Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jevtana (cabazitaxel) – Preparatomtale - L01CD

Updated on site: 08-Oct-2017

Medikamentets navnJevtana
ATC-kodeL01CD
Stoffcabazitaxel
Produsentsanofi-aventis groupe  

1.LEGEMIDLETS NAVN

JEVTANA 60 mg konsentrat og væske til infusjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Én ml konsentrat inneholder 40 mg kabazitaksel (cabazitaxel).

Hvert hetteglass med 1,5 ml (nominelt volum) konsentrat inneholder 60 mg kabazitaksel.

Etter første fortynning med all oppløsningsvæsken inneholder hver ml oppløsning 10 mg kabazitaksel.

NB: Både hetteglasset med JEVTANA 60 mg/1,5 ml konsentrat (fyllvolum: 73,2 mg kabazitaksel/1,83 ml) og hetteglasset med oppløsningsvæske (fyllvolum: 5,67 ml) inneholder et ekstra fyllvolum for å kompensere for væsketap ved tilberedning. Det ekstra fyllvolumet sikrer at konsentrasjonen av kabazitaksel i oppløsningen etter første fortynning med HELE volumet av medfølgende oppløsningsvæske er 10 mg/ml.

Hjelpestoff med kjent effekt

Hvert hetteglass med oppløsningsvæske inneholder 573,3 mg 96 % etanol.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Konsentrat og væske til infusjonsvæske, oppløsning (sterilt konsentrat).

Konsentratet er en klar, gul til gulbrun, oljete oppløsning.

Oppløsningsvæsken er en klar og fargeløs væske.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

JEVTANA i kombinasjon med prednison eller prednisolon er indisert for behandling av voksne pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft som tidligere har gjennomgått et behandlingsregime med docetaksel (se pkt. 5.1).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Bruk av JEVTANA bør innskrenkes til avdelinger som er spesialisert i administrering av cytostatika, og det bør bare administreres under tilsyn av en lege med erfaring i bruk av kjemoterapi mot kreft. Fasiliteter og utstyr for behandling av alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner som hypotensjon og bronkospasme må være tilgjengelig (se pkt. 4.4).

Premedikasjon

Det anbefalte premedikasjonsregimet bør gis minst 30 minutter før hver administrasjon av JEVTANA med følgende intravenøse legemidler for å redusere risikoen for og alvorlighetsgraden av hypersensitivitet:

antihistamin (deksklorfeniramin 5 mg eller difenhydramin 25 mg eller tilsvarende),

kortikosteroid (deksametason 8 mg eller tilsvarende), og

H2-antagonist (ranitidin eller tilsvarende) (se pkt. 4.4).

Antiemetika profylakse anbefales og kan gis oralt eller intravenøst etter behov.

Tilstrekkelig hydrering av pasienten må sikres under hele behandlingen for å unngå komplikasjoner som nyresvikt.

Dosering

Anbefalt dosering av JEVTANA er 25 mg/m2 gitt som en 1 times intravenøs infusjon hver 3. uke kombinert med oral prednison eller prednisolon 10 mg gitt daglig under hele behandlingen.

Dosejustering

Dosen bør justeres hvis pasienten opplever følgende bivirkninger (graderingen refererer til Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE 4.0]):

Tabell 1 – Anbefalt dosejustering for bivirkninger hos pasienter som behandles med kabazitaksel

Bivirkning

Dosejustering

 

 

Langvarig nøytropeni grad ≥ 3 (lengre enn 1 uke)

Utsett behandlingen inntil nøytrofiltallet er

til tross for egnet behandling, inkludert G-CSF

> 1,500 celler/mm3, reduser deretter dosen med

 

kabazitaksel fra 25 mg/m2 til 20 mg/m2.

Febril nøytropeni eller nøytropen infeksjon

Utsett behandlingen inntil bedring eller

 

tilfriskning, og inntil nøytrofiltallet er

 

> 1,500 celler/mm3, reduser deretter dosen med

 

kabazitaksel fra 25 mg/m2 til 20 mg/m2.

Diaré grad ≥ 3 eller vedvarende diaré til tross for

Utsett behandlingen inntil bedring eller

egnet behandling, inkludert væske- og

tilfriskning, reduser deretter dosen med

elektrolyttsubstitusjon

kabazitaksel fra 25 mg/m2 til 20 mg/m2.

Perifer nevropati grad > 2

Utsett behandlingen inntil bedring, reduser

 

deretter dosen med kabazitaksel fra 25 mg/m2 til

 

20 mg/m2.

Dersom pasienter fortsetter å oppleve noen av disse bivirkningene ved 20 mg/m2, kan det vurderes å redusere dosen ytterligere til 15 mg/m2 eller å avslutte behandlingen med JEVTANA. Data for pasienter med doser under 20 mg/m2 er begrenset.

Spesielle populasjoner

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Kabazitaksel metaboliseres i stor grad i leveren. Hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon (total bilirubin > 1 til < 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller ASAT > 1,5 x ULN) bør kabazitaksel-dosen reduseres til 20 mg/m2. Administrering av kabazitaksel til pasienter med lett nedsatt leverfunksjon bør gjøres med forsiktighet og under nøye overvåkning.

Hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (total bilirubin > 1,5 til ≤ 3,0 x ULN) var maksimal tolerert dose 15 mg/m2. Dersom behandling er planlagt hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon, bør ikke dosen overstige 15 mg/m2. Kun begrensede effektdata er imidlertid tilgjengelig ved denne dosen.

Kabazitaksel bør ikke gis til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (total bilirubin > 3 x ULN) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Kabazitaksel utskilles minimalt via nyrene. Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon som ikke krever dialyse. Pasienter med nyresykdom i sluttfasen (kreatinin clearance (CLCR < 15 ml/min/1,73 m2)) må på grunn av sin tilstand og den begrensede mengde tilgjengelige data behandles med forsiktighet og monitoreres grundig under behandlingen (se pkt. 4.4 og 5.2).

Eldre

Ingen spesifikk dosejustering ved bruk av kabazitaksel til eldre pasienter er anbefalt (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.2).

Annen samtidig legemiddelbruk

Samtidig bruk av legemidler som er sterke induktorer eller sterke hemmere av CYP3A bør unngås. Dersom pasienten likevel trenger samtidig administrering av en sterk CYP3A-hemmer, bør det vurderes å redusere kabazitakseldosen med 25 % (se pkt. 4.4 og 4.5).

Pediatrisk populasjon

Det er ikke relevant å bruke JEVTANA i den pediatriske populasjonen.

Sikkerhet og effekt av JEVTANA hos barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått (se pkt. 5.1).

Administrasjonsmåte

For instruksjoner vedrørende tilberedning og administrering av dette legemidlet, se pkt. 6.6. Infusjonsbeholdere av PVC og infusjonssett av polyuretan må ikke brukes.

JEVTANA må ikke blandes med andre legemidler enn de som er nevnt i pkt. 6.6.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor kabazitaksel, overfor andre taksaner, eller polysorbat 80 eller noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1

Nøytrofiltall under 1500/mm3

Alvorlig nedsatt leverfunksjon (total bilirubin > 3 x ULN)

Samtidig vaksinering med gulfebervaksine (se pkt. 4.5)

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Hypersensitivitetsreaksjoner

Alle pasienter må premedisineres før start av infusjon med kabazitaksel (se pkt. 4.2).

Pasienter bør overvåkes nøye med hensyn til hypersensitivitetsreaksjoner særlig under første og andre infusjon. Hypersensitivitetsreaksjoner kan inntreffe i løpet av noen få minutter etter start av infusjon med kabazitaksel, så fasiliteter og utstyr for behandling av hypotensjon og bronkospasme må være tilgjengelig. Alvorlige reaksjoner kan inntreffe og kan inkludere generalisert utslett/erytem, hypotensjon og bronkospasme. Alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner krever umiddelbar seponering av kabazitaksel og hensiktsmessig behandling. Pasienter som får hypersensitivitetsreaksjoner må stoppe behandlingen med JEVTANA (se pkt. 4.3).

Beinmargssuppresjon

Beinmargssuppresjon manifestert som nøytropeni, anemi, trombocytopeni eller pancytopeni kan oppstå (se «Risiko for nøytropeni» og «Anemi» i pkt. 4.4 under).

Risiko for nøytropeni

Pasienter som behandles med kabazitaksel kan gis G-CSF profylaktisk i henhold til retningslinjene fra American Society of Clinical Oncology (ASCO) og/eller gyldige institusjonelle retningslinjer for å redusere risikoen for eller håndtere nøytropenikomplikasjoner (febril nøytropeni, vedvarende nøytropeni eller nøytropen infeksjon). Primærprofylakse med G-CSF bør overveies hos pasienter med klinisk høyrisiko (alder > 65 år, redusert funksjonsevne, tidligere episoder med febril nøytropeni, omfattende tidligere strålingsfelter, dårlig ernæringsmessig status, eller annen alvorlig co-morbiditet) som gjør dem predisponert for økte komplikasjoner av vedvarende nøytropeni. Bruk av G-CSF er vist å begrense insidens og alvorlighetsgrad av nøytropeni.

Nøytropeni er den vanligste bivirkningen av kabazitaksel (se pkt. 4.8). Ukentlig måling av fullstendig blodtall er helt nødvendig under første behandlingssyklus og deretter før hver behandlingssyklus slik at dosen kan justeres hvis nødvendig.

Dosen bør reduseres dersom febril nøytropeni eller vedvarende nøytropeni inntreffer til tross for hensiktsmessig behandling (se pkt. 4.2).

Pasienter bør ikke behandles igjen før nøytrofiltallet er økt til et nivå ≥ 1500/mm3 (se pkt. 4.3).

Gastrointestinale sykdommer

Symptomer som abdominal smerte og ømhet, feber, vedvarende forstoppelse, diaré, med eller uten nøytropeni, kan være tidlige tegn på alvorlig gastrointestinal toksisitet og bør vurderes og behandles raskt. Behandlingsutsettelse eller seponering av kabazitaksel kan bli nødvendig.

Risiko for kvalme, oppkast, diaré og dehydrering

Hvis pasienter får diaré etter behandling med kabazitaksel kan de behandles med vanlig brukte legemidler mot diaré. Passende tiltak bør iverksettes for å rehydrere pasienter. Diaré kan oppstå oftere hos pasienter som tidligere har gjennomgått stråling i mage-/underlivsregionen. Dehydrering er vanligst hos pasienter på 65 år eller eldre. Hensiktsmessige tiltak skal iverksettes for å rehydrere pasienter og for å overvåke og korrigere serumelektrolyttnivåer, spesielt kalium. Behandlingsutsettelse eller dosereduksjon kan være nødvendig ved diaré grad ≥ 3 (se pkt. 4.2). Hvis pasienter opplever kvalme eller oppkast kan vanlig brukte antiemetika gis.

Risiko for alvorlige gastrointestinale reaksjoner

Gastrointestinal (GI) blødning og perforering, ileus, kolitt, inkludert fatalt utfall, har blitt rapportert hos pasienter som har blitt behandlet med kabazitaksel (se pkt. 4.8). Forsiktighet anbefales ved behandling av de pasientene som har høyest risiko for å utvikle gastrointestinale komplikasjoner: pasienter med nøytropeni, eldre, samtidig bruk av NSAIDs, antitrombotisk behandling eller antikoagulantia, og pasienter som tidligere har hatt strålingsbehandling i bekkenet eller gastrointestinal sykdom, slik som sår og GI-blødning.

Perifer nevropati

Tilfeller av perifer nevropati, perifer sensorisk nevropati (f. eks. parestesier, dysestesier) og perifer motorisk nevropati har blitt observert hos pasienter som har fått kabazitaksel. Pasienter under behandling med kabazitaksel bør rådes til å informere legen før fortsatt behandling dersom symptomer på nevropati som smerte, brennende følelse, prikking, nummenhet eller svakhet utvikles. Leger bør vurdere tilstedeværelse eller forverring av nevropati før hver behandling. Behandling bør utsettes inntil symptomene er forbedret. Kabazitaksel dosen bør reduseres fra 25 mg/m2 til 20 mg/m2 ved vedvarende perifer nevropati grad >2 (se pkt. 4.2).

Anemi

Anemi har blitt sett hos pasienter som har fått kabazitaksel (se pkt. 4.8). Hemoglobin og hematokrit bør kontrolleres før behandling med kabazitaksel og dersom pasienter har tegn eller symptomer på anemi eller blodtap. Forsiktighet anbefales hos pasienter med hemoglobin < 10 g/dl og hensiktsmessige tiltak bør iverksettes etter klinisk indikasjon.

Risiko for nyresvikt

Nyresykdom har blitt rapportert i forbindelse med sepsis, alvorlig dehydrering på grunn av diaré, oppkast og obstruktiv uropati. Nyresvikt, inkludert tilfeller med fatalt utfall, har blitt observert. Hensiktsmessige tiltak må settes i gang for å identifisere årsak og iverksette intensiv behandling av pasientene dersom dette inntreffer.

Tilstrekkelig hydrering må sikres gjennom hele behandlingsforløpet med kabazitaksel. Pasienten bør rådes til å rapportere enhver signifikant endring i daglig urinvolum umiddelbart. Serumkreatinin bør måles ved ”baseline”, ved hver blodtelling og dersom pasienten rapporterer en endring i urinutskillelse. Behandling med kabazitaksel bør avsluttes hvis forverring av nyrefunksjon til nyresvikt ≥ CTCAE 4.0 grad 3 inntreffer.

Respiratoriske sykdommer

Interstitiell pneumoni/pneumonitt og interstitiell lungesykdom har blitt rapportert og kan ha fatalt utfall (se pkt. 4.8).

Dersom nye eller forverrede lungesymptomer utvikles, bør pasientene følges nøye opp, undersøkes umiddelbart, og få hensiktsmessig behandling. Det anbefales at behandling med kabazitaksel avbrytes til diagnose er stilt. Tidlig bruk av støttende behandling kan forbedre tilstanden. Nytten av fortsatt behandling med kabazitaksel må vurderes nøye.

Risiko for hjertearytmier

Hjertearytmier har blitt rapportert, takykardi og atrieflimmer er vanligst (se pkt. 4.8).

Eldre

Eldre pasienter (alder ≥ 65 år) kan ha større sannsynlighet for å få enkelte bivirkninger, inkludert nøytropeni og febril nøytropeni (se pkt. 4.8).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Behandling med JEVTANA er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (total bilirubin > 3 x ULN) (se pkt. 4.3 og 5.2).

Hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon bør dosen reduseres (total bilirubin > 1 til < 1,5 x ULN eller ASAT > 1,5 x ULN) (se pkt. 4.2 og 5.2).

Interaksjoner

Samtidig administrering av sterke CYP3A-hemmere bør unngås på grunn av at de kan øke serumkonsentrasjonen av kabazitaksel (se pkt. 4.2 og 4.5). Dersom samtidig administrering av en sterk CYP3A-hemmer ikke kan unngås, bør tett oppfølging mht. toksisitet og dosereduksjon av kabazitaksel vurderes (se pkt. 4.2 og 4.5).

Samtidig administrering av sterke CYP3A-induktorer bør unngås på grunn av at de kan redusere plasmakonsentrasjonen av kabazitaksel (se pkt. 4.2 og 4.5).

Hjelpestoffer

Oppløsningsvæsken inneholder 573,3 mg 96 % (15 vol %) etanol, tilsvarende 14 ml øl eller 6 ml vin. Skadelig for personer med høyt alkoholforbruk.

Må tas i betraktning hos høyrisikogrupper som pasienter med leversykdommer eller epilepsi.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

In vitro-studier har vist at kabazitaksel hovedsaklig metaboliseres via CYP3A (80 % til 90 %) (se pkt. 5.2).

CYP3A-hemmere

Gjentatt administrering av ketokonazol (400 mg en gang daglig), en sterk CYP3A-hemmer, førte til 20 % nedgang i clearance av kabazitaksel, tilsvarende en 25 % økning i AUC. Samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere bør derfor unngås (f. eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telithromycin, vorikonazol) fordi økt plasmakonsentrasjon av kabazitaksel kan inntreffe (se pkt. 4.2 og 4.4).

Samtidig administrering av aprepitant, en moderat CYP3A-hemmer, hadde ingen innvirkning på clearance av kabazitaksel.

CYP3A-induktorer

Gjentatt administrering av rifampin (600 mg en gang daglig), en sterk CYP3A-induktor, førte til 21 % økning i clearance av kabazitaksel, tilsvarende en 17 % reduksjon i AUC. Samtidig bruk av sterke CYP3A-induktorer bør derfor unngås (f. eks. fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) fordi redusert plasmakonsentrasjon av kabazitaksel kan inntreffe (se pkt. 4.2 og 4.4). Pasienter bør også la være å bruke johannesurt.

OATP1B1

Kabazitaksel hemmer transportproteinene i Organisk Anion Transport Polypeptid OATP1B1 in vitro. Det er en mulig risiko for interaksjon med OATP1B1-substrater (f. eks. statiner, valsartan, repaglinid), særlig i løpet av infusjonstiden (1 time) og opptil 20 minutter etter endt infusjon. Det anbefales at OATP1B1-substrater ikke gis i tidsrommet 12 timer før og minst 3 timer etter infusjonen.

Vaksiner

Administrering av levende eller levende svekkede vaksiner til pasienter som er immunkompromitterte på grunn av kjemoterapeutika kan resultere i alvorlige eller fatale infeksjoner. Vaksinering med en levende svekket vaksine bør unngås hos pasienter som får kabazitaksel. Drepte eller inaktiverte vaksiner kan gis, responsen kan imidlertid være redusert.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det er ingen data på bruk av kabazitaksel hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjons- toksisitet ved maternotoksiske doser (se pkt. 5.3) og at kabazitaksel krysser placentabarrieren (se pkt. 5.3). Som andre cytotoksiske legemidler kan kabazitaksel forårsake føtal skade i eksponerte gravide kvinner.

Kabazitaksel anbefales ikke brukt under graviditet eller av kvinner som kan bli gravide og ikke bruker prevensjon.

Amming

Tilgjengelige farmakokinetiske data hos dyr har påvist utskillelse av kabazitaksel og dets metabolitter i morsmelk (se pkt. 5.3). Det kan ikke utelukkes at det diende barnet utsettes for risiko.

Kabazitaksel bør ikke brukes ved amming.

Fertilitet

Dyrestudier har vist at kabazitaksel påvirker reproduksjonssystemet hos hannrotter og hannhunder uten noen funksjonell effekt på fertilitet (se pkt. 5.3). Tatt i betraktning taksaners farmakologiske aktivitet, gentoksiske potensiale og den effekten flere legemidler i denne klassen har på fertilitet i dyrestudier, kan likevel ikke en effekt på fertilitet utelukkes hos menn.

På grunn av mulige effekter på menns kjønnsceller og potensiell eksponering via seminalvæske, bør menn som behandles med kabazitaksel bruke sikker prevensjon i hele behandlingsperioden og det er anbefalt å fortsette med dette i inntil 6 måneder etter siste dose av kabazitaksel. På grunn av potensiell eksponering via seminalvæske, bør menn som behandles med kabazitaksel unngå at en annen person kommer i kontakt med ejakulatet gjennom hele behandlingsperioden. Menn som behandles med kabazitaksel anbefales å søke råd om lagring av spermier før behandlingen.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Kabazitaksel kan ha påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner siden det kan forårsake utmattelse (fatigue) og svimmelhet. Pasienter bør anbefales å ikke kjøre bil eller bruke maskiner hvis de opplever disse bivirkningene i løpet av behandlingen.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Sikkerheten til JEVTANA i kombinasjon med prednison eller prednisolon ble evaluert hos 371 pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft som ble behandlet med 25 mg/m2 kabazitaksel en gang hver tredje uke i en randomisert, åpen, kontrollert fase 3-studie. Pasientene hadde en median behandlingsvarighet på 6 sykluser kabazitaksel.

De vanligste (> 10 %) bivirkningene av alle grader var anemi (97,3 %), leukopeni (95,7 %), nøytropeni (93,5 %), trombocytopeni (47,4 %) og diaré (46,6 %). De vanligste (> 5 %) bivirkningene av grad ≥ 3 i kabazitaksel-gruppen var nøytropeni (81,7 %), leukopeni (68,2 %), anemi (10,5 %), febril nøytropeni (7,5 %) og diaré (6,2 %).

68 pasienter (18,3 %) avsluttet behandlingen med kabazitaksel på grunn av bivirkninger. Den vanligste bivirkningen som forårsaket avslutning av behandlingen var nøytropeni.

Tabellarisk liste over bivirkninger

Bivirkningene er ført opp i tabell 2 i henhold til MedDRA organklassesystem og frekvenskategorier. Innenfor hver frekvensgruppe er bivirkningene listet opp etter synkende alvorlighetsgrad. Intensiteten til bivirkningene er gradert i henhold til CTCAE 4.0 (grad ≥ 3 = G ≥ 3). Frekvens er basert på alle

grader og definert som: svært vanlige (> 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne ( 1/10000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10000); ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data).

Tabell 2: Rapporterte bivirkninger og hematologiske unormaliteter med kabazitaksel i kombinasjon med prednison eller prednisolon i TROPIC-studien (n = 371)

MedDRA

Bivirkning

Alle grader n (%)

Grad > 3 n (%)

organklassesystem

 

 

 

 

 

 

 

Svært vanlige

Vanlige

 

Infeksiøse og

Septisk sjokk

 

4 (1,1)

4 (1,1)

parasittære sykdommer

Sepsis

 

4 (1,1)

4 (1,1)

 

Cellulitt

 

6 (1,6)

2 (0,5)

 

Urinveis-infeksjon

 

(7,3)

4 (1,1)

 

Influensa

 

(3)

 

Cystitt

 

(2,7)

1 (0,3)

 

Øvre luftveis-

 

(2,7)

 

infeksjon

 

 

 

 

 

Herpes zoster

 

5 (1,3)

 

Candidiasis

 

4 (1,1)

Sykdommer i blod og

Nøytropenia*

347 (93,5)

 

 

303 (81,7)

lymfatiske organer

Anemi a

361 (97,3)

 

 

39 (10,5)

 

Leukopenia

355 (95,7)

 

 

253 (68,2)

 

Trombocytopenia

176 (47,4)

 

 

15 (4)

 

Febril nøytropeni

 

(7,5)

28 (7,5)

Forstyrrelser i

Hypersensitivitet

 

5 (1,3)

immunsystemet

 

 

 

 

 

Stoffskifte- og

Anoreksi

59 (15,9)

 

 

3 (0,8)

ernæringsbetingede

 

 

 

 

 

Dehydrering

 

(4,9)

8 (2,2)

sykdommer

Hyperglykemi

 

4 (1,1)

3 (0,8)

 

Hypokalemi

 

4 (1,1)

2 (0,5)

Psykiatriske lidelser

Uro

 

(3)

 

Forvirring

 

5 (1,3)

Nevrologiske

Dysgeusi

41 (11,1)

 

 

sykdommer

Perifer nevropati

 

(8,1)

2 (0,5)

 

Perifer sensorisk

 

(5,4)

1 (0,3)

 

nevropati

 

 

 

 

 

Svimmelhet

 

(8,1)

 

Hodepine

 

(7,5)

 

Parestesi

 

(4,6)

 

Letargi

 

5 (1,3)

1 (0,3)

 

Hypoestesi

 

5 (1,3)

 

Isjias

 

4 (1,1)

1 (0,3)

Øyesykdommer

Konjunktivitt

 

5 (1,3)

 

Økt tåreflod

 

5 (1,3)

Sykdommer i øre og

Tinnitus

 

5 (1,3)

labyrint

Vertigo

 

5 (1,3)

Hjertesykdommer*

Atrieflimmer

 

4 (1,1)

2 (0,5)

 

Takykardi

 

6 (1,6)

MedDRA

Bivirkning

 

Alle grader n (%)

Grad > 3 n (%)

organklassesystem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Svært vanlige

Vanlige

 

Karsykdommer

Hypotensjon

 

 

 

(5,4)

 

2 (0,5)

 

Dyp venetrombose

 

 

8 (2,2)

 

7 (1,9)

 

Hypertensjon

 

 

 

6 (1,6)

 

1 (0,3)

 

Ortostatisk

 

 

 

5 (1,3)

 

1 (0,3)

 

hypotensjon

 

 

 

 

 

 

 

 

Hetetokter

 

 

 

5 (1,3)

 

 

Flushing

 

 

 

4 (1,1)

 

Sykdommer i

Dyspné

 

44 (11,9)

 

 

 

 

5 (1,3)

respirasjonsorganer,

Hoste

 

40 (10,8)

 

 

 

 

thorax og mediastinum

Orofaryngeal smerte

 

 

(3,5)

 

 

Pneumoni

 

 

 

9 (2,4)

 

6 (1,6)

Gastrointestinale

Diaré

 

173 (46,6)

 

 

 

 

23 (6,2)

sykdommer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kvalme

 

127 (34,2)

 

 

 

 

7 (1,9)

 

Oppkast

 

84 (22,6)

 

 

 

 

7 (1,9)

 

Konstipasjon

 

76 (20,5)

 

 

 

 

4 (1,1)

 

Abdominale smerter

43 (11,6)

 

 

 

 

7 (1,9)

 

Dyspepsi

 

 

 

(6,7)

 

 

Smerter i øvre del

 

 

(5,4)

 

 

av magen

 

 

 

 

 

 

 

 

Hemoroider

 

 

 

(3,8)

 

 

Gastroøsofagal

 

 

 

(3,2)

 

 

reflukssykdom

 

 

 

 

 

 

 

 

Rektal blødning

 

 

 

8 (2,2)

 

2 (0,5)

 

Tørr munn

 

 

 

8 (2,2)

 

1 (0,3)

 

Oppblåst mage

 

 

 

5 (1,3)

 

1 (0,3)

Hud- og

Alopesi

 

37 (10)

 

 

 

 

underhudssykdommer

Tørr hud

 

 

 

9 (2,4)

 

 

Erytem

 

 

 

5 (1,3)

 

Sykdommer i muskler,

Ryggsmerte

 

60 (16,2)

 

 

 

 

14 (3,8)

bindevev og skjelett

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Artralgi

 

39 (10,5)

 

 

 

 

4 (1,1)

 

Smerte i

 

 

 

(8,1)

 

6 (1,6)

 

ekstremitetene

 

 

 

 

 

 

 

 

Muskelspasmer

 

 

 

(7,3)

 

 

Myalgi

 

 

 

(3,8)

 

1 (0,3)

 

Muskel-skjelett-

 

 

 

(3)

 

1 (0,3)

 

brystsmerte

 

 

 

 

 

 

 

 

Smerter i flanken

 

 

 

7 (1,9)

 

3 (0,8)

Sykdommer i nyre og

Akutt nyresvikt

 

 

 

8 (2,2)

 

6 (1,6)

urinveier

Nyresvikt

 

 

 

7 (1,9)

 

6 (1,6)

 

Dysuri

 

 

 

(6,7)

 

 

Renal kolikk

 

 

 

5 (1,3)

 

1 (0,3)

 

Hematuri

 

62 (16,7)

 

 

 

 

7 (1,9)

 

Pollakiuri

 

 

 

(3,5)

 

1 (0,3)

 

Hydronefrose

 

 

 

9 (2,4)

 

3 (0,8)

 

Urinretensjon

 

 

 

9 (2,4)

 

3 (0,8)

 

Urininkontinens

 

 

 

9 (2,4)

 

 

Obstruksjon i uretra

 

 

7 (1,9)

 

5 (1,3)

Lidelser i

Smerter i

 

 

 

 

7 (1,9)

 

1 (0,3)

kjønnsorganer og

bekken

 

 

 

 

 

 

 

 

brystsykdommer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og

Utmattelse

 

136 (36,7)

 

 

 

 

18 (4,9)

MedDRA

Bivirkning

 

Alle grader n (%)

Grad > 3 n (%)

organklassesystem

 

 

 

 

 

 

 

 

Svært vanlige

Vanlige

 

reaksjoner på

(fatigue)

 

 

 

 

administrasjonsstedet

Asteni

76 (20,5)

 

17 (4,6)

 

Feber

45 (12,1)

 

4 (1,1)

 

Perifert ødem

34 (9,2)

2 (0,5)

 

Inflammasjon i

22 (5,9)

1 (0,3)

 

mukosa

 

 

 

 

 

Smerte

20 (5,4)

4 (1,1)

 

Brystsmerte

9 (2,4)

2 (0,5)

 

Ødem

7 (1,9)

1 (0,3)

 

Kuldegysninger

6 (1,6)

 

Uvelhet

5 (1,3)

Undersøkelser

Vektnedgang

32 (8,6)

 

Aspartat

4 (1,1)

 

amino-

 

 

 

 

 

transferase-

 

 

 

 

 

økning

 

 

 

 

 

Transaminase-

4 (1,1)

 

økning

 

 

 

 

a basert på laboratorieverdier * se detaljer nedenfor

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Nøytropeni og assosierte kliniske hendelser

Insidensen av nøytropeni grad ≥ 3 basert på laboratoriedata var 81,7 %. Insidensen av de kliniske bivirkningene nøytropeni og febril nøytropeni grad ≥ 3 var henholdsvis 21,3 % og 7,5 %. Nøytropeni var den vanligste bivirkningen som førte til seponering av legemidlet (2,4 %).

Komplikasjoner av nøytropeni inkluderte nøytropene infeksjoner (0,5 %), nøytropen sepsis (0,8 %) og septisk sjokk (1,1 %) som i noen tilfeller fikk fatalt utfall.

Bruk av G-CSF er vist å begrense insidensen og alvorlighetsgraden av nøytropeni (se pkt. 4.2 og 4.4).

Hjertesykdom og arytmier

Bivirkninger av alle grader innenfor hjertesykdommer var hyppigere med kabazitaksel hvorav

6 pasienter (1,6 %) hadde hjertearytmier grad > 3. Insidensen av takykardi med kabazitaksel var 1,6 % hvorav ingen var grad > 3. Insidensen av atrieflimmer var 1,1 % i kabazitakselgruppen. Hjertesvikttilfeller var vanligere med kabazitaksel, hjertesvikt ble rapportert for 2 pasienter (0,5 %). En pasient i kabazitakselgruppen døde av hjertesvikt. Fatalt ventrikkelflimmer ble rapportert for

1 pasient (0,3 %) og hjertestans for 2 pasienter (0,5 %). Ingen av tilfellene ble vurdert som relatert av utprøveren.

Hematuri

Hematurifrekvens av alle grader var 20,8 % ved 25 mg/m2 i EFC11785-studien (se pkt. 5.1). Konfunderende årsaker som sykdomsprogresjon, instrumentering, infeksjon eller behandling med antikoagulantia/NSAID/acetylsalisylsyre ble identifisert i nesten to tredjedeler av tilfellene.

Andre unormale laboratoriedata

Insidensen av anemi grad ≥ 3, økt ASAT, ALAT og bilirubin basert på unormale laboratoriedata var henholdsvis 10,5 %, 0,7 %, 0,9 % og 0,6 %.

Gastrointestinale sykdommer

Kolitt, enterokolitt, gastritt, nøytropen enterokolitt har blitt observert. Gastrointestinal blødning og perforering, ileus og tarmobstruksjon har også blitt rapportert (se pkt. 4.4).

Respiratoriske sykdommer

Tilfeller av interstitiell pneumoni/pneumonitt og interstitiell lungesykdom, noen ganger fatal, har blitt rapportert med ukjent frekvens (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data) (se pkt. 4.4).

Sykdommer i nyrer og urinveier

Cystitt på grunn av radiation recall-fenomen, inkludert hemoragisk cystitt, var sjeldent rapportert.

Pediatrisk populasjon

Se pkt. 4.2.

Spesielle pasientgrupper

Eldre

Blant de 371 pasientene som ble behandlet med kabazitaksel i prostatakreftstudien var 240 pasienter 65 år eller eldre, inkludert 70 pasienter over 75 år.

Følgende bivirkninger ble rapportert 5 % oftere av pasienter som var 65 år eller eldre sammenlignet med yngre pasienter: utmattelse (fatigue) (40,4 % versus 29,8 %), klinisk nøytropeni (24,2 % versus 17,6 %), asteni (23,8 % versus 14,5 %), feber (14,6 % versus 7,6 %), svimmelhet (10,0 % versus

4,6 %), urinveisinfeksjon (9,6 % versus 3,1 %) og dehydrering (6,7 % versus 1,5 %).

Insidensen av følgende bivirkninger av grad ≥ 3 var høyere hos pasienter som var 65 år eller eldre sammenlignet med yngre pasienter: nøytropeni basert på unormale laboratorieverdier (86,3 % versus 73,3 %), klinisk nøytropeni (23,8 % versus 16,8 %) og febril nøytropeni (8,3 % versus 6,1 %) (se pkt. 4.2 og 4.4).

Blant de 595 pasientene som ble behandlet med kabazitaksel 25 mg/m2 i prostatakreftstudien

EFC 11785 var 420 pasienter 65 år eller eldre. Bivirkninger rapportert minst 5 % oftere av pasienter som var 65 år eller eldre sammenlignet med yngre pasienter var diaré (42,9 % vs. 32,6 %), utmattelse (fatigue) (30,2 % vs. 19,4 %), asteni (22,4 % vs. 13,1 %), obstipasjon (20,2 % vs. 12,6 %), klinisk nøytropeni (12,9 % vs. 6,3 %), febril nøytropeni (11,2 % vs. 4,6 %) og dyspné (9,5 % vs. 3,4 %).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det er ingen kjent antidot til kabazitaksel. Forventede komplikasjoner av overdose vil bestå av forverring av bivirkninger som beinmargssuppresjon og gastrointestinale lidelser. Ved overdose bør pasienten være på en spesialavdeling og overvåkes nøye. Pasienter bør få terapeutisk G-CSF så fort som mulig etter at overdosen oppdages. Andre symptomlindrende tiltak bør settes igang.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske midler, taksaner, ATC-kode: L01C D04

Virkningsmekanisme

Kabazitaksel er et antineoplastisk middel som virker ved å forstyrre mikrotubulinettverket i celler. Kabazitaksel bindes til tubulin og fremmer sammensetningen av tubulin til mikrotubuli samtidig som nedbrytning hemmes. Dette fører til stabilisering av mikrotubuli, noe som resulterer i hemming av mitotiske og interfase funksjoner i cellene.

Farmakodynamiske effekter

Kabazitaksel viste et bredt spekter av antitumoraktivitet mot avanserte humane tumorer som var xenotransplantert i mus. Kabazitaksel er aktiv i docetaksel-sensitive tumorer. I tillegg viste kabazitaksel aktivitet i tumormodeller som ikke var sensitive for kjemoterapi inkludert docetaksel.

Klinisk effekt og sikkerhet

Effekten og sikkerheten til JEVTANA i kombinasjon med prednison eller prednisolon ble evaluert i en randomisert, åpen, internasjonal, multisenter fase III-studie (EFC6193-studien), hos pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft som tidligere hadde blitt behandlet med et regime som inkluderte docetaksel.

Total overlevelse (OS) var det primære endepunktet i studien.

Sekundære endepunkter inkluderte progresjonsfri overlevelse [PFS (definert som tid fra randomisering til det som inntraff først av tumorprogresjon, prostataspesifikt antigen (PSA) progresjon, smerteprogresjon, eller død uansett årsak), tumorresponsrate basert på Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), PSA-progresjon (definert som ≥ 25 % økning eller > 50 % hos henholdsvis PSA ikke-respondere eller respondere), PSA-respons (minst 50 % reduksjon i PSA-serumnivå), smerteprogresjon [vurdert ut fra Present Pain Intensity (PPI)-skalaen fra McGill-Melzack- spørreskjemaet og en analgetisk score (AS)] og smerterespons (definert som minst 2-poengs reduksjon fra grunnlinje median PPI uten samtidig økning i AS, eller ≥ 50 % reduksjon i bruk av smertestillende midler sammenlignet med grunnlinje gjennomsnittlig AS uten samtidig økt smerte).

Totalt 755 pasienter ble randomisert til å få enten JEVTANA 25 mg/m2 intravenøst hver tredje uke i maksimalt 10 kurer med 10 mg prednison eller prednisolon oralt daglig (n=378), eller til å få mitoksantron 12 mg/m2 intravenøst hver tredje uke i maksimalt 10 kurer med 10 mg prednison eller prednisolon oralt daglig (n=377).

Denne studien inkluderte pasienter over 18 år med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft, enten målbart med RECIST-kriterier eller ikke målbar sykdom med stigende PSA-nivåer eller forekomst av nye lesjoner, og Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funksjonsstatus 0 til 2. Pasientene måtte ha nøytrofiler > 1500/mm3, blodplater > 100.000/mm3, hemoglobin > 10 g/dl, kreatinin

< 1,5 x ULN, total bilirubin < 1 x ULN, ASAT og ALAT < 1,5 x ULN.

Pasienter med kongestiv hjertesvikt i anamnesen, myokardinfarkt i løpet av de siste 6 måneder, eller pasienter med ukontrollert hjertearytmi, angina pectoris, og/eller hypertensjon ble ikke inkludert i studien.

Demografi, inkludert alder, etnisitet og ECOG funksjonsstatus (0 til 2) ble balansert mellom behandlingsarmene. I JEVTANA-gruppen var gjennomsnittsalder 68 år (46-92) og den etniske fordelingen var 83,9 % kaukasiere, 6,9 % asiatiske/orientalske, 5,3 % svarte og 4 % andre.

Median antall behandlingskurer var 6 i JEVTANA-gruppen og 4 i mitoksantrongruppen. Antall pasienter som fullførte studiebehandlingen (10 kurer) var henholdsvis 29,4 % og 13,5 % i JEVTANA- gruppen og kontrollgruppen.

Total overlevelse var signifikant lengre med JEVTANA sammenlignet med mitoksantron (henholdsvis 15,1 måneder versus 12,7), med 30 % redusert risiko for død sammenlignet med mitoksantron (se tabell 3 og figur 1).

En undergruppe med 59 pasienter hadde tidligere fått kumulativ docetaksel-dose < 225 mg/m² (29 pasienter i JEVTANA-armen, 30 pasienter i mitoksantronarmen). Det var ingen signifikant

forskjell i total overlevelse for denne pasientgruppen (HR (95 % konfidensintervall, KI) 0,96 (0,49- 1,86)).

Tabell 3 - Effekt av JEVTANA i EFC6193-studien i behandling av pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft

 

JEVTANA + prednison

mitoksantron + prednison

 

n=378

 

n=377

Total overlevelse

 

 

 

Antall pasienter som døde (%)

234 (61,9 %)

 

279 (74 %)

Median overlevelse (måneder) (95 %

15,1 (14,1-16,3)

 

12,7 (11,6-13,7)

KI)

 

 

 

Hazard Ratio (HR)1 (95 % KI)

 

0,70 (0,59-0,83)

p-verdi

 

< 0,0001

1HR estimert med Cox-modellen; en hazard ratio under 1 favoriserer JEVTANA

Figur 1: Kaplan Meier total overlevelseskurve (EFC6193)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mitoksantron + prednison

 

 

 

 

kabazitaksel + prednison

 

 

 

 

 

 

total overlevelse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Forhold

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid (måneder)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antall med

risiko:

 

 

 

 

 

 

Mitoksantron+

prednison

kabazitaksel +

 

 

 

 

 

 

prednison

 

 

 

 

 

 

Det var bedring i PFS i JEVTANA-armen sammenlignet med mitoksantronarmen, henholdsvis

2,8 (2,4-3,0) måneder versus 1,4 (1,4-1,7), HR (95 % KI) 0,74 (0,64-0,86), p < 0,0001.

 

Det var en signifikant høyere tumorresponsrate på 14,4 % (95 % KI: 9,6-19,3) hos pasienter i JEVTANA-armen sammenlignet med 4,4 % (95 % KI I: 1,6-7,2) hos pasienter i mitoksantronarmen, p=0,0005.

Sekundære PSA-endepunkter var positive i JEVTANA-armen. Median tid til PSA-progresjon var på 6,4 måneder (95 % KI: 5,1-7,3) hos pasienter i JEVTANA-armen sammenlignet med 3,1 måneder (95 % KI: 2,2-4,4) i mitoksantronarmen, HR 0,75 (95 % KI: 0,63-0,90), p=0,0010. PSA-responsen var 39,2 % hos pasienter i JEVTANA-armen (95 % KI: 33,9-44,5) versus 17,8 % hos pasienter som fikk mitoksantron (95 % KI: 13,7-22,0), p=0,0002.

Det var ingen statistisk signifikant forskjell mellom behandlingsarmene når det gjaldt smerteprogresjon og smerterespons.

I en non-inferiority, multisenter, multinasjonal, randomisert, åpen fase III-studie (EFC11785-studien), ble 1200 pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft, som tidligere var behandlet med et docetakselholdig regime, randomisert til enten kabazitaksel 25 mg/m2 (n=602) eller 20 mg/m2 (n=598). Total overlevelse (OS) var det primære effektendepunktet.

Studien nådde sitt primære mål om å vise non-inferiority for kabazitaksel 20 mg/m2 sammenlignet med 25 mg/m2 (se tabell 4). En statistisk signifikant større prosentandel (p < 0.001) av pasientene utviste en PSA-respons i gruppen som fikk 25 mg/m2 (42,9 %) sammenlignet med gruppen som fikk 20 mg/m2 (29,5%). Det ble observert en statistisk signifikant høyere risiko for PSA-progresjon hos pasienter med dosen på 20 mg/m2 i forhold til dosen på 25 mg/m2 (HR 1,195; 95 % KI: 1,025 til 1,393). Det var ingen statistisk forskjell med hensyn til de andre sekundære endepunktene (PFS, tumor- og smerterespons, tumor- og smerteprogresjon, samt fire subkategorier av FACT-P).

Tabell 4 - Total overlevelse i EFC11785-studien for kabazitaksel 25 mg/m2-armen versus kabazitaksel 20 mg/m2-armen (Intent-to-treat (ITT)-analyse) – Primært effektendepunkt

 

CBZ20+PRED

CBZ25+PRED

 

n=598

n=602

Total overlevelse

 

 

Antall dødsfall, n (%)

497 (83,1 %)

501 (83,2 %)

Median overlevelse (95 % KI)

13,4 (12,19 til 14,88)

14,5 (13,47 til 15,28)

(måneder)

 

 

Hazard ratioa

 

 

versus CBZ25+PRED

1,024

-

1-sidet 98,89 % UCI

1,184

-

1-sidet 95 % LCI

0,922

-

CBZ20 = kabazitaksel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaksel 25 mg/m2, PRED = prednison/prednisolon KI = konfidensintervall, LCI = nedre grense av konfidensintervallet, UCI = øvre grense av konfidensintervallet

aHazard ratio er estimert ved bruk av Cox proporsjonal hazard regresjonsmodell. En hazard ratio < 1 indikerer en lavere risiko for kabazitaksel 20 mg/m2 i forhold til 25 mg/m2.

Sikkerhetsprofilen til kabazitaksel 25 mg/m2 sett i EFC11785-studien var kvalitativt og kvantitativt tilsvarende den som var sett i EFC6193-studien. EFC11785-studien viste en bedre sikkerhetsprofil for kabazitaksel-dosen på 20 mg/m2.

Tabell 5 - Oppsummering av sikkerhetsdata for kabazitaksel 25 mg/m2-armen versus kabazitaksel 20 mg/m2-armen i EFC11785-studien

 

CBZ20+PRED

CBZ25+PRED

 

n=580

n=595

Median antall sykluser/

6/18 uker

7/21 uker

median behandlingslengde

 

 

Antall pasienter med

 

Fra 25 til 20 mg/m2: 128 (21,5 %)

dosereduksjon,

Fra 20 til 15 mg/m2: 58 (10,0 %)

Fra 20 til 15 mg/m2: 19 (3,2 %)

n (%)

Fra 15 til 12 mg/m2: 9 (1,6 %)

Fra 15 til 12 mg/m2: 1 (0,2 %)

Bivirkninger av alle gradera (%)

 

Diaré

30,7

39,8

Kvalme

24,5

32,1

Utmattelse (fatigue)

24,7

27,1

Hematuri

14,1

20,8

Asteni

15,3

19,7

Nedsatt appetitt

13,1

18,5

Oppkast

14,5

18,2

Obstipasjon

17,6

18,0

Ryggsmerter

11,0

13,9

Klinisk nøytropeni

3,1

10,9

Urinveisinfeksjon

6,9

10,8

Perifer sensorisk nevropati

6,6

10,6

Dysgeusi

7,1

10,6

Grad ≥ 3 bivirkningerb (%)

 

 

Klinisk nøytropeni

2,4

9,6

Febril nøytropeni

2,1

9,2

Hematologiske abnormiteterc (%)

 

 

Grad ≥ 3 nøytropeni

41,8

73,3

Grad ≥ 3 anemi

9,9

13,7

Grad ≥ 3 trombocytopeni

2,6

4,2

CBZ20 = kabazitaksel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaksel 25 mg/m2, PRED = prednison/prednisolon

aBivirkninger av alle grader med en forekomst høyere enn 10 %

bGrad ≥ 3 bivirkninger med en forekomst høyere enn 5 %

cBasert på laboratorieverdier

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med JEVTANA i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved indikasjon prostatakreft (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

JEVTANA ble undersøkt i en åpen multisenter fase 1/2-studie med totalt 39 pediatriske pasienter (i alderen 4-18 år i fase 1-delen av studien og i alderen 3-16 år i fase 2-delen av studien). Fase 2-delen viste ingen effekt av kabazitaksel som monoterapi i den pediatriske populasjonen med tilbakevendende eller refraktær diffus indre pontin gliom (DIPG) og høygradig gliom (HGG) behandlet med 30 mg/m2.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

En farmakokinetisk populasjonsanalyse ble utført med 170 pasienter med avanserte solide tumorer (n=69), metastatisk brystkreft (n=34) og metastatisk prostatakreft (n=67). Disse pasientene fikk 10 til 30 mg/m2 kabazitaksel ukentlig eller hver tredje uke.

Absorpsjon

Etter 1 times intravenøs administrasjon av 25 mg/m2 kabazitaksel hos pasienter med metastatisk prostatakreft (n=67), var Cmax 226 ng/ml (Variasjonskoeffisient (CV): 107 %) og ble nådd på slutten av 1-times infusjonen (tmax). Gjennomsnittlig AUC var 991 ng.h/ml (CV: 34 %).

Ingen større avvik fra doseproporsjonaliteten ble observert fra 10 til 30 mg/m² hos pasienter med avanserte solide tumorer (n=126).

Distribusjon

Distribusjonsvolumet (Vss) var 4870 l (2640 l/m² for en pasient med en median BSA på 1,84 m²) ved steady state.

In vitro var binding av kabazitaksel til humane serumproteiner 89-92 % og ble ikke mettet opp til 50.000 ng/ml, som dekker den maksimale konsentrasjonen observert i kliniske studier. Kabazitaksel bindes hovedsaklig til humant serumalbumin (82,0 %) og lipoproteiner (87,9 % til HDL, 69,8 % til LDL, og 55,8 % til VLDL). Konsentrasjonsfordelingen blod-til-plasma in vitro i humant blod varierte fra 0,90 til 0,99 noe som indikerer at kabazitaksel var likt fordelt mellom blod og plasma.

Biotransformasjon

Kabazitaksel metaboliseres i stor grad i leveren (> 95 %), hovedsaklig av CYP3A-isoenzymet (80 % til 90 %). Kabazitaksel er hovedforbindelsen som sirkulerer i humant plasma. Syv metabolitter ble detektert i plasma (inkludert 3 aktive metabolitter dannet via O-demetylering), hvorav hovedmetabolitten står for 5 % av utgangseksponeringen. Ca 20 metabolitter av kabazitaksel skilles ut i human urin og feces.

Basert på in vitro-studier er det en potensiell risiko for at kabazitaksel i klinisk relevante konsentrasjoner kan virke hemmende på andre legemidler som er hovedsaklig CYP3A-substrater. En klinisk studie har imidlertid vist at kabazitaksel (25 mg/m2 gitt som en enkelt 1-times infusjon) ikke påvirket plasmanivået av midazolam, som er et probesubstrat for CYP3A. I terapeutiske doser forventes det derfor ikke at samtidig administrering av CYP3A-substrater og kabazitaksel til pasienter skal få noen klinisk betydning.

Det er ingen potensiell risiko for hemming av legemidler som er substrater for andre CYP-enzymer (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 og 2D6) og heller ikke potensiell risiko for induksjon av kabazitaksel på legemidler som er substrater for CYP1A, CYP2C9, og CYP3A. Kabazitaksel hemmet ikke den viktigste metaboliseringsmekanismen for warfarin til 7-hydroksywarfarin in vitro, som medieres av CYP2C9. Derfor forventes ingen farmakokinetisk interaksjon av kabazitaksel på warfarin

in vivo.

In vitro hemmet ikke kabazitaksel Multidrug-Resistant Proteins (MRP): MRP1 og MRP2 eller Organisk Kationtransportør (OCT1). Kabazitaksel hemmet transporten av P-glykoprotein (PgP) (digoksin, vinblastin), brystkreftresistensprotein (BCRP) (metotreksat) og organisk aniontransporterende polypeptid OATP1B3 (CCK8), ved konsentrasjoner minst 15 ganger høyere enn observert i klinisk setting, mens transport av OATP1B1 (østradiol-17β-glukuronid) ble hemmet ved bare 5 ganger høyere konsentrasjon enn observert i klinisk setting. Derfor er risiko for interaksjon med MRP-, OCT1-, PgP-, BCRP- OG OATP1B3-substrater lite sannsynlig in vivo ved doseringen

25 mg/m2. Det er en mulig risiko for interaksjon med OATP1B1-transportøren, særlig i løpet av infusjonstiden (1 time) og opptil 20 minutter etter avsluttet infusjon (se pkt. 4.5).

Eliminering

Etter en 1-times intravenøs infusjon av 25 mg/m2 [14C]-kabazitaksel hos pasienter ble ca 80 % av dosen eliminert i løpet av 2 uker. Kabazitaksel skilles hovedsaklig ut i feces som tallrike metabolitter (76 % av dosen); mens renal utskillelse av kabazitaksel og dets metabolitter står for mindre enn 4 % av dosen (2,3 % som uendret legemiddel i urin).

Kabazitaksel hadde en høy plasmaclearance på 48,5 l/t (26,4 l/t for en pasient med median BSA på 1,84 m²) og en lang terminal halveringstid på 95 timer.

Spesielle pasientgrupper

Eldre pasienter

I den populasjonsfarmakokinetiske analysen med 70 pasienter på 65 år eller eldre (57 pasienter fra 65 til 75 år og 13 pasienter over 75 år) ble det ikke observert noen effekt av alder på farmakokinetikken til kabazitaksel.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av JEVTANA har ikke blitt fastslått hos barn og ungdom under 18 år.

Nedsatt leverfunksjon

Kabazitaksel skilles hovedsakelig ut via hepatisk metabolisme. En dedikert studie hos

43 kreftpasienter med nedsatt leverfunksjon viste ingen virkning på farmakokinetikken til kabazitaksel av lett (total bilirubin > 1 til < 1,5 x ULN eller ASAT > 1,5 x ULN) eller moderat (total bilirubin > 1,5

til ≤ 3,0 x ULN) nedsatt leverfunksjon. Maksimal tolerert dose (MTD) var henholdsvis 20 og 15 mg/m2 kabazitaksel.

Hos 3 pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (total bilirubin > 3 ULN), ble det observert 39 % redusert clearance sammenlignet med pasienter med svakt nedsatt nyrefunksjon. Dette tyder på at alvorlig nedsatt leverfunksjon har innvirkning på farmakokinetikken til kabazitaksel. MTD ble ikke bestemt hos pasientene med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Kabazitaksel dosen bør reduseres hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon basert på sikkerhets- og toleransedata (se pkt. 4.2, 4.4). JEVTANA er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3).

Nedsatt nyrefunksjon

Kabazitaksel utskilles i minimal grad via nyrene (2,3 % av dosen). En populasjonsfarmakokinetisk studie utført med 170 pasienter hvorav 14 pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatinin- clearance i området 30 til 50 ml/min) og 59 pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (kreatinin- clearance i området 50 til 80 ml/min) viste at lett til moderat nedsatt nyrefunksjon ikke hadde effekt av betydning på farmakokinetikken til kabazitaksel. Dette ble bekreftet i en dedikert komparativ farmakokinetisk studie hos kreftpasienter med solide tumorer med normal nyrefunksjon (8 pasienter), moderat nedsatt nyrefunksjon (8 pasienter) og alvorlig nedsatt nyrefunksjon (9 pasienter), som fikk flere behandlinger med kabazitaksel i intravenøse enkeltinfusjoner opptil 25 mg/m2.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Bivirkninger som ikke ble sett i kliniske studier, men som ble sett hos hunder etter enkeldose, 5-dagers og ukentlig administrasjon ved eksponeringsnivåer lavere enn kliniske eksponeringsnivåer og med mulig klinisk betydning, var arteriolær/periarteriolær nekrose i lever, gallegang-hyperplasi og/eller hepatocellulær nekrose (se pkt. 4.2).

Bivirkninger som ikke ble sett i kliniske studier, men som ble sett hos rotter i toksisitetsstudier med gjentatt dosering ved eksponeringsnivåer høyere enn kliniske eksponeringsnivåer og med mulig klinisk betydning, var øyelidelser karakterisert ved svelling/degenerering av linsefibre innenfor linskapselen. Disse effektene var delvis reversible etter 8 uker.

Karsinogenitetsstudier har ikke blitt utført med kabazitaksel.

Kabazitaksel induserte ikke mutasjoner i den bakterielle reversmutasjonstesten (Amestesten). Det var ikke klastogent i en in vitro-test med humane lymfocytter (ingen induksjon av strukturelle kromosomavvik, men det økte antall polyploide celler) og induserte en økning av mikronuklei i in vitro-testen med rotter. Disse gentoksiske effektene er imidlertid en følge av den farmakologiske aktiviteten til forbindelsen (hemmet tubulin-depolymerisering) og har blitt observert hos legemidler med samme farmakologiske aktivitet.

Kabazitaksel påvirket ikke parringsoppførsel eller fertilitet hos behandlede hannrotter. Imidlertid ble degenerering av sædblæren og sædrøratrofi i testis observert hos rotte, og testikkeldegenerering (minimal epitelial enkelcellenekrose i epididymis) observert hos hunder, i toksisitetsstudier med gjentatt dosering. Eksponering hos dyr var tilsvarende eller lavere enn sett hos mennesker som får klinisk relevante doser kabazitaksel.

Kabazitaksel induserte embryoføtal toksisitet i hunnrotter som ble behandlet intravenøst en gang daglig fra drektighetsperiodens dag 6 til 17 knyttet til maternal toksisitet, og besto av fosterdød og redusert gjennomsnittlig fødselsvekt forbundet med forsinket skjelettbendannelse. Eksponering hos dyr var lavere enn sett hos mennesker som får klinisk relevante doser kabazitaksel. Kabazitaksel krysset placentabarrieren hos rotter.

Hos rotter ble kabazitaksel og dets metabolitter skilt ut i melk i mengder opptil 1,5 % av administrert dose i løpet av 24 timer.

Evaluering av miljørisiko (Environmental Risk Assessment, ERA)

Resultatet av evalueringsstudier for miljørisiko tyder på at bruk av JEVTANA ikke vil forårsake signifikant risiko for det akvatiske miljøet (se pkt. 6.6 Spesielle forhåndsregler for destruksjon og annen håndtering)

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Konsentrat

Polysorbat 80

Sitronsyre

Oppløsningsvæske

Etanol 96 %

Vann til injeksjonsvæsker

6.2Uforlikeligheter

Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6. PVC-holdige infusjonsbeholdere eller infusjonssett med polyuretan må ikke brukes under tilberedning og administrasjon av infusjonsvæsken.

6.3Holdbarhet

Uåpnede hetteglass 3 år.

Etter åpning

Hetteglassene med konsentrat og oppløsningsvæske må brukes umiddelbart. Dersom de ikke brukes umiddelbart er oppbevaringstid og -forhold brukerens ansvar.

Etter første fortynning av konsentrat med oppløsningsvæske

Kjemisk og fysikalsk stabilitet i 1 time har blitt vist ved romtemperatur (15 °C - 30 °C). Av mikrobiologiske hensyn bør blandingen konsentrat/oppløsningsvæske brukes umiddelbart. Dersom den ikke brukes umiddelbart er oppbevaringstid og -forhold brukerens ansvar og bør normalt ikke overstige 24 timer ved 2 °C - 8 °C, bortsett fra dersom fortynningen har skjedd under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

Etter siste fortynning i infusjonspose/flaske

Kjemisk og fysikalsk stabilitet av infusjonsvæsken i 8 timer har blitt demonstrert ved romtemperatur (inkludert 1 times infusjonstid) og i 48 timer i kjøleskap (inkludert 1 times infusjonstid). Av mikrobiologiske hensyn bør infusjonsvæsken brukes umiddelbart. Dersom den ikke brukes umiddelbart er oppbevaringstid og -forhold brukerens ansvar og bør normalt ikke overstige 24 timer ved 2 °C - 8 °C, bortsett fra dersom fortynningen har skjedd under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30 °C.

Skal ikke oppbevares i kjøleskap.

Oppbevaringsbetingelser etter fortynning av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

En pakning inneholder ett hetteglass konsentrat og ett hetteglass oppløsningsvæske:

Konsentrat: 1,5 ml konsentrat i et 15 ml klart hetteglass (type I) lukket med en grå gummipropp av klorbutyl forseglet med en aluminiumskapsel med lysegrønt flip-off plastikklokk. Hvert hetteglass inneholder 60 mg kabazitaksel per 1,5 ml nominelt volum (fyllvolum: 73,2 mg kabazitaksel/1,83 ml). Dette fyllvolumet ble etablert under utviklingen av JEVTANA for å kompensere for væsketap under tilberedningen av premiks. Det ekstra fyllvolumet sikrer at det etter fortynning med hele innholdet i den medfølgende oppløsningsvæsken er mulig å trekke ut minimum 6 ml premiks som innholder 10 mg/ml JEVTANA, tilsvarende deklarert mengde

60 mg per hetteglass.

Oppløsningsvæske: 4,5 ml oppløsningsvæske i et 15 ml klart hetteglass (type I) lukket med en grå gummipropp av klorbutyl forseglet med en gullfarget aluminiumskapsel med fargeløst flip- off plastikklokk. Hvert hetteglass inneholder 4,5 ml nominelt volum (fyllvolum: 5,67 ml). Dette fyllvolumet ble etablert under utviklingen, og det ekstra fyllvolumet sikrer at konsentrasjonen av JEVTANA i premiksløsningen blir 10 mg/ml etter at hele innholdet i hetteglasset med oppløsningsvæske har blitt tilsatt hetteglasset med JEVTANA 60 mg konsentrat.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

JEVTANA bør bare tilberedes og administreres av personell med opplæring i håndtering av cytotoksiske legemidler. Gravide bør ikke håndtere produktet. Som for andre antineoplastiske legemidler må forsiktighet utvises ved håndtering og tilberedning av JEVTANA-oppløsninger, inkludert bruk av sikkerhetsutstyr, utstyr for personbeskyttelse (f. eks. hansker) og tilberedningsprosedyrer. Hvis JEVTANA kommer i kontakt med huden i hvilket som helst steg i tilberedningen, vask straks grundig med såpe og vann. Hvis det kommer i kontakt med slimhinner, vask straks grundig med vann.

Fortynn alltid konsentratet til infusjonsvæske med hele volumet av den medfølgende oppløsningsvæsken før tilsetning til infusjonsvæsken.

Vennligst les HELE denne instruksjonen før blanding og fortynning. Det er nødvendig med TO fortynninger av JEVTANA før administrering. Vennligst følg instruksjonen for tilberedning under.

NB: Både hetteglasset med JEVTANA 60 mg/1,5 ml konsentrat (fyllvolum 73,2 mg kabazitaksel/1,83 ml) og hetteglasset med oppløsningsvæske (fyllvolum 5,67 ml) inneholder et ekstra fyllvolum som skal kompensere for væsketap under tilberedningen. Det ekstra fyllvolumet sikrer at sluttkonsentrasjonen av kabazitaksel i oppløsningen blir 10 mg/ml etter fortynning med HELE volumet av oppløsningsvæsken.

Følgende totrinns fortynningsprosess må utføres med aseptisk teknikk for å tilberede infusjonsvæsken.

Trinn 1: Første fortynning av konsentrat til infusjonsvæske med medfølgende oppløsningsvæske:

Trinn 1.1

Inspiser hetteglassene med konsentrat og medfølgende oppløsningsvæske. Konsentratoppløsningen og oppløsningsvæsken skal være klar.

Hetteglass med

 

Hetteglass med

konsentrat

 

oppløsningsvæske

(60 mg-1,5 ml)

 

 

 

 

 

Trinn 1.2

Trekk ut hele volumet av den medfølgende oppløsningsvæsken med en sprøyte ved å delvis snu hetteglasset opp ned. Bruk aseptisk teknikk.

Hetteglass med oppløsningsvæske

Trinn 1.3

Injiser hele volumet inn i det tilhørende hetteglasset med konsentrat.

Sett nålen mot innsiden av veggen til hetteglasset med konsentrat og injiser sakte for å begrense skumdannelse så mye som mulig.

Oppløsningen inneholder 10 mg/ml kabazitaksel etter denne rekonstitueringen.

Blanding av konsentrat og oppløsningsvæske, 10 mg/ml

Trinn 1.4

Fjern sprøyte og nål og bland manuelt og forsiktig ved å snu hetteglasset opp ned gjentatte ganger inntil oppløsningen er klar og homogen. Det kan ta ca. 45 sekunder.

Hetteglass med oppløsningsvæske

Blanding av konsentrat og oppløsningsvæske, 10 mg/ml

Trinn 1.5

La denne oppløsningen stå i ca. 5 minutter og kontroller at den er homogen og klar.

Det er normalt noe skum igjen etter denne tidsperioden.

Blanding av konsentrat og oppløsningsvæske, 10 mg/ml

Denne blandingen av konsentrat og oppløsningsvæske inneholder 10 mg/ml kabazitaksel (minst 6 ml uttrekkbart volum). Den andre fortynningen bør gjøres umiddelbart (innen 1 time) som beskrevet i trinn 2.

Det kan være nødvendig å bruke mer enn ett hetteglass av blandingen konsentrat/oppløsningsvæske for å tilberede den forskrevne dosen.

Trinn 2: Andre (siste) fortynning før infusjon

Trinn 2.1

Trekk ut det nødvendige volumet av blandingen av konsentrat og oppløsningsvæske (10 mg/ml kabazitaksel) med en gradert sprøyte. Bruk aseptisk teknikk. F.eks. vil en dosering på

45 mg JEVTANA tilsvare 4,5 ml av blandingen konsentrat/oppløsningsvæske som ble fremstilt i trinn 1.

Siden det kan sitte igjen skum på hetteglassveggen etter tilberedningen i trinn 1, er det best å plassere sprøytespissen i midten under uttrekningen.

Blanding av konsentrat og oppløsningsvæske, 10 mg/ml

Trinn 2.2

Injiser inn i en steril infusjonspose uten PVC med enten 5 % glukoseoppløsning eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridoppløsning til infusjon. Konsentrasjonen til infusjonsvæsken bør være mellom 0,10 mg/ml og 0,26 mg/ml.

Nødvendig volum av blanding av konsentrat og oppløsningsvæske

5 % glukoseoppløsning eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid- oppløsning til infusjon

Trinn 2.3

Fjern sprøyten og bland innholdet i infusjonsposen manuelt med gyngende bevegelser.

Trinn 2.4

Som alle parenterale produkter, skal infusjonsvæsken inspiseres visuelt før bruk. Siden infusjonsvæsken er overmettet kan den utkrystallisere over tid. Hvis det skjer skal ikke oppløsningen brukes, men destrueres.

Infusjonsvæsken bør brukes umiddelbart. Oppbevaringstiden kan imidlertid være lengre ved spesielle betingelser som nevnt i pkt. 6.3.

Et in-line filter med 0,22 mikrometer porestørrelse (også kalt 0,2 mikrometer) anbefales brukt under administrasjon.

Bruk ikke PVC infusjonsbeholdere eller polyuretan infusjonssett til tilberedning og administrasjon av JEVTANA.

JEVTANA må ikke blandes med andre legemidler enn de som er nevnt.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie

F - 75008 Paris Frankrike

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/11/676/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 17. mars 2011

Dato for siste fornyelse: 19. november 2015

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency): http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter