazon
Empagliflozin som tillegg til metformin, metformin og sulfonylurea, eller pioglitazon med eller uten metformin førte til statistisk signifikante reduksjoner (p < 0,0001) i HbA1c og kroppsvekt sammenlignet med placebo (Tabell 3). Det førte også til en klinisk relevant reduksjon i FPG (fastende
I den dobbeltblinde placebokontrollerte forlengelsen av disse studiene, ble reduksjoner av HbA1c, kroppsvekt og blodtrykk opprettholdt frem til uke 76.

Tabell 3: Effektresultater av 24 uker lange placebokontrollerte studiera
Tillegg til metforminbehandling
| Placebo | Jardiance | |
| 10 mg | 25 mg | |
|
| ||
N | |||
HbA1c (%) |
|
|
|
Baseline (gjennomsnitt) | 7,90 | 7,94 | 7,86 |
Endring fra baseline1 | |||
Forskjell fra placebo1 |
| ||
(97,5 % KI) |
| ||
|
|
| |
N | |||
Pasienter (%) som oppnådde | 12,5 | 37,7 | 38,7 |
HbA1c < 7 % med baseline | |||
HbA1c ≥ 7 %2 |
|
|
|
N | |||
Kroppsvekt (kg) |
|
|
|
Baseline (gjennomsnitt) | 79,73 | 81,59 | 82,21 |
Endring fra baseline1 | |||
Forskjell fra placebo1 |
| ||
(97,5 % KI) |
| ||
|
|
| |
N | |||
SBT (mmHg)2 |
|
|
|
Baseline (gjennomsnitt) | 128,6 | 129,6 | 130,0 |
Endring fra baseline1 | |||
Forskjell fra placebo1 (95 % |
| ||
KI) |
| ||
|
|
| |
Tillegg til behandling med metformin og et sulfonylurea | |||
| Placebo | Jardiance | |
| 10 mg | 25 mg | |
|
| ||
N | |||
HbA1c (%) |
|
|
|
Baseline (gjennomsnitt) | 8,15 | 8,07 | 8,10 |
Endring fra baseline1 | |||
Forskjell fra placebo1 |
| ||
(97,5 % KI) |
| ||
|
|
| |
N | |||
Pasienter (%) som oppnådde | 9,3 | 26,3 | 32,2 |
HbA1c < 7 % med baseline | |||
HbA1c ≥ 7 %2 |
|
|
|
N | |||
Kroppsvekt (kg) |
|
|
|
Baseline (gjennomsnitt) | 76,23 | 77,08 | 77,50 |
Endring fra baseline1 | |||
Forskjell fra placebo1 |
| ||
(97,5 % KI) |
| ||
|
|
| |
N | |||
SBT (mmHg)2 |
|
|
|
Baseline (gjennomsnitt) | 128,8 | 128,7 | 129,3 |
Endring fra baseline1 | |||
Forskjell fra placebo1 (95 % |
| ||
KI) |
| ||
|
|
|

Tillegg til pioglitazon +/- metforminbehandling
| Placebo | Jardiance | |
| 10 mg | 25 mg | |
|
| ||
N | |||
HbA1c (%) |
|
|
|
Baseline (gjennomsnitt) | 8,16 | 8,07 | 8,06 |
Endring fra baseline1 | |||
Forskjell fra placebo1 |
| ||
(97,5 % KI) |
| ||
|
|
| |
N | |||
Pasienter (%) som oppnådde | 7,7 | ||
HbA1c < 7 % med baseline | |||
HbA1c ≥ 7 %2 |
|
|
|
N | |||
Kroppsvekt (kg) |
|
|
|
Baseline (gjennomsnitt) | 78,1 | 77,97 | 78,93 |
Endring fra baseline1 | 0,34 | ||
Forskjell fra placebo1 |
| ||
(97,5 % KI) |
| ||
|
|
| |
N | |||
SBT (mmHg)3 |
|
|
|
Baseline (gjennomsnitt) | 125,7 | 126,5 | |
Endring fra baseline1 | 0,7 | ||
Forskjell fra placebo1 (95 % |
| ||
KI) |
| ||
|
|
|
aFullt analysesett (FAS) ved bruk av LOCF (last observation carried forward) før ytterligere blodsukkersenkende behandling
1Gjennomsnitt justert for baselineverdi
2Ikke evaluert for statistisk signifikans som et resultat av den sekvensielle bekreftende testprosedyren
3LOCF, verdier etter ytterligere blodtrykkssenkende behandling
*
I kombinasjon med metformin hos behandlingsnaive pasienter
En studie med faktorielt design over 24 uker ble utført for å evaluere effekt og sikkerhet av empagliflozin hos behandlingsnaive pasienter. Behandling med empagliflozin i kombinasjon med metformin (5 mg/500 mg, 5 mg/1000 mg, 12,5 mg/500 mg, og 12,5 mg/1000 mg to ganger daglig) gav statistisk signifikante forbedringer i HbA1c (Tabell 4), og førte til større reduksjon i FPG (sammenlignet med komponentene i monoterapi) og kroppsvekt (sammenlignet med metformin).
Tabell 4: Effektresultater ved 24 uker, hvor empagliflozin i kombinasjon med metformin er sammenlignet med komponentene i monoterapia
| Empagliflozin 10 mgb | Empagliflozin 25 mgb | Metforminc | |||||
| + Met | + Met | Ingen | + Met | + Met | Ingen | ||
| Met | Met | mg | mg | ||||
| mg | mg |
| mgc | mgc |
|
|
|
N | ||||||||
HbA1c (%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
Baseline | 8,68 | 8,65 | 8,62 | 8,84 | 8,66 | 8,86 | 8,69 | 8,55 |
(gjennomsnitt) |
|
|
|
|
|
|
|
|
Endring fra baseline1 | ||||||||
Sammenlignet med |
|
|
|
| ||||
empa (95% KI)1 |
|
|
|
| ||||
|
|
|
|
| ||||
Sammenlignet med |
|
|
|
| ||||
met (95% KI)1 |
|
|
|
| ||||
|
|
|
|
|
Met = metformin; empa = empagliflozin 1 gjennomsnitt justert for baselineverdi
aAnalysene ble utført på fullt analysesett (FAS) ved bruk av en «observed cases» (OC) tilnærming
bAdministrert som to likt fordelte doser daglig når det ble gitt sammen med metformin.
cAdministrert som to likt fordelte doser daglig
*p≤0.0062 for HbA1c
Empagliflozin hos pasienter som ikke er tilstrekkelig kontrollert med metformin og linagliptin
Hos pasienter som ikke er tilstrekkelig kontrollert med metformin og linagliptin 5 mg, resulterte behandling med både 10 mg og 25 mg empagliflozin i statististisk signifikante (p<0,0001) reduksjoner i HbA1c og kroppsvekt sammenlignet med placebo (Tabell 5). I tillegg førte det til klinisk betydelige reduksjoner i FPG, systolisk og diastolisk blodtrykk sammenlignet med placebo.

Tabell 5: Effektresultater for en 24 ukers
Tilleggsbehandling til metformin og linagliptin 5 mg
| Placebo5 | Empagliflozin6 | |
|
| 10 mg | 25 mg |
N | |||
HbA1c (%)3 |
|
|
|
Baseline (gjennomsnitt) | 7,96 | 7,97 | 7,97 |
Endring fra baseline1 | 0,14 | ||
Forskjell fra placebo |
| ||
(95 % KI) |
| ||
|
|
| |
N | |||
Pasienter (%) som oppnår | 17,0 | 37,0 | 32,7 |
HbA1c < 7 % med baseline | |||
HbA1c ≥ 7 %2 |
|
|
|
N | |||
Kroppsvekt (kg)3 |
|
|
|
Baseline (gjennomsnitt) | 82,3 | 88,4 | 84,4 |
Endring fra baseline1 | |||
Forskjell fra placebo |
| ||
(95 % KI) |
| ||
|
|
| |
N | |||
SBP (mmHg)4 |
|
|
|
Baseline (gjennomsnitt) | 130,1 | 130,4 | 131,0 |
Endring fra baseline1 | |||
Forskjell fra placebo |
| ||
(95 % KI) |
| ||
|
|
|
1Gjennomsnitt justert for baselineverdi
2Ikke evaluert for statistisk signifikans, ikke del av sekvensiell testprosedyre for sekundærendepunktene
3
4
5Pasienter som var randomisert til placebogruppen fikk placebo pluss 5 mg linagliptin med metformin som bakgrunn
6Pasienter som var randomisert til gruppene med empagliflozin 10 mg eller 25 mg, fikk 10 mg eller
25mg empagliflozin og 5 mg linagliptin med metformin som bakgrunn *
Reduksjonen fra baseline i HbA1c i en forhåndsdefinert undergruppe pasienter med baseline HbA1c større eller lik 8,5 % var
24 måneders data for empagliflozin som tillegg til metformin, sammenlignet med glimepirid
I en studie som sammenlignet effekt og sikkerhet av empagliflozin 25 mg versus glimepirid (opptil 4 mg per dag) hos pasienter med utilstrekkelig glykemisk kontroll på metformin alene, førte daglig behandling med empagliflozin til en større reduksjon av HbA1c (Tabell 6), og en klinisk relevant reduksjon av FPG, sammenlignet med glimepirid. Empagliflozin daglig førte til en statistisk signifikant reduksjon av kroppsvekt, systolisk og diastolisk blodtrykk og en statistisk signifikant lavere andel av pasienter med hyperglykemiske hendelser sammenlignet med glimepirid (2,5 % for empagliflozin, 24,2 % for glimepirid, p< 0,0001).

Tabell 6: Effektresultater ved uke 104 i en aktivt kontrollert studie som sammenlignet empagliflozin med glimepirid som tillegg til metformina
| Empagliflozin 25 mg | Glimepiridb |
N | ||
HbA1c (%) |
|
|
Baseline (gjennomsnitt) | 7,92 | 7,92 |
Endring fra baseline1 | ||
Forskjell fra glimepirid1 (97,5 % KI) |
| |
N | ||
Pasienter (%) som oppnådde HbA1c | 33,6 | 30,9 |
< 7 % med baseline HbA1c ≥ 7 %2 | ||
N | ||
Kroppsvekt (kg) |
|
|
Baseline (gjennomsnitt) | 82,52 | 83,03 |
Endring fra baseline1 | 1,34 | |
Forskjell fra glimepirid1 (97,5 % KI) |
| |
N | ||
SBT (mmHg)2 |
|
|
Baseline (gjennomsnitt) | 133,4 | 133,5 |
Endring fra baseline1 | 2,5 | |
Forskjell fra glimepirid1 (97,5 % KI) |
|
aFullt analysesett (FAS) ved bruk av LOCF (last observation carried forward) før ytterligere blodsukkersenkende behandling
bOpptil 4 mg glimepirid
1Gjennomsnitt justert for baselineverdi
2LOCF, verdier etter ytterligere blodtrykkssenkende behandling
*
**
Tillegg til insulinbehandling
Empagliflozin som tillegg til flerdosebehandling med insulin
Effekt og sikkerhet av empagliflozin som tillegg til daglig flerdosebehandling med insulin med eller uten samtidig metforminbehandling ble evaluert i en 52 uker lang dobbeltblind, placebokontrollert studie. Under de første 18 ukene og de siste 12 ukene, ble insulindosen holdt stabil, men ble justert for å oppnå preprandiale glukosenivåer < 100 mg/dl [5,5 mmol/l], og postprandiale glukosenivåer
< 140 mg/dl [7,8 mmol/l] mellom uke 19 og 40.
Empagliflozin ga en statistisk signifikant forbedring av HbA1c ved uke 18, sammenlignet med placebo (Tabell 7).
Behandling med empagliflozin førte til en statistisk signifikant reduksjon i HbA1c og insulinsparende effekt ved uke 52 sammenlignet med placebo og en reduksjon av FPG og kroppsvekt.

Tabell 7: Effektresultater ved uke 18 og 52 i en placebokontrollert studie med empagliflozin som tillegg til daglig flerdosebehandling med insulin med eller uten metformin.
| Placebo | Jardiance | ||
| 10 mg | 25 mg | ||
|
| |||
N | ||||
HbA1c (%) ved uke 18 |
|
|
| |
Baseline (gjennomsnitt) | 8,33 | 8,39 | 8,29 | |
Endring fra baseline1 | ||||
Forskjell fra placebo1 |
| |||
(97,5 % KI) |
| |||
|
|
| ||
N | ||||
HbA1c (%) ved uke 522 |
|
|
| |
Baseline (gjennomsnitt) | 8,25 | 8,40 | 8,37 | |
Endring fra baseline1 | ||||
Forskjell fra placebo1 |
| |||
(97,5 % KI) |
| |||
|
|
| ||
N | ||||
Pasienter (%) som |
|
|
| |
oppnådde HbA1c < 7 % | 26,5 | 39,8 | 45,8 | |
med baseline HbA1c | ||||
|
|
| ||
≥ 7 % ved uke 52 |
|
|
| |
N | ||||
Insulindose (IE/dag) |
|
|
| |
ved uke 522 |
|
|
| |
Baseline (gjennomsnitt) | 89,94 | 88,57 | 90,38 | |
Endring fra baseline1 | 10,16 | 1,33 | ||
Forskjell fra placebo1 |
| |||
(97,5 % KI) |
|
|
| |
N | ||||
Kroppsvekt (kg) |
|
|
| |
ved uke 522 |
|
|
| |
Baseline (gjennomsnitt) | 96,34 | 96,47 | 95,37 | |
Endring fra baseline1 | 0,44 | |||
Forskjell fra placebo1 |
| |||
(97,5 % KI) |
| |||
|
|
|
1Gjennomsnitt justert for baselineverdi
2Uke
<100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandial < 140 mg/dl (7,8 mmol/l)
*
**
***
#
Empagliflozin som tillegg til basalinsulin
Effekt og sikkerhet av empagliflozin som tillegg til basalinsulin, med eller uten metformin, og/eller sulfonylurea ble evaluert i en 78 uker lang dobbeltblind, placebokontrollert studie. Under de første 18 ukene ble insulindosen holdt stabil, men ble justert for å oppnå FPG < 110 mg/dl i de påfølgende 60 ukene.
Empagliflozin ga en statistisk signifikant forbedring av HbA1c ved uke 18 (Tabell 8). Empagliflozin førte til en statistisk signifikant reduksjon i HbA1c ved uke 78, og insulinsparende effekt sammenlignet med placebo. I tillegg førte empagliflozin til en reduksjon i FPG, kroppsvekt og blodtrykk.

Tabell 8: Effektresultater ved uke 18 og 78 i en placebokontrollert studie av empagliflozin som tilleggsbehandling til basalinsulin med eller uten metformin eller sulfonylureaa
| Placebo | Empagliflozin | Empagliflozin |
| 10 mg | 25 mg | |
|
| ||
N | |||
HbA1c (%) ved uke 18 |
|
|
|
Baseline (gjennomsnitt) | 8,10 | 8,26 | 8,34 |
Endring fra baseline1 | |||
Forskjell fra placebo1 (97,5 % |
| ||
KI) |
| ||
|
|
| |
N | |||
HbA1c (%) ved uke 78 |
|
|
|
Baseline (gjennomsnitt) | 8,09 | 8,27 | 8,29 |
Endring fra baseline1 | |||
Forskjell fra placebo1 (97,5 % |
| ||
KI) |
| ||
|
|
| |
N | |||
Basalinsulindose (IE/dag) ved |
|
|
|
uke 78 |
|
|
|
Baseline (gjennomsnitt) | 47,84 | 45,13 | 48,43 |
Endring fra baseline1 | 5,45 | ||
Forskjell fra placebo1 (97,5 % |
| ||
KI) |
| ||
|
|
|
aFullt analysesett (FAS) - Fullfører brukte LOCF (last observation carried forward) før ytterligere blodsukkersenkende behandling
1 gjennomsnitt justert for baselineverdi
*
**
Pasienter med nedsatt nyrefunksjon, 52 ukers placebokontrollerte data
Effekt og sikkerhet av empagliflozin som tillegg til antidiabetisk behandling ble evaluert hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon i en 52 uker lang dobbeltblind, placebokontrollert studie. Behandling med empagliflozin førte til en statistisk signifikant reduksjon av HbA1c (Tabell 9) og klinisk relevant forbedring av FPG sammenlignet med placebo ved uke 24. Forbedringen av HbA1c, kroppsvekt og blodtrykk ble opprettholdt frem til uke 52.

Tabell 9: Resultater ved uke 24 i en placebokontrollert studie med empagliflozin hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og diabetes type 2a
| Placebo | Empagliflozin | Empagliflozin | Placebo | Empagliflozin | |
| 10 mg | 25 mg | 25 mg | |||
|
|
| ||||
| eGFR ≥ 60 til < 90 ml/min/1,73 m² | eGFR ≥ 30 til | ||||
| < 60 ml/min/1,73 m² | |||||
|
|
|
| |||
N | ||||||
HbA1c (%) |
|
|
|
|
| |
Baseline | 8,09 | 8,02 | 7,96 | 8,04 | 8,03 | |
(gjennomsnitt) | ||||||
|
|
|
|
| ||
Endring fra baseline1 | 0,06 | 0,05 | ||||
Forskjell fra |
|
| ||||
placebo1 (95 % KI) |
|
| ||||
N | ||||||
Pasienter (%) som |
|
|
|
|
| |
oppnådde HbA1c | 6,7 | 17,0 | 24,2 | 7,9 | 12,0 | |
< 7 % med baseline | ||||||
|
|
|
|
| ||
HbA1c ≥ 7 %2 |
|
|
|
|
| |
N | ||||||
Kroppsvekt (kg)2 |
|
|
|
|
| |
Baseline | 86,00 | 92,05 | 88,06 | 82,49 | 83,22 | |
(gjennomsnitt) | ||||||
|
|
|
|
| ||
Endring fra baseline1 | ||||||
Forskjell fra |
|
| ||||
placebo1 (95 % KI) |
|
| ||||
N | ||||||
SBT (mmHg)2 |
|
|
|
|
| |
Baseline | 134,69 | 137,37 | 133,68 | 136,38 | 136,64 | |
(gjennomsnitt) | ||||||
|
|
|
|
| ||
Endring fra baseline1 | 0,65 | 0,40 | ||||
Forskjell fra |
|
| ||||
|
| |||||
placebo1 (95 % KI) |
|
| ||||
|
|
|
|
|
aFullt analysesett (FAS) ved bruk av LOCF (last observation carried forward) før ytterligere blodsukkersenkende behandling
1Gjennomsnitt justert for baselineverdi
- Trajenta - Boehringer Ingelheim International GmbH
- Micardisplus - Boehringer Ingelheim International GmbH
- Mirapexin - Boehringer Ingelheim International GmbH
- Ofev - Boehringer Ingelheim International GmbH
- Jentadueto - Boehringer Ingelheim International GmbH
- Sifrol - Boehringer Ingelheim International GmbH
Liste over reseptbelagte medikamenter. Produsent: "Boehringer Ingelheim International GmbH"
2Ikke evaluert for statistisk signifikans som et resultat av den sekvensielle bekreftende testprosedyren * p < 0,0001
Kardiovaskulære resultater
Den dobbeltblinde, placebokontrollerte
Ved uke 12 ble det observert en forbedring i det justerte gjennomsnittet (SE) for HbA1c sammenlignet med baseline på 0,11 % (0,02) for placebogruppen, og 0,65 % (0,02) og 0,71 % (0,02) for gruppene med empagliflozin 10 og 25 mg. Etter de første 12 ukene ble glykemisk kontroll optimalisert uavhengig av studiebehandlingen. Derfor ble effekten mindre ved uke 94, med en forbedring av det justerte gjennomsnittet (SE) for HbA1c på 0,08 % (0,02) for placebogruppen, og 0,50 % (0,02) og 0,55 % (0,02) for gruppene med empagliflozin 10 og 25 mg.
Empagliflozin var overlegen i å redusere det primære, kombinerte endepunktet for kardiovaskulær død,
Effekten mht. å forhindre kardiovaskulær mortalitet har ikke blitt endelig etablert for brukere av
Tabell 10: Effekt av behandling for det primære komposittendepunktet, komponentene til dette, og mortaliteta
| Placebo | Empagliflozinb | |
N | |||
Tid til første hendelse av KV død, ikke- | 282 (12,1) | 490 (10,5) | |
fatalt MI, eller | |||
|
| ||
Hazard ratio mot placebo (95,02 % KI)* |
| 0,86 (0,74, 0,99) | |
p−verdi for superioritet |
| 0,0382 | |
KV død N (%) | 137 (5,9) | 172 (3,7) | |
Hazard ratio mot placebo (95 % KI) |
| 0,62 (0,49, 0,77) | |
| <0,0001 | ||
121 (5,2) | 213 (4,5) | ||
Hazard ratio mot placebo (95 % KI) |
| 0,87 (0,70, 1,09) | |
p−verdi |
| 0,2189 | |
60 (2,6) | 150 (3,2) | ||
Hazard ratio mot placebo (95 % KI) |
| 1,24 (0,92, 1,67) | |
p−verdi |
| 0,1638 | |
Mortalitet av alle årsaker N (%) | 194 (8,3) | 269 (5,7) | |
Hazard ratio mot placebo (95 % KI) |
| 0,68 (0,57, 0,82) | |
| <0,0001 | ||
57 (2,4) | 97 (2,1) | ||
Hazard ratio mot placebo (95 % KI) |
| 0,84 (0,60, 1,16) | |
KV = kardiovaskulær, MI = myokardinfarkt |
|
|
aBehandlet sett (TS), dvs. pasienter som hadde fått minst en dose av det legemidlet studien omhandler.
bSammenslåtte doser av empagliflozin 10 mg og 25 mg
* Fordi data fra studien ble inkludert i en foreløpig analyse, ble et

Figur 1 Tid til kardiovaskulær død i
Fastende plasmaglukose
I fire placebokontrollerte studier førte behandling med empagliflozin som monoterapi eller tilleggsbehandling til metformin, pioglitazon, eller metformin pluss sulfonylurea til gjennomsnittlige endringer fra baseline av FPG på
2 timers postprandial glukose
Behandling med empagliflozin som tillegg til metformin eller metformin og sulfonylurea førte til en klinisk relevant reduksjon av 2 timers postprandial glukose (mattoleransetest) ved 24 uker (tillegg til metformin: placebo +5,9 mg/dl, empagliflozin 10 mg:
Pasienter med høy baseline HbA1c > 10 %
I en forhåndsspesifisert analyse av tre fase
Kroppsvekt
I en forhåndsspesifisert samlet analyse av 4 placebokontrollerte studier, førte behandling med empagliflozin til en reduksjon av kroppsvekt
Blodtrykk
Effekt og sikkerhet av empagliflozin ble evaluert i en 12 uker lang dobbeltblind, placebokontrollert studie av pasienter med diabetes type 2 og høyt blodtrykk, som fikk forskjellige antidiabetika og opptil 2 antihypertensive legemidler. Behandling med empagliflozin én gang daglig førte til en statistisk signifikant bedring av HbA1c og 24 timers gjennomsnittlig systolisk og diastolisk blodtrykk som vurdert med ambulerende blodtrykksregistrering (Tabell 11). Behandling med empagliflozin reduserte sittende SBT og DBT.
Tabell 11: Effektresultater ved uke 12 i en placebokontrollert studie med empagliflozin hos pasienter med diabetes type 2 og ukontrollert blodtrykka
| Placebo | Jardiance | |
| 10 mg | 25 mg | |
|
| ||
N | |||
HbA1c (%) ved uke 121 |
|
|
|
Baseline (gjennomsnitt) | 7,90 | 7,87 | 7,92 |
Endring fra baseline2 | 0,03 | ||
Forskjell fra placebo2 |
| ||
(95 % KI) |
| ||
|
|
| |
24 timers SBT ved uke 123 |
|
|
|
Baseline (gjennomsnitt) | 131,72 | 131,34 | 131,18 |
Endring fra baseline4 | 0,48 | ||
Forskjell fra placebo4 |
| ||
(95 % KI) |
| ||
|
|
| |
24 timers DBT ved uke 123 |
|
|
|
Baseline (gjennomsnitt) | 75,16 | 75,13 | 74,64 |
Endring fra baseline5 | 0,32 | ||
Forskjell fra placebo5 |
| ||
(95 % KI) |
| ||
|
|
| |
a Fullt analysesett (FAS) |
|
|
|
1LOCF, verdier etter ytterligere blodsukkersenkende behandling
2Gjennomsnitt justert for baseline HbA1c, baseline eGFR, geografisk region og antall antihypertensive legemidler
3LOCF, verdier etter å ha tatt ytterligere blodsukkersenkende behandling eller endring av ytterligere blodtrykkssenkende behandling
4Gjennomsnitt justert for baseline SBT, baseline HbA1c, baseline eGFR, geografisk region og antall antihypertensive legemidler
5Gjennomsnitt justert for baseline DBT, baseline HbA1c, baseline eGFR, geografisk region og antall
antihypertensive legemidler
*
**
I en forhåndsspesifisert samlet analyse av 4 placebokontrollerte studier førte behandling med empagliflozin til en reduksjon av systolisk blodtrykk (empagliflozin 10 mg:
Pediatrisk populasjon
Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Jardiance i én eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved diabetes mellitus type 2 (se punkt 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).
5.2Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon
Farmakokinetikken til empagliflozin er nøye beskrevet hos friske frivillige og pasienter med diabetes type 2. Etter oral administrering ble empagliflozin raskt absorbert og maksimal plasmakonsentrasjon forekom ved en median tmax på 1,5 timer etter inntak. Deretter sank plasmakonsentrasjonen på en bifasisk måte med en rask distribusjonsfase og en relativt langsom terminalfase. Steady state gjennomsnittlig AUC og Cmax i plasma var 1870 nmol.t/l og 259 nmol/l med empagliflozin 10 mg og 4740 nmol.t/l og 687 nmol/l med empagliflozin 25 mg én gang daglig. Systemisk eksponering av empagliflozin økte på en doseproporsjonal måte. Empagliflozins parametere for enkeltdose og steady state farmakokinetikk var de samme, noe som antyder en lineær farmakokinetikk med hensyn til tid. Det var ingen kliniske relevante forskjeller i farmakokinetikken til empagliflozin mellom friske frivillige og pasienter med diabetes type 2.
Administrering av empagliflozin 25 mg etter inntak av et fettrikt og kaloririkt måltid førte til litt lavere eksponering; AUC sank med omtrent 16 % og Cmax med omtrent 37 % sammenlignet med fastende tilstand. Den observerte effekten av mat på farmakokinetikken til empagliflozin ble ikke ansett som klinisk relevant og empagliflozin kan administreres med eller uten mat.
Distribusjon
Basert på den farmakokinetiske analysen ble tilsynelatende distribusjonsvolum ved steady state, beregnet til 73,8 l. Etter administrering av en oral oppløsning med
Biotransformasjon
Ingen større metabolitter av empagliflozin ble påvist i humant plasma, de mest hyppige metabolittene var tre glukuronidkonjugater
Eliminasjon
Den tilsynelatende terminale eliminasjonshalveringstiden for empagliflozin ble beregnet til 12,4 timer og tilsynelatende clearance var 10,6 l/timer, basert på den farmakokinetiske analysen.
Spesielle populasjoner
Nedsatt nyrefunksjon
Hos pasienter med lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (eGFR < 30 -
< 90 ml/min/1,73 m2) og pasienter med nyresvikt/terminal nyresykdom (ESRD), økte AUC av empagliflozin med henholdsvis omtrent 18 %, 20 %, 66 %, og 48 %, sammenlignet med personer med normal nyrefunksjon. Maksimalt plasmanivå av empagliflozin var omtrent det samme hos personer med moderat nedsatt nyrefunksjon og nyresvikt/ESRD som hos personer med normal nyrefunksjon. Maksimalt plasmanivå av empagliflozin var stort sett 20 % høyere hos pasienter med lett og alvorlig nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon. Den
populasjonsfarmakokinetiske analysen viste at tilsynelatende oral clearance av empagliflozin ble redusert med en reduksjon av eGFR, noe som førte til en økning i legemiddeleksponeringen.
Nedsatt leverfunksjon
Hos pasienter med lett, moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon i henhold til
Kroppsmasseindeks
Kroppsmasseindeks hadde ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken til empagliflozin basert på den populasjonsfarmakokinetiske analysen. I denne analysen ble AUC beregnet å være 5,82 %, 10,4 % og 17,3 % lavere hos personer med en BMI på henholdsvis 30, 35 og 45 kg/m2, sammenlignet med personer med en kroppsmasseindeks på 25 kg/m2.
Kjønn
Kjønn hadde ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken til empagliflozin basert på den populasjonsfarmakokinetiske analysen.
Rase
I den populasjonsfarmakokinetiske analysen ble AUC beregnet til å være 13,5 % høyere hos asiater med en kroppsmasseindeks på 25 kg/m2, sammenlignet med
Eldre
Alder hadde ingen klinisk relevant påvirkning på farmakokinetikken til empagliflozin basert på den populasjonsfarmakokinetiske analysen.
Pediatrisk populasjon
Studier som beskriver farmakokinetikken til empagliflozin hos pediatriske pasienter er ikke utført.
5.3Prekliniske sikkerhetsdata
Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, gentoksisitet, fertilitet og tidlig embryoutvikling.
I langtids toksisitetsstudier på gnagere og hunder, ble det observert tegn på toksisitet ved eksponering større enn eller lik 10 ganger den kliniske dosen med empagliflozin. Det meste av toksisiteten samsvarte med sekundær farmakologi relatert til glukosetap i urin og ubalanse i elektrolytter, inkludert redusert kroppsvekt og kroppsfett, økt matinntak, diaré, dehydrering, redusert serumglukose og økning i andre serumparametere som reflekterer økt proteinmetabolisme og glukoneogenese, endringer i urin som polyuri og glukosuri, og mikroskopiske endringer inkludert mineralisering i nyrer og noen bløtvev og vaskulære vev. Mikroskopisk bevis på effekten av overdreven farmakologi på nyren, som ble observert hos noen arter, inkluderte tubulær dilatasjon og tubulær og
Empagliflozin er ikke gentoksisk.
I en toårig karsinogenitetsstudie økte ikke empagliflozin forekomsten av tumorer hos hunnrotter opptil den høyeste dosen på 700 mg/kg/dag, noe som tilsvarer omtrent 72 ganger den maksimale kliniske
Empagliflozin økte ikke forekomsten av tumorer hos hunnrotter ved doser på opptil 1000 mg/kg/dag, noe som tilsvarer omtrent 62 ganger den maksimale kliniske eksponeringen av empagliflozin. Empagliflozin induserte nyretumorer hos hannmus ved 1000 mg/kg/dag, men ikke ved 300 mg/kg/dag, noe som tilsvarer omtrent 11 ganger den maksimale kliniske eksponeringen for empagliflozin. Dannelsen av disse tumorene avhenger av den naturlige predisposisjonen hos hannmus for nyrepatologi og en metabolisme som ikke gjenspeiles hos mennesker. Nyretumorene hos hannmus er ikke ansett som relevant for mennesker.
Ved eksponeringer, langt over terapeutiske doser hos mennesker, hadde empagliflozin ingen negativ effekt på fertilitet eller tidlig embryoutvikling. Empagliflozin administrert i løpet av organogenesen var ikke teratogent. Kun ved maternale toksiske doser, forårsaket empagliflozin også bøyde ekstremitetsben hos rotter og økt embryoføtalt tap hos kaniner.
I pre- og postnatale toksisitetsstudier med rotter ble redusert vektøkning sett hos avkommet ved maternal eksponering på omtrent 4 ganger den maksimale kliniske eksponeringen overfor empagliflozin. Det ble ikke sett en slik effekt ved systemisk eksponering lik den maksimale kliniske eksponeringen overfor empagliflozin. Relevansen av dette funnet i forhold til mennesker er usikker.
I en toksisitetsstudie hos juvenile rotter, med administrering av empagliflozin fra postnatal dag 21 til postnatal dag 90, ble
6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
6.1Fortegnelse over hjelpestoffer
Tablettkjerne
Laktosemonohydrat
Mikrokrystallinsk cellulose
Hydroksypropylcellulose
Krysskarmellosenatrium
Vannfri kolloidal silika
Magnesiumstearat
Filmdrasjering
Hypromellose
Titandioksid (E171)
Talkum
Makrogol (400)
Gult jernoksid (E172)
6.2Uforlikeligheter
Ikke relevant.
6.3Holdbarhet
3 år
6.4Oppbevaringsbetingelser
Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)
PVC/aluminium perforerte endoseblistere.
Pakningsstørrelser med 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 og 100 x 1 filmdrasjerte tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.
6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon
Ikke anvendt legemiddel eller avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.
7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
Tyskland
8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
Jardiance 10 mg tablett, filmdrasjert
EU/1/14/930/010
EU/1/14/930/011
EU/1/14/930/012
EU/1/14/930/013
EU/1/14/930/014
EU/1/14/930/015
EU/1/14/930/016
EU/1/14/930/017
EU/1/14/930/018
Jardiance 25 mg tablett, filmdrasjert
EU/1/14/930/001
EU/1/14/930/002
EU/1/14/930/003
EU/1/14/930/004
EU/1/14/930/005
EU/1/14/930/006
EU/1/14/930/007
EU/1/14/930/008
EU/1/14/930/009
9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE
- Leganto
- Raplixa
- Desloratadine ratiopharm
- Elonva
- Nevirapine teva
- Zydelig
Liste over reseptbelagte medikamenter:
Dato for første godkjenning: 22. mai 2014
10.OPPDATERINGSDATO
Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.
Kommentarer