Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kaletra (lopinavir / ritonavir) – Preparatomtale - J05AR10

Updated on site: 08-Oct-2017

Medikamentets navnKaletra
ATC-kodeJ05AR10
Stofflopinavir / ritonavir
ProdusentAbbVie Ltd

1.LEGEMIDLETS NAVN

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml mikstur

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

1 ml Kaletra mikstur inneholder 80 mg lopinavir i kombinasjon med 20 mg ritonavir som farmakokinetisk forsterker.

Hjelpestoffer med kjent effekt:

1 ml inneholder 356,3 mg alkohol (42,4 % v/v), 168,6 mg maissirup (høyt fruktoseinnhold), 152,7 mg propylenglykol (15,3 % w/v) (se pkt. 4.3), 10,2 mg polyoksyl-40-hydrogenert ricinusolje og 4,1 mg acesulfamkalium (se pkt. 4.4).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Mikstur

Miksturen har lys gul til gyllen i farge.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Kaletra er indisert til behandling av av humant immunsviktvirus (HIV-1) infeksjoner i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler hos voksne, ungdommer og barn over 2 år.

Valget av Kaletra for behandling av proteasehemmererfarne HIV-1-smittede pasienter må baseres på individuell testing av viral resistens og tidligere behandling av pasientene (se pkt. 4.4 og pkt. 5.1).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Kaletra må foreskrives av leger som har erfaring med behandling av HIV-infeksjoner.

Dosering

Voksne og ungdom

Den anbefalte dosen er 5 ml mikstur (400/100 mg) to ganger daglig som tas med mat.

Pediatrisk populasjon (fra 2 år og oppover)

Den anbefalte dosen Kaletra er 230/57,5 mg/m2 to ganger daglig som tas med mat. Maksimumsdose er 400/100 mg to ganger daglig. Dosen på 230/57,5 mg/m2 kan være utilstrekkelig for noen barn når den administreres sammen med nevirapin eller efavirenz. For disse pasientene kan det vurderes å øke dosen til 300/75 mg/m2. Dersom dosering basert på vekt er å foretrekke, er dosen 10/2, 5 mg/kg to ganger daglig for pasienter større enn eller lik 15 kg til 40 kg når Kaletra ikke administreres sammen med nevirapin eller efavirenz. Dosen skal gis med en kalibrert doseringssprøyte.

Miksturen anbefales for mest nøyaktig dosering hos barn beregnet etter kroppsoverflaten. Hvis det vurderes som nødvendig å skifte til oral, fast legemiddelform hos barn som veier minder enn 40 kg eller med en BSA (kroppsoverflate) mellom 0,5 og 1,4 m2, og som er i stand til å svelge tabletter, kan Kaletra 100 mg / 25 mg tabletter brukes. Voksen dosering av Kaletra tabletter (400/100 mg to ganger

daglig) kan brukes hos barn på 40 kg eller mer, eller med en BSA større enn 1,4 m2. Kaletra tabletter administreres oralt og må svelges hele og ikke tygges, deles eller knuses. Se fullstendig preparatomtale for Kaletra 100 mg/25 mg filmdrasjerte tabletter.

Følgende tabeller inneholder doseringsveiledninger for Kaletra mikstur basert på kroppsvekt og kroppsoverflate (BSA).

 

 

Doseringsveiledning for barn basert på kroppsvekt*

 

 

 

 

 

 

Kroppsvekt (kg)

Dosering to ganger daglig, mikstur

 

 

 

(dose i mg/kg)

 

 

 

 

 

 

≥ 15 til 40 kg

10/2,5 mg/kg

 

 

*doseanbefalinger basert på vekt er basert på begrensede data

 

 

 

 

 

Doseringsveiledning for barn for dosen 230/57,5 mg/m2

 

 

Kroppsoverflate* (m2)

Dosering to ganger daglig, mikstur (dose i

 

 

 

mg)

 

 

 

0,25

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

 

0,40

1,2 ml (96/24 mg)

 

0,50

1,4 ml (115/28,8 mg)

 

0,75

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

 

0,80

2,3 ml (184/46 mg)

 

1,00

2,9 ml (230/57,5 mg)

 

1,25

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

 

1,3

3,7 ml (299/74,8 mg)

 

1,4

4,0 ml (322/80,5 mg)

 

1,5

4,3 ml (345/86,3 mg)

 

1,7

5 ml (402,5/100,6 mg)

*Kroppsoverflate (Body surface area, BSA) kan regnes ut på følgende måte:

BSA (m2) = (Høyde (cm) x vekt (kg) / 3600)

Barn under 2 år

Sikkerhet og effekt av Kaletra hos barn under 2 år er ennå ikke blitt fastslått. For tiden tilgjengelige data er beskrevet i pkt. 5.2, men ingen doseringsanbefalinger kan gis. Total mengde alkohol og propylenglykol fra alle medisiner som gis til barn, inkludert Kaletra mikstur, bør vurderes for å unngå toksisitet fra disse innholdsstoffene (se pkt. 4.4).

Nedsatt leverfunksjon

Hos HIV-infiserte pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon, er en økning i lopinavirkonsentrasjonen på omtrent 30% observert, men dette er ikke forventet å ha klinisk betydning (se 5.2). Ingen data er tilgjengelige fra pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Kaletra må ikke gis til disse pasientene (se pkt. 4.3).

Nedsatt nyrefunksjon

Siden den renale utskillelsen av lopinavir og ritonavir er ubetydelig, forventes det ikke økte plasmakonsentrasjoner hos pasienter med nyresvikt. Siden lopinavir og ritonavir i høy grad er proteinbundet, er det usannsynlig at de vil kunne fjernes i noen vesentlig grad gjennom hemodialyse eller peritonealdialyse.

Administrasjonsmåte

Kaletra administreres oralt og bør alltid tas med måltid (se pkt. 5.2).

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene.

Alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Kaletra inneholder lopinavir og ritonavir, som begge hemmer P450 isoform CYP3A. Kaletra bør ikke gis sammen med legemidler som i høy grad er avhengig av CYP3A for å utskilles og hvor økte plasmakonsentrasjoner er forbundet med alvorlige og/eller livstruende tilstander. Dette gjelder blant annet følgende legemidler:

Legemiddelklasse

Legemiddel i klassen

Forklaring

 

 

Økt nivå av samtidig brukt legemiddel

 

 

 

 

Alfa1-adrenoreseptor-

Alfuzosin

Økt plasmakonsentrasjon av alfuzosin som kan gi

antagonister

 

alvorlig hypotensjon. Samtidig bruk av alfuzosin

 

 

er kontraindisert (se pkt. 4.5).

Midler mot angina

Ranolazin

Økte plasmakonsentrasjoner av ranolazin som

 

 

kan øke potensialet for alvorlige og/eller

 

 

livstruende reaksjoner (se pkt. 4.5).

Antiarytmika

Amiodaron,

Økt plasmakonsentrasjon av amiodaron og

 

dronedaron

dronedaron, og dermed økt risiko for arytmier

 

 

eller andre alvorlige bivirkninger.

Antibiotika

Fusidinsyre

Økt plasmakonsentrasjon av fusidinsyre.

 

 

Samtidig bruk av fusidinsyre er kontraindisert ved

 

 

dermatologiske infeksjoner (se pkt. 4.5).

Midler mot gikt

Kolkisin

Økt plasmakonsentrasjon av kolkisin. Mulighet

 

 

for alvorlige og/eller livstruende reaksjoner hos

 

 

pasienter med nedsatt nyre- og/eller leverfunksjon

 

 

(se pkt. 4.4 og 4.5).

Antihistaminer

Astemizol, terfenadin

Økte plasmakonsentrasjoner av astemizol og

 

 

terfenadin, og dermed økt risiko for alvorlige

 

 

arytmier forårsaket av disse legemidlene.

Antipsykotika /

Lurasidon

Økte plasmakonsentrasjoner av lurasidon som

Nevroleptika

 

kan øke potensialet for alvorlige og/eller

 

 

livstruende reaksjoner (se pkt. 4.5).

 

 

 

 

Pimozid

Økt plasmakonsentrasjon av pimozid, og dermed

 

 

økt risiko for alvorlige hematologiske

 

 

abnormaliteter eller andre andre alvorlige

 

 

bivirkninger forårsaket av dette legemidlet.

 

Kvetiapin

Økt plasmakonsentrasjon av kvetiapin som kan

 

 

føre til koma. Samtidig bruk av kvetiapin er

 

 

kontraindisert (se pkt. 4.5).

Ergotalkaloider

Dihydroergotamin,

Økte plasmakonsentrasjoner av ergotderivater

 

ergonovin, ergotamin,

som fører til akutt ergottoksisitet, inkludert

 

metylergonovin

vasospasmer og iskemi.

Motilitetsregulerende

Cisaprid

Økt plasmakonsentrasjon av cisaprid, og dermed,

legemiddel

 

økt risiko for alvorlige arytmier forårsaket av

 

 

dette legemidlet.

HMG Co-A-

Lovastatin, simvastatin

Økte plasmakonsentrasjoner av lovastatin and

reduktasehemmer

 

simvastatin, og dermed økt risiko for myopati,

 

 

inkludert rabdomyolyse (se pkt. 4.5).

Fosfodiesterase-

Avanafil

Økt plasmakonsentrasjon av avanafil (se pkt. 4.4

hemmere (PDE5-

 

og 4.5)

hemmere)

Sildenafil

Bare kontraindisert når brukt til behandling av

 

 

lungearteriehypertensjon (PAH). Økt

 

 

plasmakonsentrasjon av sildenafil, og dermed økt

 

 

potensiale for sildenafilrelaterte bivirkninger

 

 

(som inkluderer hypotensjon og synkope). Se pkt.

 

 

4.4 og pkt. 4.5 for samtidig bruk av sildenafil hos

 

 

pasienter med erektil dysfunksjon.

 

Vardenafil

Økt plasmakonsentrasjon av vardenafil (se pkt.

 

 

4.4 og 4.5)

Sedativa / hypnotika

Oralt midazolam,

Økte plasmakonsentrasjoner av oralt midazolam

 

triazolam

og triazolam., og dermed økt risiko for ekstrem

 

 

sedasjon og respiratorisk depresjon forårsaket av

 

 

disse legemidlene.

 

 

Se pkt. 4.5 for forsiktighetsregler ved parenteralt

 

 

administrert midazolam.

Redusert nivå av lopinavir / ritonavir

 

 

 

 

Urtemidler /

Johannesurt

Urtemidler/naturlegemidler som inneholder

naturlegemidler

 

Johannesurt (Hypericum perforatum,

 

 

prikkperikum) pga. risiko for reduserte

plasmakonsentrasjoner og redusert klinisk effekt av lopinavir og ritonavir (se pkt. 4.5).

Kaletra mikstur er kontraindisert til barn under 2 år, gravide, pasienter med nyre- eller leversvikt og pasienter som behandles med disulfiram eller metronidazol på grunn av den potensielle faren for toksisitet av hjelpestoffet propylenglykol (se pkt. 4.4).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Pasienter med andre sykdomstilstander

Nedsatt leverfunksjon

Sikkerhet og effekt ved bruk av Kaletra hos pasienter med alvorlige underliggende leversykdommer er ikke klarlagt. Kaletra er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3). Pasienter med kronisk hepatitt B og C som får kombinasjonsbehandling med antiretrovirale midler, har en økt risiko for alvorlige og potensielt fatale leverbivirkninger. Ved samtidig behandling med antiretrovirale midler for hepatitt B eller C, se relevant produktinformasjon for disse legemidlene.

Pasienter med kjent leverdysfunksjon inkludert kronisk hepatitt, har en økt forekomst av leverfunksjonsforandringer ved kombinasjonsbehandling med antiretrovirale midler og bør følges opp i henhold til vanlig praksis. Ved tegn på forverring av leversykdom hos slike pasienter, bør et avbrudd i eller seponering av behandlingen vurderes.

Forhøyede transaminaser med eller uten forhøyet bilirubinnivå har blitt rapportert i HIV-1 mono- infiserte og hos personer som har blitt behandlet for post-eksponeringsprofylakse så tidlig som 7 dager etter oppstart av lopinavir/ritonavir i kombinasjon med andre antiretrovirale midler. I noen tilfeller var den nedsatte leverfunksjonen alvorlig.

Hensiktsmessige laboratorietester bør utføres før behandlingen med lopinavir/ritonavir settes i gang og tett overvåkning bør utføres under behandlingen.

Nedsatt nyrefunksjon

Siden den renale utskillelsen av lopinavir og ritonavir er ubetydelig, forventes det ikke økte plasmakonsentrasjoner hos pasienter med nyresvikt. Siden lopinavir og ritonavir i høy grad er

proteinbundet, er det usannsynlig at de vil kunne fjernes i noen vesentlig grad gjennom hemodialyse eller peritonealdialyse.

Hemofili

Det har vært rapportert tilfeller av økt blødningstendens med spontane bloduttredelser på huden og leddblødninger hos pasienter med hemofili type A og B som blir behandlet med proteasehemmere. Til noen pasienter ble det gitt ytterligere faktor VIII. I mer enn halvparten av tilfellene fortsatte behandlingen med proteasehemmere eller den ble gjenopptatt hvis behandlingen var seponert. Det kan være en mulig årsakssammenheng selv om virkningsmekanismen ikke er klarlagt. Pasienter med hemofili må derfor gjøres oppmerksom på muligheten for økt blødningstendens.

Pankreatitt

Det har blitt rapportert om tilfeller av pankreatitt hos pasienter som får Kaletra, også hos dem som utviklet hypertriglyseridemi. I de fleste av disse tilfellene hadde pasientene hatt en forhistorie med pankreatitt og/eller sammenfallende behandling med andre legemidler som er forbundet med pankreatitt. Markert triglyseridstigning er en risikofaktor i forhold til å utvikle pankreatitt. Pasienter med fremskreden HIV-sykdom kan risikere stigning i triglyserider og pankreatitt.

Pankreatitt må vurderes hvis det oppstår kliniske symptomer (kvalme, oppkast, buksmerter) eller hvis det forekommer abnormiteter i laboratorieverdier (f.eks. økt serumlipase- eller amylaseverdier) som kan tyde på pankreatitt. Pasienter som viser slike tegn eller symptomer må vurderes, og behandling med Kaletra må stoppes hvis diagnosen pankreatitt stilles (se pkt. 4.8).

Immunrekonstituering inflammatorisk syndrom

Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt ved oppstart av antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART), kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener oppstå og medføre alvorlige kliniske tilstander, eller forverring av symptomer. Slike reaksjoner har særlig vært sett innen de første ukene eller månedene etter oppstart av antiretroviral kombinasjonsbehandling. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitt, generaliserte og/eller fokale mykobakterieinfeksjoner og Pneumocystis jiroveci pneumonier. Ethvert symptom på inflammasjon bør evalueres og om nødvendig bør behandling startes.

Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom, tyreotoksikose) har også blitt rapportert å forekomme ved immunrekonstituering, men den rapporterte tiden til utbruddet er variabel og utbrudd kan oppstå mange måneder etter behandlingsstart.

Osteonekrose

Selv om det anses å være flere etiologiske faktorer (inkludert kortikosteroidbruk, alkoholbruk, alvorlig immunsuppresjon, høyere kroppsmasseindeks), er osteonekrose rapportert i særlig grad hos pasienter med fremskreden HIV-sykdom og/eller langtidseksponering overfor antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART). Pasienter bør rådes til å kontakte lege hvis de opplever leddverk og smerte, leddstivhet eller bevegelsesproblemer.

Forlengelse av PR-interval

Lopinavir/ritonavir har forårsaket beskjeden asymptomatisk forlengelse av PR-intervallet hos noen friske, voksne individer. Sjeldne tilfeller med 2. og 3. grads atrioventrikulært blokk hos pasienter med underliggende strukturelle hjertesykdommer og som allerede har overledningsproblemer eller hos pasienter som bruker legemidler som forlenger PR-intervallet (f.eks. verapamil eller atazenavir) har vært rapportert hos pasienter som bruker lopinavir/ritonavir. Kaletra bør brukes med forsiktighet hos slike pasienter (se pkt. 5.1).

Vekt og metabolske parametre

Vektøkning og en økning i lipid- og glukosenivåene i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. Slike endringer kan være forbundet med både kontroll av sykdommen og livsstil. For lipider er det i noen tilfeller bevis for at det er en effekt av behandlingen, mens for vektøkning er det ingen sterke bevis som relaterer dette til noen spesiell behandling. For monitorering av lipidnivåer og

glukose i blodet, vises det til etablerte retningslinjer for HIV behandling. Lipidforstyrrelser skal behandles slik det anses klinisk hensiktsmessig.

Interaksjoner med legemidler

Kaletra inneholder lopinavir og ritonavir, som begge hemmer P450 isoform CYP3A. Det er sannsynlig at Kaletra øker plasmakonsentrasjonene av legemidler som hovedsakelig metaboliseres av CYP3A. Disse økningene i plasmakonsentrasjonene av legemidler som brukes samtidig kan øke eller forlenge deres terapeutiske virkninger og bivirkninger (se pkt.4.3 og 4.5).

Sterke CYP3A4-hemmere slik som proteasehemmere kan øke eksponeringen for bedakvilin, noe som potensielt kan øke risikoen for bedakvilinrelaterte bivirkninger. En kombinasjon av bedakvilin sammen med lopinavir/ritonavir bør derfor unngås. Hvis nytten oppveier risikoen må samtidig administrering av bedakvilin og lopinavir/ritonavir utføres med forsiktighet. Hyppigere overvåking av elektrokardiogram og transaminaser er anbefalt (se pkt. 4.5 og preparatomtalen for bedakvilin).

Samtidig administrering av delamanid sammen med en sterk CYP3A-hemmer (som lopinavir/ritonavir) kan gi en økning i eksponeringen av delamanidmetabolitt, som har blitt assosiert med forlenget QTc intervall. Dersom samtidig administrering av delamanid og lopinavir/ritonavir er ansett som nødvendig, anbefales hyppig EKG monitorering gjennom hele behandlingsperioden med delamanid (se pkt. 4.5 og det henvises til preparatomtalen for delamanid).

Livstruende og dødelige legemiddelinteraksjoner har blitt rapportert hos pasienter behandlet med kolkisin og sterke CYP3A4-hemmere som ritonavir. Samtidig bruk av kolkisin er kontraindisert hos pasienter med nedsatt nyre- og/eller leverfunksjon (se pkt. 4.3 og 4.5).

Samtidig bruk av Kaletra med:

-tadalafil, indisert for behandling av lungearteriehypertensjon, er ikke anbefalt (se pkt. 4.5),

-riociguat er ikke anbefalt (se pkt. 4.5),

-vorapaksar er ikke anbefalt (se pkt. 4.5),

-fusidinsyre ved osteoartikulære infeksjoner er ikke anbefalt (se pkt. 4.5),

-salmeterol er ikke anbefalt (se pkt. 4.5),

-rivaroksaban er ikke anbefalt (se pkt. 4.5).

Kombinasjon av Kaletra og atorvastatin er ikke anbefalt. Hvis bruk av atorvastatin anses høyst nødvendig, bør lavest mulig atorvastatindose gis under grundig overvåking. Det må også utvises forsiktighet og mindre doser må vurderes hvis Kaletra blir brukt samtidig med rosuvastatin. Hvis behandling med en HMG-CoA-reduktasehemmer er indisert, anbefales pravastatin eller fluvastatin (se pkt. 4.5).

PDE5-hemmere

Særlig forsiktighet må utvises når sildenafil eller tadalafil forskrives til behandling av erektil dysfunksjon hos pasienter som får Kaletra. Samtidig bruk av Kaletra og disse legemidlene forventes å øke deres konsentrasjon betydelig, og kan medføre bivirkninger som hypotensjon, synkope, synsforandringer og langvarig ereksjon (se pkt. 4.5). Samtidig bruk av avanafil eller vardenafil og lopinavir/ritonavir er kontraindisert (se pkt. 4.3). Samtidig bruk av Kaletra og sildenafil forskrevet til behandling av lungearteriehypertensjon er kontraindisert (se pkt. 4.3).

Spesiell forsiktighet må utvises når Kaletra og legemidler som er kjent for å indusere forlengelse av QT-intervallet foreskrives, f.eks. klorfeniramin, kinidin, erytromycin, klaritromycin. Kaletra kan medføre økte konsentrasjoner av de legemidlene som er gitt samtidig, og dette kan resultere i en økning av de relaterte kardiale bivirkningene. Det er rapportert om kardiale bivirkninger med Kaletra i prekliniske studier og de potensielle kardiale virkninger av Kaletra kan derfor ikke utelukkes (se pkt. 4.8 og 5.3).

Samtidig administrering av Kaletra med rifampicin anbefales ikke. Rifampicin i kombinasjon med Kaletra kan medføre store reduksjoner i konsentrasjonene av lopinavir, som igjen kan redusere den terapeutiske effekten av lopinavir i betydelig grad. Tilstrekkelige mengder av lopinavir/ritonavir kan

oppnås ved å gi en høyere dose med Kaletra, men dette er assosiert med en høyere risiko for lever- og gastrointestinal toksisitet. Derfor bør denne kombinasjonen unngås med mindre det er høyst nødvendig (se pkt. 4.5).

Samtidig bruk av Kaletra og flutikason eller andre glukokortikoider som metaboliseres via CYP3A4, slik som budesonid og triamcinolon, anbefales ikke, med mindre den potensielle nytten av behandlingen oppveier risikoen for systemiske kortikosteroide effekter, inkludert Cushings syndrom og binyresuppresjon (se pkt. 4.5).

Annet

Pasienter som tar miksturen, spesielt de som har nyresvikt eller nedsatt evne til å metabolisere propylenglykol (f.eks. pasienter av asiatisk opprinnelse), må kontrolleres med tanke på bivirkninger som muligens er relatert til propylenglykoltoksisitet (det vil si krampeanfall, sløvhet, takykardi, hyperosmolaritet, melkesyreacidose, nyretoksisitet, hemolyse) (se pkt. 4.3).

Kaletra er ingen kur mot HIV-infeksjon eller AIDS. Selv om effektiv viral suppresjon med antiretroviral behandling har vist å redusere risikoen for seksuell overføring av HIV-infeksjon betraktelig, kan en gjenværende risiko ikke utelukkes. Forholdsregler for å forhindre overføring bør tas i henhold til nasjonale retningslinjer. Pasienter som tar Kaletra kan likevel utvikle infeksjoner eller andre sykdommer som er forbundet med HIV og AIDS.

I tillegg til propylenglykol som beskrevet ovenfor, inneholder Kaletra mikstur alkohol (42% v/v) som er potensielt skadelig for pasienter som lider av leversykdom, alkoholisme, epilepsi, hjerneskade eller -sykdom samt for gravide og barn. Den kan modifisere eller øke effekten av andre medisiner. Kaletra mikstur inneholder opp til 0,8 g fruktose per dose når den tas i henhold til doseringsanbefalingen.

Dette kan være uheldig for pasienter med arvelig fruktoseintoleranse. Kaletra mikstur inneholder opp til 0,3 g glyserol per dose. Bare ved utilsiktede høye doser kan den medføre hodepine og gastrointestinalt besvær. Videre kan innholdsstoffene polyoxyl 40 hydrogenert ricinusolje og kalium i Kaletra mikstur medføre gastrointestinalt besvær ved utilsiktede høye doser. Pasienter på lavkaliumdiett må utvise forsiktighet.

Spesiell risiko for toksisitet i forhold til mengden alkohol og propylenglykol i Kaletra mikstur Helsepersonell bør være oppmerksom på at Kaletra mikstur er sterkt konsentrert og inneholder 42,4 % alkohol (v/v) og 15,3 % propylenglykol (w/v). Hver ml Kaletra mikstur inneholder 356,3 mg alkohol og 152,7 mg propylenglykol.

Ekstra varsomhet bør utvises for nøyaktig beregning av dosen av Kaletra, ved overføring av forskrivnings- og dispenseringsinformasjon samt doseringsinstruksjoner for å minimalisere risikoen for feilmedisinering og overdosering. Dette er spesielt viktig for spedbarn og små barn.

Total mengde alkohol og propylenglykol fra alle medisiner som gis til barn bør vurderes for å unngå toksisitet fra disse innholdsstoffene. Barn bør monitoreres tett med hensyn til toksisitet relatert til Kaletra mikstur, inkludert hyperosmolalitet, med eller uten melkesyreacidose, renal toksisitet, CNS- depresjon (inkludert stupor, koma og apné), kramper, hypotoni, hjertearytmi og EKG-forandringer, og hemolyse. Livstruende tilfeller avhjertetoksisitet (inkludert komplett atrioventrikulær (AV) blokade, bradykardi, og kardiomyopati), melkesyreacidose, akutt nyresvikt, CNS-depresjon og respiratoriske komplikasjoner med død til følge har blitt rapportert etter markedsføring, hovedsaklig hos premature nyfødte som får Kaletra mikstur (se pkt. 4.3 og 4.9).

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Kaletra inneholder lopinavir og ritonavir, som begge hemmer P450 isoform CYP3A in vitro. Samtidig bruk av Kaletra og legemidler som hovedsakelig metaboliseres av CYP3A, kan resultere i økte plasmakonsentrasjoner av det andre legemidlet og dermed øke eller forlenge dets effekt og bivirkninger. Kaletra hemmer ikke CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 eller CYP1A2 ved klinisk relevante konsentrasjoner (se pkt. 4.3).

Kaletra har vist seg å indusere sin egen metabolisme in vivo og å øke biotransformasjonen av enkelte legemidler som metaboliseres av cytokrom P450-enzymer (inklusive CYP2C9 og CYP2C19) og ved glukuronidering. Dette kan resultere i lavere plasmakonsentrasjoner og potensiell reduksjon i effekten av legemidler som administreres samtidig.

Legemidler som er kontraindisert spesielt på grunn av den forventede betydningen av interaksjon og potensiale for alvorlige bivirkninger, er nevnt under pkt. 4.3.

Kjente og teoretiske interaksjoner med utvalgte antiretrovirale og ikke-antiretrovirale legemidler er presentert i tabellen nedenfor.

Interaksjonstabell

Interaksjoner mellom Kaletra og samtidig administrerte legemidler er presentert i tabellen nedenfor

(økning er vist som "↑", reduksjon som "↓", ingen endring som "↔", en gang daglig som "QD", to ganger daglig som "BID" og tre ganger daglig som "TID").

Hvis ikke annet er angitt, er studier beskrevet nedenfor utført med anbefalt dosering av lopinavir/ritonavir (dvs. 400/100 mg to ganger daglig).

Samtidig legemiddel

Effekt på legemiddelnivå

Kliniske anbefalinger

etter terapeutisk

 

vedrørende samtidig bruk av

område

Geometrisk gjennomsnittlig

Kaletra

 

endring (%) i AUC, Cmax, Cmin

 

 

Interaksjonsmekanisme

 

Antiretrovirale midler

 

 

Nukleosid/Nukleotid reverstranskriptasehemmere (NRTI)

 

Stavudin, lamivudin

Lopinavir: ↔

Dosejustering ikke nødvendig.

 

 

 

Abakavir, zidovudin

Abakavir, zidovudin:

Klinisk betydning av redusert

 

Konsentrasjon kan reduseres da

abakavir- eller

 

Kaletra gir økt glukuronidering.

zidovudinkonsentrasjon er ukjent.

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Dosejustering ikke nødvendig.

 

AUC: ↑ 32 %

Høyere tenofovirkonsentrasjon

 

Cmax: ↔

kan forsterke tenofovirrelaterte

 

Cmin: ↑ 51 %

bivirkninger, inkludert

 

Lopinavir: ↔

nyreforstyrrelser.

 

 

Ikke-nukleosid reverstranskriptasehemmere (NNRTI)

 

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

Dosering av Kaletra tabletter bør

 

AUC: ↓ 20 %

økes til 500/125 mg to ganger

 

Cmax: ↓ 13 %

daglig ved samtidig bruk av

 

Cmin: ↓ 42 %

efavirenz.

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir: ↔

 

 

(I forhold til 400/100 mg BID gitt

 

(Lopinavir/ritonavir

alene)

 

500/125 mg BID)

 

 

 

 

 

Nevirapin, 200 mg BID

Lopinavir:

Dosering av Kaletra tabletter bør

 

AUC: ↓ 27 %

økes til 500/125 mg to ganger

 

Cmax: ↓ 19 %

daglig ved samtidig bruk av

 

Cmin: ↓ 51 %

nevirapin.

Etravirin

Etravirin:

Dosejustering ikke nødvendig.

 

AUC: ↓ 35%

 

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↓ 45%

 

tablet 400/100 mg BID)

Cmax: ↓ 30%

 

 

Lopinavir :

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirin

Rilpivirin:

Samtidig bruk av Kaletra med

 

AUC: ↑ 52%

rilpivirin forårsaker en økning i

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74%

plasmakonsentrasjon av rilpivirin,

kapsel 400/100 mg BID)

Cmax: ↑ 29%

men dosejustering er ikke

 

Lopinavir:

nødvendig.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(hemming av CYP3A

 

 

enzymer)

 

HIV CCR5 – antagonist

 

 

Maraviroc

Maraviroc:

Doseringen av maraviroc bør

 

AUC: ↑ 295 %

reduseres til 150 mg to ganger

 

Cmax: ↑ 97 %

daglig ved samtidig bruk av

 

Pga. CYP3A-hemming forårsaket

Kaletra 400/100 mg to ganger

 

av lopinavir/ritonavir.

daglig.

Integrasehemmer

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Dosejustering ikke nødvendig.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30 %

 

 

Lopinavir: ↔

 

Samtidig bruk av andre HIV-proteasehemmere (PI)

I henhold til gjeldende retningslinjer for behandling, anbefales vanligvis ikke kombinasjonsbehandling med to proteasehemmere.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Samtidig bruk av økte doser av

ritonavir (700/100 mg

Amprenavi konsentrasjon

fosamprenavir (1400 mg BID) og

BID)

reduseres betydelig.

lopinavir/ritonavir (533/133 mg

 

 

BID) hos proteasehemmererfarne

(Lopinavir/ritonavir

 

pasienter resulterte i høyere

400/100 mg BID)

 

forekomst av gastrointestinale

 

 

bivirkninger og økning i

eller

 

triglyserider med

 

 

kombinasjonsregimet, uten

Fosamprenavir (1400

 

økning i virologisk effekt,

mg BID)

 

sammenlignet med standarddoser

 

 

av fosamprenavir/ritonavir.

(Lopinavir/ritonavir

 

Samtidig bruk av disse

533/133 mg BID)

 

legemidlene er derfor ikke

 

 

anbefalt.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Riktige doser for denne

 

AUC: ↔

kombinasjonen med hensyn til

 

Cmin: ↑ 3,5 ganger

effekt og sikkerhet er ikke

 

Cmax: ↓

fastslått.

 

(i forhold til indinavir 800 mg

 

 

TID gitt alene)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(i forhold til historisk

 

 

sammenligning)

 

Sakinavir

Sakinavir: ↔

Dosejustering ikke nødvendig.

1000 mg BID

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Samtidig bruk av disse

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55 %

legemidlene anbefales ikke.

 

Cmin: ↓ 70 %

 

 

Cmax: ↓ 47 %

 

Syrereduserende midler

 

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazol: ↔

Dosejustering ikke nødvendig.

 

Lopinavir: ↔

 

Ranitidin (150 mg

Ranitidin: ↔

Dosejustering ikke nødvendig.

enkeltdose)

 

 

Alfa1-adrenoreseptorantagonister:

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Samtidig bruk av Kaletra og

 

Pga. CYP3A-hemming forårsaket

alfuzosin er kontraindisert (se pkt.

 

av lopinavir/ritonavir, er det

4.3) ettersom risikoen for

 

forventent at konsentrasjonen av

alfuzosinrelatert toksisitet,

 

alfuzosin øker.

inkludert hypotension kan øke.

Analgetika

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Nøye overvåkning av

 

Fare for økte bivirkninger

bivirkninger (særlig respiratorisk

 

(respiratorisk depresjon,

depresjon men også sedasjon) er

 

sedasjon) pga. høye

anbefalt når fentanyl er

 

plasmakonsentrasjoner grunnet

administrert samtidig med

 

Kaletras CYP3A4-hemming.

Kaletra.

Midler mot angina

 

 

Ranolazin

Konsentrasjonen av ranolzin er

Samtidig bruk av Kaletra og

 

forventet å øke pga. CYP3A-

ranolazin er kontraindisert (se pkt.

 

hemming forårsaket av

4.3).

 

lopinavir/ritonavir.

 

Antiarytmika

 

 

Amiodaron, dronedaron

Amiodaron, dronedaron:

Samtidig administrering av

 

Konsentrasjoner kan bli forhøyet

Kaletra og amiodaron eller

 

pga. Kaletras CYP3A4-hemming.

dronedaron er kontraindisert (se

 

 

pkt. 4.3) ettersom risikoen for

 

 

arytmier og andre alvorlige

 

 

bivirkninger kan øke.

Digoksin

Digoksin:

Forsiktighet bør utvises og

 

Plasmakonsentrasjonen kan øke

terapeutisk overvåkning av

 

da Kaletra hemmer P-

digoksinkonsentrasjon, hvis

 

glykoprotein. Det økte

mulig, er anbefalt ved samtidig

 

digoksinnivået kan avta over tid

bruk av Kaletra og digoksin.

 

ved utvikling av Pgp-induksjon.

Spesiell forsiktighet bør utvises

 

 

når Kaletra forskrives til pasienter

 

 

som bruker digoksin, fordi det

 

 

forventes at ritonavirs akutte

 

 

hemmende effekt på Pgp gir en

 

 

signifikant økning i

 

 

digoksinnivået. Behandlingsstart

 

 

med digoksin hos pasienter som

 

 

allerede bruker Kaletra, medfører

 

 

sannsynligvis en lavere økning i

 

 

digoksinkonsentrasjonen enn

 

 

forventet.

Bepridil, systemisk

Bepridil, systemisk lidokain,

Forsiktighet bør utvises og

lidokain og kinidin

kinidin:

terapeutisk overvåkning av

 

Konsentrasjonen kan øke ved

legemiddelkonsentrasjon, hvis

 

samtidig bruk av Kaletra.

mulig, er anbefalt.

Antibiotika

 

 

Klaritromycin

Klaritromycin:

Hos pasienter med nedsatt

 

Moderat økning i klaritromycin

nyrefunksjon (KrCl <30

 

AUC forventes pga. Kaletras

ml/minutt) bør dosereduksjon av

 

CYP3A-hemming.

klaritromycin vurderes (se pkt.

 

 

4.4). Forsiktighet bør utvises ved

 

 

bruk av klaritromycin sammen

 

 

med Kaletra hos pasienter med

 

 

nedsatt lever- eller nyrefunksjon.

Cytostatika

 

 

Afatinib

Afatinib:

Forsiktighet bør utvises ved

 

AUC: ↑

administrering av afatinib med

(Ritonavir 200 mg to

Cmax: ↑

Kaletra. For anbefalinger om

ganger daglig)

 

dosejusteringer henvises det til

 

Omfanget av økningen avhenger

produktinformasjon for afatinib.

 

av når ritonavir administreres.

Overvåk for bivirkninger relatert

 

Pga. BCRP (brystkreft

til afatinib.

 

 

 

resistensprotein/ABCG2) og akutt

 

 

P-gp-hemming forårsaket av

 

 

Kaletra.

 

Ceritinib

Serumkonsentrasjoner kan bli

Forsiktighet bør utvises ved

 

forhøyet pga. CYP3A- og P-gp-

administrering av ceritinib med

 

hemming forårsaket av Kaletra.

Kaletra. For anbefalinger om

 

 

dosejusteringer henvises det til

 

 

produktinformasjon for ceritinib.

 

 

Overvåk for bivirkninger relatert

 

 

til ceritinib.

De fleste tyrosinkinase-

De fleste tyrosinkinasehemmere

Nøye overvåking av toleranse

hemmere som dasatinib

slik som dasatinib og nilotinib,

overfor disse cytostatika.

og nilotinib,

også vinkristin og vinblastin:

 

vinkristin, vinblastin

Fare for økte bivirkninger pga.

 

 

økte serumkonsentrasjoner

 

 

grunnet Kaletras CYP3A4-

 

 

hemming.

 

Antikoagulantia

Warfarin

Warfarin:

Det anbefales at INR

 

Konsentrasjonen kan påvirkes

(international normalised ratio)

 

ved samtidig bruk av Kaletra pga.

overvåkes.

 

CYP2C9-induksjon.

 

Rivaroksaban

Rivaroksaban:

Samtidig bruk av rivaroksaban og

 

AUC: ↑ 153 %

Kaletra kan øke eksponeringen av

(Ritonavir 600 mg to

Cmax: ↑ 55 %

rivaroksaban som kan øke

ganger daglig)

Pga CYP3A og P-gp-hemming

blødningsrisikoen.

 

forårsaket av

Bruk av rivaroksaban er ikke

 

lopinavir/ritonavir.

anbefalt hos pasienter som

 

 

allerede bruker Kaletra (se pkt.

 

 

4.4).

Vorapaksar

Serumkonsentrasjoner kan bli

Samtidig administrering av

 

forhøyet pga. CYP3A-hemming

vorapaksar med Kaletra er ikke

 

forårsaket av Kaletra.

anbefalt (se pkt. 4.4 og det

 

 

henvises til produktinformasjon

 

 

for vorapaksar).

Antiepileptika

 

 

Fenytoin

Fenytoin:

Det bør utvises forsiktighet ved

 

Steady-state-konsentrasjonen ble

samtidig bruk av fenytoin og

 

redusert moderat pga. Kaletras

Kaletra.

 

CYP2C9- og CYP2C19-

 

 

induksjon.

Fenytoinnivået bør overvåkes ved

 

 

samtidig bruk av

 

Lopinavir:

lopinavir/ritonavir.

 

Konsentrasjonen reduseres pga.

 

 

fenytoins CYP3A-induksjon.

Ved samtidig bruk av fenytoin

 

 

kan det bli nødvendig å øke

 

 

Kaletradosen. Dosejustering er

 

 

ikke evaluert i klinisk praksis.

Karbamazepin og

Karbamazepin:

Det bør utvises forsiktighet ved

fenobarbital

Serumkonsentrasjonen kan øke

samtidig bruk av karbamazepin

 

pga. Kaletras CYP3A-hemming.

eller fenobarbital og Kaletra.

 

Lopinavir:

Karbamazepin- og

 

Konsentrasjonen kan reduseres

fenobarbitalnivået bør overvåkes

 

pga. karbamazepins og

ved samtidig bruk av

 

fenobarbitals CYP3A-induksjon.

lopinavir/ritonavir.

 

 

Ved samtidig bruk av

 

 

karbamazepin eller fenobarbital

 

 

kan det bli nødvendig å øke

 

 

Kaletradosen. Dosejustering er

 

 

ikke evaluert i klinisk praksis.

Lamotrigin og Valproat

Lamotrigin:

Pasienter bør monitoreres nøye

 

AUC: ↓ 50 %

for en redusert VPA-effekt ved

 

Cmax: ↓ 46 %

samtid bruk av Kaletra og

 

Cmin: ↓ 56 %

valproinsyre eller valproat.

 

Pga. induksjon av lamotrigin-

Oppstart eller seponering av

 

glukuronidering.

behandling med Kaletra hos

 

 

pasienter som allerede tar

 

Valproat: ↓

vedlikeholdsdose av lamotrigin:

 

 

lamotrigindosen må muligens

 

 

økes ved samtidig bruk av

 

 

Kaletra, eller reduseres dersom

 

 

Kaletra seponeres. For å se om

 

 

dosejustering av lamotrigin er

 

 

nødvendig bør derfor

 

 

monitorering av

 

 

plasmakonsentrasjonen av

 

 

lamotrigin utføres, spesielt før og

 

 

i løpet av de 2 første ukene etter

 

 

oppstart eller seponering av

 

 

Kaletra.

 

 

Hos pasienter som allerede bruker

 

 

Kaletra og som skal starte på

 

 

lamotrigin: Dosejustering er ikke

 

 

nødvendig om man følger den

 

 

anbefalte doseopptrappingen til

 

 

lamotrigin.

Antidepressiva og anxiolytika

 

 

 

 

Trazodon enkeltdose

Trazodon:

Det er ukjent om kombinasjonen

 

AUC: ↑ 2,4 ganger

lopinavir/ritonavir gir en lignende

(Ritonavir, 200 mg

 

økning i trazodoneksponering.

BID)

Bivirkningene kvalme,

Kombinasjonen bør brukes med

 

svimmelhet, hypotensjon og

forsiktighet og en lavere

 

synkope ble sett etter samtidig

trazodondose bør vurderes.

 

bruk av trazodon og ritonavir.

 

Antimykotika

 

 

Ketokonazol og

Ketokonazol, itrakonazol:

Høye doser av ketokonazol og

itrakonazol

Serumkonsentrasjonen kan øke

itrakonazol (> 200 mg/dag)

 

pga. Kaletras CYP3A-hemming.

anbefales ikke.

Vorikonazol

Vorikonazol:

Samtidig bruk av vorikonazol og

 

Konsentrasjonen kan reduseres.

lavdose ritonavir (100 mg BID)

 

 

som i Kaletra, bør unngås, med

 

 

mindre en nytte/risikovurdering

 

 

rettferdiggjør bruk av

 

 

vorikonazol.

Giktmidler:

Kolkisin, endose

 

Kolkisin:

Samtidig bruk av Kaletra og

 

 

AUC: ↑ 3 ganger

kolkisin er kontraindisert hos

(Ritonavir 200 mg to

 

Cmaks: ↑ 1,8 ganger

pasienter med nedsatt nyre-

ganger daglig)

 

Pga. P-gp- og/eller CYP3A4-

og/eller leverfunksjon er

 

 

hemming forårsaket av ritonavir.

kontraindisert pga. en potensiell

 

 

 

økning i alvorlige og/eller

 

 

 

livstruende kolkisinrelaterte

 

 

 

reaksjoner som nevromuskulær

 

 

 

toksisitet (inkludert

 

 

 

rabdomyolyse) (se pkt. 4.3 og

 

 

 

4.4). Dersom behandling med

 

 

 

Kaletra er nødvendig, anbefales

 

 

 

det en reduksjon i kolkisindosen

 

 

 

eller et opphold i

 

 

 

kolkisinbehandlingen hos

 

 

 

pasienter med normal nyre- eller

 

 

 

leverfunksjon. Se preparatomtalen

 

 

 

for kolkisin.

Antiinfektiva:

 

 

 

Fusidinsyre

 

Fusidinsyre:

Samtidig bruk av Kaletra og

 

 

Konsentrasjonen kan øke pga.

fusidinsyre er kontraindisert ved

 

 

CYP3A-hemming forårsaket av

dermatologiske indikasjoner pga.

 

 

lopinavir/ritonavir.

økt risiko for bivirkninger relatert

 

 

 

til fusidinsyre, spesielt

 

 

 

rabdomyolyse (se pkt. 4.3). Når

 

 

 

brukt ved osteoartikulære

 

 

 

infeksjoner der samtidig bruk er

 

 

 

uunngåelig, er nøye klinisk

 

 

 

monitorering med hensyn til

 

 

 

muskulære bivirkninger sterkt

 

 

 

anbefalt (se pkt. 4.4).

Antimykobakterielle midler

 

Bedakvilin

Bedakvilin:

Kombinasjon av bedakvilin

(enkeltdose)

AUC: ↑ 22 %

sammen med lopinavir/ritonavir

(Lopinavir/ritonavir

Cmaks: ↔

bør unngås pga. risikoen for

 

 

bedakvilinrelaterte bivirkninger.

400/100 mg BID,

En mer uttalt effekt på bedakvilin

Hvis nytten oppveier risikoen må

gjentatt dose)

plasmaeksponering kan observeres

samtidig administrering av

 

ved en langvarig samtidig

bedakvilin og lopinavir/ritonavir

 

administrering med

utføres med forsiktighet.

 

lopinavir/ritonavir.

Hyppigere overvåking av

 

 

 

elektrokardiogram og

 

CYP3A4-hemming sannsynligvis

transaminaser er anbefalt (se pkt.

 

pga. lopinavir/ritonavir.

4.5 og preparatomtalen for

 

 

 

bedakvilin).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

På grunn av risikoen for forlenget

BID)

AUC: ↑ 22 %

QTc intervall assosiert med DM-

 

 

 

6705, anbefales hyppig EKG

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (aktiv

monitorering gjennom hele

400/100 mg BID)

delamanidmetabolitt):

behandlingsperioden med

 

AUC: ↑ 30 %

delamanid dersom samtidig

 

 

 

administrering av delamanid og

 

En mer uttalt effekt på DM-6705

lopinavir/ritonavir ansees som

 

eksponering kan observeres ved en

nødvendig (se pkt. 4.4 og det

 

langvarig samtidig administrering

henvises til preparatomtalen for

 

med lopinavir/ritonavir.

delamanid).

Rifabutin, 150 mg QD

Rifabutin (modersubstans og aktiv

Når gitt sammen med Kaletra, er

 

25-O-desacetylmetabolitt):

den anbefalte dosen av rifabutin

 

AUC: ↑ 5,7 ganger

150 mg tre ganger per uke på

 

Cmax: ↑ 3,5 ganger

faste dager (f.eks. mandag-

 

 

 

onsdag-fredag). Økt overvåkning

 

 

 

for rifabutin assosierte

 

 

 

bivirkninger, inkludert nøytropeni

 

 

 

og uveitt, bør utvises pga.

 

 

 

forventet økning i eksponering av

 

 

 

rifabutin. Ytterligere

 

 

 

dosereduksjon av rifabutin til 150

 

 

 

mg to ganger per uke på faste

 

 

 

dager er anbefalt for pasienter

 

 

 

hvor 150 mg tre ganger per uke

 

 

 

ikke blir tolerert. Det gjøres

 

 

 

oppmerksom på at dosering med

 

 

 

150 mg to ganger per uke kanskje

 

 

 

ikke gir en optimal ekponering

 

 

 

for rifabutin, noe som fører til en

 

 

 

risiko for rifamycin-resistens og

 

 

 

behandlingssvikt. Ingen

 

 

 

dosejustering er nødvendig for

 

 

 

Kaletra.

Rifampicin

Lopinavir:

Samtidig bruk av Kaletra og

 

Store reduksjoner i

rifampicin er ikke anbefalt da fall

 

lopinavirkonsentrasjonen kan ses

i lopinavirkonsentrasjonen kan gi

 

pga. rifampicins CYP3A-

en signifikant reduksjon i

 

induksjon.

lopinavirs terapeutiske effekt. En

 

 

 

dosejustering av Kaletra

 

 

 

400 mg/400 mg (dvs. Kaletra

 

 

 

400/100 mg + ritonavir 300 mg)

 

 

 

to ganger daglig har kompensert

 

 

 

for rifampicins CYP3A4-

 

 

 

induserende effekt. Imidlertid kan

 

 

 

en slik dosejustering være

 

 

 

forbundet med ALAT/ASAT-

 

 

 

økning og økte gastrointestinale

 

 

 

forstyrrelser. Derfor bør denne

 

 

 

kombinasjonen unngås, med

 

 

 

mindre den anses høyst

 

 

 

nødvendig. Hvis kombinasjonen

 

 

 

anses uunngåelig, kan økte doser

 

 

 

av Kaletra på 400 mg/400 mg to

 

 

 

ganger daglig gis sammen med

 

 

 

rifampicin under nøye terapeutisk

 

 

 

overvåking og

 

 

 

sikkerhetsovervåkning.

 

 

 

Kaletradosen bør ikke opptitreres

 

 

 

før rifampicinbehandling er startet

 

 

 

(se pkt. 4.4).

Antipsykotika

 

 

 

Lurasidon

 

Konsentrasjonen av lurasidon er

Samtidig bruk med lurasidon er

 

 

forventet å øke pga. CYP3A-

kontraindisert (se pkt. 4.3).

 

 

hemming forårsaket av

 

 

 

lopinavir/ritonavir

 

Kvetiapin

 

Konsentrasjonen av kvetiapin er

Samtidig bruk av Kaletra og

 

 

forventet å øke pga. CYP3A-

kvetiapin er kontraindisert da det

 

hemming forårsaket av

kan øke kvetiapinrelatert

 

lopinavir/ritonavir

toksisitet.

Benzodiazepiner

 

 

Midazolam

Oralt midazolam:

Kaletra skal ikke gis samtidig

 

AUC: ↑ 13 ganger

med oralt midazolam (se pkt.

 

Parenteralt midazolam:

4.3). Forsiktighet bør utvises ved

 

AUC: ↑ 4 ganger

samtidig bruk av Kaletra og

 

pga. Kaletras CYP3A-hemming

parenteralt midazolam. Dersom

 

 

Kaletra gis samtidig med

 

 

parenteralt midazolam, bør dette

 

 

gjøres på en intensivavdeling eller

 

 

lignende som sikrer grundig

 

 

klinisk overvåkning og

 

 

hensiktsmessig medisinsk

 

 

behandling i tilfelle

 

 

respirasjonshemming og/eller

 

 

langvarig sedasjon. Dosejustering

 

 

av midazalom bør vurderes,

 

 

særlig hvis det gis mer enn en

 

 

enkeltdose med midazolam.

Beta2-adrenoreseptoragonister (langtidsvirkende)

 

Salmeterol

Salmeterol:

Kombinasjonen kan resultere i

 

Konsentrasjonen er forventet å

økt risiko for kardiovaskulære

 

øke pga. CYP3A-hemming

bivirkninger relatert til

 

forårsaket av lopinavir/ritonavir.

salmeterol, inkludert QT-

 

 

forlengelse, palpitasjoner og

 

 

sinustakykardi.

 

 

Samtidig bruk av Kaletra og

 

 

salmeterol er derfor ikke anbefalt

 

 

(se pkt. 4.4).

Kalsiumantagonister

 

 

Felodipin, nifedipin og

Felodipin, nifedipin, nikardipin:

Klinisk overvåking av

nikardipin

Konsentrasjonen kan øke pga.

terapeutiske effekter og

 

Kaletras CYP3A-hemming.

bivirkninger anbefales når disse

 

 

legemidlene brukes samtidig med

 

 

Kaletra.

Kortikosteroider

 

 

Deksametason

Lopinavir:

Klinisk overvåking av antiviral

 

Konsentrasjonen kan reduseres

effekt anbefales når disse

 

pga. deksametasons CYP3A-

legemidlene brukes samtidig med

 

induksjon.

Kaletra.

 

 

 

Flutikasonpropionat,

Flutikasonpropionat, 50 mikrog

Det kan forventes større effekt når

budesonid eller

intranasalt 4 ganger daglig:

flutikasonpropionat inhaleres. Det

triamcinolon til

Plasmakonsentrasjon ↑

er rapportert om systemiske

inhalering, injisering

Kortisolnivå ↓ 86 %

kortikosteroideffekter, inklusive

eller intranasal bruk

 

Cushings syndrom og

 

 

binyrehemming hos pasienter

 

 

som har fått ritonavir og inhalert

 

 

eller intranasalt administrert

 

 

flutikasonpropionat. Dette kan

 

 

også forekomme for andre

 

 

kortikosteroider som

 

 

metaboliseres via P450 3A-

 

 

systemet, f.eks. budesonid og

 

 

triamcinolon. Samtidig bruk av

 

 

Kaletra og slike glukokortikoider

 

 

anbefales derfor ikke, så sant ikke

 

 

behandlingens mulige nytte

 

 

oppveier risikoen for systemiske

 

 

effekter av kortikosteroider (se

 

 

pkt. 4.4). Det bør vurderes å

 

 

redusere glukokortikoiddosen

 

 

sammen med nøye overvåking av

 

 

lokale og systemiske effekter eller

 

 

bytte til et annet glukokortikoid

 

 

som ikke er substrat for CYP3A4

 

 

(f.eks. beklometason). Dersom

 

 

glukokortikoider skal seponeres

 

 

må dosen reduseres gradvis over

 

 

lengre tid.

Fosfodiesterase (PDE5)-hemmere

 

Avanafil (ritonavir 600

Avanafil:

Samtidig bruk av avanafil og

mg BID)

AUC: ↑ 13 ganger

Kaletra er kontraindisert (se pkt.

 

pga. CYP3A-hemming forårsaket

4.3).

 

av lopinavir/ritonavir.

 

 

 

 

Tadalafil

Tadalafil:

Ved behandling av

 

AUC: ↑ 2 ganger

lungearteriehypertensjon:

 

pga. CYP3A4-hemming

Samtidig bruk av Kaletra og

 

forårsaket av lopinavir/ritonavir.

sildenafil er kontraindisert (se

 

 

pkt. 4.3). Samtidig bruk av

Sildenafil

Sildenafil:

Kaletra og tadalafil er ikke

 

AUC: ↑ 11 ganger

anbefalt.

 

pga. CYP3A-hemming forårsaket

Ved erektil dysfunksjon:

 

av lopinavir/ritonavir.

 

 

Særlig forsiktighet må utvises når

 

 

sildenafil eller tadalafil forskrives

 

 

til pasienter som får Kaletra.

 

 

Bivirkninger må overvåkes ekstra

 

 

nøye, inklusive hypotensjon,

 

 

synkope, synsforandringer og

 

 

langvarig ereksjon (se pkt. 4.4).

 

 

Ved samtidig bruk av Kaletra skal

 

 

sildenafildosen ikke overskride

 

 

25 mg pr. 48 timer, og

 

 

tadalafildosen skal ikke

 

 

overskride 10 mg pr. 72 timer.

Vardenafil

Vardenafil:

Bruk av vardenafil sammen med

 

AUC: ↑ 49 ganger

Kaletra er kontraindisert (se pkt.

 

pga. Kaletras CYP3A-hemming.

4.3).

HCV-proteasehemmere

 

 

Boceprevir 800 mg

Boceprevir:

Samtidig bruk av Kaletra og

tre ganger daglig

AUC: ↓ 45 %

boceprevir er ikke anbefalt.

 

Cmax: ↓ 50 %

 

 

Cmin: ↓ 57 %

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34 %

 

 

Cmax: ↓ 30 %

 

 

Cmin: ↓ 43 %

 

Simeprevir 200 mg

Simeprevir:

Det er ikke anbefalt å bruke

daglig (ritonavir 100 mg

AUC: ↑ 7,2 ganger

Kaletra samtidig med simeprevir.

BID)

Cmax: ↑ 4,7 ganger

 

 

Cmin: ↑ 14,4 ganger

 

Telaprevir 750 mg

Telaprevir:

Samtidig bruk av Kaletra og

tre ganger daglig

AUC: ↓ 54 %

teleprevir er ikke anbefalt.

 

Cmax: ↓ 53 %

 

 

Cmin: ↓ 52 %

 

 

Lopinavir: ↔

 

Naturlegemidler

 

 

Prikkperikum/Johannes

Lopinavir:

Naturlegemidler inneholdende

urt (Hypericum

Konsentrasjonen kan reduseres

prikkperikum skal ikke

perforatum)

pga. Naturlegemiddelet

kombineres med lopinavir og

 

prikkperikums CYP3A-

ritonavir. Hvis en pasient allerede

 

induksjon.

bruker prikkperikum, avsluttes

 

 

bruken og virusnivå måles hvis

 

 

mulig. Lopinavir- og

 

 

ritonavirnivået kan øke når

 

 

prikkperikum seponeres.

 

 

Kaletradosen må eventuelt

 

 

justeres. Den induserende

 

 

effekten kan vare i minst 2 uker

 

 

etter seponering av behandling

 

 

med prikkperikum (se pkt. 4.3).

 

 

Behandling med Kaletra kan

 

 

derfor trygt startes 2 uker etter

 

 

seponering av prikkperikum.

Immunsuppressiva

 

 

Ciklosporin, sirolimus

Ciklosporin, sirolimus

Hyppigere terapeutisk

(rapamycin) og

(rapamycin), tacrolimus:

konsentrasjonsovervåkning

tacrolimus

Konsentrasjonen kan øke pga.

anbefales inntil plasmanivået av

 

Kaletras CYP3A-hemming.

disse legemidlene har stabilisert

 

 

seg.

Lipidsenkende midler

 

 

Lovastatin og

Lovastatin, simvastatin:

Siden økt konsentrasjon av HMG-

simvastatin

Betydelig økt

CoA-reduktasehemmere kan

 

plasmakonsentrasjon pga.

medføre myopati, inklusive

 

Kaletras CYP3A-hemming.

rabdomyolyse, er kombinasjon av

 

 

disse legemidlene med Kaletra

 

 

kontraindisert (se pkt. 4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin:

Kombinasjon av Kaletra og

 

AUC: ↑ 5,9 ganger

atorvastatin anbefales ikke. Hvis

 

Cmax: ↑ 4,7 ganger

bruk av atorvastatin anses høyst

 

pga. Kaletras CYP3A-hemming.

nødvendig, bør lavest mulig

 

 

atorvastatindose gis under

 

 

grundig sikkerhetsovervåking (se

 

 

pkt. 4.4).

Rosuvastatin, 20 mg QD

Rosuvastatin:

Forsiktighet bør utvises og

 

AUC: ↑ 2 ganger

reduserte doser bør vurderes når

 

Cmax: ↑ 5 ganger

Kaletra gis samtidig med

 

Selv om rosuvastatin i liten grad

rosuvastatin (se pkt. 4.4).

 

metaboliseres av CYP3A4, ble

 

 

det observert økt

 

 

plasmakonsentrasjon.

 

 

Mekanismen til denne

 

 

interaksjonen kan være en følge

 

 

av hemming av

 

 

transportproteiner.

 

Fluvastatin og

Fluvastatin, pravastatin:

Hvis behandling med en HMG-

pravastatin

Det forventes ingen klinisk

CoA-reduktasehemmer er

 

relevante interaksjoner.

indisert, anbefales fluvastatin

 

Pravastatin metaboliseres ikke av

eller pravastatin.

 

CYP450.

 

 

Fluvastatin metaboliseres delvis

 

 

av CYP2C9.

 

Opioider

 

 

Buprenorfin, 16 mg QD

Buprenorfin: ↔

Dosejustering ikke nødvendig.

 

 

 

Metadon

Metadon: ↓

Det anfales å overvåke

 

 

plasmakonsentrasjonen av

 

 

metadon.

Orale antikonseptiva

 

 

Etinyløstradiol

Etinyløstradiol: ↓

Ved samtidig bruk av Kaletra og

 

 

antikonseptiva som inneholder

 

 

etinyløstradiol (uansett

 

 

prevensjonsformulering, f.eks.

 

 

oral eller plaster) må det brukes

 

 

andre prevensjonsmidler i tillegg.

Røykeavvenningsmidler

 

 

Bupropion

Buproprion og dets aktive

Hvis samtidig bruk av

 

metabolitt, hydroksybupropion:

lopinavir/ritonavir og bupropion

 

AUC og Cmax ↓ ~50%

anses uunngåelig, bør dette skje

 

 

under nøye klinisk overvåking av

 

Denne effekten kan skyldes

effekten til bupropion, uten å

 

induksjon av

overskride anbefalt dose, tross

 

bupropionmetabolisme.

observert induksjon.

 

 

 

Vasodilaterende legemidler:

 

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Det bør utvises forsiktighet ved

 

Plasmakonsentrasjonen av

samtidig administrasjon av

 

lopinavir/ritonavir kan minke pga.

Kaletra og bosentan.

 

CYP3A4-induksjon forårsaket av

Når Kaletra brukes sammen med

 

bosentan.

bosentan, bør effekt av HIV-

 

 

behandlingen monitoreres og

 

Bosentan:

pasientene bør observeres nøye

 

AUC: ↑ 5 ganger

mht. bosentantoksisitet, spesielt i

 

Cmaks: ↑ 6 ganger

løpet av den første uken med

 

Initialt, bosentan Cmin: ↑ omtrent

samtidig bruk.

 

48 ganger.

 

 

Pga. CYP3A4-hemming

 

 

forårsaket av lopinavir/ritonavir.

 

Riociguat

Serumkonsentrasjoner kan bli

Samtidig administrering av

 

forhøyet pga. CYP3A- og P-gp-

riociguat med Kaletra er ikke

 

hemming forårsaket av Kaletra.

anbefalt (se pkt. 4.4 og det

 

 

henvises til produktinformasjon

 

 

for riociguat).

Andre legemidler

Basert på kjente metabolismeprofiler, forventes ingen klinisk signifikante interaksjoner mellom

Kaletra og dapson, trimetoprim/sulfametoksazol, azitromycin eller flukonazol.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Når det er bestemt å bruke antiretrovirale legemidler til behandling av HIV-infeksjon hos gravide kvinner, for å redusere risikoen for HIV overføring til den nyfødte, bør dyrestudier samt kliniske erfaringer hos gravide kvinner tas med i betraktning for å karakterisere sikkerheten for fosteret.

Lopinavir/ritonavir har blitt evaluert hos mer enn 3000 kvinner under graviditet, av disse over 1000 i løpet av første trimester.

Ved overvåkning etter markedsføring gjennom ”Antiretroviral Pregnancy Registry”, etablert siden januar 1989, var det ikke rapportert en økt risiko for fosterskade ved Kaletra eksponering blant over 1000 kvinner under første trimester. Forekomsten av fødselsdefekter etter eksponering for lopinavir i hvilket som helst trimester er sammenlignbar med forekomsten observert i den generelle befolkningen. Det var ikke sett noen mønster av fødselsdefekter som tyder på en felles etiologi. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Basert på data nevnt, er misdannelsesrisikoen lite sannsynlig hos mennesker. Lopinavir kan brukes under graviditet hvis det er klinisk nødvendig.

Amming

Forsøk på rotter viste at lopinavir utskilles i morsmelk. Det er ukjent om legemiddelet utskilles i morsmelk hos mennesker. For å unngå overføring av HIV er det anbefalt at HIV-infiserte mødre ikke under noen omstendighet ammer sine barn.

Fertilitet

Dyrestudier har ikke vist noen effekter på fertilitet. Ingen humane data på effekt av lopinavir/ritonavir på fertilitet er tilgjengelig.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter bør informeres om at kvalme er rapportert under behandling med Kaletra (se pkt. 4.8).

Kaletra mikstur inneholder ca. 42% v/v alkohol.

4.8Bivirkninger

a. Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Sikkerheten til Kaletra har blitt undersøkt hos over 2600 pasienter i kliniske studier i fase II-IV, hvorav mer enn 700 har fått en dose på 800/200 mg (6 kapsler eller 4 tabletter) en gang daglig. I tillegg til nukleoside reverstranskriptasehemmere (NRTIer) ble Kaletra i noen studier brukt i kombinasjon med efavirenz eller nevirapin.

De vanligste bivirkningene relatert til behandling med Kaletra i kliniske studier var diaré, kvalme, oppkast, hypertriglyseridemi og hyperkolesterolemi. Diaré, kvalme og oppkast kan forekomme i begynnelsen av behandlingen mens hypertriglyseridemi og hyperkolesterolemi kan forekomme senere. Bivirkninger førte til avbrutt studiedeltagelse for 7 % av forsøkspersonene i fase II-IV.

Det er viktig å merke seg at det er rapportert om pankreatitt hos pasienter som får Kaletra, inklusive de som utviklet hypertriglyseridemi. Videre er det rapportert om sjeldne økninger i PR-intervall i løpet av behandling med Kaletra (se pkt. 4.4).

b. Tabell over bivirkninger

Bivirkninger fra kliniske studier og erfaring etter markedsføring hos voksne og pediatriske pasienter:

Følgende hendelser er identifisert som bivirkninger. Frekvenskategoriene inkluderer alle rapporterte hendelser av moderat til sterk grad, uavhengig av individuell vurdering av sammenheng med behandlingen. Bivirkningene er oppført etter organklassesystemet. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100) og ikke kjent (kan ikke anslås fra tilgjengelige data).

Hendelser med frekvens ”Ikke kjent” er identifisert ved overvåking etter markedsføring.

Bivirkninger i kliniske studier og etter markedsføring hos voksne

Organklassesystem

Frekvens

Bivirkning

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Svært vanlige

Infeksjon i øvre luftveier

 

Vanlige

Infeksjon i nedre luftveier,

 

 

hudinfeksjoner inkludert

 

 

cellulitt, betennelse i

 

 

hårfollikler (follikulitt) og

 

 

furunkler

Sykdommer i blod og lymfatiske

Vanlige

Anemi, leukopeni, nøytropeni,

organer

 

lymfadenopati

Forstyrrelser i immunsystemet

Vanlige

Overfølsomhet inkludert

 

 

urtikaria og angioødem

 

Mindre vanlige

Immunrekonstituering

 

 

inflammatorisk syndrom

Endokrine sykdommer

Mindre vanlige

Hypogonadisme

Stoffskifte- og ernæringsbetingede

Vanlige

Blodsukkerforstyrrelser

sykdommer

 

inkludert diabetes mellitus,

 

 

hypertriglyseridemi,

 

 

hyperkolesterolemi, vekttap,

 

 

redusert appetitt

 

Mindre vanlige

Vektøkning, økt appetitt

Psykiatriske lidelser

Vanlige

Angst

 

Mindre vanlige

Uvanlige drømmer, nedsatt

 

 

libido

Nevrologiske sykdommer

Vanlige

Hodepine (inkludert migrene),

 

 

nevropati (inkludert perifer

 

 

nevropati), svimmelhet,

 

 

søvnløshet

 

Mindre vanlige

Cerebrovaskulære hendelser,

 

 

kramper, tap av smaksfølelse,

 

 

smaksforstyrrelser, skjelvinger

Øyesykdommer

Mindre vanlige

Synsforstyrrelser

Sykdommer i øre og labyrint

Mindre vanlige

Øresus, vertigo

Hjertesykdommer

Mindre vanlige

Aterosklerose så som

 

 

hjerteinfarkt,

 

 

atrioventrikulærblokk,

 

 

trikuspidal klaffefeil

Karsykdommer

Vanlige

Hypertensjon

 

Mindre vanlige

Dyp venetrombose

Gastrointestinale sykdommer

Svært vanlige

Diaré, kvalme

 

Vanlige

Pankreatitt1, oppkast,

 

 

gastroøsofageal

 

 

reflukssykdom,gastroenteritt

 

 

og kolitt, abdominalsmerter

 

 

(øvre og nedre), oppblåst

 

 

mage, dyspepsi, hemoroider,

 

 

flatulens

 

Mindre vanlige

Gastrointestinal blødning

 

 

inkludert gastrointestinalt

 

 

ulcus, duodenitt, gastritt og

 

 

rektalblødning, stomatitt og

 

 

oralt ulcus, fekal inkontinens,

 

 

forstoppelse, munntørrhet

Sykdommer i lever og galleveier

Vanlige

Hepatitt inkludert forhøyet

 

 

ASAT, ALAT og GGT

 

Mindre vanlige

Hepatisk steatose,

 

 

hepatomegali, cholangitt,

 

 

hyperbilirubinemi

 

Ikke kjent

Gulsott

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige

Utslett inkludert

 

 

makulopapler, dermatitt/utslett

 

 

inkludert eksem og seborreisk

 

 

dermatitt, nattesvette, kløe

 

Mindre vanlige

Hårtap, kapillaritt, vaskulitt

 

Stevens-Johnson syndrom,

 

 

 

Ikke kjent

erythema multiforme

Sykdommer i muskler, bindevev og

Vanlige

Myalgi, muskel- og

skjelett

 

skjelettsmerter inkludert

 

 

artralgi og ryggsmerter,

 

 

muskelsykdommer som

 

 

muskelsvakhet og spasmer

 

Mindre vanlige

Rabdomyolyse, osteonekrose

Sykdommer i nyre- og urinveier

Mindre vanlige

Redusert kreatinin-clearence,

 

 

nefritt, hematuri

Lidelser i kjønnsorganer og

Vanlige

Erektil dysfunksjon,

brystsykdommer

 

menstruasjonsforstyrrelser,

 

 

amenoré, menoragi

Generelle lidelser og reaksjoner på

Vanlige

Tretthet (fatigue) inkludert

administrasjonsstedet

 

asteni

1 Se pkt. 4.4: pankreatitt og lipider.

 

 

c. Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Cushings syndrom er rapportert hos pasienter som har fått ritonavir i kombinasjon med flutikasonpropionat, administrert ved inhalasjon eller intranasalt; dette kan også forekomme med andre kortikosteroider som metaboliseres via P450 3A, f.eks. budesonid (se pkt. 4.4 og 4.5).

Forhøyet kreatinfosfokinase (CPK), myalgi, myositt og i sjeldne tilfeller rabdomyolyse, er rapportert med proteasehemmere, spesielt i kombinasjon med nukleoside reverstranskriptasehemmere.

Metabolske parametre

Vekt og nivåer av lipider og glukose i blodet kan øke i løpet av antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt ved oppstart av antiretroviral kombinasjonsterapi (CART) kan det oppstå en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske infeksjoner. Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom, tyreotoksikose) har også blitt rapportert, men den rapporterte tiden til utbruddet er variabel og utbrudd kan oppstå mange måneder etter behandlingsstart (se pkt. 4.4).

Tilfeller av osteonekrose er rapportert, spesielt hos pasienter med kjente, generelle risikofaktorer, fremskreden HIV sykdom eller langvarig behandling med antiretroviral kombinasjonsterapi (CART). Forekomsten av dette er ikke kjent (se pkt. 4.4).

d. Pediatrisk populasjon

Hos barn på 2 år og eldre er bivirkningsmønsteret som hos voksne (se tabellen under avsnitt b).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Per i dag er det begrenset erfaring med akutt overdosering av Kaletra hos mennesker.

Det er rapportert overdoser ved bruk av Kaletra mikstur (inkludert fatale). Følgende hendelser er rapportert i tilknytning til utilsiktede overdoser hos premature nyfødte: komplett atrioventrikulær blokade, kardiomyopati, melkesyreacidose og akutt nyresvikt.

Kliniske bivirkninger som ble observert hos hunder inkluderte spyttavsondring, emesis og diaré/ unormal avføring. Tegnene til toksisitet som ble observert hos mus, rotter og hunder omfattet nedsatt aktivitet, ataksi, avmagring, dehydrering og tremor.

Det finnes ingen bestemt motgift for overdosering av Kaletra. Behandling av overdosering må bestå av generelle tiltak inkludert overvåkning av vitale funksjoner og observasjon av pasientens kliniske status. Ved behov elimineres uabsorberte virkestoffer ved å indusere brekninger eller utføre tarmskylling. Administrering av medisinsk kull kan også bli brukt som hjelp til å fjerne uabsorberte virkestoffer. Siden Kaletra i høy grad er proteinbundet, er dialyse sannsynligvis ikke fordelaktig med tanke på effektivt å fjerne virkestoffene.

Dialyse kan fjerne både alkohol og propylenglykol ved overdose av Kaletra mikstur.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: antivirale midler til systemisk bruk, antivirale midler for behandling av HIV-infeksjoner, kombinasjoner, ATC-kode: J05AR10

Virkningsmekanisme

Lopinavir gir Kaletra den antivirale effekten. Lopinavir hemmer HIV-1- og HIV-2-proteasen. Denne hemmingen av HIV-proteasen hindrer at gag-pol polyproteinet splittes, noe som resulterer i dannelse av umodent, ikke-infeksiøst virus.

Effekter på elektrokardiogram

QTcF-intervall er undersøkt i en randomisert, placebo og aktiv (moksifloksacin 400 mg engang daglig) krysskontrollert studie hos 39 friske voksne med 10 målinger over 12 timer ved dag 3. De maksimale gjennomsnittsforskjellene (95% øvre konfidensgrense) i QTcF fra placebo var 3,6 (6,3) og 13,1 (15,8) for henholdsvis 400/100 mg to ganger daglig og supraterapeutiske 800/200 mg to ganger daglig LPV/r. Den induserte forlengelsen av QRS-intervallet fra 6 msek til 9,5 msek med høy dose lopinavir/ritonavir (800/200 mg to ganger daglig) bidrar til QT-forlengelsen. De to regimene resulterte i eksponeringer ved dag 3 som var ca. 1,5 og 3 ganger høyere enn de som er observert med anbefalte LPV/r-doser på en eller to ganger daglig ved steady state. Ingen av individene opplevde økning i

QTcF ≥ 60 msek fra baseline eller et QTcF-intervall som overskred den potensielle klinisk relenante terskelen på 500 msek.

Beskjeden forlengelse av PR-intervallet var også sett hos individer som fikk lopinar/ritonavir i samme studie ved dag 3. De gjennomsnittlige forandringene i PR-intervall fra baseline var fra 11,6 msek til 24,4 msek i 12-timersintervallet etter dosering. Maksimum PR-intervall var 286 msek og ingen 2. eller 3. grads hjerteblokk var observert (se pkt. 4.4).

Antiviral aktivitet in vitro

Den antivirale aktiviteten til liponavir mot laboratorie- og kliniske HIV-stammer in vitro ble evaluert i henholdsvis akutt infiserte lymfoblastcellelinjer og i perifere lymfocytter i blodet. I fravær av humant serum, var gjennomsnittlig IC50 for lopinavir mot fem forskjellige HIV-1-laboratoriestammer 19 nM. I fravær og tilstedeværelse av 50% humant serum, var gjennomsnittlig IC50 for lopinavir mot HIV-1IIIB i MT4-celler henholdsvis 17 nM og 102 nM. I fravær av humant serum, var gjennomsnittlig IC50 for lopinavir 6,5 nM mot flere kliniske HIV-1-kulturer.

Resistens

In vitro resistensseleksjon

HIV-1-kulturer med redusert følsomhet overfor lopinavir har blitt selektert in vitro. HIV-1 har blitt dyrket in vitro med lopinavir alene og med lopinavir pluss ritonavir i konsentrasjonsforhold som representerer plasmakonsentrasjonsintervallene som observeres ved Kaletrabehandling. Genotype- og fenotypeanalyser av selekterte virus i disse kulturene tyder på at tilstedeværelsen av ritonavir, i disse konsentrasjonsforholdene, ikke influerer målbart på seleksjonen av lopinavirresistente virus. Generelt tyder in vitro-karakteriseringen av fenotypisk kryssresistens mellom lopinavir og andre proteasehemmere på at redusert følsomhet for lopinavir samsvarte i høy grad med redusert følsomhet for ritonavir og indinavir, men ikke i høy grad med redusert følsomhet for amprenavir, sakinavir og nelfinavir.

Resistensanalyse i ARV-naive pasienter

I kliniske studier med begrenset antall analyserte kulturer er seleksjonen av resistens mot lopinavir ikke observert hos naiive pasienter uten signifikant resistens mot proteasehemmere ved behandlingsstart. Se under for ytterligere beskrivelse av de kliniske studiene.

Resistensanalyse i pasienter behandlet med PI

Seleksjonen av resistens mot lopinavir hosi pasienter som ikke hadde lyktes med proteasehemmerbehandling ble karakterisert ved analyse av longitudinalkulturer fra 19 pasienter behandlet tidligere med proteasehemmer i to fase II og en fase III studie. Disse pasientene opplevde enten ufullstendig virushemming eller virustilbakefall etter initial respons på Kaletra. Pasientene viste også økende in vitro-resistens mellom baseline og tilbakefall (definert som fremkomst av nye mutasjoner eller 2 ganger endring i fenotypisk følsomhet for lopinavir). Økende resistens var mest vanlig hos pasienter med baselinekulturer med flere proteasehemmererelaterte mutasjoner men < 40 ganger redusert følsomhet for lopinavir ved baseline. Mutasjonene V82A, I54V og M46I fremkom oftest. Mutasjonene L33F, I50V og V32I kombinert med I47V/A var også observert. De 19 isolatene viste 4,3 ganger økning i IC50 sammenlignet med baselinekulturer (fra 6,2 til 43 ganger, sammenlignet med villtype virus).

Genotypiske korrelater med redusert fenotypisk følsomhet overfor lopinavir i virus selektert av andre proteasehemmere. Den antivirale aktiviteten til lopinavir in vitro mot 112 kliniske kulturer, som ble tatt fra pasienter med mislykket behandling med én eller flere proteasehemmere, ble målt. I materialet ble følgende mutasjoner i HIV-proteasen forbundet med redusert in vitro-følsomhet for lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V og L90M. Median EC50 for lopinavir mot kulturer med 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 og 8 - 10 mutasjoner ved aminosyreposisjonene ovenfor var henholdsvis 0,8, 2,7, 13,5 og 44,0 ganger høyere enn EC50 mot HIV-villtypen. De 16 viruskulturene som viste > 20 ganger endring i følsomhet inneholdt alle mutasjoner i posisjonene 10, 54, 63 pluss 82 og/eller 84. I tillegg inneholdt de en median på 3 mutasjoner ved aminosyreposisjonene 20, 24, 46, 53, 71 og 90. I tillegg til de mutasjonene som ble beskrevet over er mutasjonene V32I og I47A observert i tilbakefallskulturer med redusert lopinavirfølsomhet fra pasienter behandlet tidligere med proteasehemmer som får behandling med Kaletra og mutasjonene I47A og L76V har blitt observert i tilbakefallskulturer med redusert lopinavirfølsomhet fra pasienter som behandles med Kaletra.

Konklusjoner om betydningen av spesielle mutasjoner eller mutasjonsmønstre vil forandre seg med ytterligere data, og det anbefales alltid å sjekke gjeldende fortolkningssystemer for analyse av resultater fra resistensundersøkelser.

Antiviral aktivitet hos pasienter med mislykket proteasehemmerbehandling

Den kliniske relevansen av redusert følsomhet in vitro overfor lopinavir har blitt undersøkt ved å vurdere den virologiske responsen på behandling med Kaletra, med hensyn til baseline viral genotype og fenotype, hos 56 pasienter som hadde tidligere mislykket behandling med flere proteasehemmere. EC50 for lopinavir mot 56 baseline viruskulturer varierte fra 0,6 til 96 ganger høyere i forhold til EC50 mot HIV-villtypen. Etter 48 ukers behandling med Kaletra, efavirenz og nukleosid

reverstranskriptasehemmere ble plasma HIV-RNA ≤ 400 kopier/ml observert i 93% (25/27), 73% (11/15), og 25% (2/8) av pasientene med henholdsvis < 10 ganger, 10 til 40 ganger, og >40 ganger redusert følsomhet for lopinavir ved baseline. I tillegg ble det observert virologisk respons hos 91% (21/23), 71% (15/21) og 33% (2/6) av pasientene med 0 - 5, 6 - 7 og 8 - 10 av mutasjonene nevnt ovenfor i HIV-proteasen forbundet med redusert in vitro-følsomhet for lopinavir. Siden disse pasientene ikke tidligere hadde fått Kaletra eller efavirenz, kan responsen delvis tilskrives den antivirale aktiviteten til efavirenz, spesielt hos pasienter som hadde kraftig lopinavirresistent virus. Studien omfattet ingen kontrollgruppe med pasienter som ikke fikk Kaletra.

Kryssresistens

Aktiviteten til andre proteasehemmere mot kulturer som har utviklet økende resistens mot lopinavir etter behandling med Kaletra hos proteasehemmererfarne pasienter: nærvær av kryssresistens mot andre proteasehemmere ble analysert i 18 tilbakefallkulturer som hadde vist resistensutvikling mot lopinavir i løpet av 3 fase II og en fase III studie med Kaletra hos proteasehemmererfarne pasienter. Median økning i IC50 for lopinavir for disse 18 kulturene ved baseline og tilbakefall var henholdsvis 6,9 og 63 ganger, sammenlignet med villtype virus. Vanligvis hadde tilbakefallskulturene beholdt (hvis kryssresistens ved baseline) eller utviklet signifikant kryssresistens mot indinavir, sakinavir og atazanavir. Beskjedne reduksjoner i amprenaviraktivitet ble observert med en median økning i IC50 fra 3,7 til 8 ganger i henholdsvis baseline- og tilbakefallskulturene. Kulturene beholdt følsomhet mot tipranavir med en median økning i IC50 fra 1,9 til 1,8 ganger i henholdsvis baseline- og tilbakefallskulturene, sammenlignet med villtype virus. Se preparatomtalen for Aptivus for ytterligere informasjon om bruken av tipranavir, inkludert genotypiske responsindikatorer, ved behandling av lopinavirresistent HIV-1-infeksjon.

Kliniske resultater

Effekten av Kaletra (i kombinasjon med andre antiretrovirale midler) på biologiske markører (plasma HIV-RNA-nivåer og CD4+ T-celle tall) har blitt undersøkt i kontrollerte studier av Kaletra med 48 til 360 ukers varighet.

Til voksne

Pasienter uten tidligere antiretroviral behandling

M98-863var en randomisert dobbeltblindet studie av 653 antiretroviral-naive pasienter som ble behandlet med Kaletra (400/100 mg to ganger daglig) sammenlignet med nelfinavir (750 mg tre ganger daglig) pluss stavudin og lamivudin. Gjennomsnittlig CD4 baselinecelletall var 259 celler/mm3 (fra 2 til 949 celler/mm3) og gjennomsnittet for baseline plasma HIV-1-RNA var 4,9 log10 kopier/ml (fra 2,6 til 6,8 log10 kopier/ml).

Tabell 1

Resultat ved uke 48: Studie M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 kopier/ml*

75 %

63 %

HIV RNA < 50 kopier /ml*†

67 %

52 %

Gjennomsnittlig økning fra

baseline i CD4+ T-celletall

 

 

(celler/mm3)

 

 

* intent-to-treat analysen hvor pasienter med manglende verdier betraktes som virologisk svikt

† p<0,001

113 pasienter behandlet med nelfinavir og 74 pasienter behandlet med lopinavir/ritonavir hadde HIV RNA høyere enn 400 kopier/ml under behandling, fra uke 24 til og med uke 96. Av disse kunne isolater fra 96 nelfinavirbehandlede og 51 lopinavir/ritonavir-behandlede pasienter tas ut til resistenstesting. Nelfinavirresistens, definert som nærvær av D30N eller L90M mutasjon i protease, ble observert hos 41 av 96 (43 %) pasienter. Lopinavirresistens, definert som nærvær av primære eller aktive sete-mutasjoner i protease (se over) ble ikke observert hos noen av de 51 pasientene. Manglende resistens mot lopinavir ble bekreftet av fenotypisk bestemmelse.

Opprettholdt virologisk respons på Kaletra (kombinert med nukleosid/nukleotid revers- transkriptasehemmere) er også observert i en mindre fase II-studie (M97-720) i løpet av 360 ukers behandling. Fra begynnelsen av var det 100 pasienter som ble behandlet med Kaletra i studien (inkludert 51 pasienter som fikk 400/100 mg to ganger daglig og 49 pasienter som enten fikk 200/100 mg to ganger daglig eller 400/200 mg to ganger daglig). Alle pasientene ble satt på åpen behandling med Kaletra 400/100 mg to ganger daglig mellom uke 48 og uke 72. 39 pasienter (39 %) avbrøt studien, inkludert 16 (16 %) som avbrøt på grunn av bivirkninger, hvorav ett tilfelle var relatert til dødsfall. 61 pasienter fullførte studien (35 pasienter fikk den anbefalte dosen på 400/100 mg to ganger daglig gjennom hele studien).

Tabell 2

Resultater ved uke 360: Studie M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 kopier/ml

61 %

HIV RNA < 50 kopier /ml

59 %

Gjennomsnittlig økning fra baseline i CD4+ T-celletall

(celler/mm3)

 

I løpet av 360 ukers behandling ble genotypisk analyse av virale isolater vellykket gjennomført hos 19 av 28 pasienter med bekreftet HIV RNA høyere enn 44 kopier/ml og viste ingen primære eller aktive sete-mutasjoner i protease (aminosyrer i posisjonene 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 og 90) eller fenotypisk resistens mot proteasehemmer.

Pasienter med tidligere antiretroviral behandling

M97-765 er en randomisert, dobbeltblindet studie som evaluerer Kaletra på to dosenivåer (400/100 mg og 400/200 mg, begge to ganger daglig) pluss nevirapin (200 mg to ganger daglig) og to nukleosid reverstranskriptasehemmere hos 70 enkelproteasehemmererfarne og ikke-nukleosid reverstranskriptasehemmer-naive pasienter. Median CD4 baselinecelletall var 349 celler/mm3 (fra 72 til 807 celler/mm3) og median baseline plasma HIV-1-RNA var 4,0 log10 kopier/ml (fra 2,9 til 5,8 log10 kopier/ml).

Tabell 3

Resultater ved uke 24: Studie M97-765

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=36)

HIV RNA < 400 kopier/ml (ITT)*

75 %

HIV RNA < 50 kopier /ml (ITT)*

58 %

Gjennomsnittlig økning fra baseline i CD4+ T-celletall

(celler/mm3)

 

* intent-to-treat analysen hvor pasienter med manglende verdier ansees for å ha virologisk svikt

M98-957-studien er en randomisert, åpen studie som evaluerer Kaletrabehandling på to dosenivåer (400/100 mg og 533/133 mg, begge to ganger daglig) pluss efavirenz (600 mg én gang daglig) og nukleosid reverstranskriptasehemmere hos 57 multiproteasehemmererfarne og ikke-nukleosid reverstranskriptasehemmer-naive pasienter. Mellom uke 24 og 48 ble pasienter som var randomisert til dosen 400/100 mg satt over på en dose på 533/133 mg. Median CD4 baselinecelletall var 220 celler/mm3 (fra 13 til 1030 celler/mm3).

Tabell 4

Resultater ved uke 48: Study M98-957

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=57)

HIV RNA < 400 kopier/ml*

65 %

Gjenomsnittlig økning fra baseline i CD4+ T-celletall

(celler/mm3)

 

* intent-to-treat analysen hvor pasienter med manglende verdier ansees for å ha virologisk svikt

Pediatrisk anvendelse

M98-940 var en åpen studie av en flytende oppløsning Kaletra til 100 antiretroviral-naive (44 %) og - erfarne (56 %) pediatriske pasienter. Alle pasientene var ikke-nukleosid reverstranskriptasehemmer- naive. Pasientene ble randomisert til enten 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m2 eller 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m2. Naive pasienter fikk også nukleosid reverstranskriptasehemmere. Erfarne pasienter fikk nevirapin pluss opp til to nukleosid reverstranskriptasehemmere. Sikkerhet, effekt og farmakokinetiske profiler for de to regimene med ulike doser ble evaluert etter 3 ukers behandling for hver pasient. Deretter fortsatte alle pasientene med dosen 300/75 mg per m2. Pasientene hadde en gjennomsnittsalder på 5 år (fra 6 måneder til 12 år). 14 pasienter var under 2 år og 6 pasienter var ett år eller yngre. Gjennomsnittlig CD4+ T4 celletall ved baseline var 838 celler/mm3, og gjennomsnittet for baseline plasma HIV-1-RNA var 4,7 log10 kopier/ml.

Tabell 5

Resultater ved uke 48: Studie M98-940

 

Antiretroviral naive

Antiretroviral

 

(N=44)

erfarne (N=56)

HIV RNA < 400 kopier/ml

84 %

75 %

Gjennomsnittlig økning fra

baseline i CD4+ T-celletall

 

 

(celler/mm3)

 

 

5.2Farmakokinetiske egenskaper

De farmakokinetiske egenskapene til lopinavir sammen med ritonavir har blitt evaluert hos friske voksne frivillige og hos HIV-infiserte pasienter. Det ble ikke observert noen betydelige forskjeller mellom de to gruppene. Lopinavir blir i all vesentlighet fullstendig metabolisert av CYP3A. Ritonavir hemmer metabolismen av lopinavir, og øker dermed plasmanivåene til lopinavir. I alle studier gir administrering av 400/100 mg Kaletra to ganger daglig en gjennomsnittlig steady-state lopinavirplasmakonsentrasjon 15 til 20 ganger høyere enn for ritonavir hos HIV-infiserte pasienter. Ritonavirplasmanivåene er mindre enn 7 % av de som ble oppnådd etter en ritonavirdose på 600 mg to ganger daglig. Lopinavirs in vitro antiviral EC50 er ca. 10 ganger lavere enn for ritonavir. Kaletras antivirale aktivitet skyldes derfor lopinavir.

Absorpsjon

Gjentatt dosering med 400/100 mg Kaletra to ganger daglig i 2 uker uten måltidsrestriksjoner ga en

gjennomsnittlig ± SD maksimal lopinavirplasmakonsentrasjon (Cmax) på 12,3 ± 5,4 mikrog/ml som inntraff ca. 4 timer etter administrering. Gjennomsnittlig steady-state-konsentrasjon før morgendosen

var 8,1 ± 5,7 mikrog/ml. Lopinavir AUC lå i gjennomsnitt på 113,2 ± 60,5 mikrog•time/ml med et doseringsintervall på 12 timer. Den absolutte biotilgjengeligheten for lopinavir sammen med ritonavir hos mennesker er ikke fastlagt.

Effektene av mat på oral absorpsjon

Kaletra myke kapsler og mikstur har vist seg å være bioekvivalente under ikke-fastende forhold (moderat fettnivå). Inntak av en enkel 400/100 mg dose av Kaletra myke kapsler sammen med et måltid med en moderat fettprosent (500 - 682 kcal, 22,7 - 25,1 % fra fett) , ble assosiert med en gjennomsnittlig økning på henholdsvis 48 % og 23 % i lopinavir AUC og Cmax, i forhold til fastende. Den tilsvarende økningen i lopinavir AUC og Cmax for mikstur var henholdsvis 80 % og 54 %. Inntak av Kaletra sammen med et måltid med en høy fettprosent (872 kcal, 55,8 % fra fett), økte lopinavir

AUC og Cmax med henholdsvis 96 % og 43 % for myke kapsler, og henholdsvis 130 % og 56 % for mikstur. For å øke biotilgjengeligheten og begrense variabiliteten, skal Kaletra tas sammen med et

måltid.

Fordeling

Ved steady state er lopinavir ca. 98 - 99 % bundet til serumproteiner. Lopinavir bindes både til surt alfa-1-glykoprotein (AAG) og albumin, men det har høyere affinitet for AAG. Ved steady state forblir lopinavir-proteinbindingen konstant for de observerte konsentrasjonene etter en dose på 400/100 mg Kaletra to ganger daglig, og er lik for friske frivillige og HIV-positive pasienter.

Biotransformasjon

Eksperimenter in vitro med humane levermikrosomer indikerer at lopinavir først og fremst gjennomgår oksideringsmetabolisme. Lopinavir blir i høy grad metabolisert av levercytokrom P450- systemet, nesten utelukkende av isozymet CYP3A. Ritonavir er en potent CYP3A-hemmer som hemmer metabolismen av lopinavir og dermed øker lopinavirs plasmanivåer. En 14C-lopinavirstudie på mennesker viste at 89 % av plasmaradioaktiviteten etter en enkel dose Kaletra på 400/100 mg skyldtes den aktive modersubstansen. Minst 13 oksidative lopinavirmetabolitter er identifisert hos mennesker. Det epimere 4-okso og 4-hydroksymetabolittparet er de viktigste metabolittene med antiviral aktivitet, men utgjør bare små mengder av den totale plasmaradioaktiviteten. Ritonavir har

vist seg å indusere metabolske enzymer, som resulterer i induksjon av dets egen metabolisme og sannsynligvis induksjon av lopinavirmetabolisme. Konsentrasjoner av lopinavir før dosering avtar over tid ved gjentatt dosering og stabiliseres etter ca. 10 dager til 2 uker.

Eliminasjon

Etter en dose på 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir gjenfinnes ca. 10,4 ± 2,3 % og 82,6 ± 2,5 % av en administrert dose av 14C-lopinavir i henholdsvis urin og feces. Av uendret lopinavir gjenfinnes henholdsvis 2,2 % og 19,8 % av den administrerte dosen i urin og feces. Etter gjentatt dosering blir mindre enn 3 % av lopinavirdosen utskilt uendret i urinen. Lopinavirs effektive (topp til bunn) halveringstid over et doseringsintervall på 12 timer var i gjennomsnitt 5 - 6 timer, og lopinavirstilsynelatende orale clearance (CL/F) er 6 til 7 l/time.

Spesielle pasientgrupper

Pediatriske pasienter

Det er begrensede farmakokinetiske data på barn under 2 år. 53 pediatriske pasienter, fra 6 måneder til 12 år, som fikk 300/75 mg/m2 Kaletra to ganger daglig og 230/57,5 mg/m2 to ganger daglig har blitt undersøkt farmakokinetisk. Gjennomsnittlig lopinavir steady state AUC, Cmax og Cmin var henholdsvis

72,6 ± 31,1 mikrog•time/ml, 8,2 ± 2,9 mikrog/ml og 3,4 ± 2,1 mikrog/ml etter 230/57,5 mg/m2 Kaletra to ganger daglig uten nevirapin (n=12), og henholdsvis 85,8 ± 36,9 mikrog•time/ml, 10,0 ± 3,3 og 3,6

± 3,5 mikrog/ml etter 300/75 mg/m2 to ganger daglig med nevirapin (n=12). Regimet på 230/57,5 mg/m2 to ganger daglig uten nevirapin og 300/75 mg/m2 to ganger daglig med nevirapin ga lopinavir- plasmakonsentrasjoner som hos voksne pasienter som fikk regimet 400/100 mg to ganger daglig uten nevirapin.

Kjønn, rase og alder

Kaletras farmakokinetikk har ikke blitt undersøkt hos eldre. Ingen alders- eller kjønnsrelaterte farmakokinetiske forskjeller har blitt observert hos voksne pasienter. Farmakokinetiske forskjeller i forhold til rase er ikke fastlagt.

Nyresvikt

Farmakokinetikken har ikke blitt undersøkt hos pasienter med nyresvikt, men siden den renale utskillelsen av lopinavir er ubetydelig, forventes ikke noen reduksjon i kroppens total utskillelse hos pasienter med nyresvikt.

Leversvikt

Steady state farmakokinetiske parametere for lopinavir hos HIV-infiserte pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon ble sammenlignet med parametrene hos HIV-infiserte pasienter med normal leverfunksjon i en studie med gjentatt dosering med lopinavir/ritonavir 400/100 mg to ganger daglig. En begrenset økning i total lopinavirkonsentrasjon på omtrent 30 % ble sett, og er ikke forventet å ha klinisk betydning (se pkt. 4.2).

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Tokisitetstester ved gjentatt dosering til gnagere og hunder identifiserte de viktigste målorganene som lever, nyre, skjoldbruskkjertel, milt og røde blodceller i sirkulasjon. Leverforandringer omfattet cellulær hevelse med fokal degenerasjon. Eksponeringen som fremkalte disse endringene var sammenlignbar, eller lå under, eksponeringen pasienter ble utsatt for, men dosene til dyr var mer enn 6 ganger høyere enn anbefalt klinisk dose. Mild nyretubulær degenerasjon var begrenset til mus som ble utsatt for minst to ganger anbefalt dose til mennesker. Hos rotter og hunder ble ikke nyrene påvirket. Redusert serumtyroksin førte til økt frigjøring av TSH (tyrotropin) med påfølgende follikulær cellehypertrofi i skjoldbruskkjertelen hos rotter. Disse endringene var reversible ved seponering av virkestoff og var fraværende hos mus og hunder. Coombs-negativ anisocytose og poikilocytose ble observert hos rotter, men ikke hos mus og hunder. Forstørret milt med histiocytose ble sett hos rotter, men ikke hos andre arter. Serumkolesterol ble høyere hos gnagere, men ikke hos hunder. Triglyserider ble høyere bare hos mus.

I in vitro undersøkelser ble klonede humane kardiale kaliumkanaler (HERG) hemmet med 30 % ved de høyeste testede konsentrasjonene av lopinavir/ritonavir svarende til lopinavireksponering på 7 ganger totale og 15 ganger frie maksimale plasmanivåer oppnådd hos mennesker ved maksimal anbefalt terapeutisk dose. I motsetning til dette viste tilsvarende konsentrasjoner av lopinavir/ritonavir ingen repolariseringsforsinkelse i kaninhjerte-Purkinjefibre. Lavere konsentrasjoner av lopinavir/ritonavir ga ikke signifikant kalium(HERG)-strømblokade. Vevsdistribusjonsstudier utført med lopinavir hos rotter indikerer ikke signifikant hjerteretensjon av virkestoff. 72 timers AUC i hjerte var ca. 50 % av målt plasma AUC. Det er derfor rimelig å anta at lopinavirnivåer i hjertet ikke vil være signifikant høyere enn plasmanivåer.

Hos hunder har det blitt observert iøyenfallende U-bølger på elektrokardiogram i forbindelse med forlenget PR-intervall og bradykardi. Det antas at dette skyldes elektrolyttforstyrrelse.

Den kliniske relevans av disse data er ukjent, men potentielle kardiale virkninger av legemiddelet hos mennesker kan ikke utelukkes (se også pkt. 4.4 og 4.8).

Hos rotter ble det observert embryoføtotoksisitet (abort, redusert føtal levedyktighet, redusert føtal kroppsvekt, økt hyppighet av misdannelser i skjelettet) og postnatal utviklingstoksisitet (færre overlevende unger) ved toksiske doser hos moren. Den systemiske eksponeringen for lopinavir/ritonavir ved doser toksiske for mordyr og fosterutvikling var lavere enn den beregnede terapeutiske eksponering hos mennesker.

Langtidsstudier av karsinogenisitet av lopinavir/ritonavir i mus viste en ikke-gentoksisk, mitogen induksjon av levertumorer, som generelt menes å ha liten relevans for mennesker.

Karsinogenisitetsstudier i rotter viste ingen funn av tumor. Lopinavir/ritonavir var ikke mutagent eller klastogent i en rekke forsøk in vitro og in vivo, inklusive Ames bakterielle reversmutasjonstest, muselymfomtest, musemikronukleustest og kromosomavvikstest i lymfocytter fra mennesker.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Miksturen inneholder: alkohol (42,4 % v/v)

maissirup (høyt fruktoseinnhold) propylenglykol (15,3 % w/v) renset vann

glyserol povidon

magnasweet-110 smakstilsetning (blanding av monoammonium-glycyrrhizinat og glyserol) vaniljesmakstilsetning (inneholder p-hydroksybenzosyre, p-hydroksybenzaldehyd, vanillinsyre, vanillin, heliotropin, etylvanillin)

polyoksyl-40-hydrogenert ricinusolje,

sukkerspinnsmakstilsetning (inneholder etylmaltol, etylvanillin, acetoin, dihydrokumarin, proylenglykol)

acesulfamkalium sakkarinnatrium natriumklorid peppermynteolje natriumsitrat sitronsyre levomentol

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

2 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2°C - 8°C).

Oppbevaring ved bruk: Hvis miksturen ikke oppbevares i kjøleskap, må den oppbevares ved høyst 25°C. Ubrukt innhold må kastes etter 42 dager (6 uker). Det anbefales å skrive ned datoen miksturen ble tatt ut av kjøleskapet på pakken.

Må ikke utsettes for ekstrem varme.

6.5Emballasje (type og innhold)

Gulfargede flerdoseflasker i polyetylentereftalat (PET) som inneholder 60 ml. Multipakninger som inneholder 300 ml (5 flasker à 60 ml) mikstur. Pakningen inneholder også 5 x 5 ml sprøyter med 0,1 ml inndelinger fra 0 til 5 ml (400/100 mg).

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/01/172/003

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 20. mars 2001

Dato for siste fornyelse: 20. mars 2011

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Kaletra 200 mg/50 mg filmdrasjerte tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver Kaletra filmdrasjert tablett inneholder 200 mg lopinavir i kombinasjon med 50 mg ritonavir som farmakokinetisk forsterker.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1

3. LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert.

Gul stemplet med [Abbott logo] og “KA”.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Kaletra er indisert til behandling av humant immunsviktvirus (HIV-1) infeksjoner i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler hos voksne, ungdommer og barn over 2 år.

Valget av Kaletra for behandling av proteasehemmererfarne HIV-1-smittede pasienter må baseres på individuell testing av viral resistens og tidligere behandling av pasientene (se pkt. 4.4 og pkt. 5.1).

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Kaletra må foreskrives av leger som har erfaring med behandling av HIV-infeksjoner.

Kaletra tabletter skal svelges hele og ikke tygges, deles eller knuses.

Dosering

Voksne og ungdom

Anbefalt standarddosering av Kaletra tabletter er 400/100 mg (to 200/50 mg) tabletter to ganger daglig som kan tas sammen med eller utenom måltid. I tilfeller hvor dosering én gang daglig blir vurdert som nødvendig ved oppfølging av pasienten, kan Kaletra tabletter gis som 800/200 mg (fire 200/50 mg tabletter) 1 gang daglig med eller utenom måltid til voksne pasienter. Doseringen én gang daglig bør begrenses til voksne pasienter som kun har meget få proteasehemmerrelaterte mutasjoner (dvs. færre enn 3 proteasehemmermutasjoner på linje med resultater fra kliniske studier, se pkt. 5.1 for full beskrivelse av populasjonen), og man bør ta høyde for risikoen for svakere vedvarende virushemming (se pkt. 5.1) og høyere risiko for diaré (se pkt. 4.8) i forhold til anbefalt standardosering to ganger daglig. En mikstur er tilgjengelig for pasienter som har problemer med å svelge. Det henvises til preparatomtalen for Kaletra mikstur for doseringsveiledning.

Pediatrisk populasjon (fra 2 år og oppover)

Voksendose med Kaletra tabletter (400/100 mg to ganger daglig) kan brukes til barn over 40 kg eller som har kroppsoverflate (BSA)* større enn 1,4 m2. For barn som veier mindre enn 40 kg eller har kroppsoverflate (BSA) mellom 0,5 og 1,4 m2 og er i stand til å svelge tabletter, se preparatomtalen for Kaletra 100 mg/25 mg tabletter. For barn som ikke er i stand til å svelge tablett, se preparatomtalen for

Kaletra mikstur. Basert på tilgjengelige data, bør ikke Kaletra administreres én gang daglig hos pediatriske pasienter (se pkt. 5.1).

* Kroppsoverflate (Body surface area, BSA) kan regnes ut på følgende måte:

BSA (m2) = (Høyde (cm) x vekt (kg) / 3600)

Barn under 2 år

Sikkerhet og effekt av Kaletra hos barn under 2 år er ennå ikke blitt fastslått. For tiden tilgjengelige data er beskrevet i pkt. 5.2, men ingen doseringsanbefalinger kan gis.

Samtidig behandling: Efavirenz eller nevirapine

Følgende tabell inneholder doseringsveiledning for Kaletra tabletter basert på BSA brukt i kombinasjon med efavirenz eller nevirapin hos barn.

Doseringsveiledning til barn med samtidig efavirenz eller nevirapin

Kroppsoverflate (m2)

Anbefalt dosering (mg) med

 

lopinavir/ritonavir to ganger daglig.

 

Adekvat dosering kan oppnås med to

 

tilgjengelige styrker av Kaletra

 

tabletter: 100/25 mg og 200/50 mg.*

≥ 0,5 til < 0,8

200/50 mg

≥ 0,8 til < 1,2

300/75 mg

≥ 1,2 til < 1,4

400/100 mg

≥ 1,4

500/125 mg

* Kaletra tabletter må ikke tygges, deles eller knuses.

Nedsatt leverfunksjon

Hos HIV-infiserte pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon, er det observert en økning i lopinavirkonsentrasjonen på omtrent 30 %, men dette er ikke forventet å ha klinisk betydning (se pkt. 5.2). Ingen data er tilgjengelige fra pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Kaletra må ikke gis til disse pasientene (se pkt. 4.3).

Nedsatt nyrefunksjon

Siden den renale utskillelsen av lopinavir og ritonavir er ubetydelig, forventes det ikke økte plasmakonsentrasjoner hos pasienter med nyresvikt. Siden lopinavir og ritonavir i høy grad er proteinbundet, er det usannsynlig at de vil kunne fjernes i noen vesentlig grad gjennom hemodialyse eller peritonealdialyse.

Graviditet og etter fødsel (postpartum)

Ingen dosejustering er nødvendig for lopinavir/ritonavir under graviditet eller etter fødsel.

Administrasjon en gang daglig av lopinavir/ritonavir anbefales ikke for gravide kvinner på grunn av mangel på farmakokinetiske og kliniske data.

Administrasjonsmåte

Kaletra tabletter administreres oralt og må svelges hele og ikke tygges, deles eller knuses. Kaletra tabletter kan tas med eller uten mat.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene.

Alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Kaletra inneholder lopinavir og ritonavir, som begge hemmer cytokrom P450 isoform CYP3A. Kaletra må ikke gis sammen med legemidler som i høy grad er avhengig av CYP3A for å utskilles og hvor økte plasmakonsentrasjoner er forbundet med alvorlige og/eller livstruende tilstander. Dette gjelder blant annet følgende legemidler:

Legemiddelklasse

Legemiddel i klassen

Forklaring

 

 

Økt nivå av samtidig brukt legemiddel

 

 

 

 

Alfa1-adrenoreseptor-

Alfuzosin

Økt plasmakonsentrasjon av alfuzosin som kan gi

antagonister

 

alvorlig hypotensjon. Samtidig bruk av alfuzosin

 

 

er kontraindisert (se pkt. 4.5).

Midler mot angina

Ranolazin

Økte plasmakonsentrasjoner av ranolazin som

 

 

kan øke potensialet for alvorlige og/eller

 

 

livstruende reaksjoner (se pkt. 4.5).

Antiarytmika

Amiodaron,

Økt plasmakonsentrasjon av amiodaron og

 

dronedaron

dronedaron, og dermed økt risiko for arytmier

 

 

eller andre alvorlige bivirkninger.

Antibiotika

Fusidinsyre

Økt plasmakonsentrasjon av fusidinsyre.

 

 

Samtidig bruk av fusidinsyre er kontraindisert ved

 

 

dermatologiske infeksjoner (se pkt. 4.5).

Midler mot gikt

Kolkisin

Økt plasmakonsentrasjon av kolkisin. Mulighet

 

 

for alvorlige og/eller livstruende reaksjoner hos

 

 

pasienter med nedsatt nyre- og/eller leverfunksjon

 

 

(se pkt. 4.4 og 4.5).

Antihistaminer

Astemizol, terfenadin

Økte plasmakonsentrasjoner av astemizol og

 

 

terfenadin, og dermed økt risiko for alvorlige

 

 

arytmier fra disse legemidlene.

Antipsykotika /

Lurasidon

Økte plasmakonsentrasjoner av lurasidon som

Nevroleptika

 

kan øke potensialet for alvorlige og/eller

 

 

livstruende reaksjoner (se pkt. 4.5).

 

 

 

 

Pimozid

Økt plasmakonsentrasjon av pimozid, og dermed

 

 

økt risiko for alvorlige hematologiske

 

 

abnormaliteter eller andre andre alvorlige

 

 

bivirkninger forårsaket av dette legemidlet.

 

Kvetiapin

Økt plasmakonsentrasjon av kvetiapin som kan

 

 

føre til koma. Samtidig bruk av kvetiapin er

 

 

kontraindisert (se pkt. 4.5).

Ergotalkaloider

Dihydroergotamin,

Økte plasmakonsentrasjoner av ergotderivater

 

ergonovin, ergotamin,

som fører til akutt ergottoksisitet, inkludert

 

metylergonovin

vasospasmer og iskemi.

Motilitetsregulerende

Cisaprid

Økt plasmakonsentrasjon av cisaprid, og dermed,

legemiddel

 

økt risiko for alvorlige arytmier forårsaket av

 

 

dette legemidlet.

HMG Co-A-

Lovastatin, simvastatin

Økte plasmakonsentrasjoner av lovastatin and

reduktasehemmer

 

simvastatin, og dermed økt risiko for myopati,

 

 

inkludert rabdomyolyse (se pkt. 4.5).

Fosfodiesterase-

Avanafil

Økt plasmakonsentrasjon av avanafil (se pkt. 4.4

hemmere (PDE5-

 

og 4.5)

hemmere)

Sildenafil

Bare kontraindisert når brukt til behandling av

 

 

lungearteriehypertensjon (PAH). Økt

 

 

plasmakonsentrasjon av sildenafil, og dermed økt

 

 

potensiale for sildenafilrelaterte bivirkninger

 

 

(som inkluderer hypotensjon og synkope). Se

 

 

pkt. 4.4 og pkt. 4.5 for samtidig bruk av sildenafil

 

 

hos pasienter med erektil dysfunksjon.

 

Vardenafil

Økt plasmakonsentrasjon av vardenafil (se pkt.

 

 

4.4 og 4.5)

Sedativa / hypnotika

Oralt midazolam,

Økte plasmakonsentrasjoner av oralt midazolam

 

triazolam

og triazolam, og dermed økt risiko for ekstrem

 

 

sedasjon og respiratorisk depresjon forårsaket av

 

 

disse legemidlene.

 

 

Se pkt. 4.5 for forsiktighetsregler ved parenteralt

 

 

administrert midazolam.

Redusert nivå av lopinavir / ritonavir

 

 

 

 

Urtemidler /

Johannesurt

Urtemidler/naturlegemidler som inneholder

naturlegemidler

 

Johannesurt (Hypericum perforatum,

 

 

prikkperikum) pga. risiko for reduserte

 

 

plasmakonsentrasjoner og redusert klinisk effekt

 

 

av lopinavir og ritonavir (se pkt. 4.5).

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Pasienter med andre sykdomstilstander

Nedsatt leverfunksjon

Sikkerhet og effekt ved bruk av Kaletra hos pasienter med alvorlige underliggende leversykdommer er ikke klarlagt. Kaletra er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3). Pasienter med kronisk hepatitt B, C som får kombinasjonbehandling med antiretrovirale midler, har en økt risiko for alvorlige og potensielt fatale leverbivirkninger. Ved samtidig behandling med antivirale midler for hepatitt B eller C, se relevant produktinformasjon for disse legemidlene.

Pasienter med kjent leverdysfunksjon inkludert kronisk hepatitt, har en økt forekomst av leverfunksjonsforandringer ved kombinasjonsbehandling med antiretrovirale midler og bør følges opp deretter i henhold til vanlig praksis. Ved tegn på forverring av leversykdom hos slike pasienter, bør et avbrudd i eller seponering av behandlingen vurderes.

Forhøyede transaminaser med eller uten forhøyet bilirubinnivå har blitt rapportert i HIV-1 mono- infiserte og hos personer som har blitt behandlet for post-eksponeringsprofylakse så tidlig som 7 dager etter oppstart av lopinavir/ritonavir i kombinasjon med andre antiretrovirale midler. I noen tilfeller var den nedsatte leverfunksjonen alvorlig.

Hensiktsmessige laboratorietester bør utføres før behandlingen med lopinavir/ritonavir settes i gang og tett overvåkning bør utføres under behandlingen.

Nedsatt nyrefunksjon

Siden den renale utskillelsen av lopinavir og ritonavir er ubetydelig, forventes det ikke økte plasmakonsentrasjoner hos pasienter med nyresvikt. Siden lopinavir og ritonavir i høy grad er proteinbundet, er det usannsynlig at de vil kunne fjernes i noen vesentlig grad under hemodialyse eller peritonealdialyse.

Hemofili

Det har vært rapportert tilfeller av økt blødningstendens med spontane bloduttredelser på huden og leddblødninger hos pasienter med hemofili type A og B som blir behandlet med proteasehemmere. Til noen pasienter ble det gitt ytterligere faktor VIII. I mer enn halvparten av tilfellene fortsatte

behandlingen med proteasehemmere eller den ble gjenopptatt hvis behandlingen var seponert. Det kan være en mulig årsakssammenheng selv om virkningsmekanismen ikke er klarlagt. Pasienter med hemofili må derfor gjøres oppmerksom på muligheten for økt blødningstendens.

Pankreatitt

Det har blitt rapportert om tilfeller av pankreatitt hos pasienter som får Kaletra, også hos dem som utviklet hypertriglyseridemi. I de fleste av disse tilfellene hadde pasientene hatt en forhistorie med pankreatitt og/eller sammenfallende behandling med andre legemidler som er forbundet med pankreatitt. Markert triglyseridstigning er en risikofaktor i forhold til å utvikle pankreatitt. Pasienter med fremskreden HIV-sykdom kan risikere stigning i triglyserider og pankreatitt.

Pankreatitt må vurderes hvis det oppstår kliniske symptomer (kvalme, oppkast, buksmerter) eller hvis det forekommer abnormiteter i laboratorieverdier (f.eks. økt serumlipase- eller –amylaseverdier) som kan tyde på pankreatitt. Pasienter som viser slike tegn eller symptomer må vurderes, og behandling med Kaletra må stoppes hvis diagnosen pankreatitt stilles (se pkt. 4.8).

Immunrekonstituering inflammatorisk syndrom

Hos HIV-infiserte pasienter, som har alvorlig immunsvikt ved oppstart av antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART), kan en inflammatorisk reaksjon oppstå for pasientens tidligere asymptomatiske infeksjoner, inkludert opportunistiske patogener og medføre alvorlige kliniske komplikasjoner eller forverring av symptomer. Slike reaksjoner har oftest vært sett innen de første ukene eller månedene etter oppstart av antiretroviral kombinasjonsbehandling. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitt, generaliserte og/eller fokale mykobakterieinfeksjoner og pneumocystis jiroveci pneumonier. Ethvert symptom på inflammasjon bør evalueres og om nødvendig bør behandling startes.

Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom, tyreotoksikose) har også blitt rapportert å forekomme ved immunrekonstituering, men den rapporterte tiden til utbruddet er variabel og utbrudd kan oppstå mange måneder etter behandlingsstart.

Osteonekrose

Selv om det anses å være flere etiologiske faktorer (inkludert kortikosteroidbruk, alkoholbruk, alvorlig immunsuppresjon, høyere kroppsmasseindeks), er osteonekrose rapportert i særlig grad hos pasienter med fremskreden HIV-sykdom og/eller langtidseksponering overfor antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART). Pasienter bør rådes til å kontakte lege hvis de opplever leddverk og smerte, leddstivhet eller bevegelsesproblemer.

Forlengelse av PR-interval

Lopinavir/ritonavir har forårsaket beskjeden asymptomatisk forlengelse av PR-intervallet hos noen friske, voksne individer. Sjeldne tilfeller med 2. og 3. grads atrioventrikulært blokk hos pasienter med underliggende strukturelle hjertesykdommer og som allerede har overledningsproblemer eller hos pasienter som bruker legemidler som forlenger PR-intervallet (f.eks. verapamil eller atazenavir) har vært rapportert hos pasienter som bruker lopinavir/ritonavir. Kaletra bør brukes med forsiktighet hos slike pasienter (se pkt. 5.1).

Vekt og metabolske parametre

Vektøkning og en økning i lipid- og glukosenivåene i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. Slike endringer kan være forbundet med både kontroll av sykdommen og livsstil. For lipider er det i noen tilfeller bevis for at det er en effekt av behandlingen, mens for vektøkning er det ingen sterke bevis som relaterer dette til noen spesiell behandling. For monitorering av lipidnivåer og glukose i blodet, vises det til etablerte retningslinjer for HIV behandling. Lipidforstyrrelser skal behandles slik det anses klinisk hensiktsmessig.

Interaksjoner med legemidler

Kaletra inneholder lopinavir og ritonavir, som begge hemmer cytokrom P450 isoform CYP3A. Det er sannsynlig at Kaletra oftest vil øke plasmakonsentrasjonene av legemidler som hovedsakelig

metaboliseres av CYP3A. Slike økninger i plasmakonsentrasjonene av legemidler som brukes samtidig med Kaletra kan endre deres terapeutiske virkninger og bivirkninger (se pkt.4.3 og 4.5).

Sterke CYP3A4-hemmere slik som proteasehemmere kan øke eksponeringen for bedakvilin, noe som potensielt kan øke risikoen for bedakvilinrelaterte bivirkninger. En kombinasjon av bedakvilin sammen med lopinavir/ritonavir bør derfor unngås. Hvis nytten oppveier risikoen må samtidig administrering av bedakvilin og lopinavir/ritonavir utføres med forsiktighet. Hyppigere overvåking av elektrokardiogram og transaminaser er anbefalt (se pkt. 4.5 og preparatomtalen for bedakvilin).

Samtidig administrering av delamanid sammen med en sterk CYP3A-hemmer (som lopinavir/ritonavir) kan gi en økning i eksponeringen av delamanidmetabolitt, som har blitt assosiert med forlenget QTc intervall. Dersom samtidig administrering av delamanid og lopinavir/ritonavir er ansett som nødvendig, anbefales hyppig EKG monitorering gjennom hele behandlingsperioden med delamanid (se pkt. 4.5 og det henvises til preparatomtalen for delamanid).

Livstruende og dødelige legemiddelinteraksjoner har blitt rapportert hos pasienter behandlet med kolkisin og sterke CYP3A4-hemmere som ritonavir. Samtidig bruk av kolkisin er kontraindisert hos pasienter med nedsatt nyre- og/eller leverfunksjon(se pkt. 4.3 og 4.5).

Samtidig bruk av Kaletra med:

-tadalafil, indisert for behandling av lungearteriehypertensjon, er ikke anbefalt (se pkt. 4.5),

-riociguat er ikke anbefalt (se pkt. 4.5),

-vorapaksar er ikke anbefalt (se pkt. 4.5),

-fusidinsyre ved osteoartikulære infeksjoner er ikke anbefalt (se pkt. 4.5),

-salmeterol er ikke anbefalt (se pkt. 4.5),

-rivaroksaban er ikke anbefalt (se pkt. 4.5).

Kombinasjon av Kaletra og atorvastatin er ikke anbefalt. Hvis bruk av atorvastatin anses høyst nødvendig, bør lavest mulig atorvastatindose gis under grundig overvåking. Det må også utvises forsiktighet og mindre doser må vurderes hvis Kaletra blir brukt samtidig med rosuvastatin. Hvis behandling med en HMG-CoA-reduktasehemmer er indisert, anbefales pravastatin eller fluvastatin (se pkt. 4.5).

PDE5-hemmere

Særlig forsiktighet må utvises når sildenafil eller tadalafil forskrives til behandling av erektil dysfunksjon hos pasienter som får Kaletra. Samtidig bruk av Kaletra og disse legemidlene forventes å øke deres konsentrasjon betydelig, og kan medføre bivirkninger som hypotensjon, synkope, synsforandringer og langvarig ereksjon (se pkt. 4.5). Samtidig bruk av avanafil eller vardenafil og lopinavir/ritonavir er kontraindisert (se pkt. 4.3). Samtidig bruk av Kaletra og sildenafil forskrevet til behandling av lungearteriehypertensjon er kontraindisert (se pkt. 4.3).

Spesiell forsiktighet må utvises når Kaletra og legemidler som er kjent for å indusere forlengelse av QT-intervallet foreskrives, f.eks. klorfeniramin, kinidin, erytromycin og klaritromycin. Kaletra kan medføre økte konsentrasjoner av de legemidlene som er gitt samtidig med Kaletra og derved øke deres kardiale bivirkninger. Det er rapportert om kardiale bivirkninger med Kaletra i prekliniske studier og de potensielle kardiale virkninger av Kaletra kan derfor ikke utelukkes (se pkt. 4.8 og 5.3).

Samtidig administrering av Kaletra med rifampicin anbefales ikke. Rifampicin i kombinasjon med Kaletra kan medføre store reduksjoner i konsentrasjonene av lopinavir og derved redusere den terapeutiske effekten av lopinavir i betydelig grad. Tilstrekkelige mengder av lopinavir/ritonavir kan oppnås ved å gi en høyere dose med Kaletra, men dette er assosiert med en høyere risiko for lever- og gastrointestinal toksisitet. Derfor bør denne kombinasjonen unngås med mindre det er høyst nødvendig (se pkt. 4.5).

Samtidig bruk av Kaletra og flutikason eller andre glukokortikoider som metaboliseres via CYP3A4, slik som budesonid og triamcinolon, anbefales ikke, med mindre den potensielle nytten av

behandlingen oppveier risikoen for systemiske kortikosteroide effekter, inkludert Cushings syndrom og binyresuppresjon (se pkt. 4.5).

Annet

Kaletra er ingen kur mot HIV-infeksjon eller AIDS. Selv om effektiv viral suppresjon med antiretroviral behandling har vist å redusere risikoen for seksuell overføring av HIV-infeksjon betraktelig, kan en gjenværende risiko ikke utelukkes. Forholdsregler for å forhindre overføring bør tas i henhold til nasjonale retningslinjer. Nødvendige forholdsregler må tas. Pasienter som tar Kaletra kan likevel utvikle infeksjoner eller andre sykdommer som er forbundet med HIV og AIDS.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Kaletra inneholder lopinavir og ritonavir, som begge hemmer P450 isoform CYP3A in vitro. Samtidig bruk av Kaletra og legemidler som hovedsakelig metaboliseres av CYP3A, kan resultere i økte plasmakonsentrasjoner av det andre legemidlet og dermed øke eller forlenge dets effekt og bivirkninger. Kaletra hemmer ikke CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 eller CYP1A2 ved klinisk relevante konsentrasjoner (se pkt. 4.3).

Kaletra har vist seg å indusere sin egen metabolisme in vivo og å øke biotransformasjonen av enkelte legemidler som metaboliseres av cytokrom P450-enzymer (inklusive CYP2C9 og CYP2C19) og ved glukuronidering. Dette kan resultere i lavere plasmakonsentrasjoner og potensiell reduksjon i effekten av legemidler som brukes samtidig.

Legemidler som er kontraindisert spesielt på grunn av den forventede betydningen av interaksjon og potensiale for alvorlige bivirkninger, er nevnt under pkt. 4.3.

Hvis ikke noe annet er oppgitt, er alle interaksjonsstudier utført med Kaletra kapsler som gir ca. 20 % lavere eksponering med lopinavir enn 200/50 mg tabletter.

Kjente og teoretiske interaksjoner med utvalgte antiretrovirale og ikke-antiretrovirale legemidler er presentert i tabellen nedenfor.

Interaksjonstabell

Interaksjoner mellom Kaletra og samtidig administrerte legemidler er presentert i tabellen nedenfor

(økning er vist som "↑", reduksjon som "↓", ingen endring som "↔", en gang daglig som "QD", to ganger daglig som "BID" og tre ganger daglig som "TID").

Hvis ikke annet er angitt, er studier beskrevet nedenfor utført med anbefalt dosering av lopinavir/ritonavir (dvs. 400/100 mg to ganger daglig).

Samtidig legemiddel

Effekt på legemiddelnivå

Kliniske anbefalinger

etter terapeutisk

 

vedrørende samtidig bruk av

område

Geometrisk gjennomsnittlig

Kaletra

 

endring ( %) i AUC, Cmax, Cmin

 

 

Interaksjonsmekanisme

 

Antiretrovirale midler

 

 

Nukleosid/Nukleotid reverstranskriptasehemmere (NRTI)

 

Stavudin, lamivudin

Lopinavir: ↔

Dosejustering ikke nødvendig.

 

 

 

Abakavir, zidovudin

Abakavir, zidovudin:

Klinisk betydning av redusert

 

Konsentrasjon kan reduseres da

abakavir- eller

 

Kaletra gir økt glukuronidering.

zidovudinkonsentrasjon er ukjent.

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Dosejustering ikke nødvendig.

 

AUC: ↑ 32 %

Høyere tenofovirkonsentrasjon

 

Cmax: ↔

kan forsterke tenofovirrelaterte

 

Cmin: ↑ 51 %

bivirkninger, inkludert

 

Lopinavir: ↔

nyreforstyrrelser.

 

 

Ikke-nukleosid reverstranskriptasehemmere (NNRTI)

 

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

Dosering av Kaletra tabletter bør

 

AUC: ↓ 20 %

økes til 500/125 mg to ganger

 

Cmax: ↓ 13 %

daglig ved samtidig bruk av

 

Cmin: ↓ 42 %

efavirenz.

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir: ↔

Kaletra må ikke administreres én

 

(I forhold til 400/100 mg BID gitt

gang daglig i kombinasjon med

(Lopinavir/ritonavir

alene)

efavirenz.

500/125 mg BID)

 

 

 

 

 

Nevirapin, 200 mg BID

Lopinavir:

Dosering av Kaletra tabletter bør

 

AUC: ↓ 27 %

økes til 500/125 mg to ganger

 

Cmax: ↓ 19 %

daglig ved samtidig bruk av

 

Cmin: ↓ 51 %

nevirapin.

 

 

Kaletra må ikke administreres én

 

 

gang daglig i kombinasjon med

 

 

nevirapin.

Etravirin

Etravirin:

Dosejustering ikke nødvendig.

 

AUC: ↓ 35%

 

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↓ 45%

 

tablet 400/100 mg BID)

Cmax: ↓ 30%

 

 

Lopinavir :

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirin

Rilpivirin:

Samtidig bruk av Kaletra med

 

AUC: ↑ 52%

rilpivirin forårsaker en økning i

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74%

plasmakonsentrasjon av rilpivirin,

kapsel 400/100 mg BID)

Cmax: ↑ 29%

men dosejustering er ikke

 

Lopinavir:

nødvendig.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(hemming av CYP3A enzymer)

 

HIV CCR5 – antagonist

 

 

Maraviroc

Maraviroc:

Doseringen av maraviroc bør

 

AUC: ↑ 295 %

reduseres til 150 mg to ganger

 

Cmax: ↑ 97 %

daglig ved samtidig bruk av

 

Pga. CYP3A-hemming forårsaket

Kaletra 400/100 mg to ganger

 

av lopinavir/ritonavir.

daglig.

Integrasehemmer

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Dosejustering ikke nødvendig.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30 %

 

 

Lopinavir: ↔

 

Samtidig bruk av andre HIV-proteasehemmere (PI)

I henhold til gjeldende retningslinjer for behandling, anbefales vanligvis ikke kombinasjonsbehandling med to proteasehemmere.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Samtidig bruk av økte doser av

ritonavir (700/100 mg

Amprenavi konsentrasjon

fosamprenavir (1400 mg BID) og

BID)

reduseres betydelig.

lopinavir/ritonavir (533/133 mg

 

 

BID) hos proteasehermmererfarne

(Lopinavir/ritonavir

 

pasienter resulterte i høyere

400/100 mg BID)

 

forekomst av gastrointestinale

 

 

bivirkninger og økning i

eller

 

triglyserider med

 

 

kombinasjonsregimet, uten

Fosamprenavir (1400

 

økning i virologisk effekt,

mg BID)

 

sammenlignet med standarddoser

 

 

av fosamprenavir/ritonavir.

(Lopinavir/ritonavir

 

Samtidig bruk av disse

533/133 mg BID)

 

legemidlene er derfor ikke

 

 

anbefalt.

 

 

Kaletra må ikke administreres én

 

 

gang daglig i kombinasjon med

 

 

amprenavir.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Riktige doser for denne

 

AUC: ↔

kombinasjonen med hensyn til

 

Cmin: ↑ 3,5 ganger

effekt og sikkerhet er ikke

 

Cmax: ↓

fastslått.

 

(i forhold til indinavir 800 mg

 

 

TID gitt alene)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(i forhold til historisk

 

 

sammenligning)

 

Sakinavir

Sakinavir: ↔

Dosejustering ikke nødvendig.

1000 mg BID

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Samtidig bruk av disse

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55 %

legemidlene anbefales ikke.

 

Cmin: ↓ 70 %

 

 

Cmax: ↓ 47 %

 

Syrereduserende midler

 

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazol: ↔

Dosejustering ikke nødvendig.

 

Lopinavir: ↔

 

Ranitidin (150 mg

Ranitidin: ↔

Dosejustering ikke nødvendig.

enkeltdose)

 

 

Alfa1-adrenoreseptorantagonister:

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Samtidig bruk av Kaletra og

 

Pga. CYP3A-hemming forårsaket

alfuzosin er kontraindisert (se pkt.

 

av lopinavir/ritonavir, er det

4.3) ettersom risikoen for

 

forventent at konsentrasjonen av

alfuzosinrelatert toksisitet,

 

alfuzosin øker.

inkludert hypotension, kan øke.

Analgetika

Fentanyl

Fentanyl:

 

Fare for økte bivirkninger

 

(respiratorisk depresjon,

 

sedasjon) pga. høye

 

plasmakonsentrasjoner grunnet

 

Kaletras CYP3A4-hemming.

Nøye overvåkning av bivirkninger (særlig respiratorisk depresjon men også sedasjon) er anbefalt når fentanyl er administrert samtidig med Kaletra.

Midler mot angina

Ranolazin

Konsentrasjonen av ranolzin er

Samtidig bruk av Kaletra og

 

forventet å øke pga. CYP3A-

ranolazin er kontraindisert (se pkt.

 

hemming forårsaket av

4.3).

 

lopinavir/ritonavir.

 

Antiarytmika

 

 

Amiodaron, dronedaron

Amiodaron, dronedaron:

Samtidig administrering av

 

Konsentrasjoner kan bli forhøyet

Kaletra og amiodaron eller

 

pga. Kaletras CYP3A4-hemming.

dronedaron er kontraindisert (se

 

 

pkt. 4.3) ettersom risikoen for

 

 

arytmier og andre alvorlige

 

 

bivirkninger kan øke.

Digoksin

Digoksin:

Forsiktighet bør utvises og

 

Plasmakonsentrasjonen kan øke

terapeutisk overvåkning av

 

da Kaletra hemmer P-

digoksinkonsentrasjon, hvis

 

glykoprotein. Det økte

mulig, er anbefalt ved samtidig

 

digoksinnivået kan avta over tid

bruk av Kaletra og digoksin.

 

ved utvikling av Pgp-induksjon.

Spesiell forsiktighet bør utvises

 

 

når Kaletra forskrives til pasienter

 

 

som bruker digoksin, fordi det

 

 

forventes at ritonavirs akutte

 

 

hemmende effekt på Pgp gir en

 

 

signifikant økning i

 

 

digoksinnivået. Behandlingsstart

 

 

med digoksin hos pasienter som

 

 

allerede bruker Kaletra, medfører

 

 

sannsynligvis en lavere økning i

 

 

digoksinkonsentrasjonen enn

 

 

forventet.

Bepridil, systemisk

Bepridil, systemisk lidokain,

Forsiktighet bør utvises og

lidokain og kinidin

kinidin:

terapeutisk overvåkning av

 

Konsentrasjonen kan øke ved

legemiddelkonsentrasjon, hvis

 

samtidig bruk av Kaletra.

mulig, er anbefalt.

Antibiotika

 

 

Klaritromycin

Klaritromycin:

Hos pasienter med nedsatt

 

Moderat økning i klaritromycin

nyrefunksjon (KrCl <30

 

AUC forventes pga. Kaletras

ml/minutt) bør dosereduksjon av

 

CYP3A-hemming.

klaritromycin vurderes (se pkt.

 

 

4.4). Forsiktighet bør utvises ved

 

 

bruk av klaritromycin sammen

 

 

med Kaletra hos pasienter med

 

 

nedsatt lever- eller nyrefunksjon.

Cytostatika

 

 

Afatinib

Afatinib:

Forsiktighet bør utvises ved

 

AUC: ↑

administrering av afatinib med

(Ritonavir 200 mg to

Cmax: ↑

Kaletra. For anbefalinger om

ganger daglig)

 

dosejusteringer henvises det til

 

Omfanget av økningen avhenger

produktinformasjon for afatinib.

 

av når ritonavir administreres.

Overvåk for bivirkninger relatert

 

Pga. BCRP (brystkreft

til afatinib.

 

 

 

resistensprotein/ABCG2) og akutt

 

 

P-gp-hemming forårsaket av

 

 

Kaletra.

 

Ceritinib

Serumkonsentrasjoner kan bli

Forsiktighet bør utvises ved

 

forhøyet pga. CYP3A- og P-gp-

administrering av ceritinib med

 

hemming forårsaket av Kaletra.

Kaletra. For anbefalinger om

 

 

dosejusteringer henvises det til

 

 

produktinformasjon for ceritinib.

 

 

Overvåk for bivirkninger relatert

 

 

til ceritinib.

De fleste tyrosinkinase-

De fleste tyrosinkinasehemmere

Nøye overvåking av toleranse

hemmere som dasatinib

slik som dasatinib og nilotinib,

overfor disse cytostatika.

og nilotinib,

også vinkristin og vinblastin:

 

vinkristin, vinblastin

Fare for økte bivirkninger pga.

 

 

økte serumkonsentrasjoner

 

 

grunnet Kaletras CYP3A4-

 

 

hemming.

 

Antikoagulantia

 

 

Warfarin

Warfarin:

Det anbefales at INR

 

Konsentrasjonen kan påvirkes

(international normalised ratio)

 

ved samtidig bruk av Kaletra pga.

overvåkes.

 

CYP2C9-induksjon.

 

Rivaroksaban

Rivaroksaban:

Samtidig bruk av rivaroksaban og

 

AUC: ↑ 153 %

Kaletra kan øke eksponeringen av

(Ritonavir 600 mg to

Cmax: ↑ 55 %

rivaroksaban som kan øke

ganger daglig)

Pga CYP3A og P-gp-hemming

blødningsrisikoen.

 

forårsaket av

Bruk av rivaroksaban er ikke

 

lopinavir/ritonavir.

anbefalt hos pasienter som

 

 

allerede bruker Kaletra (se pkt.

 

 

4.4).

Vorapaksar

Serumkonsentrasjoner kan bli

Samtidig administrering av

 

forhøyet pga. CYP3A-hemming

vorapaksar med Kaletra er ikke

 

forårsaket av Kaletra.

anbefalt (se pkt. 4.4 og det

 

 

henvises til produktinformasjon

 

 

for vorapaksar).

Antiepileptika

 

 

Fenytoin

Fenytoin:

Det bør utvises forsiktighet ved

 

Steady-state-konsentrasjonen ble

samtidig bruk av fenytoin og

 

redusert moderat pga. Kaletras

Kaletra.

 

CYP2C9- og CYP2C19-

Fenytoinnivået bør overvåkes ved

 

induksjon.

samtidig bruk av

 

 

lopinavir/ritonavir.

 

Lopinavir:

Ved samtidig bruk av fenytoin

 

Konsentrasjonen reduseres pga.

kan det bli nødvendig å øke

 

fenytoins CYP3A-induksjon.

Kaletradosen. Dosejustering er

 

 

ikke evaluert i klinisk praksis.

 

 

Kaletra må ikke administreres én

 

 

gang daglig i kombinasjon med

 

 

fenytoin.

Karbamazepin og

Karbamazepin:

Det bør utvises forsiktighet ved

fenobarbital

Serumkonsentrasjonen kan øke

samtidig bruk av karbamazepin

 

pga. Kaletras CYP3A-hemming.

eller fenobarbital og Kaletra.

 

 

Karbamazepin- og

 

Lopinavir:

fenobarbitalnivået bør overvåkes

 

Konsentrasjonen kan reduseres

ved samtidig bruk av

 

pga. karbamazepins og

lopinavir/ritonavir.

 

fenobarbitals CYP3A-induksjon.

Ved samtidig bruk av

 

 

karbamazepin eller fenobarbital

 

 

kan det bli nødvendig å øke

 

 

Kaletradosen. Dosejustering er

 

 

ikke evaluert i klinisk praksis.

 

 

Kaletra må ikke administreres én

 

 

gang daglig i kombinasjon med

 

 

karbamazepin og fenobarbital.

Lamotrigin og Valproat

Lamotrigin:

Pasienter bør monitoreres nøye

 

AUC: ↓ 50 %

for en redusert VPA-effekt ved

 

Cmax: ↓ 46 %

samtid bruk av Kaletra og

 

Cmin: ↓ 56 %

valproinsyre eller valproat.

 

Pga. induksjon av lamotrigin-

Oppstart eller seponering av

 

glukuronidering.

behandling med Kaletra hos

 

 

pasienter som allerede tar

 

Valproat: ↓

vedlikeholdsdose av lamotrigin:

 

 

lamotrigindosen må muligens

 

 

økes ved samtidig bruk av

 

 

Kaletra, eller reduseres dersom

 

 

Kaletra seponeres. For å se om

 

 

dosejustering av lamotrigin er

 

 

nødvendig bør derfor

 

 

monitorering av

 

 

plasmakonsentrasjonen av

 

 

lamotrigin utføres, spesielt før og

 

 

i løpet av de 2 første ukene etter

 

 

oppstart eller seponering av

 

 

Kaletra.

 

 

Hos pasienter som allerede bruker

 

 

Kaletra og som skal starte på

 

 

lamotrigin: Dosejustering er ikke

 

 

nødvendig om man følger den

 

 

anbefalte doseopptrappingen til

 

 

lamotrigin.

Antidepressiva og anxiolytika

 

 

 

 

Trazodon enkeltdose

Trazodon:

Det er ukjent om kombinasjonen

 

AUC: ↑ 2,4 ganger

lopinavir/ritonavir gir en lignende

(Ritonavir, 200 mg

 

økning i trazodoneksponering.

BID)

Bivirkningene kvalme,

Kombinasjonen bør brukes med

 

svimmelhet, hypotensjon og

forsiktighet og en lavere

 

synkope ble sett etter samtidig

trazodondose bør vurderes.

 

bruk av trazodon og ritonavir.

 

Antimykotika

 

 

Ketokonazol og

Ketokonazol, itrakonazol:

Høye doser av ketokonazol og

itrakonazol

Serumkonsentrasjonen kan øke

itrakonazol (> 200 mg/dag)

 

pga. Kaletras CYP3A-hemming.

anbefales ikke.

Vorikonazol

Vorikonazol:

Samtidig bruk av vorikonazol og

 

Konsentrasjonen kan reduseres.

lavdose ritonavir (100 mg BID)

 

 

som i Kaletra, bør unngås, med

 

 

mindre en nytte/risikovurdering

 

 

rettferdiggjør bruk av

 

 

vorikonazol.

Giktmidler:

Kolkisin, endose

 

Kolkisin:

Samtidig bruk av Kaletra og

 

 

AUC: ↑ 3 ganger

kolkisin er kontraindisert hos

(Ritonavir 200 mg to

 

Cmaks: ↑ 1,8 ganger

pasienter med nedsatt nyre-

ganger daglig)

 

Pga. P-gp- og/eller CYP3A4-

og/eller leverfunksjon pga. en

 

 

hemming forårsaket av ritonavir.

potensiell økning i alvorlige

 

 

 

og/eller livstruende

 

 

 

kolkisinrelaterte reaksjoner som

 

 

 

nevromuskulær toksisitet

 

 

 

(inkludert rabdomyolyse) (se pkt.

 

 

 

4.3 og 4.4). Dersom behandling

 

 

 

med Kaletra er nødvendig,

 

 

 

anbefales det en reduksjon i

 

 

 

kolkisindosen eller et opphold i

 

 

 

kolkisinbehandlingen hos

 

 

 

pasienter med normal nyre- eller

 

 

 

leverfunksjon. Se preparatomtalen

 

 

 

for kolkisin.

Antiinfektiva:

 

 

 

Fusidinsyre

 

Fusidinsyre:

Samtidig bruk av Kaletra og

 

 

Konsentrasjonen kan øke pga.

fusidinsyre er kontraindisert ved

 

 

CYP3A-hemming forårsaket av

dermatologiske indikasjoner pga.

 

 

lopinavir/ritonavir.

økt risiko for bivirkninger relatert

 

 

 

til fusidinsyre, spesielt

 

 

 

rabdomyolyse (se pkt. 4.3). Når

 

 

 

brukt ved osteoartikulære

 

 

 

infeksjoner der samtidig bruk er

 

 

 

uunngåelig, er nøye klinisk

 

 

 

monitorering med hensyn til

 

 

 

muskulære bivirkninger sterkt

 

 

 

anbefalt (se pkt. 4.4).

Antimykobakterielle midler

 

Bedakvilin

Bedakvilin:

Kombinasjon av bedakvilin

(enkeltdose)

AUC: ↑ 22 %

sammen med lopinavir/ritonavir

(Lopinavir/ritonavir

Cmaks: ↔

bør unngås pga. risikoen for

 

 

bedakvilinrelaterte bivirkninger.

400/100 mg BID,

En mer uttalt effekt på bedakvilin

Hvis nytten oppveier risikoen må

gjentatt dose)

plasmaeksponering kan observeres

samtidig administrering av

 

ved en langvarig samtidig

bedakvilin og lopinavir/ritonavir

 

administrering med

utføres med forsiktighet.

 

lopinavir/ritonavir.

Hyppigere overvåking av

 

 

 

elektrokardiogram og

 

CYP3A4-hemming sannsynligvis

transaminaser er anbefalt (se pkt.

 

pga. lopinavir/ritonavir.

4.5 og preparatomtalen for

 

 

 

bedakvilin).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

Pga. risikoen for forlenget QTc

BID)

AUC: ↑ 22 %

intervall assosiert med DM-6705,

 

 

anbefales hyppig EKG

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (aktiv

monitorering gjennom hele

400/100 mg BID)

delamanidmetabolitt):

behandlingsperioden med

 

AUC: ↑ 30 %

delamanid dersom samtidig

 

En mer uttalt effekt på DM-

administrering av delamanid og

 

lopinavir/ritonavir ansees som

 

6705 eksponering kan

nødvendig (se pkt. 4.4 og det

 

observeres ved en langvarig

henvises til preparatomtalen for

 

samtidig administrering med

delamanid).

 

lopinavir/ritonavir.

 

Rifabutin, 150 mg QD

Rifabutin (modersubstans og aktiv

Når gitt sammen med Kaletra, er

 

25-O-desacetylmetabolitt):

den anbefalte dosen av rifabutin

 

AUC: ↑ 5,7 ganger

150 mg tre ganger per uke på

 

Cmax: ↑ 3,5 ganger

faste dager (f.eks. mandag-

 

 

onsdag-fredag). Økt overvåkning

 

 

for rifabutin assosierte

 

 

bivirkninger, inkludert nøytropeni

 

 

og uveitt, bør utvises pga.

 

 

forventet økning i eksponering av

 

 

rifabutin. Ytterligere

 

 

dosereduksjon av rifabutin til 150

 

 

mg to ganger per uke på faste

 

 

dager er anbefalt for pasienter

 

 

hvor 150 mg tre ganger per uke

 

 

ikke blir tolerert. Det gjøres

 

 

oppmerksom på at dosering med

 

 

150 mg to ganger per uke kanskje

 

 

ikke gir en optimal ekponering

 

 

for rifabutin, noe som fører til en

 

 

risiko for rifamycin-resistens og

 

 

behandlingssvikt. Ingen

 

 

dosejustering er nødvendig for

 

 

Kaletra.

Rifampicin

Lopinavir:

Samtidig bruk av Kaletra og

 

Store reduksjoner i

rifampicin er ikke anbefalt da fall

 

lopinavirkonsentrasjonen kan ses

i lopinavirkonsentrasjonen kan gi

 

pga. rifampicins CYP3A-

en signifikant reduksjon i

 

induksjon.

lopinavirs terapeutiske effekt. En

 

 

 

dosejustering av Kaletra

 

 

 

400 mg/400 mg (dvs. Kaletra

 

 

 

400/100 mg + ritonavir 300 mg)

 

 

 

to ganger daglig har kompensert

 

 

 

for rifampicins CYP3A4-

 

 

 

induserende effekt. Imildertid kan

 

 

 

en slik dosejustering være

 

 

 

forbundet med ALAT/ASAT-

 

 

 

økning og økte gastrointestinale

 

 

 

forstyrrelser. Derfor bør denne

 

 

 

kombinasjonen unngås, med

 

 

 

mindre den anses høyst

 

 

 

nødvendig. Hvis kombinasjonen

 

 

 

anses uunngåelig, kan økte doser

 

 

 

av Kaletra på 400 mg/400 mg to

 

 

 

ganger daglig gis sammen med

 

 

 

rifampicin under nøye terapeutisk

 

 

 

overvåking og

 

 

 

sikkerhetsovervåkning.

 

 

 

Kaletradosen bør ikke opptitreres

 

 

 

før rifampicinbehandling er startet

 

 

 

(se pkt. 4.4).

Antipsykotika

 

 

 

Lurasidon

 

Konsentrasjonen av lurasidon er

Samtidig bruk med lurasidon er

 

 

forventet å øke pga. CYP3A-

kontraindisert (se pkt. 4.3).

 

 

hemming forårsaket av

 

 

 

lopinavir/ritonavir

 

Kvetiapin

 

Konsentrasjonen av kvetiapin er

Samtidig bruk av Kaletra og

 

 

forventet å øke pga. CYP3A-

kvetiapin er kontraindisert da det

 

 

hemming forårsaket av

kan øke kvetiapinrelatert

 

 

lopinavir/ritonavir

toksisitet.

Benzodiazepiner

 

 

 

Midazolam

 

Oralt midazolam:

Kaletra skal ikke gis samtidig

 

 

AUC: ↑ 13 ganger

med oralt midazolam (se pkt.

 

 

Parenteralt midazolam:

4.3). Forsiktighet bør utvises ved

 

 

AUC: ↑ 4 ganger

samtidig bruk av Kaletra og

 

 

pga. Kaletras CYP3A-hemming

parenteralt midazolam. Dersom

 

 

 

Kaletra gis samtidig med

 

 

 

parenteralt midazolam, bør dette

 

 

 

gjøres på en intensivavdeling eller

 

 

 

lignende som sikrer grundig

 

 

 

klinisk overvåkning og

 

 

 

hensiktsmessig medisinsk

 

 

 

behandling i tilfelle

 

 

 

respirasjonshemming og/eller

 

 

 

langvarig sedasjon. Dosejustering

 

 

 

av midazalom bør vurderes,

 

 

 

særlig hvis det gis mer enn en

 

 

 

enkeltdose med midazolam.

Beta2-adrenoreseptoragonister (langtidsvirkende)

Salmeterol

Salmeterol:

Kombinasjonen kan resultere i

 

Konsentrasjonen er forventet å

økt risiko for kardiovaskulære

 

øke pga. CYP3A-hemming

bivirkninger relatert til

 

forårsaket av lopinavir/ritonavir.

salmeterol, inkludert QT-

 

 

forlengelse, palpitasjoner og

 

 

sinustakykardi.

 

 

Samtidig bruk av Kaletra og

 

 

salmeterol er derfor ikke anbefalt

 

 

(se pkt. 4.4).

Kalsiumantagonister

 

 

Felodipin, nifedipin og

Felodipin, nifedipin, nikardipin:

Klinisk overvåking av

nikardipin

Konsentrasjonen kan øke pga.

terapeutiske effekter og

 

Kaletras CYP3A-hemming.

bivirkninger anbefales når disse

 

 

legemidlene brukes samtidig med

 

 

Kaletra.

Kortikosteroider

 

 

Deksametason

Lopinavir:

Klinisk overvåking av antiviral

 

Konsentrasjonen kan reduseres

effekt anbefales når disse

 

pga. deksametasons CYP3A-

legemidlene brukes samtidig med

 

induksjon.

Kaletra.

 

 

 

Flutikasonpropionat,

Flutikasonpropionat, 50 mikrog

Det kan forventes større effekt når

budesonid eller

intranasalt 4 ganger daglig:

flutikasonpropionat inhaleres. Det

triamcinolon til

Plasmakonsentrasjon ↑

er rapportert om systemiske

inhalering, injisering

Kortisolnivå ↓ 86 %

kortikosteroideffekter, inklusive

eller intranasal bruk

 

Cushings syndrom og

 

 

binyrehemming hos pasienter

 

 

som har fått ritonavir og inhalert

 

 

eller intranasalt administrert

 

 

flutikasonpropionat. Dette kan

 

 

også forekomme for andre

 

 

kortikosteroider som

 

 

metaboliseres via P450 3A-

 

 

systemet, f.eks. budesonid og

 

 

triamcinolon. Samtidig bruk av

 

 

Kaletra og slike glukokortikoider

 

 

anbefales derfor ikke, så sant ikke

 

 

behandlingens mulige nytte

 

 

oppveier risikoen for systemiske

 

 

effekter av kortikosteroider (se

 

 

pkt. 4.4). Det bør vurderes å

 

 

redusere glukokortikoiddosen

 

 

sammen med nøye overvåking av

 

 

lokale og systemiske effekter eller

 

 

bytte til et annet glukokortikoid

 

 

som ikke er substrat for CYP3A4

 

 

(f.eks. beklometason). Dersom

 

 

glukokortikoider skal seponeres

 

 

må dosen reduseres gradvis over

 

 

lengre tid.

Fosfodiesterase (PDE5)-hemmere

Avanafil (ritonavir 600

Avanafil:

Samtidig bruk av avanafil og

mg BID)

AUC: ↑ 13 ganger

Kaletra er kontraindisert (se pkt.

 

pga. CYP3A-hemming forårsaket

4.3).

 

av lopinavir/ritonavir.

 

 

 

 

Tadalafil

Tadalafil:

Ved behandling av

 

AUC: ↑ 2 ganger

lungearteriehypertensjon:

 

pga. CYP3A4-hemming

Samtidig bruk av Kaletra og

 

forårsaket av lopinavir/ritonavir.

sildenafil er kontraindisert (se

 

 

pkt. 4.3). Samtidig bruk av

Sildenafil

Sildenafil:

Kaletra og tadalafil er ikke

 

AUC: ↑ 11 ganger

anbefalt.

 

pga. CYP3A-hemming forårsaket

Ved erektil dysfunksjon:

 

av lopinavir/ritonavir.

 

 

Særlig forsiktighet må utvises når

 

 

sildenafil eller tadalafil forskrives

 

 

til pasienter som får Kaletra.

 

 

Bivirkninger må overvåkes

 

 

ekstra nøye, inklusive

 

 

hypotensjon, synkope,

 

 

synsforandringer og langvarig

 

 

ereksjon (se pkt. 4.4).

 

 

Ved samtidig bruk av Kaletra skal

 

 

sildenafildosen ikke overskride

 

 

25 mg pr. 48 timer, og

 

 

tadalafildosen skal ikke

 

 

overskride 10 mg pr. 72 timer.

Vardenafil

Vardenafil:

Bruk av vardenafil sammen med

 

AUC: ↑ 49 ganger

Kaletra er kontraindisert (se pkt.

 

pga. Kaletras CYP3A-hemming.

4.3).

 

 

 

HCV-proteasehemmere

 

 

Boceprevir 800 mg

Boceprevir:

Samtidig bruk av Kaletra og

tre ganger daglig

AUC: ↓ 45 %

boceprevir er ikke anbefalt.

 

Cmax: ↓ 50 %

 

 

Cmin: ↓ 57 %

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34 %

 

 

Cmax: ↓ 30 %

 

 

Cmin: ↓ 43 %

 

Simeprevir 200 mg

Simeprevir:

Det er ikke anbefalt å bruke

daglig (ritonavir 100 mg

AUC: ↑ 7,2 ganger

Kaletra samtidig med simeprevir.

BID)

Cmax: ↑ 4,7 ganger

 

 

Cmin: ↑ 14,4 ganger

 

Telaprevir 750 mg

Telaprevir:

Samtidig bruk av Kaletra og

tre ganger daglig

AUC: ↓ 54 %

teleprevir er ikke anbefalt.

 

Cmax: ↓ 53 %

 

 

Cmin: ↓ 52 %

 

 

Lopinavir: ↔

 

Naturlegemidler

Prikkperikum/Johannes

Lopinavir:

Naturlegemidler inneholdende

urt (Hypericum

Konsentrasjonen kan reduseres

prikkperikum skal ikke

perforatum)

pga. naturlegemiddelet

kombineres med lopinavir og

 

prikkperikums CYP3A-

ritonavir. Hvis en pasient allerede

 

induksjon.

bruker prikkperikum, avsluttes

 

 

bruken og virusnivå måles hvis

 

 

mulig. Lopinavir- og

 

 

ritonavirnivået kan øke når

 

 

prikkperikum seponeres.

 

 

Kaletradosen må eventuelt

 

 

justeres. Den induserende

 

 

effekten kan vare i minst 2 uker

 

 

etter seponering av behandling

 

 

med prikkperikum (se pkt. 4.3).

 

 

Behandling med Kaletra kan

 

 

derfor trygt startes 2 uker etter

 

 

seponering av prikkperikum.

Immunsuppressiva

 

 

Ciklosporin, sirolimus

Ciklosporin, sirolimus

Hyppigere terapeutisk

(rapamycin) og

(rapamycin), tacrolimus:

konsentrasjonsovervåkning

tacrolimus

Konsentrasjonen kan øke pga.

anbefales inntil plasmanivået av

 

Kaletras CYP3A-hemming.

disse legemidlene har stabilisert

 

 

seg.

Lipidsenkende midler

 

 

Lovastatin og

Lovastatin, simvastatin:

Siden økt konsentrasjon av HMG-

simvastatin

Betydelig økt

CoA-reduktasehemmere kan

 

plasmakonsentrasjon pga.

medføre myopati, inklusive

 

Kaletras CYP3A-hemming.

rabdomyolyse, er kombinasjon av

 

 

disse legemidlene med Kaletra

 

 

kontraindisert (se pkt. 4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin:

Kombinasjon av Kaletra og

 

AUC: ↑ 5,9 ganger

atorvastatin anbefales ikke. Hvis

 

Cmax: ↑ 4,7 ganger

bruk av atorvastatin anses høyst

 

pga. Kaletras CYP3A-hemming.

nødvendig, bør lavest mulig

 

 

atorvastatindose gis under

 

 

grundig sikkerhetsovervåking (se

 

 

pkt. 4.4).

Rosuvastatin, 20 mg QD

Rosuvastatin:

Forsiktighet bør utvises og

 

AUC: ↑ 2 ganger

reduserte doser bør vurderes når

 

Cmax: ↑ 5 ganger

Kaletra gis samtidig med

 

Selv om rosuvastatin i liten grad

rosuvastatin (se pkt. 4.4).

 

metaboliseres av CYP3A4, ble

 

 

det observert økt

 

 

plasmakonsentrasjon.

 

 

Mekanismen til denne

 

 

interaksjonen kan være en følge

 

 

av hemming av

 

 

transportproteiner.

 

Fluvastatin og

Fluvastatin, pravastatin:

Hvis behandling med en HMG-

pravastatin

Det forventes ingen klinisk

CoA-reduktasehemmer er

 

relevante interaksjoner.

indisert, anbefales fluvastatin

 

Pravastatin metaboliseres ikke av

eller pravastatin.

 

CYP450.

 

 

Fluvastatin metaboliseres delvis

 

 

av CYP2C9.

 

Opioider

Buprenorfin, 16 mg QD

Buprenorfin: ↔

Dosejustering ikke nødvendig.

 

 

 

Metadon

Metadon: ↓

Det anfales å overvåke

 

 

plasmakonsentrasjonen av

 

 

metadon.

Orale antikonseptiva

 

 

Etinyløstradiol

Etinyløstradiol: ↓

Ved samtidig bruk av Kaletra og

 

 

antikonseptiva som inneholder

 

 

etinyløstradiol (uansett

 

 

prevensjonsformulering, f.eks.

 

 

oral eller plaster) må det brukes

 

 

andre prevensjonsmidler i tillegg.

Røykeavvenningsmidler

 

 

Bupropion

Buproprion og dets aktive

Hvis samtidig bruk av

 

metabolitt, hydroksybupropion:

lopinavir/ritonavir og bupropion

 

AUC og Cmax ↓ ~50 %

anses uunngåelig, bør dette skje

 

 

under nøye klinisk overvåking av

 

Denne effekten kan skyldes

effekten til bupropion, uten å

 

induksjon av

overskride anbefalt dose, tross

 

bupropionmetabolisme.

observert induksjon.

 

 

 

Vasodilaterende legemidler:

 

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Det bør utvises forsiktighet ved

 

Plasmakonsentrasjonen av

samtidig administrasjon av

 

lopinavir/ritonavir kan minke pga.

Kaletra og bosentan.

 

CYP3A4-induksjon forårsaket av

Når Kaletra brukes sammen med

 

bosentan.

bosentan, bør effekt av HIV-

 

 

behandlingen monitoreres og

 

Bosentan:

pasientene bør observeres nøye

 

AUC: ↑ 5 ganger

mht. bosentantoksisitet, spesielt i

 

Cmaks: ↑ 6 ganger

løpet av den første uken med

 

Initialt, bosentan Cmin: ↑ omtrent

samtidig bruk.

 

48 ganger.

 

 

Pga. CYP3A4-hemming

 

 

forårsaket av lopinavir/ritonavir.

 

Riociguat

Serumkonsentrasjoner kan bli

Samtidig administrering av

 

forhøyet pga. CYP3A- og P-gp-

riociguat med Kaletra er ikke

 

hemming forårsaket av Kaletra.

anbefalt (se pkt. 4.4 og det

 

 

henvises til produktinformasjon

 

 

for riociguat).

Andre legemidler

 

 

Basert på kjente metabolismeprofiler, forventes ingen klinisk signifikante interaksjoner mellom

Kaletra og dapson, trimetoprim/sulfametoksazol, azitromycin eller flukonazol.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Når det er bestemt å bruke antiretrovirale legemidler til behandling av HIV-infeksjon hos gravide kvinner, for å redusere risikoen for HIV overføring til den nyfødte, bør dyrestudier samt kliniske erfaringer hos gravide kvinner tas med i betraktning for å karakterisere sikkerheten for fosteret.

Lopinavir/ritonavir har blitt evaluert hos mer enn 3000 kvinner under graviditet, av disse over 1000 i løpet av første trimester.

Ved overvåkning etter markedsføring gjennom ”Antiretroviral Pregnancy Registry”, etablert siden januar 1989, var det ikke rapportert en økt risiko for fosterskade ved Kaletra eksponering blant over

1000 kvinner under første trimester. Forekomsten av fødselsdefekter etter eksponering for lopinavir i hvilket som helst trimester er sammenlignbar med forekomsten observert i den generelle befolkningen. Det var ikke sett noen mønster av fødselsdefekter som tyder på en felles etiologi. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Basert på data nevnt, er misdannelsesrisikoen lite sannsynlig hos mennesker. Lopinavir kan brukes under graviditet hvis det er klinisk nødvendig.

Amming

Forsøk på rotter viste at lopinavir utskilles i morsmelk. Det er ukjent om legemiddelet utskilles i morsmelk hos mennesker. For å unngå overføring av HIV er det anbefalt at HIV-infiserte mødre ikke under noen omstendighet ammer sine barn.

Fertilitet

Dyrestudier har ikke vist noen effekter på fertilitet. Ingen humane data på effekt av lopinavir/ritonavir på fertilitet er tilgjengelig.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter bør informeres om at kvalme er rapportert under behandling med Kaletra (se pkt. 4.8).

4.8 Bivirkninger

a. Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Sikkerheten til Kaletra har blitt undersøkt hos over 2600 pasienter i kliniske studier i fase II-IV, hvorav mer enn 700 har fått en dose på 800/200 mg (6 kapsler eller 4 tabletter) en gang daglig. I tillegg til nukleoside reverstranskriptasehemmere (NRTIer) ble Kaletra i noen studier brukt i kombinasjon med efavirenz eller nevirapin.

De vanligste bivirkningene relatert til behandling med Kaletra i kliniske studier var diaré, kvalme, oppkast, hypertriglyseridemi og hyperkolesterolemi. Diaré, kvalme og oppkast kan forekomme i begynnelsen av behandlingen mens hypertriglyseridemi og hyperkolesterolemi kan forekomme senere. Bivirkninger førte til avbrutt studiedeltagelse for 7 % av forsøkspersonene i fase II-IV.

Det er viktig å merke seg at det er rapportert om pankreatitt hos pasienter som får Kaletra, inklusive de som utviklet hypertriglyseridemi. Videre er det rapportert om sjeldne økninger i PR-intervall i løpet av behandling med Kaletra (se pkt. 4.4).

b. Tabell over bivirkninger

Bivirkninger fra kliniske studier og erfaring etter markedsføring hos voksne og pediatriske pasienter:

Følgende hendelser er identifisert som bivirkninger. Frekvenskategoriene inkluderer alle rapporterte hendelser av moderat til sterk grad, uavhengig av individuell vurdering av sammenheng med behandlingen. Bivirkningene er oppført etter organklassesystemet. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100) og ikke kjent (kan ikke anslås fra tilgjengelige data).

Hendelser med frekvens ”Ikke kjent” er identifisert ved overvåking etter markedsføring.

Bivirkninger i kliniske studier og etter markedsføring hos voksne

Organklassesystem

Frekvens

Bivirkning

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Svært vanlige

Infeksjon i øvre luftveier

 

Vanlige

Infeksjon i nedre luftveier,

 

 

hudinfeksjoner inkludert

 

 

cellulitt, betennelse i

 

 

hårfollikler (follikulitt) og

 

 

furunkler

Sykdommer i blod og lymfatiske

Vanlige

Anemi, leukopeni, nøytropeni,

organer

 

lymfadenopati

Forstyrrelser i immunsystemet

Vanlige

Overfølsomhet inkludert

 

 

urtikaria og angioødem

 

Mindre vanlige

Immunrekonstituering

 

 

inflammatorisk syndrom

Endokrine sykdommer

Mindre vanlige

Hypogonadisme

Stoffskifte- og ernæringsbetingede

Vanlige

Blodsukkerforstyrrelser

sykdommer

 

inkludert diabetes mellitus,

 

 

hypertriglyseridemi,

 

 

hyperkolesterolemi, vekttap,

 

 

redusert appetitt

 

Mindre vanlige

Vektøkning, økt appetitt

Psykiatriske lidelser

Vanlige

Angst

 

Mindre vanlige

Uvanlige drømmer, nedsatt

 

 

libido

Nevrologiske sykdommer

Vanlige

Hodepine (inkludert migrene),

 

 

nevropati (inkludert perifer

 

 

nevropati), svimmelhet,

 

 

søvnløshet

 

Mindre vanlige

Cerebrovaskulære hendelser,

 

 

kramper, tap av smaksfølelse,

 

 

smaksforstyrrelser, skjelvinger

Øyesykdommer

Mindre vanlige

Synsforstyrrelser

Sykdommer i øre og labyrint

Mindre vanlige

Øresus, vertigo

Hjertesykdommer

Mindre vanlige

Aterosklerose så som

 

 

hjerteinfarkt,

 

 

atrioventrikulærblokk,

 

 

trikuspidal klaffefeil

Karsykdommer

Vanlige

Hypertensjon

 

Mindre vanlige

Dyp venetrombose

Gastrointestinale sykdommer

Svært vanlige

Diaré, kvalme

 

Vanlige

Pankreatitt1, oppkast,

 

 

gastroøsofageal

 

 

reflukssykdom,gastroenteritt

 

 

og kolitt, abdominalsmerter

 

 

(øvre og nedre), oppblåst

 

 

mage, dyspepsi, hemoroider,

 

 

flatulens

 

Mindre vanlige

Gastrointestinal blødning

 

 

inkludert gastrointestinalt

 

 

ulcus, duodenitt, gastritt og

 

 

rektalblødning, stomatitt og

 

 

oralt ulcus, fekal inkontinens,

 

 

forstoppelse, munntørrhet

Sykdommer i lever og galleveier

Vanlige

Hepatitt inkludert forhøyet

 

 

ASAT, ALAT og GGT

 

Mindre vanlige

Hepatisk steatose,

 

 

hepatomegali, cholangitt,

 

 

hyperbilirubinemi

 

Ikke kjent

Gulsott

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige

Utslett inkludert

 

 

makulopapler, dermatitt/utslett

 

 

inkludert eksem og seborreisk

 

 

dermatitt, nattesvette, kløe

 

Mindre vanlige

Hårtap, kapillaritt, vaskulitt

 

Stevens-Johnson syndrom,

 

 

 

Ikke kjent

erythema multiforme

Sykdommer i muskler, bindevev og

Vanlige

Myalgi, muskel- og

skjelett

 

skjelettsmerter inkludert

 

 

artralgi og ryggsmerter,

 

 

muskelsykdommer som

 

 

muskelsvakhet og spasmer

 

Mindre vanlige

Rabdomyolyse, osteonekrose

Sykdommer i nyre- og urinveier

Mindre vanlige

Redusert kreatinin-clearence,

 

 

nefritt, hematuri

Lidelser i kjønnsorganer og

Vanlige

Erektil dysfunksjon,

brystsykdommer

 

menstruasjonsforstyrrelser,

 

 

amenoré, menoragi

Generelle lidelser og reaksjoner på

Vanlige

Tretthet (fatigue) inkludert

administrasjonsstedet

 

asteni

1 Se pkt. 4.4: pankreatitt og lipider.

 

 

c. Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Cushings syndrom er rapportert hos pasienter som har fått ritonavir i kombinasjon med flutikasonpropionat administrert ved inhalasjon eller intranasalt; dette kan også forekomme med andre kortikosteroider som metaboliseres via P450 3A, f.eks. budesonid (se pkt. 4.4 og 4.5).

Forhøyet kreatinfosfokinase (CPK), myalgi, myositt og i sjeldne tilfeller rabdomyolyse, er rapportert med proteasehemmere, spesielt i kombinasjon med nukleoside reverstranskriptasehemmere.

Metabolske parametre

Vekt og nivåer av lipider og glukose i blodet kan øke i løpet av antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt ved oppstart av antiretroviral kombinasjonsterapi (CART) kan det oppstå en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske infeksjoner. Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom, tyreotoksikose) har også blitt rapportert, men den rapporterte tiden til utbruddet er variabel og utbrudd kan oppstå mange måneder etter behandlingsstart (se pkt. 4.4).

Tilfeller av osteonekrose er rapportert, spesielt hos pasienter med kjente, generelle risikofaktorer, fremskreden HIV sykdom eller langvarig behandling med antiretroviral kombinasjonsterapi (CART). Forekomsten av dette er ikke kjent (se pkt. 4.4).

d. Pediatrisk populasjon

Hos barn på 2 år og eldre er bivirkningsmønsteret som hos voksne (se tabellen under avsnitt b).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Per i dag er det begrenset erfaring med akutt overdosering av Kaletra hos mennesker.

Kliniske bivirkninger som ble observert hos hunder inkluderte spyttavsondring, emesis og diaré/ unormal avføring. Tegnene til toksisitet som ble observert hos mus, rotter og hunder omfattet nedsatt aktivitet, ataksi, avmagring, dehydrering og tremor.

Det finnes ingen bestemt motgift for overdosering av Kaletra. Behandling av overdosering må bestå av generelle tiltak inkludert overvåkning av vitale funksjoner og observasjon av pasientens kliniske status. Ved behov elimineres uabsorberte virkestoffer ved å indusere brekninger eller utføre tarmskylling. Administrering av medisinsk kull kan også bli brukt som hjelp til å fjerne uabsorberte virkestoffer. Siden Kaletra i høy grad er proteinbundet, er dialyse sannsynligvis ikke fordelaktig med tanke på effektivt å fjerne virkestoffene.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: antivirale midler til systemisk bruk, antivirale midler for behandling av HIV-infeksjoner, kombinasjoner, ATC-kode: J05AR10

Virkningsmekanisme

Lopinavir gir Kaletra den antivirale effekten. Lopinavir hemmer HIV-1- og HIV-2-proteasen. Denne hemmingen av HIV-proteasen hindrer at gag-pol polyproteinet splittes, noe som resulterer i dannelse av umodent, ikke-infeksiøst virus.

Effekter på elektrokardiogram

QTcF-intervall er undersøkt i en randomisert, placebo og aktiv (moksifloksacin 400 mg engang daglig) krysskontrollert studie hos 39 friske forsøkspersoner med 10 målinger over 12 timer ved dag 3. De maksimale gjennomsnittsforskjellene (95 % øvre konfidensgrense) i QTcF fra placebo var 3,6 (6,3) og 13,1 (15,8) for henholdsvis 400/100 mg to ganger daglig og supraterapeutiske 800/200 mg to

ganger daglig LPV/r. Den induserte forlengelsen av QRS-intervallet fra 6 msek til 9,5 msek med høy dose lopinavir/ritonavir (800/200 mg to ganger daglig) bidrar til QT-forlengelsen. De to regimene resulterte i eksponeringer ved dag 3 som var ca. 1,5 og 3 ganger høyere enn de som er observert med anbefalte LPV/r-doser på en eller to ganger daglig ved steady state. Ingen av individene opplevde

økning i QTcF ≥ 60 msek fra baseline eller et QTcF-intervall som overskred den potensielle klinisk relevante terskelen på 500 msek.

Beskjeden forlengelse av PR-intervallet var også sett hos individer som fikk lopinar/ritonavir i samme studie ved dag 3. De gjennomsnittlige forandringene i PR-intervall fra baseline var fra 11,6 msek til 24,4 msek i 12-timersintervallet etter dosering. Maksimum PR-intervall var 286 msek og ingen 2. eller 3. grads hjerteblokk var observert (se pkt. 4.4).

Antiviral aktivitet in vitro

Den antivirale aktiviteten til liponavir mot laboratorie- og kliniske HIV-stammer in vitro ble evaluert i henholdsvis akutt infiserte lymfoblastcellelinjer og i perifere lymfocytter i blodet. I fravær av humant serum, var gjennomsnittlig IC50 for lopinavir mot fem forskjellige HIV-1-laboratoriestammer 19 nM. I fravær og tilstedeværelse av 50 % humant serum, var gjennomsnittlig IC50 for lopinavir mot HIV-1IIIB i MT4-celler henholdsvis 17 nM og 102 nM. I fravær av humant serum, var gjennomsnittlig IC50 for lopinavir 6,5 nM mot flere kliniske HIV-1-kulturer.

Resistens

In vitro resistensseleksjon

HIV-1-kulturer med redusert følsomhet overfor lopinavir har blitt selektert in vitro. HIV-1 har blitt dyrket i in vitro med lopinavir alene og med lopinavir pluss ritonavir i konsentrasjonsforhold som representerer plasmakonsentrasjonsintervallene som observeres ved Kaletrabehandling. Genotype- og fenotypeanalyser av selekterte virus i disse kulturene tyder på at tilstedeværelsen av ritonavir, i disse konsentrasjonsforholdene, ikke influerer målbart på seleksjonen av lopinavirresistente virus. Generelt tyder in vitro-karakteriseringen av fenotypisk kryssresistens mellom lopinavir og andre proteasehemmere på at redusert følsomhet for lopinavir samsvarte i høy grad med redusert følsomhet for ritonavir og indinavir, men ikke i høy grad med redusert følsomhet for amprenavir, sakinavir og nelfinavir.

Resistensanalyse i ARV-naive pasienter

I kliniske studier med begrenset antall analyserte kulturer er seleksjonen av resistens mot lopinavir ikke observert hos naiive pasienter uten signifikant resistens mot proteasehemmere ved behandlingsstart. Se under for ytterligere beskrivelse av de kliniske studiene.

Resistensanalyse i pasienter behandlet med PI

Seleksjonen av resistens mot lopinavir hos pasienter som ikke hadde lyktes med proteasehemmerbehandling ble karakterisert ved analyse av longitudinalkulturer fra 19 pasienter behandlet tidligere med proteasehemmer i to fase II og en fase III studie. Disse pasientene opplevde enten ufullstendig virushemming eller virustilbakefall etter initial respons på Kaletra. Pasientene viste også økende in vitro-resistens mellom baseline og tilbakefall (definert som fremkomst av nye mutasjoner eller 2 ganger endring i fenotypisk følsomhet for lopinavir). Økende resistens var mest vanlig hos pasienter med baselinekulturer med flere proteasehemmerrelaterte mutasjoner men < 40 ganger redusert følsomhet for lopinavir ved baseline. Mutasjonene V82A, I54V og M46I fremkom oftest. Mutasjonene L33F, I50V og V32I kombinert med I47V/A var også observert. De 19 isolatene viste 4,3 ganger økning i IC50 sammenlignet med baseline kulturer (fra 6,2 til 43 ganger, sammenlignet med villtype virus).

Genotypiske korrelater med redusert fenotypisk følsomhet overfor lopinavir i virus selektert av andre proteasehemmere. Den antivirale aktiviteten til lopinavir in vitro mot 112 kliniske kulturer, som ble tatt fra pasienter etter mislykket behandling med én eller flere proteasehemmere, ble målt. I materialet ble følgende mutasjoner i HIV-proteasen forbundet med redusert in vitro-følsomhet for lopinavir påvist: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V og L90M. Median EC50 for lopinavir mot kulturer med 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 og 8 - 10 mutasjoner ved

aminosyreposisjonene ovenfor var henholdsvis 0,8, 2,7, 13,5 og 44,0 ganger høyere enn EC50 mot HIV-villtypen. De 16 viruskulturene som viste > 20 ganger endring i følsomhet inneholdt alle mutasjoner i posisjonene 10, 54, 63 pluss 82 og/eller 84. I tillegg inneholdt de en median på 3 mutasjoner ved aminosyreposisjonene 20, 24, 46, 53, 71 og 90. I tillegg til de mutasjonene som ble beskrevet over er mutasjonene V32I og I47A observert i tilbakefallskulturer med redusert lopinavirfølsomhet fra pasienter behandlet tidligere med proteasehemmer som får behandling med Kaletra og mutasjonene I47A og L76V har blitt observert i tilbakefallskulturer med redusert lopinavirfølsomhet fra pasienter som behandles med Kaletra.

Konklusjoner om betydningen av spesielle mutasjoner eller mutasjonsmønstre vil forandre seg med ytterligere data, og det anbefales alltid å sjekke gjeldende fortolkningssystemer for analyse av resultater fra resistensundersøkelser.

Antiviral aktivitet hos pasienter med mislykket proteasehemmerbehandling

Den kliniske relevansen av redusert følsomhet in vitro overfor lopinavir har blitt undersøkt ved å vurdere den virologiske responsen på behandling med Kaletra, med hensyn til baseline viral genotype og fenotype, hos 56 pasienter som hadde tidligere mislykket behandling med flere proteasehemmere. EC50 for lopinavir mot 56 baseline viruskulturer varierte fra 0,6 til 96 ganger høyere i forhold til EC50 mot HIV-villtype. Etter 48 ukers behandling med Kaletra, efavirenz og nukleosid reverstranskriptasehemmere ble plasma HIV-RNA ≤ 400 kopier/ml observert i 93 % (25/27) 73 % (11/15) og 25 % (2/8) av pasientene med henholdsvis < 10 ganger, 10 til 40 ganger og > 40 ganger redusert følsomhet for lopinavir ved baseline. I tillegg ble det observert virologisk respons hos 91 % (21/23), 71 % (15/21) og 33 % (2/6) av pasientene som hadde hhv 0 - 5, 6 - 7 og 8 - 10 av mutasjonene i HIV-proteasen nevnt ovenfor i HIV-proteasen forbundet med redusert in vitro-følsomhet for lopinavir. Siden disse pasientene ikke tidligere hadde fått Kaletra eller efavirenz, kan responsen delvis tilskrives den antivirale aktiviteten til efavirenz, spesielt hos pasienter som hadde kraftig lopinavirresistent virus. Studien omfattet ingen kontrollgruppe med pasienter som ikke fikk Kaletra.

Kryssresistens

Aktiviteten til andre proteasehemmer mot kulturer som har utviklet økende resistens mot lopinavir etter behandling med Kaletra hos proteasehemmererfarne pasienter: nærvær av kryssresistens mot andre proteasehemmere ble analysert i 18 tilbakefallskulturer som hadde vist resistensutvikling mot lopinavir i løpet av 3 fase II og en fase III studie med Kaletra hos proteasehemmererfarne pasienter. Median økning i IC50 for lopinavir for disse 18 kulturene ved baseline og tilbakefall var henholdsvis 6,9 og 63 ganger, sammenlignet med villtype virus. Vanligvis hadde tilbakefallskulturene beholdt (hvis kryssresistens ved baseline) eller utviklet signifikant kryssresistens mot indinavir, sakinavir og atazanavir. Beskjedne reduksjoner i amprenaviraktivitet ble observert med en gjennomsnittlig økning i IC50 fra 3,7 til 8 ganger i henholdsvis baseline- og tilbakefallskulturene. Kulturene beholdt følsomhet mot tipranavir med en median økning i IC50 fra 1,9 til 1,8 ganger i henholdsvis baseline- og tilbakefallskulturene, sammenlignet med villtype virus. Se preparatomtalen for Aptivus for ytterligere informasjon om bruken av tipranavir, inkludert genotypiske responsindikatorer, ved behandling av lopinavirresistent HIV-1-infeksjon.

Kliniske resultater

Effekten av Kaletra (i kombinasjon med andre antiretrovirale midler) på biologiske markører (plasma HIV-RNA-nivåer og CD4+ T-celle4 tall) har blitt undersøkt i kontrollerte studier av Kaletra med 48 ti 360 ukers varighet.

Til voksne

Pasienter uten tidligere antiretroviral behandling

M98-863 var en randomisert dobbeltblindet studie av 653 antiretroviral-naive pasienter som ble behandlet med Kaletra (400/100 mg to ganger daglig) sammenlignet med nelfinavir (750 mg tre ganger daglig) pluss stavudin og lamivudin. Gjennomsnittlig CD4 baselinecelletall var 259 celler/mm3

(fra 2 til 949 celler/mm3) og gjennomsnittet for baseline plasma HIV-1-RNA var 4,9 log10 kopier/ml (fra 2,6 til 6,8 log10 kopier/ml).

Tabell 1

Resultat ved uke 48: Studie M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 kopier/ml*

75 %

63 %

HIV RNA < 50 kopier /ml*†

67 %

52 %

Gjennomsnittlig økning fra

baseline i CD4+ T-celletall

 

 

(celler/mm3)

 

 

* intent-to-treat analysen hvor pasienter med manglende verdier betraktes som virologisk svikt

† p<0.001

113 pasienter behandlet med nelfinavir og 74 pasienter behandlet med lopinavir/ritonavir hadde HIV RNA høyere enn 400 kopier/ml under behandling, fra uke 24 til og med uke 96. Av disse kunne isolater fra 96 nelfinavirbehandlede og 51 lopinavir/ritonavir-behandlede pasienter tas ut til resistenstesting. Nelfinavirresistens, definert som nærvær av D30N eller L90M mutasjon i protease, ble observert hos 41 av 96 (43 %) pasienter. Lopinavirresistens, definert som nærvær av primære eller aktive sete-mutasjoner i protease (se over) ble ikke observert hos noen av de 51 pasientene. Manglende resistens mot lopinavir ble bekreftet av fenotypisk bestemmelse.

M05-730-studien var en randomisert, åpen, multisenterstudie som sammenlignet behandling med Kaletra 800/200 mg en gang daglig pluss tenofovir DF og emtricitabin mot Kaletra 400/100 mg to ganger daglig pluss tenofovir DF og emtricitabin hos 664 antiretroviral behandlingsnaive pasienter.

Resultatene fra denne studien er kanskje ikke helt ekstrapolerbare når andre legemiddelregimer brukes i bunn sammen med Kaletra, med tanke på farmakokinetisk interaksjon mellom Kaletra og tenofovir (se pkt. 4.5). Pasientene ble randomiserte i en 1:1 ratio til enten Kaletra 800/200 mg en gang daglig (n = 333) eller Kaletra 400/100 mg to ganger daglig (n = 331). Ytterligere fordeling i hver gruppe var 1:1 (tablett mot myk kapsel). Pasientene fikk enten tablett- eller myk kapselformulering i 8 uker. Deretter fikk alle pasientene tablett en gang daglig eller to ganger daglig i resten av studien. Pasientene fikk emtricitabin 200 mg en gang daglig og tenofovir DF 300 mg en gang daglig. Det ble vist at dosering én gang daglig ikke var dårligere, etter protokollens definisjon, sammenlignet med dosering to ganger daglig hvis den nedre grensen av 95 % konfidensintervallet for forskjellen i andel responderende pasienter (én gang daglig minus to ganger daglig) utelukket -12 % i uke 48. Gjennomsnittsalderen til pasientene var 39 år (fra 19 til 71 år), 75 % var kaukasiske og 78 % var menn. Gjennomsnittlig baseline til CD4+ T-celletall var 216 celler/mm3 (fra 20 til 775 celler/mm3) og gjennomsnittlig baseline til plasma HIV-1-RNA var 5,0 log10 kopier/ml (fra 1,7 til 7,0 log10 kopier/ml).

Tabell 2

Virologisk respons hos studiepasienter i uke 48 og uke 96

 

 

Uke 48

 

 

Uke 96

 

 

QD

BID

Forskjell

QD

BID

Forskjell

 

 

 

[95 % CI]

 

 

[95 % CI]

NC= Svikt

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3 %

 

(77,2 %)

(75,8 %)

[-5,1, 7,8]

(64,9 %)

(69,2 %)

[-11,5, 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

Observerte data

257/295

250/280

-2,2 %

216/247

229/248

-4,9 %

 

(87,1 %)

(89,3 %)

[-7,4, 3,1]

(87,4 %)

(92,3 %)

[-10,2, 0,4]

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig

 

 

økning fra

 

 

 

 

 

 

baseline i CD4+

 

 

 

 

 

 

T-celletall

 

 

 

 

 

 

(celler/mm3)

 

 

 

 

 

 

Til og med uke 96 var resultater fra genotypisk resistenstesting tilgjengelig fra 25 pasienter i QD gruppen og 26 pasienter i BID gruppen som hadde ufullstendig virologisk respons. Ingen pasienter i QD gruppen utviklet lopinavirresistens, og 1 pasient i BID gruppen som hadde signifikant proteasehemmerresistens ved baseline utviklet i tillegg lopinavirresistens i løpet av studien.

Opprettholdt virologisk respons på Kaletra (kombinert med nukleosid/nukleotid revers- transkriptasehemmere) er også observert i en mindre fase II-studie (M97-720) i løpet av 360 ukers behandling. Fra begynnelsen av var det 100 pasienter som ble behandlet med Kaletra i studien (inkludert 51 pasienter som fikk 400/100 mg to ganger daglig og 49 pasienter som enten fikk 200/100 mg to ganger daglig eller 400/200 mg to ganger daglig). Alle pasientene ble satt på åpen behandling med Kaletra 400/100 mg to ganger daglig mellom uke 48 og uke 72. 39 pasienter (39 %) avbrøt studien, inkludert 16 (16 %) som avbrøt på grunn av bivirkninger, hvorav ett tilfelle var relatert til dødsfall. 61 pasienter fullførte studien (35 pasienter fikk den anbefalte dosen på 400/100 mg to ganger daglig gjennom hele studien).

Tabell 3

Resultater ved uke 360: Studie M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 kopier/ml

61 %

HIV RNA < 50 kopier /ml

59 %

Gjennomsnittlig økning fra baseline i CD4+ T-celletall

(celler/mm3)

 

I løpet av 360 ukers behandling ble genotypisk analyse av virale isolater vellykket gjennomført hos 19 av 28 pasienter med bekreftet HIV RNA høyere enn 44 kopier/ml og viste ingen primære eller aktive sete-mutasjoner i protease (aminosyrer i posisjonene 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 og 90) eller fenotypisk resistens mot proteasehemmer.

Pasienter med tidligere antiretroviral behandling

M06-802 var en randomisert, åpen studie som sammenliknet sikkerhet, toleranse og antiviral aktivitet mellom dosering én gang daglig og to ganger daglig med lopinavir/ritonavir tabletter hos 599 pasienter med målbar viral belastning mens de mottok vanlig antiviral behandling. Pasientene hadde ikke stått på tidligere behandling med lopinavir/ritonavir. De ble randomisert i en 1:1-ratio til å motta enten

lopinavir/ritonavir 800/200 mg én gang daglig (n = 300) eller lopinavir/ritonavir 400/100 mg to ganger daglig (n = 299). Pasientene fikk minst to nukleosid/nukleotid reverstranskriptasehemmere selektert av utprøveren. Den utvalgte populasjonen var moderat erfaren når det gjelder tidligere bruk av proteinasehemmere, hvor mer enn halvparten av pasientene ikke hadde brukt proteinasehemmere tidligere, og omtrent 80 % av pasientene hadde en virusstamme med færre enn 3 proteasehemmermutasjoner. Gjennomsnittsalderen på utvalgte pasienter var 41 år (spenn: 21 til 73); 51 % var kaukaiske og 66 % var menn. Gjennomsnittlig baseline CD4+ T-celletall var 254 celler/mm3 (spenn: 4 til 952 celler/mm3) og gjennomsnittlig baseline plasma HIV-1-RNA var 4,3 log10 kopier/ml (spenn: 1,7 til 6,6 log10 kopier/ml). Rundt 85 % av pasientene hadde en viral belastning på <100.000 kopier/ml.

Tabell 4

Virologisk respons hos studiepasienter i uke 48 i studie 802

 

QD

BID

Forskjell

 

 

 

[95 % CI]

NC= Svikt

171/300 (57

161/299

3,2 %

 

%)

(53,8 %)

[-4,8 %, 11,1 %]

 

 

 

 

Observerte data

171/225

161/223

3,8 %

 

(76,0 %)

(72,2 %)

[-4,3 %, 11,9 %]

 

 

 

 

Gjennomsnittlig

 

økning fra

 

 

 

baseline i CD4+

 

 

 

T-celletall

 

 

 

(celler/mm3)

 

 

 

Til og med uke 48 var genotypisk resistenstesting tilgjengelig fra 75 pasienter i QD gruppen og 75 pasienter i BID gruppen som hadde ufullstendig virologisk respons. I QD gruppen viste 6 av 75 (8 %) pasienter nye primære proteasehemmermutasjoner (kodon 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), det viste også 12 av 77 (16 %) av pasientene i BID gruppen).

Pediatrisk anvendelse

M98-940 var en åpen studie av en flytende oppløsning Kaletra til 100 antiretroviral-naive (44 %) og - erfarne (56 %) pediatriske pasienter. Alle pasientene var ikke-nukleosid reverstranskriptasehemmer- naive. Pasientene ble randomisert til enten 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m2 eller 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m2. Naive pasienter fikk også nukleosid reverstranskriptasehemmere. Erfarne pasienter fikk nevirapin pluss opp til to nukleosid reverstranskriptasehemmere. Sikkerhet, effekt og farmakokinetiske profiler for de to regimene med ulike doser ble evaluert etter 3 ukers behandling for hver pasient. Deretter fortsatte alle pasientene med dosen 300/75 mg per m2. Pasientene hadde en gjennomsnittsalder på 5 år (fra 6 måneder til 12 år). 14 pasienter var under 2 år og 6 pasienter var ett år eller yngre. Gjennomsnittlig CD4+ T4 celletall ved baseline var 838 celler/mm3 og baseline plasma HIV-1-RNA 4,7 log10 kopier/ml.

Tabell 5

Resultater ved uke 48: Studie M98-940

 

Antiretroviral naive

Antiretroviral

 

(N=44)

erfarne (N=56)

HIV RNA < 400 kopier/ml

84 %

75 %

Gjennomsnittlig økning fra

baseline i CD4+ T-celletall

 

 

(celler/mm3)

 

 

KONCERT/PENTA 18 er en prospektiv multisenter, randomisert, åpen studie som undersøkte farmakokinetisk profil, effekt og sikkerhet ved dosering to ganger daglig versus én gang daglig med lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletter dosert basert på vekt som del av antiretroviral kombinasjonsbehandling (cART) hos virologisk undertrykte HIV-1 infiserte barn (n=173). Barna var kvalifiserte da de var i alderen < 18 år, ≥ 15 kg i vekt som fikk cART som inkluderte lopinavir/ritonavir, HIV-1 ribonukleinsyre (RNA) < 50 kopier/ml i minst 24 uker og i stand til å svelge tabletter. Ved uke 48 var effekt og sikkerhet med dosering to ganger daglig (n=87) hos den pediatriske populasjonen gitt lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletter konsistent med effekt og sikkerhetsfunnene i tidligere studier hos voksne og barn gitt lopinavir/ritonavir to ganger daglig. Prosentandelen av pasienter med bekreftet virustilbakefall > 50 kopier/ml i løpet av 48 ukers oppfølging var høyere hos de pediatriske pasientene som fikk lopinavir/ritonavir tabletter én gang daglig (12 %) enn hos pasientene som fikk dosering to ganger daglig (8 %, p = 0,19), hovedsakelig på grunn av lavere etterlevelse i gruppen som fikk dosering én gang daglig. Data på effekt som favoriserer behandlingsregime to ganger daglig forsterkes ved en differensial i farmakokinetiske parametre som signifikant favoriserer to ganger daglig behandlingsregime (se pkt. 5.2).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

De farmakokinetiske egenskapene til lopinavir sammen med ritonavir har blitt evaluert hos friske voksne frivillige og hos HIV-infiserte pasienter. Det ble ikke observert noen betydelige forskjeller mellom de to gruppene. Lopinavir blir i all vesentlighet fullstendig metabolisert av CYP3A. Ritonavir hemmer metabolismen av lopinavir, og øker dermed plasmanivåene til lopinavir. I alle studier gir administrering av 400/100 mg Kaletra to ganger daglig en gjennomsnittlig steady-state lopinavirplasmakonsentrasjon 15 til 20 ganger høyere enn for ritonavir hos HIV-infiserte pasienter. Ritonavirplasmanivåene er mindre enn 7 % av de som ble oppnådd etter en ritonavirdose på 600 mg to ganger daglig. Lopinavirs in vitro antiviral EC50 er ca. 10 ganger lavere enn for ritonavir. Kaletras antivirale aktivitet skyldes derfor lopinavir.

Absorpsjon

Gjentatt dosering med 400/100 mg Kaletra to ganger daglig i 2 uker uten måltidsrestriksjoner ga en gjennomsnittlig ± SD maksimal lopinavirplasmakonsentrasjon (Cmax) på 12,3 ± 5,4 mikrog/ml som inntraff ca. 4 timer etter inntak. Gjennomsnittlig steady-state-konsentrasjon før morgendosen var 8,1 ±

5,7 mikrog/ml. Lopinavir AUC lå i gjennomsnitt på 113,2 ± 60,5 mikrog•time/ml med et doseringsintervall på 12 timer. Den absolutte biotilgjengeligheten for lopinavir sammen med ritonavir hos mennesker er ikke fastlagt.

Effektene av mat på oral absorpsjon

Administrasjon av en enkeldose Kaletra tabletter på 400/100 mg under ikke-fastende forhold (høyt fettinnhold, 872 kcal, 56 % fra fett) sammenlignet med fastende tilstand var ikke assosiert med noen signifikante endringer i Cmax og AUCinf. Derfor kan Kaletra tabletter tas med eller uten mat. Kaletra tabletter har også vist mindre farmakokinetiske forandringer under all slags måltider sammenlignet med Kaletra myke kapsler.

Fordeling

Ved steady state er lopinavir ca. 98 - 99 % bundet til serumproteiner. Lopinavir bindes både til surt alfa-1-glykoprotein (AAG) og albumin, men det har høyere affinitet for AAG. Ved steady state forblir lopinavir-proteinbindingen konstant for de observerte konsentrasjonene etter en dose på 400/100 mg to ganger daglig, og er lik for friske frivillige og HIV-positive pasienter.

Biotransformasjon

Eksperimenter in vitro med humane levermikrosomer indikerer at lopinavir først og fremst gjennomgår oksideringsmetabolisme. Lopinavir blir i høy grad metabolisert av levercytokrom P450- systemet, nesten utelukkende av isozymet CYP3A. Ritonavir er en potent CYP3A-hemmer som hemmer metabolismen av lopinavir og dermed øker lopinavirs plasmanivåer. En 14C-lopinavirstudie på mennesker viste at 89 % av plasmaradioaktiviteten etter en enkel dose Kaletra på 400/100 mg skyldtes den aktive modersubstansen. Minst 13 oksidative lopinavirmetabolitter er identifisert hos

mennesker. Det epimere 4-okso- og 4-hydroksymetabolittparet omfatter de viktigste metabolittene med antiviral aktivitet, men utgjør bare små mengder av den totale radioaktiviteten i plasma. Ritonavir har vist seg å indusere metabolske enzymer, som resulterer i induksjon av dets egen metabolisme og sannsynligvis induksjon av lopinavirmetabolisme. Konsentrasjoner av lopinavir før dosering avtar over tid ved gjentatt dosering og stabiliseres etter ca. 10 dager til 2 uker.

Eliminasjon

Etter en dose på 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir gjenfinnes ca. 10,4 ± 2,3 % og 82,6 ± 2,5 % av en administrert dose av 14C-lopinavir i henholdsvis urin og feces. Av uendret lopinavir gjenfinnes henholdsvis 2,2 % og 19,8 % av den administrerte dosen i urin og feces. Etter gjentatt dosering blir mindre enn 3 % av lopinavirdosen utskilt uendret i urinen. Lopinavirs effektive (topp til bunn) halveringstid over et doseringsintervall på 12 timer var i gjennomsnitt 5 - 6 timer, og lopinavirs tilsynelatende orale clearance (CL/F) er 6 til 7 l/time.

Dosering en gang daglig: farmakokinetikken til Kaletra en gang daglig ble vurdert hos HIV-infiserte antiretroviral behandlingsnaive pasienter. Kaletra 800/200 mg ble administrert sammen med emtricitabin 200 mg og tenofovir DF 300 mg som del av et regime med dosering en gang daglig. Gjentatt dosering med 800/200 mg Kaletra en gang daglig i 2 uker uten måltidsrestriksjoner (n = 16) ga en gjennomsnittlig ± SD maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) av lopinavir på 14,8 ± 3,5 mikrog/ml, ca. 6 timer etter inntak. Gjennomsnittlig steady state-konsentrasjon før morgendose (trough-konsentrasjon) var 5,5 ± 5,4 mikrog/ml. Gjennomsnittlig lopinavir AUC over en 24 timers

doseintervall var i gjennomsnitt 206,5 ± 89,7 mikrog•time/ml.

Sammenlignet med BID-regimet var dosering en gang daglig forbundet med en reduksjon i Cmin/Ctrough-verdier på ca. 50 %.

Spesielle pasientgrupper

Pediatriske pasienter

Det er begrensede farmakokinetiske data på barn under 2 år. 53 pediatriske pasienter, fra 6 måneder til 12 år, som fikk 300/75 mg/m2 Kaletra mikstur to ganger daglig og 230/57,5 mg/m2 to ganger daglig har blitt undersøkt farmakokinetisk. Gjennomsnittlig lopinavir steady state AUC, Cmax og Cmin var

henholdsvis 72,6 ± 31,1 mikrog•time/ml, 8,2 ± 2,9 mikrog/ml og 3,4 ± 2,1 mikrog/ml etter 230/57,5 mg/m2 Kaletra mikstur to ganger daglig uten nevirapin (n=12), og henholdsvis 85,8 ± 36,9

mikrog•time/ml, 10,0 ± 3,3 og 3,6 ± 3,5 mikrog/ml etter 300/75 mg/m2 to ganger daglig med nevirapin (n=12). Regimet på 230/57,5 mg/m2 to ganger daglig uten nevirapin og 300/75 mg/m2 to ganger daglig med nevirapin ga lopinavir-plasmakonsentrasjoner som hos voksne pasienter som fikk regimet 400/100 mg to ganger daglig uten nevirapin.

Kjønn, rase og alder

Kaletras farmakokinetikk har ikke blitt undersøkt hos eldre. Ingen alders- eller kjønnsrelaterte farmakokinetiske forskjeller har blitt observert hos voksne pasienter. Farmakokinetiske forskjeller i forhold til rase er ikke fastlagt.

Graviditet og etter fødsel (postpartum)

I en åpen farmakokinetisk studie fikk12 HIV-infiserte gravide kvinner, som var mindre enn 20 uker i svangerskapet og på antiretroviral kombinasjonsterapi i utgangspunktet, lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (to 200/50 mg tabletter) to ganger daglig opp til svangerskapsuke 30. Ved svangerskapsuke 30 ble dosen økt til 500/125 mg (to 200/50 mg tabletter pluss en 100/25 mg tablett) to ganger daglig inntil to uker etter fødsel. Plasmakonsentrasjoner av lopinavir ble målt over fire 12- timers perioder i løpet av andre trimester (svangerskapsuke 20-24), tredje trimester før doseøkning (svangerskapsuke 30), tredje trimester etter doseøkning (svangerskapsuke 32) og ved 8 uker etter fødsel. Doseøkningen resulterte ikke i en signifikant økning av lopinavir plasmakonsentrasjon.

I en annen åpen farmakokinetisk studie fikk 19 HIV-infiserte gravide kvinner lopinavir/ritonavir 400/100 mg to ganger daglig som antiretroviral kombinasjonsterapi under graviditeten fra før unnfangelsen. En rekke blodprøver ble samlet inn før dosering (pre-dose) og ved intervaller som gikk

over 12 timer i andre trimester og tredje trimester, ved fødsel og ved 4-6 uker etter fødsel (hos kvinnene som fortsatte behandlingen etter fødsel) for farmakokinetiske analyser av total og ubundet nivåer av lopinavir plasmakonsentrasjon.

Farmakokinetiske data fra HIV-1 infiserte gravide kvinner som fikk lopinavir/ritonavir 400/100 mg tabletter to ganger daglig er vist i tabell 6 (se pkt. 4.2).

Tabell 6

Gjennomsnittlig (% CV) steady-state farmakokinetiske parametere av lopinavir hos HIV-infiserte gravide kvinner

Farmakokinetisk

Andre trimester

Tredje trimester

Postpartum

parameter

n = 17*

n = 23

n = 17**

AUC0-12 mikroghr/mL

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cpre-dose mikrog /mL

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* n = 18 for Cmax

** n = 16 for Cpre-dose

Nyresvikt

Farmakokinetikken har ikke blitt undersøkt hos pasienter med nyresvikt, men siden den renale utskillelsen av lopinavir er ubetydelig, forventes ikke noen reduksjon i kroppens totale utskillelse hos pasienter med nyresvikt.

Leversvikt

Steady state farmakokinetiske parametere for lopinavir hos HIV-infiserte pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon ble sammenlignet med parametrene hos HIV-infiserte pasienter med normal leverfunksjon i en studie med gjentatt dosering med lopinavir/ritonavir 400/100 mg to ganger daglig. En begrenset økning i total lopinavirkonsentrasjon på omtrent 30 % ble sett, men er ikke forventet å ha klinisk betydning (se pkt. 4.2).

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Toksisitetstester ved gjentatt dosering til gnagere og hunder identifiserte de viktigste målorganer som lever, nyre, skjoldbruskkjertel, milt og røde blodceller i sirkulasjon. Leverforandringer omfattet cellulær hevelse med fokal degenerasjon. Eksponeringen som fremkalte disse endringene var sammenlignbar, eller lå under, eksponeringen pasienter ble utsatt for, men dosene til dyr var mer enn 6 ganger høyere enn anbefalt klinisk dose. Mild nyretubulær degenerasjon var begrenset til mus som ble utsatt for minst to ganger anbefalt dose til mennesker. Hos rotter og hunder ble ikke nyrene påvirket. Redusert serumtyroksin førte til økt frigjøring av TSH (tyrotropin) med påfølgende follikulær cellehypertrofi i skjoldbruskkjertelen hos rotter. Disse endringene var reversible ved seponering av virkestoff og var fraværende hos mus og hunder. Coombs-negativ anisocytose og poikilocytose ble observert hos rotter, men ikke hos mus og hunder. Forstørret milt med histiocytose ble sett hos rotter, men ikke hos andre arter. Serumkolesterol ble høyere hos gnagere, men ikke hos hunder. Triglyserider ble høyere bare hos mus.

I in vitro undersøkelser ble klonede humane kardiale kaliumkanaler (HERG) hemmet med 30 % ved de høyeste testede konsentrasjonene av lopinavir/ritonavir svarende til lopinavireksponering på 7 ganger totale og 15 ganger frie maksimale plasmanivåer oppnådd hos mennesker ved maksimal anbefalt terapeutisk dose. I motsetning til dette viste tilsvarende konsentrasjoner av lopinavir/ritonavir ingen repolariseringsforsinkelse i kaninhjerte-Purkinjefibre. Lavere konsentrasjoner av lopinavir/ritonavir ga ikke signifikant kalium (HERG) strømblokade. Vevsdistribusjonsstudier utført med lopinavir hos rotter indikerer ikke signifikant retensjon av virkestoff i hjertevev. 72 timers AUC i hjerte var ca. 50 % av målt plasma AUC. Det er derfor rimelig å anta at lopinavirnivåer i hjertet ikke vil være signifikant høyere enn i plasma.

Hos hunder har det blitt observert iøyenfallende U-bølger på elektrokardiogram i forbindelse med forlenget PR-intervall og bradykardi. Det antas at dette skyldes elektrolyttforstyrrelse.

Den kliniske relevans av disse data er ukjent, men potentielle kardiale virkninger av legemiddelet hos mennesker kan ikke utelukkes (se også pkt. 4.4 og 4.8).

Hos rotter ble det observert embryoføtotoksisitet (abort, redusert føtal levedyktighet, redusert føtal kroppsvekt, økt hyppighet av misdannelser i skjelettet) og postnatal utviklingstoksisitet (færre overlevende unger) ved toksiske doser hos moren. Den systemiske eksponeringen for lopinavir/ritonavir ved doser toksiske for mordyr og fosterutvikling var lavere enn ved den beregnede terapeutiske eksponering hos mennesker.

Langtidsstudier av karsinogenisitet av lopinavir/ritonavir i mus viste en ikke-gentoksisk, mitogen induksjon av levertumorer, som generelt antas å ha liten relevans for mennesker.

Karsinogenisitetsstudier i rotter viste ingen funn av tumorer. Lopinavir/ritonavir var ikke mutagent eller klastogent i en rekke forsøk in vitro og in vivo, inklusive Ames bakterielle reversmutasjonstest, muselymfomtest, musemikronukleustest og kromosomavvikstest i lymfocytter fra mennesker.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettinnhold: kopovidon sorbitanlaurat

silika, kolloidal vannfri natriumstearylfumarat

Filmdrasjering: hypromellose titandioksid

makrogoler type 400 (polyetylenglykol 400) hydroksypropylcellulose

talkum

silika, kolloidal vannfri

makrogoler type 3350 (polyetylenglykol 3350) gult jernoksid (E172)

polysorbat 80

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

3 år

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Høytettehetspolyetylen (HDPE)-bokser med propylenkork. Hver boks inneholder 120 tabletter. To pakningsstørrelser er tilgjengelige:

1 boks à 120 tabletter

Multipakning som inneholder 360 (3 bokser à 120) filmdrasjerte tabletter

Blisterpakninger – blistere av polyvinylklorid (PVC) med bakside av fluorpolymerfolie To pakningsstørrelser er tilgjengelige:

Eske med 120 filmdrasjerte tabletter

Multipakning som inneholder 120 (3 esker à 40) filmdrasjerte tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/005

EU/1/01/172/007

EU/1/01/172/008

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 20. mars 2001

Dato for siste fornyelse: 20. mars 2011

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Kaletra 100 mg/25 mg filmdrasjerte tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver Kaletra filmdrasjert tablett inneholder 100 mg lopinavir i kombinasjon med 25 mg ritonavir som farmakokinetisk forsterker.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1

3. LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert.

Svak gul stemplet med [Abbott logo] og “KC”.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Kaletra er indisert til behandling av humant immunsviktvirus (HIV-1) infeksjoner i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler hos voksne, ungdommer og barn over 2 år.

Valget av Kaletra for behandling av proteasehemmererfarne HIV-1-smittede pasienter må baseres på individuell testing av viral resistens og tidligere behandling av pasientene (se pkt. 4.4 og pkt. 5.1).

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Kaletra må foreskrives av leger som har erfaring med behandling av HIV-infeksjoner.

Kaletra tabletter må svelges hele og ikke tygges, deles eller knuses.

Dosering

Voksne og ungdom

Anbefalt standarddosering av Kaletra tabletter er 400/100 mg (to 200/50 mg) tabletter to ganger daglig som kan tas sammen med eller utenom måltid. I tilfeller hvor dosering én gang daglig blir vurdert som nødvendig ved oppfølging av pasienten, kan Kaletra tabletter gis som 800/200 mg (fire 200/50 mg tabletter) 1 gang daglig med eller utenom måltid til voksne pasienter. Doseringen én gang daglig bør begrenses til voksne pasienter som kun har meget få proteasehemmerrelaterte mutasjoner (dvs. færre enn 3 proteasehemmermutasjoner på linje med resultater fra kliniske studier, se pkt. 5.1 for full beskrivelse av populasjonen), og man bør ta høyde for risikoen for svakere vedvarende virushemming (se pkt. 5.1) og høyere risiko for diaré (se pkt. 4.8) i forhold til anbefalt standardosering to ganger daglig. En mikstur er tilgjengelig for pasienter som ikke kan svelge. Det henvises til preparatomtalen for Kaletra mikstur for doseringsveiledning.

Pediatrisk populasjon (fra 2 år og oppover)

Voksendose med Kaletra tabletter (400/100 mg to ganger daglig) kan brukes til barn over 40 kg eller som har kroppsoverflate (BSA)* større enn 1,4 m2. For barn som veier mindre enn 40 kg eller har kroppsoverflate (BSA) mellom 0,5 og 1,4 m2 og er i stand til å svelge tabletter vises til veiledende doseringstabell under. For barn som ikke kan svelge tabletter, se preparatomtalen for Kaletra mikstur. Basert på tilgjengelige data, bør ikke Kaletra administreres én gang daglig hos pediatriske pasienter (se pkt. 5.1).

Før forskriving av Kaletra 100/25 mg tabletter bør det vurderes om spedbarn og små barn kan svelge hele tabletter. Hvis barn ikke kan, på pålitelig vis, svelge Kaletra tabletter bør Kaletra mikstur forskrives.

Følgende tabell inneholder doseringsveiledning for Kaletra 100/25 mg tabletter basert på kroppsvekt og kroppsoverflate (BSA).

Doseringsveiledning for barn uten samtidig bruk av efavirenz eller nevirapin*

Vekt (kg)

Kroppsoverflate (m2)

Anbefalt antall

 

 

100/25 mg tabletter to ganger

 

 

daglig

15 til 25

≥ 0,5 til < 0,9

2 tabletter (200/50 mg)

> 25 til 35

≥ 0,9 til < 1,4

3 tabletter (300/75 mg)

> 35

≥ 1,4

4 tabletter (400/100 mg)

*doseanbefalinger basert på vekt er basert på begrensede data

Hvis det passer bedre for pasienten kan Kaletra 200/50 mg tabletter gis alene eller i kombinasjon med Kaletra 100/25 tabletter for å oppnå anbefalte doser.

*Kroppsoverflate (Body surface area, BSA) kan regnes ut på følgende måte: BSA (m2) = (Høyde (cm) x vekt (kg) / 3600)

Barn under 2 år

Sikkerhet og effekt av Kaletra hos barn under 2 år er ennå ikke blitt fastslått. For tiden tilgjengelige data er beskrevet i pkt. 5.2, men ingen doseringsanbefaliger kan gis.

Samtidig behandling: Efavirenz eller nevirapin

Følgende tabell inneholder doseringsveiledning for Kaletra 100/25 mg tabletter basert på BSA brukt i kombinasjon med efavirenz eller nevirapin hos barn.

Doseringsveiledning for barn med samtidig bruk av efavirenz eller nevirapin

Kroppsoverflate (m2)

Anbefalt antall

 

100/25 mg tabletter to ganger daglig

 

 

≥ 0,5 til < 0,8

2 tabletter (200/50 mg)

≥ 0,8 til < 1,2

3 tabletter (300/75 mg)

≥ 1,2 til < 1,4

4 tabletter (400/100 mg)

≥ 1,4

5 tabletter (500/125 mg)

Hvis det passer bedre for pasienten kan Kaletra 200/50 mg tabletter gis alene eller i kombinasjon med Kaletra 100/25 tabletter for å oppnå anbefalte doser.

Nedsatt leverfunksjon

Hos HIV-infiserte pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon, er det observert en økning i lopinavirkonsentrasjonen på omtrent 30 %, men dette er ikke forventet å ha klinisk betydning (se pkt. 5.2). Ingen data er tilgjengelige fra pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Kaletra må ikke gis til disse pasientene (se pkt. 4.3).

Nedsatt nyrefunksjon

Siden den renale utskillelsen av lopinavir og ritonavir er ubetydelig, forventes det ikke økte plasmakonsentrasjoner hos pasienter med nyresvikt. Siden lopinavir og ritonavir i høy grad er

proteinbundet, er det usannsynlig at de vil kunne fjernes i noen vesentlig grad gjennom hemodialyse eller peritonealdialyse.

Graviditet og etter fødsel (postpartum)

Ingen dosejustering er nødvendig for lopinavir/ritonavir under graviditet eller etter fødsel.

Administrasjon en gang daglig av lopinavir/ritonavir anbefales ikke for gravide kvinner på grunn av mangel på farmakokinetiske og kliniske data.

Administrasjonsmåte

Kaletra tabletter administreres oralt og må svelges hele og ikke tygges, deles eller knuses. Kaletra tabletter kan tas med eller uten mat.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene.

Alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Kaletra inneholder lopinavir og ritonavir, som begge hemmer cytokrom P450 isoform CYP3A. Kaletra må ikke gis sammen med legemidler som i høy grad er avhengig av CYP3A for å utskilles og hvor økte plasmakonsentrasjoner er forbundet med alvorlige og/eller livstruende tilstander. Dette gjelder blant annet følgende legemidler:

Legemiddelklasse

Legemiddel i klassen

Forklaring

 

 

Økt nivå av samtidig brukt legemiddel

 

 

 

 

Alfa1-adrenoreseptor-

Alfuzosin

Økt plasmakonsentrasjon av alfuzosin som kan gi

antagonister

 

alvorlig hypotensjon. Samtidig bruk av alfuzosin

 

 

er kontraindisert (se pkt. 4.5).

Midler mot angina

Ranolazin

Økte plasmakonsentrasjoner av ranolazin som

 

 

kan øke potensialet for alvorlige og/eller

 

 

livstruende reaksjoner (se pkt. 4.5).

Antiarytmika

Amiodaron,

Økt plasmakonsentrasjon av amiodaron og

 

dronedaron

dronedaron, og dermed økt risiko for arytmier

 

 

eller andre alvorlige bivirkninger.

Antibiotika

Fusidinsyre

Økt plasmakonsentrasjon av fusidinsyre.

 

 

Samtidig bruk av fusidinsyre er kontraindisert ved

 

 

dermatologiske infeksjoner (se pkt. 4.5).

Midler mot gikt

Kolkisin

Økt plasmakonsentrasjon av kolkisin. Mulighet

 

 

for alvorlige og/eller livstruende reaksjoner hos

 

 

pasienter med nedsatt nyre- og/eller leverfunksjon

 

 

(se pkt. 4.4 og 4.5).

Antihistaminer

Astemizol, terfenadin

Økte plasmakonsentrasjoner av astemizol og

 

 

terfenadin, og dermed økt risiko for alvorlige

 

 

arytmier fra disse legemidlene.

Antipsykotika /

Lurasidon

Økte plasmakonsentrasjoner av lurasidon som

Nevroleptika

 

kan øke potensialet for alvorlige og/eller

 

 

livstruende reaksjoner (se pkt. 4.5).

 

 

 

 

Pimozid

Økt plasmakonsentrasjon av pimozid, og dermed

 

 

økt risiko for alvorlige hematologiske

 

 

abnormaliteter eller andre andre alvorlige

 

 

bivirkninger forårsaket av dette legemidlet.

 

Kvetiapin

Økt plasmakonsentrasjon av kvetiapin som kan

 

 

føre til koma. Samtidig bruk av kvetiapin er

 

 

kontraindisert (se pkt. 4.5).

Ergotalkaloider

Dihydroergotamin,

Økte plasmakonsentrasjoner av ergotderivater

 

ergonovin, ergotamin,

som fører til akutt ergottoksisitet, inkludert

 

metylergonovin

vasospasmer og iskemi.

Motilitetsregulerende

Cisaprid

Økt plasmakonsentrasjon av cisaprid, og dermed,

legemiddel

 

økt risiko for alvorlige arytmier forårsaket av

 

 

dette legemidlet.

HMG Co-A-

Lovastatin, simvastatin

Økte plasmakonsentrasjoner av lovastatin and

reduktasehemmer

 

simvastatin, og dermed økt risiko for myopati,

 

 

inkludert rabdomyolyse (se pkt. 4.5).

Fosfodiesterase-

Avanafil

Økt plasmakonsentrasjon av avanafil (se pkt. 4.4

hemmere (PDE5-

 

og 4.5)

hemmere)

Sildenafil

Bare kontraindisert når brukt til behandling av

 

 

lungearteriehypertensjon (PAH). Økt

 

 

plasmakonsentrasjon av sildenafil, og dermed økt

 

 

potensiale for sildenafilrelaterte bivirkninger

 

 

(som inkluderer hypotensjon og synkope). Se

 

 

pkt. 4.4 og pkt. 4.5 for samtidig bruk av sildenafil

 

 

hos pasienter med erektil dysfunksjon.

 

Vardenafil

Økt plasmakonsentrasjon av vardenafil (se pkt.

 

 

4.4 og 4.5)

Sedativa / hypnotika

Oralt midazolam,

Økte plasmakonsentrasjoner av oralt midazolam

 

triazolam

og triazolam, og dermed økt risiko for ekstrem

 

 

sedasjon og respiratorisk depresjon forårsaket av

 

 

disse legemidlene.

 

 

Se pkt. 4.5 for forsiktighetsregler ved parenteralt

 

 

administrert midazolam.

Redusert nivå av lopinavir / ritonavir

 

 

 

 

Urtemidler /

Johannesurt

Urtemidler/naturlegemidler som inneholder

naturlegemidler

 

Johannesurt (Hypericum perforatum,

 

 

prikkperikum) pga. risiko for reduserte

 

 

plasmakonsentrasjoner og redusert klinisk effekt

 

 

av lopinavir og ritonavir (se pkt. 4.5).

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Pasienter med andre sykdomstilstander

Nedsatt leverfunksjon

Sikkerhet og effekt ved bruk av Kaletra hos pasienter med alvorlige underliggende leversykdommer er ikke klarlagt. Kaletra er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3). Pasienter med kronisk hepatitt B, C som får kombinasjonsbehandling med antiretrovirale midler, har en økt risiko for alvorlige og potensielt fatale leverbivirkninger. Ved samtidig behandling med antivirale midler for hepatitt B eller C, se relevant produktinformasjon for disse legemidlene.

Pasienter med kjent leverdysfunksjon inkludert kronisk hepatitt, har en økt forekomst av leverfunksjonsforandringer ved kombinasjonsbehandling med antiretrovirale midler og bør følges opp deretter i henhold til vanlig praksis. Ved tegn på forverring av leversykdom hos slike pasienter, bør et avbrudd i eller seponering av behandlingen vurderes.

Forhøyede transaminaser med eller uten forhøyet bilirubinnivå har blitt rapportert i HIV-1 mono- infiserte og hos personer som har blitt behandlet for post-eksponeringsprofylakse så tidlig som 7 dager etter oppstart av lopinavir/ritonavir i kombinasjon med andre antiretrovirale midler. I noen tilfeller var den nedsatte leverfunksjonen alvorlig.

Hensiktsmessige laboratorietester bør utføres før behandlingen med lopinavir/ritonavir settes i gang og tett overvåkning bør utføres under behandlingen.

Nedsatt nyrefunksjon

Siden den renale utskillelsen av lopinavir og ritonavir er ubetydelig, forventes det ikke økte plasmakonsentrasjoner hos pasienter med nyresvikt. Siden lopinavir og ritonavir i høy grad er proteinbundet, er det usannsynlig at de vil kunne fjernes i noen vesentlig grad under hemodialyse eller peritonealdialyse.

Hemofili

Det har vært rapportert tilfeller av økt blødningstendens med spontane bloduttredelser på huden og leddblødninger hos pasienter med hemofili type A og B som blir behandlet med proteasehemmere. Til noen pasienter ble det gitt ytterligere faktor VIII. I mer enn halvparten av tilfellene fortsatte behandlingen med proteasehemmere eller den ble gjenopptatt hvis behandlingen var seponert. Det kan være en mulig årsakssammenheng selv om virkningsmekanismen ikke er klarlagt. Pasienter med hemofili må derfor gjøres oppmerksom på muligheten for økt blødningstendens.

Pankreatitt

Det har blitt rapportert om tilfeller av pankreatitt hos pasienter som får Kaletra, også hos dem som utviklet hypertriglyseridemi. I de fleste av disse tilfellene hadde pasientene hatt en forhistorie med pankreatitt og/eller sammenfallende behandling med andre legemidler som er forbundet med pankreatitt. Markert triglyseridstigning er en risikofaktor i forhold til å utvikle pankreatitt. Pasienter med fremskreden HIV-sykdom kan risikere stigning i triglyserider og pankreatitt.

Pankreatitt må vurderes hvis det oppstår kliniske symptomer (kvalme, oppkast, buksmerter) eller hvis det forekommer abnormiteter i laboratorieverdier (f.eks. økt serumlipase- eller –amylaseverdier) som kan tyde på pankreatitt. Pasienter som viser slike tegn eller symptomer må vurderes, og behandling med Kaletra må stoppes hvis diagnosen pankreatitt stilles (se pkt. 4.8).

Immunrekonstituering inflammatorisk syndrom

Hos HIV-infiserte pasienter, som har alvorlig immunsvikt ved oppstart av antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART), kan en inflammatorisk reaksjon oppstå for pasientens tidligere asymptomatiske infeksjoner, inkludert opportunistiske patogener og medføre alvorlige kliniske komplikasjoner eller forverring av symptomer. Slike reaksjoner har oftest vært sett innen de første ukene eller månedene etter oppstart av antiretroviral kombinasjonsbehandling. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitt, generaliserte og/eller fokale mykobakterieinfeksjoner og pneumocystis jiroveci pneumonier. Ethvert symptom på inflammasjon bør evalueres og om nødvendig bør behandling startes.

Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom, tyreotoksikose) har også blitt rapportert å forekomme ved immunrekonstituering, men den rapporterte tiden til utbruddet er variabel og utbrudd kan oppstå mange måneder etter behandlingsstart.

Osteonekrose

Selv om det anses å være flere etiologiske faktorer (inkludert kortikosteroidbruk, alkoholbruk, alvorlig immunsuppresjon, høyere kroppsmasseindeks), er osteonekrose rapportert i særlig grad hos pasienter med fremskreden HIV-sykdom og/eller langtidseksponering overfor antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART). Pasienter bør rådes til å kontakte lege hvis de opplever leddverk og smerte, leddstivhet eller bevegelsesproblemer.

Forlengelse av PR-interval

Lopinavir/ritonavir har forårsaket beskjeden asymptomatisk forlengelse av PR-intervallet hos noen friske, voksne individer. Sjeldne tilfeller med 2. og 3. grads atrioventrikulært blokk hos pasienter med underliggende strukturelle hjertesykdommer og som allerede har overledningsproblemer eller hos pasienter som bruker legemidler som forlenger PR-intervallet (f.eks. verapamil eller atazenavir) har

vært rapportert hos pasienter som bruker lopinavir/ritonavir. Kaletra bør brukes med forsiktighet hos slike pasienter (se pkt. 5.1).

Vekt og metabolske parametre

Vektøkning og en økning i lipid- og glukosenivåene i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. Slike endringer kan være forbundet med både kontroll av sykdommen og livsstil. For lipider er det i noen tilfeller bevis for at det er en effekt av behandlingen, mens for vektøkning er det ingen sterke bevis som relaterer dette til noen spesiell behandling. For monitorering av lipidnivåer og glukose i blodet, vises det til etablerte retningslinjer for HIV behandling. Lipidforstyrrelser skal behandles slik det anses klinisk hensiktsmessig.

Interaksjoner med legemidler

Kaletra inneholder lopinavir og ritonavir, som begge hemmer cytokrom P450 isoform CYP3A. Det er sannsynlig at Kaletra oftest vil øke plasmakonsentrasjonene av legemidler som hovedsakelig metaboliseres av CYP3A. Slike økninger i plasmakonsentrasjonene av legemidler som brukes samtidig med Kaletra kan endre deres terapeutiske virkninger og bivirkninger (se pkt.4.3 og 4.5).

Sterke CYP3A4-hemmere slik som proteasehemmere kan øke eksponeringen for bedakvilin, noe som potensielt kan øke risikoen for bedakvilinrelaterte bivirkninger. En kombinasjon av bedakvilin sammen med lopinavir/ritonavir bør derfor unngås. Hvis nytten oppveier risikoen må samtidig administrering av bedakvilin og lopinavir/ritonavir utføres med forsiktighet. Hyppigere overvåking av elektrokardiogram og transaminaser er anbefalt (se pkt. 4.5 og preparatomtalen for bedakvilin).

Samtidig administrering av delamanid sammen med en sterk CYP3A-hemmer (som lopinavir/ritonavir) kan gi en økning i eksponeringen av delamanidmetabolitt, som har blitt assosiert med forlenget QTc intervall. Dersom samtidig administrering av delamanid og lopinavir/ritonavir er ansett som nødvendig, anbefales hyppig EKG monitorering gjennom hele behandlingsperioden med delamanid (se pkt. 4.5 og det henvises til preparatomtalen for delamanid).

Livstruende og dødelige legemiddelinteraksjoner har blitt rapportert hos pasienter behandlet med kolkisin og sterke CYP3A4-hemmere som ritonavir. Samtidig bruk av kolkisin er kontraindisert hos pasienter med nedsatt nyre- og/eller leverfunksjon(se pkt. 4.3 og 4.5).

Samtidig bruk av Kaletra med:

-tadalafil, indisert for behandling av lungearteriehypertensjon, er ikke anbefalt (se pkt. 4.5),

-riociguat er ikke anbefalt (se pkt. 4.5),

-vorapaksar er ikke anbefalt (se pkt. 4.5),

-fusidinsyre ved osteoartikulære infeksjoner er ikke anbefalt (se pkt. 4.5),

-salmeterol er ikke anbefalt (se pkt. 4.5),

-rivaroksaban er ikke anbefalt (se pkt. 4.5).

Kombinasjon av Kaletra og atorvastatin er ikke anbefalt. Hvis bruk av atorvastatin anses høyst nødvendig, bør lavest mulig atorvastatindose gis under grundig overvåking. Det må også utvises forsiktighet og mindre doser må vurderes hvis Kaletra blir brukt samtidig med rosuvastatin. Hvis behandling med en HMG-CoA-reduktasehemmer er indisert, anbefales pravastatin eller fluvastatin (se pkt. 4.5).

PDE5-hemmere

Særlig forsiktighet må utvises når sildenafil eller tadalafil forskrives til behandling av erektil dysfunksjon hos pasienter som får Kaletra. Samtidig bruk av Kaletra og disse legemidlene forventes å øke deres konsentrasjon betydelig, og kan medføre bivirkninger som hypotensjon, synkope, synsforandringer og langvarig ereksjon (se pkt. 4.5). Samtidig bruk av avanafil eller vardenafil og lopinavir/ritonavir er kontraindisert (se pkt. 4.3). Samtidig bruk av Kaletra og sildenafil forskrevet til behandling av lungearteriehypertensjon er kontraindisert (se pkt. 4.3).

Spesiell forsiktighet må utvises når Kaletra og legemidler som er kjent for å indusere forlengelse av QT-intervallet foreskrives, f.eks. klorfeniramin, kinidin, erytromycin og klaritromycin. Kaletra kan

medføre økte konsentrasjoner av de legemidlene som er gitt samtidig med Kaletra og derved øke deres kardiale bivirkninger. Det er rapportert om kardiale bivirkninger med Kaletra i prekliniske studier og de potensielle kardiale virkninger av Kaletra kan derfor ikke utelukkes (se pkt. 4.8 og 5.3).

Samtidig administrering av Kaletra med rifampicin anbefales ikke. Rifampicin i kombinasjon med Kaletra kan medføre store reduksjoner i konsentrasjonene av lopinavir og derved redusere den terapeutiske effekten av lopinavir i betydelig grad. Tilstrekkelige mengder av lopinavir/ritonavir kan oppnås ved å gi en høyere dose med Kaletra, men dette er assosiert med en høyere risiko for lever- og gastrointestinal toksisitet. Derfor bør denne kombinasjonen unngås med mindre det er høyst nødvendig (se pkt. 4.5).

Samtidig bruk av Kaletra og flutikason eller andre glukokortikoider som metaboliseres via CYP3A4, slik som budesonid og triamcinolon, anbefales ikke, med mindre den potensielle nytten av behandlingen oppveier risikoen for systemiske kortikosteroide effekter, inkludert Cushings syndrom og binyresuppresjon (se pkt. 4.5).

Annet

Kaletra er ingen kur mot HIV-infeksjon eller AIDS. Selv om effektiv viral suppresjon med antiretroviral behandling har vist å redusere risikoen for seksuell overføring av HIV-infeksjon betraktelig, kan en gjenværende risiko ikke utelukkes. Forholdsregler for å forhindre overføring bør tas i henhold til nasjonale retningslinjer. Nødvendige forholdsregler må tas. Pasienter som tar Kaletra kan likevel utvikle infeksjoner eller andre sykdommer som er forbundet med HIV og AIDS.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Kaletra inneholder lopinavir og ritonavir, som begge hemmer P450 isoform CYP3A in vitro. Samtidig bruk av Kaletra og legemidler som hovedsakelig metaboliseres av CYP3A, kan resultere i økte plasmakonsentrasjoner av det andre legemidlet og dermed øke eller forlenge dets effekt og bivirkninger. Kaletra hemmer ikke CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 eller CYP1A2 ved klinisk relevante konsentrasjoner (se pkt. 4.3).

Kaletra har vist seg å indusere sin egen metabolisme in vivo og å øke biotransformasjonen av enkelte legemidler som metaboliseres av cytokrom P450-enzymer (inklusive CYP2C9 og CYP2C19) og ved glukuronidering. Dette kan resultere i lavere plasmakonsentrasjoner og potensiell reduksjon i effekten av legemidler som brukes samtidig.

Legemidler som er kontraindisert spesielt på grunn av den forventede betydningen av interaksjon og potensiale for alvorlige bivirkninger, er nevnt under pkt. 4.3.

Hvis ikke noe annet er oppgitt, er alle interaksjonsstudier utført med Kaletra kapsler som gir ca. 20 % lavere eksponering med lopinavir enn 200/50 mg tabletter.

Kjente og teoretiske interaksjoner med utvalgte antiretrovirale og ikke-antiretrovirale legemidler er presentert i tabellen nedenfor.

Interaksjonstabell

Interaksjoner mellom Kaletra og samtidig administrerte legemidler er presentert i tabellen nedenfor (økning er vist som "↑", reduksjon som "↓", ingen endring som "↔", en gang daglig som "QD", to ganger daglig som "BID" og tre ganger daglig som "TID").

Hvis ikke annet er angitt, er studier beskrevet nedenfor utført med anbefalt dosering av lopinavir/ritonavir (dvs. 400/100 mg to ganger daglig).

Samtidig legemiddel

Effekt på legemiddelnivå

Kliniske anbefalinger

etter terapeutisk

 

vedrørende samtidig bruk av

område

Geometrisk gjennomsnittlig

Kaletra

endring ( %) i AUC, Cmax, Cmin

Interaksjonsmekanisme

Antiretrovirale midler

Nukleosid/Nukleotid reverstranskriptasehemmere (NRTI)

Stavudin, lamivudin

Lopinavir: ↔

Dosejustering ikke nødvendig.

 

 

 

Abakavir, zidovudin

Abakavir, zidovudin:

Klinisk betydning av redusert

 

Konsentrasjon kan reduseres da

abakavir- eller

 

Kaletra gir økt glukuronidering.

zidovudinkonsentrasjon er ukjent.

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Dosejustering ikke nødvendig.

 

AUC: ↑ 32 %

Høyere tenofovirkonsentrasjon

 

Cmax: ↔

kan forsterke tenofovirrelaterte

 

Cmin: ↑ 51 %

bivirkninger, inkludert

 

Lopinavir: ↔

nyreforstyrrelser.

 

 

Ikke-nukleosid reverstranskriptasehemmere (NNRTI)

 

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

Dosering av Kaletra tabletter bør

 

AUC: ↓ 20 %

økes til 500/125 mg to ganger

 

Cmax: ↓ 13 %

daglig ved samtidig bruk av

 

Cmin: ↓ 42 %

efavirenz.

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir: ↔

Kaletra må ikke administreres én

 

(I forhold til 400/100 mg BID gitt

gang daglig i kombinasjon med

(Lopinavir/ritonavir

alene)

efavirenz.

500/125 mg BID)

 

 

 

 

 

Nevirapin, 200 mg BID

Lopinavir:

Dosering av Kaletra tabletter bør

 

AUC: ↓ 27 %

økes til 500/125 mg to ganger

 

Cmax: ↓ 19 %

daglig ved samtidig bruk av

 

Cmin: ↓ 51 %

nevirapin.

 

 

Kaletra må ikke administreres én

 

 

gang daglig i kombinasjon med

 

 

nevirapin.

Etravirin

Etravirin:

Dosejustering ikke nødvendig.

 

AUC: ↓ 35%

 

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↓ 45%

 

tablet 400/100 mg BID)

Cmax: ↓ 30%

 

 

Lopinavir :

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirin

Rilpivirin:

Samtidig bruk av Kaletra med

 

AUC: ↑ 52%

rilpivirin forårsaker en økning i

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74%

plasmakonsentrasjon av rilpivirin,

kapsel 400/100 mg BID)

Cmax: ↑ 29%

men dosejustering er ikke

 

Lopinavir:

nødvendig.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(hemming av CYP3A enzymer)

 

HIV CCR5 – antagonist

 

 

Maraviroc

Maraviroc:

Doseringen av maraviroc bør

 

AUC: ↑ 295 %

reduseres til 150 mg to ganger

 

Cmax: ↑ 97 %

daglig ved samtidig bruk av

 

Pga. CYP3A-hemming forårsaket

Kaletra 400/100 mg to ganger

 

av lopinavir/ritonavir.

daglig.

Integrasehemmer

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Dosejustering ikke nødvendig.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30 %

 

 

Lopinavir: ↔

 

Samtidig bruk av andre HIV-proteasehemmere (PI)

I henhold til gjeldende retningslinjer for behandling, anbefales vanligvis ikke kombinasjonsbehandling med to proteasehemmere.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Samtidig bruk av økte doser av

ritonavir (700/100 mg

Amprenavi konsentrasjon

fosamprenavir (1400 mg BID) og

BID)

reduseres betydelig.

lopinavir/ritonavir (533/133 mg

 

 

BID) hos proteasehermmererfarne

(Lopinavir/ritonavir

 

pasienter resulterte i høyere

400/100 mg BID)

 

forekomst av gastrointestinale

 

 

bivirkninger og økning i

eller

 

triglyserider med

 

 

kombinasjonsregimet, uten

Fosamprenavir (1400

 

økning i virologisk effekt,

mg BID)

 

sammenlignet med standarddoser

 

 

av fosamprenavir/ritonavir.

(Lopinavir/ritonavir

 

Samtidig bruk av disse

533/133 mg BID)

 

legemidlene er derfor ikke

 

 

anbefalt.

 

 

Kaletra må ikke administreres én

 

 

gang daglig i kombinasjon med

 

 

amprenavir.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Riktige doser for denne

 

AUC: ↔

kombinasjonen med hensyn til

 

Cmin: ↑ 3,5 ganger

effekt og sikkerhet er ikke

 

Cmax: ↓

fastslått.

 

(i forhold til indinavir 800 mg

 

 

TID gitt alene)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(i forhold til historisk

 

 

sammenligning)

 

Sakinavir

Sakinavir: ↔

Dosejustering ikke nødvendig.

1000 mg BID

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Samtidig bruk av disse

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55 %

legemidlene anbefales ikke.

 

Cmin: ↓ 70 %

 

 

Cmax: ↓ 47 %

 

Syrereduserende midler

 

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazol: ↔

Dosejustering ikke nødvendig.

 

Lopinavir: ↔

 

Ranitidin (150 mg

Ranitidin: ↔

Dosejustering ikke nødvendig.

enkeltdose)

 

 

Alfa1-adrenoreseptorantagonister:

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Samtidig bruk av Kaletra og

 

Pga. CYP3A-hemming forårsaket

alfuzosin er kontraindisert (se pkt.

 

av lopinavir/ritonavir, er det

4.3) ettersom risikoen for

 

forventent at konsentrasjonen av

alfuzosinrelatert toksisitet,

 

alfuzosin øker.

inkludert hypotension, kan øke.

Analgetika

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Nøye overvåkning av

 

Fare for økte bivirkninger

bivirkninger (særlig respiratorisk

 

(respiratorisk depresjon,

depresjon men også sedasjon) er

 

sedasjon) pga. høye

anbefalt når fentanyl er

 

plasmakonsentrasjoner grunnet

administrert samtidig med

 

Kaletras CYP3A4-hemming.

Kaletra.

Midler mot angina

 

 

Ranolazin

Konsentrasjonen av ranolzin er

Samtidig bruk av Kaletra og

 

forventet å øke pga. CYP3A-

ranolazin er kontraindisert (se pkt.

 

hemming forårsaket av

4.3).

 

lopinavir/ritonavir.

 

Antiarytmika

 

 

Amiodaron, dronedaron

Amiodaron, dronedaron:

Samtidig administrering av

 

Konsentrasjoner kan bli forhøyet

Kaletra og amiodaron eller

 

pga. Kaletras CYP3A4-hemming.

dronedaron er kontraindisert (se

 

 

pkt. 4.3) ettersom risikoen for

 

 

arytmier og andre alvorlige

 

 

bivirkninger kan øke.

Digoksin

Digoksin:

Forsiktighet bør utvises og

 

Plasmakonsentrasjonen kan øke

terapeutisk overvåkning av

 

da Kaletra hemmer P-

digoksinkonsentrasjon, hvis

 

glykoprotein. Det økte

mulig, er anbefalt ved samtidig

 

digoksinnivået kan avta over tid

bruk av Kaletra og digoksin.

 

ved utvikling av Pgp-induksjon.

Spesiell forsiktighet bør utvises

 

 

når Kaletra forskrives til pasienter

 

 

som bruker digoksin, fordi det

 

 

forventes at ritonavirs akutte

 

 

hemmende effekt på Pgp gir en

 

 

signifikant økning i

 

 

digoksinnivået. Behandlingsstart

 

 

med digoksin hos pasienter som

 

 

allerede bruker Kaletra, medfører

 

 

sannsynligvis en lavere økning i

 

 

digoksinkonsentrasjonen enn

 

 

forventet.

Bepridil, systemisk

Bepridil, systemisk lidokain,

Forsiktighet bør utvises og

lidokain og kinidin

kinidin:

terapeutisk overvåkning av

 

Konsentrasjonen kan øke ved

legemiddelkonsentrasjon, hvis

 

samtidig bruk av Kaletra.

mulig, er anbefalt.

Antibiotika

 

 

Klaritromycin

Klaritromycin:

Hos pasienter med nedsatt

 

Moderat økning i klaritromycin

nyrefunksjon (KrCl <30

 

AUC forventes pga. Kaletras

ml/minutt) bør dosereduksjon av

 

CYP3A-hemming.

klaritromycin vurderes (se pkt.

 

 

4.4). Forsiktighet bør utvises ved

 

 

bruk av klaritromycin sammen

 

 

med Kaletra hos pasienter med

 

 

nedsatt lever- eller nyrefunksjon.

Cytostatika

 

 

Afatinib

Afatinib:

Forsiktighet bør utvises ved

 

AUC: ↑

administrering av afatinib med

(Ritonavir 200 mg to

Cmax: ↑

Kaletra. For anbefalinger om

ganger daglig)

 

dosejusteringer henvises det til

 

Omfanget av økningen avhenger

produktinformasjon for afatinib.

 

av når ritonavir administreres.

Overvåk for bivirkninger relatert

 

Pga. BCRP (brystkreft

til afatinib.

 

 

 

resistensprotein/ABCG2) og akutt

 

 

P-gp-hemming forårsaket av

 

 

Kaletra.

 

Ceritinib

Serumkonsentrasjoner kan bli

Forsiktighet bør utvises ved

 

forhøyet pga. CYP3A- og P-gp-

administrering av ceritinib med

 

hemming forårsaket av Kaletra.

Kaletra. For anbefalinger om

 

 

dosejusteringer henvises det til

 

 

produktinformasjon for ceritinib.

 

 

Overvåk for bivirkninger relatert

 

 

til ceritinib.

De fleste tyrosinkinase-

De fleste tyrosinkinasehemmere

Nøye overvåking av toleranse

hemmere som dasatinib

slik som dasatinib og nilotinib,

overfor disse cytostatika.

og nilotinib,

også vinkristin og vinblastin:

 

vinkristin, vinblastin

Fare for økte bivirkninger pga.

 

 

økte serumkonsentrasjoner

 

 

grunnet Kaletras CYP3A4-

 

 

hemming.

 

Antikoagulantia

 

 

Warfarin

Warfarin:

Det anbefales at INR

 

Konsentrasjonen kan påvirkes

(international normalised ratio)

 

ved samtidig bruk av Kaletra pga.

overvåkes.

 

CYP2C9-induksjon.

 

Rivaroksaban

Rivaroksaban:

Samtidig bruk av rivaroksaban og

 

AUC: ↑ 153 %

Kaletra kan øke eksponeringen av

(Ritonavir 600 mg to

Cmax: ↑ 55 %

rivaroksaban som kan øke

ganger daglig)

Pga CYP3A og P-gp-hemming

blødningsrisikoen.

 

forårsaket av lopinavir/ritonavir.

Bruk av rivaroksaban er ikke

 

 

anbefalt hos pasienter som

 

 

allerede bruker Kaletra (se pkt.

 

 

4.4).

Vorapaksar

Serumkonsentrasjoner kan bli

Samtidig administrering av

 

forhøyet pga. CYP3A-hemming

vorapaksar med Kaletra er ikke

 

forårsaket av Kaletra.

anbefalt (se pkt. 4.4 og det

 

 

henvises til produktinformasjon

 

 

for vorapaksar).

Antiepileptika

 

 

Fenytoin

Fenytoin:

Det bør utvises forsiktighet ved

 

Steady-state-konsentrasjonen ble

samtidig bruk av fenytoin og

 

redusert moderat pga. Kaletras

Kaletra.

 

CYP2C9- og CYP2C19-

 

 

induksjon.

Fenytoinnivået bør overvåkes ved

 

 

samtidig bruk av

 

Lopinavir:

lopinavir/ritonavir.

 

Konsentrasjonen reduseres pga.

 

 

fenytoins CYP3A-induksjon.

Ved samtidig bruk av fenytoin

 

 

kan det bli nødvendig å øke

 

 

Kaletradosen. Dosejustering er

 

 

ikke evaluert i klinisk praksis.

 

 

Kaletra må ikke administreres én

 

 

gang daglig i kombinasjon med

 

 

fenytoin.

Karbamazepin og

Karbamazepin:

Det bør utvises forsiktighet ved

fenobarbital

Serumkonsentrasjonen kan øke

samtidig bruk av karbamazepin

 

pga. Kaletras CYP3A-hemming.

eller fenobarbital og Kaletra.

 

Lopinavir:

Karbamazepin- og

 

Konsentrasjonen kan reduseres

fenobarbitalnivået bør overvåkes

 

pga. karbamazepins og

ved samtidig bruk av

 

fenobarbitals CYP3A-induksjon.

lopinavir/ritonavir.

 

 

Ved samtidig bruk av

 

 

karbamazepin eller fenobarbital

 

 

kan det bli nødvendig å øke

 

 

Kaletradosen. Dosejustering er

 

 

ikke evaluert i klinisk praksis.

 

 

Kaletra må ikke administreres én

 

 

gang daglig i kombinasjon med

 

 

karbamazepin og fenobarbital.

Lamotrigin og Valproat

Lamotrigin:

Pasienter bør monitoreres nøye

 

AUC: ↓ 50 %

for en redusert VPA-effekt ved

 

Cmax: ↓ 46 %

samtid bruk av Kaletra og

 

Cmin: ↓ 56 %

valproinsyre eller valproat.

 

Pga. induksjon av lamotrigin-

Oppstart eller seponering av

 

glukuronidering.

behandling med Kaletra hos

 

 

pasienter som allerede tar

 

Valproat: ↓

vedlikeholdsdose av lamotrigin:

 

 

lamotrigindosen må muligens

 

 

økes ved samtidig bruk av

 

 

Kaletra, eller reduseres dersom

 

 

Kaletra seponeres. For å se om

 

 

dosejustering av lamotrigin er

 

 

nødvendig bør derfor

 

 

monitorering av

 

 

plasmakonsentrasjonen av

 

 

lamotrigin utføres, spesielt før og

 

 

i løpet av de 2 første ukene etter

 

 

oppstart eller seponering av

 

 

Kaletra.

 

 

Hos pasienter som allerede bruker

 

 

Kaletra og som skal starte på

 

 

lamotrigin: Dosejustering er ikke

 

 

nødvendig om man følger den

 

 

anbefalte doseopptrappingen til

 

 

lamotrigin.

Antidepressiva og anxiolytika

 

 

 

 

Trazodon enkeltdose

Trazodon:

Det er ukjent om kombinasjonen

 

AUC: ↑ 2,4 ganger

lopinavir/ritonavir gir en lignende

(Ritonavir, 200 mg

 

økning i trazodoneksponering.

BID)

Bivirkningene kvalme,

Kombinasjonen bør brukes med

 

svimmelhet, hypotensjon og

forsiktighet og en lavere

 

synkope ble sett etter samtidig

trazodondose bør vurderes.

 

bruk av trazodon og ritonavir.

 

Antimykotika

Ketokonazol og

Ketokonazol, itrakonazol:

Høye doser av ketokonazol og

itrakonazol

Serumkonsentrasjonen kan øke

itrakonazol (> 200 mg/dag)

 

pga. Kaletras CYP3A-hemming.

anbefales ikke.

Vorikonazol

Vorikonazol:

Samtidig bruk av vorikonazol og

 

Konsentrasjonen kan reduseres.

lavdose ritonavir (100 mg BID)

 

 

som i Kaletra, bør unngås, med

 

 

mindre en nytte/risikovurdering

 

 

rettferdiggjør bruk av

 

 

vorikonazol.

Giktmidler:

 

 

Kolkisin, endose

Kolkisin:

Samtidig bruk av Kaletra og

 

AUC: ↑ 3 ganger

kolkisin er kontraindisert hos

(Ritonavir 200 mg to

Cmaks: ↑ 1,8 ganger

pasienter med nedsatt nyre-

ganger daglig)

Pga. P-gp- og/eller CYP3A4-

og/eller leverfunksjon pga. en

 

hemming forårsaket av ritonavir.

potensiell økning i alvorlige

 

 

og/eller livstruende

 

 

kolkisinrelaterte reaksjoner som

 

 

nevromuskulær toksisitet

 

 

(inkludert rabdomyolyse) (se pkt.

 

 

4.3 og 4.4). Dersom behandling

 

 

med Kaletra er nødvendig,

 

 

anbefales det en reduksjon i

 

 

kolkisindosen eller et opphold i

 

 

kolkisinbehandlingen hos

 

 

pasienter med normal nyre- eller

 

 

leverfunksjon. Se preparatomtalen

 

 

for kolkisin.

Antiinfektiva:

 

 

Fusidinsyre

Fusidinsyre:

Samtidig bruk av Kaletra og

 

Konsentrasjonen kan øke pga.

fusidinsyre er kontraindisert ved

 

CYP3A-hemming forårsaket av

dermatologiske indikasjoner pga.

 

lopinavir/ritonavir.

økt risiko for bivirkninger relatert

 

 

til fusidinsyre, spesielt

 

 

rabdomyolyse (se pkt. 4.3). Når

 

 

brukt ved osteoartikulære

 

 

infeksjoner der samtidig bruk er

 

 

uunngåelig, er nøye klinisk

 

 

monitorering med hensyn til

 

 

muskulære bivirkninger sterkt

 

 

anbefalt (se pkt. 4.4).

Antimykobakterielle midler

 

Bedakvilin

Bedakvilin:

Kombinasjon av bedakvilin

(enkeltdose)

AUC: ↑ 22 %

sammen med lopinavir/ritonavir

(Lopinavir/ritonavir

Cmaks: ↔

bør unngås pga. risikoen for

 

bedakvilinrelaterte bivirkninger.

400/100 mg BID,

En mer uttalt effekt på bedakvilin

Hvis nytten oppveier risikoen må

gjentatt dose)

plasmaeksponering kan

samtidig administrering av

 

observeres ved en langvarig

bedakvilin og lopinavir/ritonavir

 

samtidig administrering med

utføres med forsiktighet.

 

lopinavir/ritonavir.

Hyppigere overvåking av

 

 

elektrokardiogram og

 

CYP3A4-hemming sannsynligvis

transaminaser er anbefalt (se pkt.

 

pga. lopinavir/ritonavir.

4.5 og preparatomtalen for

 

 

bedakvilin).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

På grunn av risikoen for

BID)

AUC: ↑ 22 %

forlenget QTc intervall assosiert

 

 

med DM-6705, anbefales hyppig

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (aktiv

EKG monitorering gjennom hele

400/100 mg BID)

delamanidmetabolitt):

behandlingsperioden med

 

AUC: ↑ 30 %

delamanid dersom samtidig

 

En mer uttalt effekt på DM-

administrering av delamanid og

 

lopinavir/ritonavir ansees som

 

6705 eksponering kan

nødvendig (se pkt. 4.4 og det

 

observeres ved en langvarig

henvises til preparatomtalen for

 

samtidig administrering med

delamanid).

 

lopinavir/ritonavir.

 

Rifabutin, 150 mg QD

Rifabutin (modersubstans og

Når gitt sammen med Kaletra, er

 

aktiv 25-O-desacetylmetabolitt):

den anbefalte dosen av rifabutin

 

AUC: ↑ 5,7 ganger

150 mg tre ganger per uke på

 

Cmax: ↑ 3,5 ganger

faste dager (f.eks. mandag-

 

 

onsdag-fredag). Økt overvåkning

 

 

for rifabutin assosierte

 

 

bivirkninger, inkludert nøytropeni

 

 

og uveitt, bør utvises pga.

 

 

forventet økning i eksponering av

 

 

rifabutin. Ytterligere

 

 

dosereduksjon av rifabutin til 150

 

 

mg to ganger per uke på faste

 

 

dager er anbefalt for pasienter

 

 

hvor 150 mg tre ganger per uke

 

 

ikke blir tolerert. Det gjøres

 

 

oppmerksom på at dosering med

 

 

150 mg to ganger per uke kanskje

 

 

ikke gir en optimal ekponering

 

 

for rifabutin, noe som fører til en

 

 

risiko for rifamycin-resistens og

 

 

behandlingssvikt. Ingen

 

 

dosejustering er nødvendig for

 

 

Kaletra.

Rifampicin

Lopinavir:

Samtidig bruk av Kaletra og

 

Store reduksjoner i

rifampicin er ikke anbefalt da fall

 

lopinavirkonsentrasjonen kan ses

i lopinavirkonsentrasjonen kan gi

 

pga. rifampicins CYP3A-

en signifikant reduksjon i

 

induksjon.

lopinavirs terapeutiske effekt. En

 

 

dosejustering av Kaletra

 

 

400 mg/400 mg (dvs. Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonavir 300 mg)

 

 

to ganger daglig har kompensert

 

 

for rifampicins CYP3A4-

 

 

induserende effekt. Imildertid kan

 

 

en slik dosejustering være

 

 

forbundet med ALAT/ASAT-

 

 

økning og økte gastrointestinale

 

 

forstyrrelser. Derfor bør denne

 

 

kombinasjonen unngås, med

 

 

mindre den anses høyst

 

 

nødvendig. Hvis kombinasjonen

 

 

anses uunngåelig, kan økte doser

 

 

av Kaletra på 400 mg/400 mg to

 

 

ganger daglig gis sammen med

 

 

rifampicin under nøye terapeutisk

 

 

overvåking og

 

 

sikkerhetsovervåkning.

 

 

Kaletradosen bør ikke opptitreres

 

 

før rifampicinbehandling er startet

 

 

(se pkt. 4.4).

Antipsykotika

 

 

Lurasidon

Konsentrasjonen av lurasidon er

Samtidig bruk med lurasidon er

 

forventet å øke pga. CYP3A-

kontraindisert (se pkt. 4.3).

 

hemming forårsaket av

 

 

lopinavir/ritonavir

 

Kvetiapin

Konsentrasjonen av kvetiapin er

Samtidig bruk av Kaletra og

 

forventet å øke pga. CYP3A-

kvetiapin er kontraindisert da det

 

hemming forårsaket av

kan øke kvetiapinrelatert

 

lopinavir/ritonavir

toksisitet.

Benzodiazepiner

 

 

Midazolam

Oralt midazolam:

Kaletra skal ikke gis samtidig

 

AUC: ↑ 13 ganger

med oralt midazolam (se pkt.

 

Parenteralt midazolam:

4.3). Forsiktighet bør utvises ved

 

AUC: ↑ 4 ganger

samtidig bruk av Kaletra og

 

pga. Kaletras CYP3A-hemming

parenteralt midazolam. Dersom

 

 

Kaletra gis samtidig med

 

 

parenteralt midazolam, bør dette

 

 

gjøres på en intensivavdeling eller

 

 

lignende som sikrer grundig

 

 

klinisk overvåkning og

 

 

hensiktsmessig medisinsk

 

 

behandling i tilfelle

 

 

respirasjonshemming og/eller

 

 

langvarig sedasjon. Dosejustering

 

 

av midazalom bør vurderes,

 

 

særlig hvis det gis mer enn en

 

 

enkeltdose med midazolam.

Beta2-adrenoreseptoragonister (langtidsvirkende)

Salmeterol

Salmeterol:

Kombinasjonen kan resultere i

 

Konsentrasjonen er forventet å

økt risiko for kardiovaskulære

 

øke pga. CYP3A-hemming

bivirkninger relatert til

 

forårsaket av lopinavir/ritonavir.

salmeterol, inkludert QT-

 

 

forlengelse, palpitasjoner og

 

 

sinustakykardi.

 

 

Samtidig bruk av Kaletra og

 

 

salmeterol er derfor ikke anbefalt

 

 

(se pkt. 4.4).

Kalsiumantagonister

 

 

Felodipin, nifedipin og

Felodipin, nifedipin, nikardipin:

Klinisk overvåking av

nikardipin

Konsentrasjonen kan øke pga.

terapeutiske effekter og

 

Kaletras CYP3A-hemming.

bivirkninger anbefales når disse

 

 

legemidlene brukes samtidig med

 

 

Kaletra.

Kortikosteroider

 

 

Deksametason

Lopinavir:

Klinisk overvåking av antiviral

 

Konsentrasjonen kan reduseres

effekt anbefales når disse

 

pga. deksametasons CYP3A-

legemidlene brukes samtidig med

 

induksjon.

Kaletra.

 

 

 

Flutikasonpropionat,

Flutikasonpropionat, 50 mikrog

Det kan forventes større effekt når

budesonid eller

intranasalt 4 ganger daglig:

flutikasonpropionat inhaleres. Det

triamcinolon til

Plasmakonsentrasjon ↑

er rapportert om systemiske

inhalering, injisering

Kortisolnivå ↓ 86 %

kortikosteroideffekter, inklusive

eller intranasal bruk

 

Cushings syndrom og

 

 

binyrehemming hos pasienter

 

 

som har fått ritonavir og inhalert

 

 

eller intranasalt administrert

 

 

flutikasonpropionat. Dette kan

 

 

også forekomme for andre

 

 

kortikosteroider som

 

 

metaboliseres via P450 3A-

 

 

systemet, f.eks. budesonid og

 

 

triamcinolon. Samtidig bruk av

 

 

Kaletra og slike glukokortikoider

 

 

anbefales derfor ikke, så sant ikke

 

 

behandlingens mulige nytte

 

 

oppveier risikoen for systemiske

 

 

effekter av kortikosteroider (se

 

 

pkt. 4.4). Det bør vurderes å

 

 

redusere glukokortikoiddosen

 

 

sammen med nøye overvåking av

 

 

lokale og systemiske effekter eller

 

 

bytte til et annet glukokortikoid

 

 

som ikke er substrat for CYP3A4

 

 

(f.eks. beklometason). Dersom

 

 

glukokortikoider skal seponeres

 

 

må dosen reduseres gradvis over

 

 

lengre tid.

Fosfodiesterase(PDE5)-hemmere

 

Avanafil (ritonavir 600

Avanafil:

Samtidig bruk av avanafil og

mg BID)

AUC: ↑ 13 ganger

Kaletra er kontraindisert (se pkt.

 

pga. CYP3A-hemming forårsaket

4.3).

 

av lopinavir/ritonavir.

 

 

 

 

Tadalafil

Tadalafil:

Ved behandling av

 

AUC: ↑ 2 ganger

lungearteriehypertensjon:

 

pga. CYP3A4-hemming

Samtidig bruk av Kaletra og

 

forårsaket av lopinavir/ritonavir.

sildenafil er kontraindisert (se

 

 

pkt. 4.3). Samtidig bruk av

Sildenafil

Sildenafil:

Kaletra og tadalafil er ikke

 

AUC: ↑ 11 ganger

anbefalt.

 

pga. CYP3A-hemming forårsaket

Ved erektil dysfunksjon:

 

av lopinavir/ritonavir.

 

 

Særlig forsiktighet må utvises når

 

 

sildenafil eller tadalafil forskrives

 

 

til pasienter som får Kaletra.

 

 

Bivirkninger må overvåkes ekstra

 

 

nøye, inklusive hypotensjon,

 

 

synkope, synsforandringer og

 

 

langvarig ereksjon (se pkt. 4.4).

 

 

Ved samtidig bruk av Kaletra skal

 

 

sildenafildosen ikke overskride

 

 

25 mg pr. 48 timer, og

 

 

tadalafildosen skal ikke

 

 

overskride 10 mg pr. 72 timer.

Vardenafil

Vardenafil:

Bruk av vardenafil sammen med

 

AUC: ↑ 49 ganger

Kaletra er kontraindisert (se pkt.

 

pga. Kaletras CYP3A-hemming.

4.3).

 

 

 

HCV-proteasehemmere

 

 

Boceprevir 800 mg

Boceprevir:

Samtidig bruk av Kaletra og

tre ganger daglig

AUC: ↓ 45 %

boceprevir er ikke anbefalt.

 

Cmax: ↓ 50 %

 

 

Cmin: ↓ 57 %

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34 %

 

 

Cmax: ↓ 30 %

 

 

Cmin: ↓ 43 %

 

Simeprevir 200 mg

Simeprevir:

Det er ikke anbefalt å bruke

daglig (ritonavir 100 mg

AUC: ↑ 7,2 ganger

Kaletra samtidig med simeprevir.

BID)

Cmax: ↑ 4,7 ganger

 

 

Cmin: ↑ 14,4 ganger

 

Telaprevir 750 mg

Telaprevir:

Samtidig bruk av Kaletra og

tre ganger daglig

AUC: ↓ 54 %

teleprevir er ikke anbefalt.

 

Cmax: ↓ 53 %

 

 

Cmin: ↓ 52 %

 

 

Lopinavir: ↔

 

Naturlegemidler

Prikkperikum

Lopinavir:

Naturlegemidler inneholdende

Prikkperikum/Johannes

Konsentrasjonen kan reduseres

prikkperikum skal ikke

urt (Hypericum

pga.

kombineres med lopinavir og

perforatum)

naturlegemiddeletprikkperikums

ritonavir. Hvis en pasient allerede

 

CYP3A-induksjon.

bruker prikkperikum, avsluttes

 

 

bruken og virusnivå måles hvis

 

 

mulig. Lopinavir- og

 

 

ritonavirnivået kan øke når

 

 

prikkperikum seponeres.

 

 

Kaletradosen må eventuelt

 

 

justeres. Den induserende

 

 

effekten kan vare i minst 2 uker

 

 

etter seponering av behandling

 

 

med prikkperikum (se pkt. 4.3).

 

 

Behandling med Kaletra kan

 

 

derfor trygt startes 2 uker etter

 

 

seponering av prikkperikum.

Immunsuppressiva

 

 

Ciklosporin, sirolimus

Ciklosporin, sirolimus

Hyppigere terapeutisk

(rapamycin) og

(rapamycin), tacrolimus:

konsentrasjonsovervåkning

tacrolimus

Konsentrasjonen kan øke pga.

anbefales inntil plasmanivået av

 

Kaletras CYP3A-hemming.

disse legemidlene har stabilisert

 

 

seg.

Lipidsenkende midler

 

 

Lovastatin og

Lovastatin, simvastatin:

Siden økt konsentrasjon av HMG-

simvastatin

Betydelig økt

CoA-reduktasehemmere kan

 

plasmakonsentrasjon pga.

medføre myopati, inklusive

 

Kaletras CYP3A-hemming.

rabdomyolyse, er kombinasjon av

 

 

disse legemidlene med Kaletra

 

 

kontraindisert (se pkt. 4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin:

Kombinasjon av Kaletra og

 

AUC: ↑ 5,9 ganger

atorvastatin anbefales ikke. Hvis

 

Cmax: ↑ 4,7 ganger

bruk av atorvastatin anses høyst

 

pga. Kaletras CYP3A-hemming.

nødvendig, bør lavest mulig

 

 

atorvastatindose gis under

 

 

grundig sikkerhetsovervåking (se

 

 

pkt. 4.4).

Rosuvastatin, 20 mg QD

Rosuvastatin:

Forsiktighet bør utvises og

 

AUC: ↑ 2 ganger

reduserte doser bør vurderes når

 

Cmax: ↑ 5 ganger

Kaletra gis samtidig med

 

Selv om rosuvastatin i liten grad

rosuvastatin (se pkt. 4.4).

 

metaboliseres av CYP3A4, ble

 

 

det observert økt

 

 

plasmakonsentrasjon.

 

 

Mekanismen til denne

 

 

interaksjonen kan være en følge

 

 

av hemming av

 

 

transportproteiner.

 

Fluvastatin og

Fluvastatin, pravastatin:

Hvis behandling med en HMG-

pravastatin

Det forventes ingen klinisk

CoA-reduktasehemmer er

 

relevante interaksjoner.

indisert, anbefales fluvastatin

 

Pravastatin metaboliseres ikke av

eller pravastatin.

 

CYP450.

 

 

Fluvastatin metaboliseres delvis

 

 

av CYP2C9.

 

Opioider

Buprenorfin, 16 mg QD

Buprenorfin: ↔

Dosejustering ikke nødvendig.

 

 

 

Metadon

Metadon: ↓

Det anfales å overvåke

 

 

plasmakonsentrasjonen av

 

 

metadon.

Orale antikonseptiva

 

 

Etinyløstradiol

Etinyløstradiol: ↓

Ved samtidig bruk av Kaletra og

 

 

antikonseptiva som inneholder

 

 

etinyløstradiol (uansett

 

 

prevensjonsformulering, f.eks.

 

 

oral eller plaster) må det brukes

 

 

andre prevensjonsmidler i tillegg.

Røykeavvenningsmidler

 

 

Bupropion

Buproprion og dets aktive

Hvis samtidig bruk av

 

metabolitt, hydroksybupropion:

lopinavir/ritonavir og bupropion

 

AUC og Cmax ↓ ~50 %

anses uunngåelig, bør dette skje

 

 

under nøye klinisk overvåking av

 

Denne effekten kan skyldes

effekten til bupropion, uten å

 

induksjon av

overskride anbefalt dose, tross

 

bupropionmetabolisme.

observert induksjon.

 

 

 

Vasodilaterende legemidler:

 

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Det bør utvises forsiktighet ved

 

Plasmakonsentrasjonen av

samtidig administrasjon av

 

lopinavir/ritonavir kan minke pga.

Kaletra og bosentan.

 

CYP3A4-induksjon forårsaket av

Når Kaletra brukes sammen med

 

bosentan.

bosentan, bør effekt av HIV-

 

 

behandlingen monitoreres og

 

Bosentan:

pasientene bør observeres nøye

 

AUC: ↑ 5 ganger

mht. bosentantoksisitet, spesielt i

 

Cmaks: ↑ 6 ganger

løpet av den første uken med

 

Initialt, bosentan Cmin : ↑ omtrent

samtidig bruk.

 

48 ganger.

 

 

Pga. CYP3A4-hemming

 

 

forårsaket av lopinavir/ritonavir.

 

Riociguat

Serumkonsentrasjoner kan bli

Samtidig administrering av

 

forhøyet pga. CYP3A- og P-gp-

riociguat med Kaletra er ikke

 

hemming forårsaket av Kaletra.

anbefalt (se pkt. 4.4 og det

 

 

henvises til produktinformasjon

 

 

for riociguat).

Andre legemidler

 

 

Basert på kjente metabolismeprofiler, forventes ingen klinisk signifikante interaksjoner mellom

Kaletra og dapson, trimetoprim/sulfametoksazol, azitromycin eller flukonazol.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Når det er bestemt å bruke antiretrovirale legemidler til behandling av HIV-infeksjon hos gravide kvinner, for å redusere risikoen for HIV overføring til den nyfødte, bør dyrestudier samt kliniske erfaringer hos gravide kvinner tas med i betraktning for å karakterisere sikkerheten for fosteret.

Lopinavir/ritonavir har blitt evaluert hos mer enn 3000 kvinner under graviditet, av disse over 1000 i løpet av første trimester.

Ved overvåkning etter markedsføring gjennom ”Antiretroviral Pregnancy Registry”, etablert siden januar 1989, var det ikke rapportert en økt risiko for fosterskade ved Kaletra eksponering blant over

1000 kvinner under første trimester. Forekomsten av fødselsdefekter etter eksponering for lopinavir i hvilket som helst trimester er sammenlignbar med forekomsten observert i den generelle befolkningen. Det var ikke sett noen mønster av fødselsdefekter som tyder på en felles etiologi. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Basert på data nevnt, er misdannelsesrisikoen lite sannsynlig hos mennesker. Lopinavir kan brukes under graviditet hvis det er klinisk nødvendig.

Amming

Forsøk på rotter viste at lopinavir utskilles i morsmelk. Det er ukjent om legemiddelet utskilles i morsmelk hos mennesker. For å unngå overføring av HIV er det anbefalt at HIV-infiserte mødre ikke under noen omstendighet ammer sine barn.

Fertilitet

Dyrestudier har ikke vist noen effekter på fertilitet. Ingen humane data på effekt av lopinavir/ritonavir på fertilitet er tilgjengelig.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter bør informeres om at kvalme er rapportert under behandling med Kaletra (se pkt. 4.8).

4.8 Bivirkninger

a. Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Sikkerheten til Kaletra har blitt undersøkt hos over 2600 pasienter i kliniske studier i fase II-IV, hvorav mer enn 700 har fått en dose på 800/200 mg (6 kapsler eller 4 tabletter) en gang daglig. I tillegg til nukleoside reverstranskriptasehemmere (NRTIer) ble Kaletra i noen studier brukt i kombinasjon med efavirenz eller nevirapin.

De vanligste bivirkningene relatert til behandling med Kaletra i kliniske studier var diaré, kvalme, oppkast, hypertriglyseridemi og hyperkolesterolemi. Diaré, kvalme og oppkast kan forekomme i begynnelsen av behandlingen mens hypertriglyseridemi og hyperkolesterolemi kan forekomme senere. Bivirkninger førte til avbrutt studiedeltagelse for 7 % av forsøkspersonene i fase II-IV.

Det er viktig å merke seg at det er rapportert om pankreatitt hos pasienter som får Kaletra, inklusive de som utviklet hypertriglyseridemi. Videre er det rapportert om sjeldne økninger i PR-intervall i løpet av behandling med Kaletra (se pkt. 4.4).

b. Tabell over bivirkninger

Bivirkninger fra kliniske studier og erfaring etter markedsføring hos voksne og pediatriske pasienter:

Følgende hendelser er identifisert som bivirkninger. Frekvenskategoriene inkluderer alle rapporterte hendelser av moderat til sterk grad, uavhengig av individuell vurdering av sammenheng med behandlingen. Bivirkningene er oppført etter organklassesystemet. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100) og ikke kjent (kan ikke anslås fra tilgjengelige data).

Hendelser med frekvens ”Ikke kjent” er identifisert ved overvåking etter markedsføring.

Bivirkninger i kliniske studier og etter markedsføring hos voksne

Organklassesystem

Frekvens

Bivirkning

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Svært vanlige

Infeksjon i øvre luftveier

 

Vanlige

Infeksjon i nedre luftveier,

 

 

hudinfeksjoner inkludert

 

 

cellulitt, betennelse i

 

 

hårfollikler (follikulitt) og

 

 

furunkler

Sykdommer i blod og lymfatiske

Vanlige

Anemi, leukopeni, nøytropeni,

organer

 

lymfadenopati

Forstyrrelser i immunsystemet

Vanlige

Overfølsomhet inkludert

 

 

urtikaria og angioødem

 

Mindre vanlige

Immunrekonstituering

 

 

inflammatorisk syndrom

Endokrine sykdommer

Mindre vanlige

Hypogonadisme

Stoffskifte- og ernæringsbetingede

Vanlige

Blodsukkerforstyrrelser

sykdommer

 

inkludert diabetes mellitus,

 

 

hypertriglyseridemi,

 

 

hyperkolesterolemi, vekttap,

 

 

redusert appetitt

 

Mindre vanlige

Vektøkning, økt appetitt

Psykiatriske lidelser

Vanlige

Angst

 

Mindre vanlige

Uvanlige drømmer, nedsatt

 

 

libido

Nevrologiske sykdommer

Vanlige

Hodepine (inkludert migrene),

 

 

nevropati (inkludert perifer

 

 

nevropati), svimmelhet,

 

 

søvnløshet

 

Mindre vanlige

Cerebrovaskulære hendelser,

 

 

kramper, tap av smaksfølelse,

 

 

smaksforstyrrelser, skjelvinger

Øyesykdommer

Mindre vanlige

Synsforstyrrelser

Sykdommer i øre og labyrint

Mindre vanlige

Øresus, vertigo

Hjertesykdommer

Mindre vanlige

Aterosklerose så som

 

 

hjerteinfarkt,

 

 

atrioventrikulærblokk,

 

 

trikuspidal klaffefeil

Karsykdommer

Vanlige

Hypertensjon

 

Mindre vanlige

Dyp venetrombose

Gastrointestinale sykdommer

Svært vanlige

Diaré, kvalme

 

Vanlige

Pankreatitt1, oppkast,

 

 

gastroøsofageal

 

 

reflukssykdom, gastroenteritt

 

 

og kolitt, abdominalsmerter

 

 

(øvre og nedre), oppblåst

 

 

mage, dyspepsi, hemoroider,

 

 

flatulens

 

Mindre vanlige

Gastrointestinal blødning

 

 

inkludert gastrointestinalt

 

 

ulcus, duodenitt, gastritt og

 

 

rektalblødning, stomatitt og

 

 

oralt ulcus, fekal inkontinens,

 

 

forstoppelse, munntørrhet

Sykdommer i lever og galleveier

Vanlige

Hepatitt inkludert forhøyet

 

 

ASAT, ALAT og GGT

 

Mindre vanlige

Hepatisk steatose,

 

 

hepatomegali, cholangitt,

 

 

hyperbilirubinemi

 

Ikke kjent

Gulsott

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige

Utslett inkludert

 

 

makulopapler, dermatitt/utslett

 

 

inkludert eksem og seborreisk

 

 

dermatitt, nattesvette, kløe

 

Mindre vanlige

Hårtap, kapillaritt, vaskulitt

 

Stevens-Johnson syndrom,

 

 

 

Ikke kjent

erythema multiforme

Sykdommer i muskler, bindevev og

Vanlige

Myalgi, muskel- og

skjelett

 

skjelettsmerter inkludert

 

 

artralgi og ryggsmerter,

 

 

muskelsykdommer som

 

 

muskelsvakhet og spasmer

 

Mindre vanlige

Rabdomyolyse, osteonekrose

Sykdommer i nyre- og urinveier

Mindre vanlige

Redusert kreatinin-clearence,

 

 

nefritt, hematuri

Lidelser i kjønnsorganer og

Vanlige

Erektil dysfunksjon,

brystsykdommer

 

menstruasjonsforstyrrelser,

 

 

amenoré, menoragi

Generelle lidelser og reaksjoner på

Vanlige

Tretthet (fatigue) inkludert

administrasjonsstedet

 

asteni

1 Se pkt. 4.4: pankreatitt og lipider.

 

 

c. Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Cushings syndrom er rapportert hos pasienter som har fått ritonavir i kombinasjon med flutikasonpropionat administrert ved inhalasjon eller intranasalt; dette kan også forekomme med andre kortikosteroider som metaboliseres via P450 3A, f.eks. budesonid (se pkt. 4.4 og 4.5).

Forhøyet kreatinfosfokinase (CPK), myalgi, myositt og i sjeldne tilfeller rabdomyolyse, er rapportert med proteasehemmere, spesielt i kombinasjon med nukleoside reverstranskriptasehemmere.

Metabolske parametre

Vekt og nivåer av lipider og glukose i blodet kan øke i løpet av antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt ved oppstart av antiretroviral kombinasjonsterapi (CART) kan det oppstå en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske infeksjoner. Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom, tyreotoksikose) har også blitt rapportert, men den rapporterte tiden til utbruddet er variabel og utbrudd kan oppstå mange måneder etter behandlingsstart (se pkt. 4.4).

Tilfeller av osteonekrose er rapportert, spesielt hos pasienter med kjente, generelle risikofaktorer, fremskreden HIV sykdom eller langvarig behandling med antiretroviral kombinasjonsterapi (CART). Forekomsten av dette er ikke kjent (se pkt. 4.4).

d. Pediatrisk populasjon

Hos barn på 2 år og eldre er bivirkningsmønsteret som hos voksne (se tabellen under avsnitt b).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Per i dag er det begrenset erfaring med akutt overdosering av Kaletra hos mennesker.

Kliniske bivirkninger som ble observert hos hunder inkluderte spyttavsondring, emesis og diaré/ unormal avføring. Tegnene til toksisitet som ble observert hos mus, rotter og hunder omfattet nedsatt aktivitet, ataksi, avmagring, dehydrering og tremor.

Det finnes ingen bestemt motgift for overdosering av Kaletra. Behandling av overdosering må bestå av generelle tiltak inkludert overvåkning av vitale funksjoner og observasjon av pasientens kliniske status. Ved behov elimineres uabsorberte virkestoffer ved å indusere brekninger eller utføre tarmskylling. Administrering av medisinsk kull kan også bli brukt som hjelp til å fjerne uabsorberte virkestoffer. Siden Kaletra i høy grad er proteinbundet, er dialyse sannsynligvis ikke fordelaktig med tanke på effektivt å fjerne virkestoffene.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: antivirale midler til systemisk bruk, antivirale midler for behandling av HIV-infeksjoner, kombinasjoner, ATC-kode: J05AR10

Virkningsmekanisme

Lopinavir gir Kaletra den antivirale effekten. Lopinavir hemmer HIV-1- og HIV-2-proteasen. Denne hemmingen av HIV-proteasen hindrer at gag-pol polyproteinet splittes, noe som resulterer i dannelse av umodent, ikke-infeksiøst virus.

Effekter på elektrokardiogram

QTcF-intervall er undersøkt i en randomisert, placebo og aktiv (moksifloksacin 400 mg engang daglig) krysskontrollert studie hos 39 friske forsøkspersoner med 10 målinger over 12 timer ved dag 3. De maksimale gjennomsnittsforskjellene (95 % øvre konfidensgrense) i QTcF fra placebo var 3,6 (6,3) og 13,1 (15,8) for henholdsvis 400/100 mg to ganger daglig og supraterapeutiske 800/200 mg to ganger daglig LPV/r. Den induserte forlengelsen av QRS-intervallet fra 6 msek til 9,5 msek med høy

dose lopinavir/ritonavir (800/200 mg to ganger daglig) bidrar til QT-forlengelsen. De to regimene resulterte i eksponeringer ved dag 3 som var ca. 1,5 og 3 ganger høyere enn de som er observert med anbefalte LPV/r-doser på en eller to ganger daglig ved steady state. Ingen av individene opplevde

økning i QTcF 60 msek fra baseline eller et QTcF-intervall som overskred den potensielle kliniske relevante terskelen på 500 msek.

Beskjeden forlengelse av PR-intervallet var også sett hos individer som fikk lopinar/ritonavir i samme studie ved dag 3. De gjennomsnittlige forandringene i PR-intervall fra baseline var fra 11,6 msek til 24,4 msek i 12-timersintervallet etter dosering. Maksimum PR-intervall var 286 msek og ingen 2. eller 3. grads hjerteblokk var observert (se pkt. 4.4).

Antiviral aktivitet in vitro

Den antivirale aktiviteten til liponavir mot laboratorie- og kliniske HIV-stammer in vitro ble evaluert i henholdsvis akutt infiserte lymfoblastcellelinjer og i perifere lymfocytter i blodet. I fravær av humant serum, var gjennomsnittlig IC50 for lopinavir mot fem forskjellige HIV-1-laboratoriestammer 19 nM. I fravær og tilstedeværelse av 50 % humant serum, var gjennomsnittlig IC50 for lopinavir mot HIV-1IIIB i MT4-celler henholdsvis 17 nM og 102 nM. I fravær av humant serum, var gjennomsnittlig IC50 for lopinavir 6,5 nM mot flere kliniske HIV-1-kulturer.

Resistens

In vitro resistensseleksjon

HIV-1-kulturer med redusert følsomhet overfor lopinavir har blitt selektert in vitro. HIV-1 har blitt dyrket in vitro med lopinavir alene og med lopinavir pluss ritonavir i konsentrasjonsforhold som representerer plasmakonsentrasjonsintervallene som observeres ved Kaletrabehandling. Genotype- og fenotypeanalyser av selekterte virus i disse kulturene tyder på at tilstedeværelsen av ritonavir, i disse konsentrasjonsforholdene, ikke influerer målbart på seleksjonen av lopinavirresistente virus. Generelt tyder in vitro-karakteriseringen av fenotypisk kryssresistens mellom lopinavir og andre proteasehemmere på at redusert følsomhet for lopinavir samsvarte i høy grad med redusert følsomhet for ritonavir og indinavir, men ikke i høy grad med redusert følsomhet for amprenavir, sakinavir og nelfinavir.

Resistensanalyse i ARV-naive pasienter

I kliniske studier med begrenset antall analyserte kulturer er seleksjonen av resistens mot lopinavir ikke observert hos naive pasienter uten signifikant resistens mot proteasehemmere ved behandlingsstart. Se under for ytterligere beskrivelse av de kliniske studiene.

Resistensanalyse i pasienter behandlet med PI

Seleksjonen av resistens mot lopinavir hos pasienter som ikke hadde lyktes med proteasehemmerbehandling ble karakterisert ved analyse av longitudinalkulturer fra 19 pasienter behandlet tidligere med proteasehemmer i to fase II og en fase III studie. Disse pasientene opplevde enten ufullstendig virushemming eller virustilbakefall etter initial respons på Kaletra. Pasientene viste også økende in vitro-resistens mellom baseline og tilbakefall (definert som fremkomst av nye mutasjoner eller 2 ganger endring i fenotypisk følsomhet for lopinavir). Økende resistens var mest vanlig hos pasienter med baselinekulturer med flere proteasehemmerrelaterte mutasjoner men < 40 ganger redusert følsomhet for lopinavir ved baseline. Mutasjonene V82A, I54V og M46I fremkom oftest. Mutasjonene L33F, I50V og V32I kombinert med I47V/A var også observert. De 19 isolatene viste 4,3 ganger økning i IC50 sammenlignet med baseline kulturer (fra 6,2 til 43 ganger, sammenlignet med villtype virus).

Genotypiske korrelater med redusert fenotypisk følsomhet overfor lopinavir i virus selektert av andre proteasehemmere. Den antivirale aktiviteten til lopinavir in vitro mot 112 kliniske kulturer, som ble tatt fra pasienter etter mislykket behandling med én eller flere proteasehemmere, ble målt. I materialet ble følgende mutasjoner i HIV-proteasen forbundet med redusert in vitro-følsomhet for lopinavir påvist: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V og L90M. Median EC50 for lopinavir mot kulturer med 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 og 8 - 10 mutasjoner ved aminosyreposisjonene ovenfor var henholdsvis 0,8, 2,7, 13,5 og 44,0 ganger høyere enn EC50 mot

HIV-villtypen. De 16 viruskulturene som viste > 20 ganger endring i følsomhet inneholdt alle mutasjoner i posisjonene 10, 54, 63 pluss 82 og/eller 84. I tillegg inneholdt de en median på 3 mutasjoner ved aminosyreposisjonene 20, 24, 46, 53, 71 og 90. I tillegg til de mutasjonene som ble beskrevet over er mutasjonene V32I og I47A observert i tilbakefallskulturer med redusert lopinavir følsomhet fra pasienter behandlet tidligere med proteasehemmer som får behandling med Kaletra og mutasjonene I47A og L76V har blitt observert i tilbakefallskulturer med redusert lopinavirfølsomhet fra pasienter som behandles med Kaletra.

Konklusjoner om betydningen av spesielle mutasjoner eller mutasjonsmønstre vil forandre seg med ytterligere data, og det anbefales alltid å sjekke gjeldende fortolkningssystemer for analyse av resultater fra resistensundersøkelser.

Antiviral aktivitet hos pasienter med mislykket proteasehemmerbehandling

Den kliniske relevansen av redusert følsomhet in vitro overfor lopinavir har blitt undersøkt ved å vurdere den virologiske responsen på behandling med Kaletra, med hensyn til baseline viral genotype og fenotype, hos 56 pasienter som hadde tidligere mislykket behandling med flere proteasehemmere. EC50 for lopinavir mot 56 baseline viruskulturer varierte fra 0,6 til 96 ganger høyere i forhold til EC50 mot HIV-villtype. Etter 48 ukers behandling med Kaletra, efavirenz og nukleosid

reverstranskriptasehemmere ble plasma HIV-RNA ≤ 400 kopier/ml observert i 93 % (25/27) 73 % (11/15) og 25 % (2/8) av pasientene med henholdsvis < 10 ganger, 10 til 40 ganger og > 40 ganger redusert følsomhet for lopinavir ved baseline. I tillegg ble det observert virologisk respons hos 91 % (21/23), 71 % (15/21) og 33 % (2/6) av pasientene som hadde hhv 0 - 5, 6 - 7 og 8 - 10 av mutasjonene i HIV-proteasen nevnt ovenfor i HIV-proteasen forbundet med redusert in vitro-følsomhet for lopinavir. Siden disse pasientene ikke tidligere hadde fått Kaletra eller efavirenz, kan responsen delvis tilskrives den antivirale aktiviteten til efavirenz, spesielt hos pasienter som hadde kraftig lopinavirresistent virus. Studien omfattet ingen kontrollgruppe med pasienter som ikke fikk Kaletra.

Kryssresistens

Aktiviteten til andre proteasehemmer mot kulturer som har utviklet økende resistens mot lopinavir etter behandling med Kaletra hos proteasehemmererfarne pasienter: nærvær av kryssresistens mot andre proteasehemmere ble analysert i 18 tilbakefallskulturer som hadde vist resistensutvikling mot lopinavir i løpet av 3 fase II og en fase III studie med Kaletra hos proteasehemmererfarne pasienter. Median økning i IC50 for lopinavir for disse 18 kulturene ved baseline og tilbakefall var henholdsvis 6,9 og 63 ganger, sammenlignet med villtype virus. Vanligvis hadde tilbakefallskulturene beholdt (hvis kryssresistens ved baseline) eller utviklet signifikant kryssresistens mot indinavir, sakinavir og atazanavir. Beskjedne reduksjoner i amprenaviraktivitet ble observert med en gjennomsnittlig økning i IC50 fra 3,7 til 8 ganger i henholdsvis baseline- og tilbakefallskulturene. Kulturer beholdt følsomhet mot tipranavir med en median økning i IC50 fra 1,9 til 1,8 ganger i henholdsvis baseline- og tilbakefallskulturene, sammenlignet med villtype virus. Se preparatomtalen for Aptivus for ytterligere informasjon om bruken av tipranavir, inkludert genotypiske responsindikatorer, ved behandling av lopinavirresistent HIV-1-infeksjon.

Kliniske resultater

Effekten av Kaletra (i kombinasjon med andre antiretrovirale midler) på biologiske markører (plasma HIV-RNA-nivåer og CD4+ T4 tall) har blitt undersøkt i kontrollerte studier av Kaletra med 48 til 360 ukers varighet

Til voksne

Pasienter uten tidligere antiretroviral behandling

M98-863var en randomisert dobbeltblindet studie av 653 antiretroviral-naive pasienter som ble behandlet med Kaletra (400/100 mg to ganger daglig) sammenlignet med nelfinavir (750 mg tre ganger daglig) pluss stavudin og lamivudin. Gjennomsnittlig CD4 baselinecelletall var 259 celler/mm3 (fra 2 til 949 celler/mm3) og gjennomsnittet for baseline plasma HIV-1-RNA var 4,9 log10 kopier/ml (fra 2,6 til 6,8 log10 kopier/ml).

Tabell 1

Resultat ved uke 48: Studie M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 kopier/ml*

75 %

63 %

HIV RNA < 50 kopier /ml*†

67 %

52 %

Gjennomsnittlig økning fra

baseline i CD4+ T-celletall

 

 

(celler/mm3)

 

 

* intent-to-treat analysen hvor pasienter med manglende verdier betraktes som virologisk svikt

† p<0.001

113 pasienter behandlet med nelfinavir og 74 pasienter behandlet med lopinavir/ritonavir hadde HIV RNA høyere enn 400 kopier/ml under behandling, fra uke 24 til og med uke 96. Av disse kunne isolater fra 96 nelfinavirbehandlede og 51 lopinavir/ritonavir-behandlede pasienter tas ut til resistenstesting. Nelfinavirresistens, definert som nærvær av D30N eller L90M mutasjon i protease, ble observert hos 41 av 96 (43 %) pasienter. Lopinavirresistens, definert som nærvær av primære eller aktive sete-mutasjoner i protease (se over) ble ikke observert hos noen av de 51 pasientene. Manglende resistens mot lopinavir ble bekreftet av fenotypisk bestemmelse.

M05-730-studien var en randomisert, åpen, multisenter studie som sammenlignet behandling med Kaletra 800/200 mg en gang daglig pluss tenofovir DF og emtricitabin mot Kaletra 400/100 mg to ganger daglig pluss tenofovir DF og emtricitabin hos 664 antiretroviral behandlingsnaive pasienter.

Resultatene fra denne studien er kanskje ikke helt ekstrapolerbare når andre legemiddelregimer brukes i bunn sammen med Kaletra, med tanke på farmakokinetisk interaksjon mellom Kaletra og tenofovir (se pkt. 4.5). Pasientene ble randomiserte i en 1:1 ratio til enten Kaletra 800/200 mg en gang daglig (n = 333) eller Kaletra 400/100 mg to ganger daglig (n = 331). Ytterligere fordeling i hver gruppe var 1:1 (tablett mot myk kapsel). Pasientene fikk enten tablett- eller myk kapselformulering i 8 uker. Deretter fikk alle pasientene tablett en gang daglig eller to ganger daglig i resten av studien. Pasientene fikk emtricitabin 200 mg en gang daglig og tenofovir DF 300 mg en gang daglig. Det ble vist at dosering én gang daglig ikke var dårligere, etter protokollens definisjon, sammenlignet med dosering to ganger daglig hvis den nedre grensen av 95 % konfidensintervallet for forskjellen i andel responderende pasienter (én gang daglig minus to ganger daglig) utelukket -12 % i uke 48. Gjennomsnittsalderen til pasientene var 39 år (fra 19 til 71 år), 75 % var kaukasiske og 78 % var menn. Gjennomsnittlig baseline til CD4+ celletall var 216 celler/mm3 (fra 20 til 775 celler/mm3) og gjennomsnittlig baseline til plasma HIV-1-RNA var 5,0 log10 kopier/ml (fra 1,7 til 7,0 log10 kopier/ml).

Tabell 2

Virologisk respons hos studiepasienter i uke 48 og uke 96

 

 

Uke 48

 

 

Uke 96

 

 

QD

BID

Forskjell

QD

BID

Forskjell

 

 

 

[95 % CI]

 

 

[95 % CI]

NC= Svikt

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3 %

 

(77,2 %)

(75,8 %)

[-5,1, 7,8]

(64,9 %)

(69,2 %)

[-11,5, 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

Observerte data

257/295

250/280

-2,2 %

216/247

229/248

-4,9 %

 

(87,1 %)

(89,3 %)

[-7,4, 3,1]

(87,4 %)

(92,3 %)

[-10,2, 0,4]

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig

 

 

økning fra

 

 

 

 

 

 

baseline i CD4+

 

 

 

 

 

 

T-celletall

 

 

 

 

 

 

(celler/mm3)

 

 

 

 

 

 

Til og med uke 96 var resultater fra genotypisk resistenstesting tilgjengelig fra 25 pasienter i QD gruppen og 26 pasienter i BID gruppen som hadde ufullstendig virologisk respons. Ingen pasienter i QD gruppen utviklet lopinavirresistens, og 1 pasient i BID gruppen som hadde signifikant proteasehemmerresistens ved baseline utviklet i tillegg lopinavirresistens i løpet av studien.

Opprettholdt virologisk respons på Kaletra (kombinert med nukleosid/nukleotid revers- transkriptasehemmere) er også observert i en mindre fase II-studie (M97-720) i løpet av 360 ukers behandling. Fra begynnelsen av var det 100 pasienter som ble behandlet med Kaletra i studien (inkludert 51 pasienter som fikk 400/100 mg to ganger daglig og 49 pasienter som enten fikk 200/100 mg to ganger daglig eller 400/200 mg to ganger daglig). Alle pasientene ble satt på åpne behandling med Kaletra 400/100 mg to ganger daglig mellom uke 48 og uke 72. 39 pasienter (39 %) avbrøt studien, inkludert 16 (16 %) som avbrøt på grunn av bivirkninger, hvorav ett tilfelle var relatert til dødsfall. 61 pasienter fullførte studien (35 pasienter fikk den anbefalte dosen på 400/100 mg to ganger daglig gjennom hele studien).

Tabell 3

Resultater ved uke 360: Studie M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 kopier/ml

61 %

HIV RNA < 50 kopier /ml

59 %

Gjennomsnittlig økning fra baseline i CD4+ T-celletall

(celler/mm3)

 

I løpet av 360 ukers behandling ble genotypisk analyse av virale isolater vellykket gjennomført hos 19 av 28 pasienter med bekreftet HIV RNA høyere enn 44 kopier/ml og viste ingen primære eller aktive sete-mutasjoner i protease (aminosyrer i posisjonene 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 og 90) eller fenotypisk resistens mot proteasehemmer.

Pasienter med tidligere antiretroviral behandling

M06-802 var en randomisert, åpen studie som sammenliknet sikkerhet, toleranse og antiviral aktivitet mellom dosering én gang daglig og to ganger daglig med lopinavir/ritonavir tabletter hos 599 pasienter med målbar viral belastning mens de mottok vanlig antiviral behandling. Pasientene hadde ikke stått på tidligere behandling med lopinavir/ritonavir. De ble randomisert i en 1:1-ratio til å motta enten lopinavir/ritonavir 800/200 mg én gang daglig (n = 300) eller lopinavir/ritonavir 400/100 mg to ganger daglig (n = 299). Pasientene fikk minst to nukleosid/nukleotid reverstranskriptasehemmere selektert av utprøveren. Den utvalgte populasjonen var moderat erfaren når det gjelder tidligere bruk av proteinasehemmere, hvor mer enn halvparten av pasientene ikke hadde brukt proteinasehemmere tidligere, og omtrent 80 % av pasientene hadde en virusstamme med færre enn 3 proteasehemmermutasjoner. Gjennomsnittsalderen på utvalgte pasienter var 41 år (spenn: 21 til 73); 51 % var kaukaiske og 66 % var menn. Gjennomsnittlig baseline CD4+ T4 celletall var 254 celler/mm3 (spenn: 4 til 952 celler/mm3) og gjennomsnittlig baseline plasma HIV-1-RNA var 4,3 log10 kopier/ml (spenn: 1,7 til 6,6 log10 kopier/ml). Rundt 85 % av pasientene hadde en viral belastning på <100.000 kopier/ml.

Tabell 4

Virologisk respons hos studiepasienter i uke 48 i studie 802

 

QD

BID

Forskjell

 

 

 

[95 % CI]

NC= Svikt

171/300 (57

161/299

3,2 %

 

%)

(53,8 %)

[-4,8 %, 11,1 %]

 

 

 

 

Observerte data

171/225

161/223

3,8 %

 

(76,0 %)

(72,2 %)

[-4,3 %, 11,9 %]

 

 

 

 

Gjennomsnittlig

 

økning fra

 

 

 

baseline i CD4+

 

 

 

T-celletall

 

 

 

(celler/mm3)

 

 

 

Til og med uke 48 var genotypisk resistenstesting tilgjengelig fra 75 pasienter i QD gruppen og 75 pasienter i BID gruppen som hadde ufullstendig virologisk respons. I QD gruppen viste 6 av 75 (8 %) pasienter nye primære proteasehemmermutasjoner (kodon 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), det viste også 12 av 77 (16 %) av pasientene i BID gruppen).

Pediatrisk anvendelse

M98-940 var en åpen studie av en flytende oppløsning Kaletra til 100 antiretroviral-naive (44 %) og - erfarne (56 %) pediatriske pasienter. Alle pasientene var ikke-nukleosid reverstranskriptasehemmer- naive. Pasientene ble randomisert til enten 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m2 eller 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m2. Naive pasienter fikk også nukleosid reverstranskriptasehemmere. Erfarne pasienter fikk nevirapin pluss opp til to nukleosid reverstranskriptasehemmere. Sikkerhet, effekt og farmakokinetiske profiler for de to regimene med ulike doser ble evaluert etter 3 ukers behandling for hver pasient. Deretter fortsatte alle pasientene med dosen 300/75 mg per m2. Pasientene hadde en gjennomsnittsalder på 5 år (fra 6 måneder til 12 år). 14 pasienter var under 2 år og 6 pasienter var ett år eller yngre. Gjennomsnittlig CD4+ T4 celletall ved baseline var 838 celler/mm3 og baseline plasma HIV-1-RNA 4,7 log10 kopier/ml.

Tabell 5

Resultater ved uke 48: Studie M98-940

 

Antiretroviral naive

Antiretroviral

 

(N=44)

erfarne (N=56)

HIV RNA < 400 kopier/ml

84 %

75 %

Gjennomsnittlig økning fra

baseline i CD4+ T-celletall

 

 

(celler/mm3)

 

 

KONCERT/PENTA 18 er en prospektiv multisenter, randomisert, åpen studie som undersøkte farmakokinetisk profil, effekt og sikkerhet ved dosering to ganger daglig versus én gang daglig med lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletter dosert basert på vekt som del av antiretroviral kombinasjonsbehandling (cART) hos virologisk undertrykte HIV-1 infiserte barn (n=173). Barna var kvalifiserte da de var i alderen < 18 år, ≥ 15 kg i vekt som fikk cART som inkluderte lopinavir/ritonavir, HIV-1 ribonukleinsyre (RNA) < 50 kopier/ml i minst 24 uker, og i stand til å svelge tabletter. Ved uke 48 var effekt og sikkerhet med dosering to ganger daglig (n=87) hos den pediatriske populasjonen gitt lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletter konsistent med effekt og sikkerhetsfunnene i tidligere studier hos voksne og barn gitt lopinavir/ritonavir to ganger daglig. Prosentandelen av pasienter med bekreftet virustilbakefall > 50 kopier/ml i løpet av 48 ukers

oppfølging, var høyere hos de pediatriske pasientene som fikk lopinavir/ritonavir tabletter én gang daglig (12 %) enn hos pasientene som fikk dosering to ganger daglig (8 %, p = 0,19), hovedsakelig på grunn av lavere etterlevelse i gruppen som fikk dosering én gang daglig. Data på effekt som favoriserer behandlingsregime to ganger daglig forsterkes ved en differensial i farmakokinetiske parametre som signifikant favoriserer to ganger daglig behandlingsregime (se pkt. 5.2).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

De farmakokinetiske egenskapene til lopinavir sammen med ritonavir har blitt evaluert hos friske voksne frivillige og hos HIV-infiserte pasienter. Det ble ikke observert noen betydelige forskjeller mellom de to gruppene. Lopinavir blir i all vesentlighet fullstendig metabolisert av CYP3A. Ritonavir hemmer metabolismen av lopinavir, og øker dermed plasmanivåene til lopinavir. I alle studier gir administrering av 400/100 mg Kaletra to ganger daglig en gjennomsnittlig steady-state lopinavirplasmakonsentrasjon 15 til 20 ganger høyere enn for ritonavir hos HIV-infiserte pasienter. Ritonavirplasmanivåene er mindre enn 7 % av de som ble oppnådd etter en ritonavirdose på 600 mg to ganger daglig. Lopinavirs in vitro antiviral EC50 er ca. 10 ganger lavere enn for ritonavir. Kaletras antivirale aktivitet skyldes derfor lopinavir.

Absorpsjon

Gjentatt dosering med 400/100 mg Kaletra to ganger daglig i 2 uker uten måltidsrestriksjoner ga en gjennomsnittlig ± SD maksimal lopinavirplasmakonsentrasjon (Cmax) på 12,3 ± 5,4 mikrog/ml som inntraff ca. 4 timer etter inntak. Gjennomsnittlig steady-state-konsentrasjon før morgendosen var 8,1 ± 5,7 mikrog/ml. Lopinavir AUC lå i gjennomsnitt på 113,2 ± 60,5 mikrog•time/ml med et doseringsintervall på 12 timer. Den absolutte biotilgjengeligheten for lopinavir sammen med ritonavir hos mennesker er ikke fastlagt.

Effektene av mat på oral absorpsjon

Administrasjon av en enkeldose Kaletra tabletter på 400/100 mg under ikke-fastende forhold (høyt fettinnhold, 872 kcal, 56 % fra fett) sammenlignet med fastende tilstand var ikke assosiert med noen signifikante endringer i Cmax og AUCinf. Derfor kan Kaletra tabletter tas med eller uten mat. Kaletra tabletter har også vist mindre farmakokinetiske forandringer under all slags måltider sammenlignet med Kaletra myke kapsler.

Fordeling

Ved steady state er lopinavir ca. 98 - 99 % bundet til serumproteiner. Lopinavir bindes både til surt alfa-1-glykoprotein (AAG) og albumin, men det har høyere affinitet for AAG. Ved steady state forblir lopinavir-proteinbindingen konstant for de observerte konsentrasjonene etter en dose på 400/100 mg to ganger daglig, og er lik for friske frivillige og HIV-positive pasienter.

Biotransformasjon

Eksperimenter in vitro med humane levermikrosomer indikerer at lopinavir først og fremst gjennomgår oksideringsmetabolisme. Lopinavir blir i høy grad metabolisert av levercytokrom P450- systemet, nesten utelukkende av isozymet CYP3A. Ritonavir er en potent CYP3A-hemmer som hemmer metabolismen av lopinavir og dermed øker lopinavirs plasmanivåer. En 14C-lopinavirstudie på mennesker viste at 89 % av plasmaradioaktiviteten etter en enkel dose Kaletra på 400/100 mg skyldtes den aktive modersubstansen. Minst 13 oksidative lopinavirmetabolitter er identifisert hos mennesker. Det epimere 4-okso- og 4-hydroksymetabolittparet omfatter de viktigste metabolittene med antiviral aktivitet, men utgjør bare små mengder av den totale radioaktiviteten i plasma. Ritonavir har vist seg å indusere metabolske enzymer, som resulterer i induksjon av dets egen metabolisme og sannsynligvis induksjon av lopinavirmetabolisme. Konsentrasjoner av lopinavir før dosering avtar over tid ved gjentatt dosering og stabiliseres etter ca. 10 dager til 2 uker.

Eliminasjon

Etter en dose på 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir gjenfinnes ca. 10,4 ± 2,3 % og 82,6 ± 2,5 % av en administrert dose av 14C-lopinavir i henholdsvis urin og feces. Av uendret lopinavir gjenfinnes henholdsvis 2,2 % og 19,8 % av den administrerte dosen i urin og feces. Etter gjentatt dosering blir mindre enn 3 % av lopinavirdosen utskilt uendret i urinen. Lopinavirs effektive (topp til bunn)

halveringstid over et doseringsintervall på 12 timer var i gjennomsnitt 5 - 6 timer, og lopinavirs tilsynelatendeorale clearance (CL/F) er 6 til 7 l/time.

Dosering en gang daglig: farmakokinetikken til Kaletra en gang daglig ble vurdert hos HIV-infiserte antiretroviral behandlingsnaive pasienter. Kaletra 800/200 mg ble administrert sammen med emtricitabin 200 mg og tenofovir DF 300 mg som del av et regime med dosering en gang daglig. Gjentatt dosering med 800/200 mg Kaletra en gang daglig i 2 uker uten måltidsrestriksjoner (n = 16) ga en gjennomsnittlig ± SD maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) av lopinavir på 14,8 ± 3,5 mikrog/ml, ca. 6 timer etter inntak. Gjennomsnittlig steady state-konsentrasjon før morgendose (trough-konsentrasjon) var 5,5 ± 5,4 mikrog/ml. Gjennomsnittlig lopinavir AUC over en 24 timers doseintervall var i gjennomsnitt 206,5 ± 89,7 mikrogtime/ml.

Sammenlignet med BID-regimet var dosering en gang daglig forbundet med en reduksjon i Cmin/Ctrough-verdier på ca. 50 %.

Spesielle pasientgrupper

Pediatriske pasienter

Det er begrensede farmakokinetiske data på barn under 2 år. Kaletra 100/25 mg tablett to ganger daglig vekt avhengig dosering uten nevirapin har blitt studert farmakokinetisk hos totalt 53 pediatriske pasienter. Lopinavir gjennomsnittlig ± standardavvik steady-state AUC, Cmax og C12 var henholdsvis

112,5 ± 37,1 mikrog•h/ml, 12,4 ± 3,5 mikrog/ml og 5,71 ± 2,99 mikrog/ml. Vekt avhengig dosering to ganger daglig utennevirapin ga lopinavir-plasmakonsentrasjoner som hos voksne pasienter som fikk regimet 400/100 mg to ganger daglig uten nevirapin.

Kjønn, rase og alder

Kaletras farmakokinetikk har ikke blitt undersøkt hos eldre. Ingen alders- eller kjønnsrelaterte farmakokinetiske forskjeller har blitt observert hos voksne pasienter. Farmakokinetiske forskjeller i forhold til rase er ikke fastlagt.

Graviditet og etter fødsel (postpartum)

I en åpen farmakokinetisk studie fikk12 HIV-infiserte gravide kvinner, som var mindre enn 20 uker i svangerskapet og på antiretroviral kombinasjonsterapi i utgangspunktet, lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (to 200/50 mg tabletter) to ganger daglig opp til svangerskapsuke 30. Ved svangerskapsuke 30 ble dosen økt til 500/125 mg (to 200/50 mg tabletter pluss en 100/25 mg tablett) to ganger daglig inntil to uker etter fødsel. Plasmakonsentrasjoner av lopinavir ble målt over fire 12- timers perioder i løpet av andre trimester (svangerskapsuke 20-24), tredje trimester før doseøkning (svangerskapsuke 30), tredje trimester etter doseøkning (svangerskapsuke 32) og ved 8 uker etter fødsel. Doseøkningen resulterte ikke i en signifikant økning av lopinavir plasmakonsentrasjon.

I en annen åpen farmakokinetisk studie fikk 19 HIV-infiserte gravide kvinner lopinavir/ritonavir 400/100 mg to ganger daglig som antiretroviral kombinasjonsterapi under graviditeten fra før unnfangelsen. En rekke blodprøver ble samlet inn før dosering (pre-dose) og ved intervaller som gikk over 12 timer i andre trimester og tredje trimester, ved fødsel og ved 4-6 uker etter fødsel (hos kvinnene som fortsatte behandlingen etter fødsel) for farmakokinetiske analyser av total og ubundet nivåer av lopinavir plasmakonsentrasjon.

Farmakokinetiske data fra HIV-1 infiserte gravide kvinner som fikk lopinavir/ritonavir 400/100 mg tabletter to ganger daglig er vist i tabell 6 (se pkt. 4.2).

Tabell 6

Gjennomsnittlig (% CV) steady-state farmakokinetiske parametere av lopinavir hos HIV-infiserte gravide kvinner

Farmakokinetisk

Andre trimester

Tredje trimester

Postpartum

parameter

n = 17*

n = 23

n = 17**

AUC0-12 mikroghr/mL

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cpre-dose mikrog /mL

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* n = 18 for Cmax

** n = 16 for Cpre-dose

Nyresvikt

Farmakokinetikken har ikke blitt undersøkt hos pasienter med nyresvikt, men siden den renale utskillelsen av lopinavir er ubetydelig, forventes ikke noen reduksjon i kroppens totale utskillelse hos pasienter med nyresvikt.

Leversvikt

Steady state farmakokinetiske parametere for lopinavir hos HIV-infiserte pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon ble sammenlignet med parametrene hos HIV-infiserte pasienter med normal leverfunksjon i en studie med gjentatt dosering med lopinavir/ritonavir 400/100 mg to ganger daglig. En begrenset økning i total lopinavirkonsentrasjon på omtrent 30 % ble sett, men er ikke forventet å ha klinisk betydning (se pkt. 4.2).

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Toksisitetstester ved gjentatt dosering til gnagere og hunder identifiserte de viktigste målorganer som lever, nyre, skjoldbruskkjertel, milt og røde blodceller i sirkulasjon. Leverforandringer omfattet cellulær hevelse med fokal degenerasjon. Eksponeringen som fremkalte disse endringene var sammenlignbar, eller lå under, eksponeringen pasienter ble utsatt for, men dosene til dyr var mer enn 6 ganger høyere enn anbefalt klinisk dose. Mild nyretubulær degenerasjon var begrenset til mus som ble utsatt for minst to ganger anbefalt dose til mennesker. Hos rotter og hunder ble ikke nyrene påvirket. Redusert serumtyroksin førte til økt frigjøring av TSH (tyrotropin) med påfølgende follikulær cellehypertrofi i skjoldbrukskjertelen hos rotter. Disse endringene var reversible ved seponering av virkestoff og var fraværende hos mus og hunder. Coombs-negativ anisocytose og poikilocytose ble observert hos rotter, men ikke hos mus og hunder. Forstørret milt med histiocytose ble sett hos rotter, men ikke hos andre arter. Serumkolesterol ble høyere hos gnagere, men ikke hos hunder. Triglyserider ble høyere bare hos mus.

I in vitro undersøkelser ble klonede humane kardiale kaliumkanaler (HERG) hemmet med 30 % ved de høyeste testede konsentrasjonene av lopinavir/ritonavir svarende til lopinavireksponering på 7 ganger totale og 15 ganger frie maksimale plasmanivåer oppnådd hos mennesker ved maksimal anbefalt terapeutisk dose. I motsetning til dette viste tilsvarende konsentrasjoner av lopinavir/ritonavir ingen repolariseringsforsinkelse i kaninhjerte-Purkinje-fibre. Lavere konsentrasjoner av lopinavir/ritonavir ga ikke signifikant kalium (HERG) strømblokade. Vevsdistribusjonsstudier utført med lopinavir hos rotter indikerer ikke signifikant retensjon av virkestoffet i hjertevev. 72 timers AUC i hjerte var ca. 50 % av målt plasma AUC. Det er derfor rimelig å anta at lopinavirnivåer i hjertet ikke vil være signifikant høyere enn i plasma.

Hos hunder har det blitt observert iøyenfallende U-bølger på elektrokardiogram i forbindelse med forlenget PR-intervall og bradykardi. Det antas at dette skyldes elektrolyttforstyrrelse.

Den kliniske relevans av disse data er ukjent, men potentielle kardiale virkninger av legemiddelet hos mennesker kan ikke utelukkes (se også pkt. 4.4 og 4.8).

Hos rotter ble det observert embryoføtotoksisitet (abort, redusert føtal levedyktighet, redusert føtal kroppsvekt, økt hyppighet av misdannelser i skjelettet) og postnatal utviklingstoksisitet (færre overlevende unger) ved toksiske doser hos moren. Den systemiske eksponeringen for

lopinavir/ritonavir ved doser toksiske for mordyr og fosterutvikling var lavere enn ved den beregnede terapeutiske eksponering hos mennesker.

Langtidsstudier av karsinogenisitet av lopinavir/ritonavir i mus viste en ikke-gentoksisk, mitogen induksjon av levertumorer, som generelt antas å ha liten relevans for mennesker.

Karsinogenisitetsstudier i rotter viste ingen funn av tumorer. Lopinavir/ritonavir var ikke mutagent eller klastogent i en rekke forsøk in vitro og in vivo, inklusive Ames bakterielle reversmutasjonstest, muselymfomtest, musemikronukleustest og kromosomavvikstest i lymfocytter fra mennesker.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettinnhold: kopovidon sorbitanlaurat

silika, kolloidal vannfri natriumstearylfumarat

Filmdrasjering: polyvinylalkohol titandioksid talkum

makrogoler type 3350 (polyetylenglykol 3350) gult jernoksid (E172)

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

3 år

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Høytetthetspolyetylen (HDPE)-bokser med propylenkork. Boks som inneholder 60 filmdrasjerte tabletter.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/01/172/006

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 20. mars 2001

Dato for siste fornyelse: 20. mars 2011

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter