Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kanuma (sebelipase alfa) – Preparatomtale - A16

Updated on site: 08-Oct-2017

Medikamentets navnKanuma
ATC-kodeA16
Stoffsebelipase alfa
ProdusentAlexion Europe SAS

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

KANUMA 2 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ml oppløsning inneholder 2 mg sebelipase alfa*. Hvert 10 ml hetteglass inneholder 20 mg sebelipase alfa.

*Sebelipase alfa er laget i eggehvite av transgen Gallus med rekombinant DNA (rDNA)-teknologi.

Hjelpestoffer med kjent effekt:

Hvert 10 ml hetteglass inneholder 33 mg natrium.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning (sterilt konsentrat).

Gjennomsiktig til litt opalescerende, fargeløs til lett farget oppløsning.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

KANUMA er indisert for langsiktig enzymerstatningsterapi (ERT) hos pasienter i alle aldre med lysosomal syrelipase (LAL)-defisiens.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med KANUMA skal overvåkes av helsepersonell med erfaring i behandlingen av pasienter med LAL-defisiens, andre stoffskiftelidelser eller kroniske leversykdommer. KANUMA skal administreres av en opplært helsearbeider som kan håndtere medisinske nødssituasjoner.

Dosering

Det er viktig å initiere behandling så tidlig som mulig etter at diagnosen LAL-defisiens har blitt stilt.

For instruksjoner om de forebyggende tiltakene og overvåking av overfølsomhetsreaksjoner, se

pkt. 4.4. Etter forekomsten av en overfølsomhetsreaksjon, skal passende forhåndsbehandling vurderes i henhold til behandlingsstandarden (se pkt. 4.4).

Spedbarn (< 6 måneder)

Anbefalt startdose hos spedbarn (< 6 måneder) med raskt progressiv LAL-defisiens er 1 mg/kg, administrert som intravenøs infusjon én gang i uken. Dose-eskalering til 3 mg/kg én gang i uken skal vurderes, basert på klinisk respons.

Barn og voksne

Anbefalt dose hos barn og voksne som ikke hadde hurtig progredierende LAL-defisiens før 6 måneders alder, er 1 mg/kg, administrert som intravenøs infusjon én gang annen hver uke.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyre- eller leverfunksjon

Ingen dosejustering anbefales hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon, basert på gjeldende kunnskap om farmakokinetikken og farmakodynamikken til sebelipase alfa. Se pkt. 5.2.

Pediatrisk populasjon

Administrasjon av Kanuma hos spedbarn med bekreftet multippel organsvikt bør skje etter den behandlende legens skjønn.

Overvektige pasienter

Sikkerheten og effekten av Kanuma hos overvektige pasienter har ikke blitt grundig evaluert, og derfor kan ingen alternative doseringsregimer anbefales på dette tidspunktet for disse pasientene.

Eldre pasienter (65 år)

Sikkerheten og effekten av KANUMA hos pasienter over 65 år er ikke evaluert, og ingen alternative doseregimer kan anbefales for disse pasientene. Se pkt. 5.1.

Administrasjonsmåte

KANUMA er kun til intravenøs bruk.

Det totale infusjonsvolumet skal administreres over ca. 2 timer. En 1-times infusjon kan vurderes etter at pasientens tolerabilitet er fastslått. Infusjonsperioden kan forlenges ved opptrapping av dosen.

KANUMA skal administreres via et 0,2 μm filter (se pkt. 6.6).

For instruksjoner om fortynning av legemidlet før administrasjon, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikasjoner

Livstruende overfølsomhet (anafylaktisk reaksjon) overfor virkestoffet når forsøk på å reintroduksjon er mislykket, eller overfor egg eller noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 (se pkt. 4.4).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Overfølsomhetsreaksjoner, inkludert anafylakse

Overfølsomhetsreaksjoner, inkludert anafylakse, er rapportert hos pasienter behandlet med sebelipase alfa; se pkt. 4.8. Derfor må hensiktsmessig medisinsk støtte være lett tilgjengelig når sebelipase alfa administreres. Dersom alvorlige reaksjoner inntreffer, avbryt infusjonen med sebelipase alfa umiddelbart og initier hensiktsmessig medisinsk behandling. Risiko og fordeler ved re-administrasjon av sebelipase alfa etter en alvorlig reaksjon, skal vurderes.

Etter den første infusjonen med sebelipase alfa, inkludert den første infusjonen etter en doseøkning, skal pasienten observeres i 1 time for å overvåke eventuelle tegn eller symptomer på anafylaksi eller alvorlig overfølsomhetsreaksjon.

Behandlingen av overfølsomhetsreaksjoner kan inkludere midlertidig avbrudd av infusjonen, senking av infusjonshastigheten og/eller behandling med antihistaminer, antipyretika og/eller kortikosteroider. Med hensyn til pasienter som har opplevd allergiske reaksjoner under infusjonen, skal det utvises forsiktighet ved re-administrasjon. Hvis infusjonen avbrytes, kan den gjenopptas ved langsommere hastighet med tolererte økninger. Forhåndsbehandling med antipyretika og/eller antihistaminer kan forhindre etterfølgende reaksjoner i de tilfellene der symptomatisk behandling var påkrevd.

Ved alvorlige bivirkninger fra infusjonen og ved manglende effekt eller tap av effekt, bør pasienten testes for tilstedeværelse av antistoffer.

Dette legemidlet kan inneholde spor av eggproteiner. Pasienter med kjent eggallergi ble ekskludert fra kliniske studier (se pkt. 4.3).

Hjelpestoffer

Dette legemidlet inneholder 33 mg natrium per hetteglass og administreres i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusjonsvæske (se pkt. 6.6). Dette bør tas hensyn til hos pasienter på en natriumfattig diett.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ingen interaksjonsstudier er utført. Siden sebelipase alfa er et rekombinant, humant protein, er det liten sannsynlighet for cytokrom P450-medierte interaksjoner eller andre legemiddelinteraksjoner.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det er ingen informasjon om bruken av sebelipase alfa hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter med tanke på reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Som en forholdsregel er det anbefalt å unngå bruk av sebelipase alfa under graviditet.

Amming

Det foreligger ingen data fra studier med kvinner som ammer. Det er ukjent om sebelipase alfa utskilles i morsmelk. En avgjørelse må tas hvorvidt amming skal opphøre eller om behandling med sebelipase alfa skal opphøre/avstås fra, tatt i betraktning fordelen ved amming for barnet og fordelen med behandling for kvinnen.

Fertilitet

Det foreligger ingen data om effekter av sebelipase alfa på fertilitet. Dyrestudier viser ingen tegn til nedsatt fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

KANUMA har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De alvorligste bivirkningene som oppleves av 3 % av pasienter i kliniske studier var tegn og symptomer forenelige med anafylakse. Tegn og symptomer inkluderte ubehag i brystet, konjunktival injeksjon, dyspné, generalisert og kløende utslett, hyperemi, lett øyelokkødem, rhinoré, alvorlig åndenød, takykardi, takypné og urticaria.

Tabellarisk oversikt over bivirkninger

Dataene i Tabell 1 beskriver bivirkninger rapportert hos spedbarn som fikk KANUMA i kliniske studier ved doser på opptil 3 mg/kg i uken. Dataene i Tabell 2 beskriver bivirkninger rapportert hos barn og voksne som fikk sebelipase alfa i kliniske studier ved doser på opptil 1 mg/kg annenhver uke.

Bivirkninger er oppgitt etter organklassesystem og hyppighet. Hyppigheter defineres i henhold til følgende konvensjoner: svært vanlige (≥ 1/10); vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000

til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1 000), svært sjeldne (< 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppe presenteres bivirkninger etter avtagende alvorlighetsgrad.

Tabell 1: Bivirkninger rapportert hos spedbarnc som får KANUMA

MedDRA organklassesystem

Hyppigheta

MedDRA foretrukken term

Forstyrrelser i immunsystemet

Svært vanlige

Øyelokkødem

 

 

 

Psykiatriske lidelser

Svært vanlige

Agitasjonb, irritabilitetb

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige

Hypotoni

 

 

 

Hjertesykdommer

Svært vanlige

Takykardib

Karsykdommer

Svært vanlige

Hypertensjon, blekhetb

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax

Svært vanlige

Åndenød, hvesing, hoste, rhinitt,

og mediastinum

nesetetthet, nysing

 

Gastrointestinale sykdommer

Svært vanlige

Diaré, gastro-øsofageal

reflukssykdom, brekninger, oppkastb

Hud- og underhudssykdommer

Svært vanlige

Urtikariab, utslettb, eksemb, pruritt,

makulopapuløst utslett

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på

Svært vanlige

Frysninger, hypertermi, pyreksib,

administrasjonsstedet

ødem

 

 

 

Økt kroppstemperatur, redusert

Undersøkelser

Svært vanlige

oksygenmetning, økt blodtrykk,

 

 

høyere puls, økt respirasjonsfrekvens

aSvært vanlig = Rapportert hos ≥ 1 pasient som fikk KANUMA

bRapportert hos ≥ 2 pasienter som fikk KANUMA

cAlder ved første dose: 1 til 6 måneder

Tabell 2: Bivirkninger rapportert hos barn og voksned som får KANUMA

MedDRA organklassesystem

Hyppigheta

MedDRA foretrukken term

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Vanlige

Urinveisinfeksjon

 

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

Vanlige

Anafylaktisk reaksjon, øyelokkødem

 

 

 

Stoffskifte- og ernæringsbetingede

Vanlige

Forbigående hyperkolesterolemi,

sykdommer

forbigående hypertriglyseridemi

 

Psykiatriske lidelser

Vanlige

Angstc, søvnløshet

Nevrologiske sykdommer

Vanlige

Svimmelhet

 

 

 

Hjertesykdommer

Vanlige

Takykardi

 

 

 

Karsykdommer

Vanlige

Hyperemie, hypotensjon

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax

Vanlige

Strupeødeme, dyspnéb,c,e,

og mediastinum

 

 

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige

Diaréb,e, magesmerteb,e,

magedistensjon, kvalmeb e

 

 

Urtikaria, utslettc,e (inkludert papuløst

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige

utslett og kløende utslett), pruritte,

 

 

ekseme

Lidelser i kjønnsorganer og

Vanlige

Menoragi

brystsykdommer

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på

Vanlige

Frysninger, ubehag i brystetc,e, ødem,

utmattelse, indurasjon på

administrasjonsstedet

 

infusjonsstedet, pyreksi

 

 

Undersøkelser

Vanlige

Økning i kroppstemperaturb,c

Skader, forgiftninger og komplikasjoner

Vanlige

Infusjonsrelatert reaksjonc

ved medisinske prosedyrer

 

 

aVanlige = Rapportert hos ≥ 1 pasient som fikk KANUMA

bRapportert i samme frekvens hos pasienter som fikk KANUMA eller placebo eller hyppigere hos pasienter som fikk placebo i den dobbelt-blindede fasen av LAL-CL02

cRapportert som del av en bivirkning hos én enkelt pasient som fikk KANUMA i LAL-CL02

dAlder ved første dose: 4 til 58 år

eRapportert hos ≥ 2 pasienter som fikk KANUMA

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Hypersensitivitet

I kliniske studier opplevde tre pasienter av 106 (3 %) behandlet med KANUMA, inkludert 1 av 14 (7 %) spedbarn og 2 av 92 (2 %) barn og voksne, tegn og symptomer forenelige med anafylakse. Anafylakse forekom under infusjon så sent som 1 år etter oppstartet behandling.

I kliniske studier opplevde 21 av 106 (20 %) pasienter behandlet med KANUMA, inkludert 9 av 14 (64 %) spedbarn, og 12 av 92 (13 %) barn og voksne, tegn og symptomer enten forenelige med, eller som kan knyttes til, en overfølsomhetsreaksjon. Disse rapporterte tegnene og symptomene hos to eller flere personer, inkluderte magesmerte, agitasjon, frysninger, diaré, eksem, hypertensjon, irritabilitet, strupe-ødem, kvalme, ødem, blekhet, pruritt, pyreksi/økt kroppstemperatur, utslett, takykardi, urtikaria og oppkast. De fleste reaksjonene oppsto under eller innen fire timer før fullført infusjon.

Forbigående hyperlipidemi

I overensstemmelse med den kjente virkningsmekanismen, er det blitt observert asymptomatiske økninger i sirkulerende kolesterol og triglyserider etter initiering av behandling. Disse økningene har vanligvis forekommet innen de første to til fire ukene og har blitt bedre innen ytterligere åtte ukers behandling. Se pkt. 5.1.

Immunogenitet

Pasienter har utviklet anti-legemiddel-antistoffer (ADA) mot sebelipase alfa. Basert på begrensede data som er tilgjengelige, ser utvikling av ADA ut til å forekomme oftere hos spedbarn.

I LAL-CL03 utviklet 4 av 7 evaluerbare spedbarn (57 %) ADA under behandling med KANUMA. På tidspunktet for inntreden av ADA-positivitet, fikk 3 pasienter en dose på 1 mg/kg én gang i uken og 1 pasient fikk en dose på 3 mg/kg én gang i uken. De fleste pasienter som utviklet ADA, gjorde det innen de første 2 månedene med eksponering. ADA-titreringer ble redusert til udetekterbare nivåer under vedvarende behandling hos 3 av de 4 pasientene. To pasienter ble funnet å være positive for antistoffer som hemmer in vitro enzymaktivitet og celleopptak av enzymet. I en separat studie med spedbarn, utviklet én av fem evaluerbare pasienter antistoffer som hemmer in vitro enzymaktivitet og cellulært opptak av enzymet.

I LAL-CL02 var det 5 av 35 evaluerbare barn og voksne (14 %) som fikk KANUMA under den 20- ukers dobbelt-blinde perioden av studien, som utviklet ADA. Alle pasienter fikk 1 mg/kg én gang annenhver uke. De pasientene som utviklet ADA, gjorde det innen de første 3 månedene med eksponering. ADA-titre ble redusert til udetekterbare nivåer under vedvarende behandling hos alle 4 pasientene. To pasienter var positive på bare ett gitt tidspunkt. Ingen pasienter utviklet antistoffer som hemmer in vitro enzymaktivitet og én pasient utviklet antistoffer som inhiberte celleopptak av enzymet in vitro.

Forholdet mellom utviklingen av ADA og sebelipase alfa og reduksjon i behandlingseffekt eller forekomsten av bivirkninger er ikke fastslått.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette må gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

I kliniske studier ble doser med sebelipase alfa økt opptil 5 mg/kg én gang i uken, uten at spesifikke tegn eller symptomer ble identifisert etter de høyere dosene. For behandling av bivirkninger, se pkt. 4.4 og 4.8.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Andre fordøyelses- og stoffskiftepreparater, enzymer; ATC-kode: ennå ikke tildelt

Lysosomal syrelipase (LAL)-defisiens

LAL-defisiens er en sjelden sykdom knyttet til signifikant morbiditet og dødelighet, som påvirker individer fra spedbarn opp til voksen alder. LAL-defisiens hos spedbarn er en akuttmedisinsk nødssituasjon med raskt økende utvikling over en periode på noen uker, som vanligvis er dødelig i løpet av livets første 6 måneder. LAL-defisiens er en autosomal, recessiv, lysosomal lagringslidelse, kjennetegnet av en genetisk defekt som resulterer i en markert reduksjon eller tap av aktivitet av det lysosomale syrelipase (LAL)-enzymet.

Mangel på LAL-enzymaktivitet resulterer i lysosomal akkumulering av kolesterolestere og triglyserider. I leveren fører denne akkumuleringen til hepatomegali, økt fettinnhold i leveren, høyere transaminase, som er tegn på kronisk leverskade, og utvikling til fibrose, skrumplever og komplikasjoner i sluttstadiet av leversykdom. I milten resulterer LAL-defisiens i forstørret milt, anemi og trombocytopeni. Lipid-akkumulering i tarmveggen fører til malabsorpsjon og vekstforstyrrelser. Dyslipidemi er vanlig med høyere nivåer av LDL og triglyserider og lav HDL, forbundet med økt fettinnhold i leveren transaminaseforhøyelser. I tillegg til leversykdom, opplever pasienter med LAL- defisiens økt risiko for kardiovaskulær sykdom og akselerert aterosklerose.

Virkningsmekanisme

Sebelipase alfa er en rekombinant, human, lysosomal syrelipase (rhLAL).

Sebelipase alfa bindes til celleoverflatereseptorer via glykaner uttrykt på proteinet og blir deretter tatt opp i lysosomer. Sebelipase alfa katalyserer den lysosomale hydrolysen av kolesterylestere og triglyserider og frigjør kolesterol, glyserol og frie fettsyrer. Erstatning av LAL-enzymaktivitet fører til reduksjon av leverens fettinnhold og transaminaser, aktiverer metabolisering av kolesterylestere og triglyserider i lysosomer og fører til reduksjon i LDL-kolesterol (lavdensitets-lipoprotein) og ikke- HDL-kolesterol (ikke-høydensitets-lipoprotein), triglyserider og økninger i HDL-kolesterol. Forbedring i veksten skjer som et resultat av substratreduksjon i tarmen.

Kliniske studier

Spedbarn med LAL-defisiens

LAL-CL03 var en åpen, enarmet multisenterstudie av KANUMA hos 9 pasienter med LAL-defisiens med vekstforstyrrelse eller andre tegn til raskt utviklende sykdom før 6 måneders-alderen. Pasienter som hadde raskt progredierende leversykdom og alvorlig hepatosplenomegali. Aldersspredningen ved studiestart var 1-6 måneder. Pasienter fikk sebelipase alfa i doser på 0,35 mg/kg én gang i uken de første to ukene og deretter 1 mg/kg én gang i uken. Basert på klinisk respons, ble dosen eskalert til

3 mg/kg én gang i uken så tidlig som 1 måned og opptil 20 måneder etter oppstart av behandling med 1 mg/kg. En ytterligere eskalering av dosen til 5 mg/kg én gang i uken ble tillatt.

Effekten ble vurdert ved å sammenligne overlevelse av pasienter behandlet med KANUMA, som overlevde etter 12 måneders-alder i LAL-CL03 med en historisk kohort av ubehandlede spedbarn med LAL-defisiens, med lignende kliniske egenskaper. I LAL-CL03 overlevde 6 av 9 spedbarn behandlet med KANUMA til over 12 måneders-alder (67 % 12-måneders intervall, 95 % KI: 30 % til 93 %). Med fortsatt behandling etter 12 måneders-alder, døde 1 ytterligere pasient i alderen 15 måneder. I den historiske kohorten overlevde 0 av 21 spedbarn til over 8 måneders-alderen (0 % 12-måneders intervall, 95 % KI: 0 % til 16 %).

KANUMA ved doser på opptil 1 mg/kg én gang i uken, resulterte i forbedringer i alanin- aminotransferase (ALAT) og aspartat-aminotransferase (ASAT)-nivåer og vektøkning i de første ukene med behandling. Fra baseline til uke 48, var gjennomsnittlige reduksjoner for ALAT og ASAT henholdsvis -34,0 U/l og -44,5 U/l. Eskalering av dosen til 3 mg/kg én gang i uken, var forbundet med

ytterligere forbedringer i vektøkning, lymfadenopati og serumalbumin. Fra baseline til uke 48, økte gjennomsnittlig vekt-for-alder-persentil fra 12,74 % til 29,83 %, og gjennomsnittlig serumalbumin- nivå økte fra 26,7 g/l til 38,7 g/l.

Ett spedbarn ble behandlet med 5 mg/kg én gang i uken i LAL-CL03; ingen nye bivirkninger ble rapportert ved denne dosen. Siden ytterligere kliniske data mangler, anbefales ikke denne dosen.

Barn og voksne med LAL-defisiens

LAL-CL02 var en dobbelt-blind, placebo-kontrollert multisenterstudie med 66 barn og voksne med LAL-defisiens. Pasienter ble randomisert til å få KANUMA i en dose på 1 mg/kg (n=36) eller placebo (n=30) én gang annenhver uke i 20 uker i den dobbelt-blinde perioden. Aldersintervallet ved randomisering var 4-58 år (71 % var < 18 år). For inklusjon i studien, måtte pasienter ha ALAT-nivå

på ≥ 1,5 X øvre normalgrense (ULN). De fleste pasientene (58 %) hadde LDL-kolesterol > 190 mg/dl ved studiestart og 24 % av pasientene med LDL-kolesterol > 190 ml/dl brukte lipid-senkende legemidler. Av de 32 pasientene det ble tatt leverbiopsi av ved studiestart, hadde 100 % fibrose og 31 % skrumplever. Aldersintervallet for pasientene med biopsitegn på skrumplever var 4-21 år.

Følgende endepunkter ble evaluert: normalisering av ALAT, reduksjon i LDL-kolesterol, reduksjon i ikke-HDL-kolesterol, normalisering av ASAT, reduksjon i triglyserider, økning i HDL-kolesterol, reduksjon i leverens fettinnhold evaluert ved multi-ekkogradient-ekkomagnetisk resonansavbilding (MEGE-MRI), og forbedring i leversteatose, målt med morfometri.

En statistisk signifikant forbedring i flere endepunkter ble observert i gruppen behandlet med sebelipase alfa, sammenlignet med placebo-gruppen, ved fullføring av studiens dobbelt-blinde periode på 20 uker, som vist i Tabell 3. Den absolutte reduksjonen i gjennomsnittlig ALAT-nivå var -57,9 U/l (-53 %) i gruppen behandlet med sebelipase alfa og -6,7 U/l (-6 %) i placebo-gruppen.

Tabell 3: Primære og sekundære effektendepunkter i LAL-CL02

Endepunkt

KANUMA

Placebo

P-verdid

 

(n=36)

(n=30)

 

Primært endepunkt

 

 

 

 

 

 

 

Normalisering av ALATa

31 %

7 %

0,0271

Sekundære endepunkter

 

 

 

 

 

 

 

LDL-kolesterol, gjennomsnittlig endring i % fra

-28 %

-6 %

< 0,0001

baseline.

 

 

 

Ikke-LDL-kolesterol, gjennomsnittlig endring i % fra

-28 %

-7 %

< 0,0001

baseline.

 

 

 

Normalisering av ASATb

42 %

3 %

0,0003

Triglyserider, gjennomsnittlig endring i % fra baseline.

-25 %

-11 %

0,0375

 

 

 

 

HDL-kolesterol, gjennomsnittlig endring i % fra

20 %

-0,3 %

< 0,0001

baseline.

 

 

 

Leverens fettinnhold c, gjennomsnittlig % endring fra

-32 %

-4 %

< 0,0001

baseline

 

 

 

aAndel av pasienter som oppnådde normalisering definert som 34 eller 43 U/l, avhengig av alder og kjønn.

bAndel av pasienter som oppnådde normalisering definert som 34-59 U/l, avhengig av alder og kjønn. Evaluert hos pasienter med unormale baseline-verdier (n=36 for KANUMA; n=29 for placebo).

cEvaluert hos pasienter med MEGE-MRI-evalueringer utført (n=32 for KANUMA; n=25 for placebo).

dP-verdier er fra Fishers nøyaktige test for normaliseringsendepunkter og Wilcoxon rank-sumtest for alle andre endepunkter.

Parede leverbiopsier ved baseline og uke 20 var tilgjengelige for en delmengde av pasienter (n=26). Av pasientene med parede leverbiopsier, hadde 63 % (10/16) av pasientene behandlet med KANUMA

en forbedring i lever-steatose (minst ≥ 5 % reduksjon), målt ved morfometri, sammenlignet med 40 % (4/10) av placebo-pasientene. Denne forskjellen var ikke statistisk signifikant.

Åpen periode

Seksti-fem av 66 pasienter deltok i den åpne perioden (opptil 130 uker) med en dose med KANUMA på 1 mg/kg én gang annenhver uke. Hos pasienter som hadde fått KANUMA i den dobbelt-blinde perioden, ble reduksjoner i ALAT-nivå de første 20 ukene av behandling, opprettholdt (Figur 1) og ytterligere forbedringer ble sett i lipidparametere inkludert LDL-kolesterol- og HDL-kolesterolnivåer. Hos fire (4) av 65 pasienter i den åpne perioden ble dosen økt til 3 mg / kg én gang annenhver uke basert på klinisk respons.

Placebo-pasienter hadde stadig høyere nivåer av serumtransaminase og unormale serumlipider under den dobbelt-blinde perioden. I samsvar med det som var observert hos pasienter som ble behandlet med KANUMA under den dobbelt-blinde perioden, ga initiering av behandling med KANUMA under den åpne perioden hurtige forbedringer i ALAT-nivå og i lipid-parametere, inkludert LDL-kolesterol- og HDL-kolesterolnivåer.

I en annen åpen studie (LAL-CL01/LAL-CL04) med voksne pasienter med LAL-defisiens, ble forbedringer i serumtransaminase- og lipidnivåer opprettholdt under behandlingsperioden på 104 uker.

Pediatrisk populasjon

Femtiseks av 84 pasienter (67 %) som fikk KANUMA under kliniske studier (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 og LAL-CL03) var i aldersgruppen barn og ungdom (1 måned til 18 år).

Det europeiske legemiddelkontoret har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med KANUMA i én eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved LAL-defisiens (se pkt. 4.2 vedrørende pediatrisk bruk).

Register over LAL-defisiens

Helsepersonell oppfordres til å delta og registrere alle pasienter diagnostisert med LAL-defisiens i registeret over LAL-defisiens.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Barn og voksne

Farmakokinetikken til sebelipase alfa hos barn og voksne ble fastslått med en farmakokinetisk populasjonsanalyse av 65 pasienter med LAL-defisiens som fikk intravenøse infusjoner av KANUMA med 1 mg/kg én gang annenhver uke i LAL-CL02. Tjue-fire pasienter var 4-11 år, 23 var 12-17 år, og

18 var ≥ 18 år (Tabell 4). Basert på en ikke-kompartmentell analyse av data fra voksne (LAL- CL01/LAL-CL-04), syntes farmakokinetikken til sebelipase alfa å være ikke-lineær, med større enn dose-proporsjonal økning i eksponering observert mellom dosene på 1 og 3 mg/kg. Ingen akkumulasjon ble sett ved dosen på 1 mg/kg (én gang i uken eller én gang annen hver uke) eller

3 mg/kg én gang i uken.

Tabell 4: Farmakokinetiske parametere i gjennomsnittlig populasjon

 

 

 

Studie LAL-CL02 – Barn og voksne

 

 

Farmakokinetisk

 

 

1 mg/kg én gang annenhver uke

 

 

 

4-11 år

12-17 år

 

18 år

parameter

 

 

n=24

 

n=23

 

 

n=18

 

 

 

 

 

 

Uke 0

 

Uke 22*

Uke 0

 

Uke 22*

 

Uke 0

 

Uke 22*

AUCss (ng∙t/ml)

1133,8

 

941,6

1436,4

 

1453,6

 

1989,3

 

1861,0

Cmax (ng/ml)

571,7

 

489,6

736,4

 

783,6

 

1076,9

 

957,0

Tmax (t)

1,2

 

1,3

1,2

 

1,1

 

1,4

 

1,3

CL (l/t)

28,8

 

31,1

35,1

 

37,4

 

36,4

 

38,2

Vc (l)

3,3

 

3,6

5,0

 

5,4

 

5,5

 

5,3

T1/2 (t)

0,1

 

0,1

0,1

 

0,1

 

0,1

 

0,1

* Uke 22 for placebo-pasienter tilbakestilt til Uke 0, dvs. første uke med aktiv behandling.

AUCss = Området under plasmakonsentrasjon/tid-kurven ved stabile forhold Cmax = Maks. konsentrasjon

Tmax = Tid til maks. konsentrasjon CL = Clearance

Vc = Sentralt distribusjonsvolum T1/2 = Halveringstid

Spedbarn (< 6 måneder gamle)

I LAL-CL03 ble KANUMA eliminert fra det systemisk sirkulasjon med en gjennomsnittlig T1/2 på 0,1 t (område: 0,1-0,2) ved dosen på 3 mg/kg én gang i uken (n=4). Forskjellen i eksponeringen for sebelipase alfa mellom gruppene som fikk 0,35 mg/kg og 3 mg/kg én gang i uken, var mer enn dose- proporsjonal, hvor 8,6 ganger høyere dose resulterte i 9,6 ganger høyere eksponering for AUC og en tidobling for Cmax.

Linearitet/ikke-linearitet

Basert på disse dataene, syntes farmakokinetikken til sebelipase alfa å være ikke-lineær, med større enn dose-proporsjonal økning i eksponering observert mellom dosene på 1 og 3 mg/kg.

Spesielle populasjoner

Under kovariatanalysen av populasjonens farmakokinetikk-modell for sebelipase alfa, fant man ikke at alder, kroppsvekt og kjønn hadde signifikant betydning på CL og Vc for sebelipase alfa. Sebelipase alfa er ikke blitt undersøkt hos pasienter på 2 til 4 år eller pasienter fra og med 65 år.

Det er begrenset informasjon om farmakokinetikken til sebelipase alfa hos ikke-kaukasiske, etniske grupper.

Sebelipase alfa er et protein og forventes å nedbrytes metabolsk gjennom peptid-hydrolyse. Følgelig forventes det ikke at leverfunksjonen vil påvirke farmakokinetikken til sebelipase alfa. Det er utilstrekkelige data for pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Nyreutskillelse av sebelipase alfa anses for å være en mindre viktig utskillelsesvei. Det er utilstrekkelige data for pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

Det er begrenset informasjon om virkningen av anti-legemiddel-antistoffer på farmakokinetikken til sebelipase alfa.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitet ved gjentatt dosering til rotter og aper, eller på fertilitet og embryo- føtal og peri- og postnatal utvikling i rotter og kaniner. Kroniske toksisitetsstudier av unge cynomolgus-aper, viste ingen toksisitet ved doser på opptil 30 ganger anbefalt dose hos spedbarn og 10 ganger anbefalt dose hos voksne/barn. Ingen negative funn ble observert i studier av embryoføtal utvikling hos rotter og kaniner ved doser på opptil 10 ganger den anbefalte dosen for voksne/barn og i studier av rottefertilitet og peri-/postnatal utvikling ved doser på opptil 10 ganger den anbefalte dosen for voksne/barn.

Studier for å vurdere det mutagene og karsinogene potensialet til sebelipase alfa er ikke utført.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Trinatriumcitratdihydrat

Sitronsyre-monohydrat

Humant serumalbumin

Vann til injeksjoner

6.2Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende forlikelighet, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3Holdbarhet

Uåpnede hetteglass: 2 år.

Etter fortynning: Kjemisk og fysisk stabilitet under bruk er demonstrert i opptil 24 timer ved 2 °C til 8 °C, eller i opptil 12 timer under 25 °C.

Av mikrobiologiske hensyn skal den fortynnede oppløsningen brukes umiddelbart. Hvis den ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstid etter åpning og forhold før bruk, brukerens ansvar og vil normalt ikke være lenger enn 24 timer ved 2 °C til 8 °C, eller i opptil 12 timer under 25 °C, med mindre fortynning har funnet sted under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 °C til 8 °C).

Skal ikke fryses.

Oppbevares i originalemballasjen for å beskytte mot lys.

For oppbevaringsforhold etter fortynning av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

Klart hetteglass (Type I) med silikonisert butylgummipropp og en aluminiumsforsegling med plasthette, som inneholder 10 ml konsentrat.

Pakningsstørrelse: 1 hetteglass

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Hvert hetteglass med KANUMA er beregnet kun til engangsbruk. KANUMA må fortynnes med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusjonsvæske ved hjelp av aseptisk teknikk.

Den fortynnede oppløsningen skal administreres til pasienter med et infusjonssett med lav proteinbinding, utstyrt med et in-line 0,2 μm filter med lav proteinbinding, med overflateområde på mer enn 4,5 cm2 alt etter hva som er tilgjengelig, for å unngå filtertilstopping.

Klargjøring av sebelipase alfa-infusjonen

KANUMA skal klargjøres og brukes i henhold til følgende trinn. Anvend aseptisk teknikk.

a.Avgjør hvor mange hetteglass som skal fortynnes for infusjon, basert på pasientens vekt og foreskrevet dose.

b.Det anbefales at KANUMA-hetteglass får nå en temperatur på mellom 15 og 25 ºC før rekonstitusjon for å minimere potensialet for at det dannes partikler av sebelipase alfa protein i oppløsningen. La ikke hetteglass stå utenfor kjøleskapet lenger enn 24 timer før fortynning for infusjon. Hetteglass skal ikke fryses, varmes opp eller legges i mikrobølgeovn og må beskyttes mot lys.

c.Hetteglassene må ikke ristes. Før fortynning skal oppløsningen i hetteglassene inspiseres. Oppløsningen skal være klar til såvidt opalescerende, fargeløs til lett farget (gul). På grunn av det proteinaktige innholdet i produktet, kan svak flokkulering (for eksempel tynne gjennomskinnelige fibre) være til stede i oppløsningen, eller fibre forekomme i oppløsningen i hetteglasset.

d.Skal ikke brukes hvis oppløsningen er uklar, eller hvis fremmedlegemer er tilstede.

e.Trekk langsomt opp inntil 10 ml oppløsning fra hvert hetteglass og fortynn med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusjonsvæske. Se Tabell 5 for anbefalte totale infusjonsvolumer etter vektområde. Oppløsningen skal blandes forsiktig og ikke ristes.

Tabell 5: Anbefalte infusjonsvolumer (dose 1 mg/kg)*

Vektområde (kg)

Totalt infusjonsvolum (ml)

 

 

1-10

 

 

11-24

 

 

25-49

 

 

50-99

 

 

100-120

* Infusjonsvolumet skal baseres på foreskrevet dose, og skal klargjøres til en endelig konsentrasjon av sebelipase alfa på 0,1-1,5 mg/ml.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Alexion Europe SAS

1–15, avenue Edouard Belin 92500 Rueil-Malmaison Frankrike

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/15/1033/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDKSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

28. august 2015

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter