Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kadcyla (trastuzumab emtansine) – Preparatomtale - L01XC14

Updated on site: 08-Oct-2017

Medikamentets navnKadcyla
ATC-kodeL01XC14
Stofftrastuzumab emtansine
ProdusentRoche Registration Ltd

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Kadcyla 100 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.

Kadcyla 160 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

100 mg hetteglass til engangsbruk inneholder pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning, som gir 5 ml av 20 mg/ml trastuzumab emtansin etter tilberedning (se pkt. 6.6).

160 mg hetteglass til engangsbruk inneholder pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning, som gir 8 ml av 20 mg/ml trastuzumab emtansin etter tilberedning (se pkt. 6.6).

Trastuzumab emtansin er et antistoff-legemiddelkonjugat som inneholder trastuzumab, et humanisert IgG1 monoklonalt antistoff produsert av mammalske (kinesisk hamster ovarie) celler i suspensjonskultur, kovalent bundet til DM1, en mikrotubulihemmer, gjennom en stabil tioeterbinding (MCC, 4-[N-maleimidometyl] sykloheksan-1-karboksylat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.

Hvitt til nesten hvitt (off-white) frysetørket pulver.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Kadcyla, som monoterapi, er indisert til behandling av voksne pasienter med HER2-positiv, inoperabel lokalavansert eller metastatisk brystkreft som tidligere har fått behandling med trastuzumab og et taxan, alene eller i kombinasjon. Pasienter bør enten ha:

mottatt tidligere behandling for lokalavansert eller metastatisk sykdom, eller

utviklet tilbakefall av sykdommen under eller innen seks måneder etter adjuvant behandling.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Kadcyla bør kun forskrives av en lege og administreres under overvåkning av helsepersonell som har erfaring med behandling av kreftpasienter.

Pasienter som behandles med trastuzumab emtansin bør ha HER2-positiv tumorstatus, definert med en score på 3 + ved immunhistokjemi (IHC) eller en ratio på ≥ 2,0 ved in situ hybridisering (ISH) vurdert av et CE-merket in vitro diagnostisk (IVD) medisinsk utstyr. Dersom et CE-merket IVD ikke er tilgjengelig, skal HER2-statusen vurderes av en alternativ validert test.

For å unngå medisineringsfeil er det viktig å kontrollere etiketten på hetteglasset, for å sikre at legemidlet som tilberedes og administreres er Kadcyla (trastuzumab emtansin) og ikke Herceptin (trastuzumab).

Dosering

Den anbefalte dosen av trastuzumab emtansin er 3,6 mg/kg kroppsvekt administrert som en intravenøs infusjon hver 3. uke (21-dagers syklus). Pasienter bør behandles inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

Startdosen bør administreres som en intravenøs infusjon over 90 minutter. Pasienter bør observeres under infusjonen og i minst 90 minutter etter første infusjon for feber, frysninger eller andre infusjonsrelaterte reaksjoner. Infusjonsstedet bør overvåkes nøye for mulig subkutan infiltrasjon under administrering (se pkt. 4.8).

Hvis den første infusjonen tolereres godt, kan påfølgendedoser av trastuzumab emtansin gis som en infusjon over 30 minutter. Pasienter bør observeres under infusjon og i minst 30 minutter etter infusjon.

Infusjonshastigheten for trastuzumab emtansin bør senkes eller avbrytes dersom pasienten utvikler infusjonsrelaterte symptomer (se pkt. 4.4 og 4.8). Trastuzumab emtansin bør avbrytes ved tilfeller av livstruende infusjonsreaksjoner.

Legemidler for behandling av allergi/anafylaktisk infusjonsreaksjoner, samt nødutstyr, bør være tilgjengelig for umiddelbar bruk (se pkt. 4.4).

Forsinket eller glemt dose

Dersom planlagt dose er uteblitt, bør den gis så fort som mulig. Ikke vent til neste planlagte dose. Tidsskjemaet for administrering bør justeres for å opprettholde et 3-ukers intervall mellom dosene. Den påfølgende dosen bør gis i henhold til doseanbefalingene (se pkt. 4.2, Dosering).

Dosejustering

Symptomatiske bivirkninger kan håndteres ved midlertidig avbrudd, dosereduksjon eller seponering av Kadcyla behandling, som gitt ved retningslinjer i tekst og tabeller 1 til 5.

Dosering av Kadcyla bør ikke trappes opp igjen etter utført dosereduksjon.

Tabell 1

Dosereduksjonsskjema

 

 

 

 

 

Dosereduksjonsskjema

Dose som skal administreres

(Startdosen er 3,6 mg/kg)

 

Første dosereduksjon

3 mg/kg

Andre dosereduksjon

2,4 mg/kg

Ytterligere dosereduksjon nødvendig

Seponer behandling

Tabell 2 Retningslinjer for dosejustering ved økte transaminaser (ASAT/ALAT)

Grad 2

Grad 3

Grad 4

(> 2,5 til ≤ 5 ULN)

(> 5 til ≤ 20 ULN)

(> 20 ULN)

Ingen dosejustering er

Trastuzumab emtansin skal ikke

Seponer behandling med

nødvendig.

gis før ASAT/ALAT

trastuzumab emtansin.

 

gjenopprettes til Grad ≤ 2

 

 

(> 2,5 til < 5 x ULN), og deretter

 

 

reduseres dosen (se tabell 1).

 

ALAT = alanin-aminotransferase; ASAT = aspartat-aminotransferase; ULN = øvre normalgrense.

Tabell 3

Retningslinjer for dosejustering ved hyperbilirubinemia

 

 

 

 

 

Grad 2

Grad 3

Grad 4

(> 1,5 til ≤ 3 ULN)

(> 3 til ≤ 10 ULN)

(> 10 ULN)

Trastuzumab emtansin skal ikke

Trastuzumab emtansin skal ikke

Seponer behandling med

gis før total bilirubin

gis før total bilirubin

trastuzumab emtansin.

gjenopprettes til Grad 1

gjenopprettes til Grad ≤ 1

 

(> ULN til 1,5 x ULN). Ingen

(> ULN til 1,5 x ULN), og

 

dosejustering er nødvendig.

deretter reduseres dosen (se

 

 

 

tabell 1).

 

ULN = øvre normalgrense.

 

 

Tabell 4

Retningslinjer for dosejustering ved trombocytopeni

 

 

 

 

 

Grad 3

Grad 4

(Antall blodplater:

(Antall blodplater: < 25 000/mm3)

 

25 000 til < 50 000/mm3)

 

 

Trastuzumab emtansin skal ikke gis

Trastuzumab emtansin skal ikke gis

 

før antall blodplater gjenopprettes til

før antall blodplater gjenopprettes

 

≤ Grad 1 (dvs. antall blodplater

til Grad 1 (dvs. antall blodplater

 

≥ 75 000/mm3). Ingen dosejustering

≥ 75 000/mm3), og deretter

 

er anbefalt.

 

reduseres dosen (se tabell 1).

 

Tabell 5 Dosejustering ved venstre ventrikkel dysfunksjon

 

 

LVEF

LVEF 40 % til

 

 

 

40 % til ≤ 45 %

≤ 45 % og

Symptomatisk

LVEF < 40 %

LVEF > 45 %

og reduksjon på

reduksjon på

CHF

 

 

< 10 % poeng fra

≥ 10 % poeng fra

 

 

 

 

 

utgangspunktet

utgangspunktet

 

Trastuzumab

Fortsett

Fortsett

Trastuzumab

Seponer

emtansin skal ikke

behandlingen med

behandlingen med

emtansin skal

behandling med

gis.

trastuzumab

trastuzumab

ikke gis.

trastuzumab

 

emtansin.

emtansin.

 

emtansin.

Gjenta LVEF

 

Gjenta LVEF

Gjenta LVEF

 

måling innen 3

 

måling innen

måling innen

 

uker. Dersom

 

3 uker.

3 uker. Dersom

 

LVEF < 40 % er

 

 

LVEF ikke er

 

bekreftet, avbryt

 

 

gjenopprettet til

 

behandlingen med

 

 

innenfor 10 %

 

trastuzumab

 

 

poeng fra

 

emtansin.

 

 

utgangspunktet,

 

 

 

 

bør behandling

 

 

 

 

med trastuzumab

 

 

 

 

emtansin

 

 

 

 

avbrytes.

 

LVEF = Venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon.

Perifer nevropati

Behandling med trastuzumab emtansin bør midlertidig avbrytes hos pasienter med perifer nevropati grad 3 eller 4 inntil gjenopprettelse til ≤ grad 2. Ved gjenoppstart av behandling bør dosereduksjon vurderes i henhold til dosereduksjonsskjema (se tabell 1).

Eldre pasienter

Dosejustering hos eldre pasienter ≥ 65 år er ikke nødvendig. Det foreligger ikke tilstrekkelige data for å fastslå sikkerhet og effekt hos eldre pasienter ≥ 75 år på grunn av begrenset mengde data hos denne undergruppen. Populasjonsfarmakokinetiske analyser indikerer at alder ikke har klinisk relevant effekt på farmakokinetikken til trastuzumab emtansin (se pkt. 5.1 og 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Justering av startdosen hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon er ikke nødvendig (se pkt. 5.2). Det potensielle behovet for dosejustering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon kan ikke fastslås da det ikke foreligger tilstrekkelige data. Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon bør derfor overvåkes nøye.

Nedsatt leverfunksjon

Justering av startdosen hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon er ikke nødvendig. Trastuzumab emtansin ble ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Pasienter med nedsatt leverfunksjon skal behandles med forsiktighet på grunn av kjent levertoksisitet observert med trastuzumab emtansin (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt hos barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått, da det ikke er relevant å bruke Kadcyla i den pediatriske populasjonen ved indikasjonen metastatisk brystkreft (MBC).

Administrasjonsmåte

Trastuzumab emtansin må rekonstitueres og fortynnes av helsepersonell og administreres som en intravenøs infusjon. Må ikke gis som en intravenøs støtdose eller bolus.

For instruksjoner vedrørende rekonstituering og fortynning av dette legemidlet før administrering, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

For å bedre sporbarheten til biologiske legemidler skal produktnavnet og batchnummeret til det administrerte legemidlet dokumenteres tydelig i pasientjournalen.

For å unngå medisineringsfeil er det viktig å kontrollere etiketten på hetteglasset, for å sikre at legemidlet som tilberedes og administreres er Kadcyla (trastuzumab emtansin) og ikke Herceptin (trastuzumab).

Lungetoksisitet

Tilfeller av interstitiell lungesykdom (ILD), inkludert pneumonitt, hvor noen fører til akutt lungesviktsyndrom eller har et fatalt utfall, er rapportert i kliniske studier med trastuzumab emtansin (se pkt. 4.8). Tegn og symptomer inkluderer dyspné, hoste, utmattelse og lungeinfiltrater.

Det er anbefalt at behandling med trastuzumab emtansin seponeres permanent hos pasienter som diagnostiseres med ILD eller pneumonitt.

Pasienter med dyspné ved hvile på grunn av komplikasjoner ved avansert kreft og samtidige sykdommer, kan ha økt risiko for lungekomplikasjoner.

Levertoksisitet

Levertoksisitet, hovedsakelig i form av asymptomatisk økning i konsentrasjonen av serumtransaminaser (grad 1-4 transaminitis), har vært observert under behandling med trastuzumab

emtansin i kliniske studer (se pkt. 4.8). Forhøyede transaminaser var vanligvis forbigående med en topp ved dag 8 etter administrering av behandling og med påfølgende bedring til grad 1 eller mindre før neste syklus. En kumulativ effekt på transaminaser har også blitt observert (andelen av pasienter med grad 1-2 ASAT/ALAT abnormalitet øker ved påfølgende sykluser).

Pasienter med forhøyede transaminaser viste forbedring til grad 1 eller normalen innen 30 dager etter siste dose med trastuzumab emtansin i de fleste tilfellene (se pkt. 4.8).

Alvorlig sykdom i lever og galleveier, inkludert nodulær regenerativ hyperplasi (NRH) i leveren og noen med dødelig utfall på grunn av legemiddelindusert leverskade observert hos pasienter behandlet med trastuzumab emtansin. Observerte tilfeller kan ha vært forvekslet med samtidige sykdommer og/eller samtidig behandling med kjente levertoksiske legemidler.

Leverfunksjonen bør monitoreres før oppstart av behandling og hver dose. Pasienter med forhøyet ALAT ved utgangspunktet (f.eks. på grunn av levermetastaser) kan være predisponert for leverskade med en økt risiko for hendelser i lever grad 3-5 eller økning i leverfunksjonstest. Dosereduksjon eller seponering ved forhøyede serumtransaminaser og total bilirubin er spesifisert i pkt. 4.2.

Tilfeller av nodulær regenerativ hyperplasi (NRH) i leveren har vært identifisert fra leverbiopsier hos pasienter behandlet med trastuzumab emtansin. NRH er en sjelden leversykdom karakterisert med utstrakt benign transformasjon av leverparenkym til små regenerative knuter. NRH kan føre til en ikke-cirrhotisk portal hypertensjon. Diagnostisering av NRH kan kun bekreftes ved histopatologi. NRH bør vurderes hos alle pasienter med kliniske symptomer på portal hypertensjon og/eller cirrhose- lignende mønster sett på datamografibilder (CT-scan) av leveren, men som har normale transaminaser og ingen andre manifestasjoner av cirrhose. Ved diagnostisering av NRH, må behandling med trastuzumab emtansin seponeres permanent.

Trastuzumab emtansin har ikke vært studert hos pasienter med serumtransaminaser > 2,5 ULN eller total bilirubin > 1.5 ULN før oppstart av behandling. Hos pasienter med

serumtransaminaser > 3 ULN og samtidig total bilirubin > 2 ULN, bør behandling seponeres permanent. Pasienter med nedsatt leverfunksjon skal behandles med forsiktighet (se pkt. 4.2 og 5.2).

Venstre ventrikkel dysfunksjon

Pasienter som behandles med trastuzumab emtansin har en økt risiko for å utvikle venstre ventrikkel dysfunksjon. Venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 % har vært observert hos pasienter behandlet med trastuzumab emtansin, og derfor er symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) en potensiell risiko (se pkt. 4.8). Generelle risikofaktorer for hjerteproblemer og de som er identifisert i adjuvante brystkreftstudier med trastuzumab behandling, inkluderer økende alder (> 50 år), lave LVEF-verdier (< 55 %) ved utgangspunktet, lave LVEF nivåer før eller etter bruk av paklitaksel ved adjuvant behandling, tidligere eller samtidig bruk av blodtrykkssenkende legemidler, tidligere behandling med antracykliner og høy BMI (> 25 kg/m2).

Standardtesting av hjertefunksjonen (ekkokardiogram eller MUGA-scan) bør utføres før oppstart og med jevne mellomrom (f.eks. hver tredje måned) i løpet av behandlingen. I kliniske studier hadde

pasientene en LVEF ≥ 50 % ved utgangspunktet. Pasienter med tidligere kongestiv hjertesvikt (CHF), alvorlig hjertearytmi som krever behandling, tidligere hjerteinfarkt eller ustabil angina innen de siste 6 måneder før randomisering, eller nåværende dyspné ved hvile på grunn av avansert kreft ble ekskludert fra kliniske studier. I tilfeller av venstre ventrikkel dysfunksjon, bør dosen utsettes eller behandling seponeres etter behov (se pkt. 4.2).

Infusjonsrelaterte reaksjoner

Behandling med trastuzumab emtansin er ikke studert hos pasienter som har seponert trastuzumab permanent på grunn av infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR). Behandling er ikke anbefalt for disse pasientene. Pasienter bør observeres nøye for infusjonsrelaterte reaksjoner, særlig under den første infusjonen.

Infusjonsrelaterte reaksjoner (som følge av frigjøring av cytokiner), karakterisert av en eller flere av følgende symptomer er rapportert: rødme, frysninger, feber, dyspné, hypertensjon, hvesende pust, bronkospasmer og takykardi. Generelt var disse symptomene ikke alvorlige (se pkt. 4.8). Disse reaksjonene gikk over etter noen timer til dagen etter at infusjonen ble avsluttet hos de fleste pasientene. Behandling bør avbrytes hos pasienter med en alvorlig IRR inntil tegn og symptomer er borte. Vurdering av gjenoppstart av behandling bør være basert på klinisk vurdering av alvorlighetsgraden av reaksjonen. Behandlingen må seponeres permanent ved livstruende tilfeller av infusjonsrelaterte reaksjoner (se pkt. 4.2).

Hypersensitivitetsreaksjoner

Behandling med trastuzumab emtansin er ikke studert hos pasienter som har seponert trastuzumab permanent på grunn av hypersensitivitet. Behandling med trastuzumab emtansin er ikke anbefalt hos disse pasientene.

Pasienter bør observeres nøye for hypersenstivitets-/allergiske reaksjoner, som kan ha de samme kliniske symptomer som IRR. Alvorlig anafylaktiske reaksjoner har vært observert i kliniske studier med trastuzumab emtansin. Legemidler for behandling av slike symptomer, samt nødutstyr, bør være tilgjengelig for umiddelbar bruk. I tilfelle en hypersensitivitetsreaksjon (hvor alvorligheten av symptomene øker med påfølgende infusjon), bør behandling med trastuzumab emtansin seponeres permanent.

Blødninger

Tilfeller av blødninger, inkludert blødning i sentralnervesystemet, respiratorisk og gastrointestinalblødning, har blitt rapportert med trastuzumab emtansin. Noen av disse blødningene har resultert i død. I noen av de observerte tilfellene hadde pasientene trombocytopeni, eller fikk i tillegg antikoagulasjonsbehandling eller behandling med platehemmere; i andre tilfeller var det ingen kjente tilleggsrisikofaktorer. Vær forsiktig med bruk av disse legemidlene og vurder ytterligere overvåking når samtidig behandling er medisinsk nødvendig.

Trombocytopeni

Trombocytopeni, eller redusert antall blodplater, er vanligvis rapportert med trastuzumab emtansin og er den vanligste bivirkningen som førte til seponering av behandling (se pkt. 4.8). I kliniske studier var forekomsten og alvorlighet av trombocytopeni høyere hos asiatiske pasienter (se pkt. 4.8).

Det er anbefalt at antall blodplater monitoreres før hver dose av trastuzumab emtansin. Pasienter med trombocytopeni (≤ 100 000/mm3) og pasienter på antikoagulasjonsbehandling (f.eks. warfarin, heparin, hepariner med lav molekylærvekt), bør monitoreres nøye under behandling med trastuzumab emtansin. Trastuzumab emtansin har ikke blitt undersøkt hos pasienter med antall blodplater

≤ 100 000/mm3 før oppstart av behandling. Dersom antall blodplater er redusert til grad 3 eller høyere (< 50 000/mm3), bør trastuzumab emtansin ikke gis inntil antall blodplater gjenopprettes til grad 1

(≥ 75 000/mm3) (se pkt. 4.2).

Nevrotoksisitet

Perifer nevropati, hovedsakelig grad 1 og overveiende sensorisk, er rapportert i kliniske studer med

trastuzumab emtansin. Pasienter med grad ≥ 3 perifer nevropati ved utgangspunktet ble ekskludert fra kliniske studier. Behandling med trastuzumab emtansin bør midlertidig seponeres hos pasienter som opplever grad 3 og 4 perifer nevropati, inntil symptomene forsvinner eller forbedres til ≤ grad 2. Pasienter bør monitoreres hyppig for kliniske tegn/symptomer på nevrotoksisitet.

Natriuminnholdet i hjelpestoffer

Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per dose, dvs. så godt som “natriumfritt”.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ingen formelle interaksjonsstudier er blitt utført.

In vitro metabolismestudier i humane levermikrosomer indikerer at DM1, en komponent av trastuzumab emtansin, hovedsakelig er metabolisert av CYP3A4 og, i mindre grad, av CYP3A5. Samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromycin og vorikonazol) med trastuzumab emtansin, bør unngås på grunn av en mulig økning i DM1 eksponering og toksisitet. Vurder et alternativt legemiddel som ikke har eller har minimalt potensiale for hemming av CYP3A4. Dersom samtidig bruk av en sterk CYP3A4-hemmer ikke kan unngås, vurder å utsette behandlingen med trastuzumab emtansin inntil den sterke CYP3A4-hemmeren ikke er i sirkulasjonen (ca.

3 eliminasjonshalveringstider) når det er mulig. Dersom en sterk CYP3A4-hemmer gis samtidig og behandling med trastuzumab emtansin ikke kan utsettes, bør pasienten monitoreres nøye for bivirkninger.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Prevensjon hos menn og kvinner

Kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon under behandling med trastuzumab emtansin og i7 måneder etter siste dose med trastuzumab emtansin. Mannlige pasienter eller deres kvinnelige partnere bør også bruke sikker prevensjon.

Graviditet

Det er ingen data på bruk av trastuzumab emtansin hos gravide kvinner. Trastuzumab, en komponent av trastuzumab emtansin, kan forårsake fosterskade eller død når det blir gitt til en gravid kvinne. Etter markedsføring har tilfeller av oligohydramniose, hvorav noen assosiert med dødelig lungehypoplasi, vært rapportert hos gravide kvinner som behandles med trastuzumab. Dyrestudier av maytansin, en nært beslektet kjemiske substans av den samme maytansinoidklassen som DM1, tyder på at DM1, den mikrotubuli-hemmende cytotoksiske komponenten av trastuzumab emtansin, er forventet å være teratogent og potensielt embryotoksisk (se pkt. 5.3).

Det er ikke anbefalt å gi trastuzumab emtansin til gravide kvinner og kvinner bør informeres om risikoen for fosterskade før de blir gravid. Kvinner som blir gravide må kontakte lege umiddelbart. Dersom en gravid kvinne behandles med trastuzumab emtansin, anbefales det tett oppfølging av et tverrfaglig team.

Amming

Det er ukjent om trastuzumab emtansin blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Ettersom mange legemidler utskilles i morsmelk hos mennesker, og på grunn av muligheten for alvorlige bivirkninger hos spedbarn som ammes, bør kvinner slutte å amme før oppstart av behandling med trastuzumab emtansin. Kvinner kan begynne å amme 7 måneder etter avsluttet behandling.

Fertilitet

Ingen toksikologiske studier på reproduksjon og utvikling er utført med trastuzumab emtansin.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Trastuzumab emtansin har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Betydningen av rapporterte bivirkninger som slapphet, hodepine, svimmelhet og tåkesyn på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner er ukjent. Pasienter som opplever infusjonsrelaterte symptomer bør frarådes å kjøre bil eller bruke maskiner inntil symptomene avtar.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Sikkerheten til trastuzumab emtansin har blitt evaluert hos 1871 pasienter med brystkreft i kliniske studier. I disse pasientpopulasjonene:

var de vanligste alvorlige bivirkningene (> 0,5 % av pasientene) blødning, feber, dyspné, muskel- og skjelettsmerter, trombocytopeni, magesmerter og oppkast.

var de vanligste bivirkningene (≥ 25 %) av trastuzumab emtansin kvalme, fatigue (tretthet), og hodepine. De fleste bivirkningene var rapportert som alvorlighetsgrad 1 eller 2.

var de vanligste “National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events” (NCI-CTCAE) bivirkninger grad ≥ 3 (> 2 %) trombocytopeni, økte transaminaser, anemi, nøytropeni, fatigue (tretthet), hypokalemi, muskel- og skjelettsmerter og blødning.

Bivirkninger i tabellform

Bivirkningene hos 1871 pasienter som ble behandlet med trastuzumab emtansin er presentert i tabell 6. Bivirkningene er listet opp nedenfor etter MedDRA organklassesystemet (SOC) og kategorisert etter frekvens. Frekvensinndelingene er definert som svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Innen hver frekvensgruppering og SOC er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Bivirkningene er rapportert ved bruk av NCI-CTCAE for måling av toksisitet.

Tabell 6

Bivirkninger hos pasienter behandlet med trastuzumab emtansin

 

 

 

 

 

 

 

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære

Urinveisinfeksjon

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i blod og

Trombocytopeni,

Nøytropeni,

 

 

lymfatiske organer

anemi

leukopeni

 

 

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

Legemiddel-

 

 

immunsystemet

 

hypersensitivitet

 

 

 

 

 

 

 

Stoffskifte- og

Hypokalemi

 

 

 

ernæringsbetingede

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

Psykiatriske lidelser

Søvnløshet

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

Perifer nevropati,

Svimmelhet,

 

 

 

 

hodepine

dysgeusi,

 

 

 

 

 

hukommelsessvikt

 

 

Øyesykdommer

 

Tørre øyne,

 

 

 

 

 

konjunktivitt,

 

 

 

 

 

tåkesyn, økt tåreflom

 

 

Hjertesykdommer

 

Venstre ventrikkel

 

 

 

 

 

dysfunksjon

 

 

 

 

 

 

 

Karsykdommer

Blødning

Hypertensjon

 

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i

Neseblødning, hoste,

 

Pneumonitt (ILD)

 

respirasjonsorganer, thorax

dyspné

 

 

 

og mediastinum

 

 

 

 

Gastrointestinale

Stomatitt, diaré,

Dyspepsi, gingival

 

 

sykdommer

oppkast, kvalme,

blødning

 

 

 

 

forstoppelse,

 

 

 

 

 

munntørrhet,

 

 

 

 

 

abdominale smerter

 

 

 

Sykdommer i lever og

 

 

Levertoksisitet,

 

galleveier

 

 

 

leversvikt, nodulær

 

 

 

 

 

regenerative

 

 

 

 

 

hyperplasi, portal

 

 

 

 

 

hypertensjon

 

Hud- og

 

Utslett

Kløe, alopesi,

 

 

underhudssykdommer

 

negleforstyrrelser,

 

 

 

 

 

palmar-plantar

 

 

 

 

 

erytrodysestesi,

 

 

 

 

 

urtikaria

 

 

Sykdommer i muskler,

Muskel- og

 

 

 

bindevev og skjelett

skjelettsmerter,

 

 

 

 

 

artralgi, myalgi

 

 

 

Generelle lidelser og

Fatigue (tretthet),

Perifert ødem

Bloduttredelse på

 

reaksjoner på

feber, asteni,

 

injeksjonsstedet

 

administrasjonsstedet

frysninger

 

 

 

Undersøkelser

Økning i

Økning i alkalisk

 

 

 

 

transaminaser

fosfatase i blodet

 

 

Skader, forgiftninger og

 

Infusjonsrelaterte

 

 

komplikasjoner ved

 

symptomer

 

 

medisinske prosedyrer

 

 

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Forhøyede transaminaser (ASAT/ALAT)

Økning i serumtransaminaser (grad 1-4) er observert under behandling med trastuzumab emtansin i kliniske studier (se pkt. 4.4.). Transaminaseøkningene var vanligvis forbigående. En kumulativ effekt av trastuzumab emtansin på transaminaser har vært observert, og generelt gjenopprettetnår behandlingen ble seponert. Økte transaminaser var rapportert hos 24,2 % av pasientene i kliniske studier. Økning av ASAT og ALAT grad 3 og 4 var rapportert hos henholdsvis 4,2 % og 2,7 % av pasientene, og oppstod vanligvis i de tidlige behandlingssyklusene (1-6). Generelt var hendelser i lever grad ≥ 3 ikke assosiert med dårlig klinisk utfall. Påfølgende oppfølgingsverdier viste tendens til forbedring til de områdene som tillot pasienten å forbli i studien og fortsette å motta studiebehandling på samme eller lavere dose. Ingen sammenheng ble observert mellom eksponering (AUC) og maksimal serumkonsentrasjon (Cmaks) for trastuzumab emtansin, total trastuzumab eksponering (AUC) eller Cmaks av DM1 og økning i transaminaser. For dosejustering ved tilfeller av forhøyede transaminaser, se pkt. 4.2 og 4.4.

Venstre ventrikkel dysfunksjon

Venstre ventrikkel dysfunksjon var rapportert hos 2,2 % av pasientene i kliniske studier med trastuzumab emtansin. Flertallet av hendelsene var asymptomatisk grad 1 eller 2 reduksjon i LVEF. Hendelser av grad 3 og 4 var rapportert hos 0,4 % av pasientene. Ytterligere LVEF monitorering er anbefalt for pasienter med LVEF ≤ 45 % (se tabell 5 i pkt. 4.2 for spesifikk dosejusteringer).

Infusjonsrelaterte reaksjoner

Infusjonsrelaterte reaksjoner er karakterisert ved én eller flere av følgende symptomer: rødme, frysninger, feber, dyspné, hypotensjon, hvesende pust, bronkospasmer og takykardi. Infusjonsrelaterte reaksjoner var rapportert hos 4,0 % av pasientene i kliniske studier med trastuzumab emtansin, med seks grad 3 og ingen grad 4 rapporterte tilfeller. Infusjonsrelaterte reaksjoner gikk over i løpet av noen timer til dagen etter infusjon ble avsluttet. Ingen dosesammenheng var observert i kliniske studier. For dosejustering ved tilfeller av infusjonsrelaterte reaksjoner, se pkt. 4.2 og 4.4.

Hypersensitivitetsreaksjoner

Hypersensitivitet var rapportert hos 2,6 % av pasientene i kliniske studier med trastuzumab emtansin, med én grad 3 og én grad 4 rapporterte tilfeller. Totalt var flertallet av hypersensitivitetsreaksjoner av mild eller moderat alvorlighetsgrad og forsvant etter behandling. For dosejustering ved tilfeller av hypersensitivitetsreaksjoner, se pkt. 4.2 og 4.4.

Blødninger

Forekomsten av alvorlige blødningshendelser (grad ≥ 3) oppsto hos 2,2 % av alle pasientene behandlet med trastuzumab emtansin i kliniske studier. I noen av de observerte tilfellene hadde pasientene trombocytopeni, eller mottok i tillegg antikoagulasjonsbehandling eller behandling med platehemmere; i andre tilfeller var det ingen kjente tilleggsrisikofaktorer. Tilfeller av blødningshendelser med dødelig utfall har blitt observert.

Trombocytopeni

Trombocytopeni eller redusert antall blodplater var rapportert hos 24,9 % av pasienten i kliniske studier med trastuzumab emtansin og var den vanligste bivirkningen som førte til avbrytelse av behandling (2,6 %). Flertallet av pasientene hadde hendelser grad 1 eller 2 (≥ 50 000/mm3), med nadir ved dag 8 og generell forbedring til grad 0 eller 1 (≥ 75 000/mm3) ved neste planlagte dose. I kliniske studier var forekomsten og alvorligheten av trombocytopeni høyere hos asiatiske pasienter. Uavhengig av rase var forekomsten av hendelser grad 3 og 4 (< 50 000/mm3) 8,7 % hos pasienter behandlet med trastuzumab emtansin. For dosejustering ved trombocytopeni, se pkt. 4.2 og 4.4.

Immunogenisitet

Som med alle terapeutiske proteiner, er en immunrespons mot trastuzumab emtansin en mulighet. Totalt 836 pasienter fra seks kliniske studier ble testet for anti-terapeutiske antistoff (ATA) responser mot trastuzumab emtansin ved ulike tidspunkter. Etter dosering testet 5,3 % (44/836) av pasientene

positivt for anti-trastuzumab emtansin antistoffer ved ett eller flere etterdoserings tidspunkter. Den kliniske betydningen av anti-trastuzumab emtansin antistoffer er ennå ikke kjent.

Bloduttredelse

Sekundære reaksjoner til bloduttredelse har vært observert i kliniske studier med trastuzumab emtansin. Disse reaksjonene var vanligvis milde eller moderate og omfattet av erytem, ømhet, hudirritasjon, smerte eller hevelse ved infusjonsstedet. Disse reaksjonene har vært observert oftere innen 24 timer etter infusjon. Spesifikk behandling for bloduttredelse ved trastuzumab emtansin er ikke kjent på dette tidspunktet.

Unormale laboratorieverdier

Tabell 7 viser unormale laboratorieverdier observert hos pasienter behandlet med trastuzumab emtansin i klinisk studie TDM4370g/BO21977.

Tabell 7 Unormale laboratorieverdier observert hos pasienter behandlet med trastuzumab emtansin i klinisk studie TDM4370g/BO21977

 

 

Trastuzumab emtansin

 

Alle

 

 

 

Parametere

grader (%)

 

Grad 3 (%)

Grad 4 (%)

Lever

 

 

 

 

Økt bilirubin

 

< 1

Økt ASAT

 

< 1

Økt ALAT

 

< 1

Hematologisk

 

 

 

 

Redusert antall blodplater

 

Redusert hemoglobin

 

Redusert antall nøytrofile

 

< 1

Kalium

 

 

 

 

Redusert kalium

 

<1

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det er ingen kjente antidot mot overdose av trastuzumab. Ved tilfeller av overdose bør pasienten overvåkes nøye for tegn og symptomer på bivirkningsreaksjoner og passende symptomatisk behandling igangsettes. Tilfeller av overdosering har blitt rapportert ved behandling med trastuzumab emtansin, mest assosiert med trombocytopeni, og det var et dødsfall. Ved den fatale hendelsen fikk pasienten feilaktig trastuzumab emtansin 6 mg/kg og døde ca. 3 uker etter overdosen. Årsakssammenheng til trastuzumab emtansin ble ikke fastslått.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske midler, andre antineoplastiske midler, monoklonale antistoffer, ATC-kode: L01XC14

Virkningsmekanisme

Kadcyla, trastuzumab emtansin, er et antistoff-legemiddelkonjugat rettet mot HER2 og som inneholder humanisert anti-HER2 IgG1, trastuzumab, kovalent bundet til mikrotubulihemmeren DM1 (et maytansinderivat) via den stabile tioeterbindingen

MCC (4-[N-maleimidometyl] sykloheksan-1-karboksylat). Emtansin refererer til MCC-DM1 komplekset. Et gjennomsnitt på 3,5 DM1 molekyler konjugeres til hvert molekyl av trastuzumab.

Konjugering av DM1 til trastuzumab tilfører cellegiften selektivitet ovenfor tumorceller med HER2- overuttrykk.. Dermed øker intracellulær transport av DM1 direkte til maligne celler. Ved å binde seg til HER2, gjennomgår trastuzumab emtansin reseptormediert internalisering og påfølgende lysosomal degradering, som resulterer i frigjøring av cytotoksiske katabolitter som inneholder DM1 (primært lysin-MCC-DM1).

Trastuzumab emtansin har virkningsmekanismen for både trastuzumab og DM1:

Trastuzumab emtansin, som trastuzumab, bindes til sub-domenet IV av HER2 sitt ekstracellulære domene (ECD), samt til Fcγ reseptorer og komplement C1q. Trastuzumab emtansin, som trastuzumab, hemmer i tillegg spaltingen av HER2 ECD, hemmer signalering gjennom fosfatidylinositol-3-kinase (PI3-K) signalveien, og danner antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet (ADCC) i humane brystkreftceller som overuttrykker HER2.

DM1, den cytotoksiske komponenten ved trastuzumab emtansin, binder til tubulin. Ved å hemme tubulin polymerisering, vil både DM1 og trastuzumab emtansin forårsake cellearrest i G2/M fasen av cellesyklusen, som til slutt vil føre til celledød ved apoptose. Resultater fra in vitro cytotoksiske assay viser at DMI er 20-200 ganger mer potent enn taxaner og vinka- alkaloider.

MCC-linkeren er laget for å begrense systemisk frigjøring og øke målrettet transport av DM1, som vist ved deteksjon av svært lave verdier av fritt DM1 i plasma.

Klinisk effekt

TDM4370 g/BO21977

En fase III, randomisert, multisenter, internasjonal, åpen klinisk studie er utført hos pasienter med HER2-positiv inoperable lokalavansert brystkreft (LABC) eller MBC som hadde tidligere fått taxan eller trastuzumab-basert behandling, inkludert pasienter som tidligere mottok trastuzumab og et taxan ved adjuvant behandling og som fikk tilbakefall under eller innen seks måneder etter fullført adjuvant behandling. Kun pasienter med “Eastern Cooperative Oncology Group” (ECOG) funksjonsskala 0 eller 1var kvalifiserte. Før inkludering var det nødvendig med en sentral bekreftelse på at tumorprøvene fra bryst hadde HER2-positiv status definert med en score på 3 + ved IHC eller genamplifikasjon ved ISH. Pasienter med utgangsverdier og tumorkarakteristikk var godt balansert mellom behandlingsgruppene. Pasienter behandlet for hjernemetastaser var kvalifisert for inkludering dersom de ikke krevde behandling for å kontrollere symptomene. For pasienter randomisert til trastuzumab emtansin, var median alder på 53 år, de fleste pasientene kvinner (99,8 %), majoriteten var kaukasisk (72 %) og 57 % hadde østrogenreseptor og/eller progesteronreseptor positiv sykdom. Studien sammenlignet sikkerheten og effekten av trastuzumab emtansin med lapatinib pluss kapecitabin. Totalt 991 pasienter var randomisert til trastuzumab emtansin eller lapatinib pluss kapecitabin som følger:

Trastuzumab emtansin armen: trastuzumab emtansin 3,6 mg/kg intravenøst over 30-90 minutter på dag 1 av en 21-dagers syklus.

Kontrollarmen (lapatinib pluss kapecitabin): lapatinib 1250 mg/dag oralt én gang daglig i en 21-dagers syklus pluss kapecitabin 1000 mg/m2 oralt to ganger daglig på dagene 1-14 i en 21-dagers syklus.

De ko-primære endepunkter for effektivitet ved studien var progresjonsfri overlevelse (PFS), vurdert av en uavhengig bedømmelseskomite (IRC) og total overlevelse (OS) (se tabell 8 og figurene 1 til 2).

Tiden til symptomprogresjon, som definert ved en 5-punkts reduksjon i score avledet fra “Trials Outcome Index-Breast” (TOI-B) subskala av FACT-B QoL (“Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life”) spørreskjema, ble også evaluert under den kliniske studien. En 5 punkts endring i TOI-B er vurdert klinisk signifikant. Kadcyla forsinket pasientrapportert tid til

symptomprogresjon med 7,1 måneder, sammenlignet med 4,6 måneder for kontrollarmen (hasardratio 0,796 (0,667, 0,951): p-verdi 0,0121). Dataene er fra en åpen studie og ingen bestemt konklusjon kan trekkes.

Tabell 8

Oppsummering av effektresultater fra studie TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastuzumab

 

 

 

Lapatinib + kapecitabin

 

emtansin

 

 

 

n = 496

 

n = 495

Primære endepunkt

 

 

 

 

 

 

 

 

IRC-vurdert progresjonsfri overlevelse

 

 

 

(PFS)

 

 

 

 

 

Antall (%) pasienter med hendelse

304 (61,3 %)

 

265 (53,5 %)

 

 

 

 

 

Median varighet av PFS (måneder)

6,4

 

9,6

 

 

 

 

 

Hasardratio (stratifisert*)

0,650

 

 

 

 

 

95 % KI for hasardratio

(0,549, 0,771)

 

 

 

 

 

p-verdi (Log-rank test, stratifisert*)

< 0,0001

 

 

 

 

 

 

Total overlevelse (OS)**

 

 

 

 

 

 

 

 

Antall (%) pasienter som døde

182 (36,7 %)

 

149 (30,1 %)

 

 

 

 

 

Median varighet av overlevelse

 

 

 

(måneder)

25,1

 

30,9

Hasardratio (stratifisert*)

0,682

 

 

 

 

 

95 % KI for hasardratio

(0,548, 0,849)

 

 

 

 

 

p-verdi (Log-rank test*)

0,0006

 

 

 

 

 

 

Viktige sekundære endepunkter

 

 

 

 

 

 

 

 

Utprøver-vurdert PFS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antall (%) pasienter med hendelse

 

335 (67,5 %)

 

287 (58,0 %)

 

 

 

 

 

Median varighet av PFS (måneder)

 

5,8

 

9,4

 

 

 

 

Hasardratio (95 % KI)

 

0,658 (0,560, 0,774)

 

 

 

 

p-verdi (Log-rank test*)

 

< 0,0001

 

 

 

 

 

 

Objektiv responsrate (ORR)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pasienter med målbar sykdom

 

 

 

 

 

 

 

Antall pasienter med OR (%)

 

120 (30,8 %)

 

173 (43,6 %)

 

 

 

 

Differanse (95 % KI)

 

12,7 % (6,0, 19,4)

 

 

 

 

p-verdi (Mantel-Haenszel chi-kvadrat

 

0,0002

 

test*)

 

 

 

 

 

Varighet av objektiv respons

 

 

 

 

(måneder)

 

 

 

 

 

Antall pasienter med OR

 

 

 

 

 

 

 

Median 95 % KI

 

6,5 (5,5, 7,2)

 

12,6 (8,4, 20,8)

 

 

 

 

 

 

OS: Total overlevelse; PFS: Progresjonsfri overlevelse; ORR: Objektiv respons varighet; OR: Objektiv respons;

IRC: Uavhengig bedømmelseskomité; HR: Hasardratio; KI: Konfidensintervall.

*Stratifisert etter: verdens region (USA, Vest-Europa, annet), antall tidligere kjemoterapi regimer mot lokalavansert eller metastatisk sykdom (0-1 vs.> 1) og visceral vs. ikke-visceral sykdom.

**Den foreløpige analysen for OS ble gjennomført da 331 hendelser var observert. Siden effektgrensen ble passert ved denne analysen, regnes dette som den definitive analysen.

Behandlingsfordeler ble sett hos undergrupper av pasienter som fikk tilbakefall innen 6 måneder etter fullført adjuvant behandling og som ikke hadde mottatt tidligere systemisk behandling mot metastaserende kreft (n = 118). Hasardratio for PFS og OS var på henholdsvis 0,51 (95 % KI:

0,30, 0,85) og 0,61 (95 % KI: 0,32, 1,16). Median PFS og OS for trastuzumab emtansin gruppen var på henholdsvis 10,8 måneder og ikke nådd, sammenlignet med henholdsvis 5,7 måneder og

27,9 måneder for lapatinib pluss kapecitabin gruppen.

Figur 1 Kaplan-Meier kurve for IRC-vurdert progresjonsfri overlevelse

Figur 2 Kaplan-Meier kurve for total overlevelse

I TDM4370g/BO21977-studien ble en konsistent behandlingsnytte av trastuzumab emtansin sett i de fleste evaluerte pre-spesifiserte undergruppene, noe som støtter robustheten i det samlede resultatet. I undergruppen med pasienter med hormonreseptor-negativ sykdom (n = 426), var hasardratioen for PFS og OS henholdsvis 0,56 (95 % KI: 0,44, 0,72) og 0,75 (95 % KI: 0,54, 1,03). I undergruppene av pasienter med hormonreseptor-positiv sykdom (n = 545), var hasardratioen for PFS og OS henholdsvis 0,72 (95 % KI: 0,58, 0,91) og 0,62 (95 % KI: 0,46, 0,85).

I undergruppen av pasienter med ikke-målbar sykdom (n = 205), basert på IRC vurderinger, var hasardratioen for PFS og OS henholdsvis 0,91 (95 % KI: 0,59, 1,42) og 0,96 (95 % KI: 0,54, 1,68). Hos pasienter ≥ 65 år (n = 138 for begge behandlingsarmene) var hasardratio for progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) henholdsvis 1,06 (95 % KI: 0,68, 1,66) og 1,05 (95 % KI: 0,58, 1,91). Hos pasienter 65 til 74 år (n = 113), basert på IRC vurderinger, var hasardratioen for PFS og OS henholdsvis 0,88 (95 % KI: 0,53, 1,45) og 0,74 (95 % KI: 0,37, 1,47). For pasienter 75 år eller eldre, basert på IRC vurderinger, var hasardratioen for PFS og OS henholdsvis 3,51 (95 % KI: 1,22, 10,13) og 3,45 (95 % KI: 0,94, 12,65). Undergruppen av pasienter 75 år eller eldre viste ingen nytte ved PFS eller OS, men var for liten (n = 25) til å trekke endelige konklusjoner.

I oppfølgingsanalysen over totaloverlevelse var hasardratioen 0,75 (95 % KI 0,64, 0,88). Median total overlevelse var 29,9 måneder i behandlingsarmen med trastuzumab emtansine sammenlignet med 25,9 måneder i armen med lapatinib pluss kapecitabin. På tidspunktet for oppfølgingsanalysen over totaloverlevelse hadde 27,4 % av pasientene byttet fra armen med lapatinib pluss kapecitabin til armen med trastuzumab emtansine. I en sensitivitetsanalyse hvor tidspunktet for behandlingsbytte (“cross- over”) var inkludert, var hasardratioen 0,69 (95 % KI 0,59, 0,82). Resultatene fra denne oppfølgingsanalysen er i overensstemmelse med den bekreftende OS-analysen.

TDM4450g

En randomisert, multisenter, åpen fase II studie evaluerte effekten av trastuzumab emtansin versus trastuzumab pluss docetaksel hos pasienter med HER2-positiv MBC som ikke hadde mottatt tidligere kjemoterapi for metastatisk sykdom. Pasientene var randomisert for å motta trastuzumab emtansin 3,6 mg/kg intravenøst hver 3. uke (n = 67) eller trastuzumab 8 mg/kg intravenøst oppstartsdose etterfulgt av 6 mg/kg intravenøst hver 3. uke pluss docetaksel 75-100 mg/ m2 intravenøst hver 3.uke (n = 70).

Det primære endepunktet var utprøver vurdert progresjonsfri overlevelse (PFS). Median PFS var 9,2 måneder i trastuzumab pluss docetaksel armen og 14,2 måneder i trastuzumab emtansin armen (hasardratioen, 0,59; p = 0,035), med median oppfølging på omtrent 14 måneder i begge armene.

Objektiv responsrate (ORR) var 58,0 % ved trastuzumab pluss docetaksel og 64,2 % med trastuzumab emtansin. Median responsvarighet var ikke nådd med trastuzumab emtansin versus 9,5 måneder i kontrollarmen.

TDM4374g

En enkelt-arm, fase II, åpen studie evaluerte effekten av trastuzumab emtansin hos pasienter med HER2-positiv uhelbredelig LABC eller MBC. Alle pasienter var tidligere behandlet med målrettet HER2 behandling (trastuzumab og lapatinib) og kjemoterapi (antracyklin, taxan og kapecitabin) i neoadjuvant, adjuvant, lokalavansert eller metastatisk setting. Medianen for antall legemidler mot kreft som pasientene hadde mottatt i enhver setting var 8,5 (variasjon, 5-19) og i metastatisk setting var 7,0 (variasjon, 3-17), inkludert alle legemidler beregnet for behandling av brystkreft.

Pasienter (n = 110) fikk 3,6 mg/kg av trastuzumab emtansin intravenøst hver 3. uke til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

De viktigste effektanalyser var ORR basert på uavhengig radiologisk vurdering og varighet av objektiv respons. ORR var 32,7 % (95 % KI: 24,1, 42,1), n = 36 respondere, både ved gjennomgang av IRC og utprøver. Median responsvarighet ved IRC ble ikke nådd (95 % KI, 4,6 måneder til ikke- estimerbart).

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med trastuzumab emtansin i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved brystkreft (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Trastuzumab emtansin administreres intravenøst. Det har ikke vært utført studier med andre administrasjonsveier.

Distribusjon

Pasienter i TDM4370g/BO21977 som fikk 3,6 mg/kg av trastuzumab emtansin intravenøst hver 3. uke hadde en gjennomsnittlig maksimal serumkonsentrasjon (Cmaks) av trastuzumab emtansin på

83,4 (± 16.5) mikrog/ml. Basert på en populasjonsfarmakokinetisk (PK) analyse, etter intravenøs administrering, var det sentrale distribusjonsvolumet av trastuzumab emtansin 3,13 l og tilnærmet lik plasmavolumet.

Biotransformasjon (trastuzumab emtansin og DM1)

Trastuzumab emtansin er forventet å undergå dekonjugering og katabolisme ved hjelp av proteolyse i cellulære lysosomer.

In vitro metabolismestudier i humane levermikrosomer foreslår at DM1, en liten molekylkomponent av trastuzumab emtansin, metaboliseres hovedsakelig av CYP3A4 og i mindre grad av CYP3A5. DM1 hemmet ikke store CYP450-enzymer in vitro. I humant plasma, er trastuzumab emtansin katabolitter MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 og DM1 detektert ved lave nivåer. In vitro, er DM1 et substrat for P- glykoprotein (P-gp).

Eliminasjon

Basert på en populasjonsfarmakokinetisk (PK) analyse, etter intravenøs administrering av trastuzumab emtansin hos pasienter med HER2-positiv metastatisk brystkreft, var clearance for trastuzumab emtansin 0,68 l/dag og eliminasjonshalveringstiden (t1/2) var omtrent 4 dager. Ingen akkumulering av trastuzumab emtansin er observert etter gjentatte doser av intravenøs infusjon hver 3 uker.

Basert på en populasjonsfarmakokinetisk analyse var kroppsvekt, albumin, sum av lengste diameter på mållesjoner med “Response Evaluation Criteria In Solid Tumors” (RECIST), HER2 spaltet ekstracellulært domene (ECD), trastuzumab konsentrasjon ved utgangspunktet og aspartat aminotransferase (ASAT) identifisert som statistisk signifikante kovariater for trastuzumab emtansin PK parametere. Effekten av disse kovariatene på trastuzumab emtansin eksponering, tyder på at disse kovariatene lite trolig vil ha noen klinisk relevant effekt på trastuzumab emtansin eksponering. En undersøkende analyse viste i tillegg at virkningen av kovariatene (f.eks. nyrefunksjon, rase og alder) på farmakokinetikken av total trastuzumab og DM1 er begrenset og var ikke klinisk relevant. I ikke- kliniske studier utskilles trastuzumab emtansin katabolitter inkludert DM1, Lys-MCC-DM1 og MCC-DM1 hovedsakelig i gallen med minimal eliminasjon i urinen.

Linearitet/ikke-linearitet

Trastuzumab emtansin viste lineær PK i doseområdet 2,4 til 4,8 mg/kg når administrert intravenøst hver 3. uke. Pasienter som fikk doser som var mindre eller lik 1,2 mg/kg hadde raskere clearance.

Eldre pasienter

Den populasjonsfarmakokinetiske analysen viste at alder ikke påvirket PK for trastuzumab emtansin. Ingen signifikant forskjell err observert i PK for trastuzumab emtansin hos pasienter < 65 år (n = 577), pasienter mellom 65-75 år (n = 78) og pasienter > 75 år (n = 16).

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen formelle PK studier er utført hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Den populasjonsfarmakokinetiske analysen viste at kreatininclearance ikke påvirket farmakokinetikken til

trastuzumab emtansin. Farmakokinetikken til trastuzumab emtansin hos pasienter med lett (kreatininclearance CLcr 60 til 89 ml/min, n = 254) eller moderat (CLcr 30 til 59 ml/min, n = 53)

nedsatt nyrefunksjon var lik som hos pasienter med normal nyrefunksjon (CLcr ≥ 90 ml/min, n = 361). Farmakokinetiske data hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLcr 15 til 29 ml/min) er begrenset (n = 1), derfor kan ingen doseanbefalinger gis.

Nedsatt leverfunksjon

Leveren er et hovedorgan for å eliminere DM1 og DM1-holdige katabolitter. Farmakokinetikken til trastuzumab emtansin og DM1-holdige katabolitter ble undersøkt etter administrering av 3,6 mg/kg trastuzumab emtansin til HER2-positive brystkreftpasienter med metastaser som hadde normal leverfunksjon (n = 10), lett (Child-Pugh A; n = 10) og moderat (Child-Pugh B; n = 8) nedsatt leverfunksjon.

-Plasmakonsentrasjonene av DM1 og DM1-holdige katabolitter (Lys-MCC-DM1 og MCC-DM1) var lave og sammenlignbare mellom pasienter med og uten nedsatt leverfunksjon.

-Systemisk eksponering (AUC) av trastuzumab emtansin i syklus 1 hos pasienter med mild og moderat nedsatt leverfunksjon var henholdsvis ca. 38 % og 67 % lavere enn for pasienter med normal leverfunksjon. Eksponeringen av trastuzumab emtansin (AUC) i syklus 3 etter gjentatt dosering hos pasienter med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon var innenfor området observert hos pasienter med normal leverfunksjon.

Trastuzumab emtansin er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C).

Andre spesielle populasjoner

Den populasjonsfarmakokinetiske analysen viste at rase ikke påvirket PK for trastuzumab emtansin. Fordi de fleste pasientene i kliniske studier med trastuzumab emtansin var kvinner, ble effekten av kjønn på PK for trastuzumab ikke formelt evaluert.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Dyretoksikologi og/eller -farmakologi

Administrering av trastuzumab emtansin er godt tolerert hos rotter og aper ved doser opptil henholdsvis 20 og 10 mg/kg, tilsvarende 2040 mikrog DM1/m2 hos begge artene, som er omtrent lik den kliniske dosen av trastuzumab emtansin hos pasienter. I GLP toksisitetsstudiene, med unntak av

irreversibel perifer aksonal toksisitet (kun observert hos aper ved ≥ 10 mg/kg) og organ reproduksjonstoksisitet (kun observert hos rotter ved 60 mg/kg), ble delvis eller fullstendig reversibel doseavhengig toksisitet identifisert i begge dyremodellene. Vesentlig toksisitet hos rotter og aper inkluderte lever (økte leverenzymer) ved henholdsvis ≥ 20 mg/kg og ≥ 10 mg/kg, benmarg (redusert antall blodplater og hvite blodceller)/hematologisk ved ≥ 20 mg/kg and ≥ 10 mg/kg, og lymfoide organer ved ≥ 20 mg/kg og ≥ 3 mg/kg.

Mutagenisitet

I en in vivo enkeltdoseanalyse i benmargsmikronukleus hos rotter var DM1 aneugen eller klastogen, ved eksponering tilsvarende gjennomsnittlig maksimal konsentrasjon av DM1 målt hos mennesker administrert med trastuzumab emtansin. DM1 er ikke mutasjonsfremkallende i en in vitro bakteriell revers-mutasjon (Ames) analyse.

Nedsatt fertilitet og teratogenisitet

Dedikerte fertilitetsstudier har ikke blitt utført med trastuzumab emtansin. Basert på resultater fra generelle dyretoksisitetsstudier, kan bivirkninger på fertilitet forventes.

Dedikerte embryo-føtale utviklingsstudier med trastuzumab emtansin har ikke blitt utført hos dyr. Utviklingstoksisitet av trastuzumab har blitt identifisert i klinisk setting, selv om det ikke var sett i det ikke-kliniske programmet. Toksisitetsutvikling for maytansin er i tillegg identifisert i prekliniske studier, som foreslår at DM1, mikrotubulinhemmende cytotoksisk maytansinoid komponent av trastuzumab emtansin, vil være like teratogent og potensielt embryotoksisk.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Ravsyre

Natriumhydroksid

Sukrose

Polysorbat 20

6.2Uforlikeligheter

Dette legemidlet må ikke blandes eller fortynnes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6.

Glukoseoppløsning (5 %) skal ikke brukes til rekonstituering eller fortynning siden det forårsaker aggregering av proteinet.

6.3Holdbarhet

3 år.

Holdbarhet av ferdig tilberedt oppløsning

Kjemisk og fysikalsk stabilitet ved bruk av ferdig tilberedt oppløsning er vist i opptil 24 timer ved

2 °C – 8 °C. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet brukes umiddelbart. Hvis det ikke brukes umiddelbart, kan ferdig tilberedt hetteglass oppbevares i opptil 24 timer ved 2 °C – 8 °C, forutsatt at det ble tilberedt under kontrollerte og validerte aseptiske forhold, og bør deretter kastes.

Holdbarhet av fortynnet oppløsning

Ferdig tilberedt Kadcyla oppløsning, fortynnet i infusjonsposer, som inneholder natriumkloridoppløsning 9 mg/ml (0,9 %) til infusjon, eller natriumkloridoppløsning 4,5 mg/ml (0,45 %) til infusjon, er stabil i opptil 24 timer ved 2 °C – 8 °C, forutsatt at den ble tilberedt under kontrollerte og validerte aseptiske forhold. Partikler kan observeres ved oppbevaring, dersom fortynnet i 0,9 % natriumklorid (se pkt. 6.6).

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 °C – 8 °C).

Oppbevaringsbetingelser etter rekonstituering og fortynning av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

Kadcyla er tilgjengelig i 15 ml (100 mg) eller 20 ml (160 mg) type 1 hetteglass lukket med en grå butylgummistopper laminert med fluororesin, og med aluminiumsforsegling med en hvit eller lilla “flip-off” plasthette.

Pakninger med 1 hetteglass.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Relevant aseptisk teknikk skal benyttes. Relevant prosedyre for tilbereding av kjemoterapeutiske legemidler skal benyttes.

Ferdig tilberedt Kadcyla oppløsning bør fortynnes i polyvinylklorid (PVC) eller lateks-fri PVC-fri polyolefin infusjonsposer.

Bruk av 0,20 eller 0,22 mikron “in-line” polyetersulfon (PES) filter er nødvendig til infusjon når infusjonskonsentratet er fortynnet med natriumkloridoppløsning 9 mg/ml (0,9 %) til infusjon.

For å unngå medisineringsfeil er det viktig å kontrollere etiketten på hetteglasset, for å sikre at legemidlet som tilberedes er Kadcyla (trastuzumab emtansin) og ikke Herceptin (trastuzumab).

Instruks for tilberedning av oppløsning

100 mg trastuzumab emtansin hetteglass: Bruk en steril sprøyte. Injiser sakte 5 ml sterilt vann til injeksjonsvæsker inn i hetteglasset.

160 mg trastuzumab emtansin hetteglass: Bruk en steril sprøyte. Injiser sakte 8 ml sterilt vann til injeksjonsvæsker inn i hetteglasset.

Sving forsiktig på hetteglasset til alt er oppløst. Skal ikke ristes.

Ferdig tilberedt oppløsning bør kontrolleres visuelt for partikler og misfarging før administrering. Ferdig tilberedt oppløsning skal være fri for synlige partikler, klar til svakt opaliserende. Fargen på ferdig tilberedt oppløsning skal være fargeløs til lysebrun. Skal ikke brukes hvis ferdig tilberedt oppløsning inneholder synlige partikler, eller er blakket eller misfarget.

Instruks for fortynning

Bestem volumet på ferdig tilberedt oppløsning som trengs basert på en dose på 3,6 mg av trastuzumab emtansin/kg kroppsvekt (se pkt. 4.2):

Volum (ml) = Total dose til administrering (kroppsvekt (kg) x dose (mg/kg))

20 (mg/ml, konsentrasjon i tilberedt oppløsning)

Riktig mengde oppløsning skal trekkes ut av hetteglasset og tilsettes en infusjonspose med 250 ml natriumkloridoppløsning 4,5 mg/ml (0,45 %) til infusjon eller natriumkloridoppløsning 9 mg/ml (0,9 %) til infusjon. Glukoseoppløsning (5 %) skal ikke brukes (se pkt 6.2). Natriumkloridoppløsning 4,5 mg/ml (0,45 %) til infusjon kan brukes uten et polyetersulfon (PES) 0,20 eller 0,22mikron “in- line” filter. Hvis natriumkloridoppløsning 9 mg/ml (0,9 %) brukes til infusjon brukes, er et 0,20 eller 0,22 mikron “in-line” polyetersulfon (PES) filter nødvendig. Når infusjonsoppløsningen er klar, skal den administreres umiddelbart. Infusjonsløsningen skal ikke fryses eller ristes under oppbevaring.

Destruksjon

Ferdig tilberedt legemiddel inneholder ingen konserveringsmidler og er beregnet for engangsbruk. Ikke anvendte doser skal kastes.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/13/885/001

EU/1/13/885/002

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 15. november 2013

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter