Artikkelinnhold
- 1. LEGEMIDLETS NAVN
- 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
- 3. LEGEMIDDELFORM
- 4. KLINISKE OPPLYSNINGER
- 4.1 Indikasjoner
- 4.2 Dosering og administrasjonsmåte
- 4.3 Kontraindikasjoner
- 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler
- 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
- 4.6 Fertilitet, graviditet og amming
- 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner
- 4.8 Bivirkninger
- 4.9 Overdosering
- 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
- 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
- 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
- 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
- 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE
- 10. OPPDATERINGSDATO
- 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE
1.LEGEMIDLETS NAVN
Karvezide 150 mg/12,5 mg tabletter.
2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver tablett inneholder 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydroklortiazid.
Hjelpestoff med kjent effekt:
Hver filmdrasjert tablett inneholder 26,65 mg laktose (som laktosemonohydrat).
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.
3.LEGEMIDDELFORM
Tablett.
Ferskenfarget, bikonveks,
4.KLINISKE OPPLYSNINGER
4.1Indikasjoner
Behandling av essensiell hypertensjon.
Denne fastdosekombinasjonen er indisert hos voksne pasienter hvor blodtrykket ikke er adekvat kontrollert med irbesartan eller hydroklortiazid alene (se pkt. 5.1).
4.2Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
Karvezide kan tas en gang daglig, til eller utenom måltider.
Dosetitrering med de enkelte komponentene (dvs. irbesartan og hydroklortiazid) kan anbefales.
Når det anses klinisk hensiktsmessig, kan direkte skifte fra monoterapi til fast kombinasjon vurderes:
Karvezide 150 mg/12,5 mg kan gis til pasienter hvor blodtrykket ikke er adekvat kontrollert med hydroklortiazid eller irbesartan 150 mg alene;
Karvezide 300 mg/12,5 mg kan gis til pasienter som ikke er tilfredsstillende kontrollert med irbesartan 300 mg eller Karvezide 150 mg/12,5 mg.
Karvezide 300 mg/25 mg kan gis til pasienter som ikke er tilfredsstillende kontrollert med Karvezide 300 mg/12,5 mg.
Doser høyere enn 300 mg irbesartan/25 mg hydroklortiazid en gang daglig anbefales ikke.
Om nødvendig kan Karvezide gis sammen med et annet legemiddel mot hypertensjon (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).
Spesielle populasjoner
Nedsatt nyrefunksjon: pga. hydroklortiazidkomponenten anbefales ikke Karvezide til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance < 30 ml/min).
Nedsatt leverfunksjon: Karvezide er ikke indisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Tiazider bør brukes med forsiktighet til pasienter med nedsatt leverfunksjon. Ingen doseringsjustering av Karvezide er nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3).
Eldre: ingen doseringsjustering av Karvezide er nødvendig hos eldre.
Pediatrisk populasjon: Karvezide anbefales ikke brukt hos barn og ungdom på grunn av at sikkerhet og effekt ennå ikke har blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.
Administrasjonsmåte
Til oral bruk.
4.3Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1, eller andre sulfonamidderiverte substanser (hydroklortiazid er en sulfonamidderivert substans)
Graviditet i andre og tredje trimester (se pkt. 4.4 og 4.6)
Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance < 30 ml/min)
Refraktær hypokalemi, hyperkalsemi
Alvorlig nedsatt leverfunksjon, biliær cirrhose og kolestase
Samtidig bruk av Karvezide og legemidler som inneholder aliskiren er kontraindisert hos pasienter med diabetes mellitus eller nedsatt nyrefunksjon (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se pkt. 4.5 og 5.1).
4.4Advarsler og forsiktighetsregler
Hypotensjon - volumdepleterte pasienter: Karvezide har i sjeldne tilfeller vært assosiert med symptomatisk hypotensjon hos hypertensive pasienter uten andre risikofaktorer for hypotensjon. Symptomatisk hypotensjon kan forventes å oppstå hos pasienter som har volum- og/eller natriummangel etter intensiv diuretikabehandling, saltrestriksjon, diaré eller oppkast. Slike tilstander bør korrigeres før man starter behandling med Karvezide.
Renal arteriestenose – renovaskulær hypertensjon: det er økt risiko for alvorlig hypotensjon og nyreinsuffisiens når pasienter med bilateral renal arteriestenose eller stenose i arterien til en enkelt fungerende nyre behandles med angiotensin konvertasehemmere eller
Nedsatt nyrefunksjon og nyretransplanterte: når Karvezide brukes hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, anbefales periodisk monitorering av kalium, kreatinin og urinsyre i serum. Erfaring mangler vedrørende administrering av Karvezide hos pasienter med nylig gjennomgått nyretransplantasjon. Karvezide skal ikke brukes hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Tiaziddiuretisk azotemi kan opptre hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Ingen doseringsjustering er nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon hvor kreatinin clearance er ≥ 30 ml/min. Imidlertid bør forsiktighet utvises hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance ≥ 30 ml/min, men < 60 ml/min) som får denne fastdosekombinasjonen.
Dobbel blokade av
Nedsatt leverfunksjon: tiazider bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon eller progressiv leversykdom, ettersom mindre endringer i væske- og elektrolyttbalansen kan utløse hepatisk koma. Det foreligger ingen klinisk erfaring med Karvezide hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.
Aorta- og mitralstenose; obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: som for andre vasodilatatorer, må spesiell forsiktighet utvises hos pasienter med aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.
Primær aldosteronisme: pasienter med primær aldosteronisme vil vanligvis ikke respondere på antihypertensiva som virker via hemming av
Metabolske og endokrine effekter: tiazidbehandling kan nedsette glukosetoleransen. Hos diabetikere vil dosejustering av insulin eller perorale hypoglykemiske midler kunne bli nødvendig. Latent diabetes mellitus kan bli manifest under behandling med tiazider.
Tiazidbehandling er assosiert med økning i kolesterol- og triglyseridnivåer, men med dosen på 12,5 mg som Karvezide inneholder, er imidlertid minimale eller ingen effekter rapportert. Hyperurikemi kan forekomme og symptomatisk urinsyregikt kan utløses hos visse pasienter som får tiazidbehandling.
Elektrolyttforstyrrelser: som for enhver pasient som får diuretikabehandling, bør elektrolytter i serum kontrolleres regelmessig.
Tiazider, inkludert hydroklortiazid, kan gi væske- eller elektrolyttforstyrrelse (hypokalemi, hyponatremi og hypokloremisk alkalose). Varselsignaler på væske- eller elektrolyttforstyrrelser er munntørrhet, tørste, slapphet, døsighet, søvnighet, rastløshet, muskelsmerter eller
Selv om hypokalemi kan utvikles under behandling med tiaziddiuretika, vil samtidig behandling med irbesartan kunne redusere diuretikaindusert hypokalemi. Risikoen for hypokalemi er størst hos pasienter med levercirrhose, hos pasienter med rask diurese, hos de som har inadekvat peroralt inntak av elektrolytter og hos pasienter som får samtidig behandling med kortikosteroider eller ACTH. Derimot vil hyperkalemi kunne oppstå pga irbesartankomponenten av Karvezide, spesielt samtidig med nedsatt nyrefunksjon og/eller hjertesvikt og diabetes mellitus. Adekvat monitorering av serumkalium hos risikopasienter anbefales. Kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd eller kaliumholdige salterstatninger bør brukes med forsiktighet ved samtidig behandling med Karvezide (se pkt. 4.5).
Det er ikke vist at irbesartan reduserer eller forhindrer diuretikaindusert hyponatremi. Kloridmangelen er vanligvis mild og krever sjelden behandling.
Tiazider kan nedsette utskillelsen av kalsium i urinen og gi en forbigående og lett økning av serum kalsium uten kjent feil ved kalsiummetabolismen. Betydelig hyperkalsemi kan være tegn på maskert hyperparatyreoidisme. Tiazider bør seponeres før en utfører utredning av paratyreoidafunksjon. Tiazider er vist å øke urinutskillelsen av magnesium, som kan resultere i hypomagnesemi.
Litium: kombinasjon av litium og Karvezide anbefales ikke (se pkt. 4.5).
Antidopingtest: hydroklortiazidinnholdet i dette legemiddelet kan gi positivt analyseresultat i antidoping tester.
Generelt: hos pasienter hvor vaskulær tonus og nyrefunksjon hovedsakelig avhenger av aktiviteten i
Hypersensitivitetsreaksjoner mot hydroklortiazid kan opptre hos pasienter med eller uten allergi eller bronkial astma i anamnesen, men er mer sannsynlig hos pasienter med en slik sykehistorie. Eksaserbasjoner eller aktivering av systemisk lupus erythematosus er rapportert ved bruk med tiaziddiuretika.
Det er rapportert om tilfeller av fotosensitivitetsreaksjoner med tiaziddiuretika (se pkt. 4.8). Hvis fotosensitivitetsreaksjon oppstår under behandling anbefales det å seponere behandlingen. Hvis readministrering av diuretikumet anses som nødvendig, anbefales det å beskytte utsatte områder mot solen eller kunstig UVA.
Graviditet: behandling med
Laktose: dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller
Akutt myopati og sekundær akutt trangvinkelglaukom: sulfonamider, eller sulfonamidderivater, kan forårsake idiosynkratiske reaksjoner, som resulterer i forbigående myopati og akutt trangvinkelglaukom. Selv om hydroklortiazid er et sulfonamid, har kun isolerte tilfeller av akutt trangvinkelglaukom så langt vært rapportert med hydroklortiazid. Symptomer inkluderer akutt innsettende redusert synsskarphet eller okular smerte og oppstår vanligvis i løpet av timer til uker etter legemiddeloppstart. Ubehandlet akutt trangvinkelglaukom kan føre til permanent synstap. Den primære behandlingen er å avbryte inntak av legemiddel så raskt som mulig. Det kan være behov for å vurdere umiddelbar medisinsk eller kirurgisk behandling dersom det intraokulære trykket forblir ukontrollert. Risikofaktorer for utvikling av akutt trangvinkelglaukom kan inkludere sulfonamid- eller penicillinallergi i anamnesen (se pkt. 4.8).
4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
Andre antihypertensive legemidler: den antihypertensive effekten av Karvezide kan økes ved samtidig bruk av andre antihypertensive legemidler. Irbesartan og hydroklortiazid (i doser opp til 300 mg irbesartan/25 mg hydroklortiazid) er trygt blitt gitt sammen med andre antihypertensiva inkludert kalsiumkanalblokkere og betablokkere. Forutgående behandling med høye doser diuretika kan resultere i volumdeplesjon og risiko for hypotensjon når behandling med irbesartan med eller uten tiaziddiuretika initieres, med mindre volumdeplesjon korrigeres først (se pkt. 4.4).
Legemidler som inneholder aliskiren eller
Litium: reversibel økning i serumlitium og toksisitet har vært rapportert ved samtidig behandling med litium og
Legemidler som påvirker kalium: den kaliumsenkende effekten av hydroklortiazid reduseres av den kaliumsparende effekten til irbesartan. Imidlertid forventes det at denne effekten av hydroklortiazid på serumkalium vil bli potensiert av andre legemidler som kan gi kaliumtap og hypokalemi (f.eks. andre kaliuretiske diuretika, laksantia, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G). Erfaring med bruk av andre legemidler som blokkerer
kan øke serumkalium (f.eks.
Legemidler som blir påvirket av serumkaliumforstyrrelser: regelmessig kontroll av serumkalium anbefales når Karvezide gis samtidig med legemidler som påvirkes av forstyrrelser i serumkalium (f.eks. digitalisglykosider, antiarytmika).
Ytterligere informasjon om interaksjoner med irbesartan: i kliniske studier ble irbesartans farmakokinetikk ikke påvirket av hydroklortiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsakelig via CYP2C9 og i mindre grad via glukuronidering. Ingen signifikante farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaksjoner ble sett ved samtidig behandling med irbesartan og warfarin, som også metaboliseres via CYP2C9. Effekten av
Ytterligere informasjon om interaksjoner med hydroklortiazid: ved samtidig administrering kan følgende legemidler reagere med tiaziddiuretika:
Alkohol: potensering av ortostatisk hypotensjon kan inntre;
Antidiabetika (perorale midler og insulin): dosejustering av det antidiabetiske legemidlet kan bli nødvendig (se pkt. 4.4);
Kolestyramin og kolestipol (resiner): absorpsjonen av hydroklortiazid hemmes av anionbyttende resiner. Karvezide bør tas minimum én time før eller fire timer etter disse legemidlene;
Kortikosteroider, ACTH: tap av elektrolytter, spesielt hypokalemi, kan bli forsterket;
Digitalisglykosider: tiazidindusert hypokalemi eller hypomagnesemi kan utløse digitalisindusert hjertearytmi (se pkt. 4.4);
Pressoraminer (f.eks. noradrenalin): effekten av vasopressoriske aminer kan bli nedsatt, men ikke tilstrekkelig til ikke å bruke dem;
Legemidler mot urinsyregikt: doseringsjustering av legemidler mot urinsyregikt kan bli nødvendig ettersom hydroklortiazid kan øke serumurinsyre. Økning i dosen av probenicid eller sulfinpyrazon kan bli nødvendig. Samtidig behandling med tiaziddiuretika kan øke insidensen av hypersensitivitetsreaksjoner mot allopurinol;
Kalsiumsalter: tiaziddiuretika kan øke serumkalsium grunnet nedsatt utskillelse. Dersom kalsiumsupplement eller kalsiumsparende legemidler (f.eks. vitamin D) må gis, bør serum kalsium overvåkes og kalsiumdosene justeres i samsvar med dette;

Karbamazepin: samtidig bruk av karbamazepin og hydroklortiazid har blitt forbundet med risiko for symptomatisk hyponatremi. Elektrolytter bør overvåkes ved samtidig bruk. En annen klasse av diuretika bør brukes hvis mulig;
Andre interaksjoner: den hyperglykemiske effekten av betablokkere og diazoksid kan bli forsterket av tiazider. Antikolinerge stoffer (f.eks. atropin, beperiden) kan øke biotilgjengeligheten av diuretika av tiazidtype ved å redusere gastrointestinal motilitet og ventrikkelens tømningshastighet. Tiazider kan øke risikoen for bivirkninger som skyldes amantadin. Tiazider kan redusere den renale utskillelsen av cytotokiske legemidler (f.eks. cyklofosfamid, metotreksat) og potensere deres myelosuppressive effekt.
4.6Fertilitet, graviditet og amming
Graviditet:
Angiotensin
Behandling med
Det er ikke tilstrekkelig epidemiologisk grunnlag for å konkludere med at eksponering for ACE- hemmere i første trimester fører til økt risiko for teratogenese, men en liten risiko kan ikke utelukkes. Det foreligger ikke kontrollerte epidemiologiske data for risikoen ved bruk av
Det er kjent at eksponering for
Spedbarn bør observeres nøye for hypotensjon hvis moren har brukt
Hydroklortiazid:
Det er begrenset erfaring med bruk av hydroklortiazid under graviditet, spesielt under første trimester. Dyrestudier er utilstrekkelige. Hydroklortiazid passerer placenta. Basert på hydroklortiazids farmakologiske virkningsmekanisme kan bruk av dette under andre og tredje trimester påvirke foster-
Hydroklortiazid skal ikke brukes ved svangerskapsødem, svangerskapshypertensjon eller preeklampsi på grunn av risiko for redusert plasmavolum og hypoperfusjon til placenta, med mindre sykdomsutviklingen tilsier det.
Hydroklortiazid skal ikke brukes mot essensiell hypertensjon hos gravide kvinner, bortsett fra i sjeldne tilfeller når ingen annen behandling kan gis.
Siden Karvezide inneholder hydroklortiazid, anbefales det ikke i første trimester. Bytte til annen passende behandling bør gjennomføres før planlagt graviditet.

Amming:
Angiotensin
Ettersom det ikke finnes informasjon vedrørende bruk av Karvezide ved amming, er Karvezide ikke anbefalt, og det er ønskelig å benytte behandlingsalternativ med bedre etablert sikkerhetsprofil ved amming, spesielt ved amming av nyfødte eller for tidlig fødte spedbarn.
Det er ukjent om irbesartan eller dens metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Tilgjengelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra rotter har vist utskillelse av irbesartan eller dens metabolitter i melk (for detaljer se pkt. 5.3).
Hydroklortiazid:
Hydroklortiazid skilles ut i små mengder i morsmelk hos mennesker. Tiazider i høye doser som forårsaker kraftig diurese kan hemme melkeproduksjonen. Bruk av Karvezide ved amming anbefales ikke. Dersom Karvezide brukes ved amming, skal dosen holdes så lav som mulig.
Fertilitet:
Irbesartan hadde ingen effekt på fertilitet hos behandlede rotter og deres avkom opp til dosenivåene som fremkalte de første tegn på toksisitet hos foreldrene (se pkt. 5.3).
4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner
Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende virkningene på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Med utgangspunkt i stoffets farmakodynamikk, er det ikke sannsynlig at Karvezide påvirker denne evnen. Under bilkjøring eller betjening av maskiner bør en være oppmerksom på at tilfeldig svimmelhet eller tretthet kan opptre under behandling av hypertensjon.
4.8Bivirkninger
Irbesartan/hydroklortiazid kombinasjon
Av 898 hypertensive pasienter, som i placebokontrollerte studier fikk forskjellige doser irbesartan/hydroklortiazid (doseområde: 37,5 mg/6,25 mg til 300 mg/25 mg), opplevde 29,5 % av pasientene bivirkninger. De vanligst rapporterte bivirkningene var svimmelhet (5,6 %), utmattelse (4,9 %), kvalme/oppkast (1,8 %) og unormal vannlating (1,4 %). I tillegg ble økning i blodureanitrogen (BUN) (2,3 %), kreatinkinase (1,7 %) og kreatinin (1,1 %) også vanligvis sett i studiene.
Tabell 1 viser bivirkningene som ble observert gjennom spontanrapportering og i rapporter fra placebokontrollerte studier.
Forekomsten av bivirkningene som vises nedenfor defineres slik:
svært vanlig (≥ 1/10), vanlig (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlig (≥ 1/1 000 til < 1/100), sjelden (≥ 1/10 000 til < 1/1 000), svært sjelden (< 1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.
Tabell 1: Bivirkninger i placebokontrollerte studier og spontanrapporter
Undersøkelser: | Vanlige: | økninger i urinstoff i blodet (BUN), kreatinin |
|
| og kreatinkinase |
| Mindre vanlige: | reduksjoner i serum kalium og natrium |
Hjertesykdommer: | Mindre vanlige: | synkope, hypotensjon, takykardi, ødem |
Nevrologiske sykdommer: | Vanlige: | svimmelhet |
| Mindre vanlige: | ortostatisk svimmelhet |
| Ikke kjent: | hodepine |

Sykdommer i øre og labyrint: | Ikke kjent: | tinnitus |
Sykdommer i | Ikke kjent: | hoste |
respirasjonsorganer, thorax og |
|
|
mediastinum: |
|
|
Gastrointestinale sykdommer: | Vanlige | kvalme/oppkast |
| Mindre vanlige: | diaré |
| Ikke kjent: | dyspepsi, dysgeusi |
Sykdommer i nyre og urinveier: | Vanlige: | unormal vannlating |
| Ikke kjent: | nedsatt nyrefunksjon inkludert isolerte |
|
| tilfeller av nyresvikt hos risikopasienter (se |
|
| pkt. 4.4) |
Sykdommer i muskler, bindevev | Mindre vanlige: | hevelse i ekstremitetene |
og skjelett: | Ikke kjent: | artralgi, myalgi |
Stoffskifte- og | Ikke kjent: | hyperkalemi |
ernæringsbetingede sykdommer: |
|
|
Karsykdommer: | Mindre vanlige: | rødming |
Generelle lidelser og reaksjoner | Vanlige | tretthet |
på administrasjonsstedet: |
|
|
Forstyrrelser i immunsystemet: | Ikke kjent: | tilfeller av hypersensitivitetsreaksjoner slik |
|
| som angioødem, utslett, urtikaria |
Sykdommer i lever og galleveier: | Mindre vanlige: | gulsot |
| Ikke kjent: | hepatitt, unormal leverfunksjon |
Lidelser i kjønnsorganer og | Mindre vanlige: | sexuell dysfunksjon, forandringer i libido |
brystsykdommer: |
|
|
Tilleggsinformasjon om de individuelle komponentene: i tillegg til bivirkningene ovenfor for kombinasjonsproduktet, kan andre bivirkninger som tidligere er rapportert med en av de individuelle komponentene være en potensiell bivirkning av Karvezide. Tabell 2 og 3 under viser bivirkninger som er rapportert for de individuelle komponentene i Karvezide.
Tabell 2: Bivirkninger som er rapportert ved bruk av irbesartan alene
Generelle lidelser og reaksjoner | Mindre vanlige: | brystsmerter | ||
på administrasjonsstedet: |
|
|
|
|
|
|
| ||
Tabell 3: Bivirkninger som er rapportert ved bruk av hydroklorotiazid alene | ||||
Undersøkelser: | Ikke kjent: | elektrolyttforstyrrelser (inkludert hypokalemi |
| |
|
| og hyponatremi, se pkt. 4.4), hyperurikemi, | ||
|
| glykosuri, hyperglykemi, økning av | ||
|
| kolesterol og triglyserider | ||
Hjertesykdommer: | Ikke kjent: | hjerterytmeforstyrrelser |
| |
Sykdommer i blod og lymfatiske | Ikke kjent: | aplastisk anemi, benmargdepresjon, |
| |
organer: |
| nøytropeni/agranulocytose, hemolytisk | ||
|
| anemi, leukopeni, trombocytopeni | ||
Nevrologiske sykdommer: | Ikke kjent: | vertigo, parestesi, ørhet, rastløshet |
| |
Øyesykdommer: | Ikke kjent: | forbigående tåkesyn, xantopsi, akutt myopati |
| |
|
| og sekundær akutt trangvinkelglaukom | ||
Sykdommer i | Ikke kjent: | respiratorisk distress (inkludert pneumoni og |
| |
respirasjonsorganer, thorax og |
| lungeødem) | ||
mediastinum: |
|
|
|
|
Gastrointestinale sykdommer: | Ikke kjent: | pankreatitt, anoreksi, diaré, forstoppelse, |
| |
|
| magebesvær, sialadenitt, redusert appetitt | ||
Sykdommer i nyre og urinveier: | Ikke kjent: | interstitiell nefritt, nedsatt nyrefunksjon |
| |
Hud- og underhudssykdommer: | Ikke kjent: | anafylaktiske reaksjoner, toksisk epidermal |
| |
|
| nekrolyse, nekrotiserende angitt (vaskulitt, | ||
|
| kutan vaskulitt), kutan lupus | ||
|
| erytematosuslignende reaksjoner, |
|

|
| reaktivering av kutan lupus erytematosus, |
|
| fotosensitivitetsreaksjoner, utslett, urtikaria |
Sykdommer i muskler, bindevev | Ikke kjent: | svakhet, muskelspasmer |
og skjelett: |
|
|
Karsykdommer: | Ikke kjent: | postural hypotensjon |
Generelle lidelser og reaksjoner | Ikke kjent: | feber |
på administrasjonsstedet: |
|
|
Sykdommer i lever og galleveier: | Ikke kjent: | gulsott (intrahepatisk kolestatisk gulsott) |
Psykiatriske lidelser: | Ikke kjent: | depresjon, søvnforstyrrelser |
Bivirkninger (spesielt elektrolyttforstyrrelser) av hydroklortiazid er doseavhengige, og kan øke ved opptitrering av hydroklortiazid.
Melding av mistenkte bivirkninger
Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.
4.9Overdosering
Ingen spesiell informasjon foreligger mht. behandling av overdose med Karvezide. Pasienten bør overvåkes nøye, og behandlingen bør være symptomatisk og understøttende. Behandlingen avhenger av tiden siden inntak og alvorlighetsgraden av symptomene. Foreslåtte tiltak inkluderer indusering av brekninger og/eller ventrikkelskylling. Aktivt kull kan være nyttig i behandling av overdose. Serum elektrolytter og kreatinin bør kontrolleres hyppig. Dersom hypotensjon opptrer, bør pasienten plasseres i liggende stilling og gis hurtig tilførsel av salt- og volumerstatning.
Den mest sannsynlige manifestasjonen av overdose med irbesartan forventes å være hypotensjon og takykardi; bradykardi kan også opptre.
Overdose med hydroklortiazid er assosiert med elektrolytttap (hypokalemi, hypokloremi, hyponatremi) og dehydrering som skyldes stor diurese. De vanligste tegn og symptomer på overdose er kvalme og somnolens. Hypokalemi kan føre til muskelspasmer og/eller forsterke hjerterytmeforstyrrelser assosiert med samtidig behandling med digitalisglykosider eller visse antiarytmika.
Irbesartan fjernes ikke ved hemodialyse. I hvilken grad hydroklortiazid fjernes ved hemodialyse, er ikke avklart.
5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
5.1Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe:
ATC kode: C09D A04.
Karvezide er en kombinasjon av en
Irbesartan er en potent, oralt aktiv, selektiv
anbefalte doser hos pasienter uten risiko for elektrolyttforstyrrelser (se pkt. 4.4 og 4.5). Irbesartan hemmer ikke ACE
Hydroklortiazid er et tiaziddiuretikum. Den antihypertensive virkningsmekanismen til tiaziddiuretika er ikke fullstendig kjent. Tiazider påvirker renale tubulære mekanismer for reabsorpsjon av elektrolytter ved å direkte øke utskillelsen av natrium og klorid i omtrent like mengder. Den diuretiske effekten av hydroklortiazid reduserer plasmavolumet, øker plasmareninaktiviteten, øker aldosteronsekresjon, med påfølgende økning i utskillelse av kalium og bikarbonat i urinen samt reduksjon i serumkalium. Sannsynligvis via blokade av
Kombinasjonen av hydroklortiazid og irbesartan gir en doserelatert additiv reduksjon i blodtrykket over hele det terapeutiske doseringsnivået. Tillegg av 12,5 mg hydroklortiazid til 300 mg irbesartan en gang daglig hos pasienter som ikke er adekvat kontrollert med 300 mg irbesartan alene, ga en ytterligere placebokorrigert diastolisk blodtrykksreduksjon med gjennomsnittlig laveste verdi på
6,1 mmHg (24 timer etter dosering). Kombinasjonen av 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydroklortiazid ga en samlet reduksjon i placebosubtrahert systolisk/diastolisk blodtrykk på opp til 13,6/11,5 mmHg.
Begrensede kliniske data (7 av 22 pasienter) antyder at pasienter som ikke er kontrollert med
300 mg/12,5 mg kombinasjonen kan respondere på opptitrering til 300 mg/25 mg. Det ble observert en blodtrykkssenkende effekt på både det systoliske (SBT) og diastoliske blodtrykket (DBT) hos disse pasientene (hhv 13,3 og 8,3 mmHg).
Dosering en gang daglig med 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydroklortiazid ga gjennomsnittlig laveste verdi for systolisk/diastolisk placebokorrigert blodtrykksreduksjon på 12,9/6,9 mmHg (24 timer etter dosering) hos pasienter med mild til moderat hypertensjon. Maksimal effekt opptrådte etter
300 mg/12,5 mg. Disse effektene over 24 timer ble registrert uten at blodtrykket ble senket uforholdsmessig mye ved maksimal blodtrykkreduksjon og er forenlig med sikker og effektiv blodtrykksreduksjon med doseringsintervall en gang daglig. Hos pasienter som ikke var adekvat kontrollert med 25 mg hydroklortiazid alene, ga tillegg av irbesartan en ytterligere gjennomsnittlig placebosubtrahert systolisk/diastolisk blodtrykkreduksjon på 11,1/7,2 mmHg.
Den blodtrykksreduserende effekten av irbesartan i kombinasjon med hydroklortiazid er merkbar allerede etter første dose og øker ytterligere i løpet av
Effekten av kombinasjonen irbesartan og hydroklortiazid på morbiditet og mortalitet er ikke undersøkt. Epidemiologiske studier har vist at langtidsbehandling med hydroklortiazid reduserer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.
Det er ingen alders- eller kjønnsforskjell i respons på Karvezide. Som for andre legemidler som påvirker
Effekt og sikkerhet av Karvezide som initial terapi for alvorlig hypertensjon (definert som SeDBP ≥ 110 mmHg) ble evaluert i en multisenter, randomisert,
irbesartan/hydroklortiazid 150 mg/12,5 mg eller irbesartan 150 mg og opptitrert (før måling av respons av den lave dosen) etter en uke til irbesartan/hydroklortiazid 300 mg/25 mg eller irbesartan 300 mg.
Det var 58 % menn i studien. Alderen var gjennomsnittlig 52,5 år, 13 % var ≥ 65 år, og bare 2 % var ≥ 75 år. 12 % av pasientene var diabetikere, 34 % hadde hyperlipidemi og den vanligste kardiovaskulære tilstanden var angina pectoris hos 3,5 % av pasientene.
Det primære endepunktet i studien var å sammenligne andelen pasienter som har nådd behandlingsmålet (SeDBP < 90 mmHg) etter 5 uker. 47,2 % av pasientene med kombinasjonsbehandling nådde behandlingsmålet sammenlignet med 33,2 % av pasientene behandlet med irbesartan alene (p = 0,0005). Gjennomsnittlig baseline blodtrykk var omtrent 172/113 mmHg i hver behandlingsarm, og reduksjon i SeSBP/SeDBP etter fem uker var 30,8/24,0 mmHg og 21,1/19,3 mmHg for henholdsvis irbesartan/hydroklortiazid og irbesartan (p < 0,0001).
Typen og insidensen av bivirkninger rapportert for pasienter behandlet med kombinasjon var sammenlignbar med bivirkningene for pasienter på monoterapi. I løpet av den åtte uker lange behandlingsperioden var det ingen rapporterte tilfeller av synkope i noen av behandlingsgruppene. Det var henholdsvis 0,6 % og 0 % pasienter med hypotensjon og 2,8 % og 3,1 % pasienter med svimmelhet som bivirkning i kombinasjons- og monoterapigruppene.
Dobbel blokade av
Kombinert bruk av en
Disse studiene viste ingen signifikant gunstig effekt på renale og/eller kardiovaskulære hendelser og dødelighet, men det ble sett økt risiko for hyperkalemi, akutt nyreskade og/eller hypotensjon sammenlignet med monoterapi. Resultatene er også relevante for andre
Hensikten med
5.2Farmakokinetiske egenskaper
Samtidig behandling med hydroklortiazid og irbesartan har ingen effekt på farmakokinetikken til noen av legemidlene.
Irbesartan og hydroklortiazid er peroralt virksomme stoffer og krever ikke biotransformasjon for å bli aktive. Etter peroral administrering av Karvezide er den absolutte biotilgjengeligheten for irbesartan
Plasmaproteinbinding av irbesartan er ca. 96 % med neglisjerbar binding til cellulære blodkomponenter. Distribusjonsvolumet til irbesartan er
Irbesartan har en lineær og doseproporsjonal farmakokinetikk i doseområdet 10 til 600 mg. En relativt mindre økning i absorpsjon ble registrert i doser utover 600 mg. Mekanismen for dette er ikke kjent. Total og renal clearance er henholdsvis
Etter peroral eller intravenøs administrasjon av 14C irbesartan, er
Nedsatt nyrefunksjon: hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller pasienter som gjennomgår hemodialyse, er ikke irbesartans farmakokinetiske parametrene signifikant endret. Irbesartan fjernes ikke ved hemodialyse. Hos pasienter med en kreatininclearance < 20 ml/min ble eliminasjonshalveringstiden for hydroklortiazid rapportert å øke til 21 timer.
Nedsatt leverfunksjon: hos pasienter med mild til moderat cirrhose er irbesartans farmakokinetiske parametre ikke signifikant endret. Studier er ikke utført hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.
5.3Prekliniske sikkerhetsdata
Irbesartan/hydroklortiazid: potensiell toksisitet av kombinasjonen irbesartan/hydroklortiazid ble evaluert i rotter og
Følgende forandringer, observert hos rotter og
nyreforandringer, karakterisert ved en lett økning i serum urea og kreatinin og hyperplasi/hypertrofi av det juxtaglomerulære apparat, noe som er en direkte konsekvens av irbesartans interaksjon med
lett reduksjon i erytrocyttparametre (erytrocytter, hemoglobin, hematokrit)
fargeforandring, sår og fokal nekrose av mageslimhinnen ble observert hos noen få rotter i en 6 mnd. toksisitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydroklortiazid 90 mg/kg/dag og irbesartan/hydroklortiazid 10/10 mg/kg/dag. Disse lesjonene ble ikke observert hos aper;
fall i serumkalium som skyldes hydroklortiazid som delvis ble forebygget da hydroklortiazid ble
gitt i kombinasjon med irbesartan.
De fleste av effektene ovenfor synes å være en følge av irbesartans farmakologiske aktivitet (blokade av
og dette sees også med angiotensin konvertasehemmere. Disse funnene synes ikke å ha noen relevans for bruk i terapeutiske doser av irbesartan/hydroklortiazid hos mennesker.
Ingen teratogene effekter ble sett hos rotter som fikk irbesartan og hydroklortiazid i kombinasjon i doser som ga toksiske reaksjoner i mordyret. Effekten til irbesartan/hydroklortiazid kombinasjonen på fertilitet er ikke evaluert i dyrestudier, siden det ikke er vist effekt på fertilitet hos dyr eller mennesker med hverken irbesartan eller hydroklortiazid gitt alene. En annen
Det var ingen holdepunkter for mutagenitet eller klastogenitet med kombinasjonen irbesartan/hydroklortiazid. Det karsinogene potensialet av irbesartan og hydroklortiazid i kombinasjon er ikke evaluert i dyrestudier.
Irbesartan: det foreligger ingen tegn på unormal systemisk eller målorgantoksisitet ved klinisk relevante doser. I
Det var ingen holdepunkter for mutagenitet, klastogenitet eller karsinogenitet.
Fertilitet og reproduksjonsevne ble ikke påvirket i studier med rotter av begge kjønn selv ved orale doser av irbesartan som forårsaket toksisitet hos foreldrene (fra 50 til 650 mg/kg/dag), inkludert mortalitet ved høyeste dose. Ingen signifikant effekt på antall corpora lutea, embryoer som fester seg eller levende fostre ble observert. Irbesartan påvirket ikke overlevelse, utvikling eller reproduksjon av avkom. Studier i dyr indikerer at radiomerket irbesartan er oppdaget i rotte- og kaninfostre. Irbesartan utskilles i melk hos diegivende rotter.
Dyrestudier med irbesartan viste forbigående toksiske effekter (økt nyrebekkenstørrelse, hydroureter eller subkutane ødemer) hos rottefostre, som forsvant etter fødselen. Hos kanin ble det sett abort eller tidlig resorpsjon etter doser som forårsaket signifikant toksisitet hos mordyret, inkludert mortalitet.
Ingen teratogene effekter ble observert hverken hos rotte eller kanin.
Hydroklortiazid: selv om det er funnet enkelte tvetydige tegn på gentoksisitet eller karsinogenisitet i noen eksperimentelle modeller, har stor erfaring med hydroklortiazid hos mennesker ikke vist noen assosiasjon mellom bruk og økning i neoplasmer.
6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
6.1Fortegnelse over hjelpestoffer
Mikrokrystallinsk cellulose
Krysskarmellosenatrium
Laktosemonohydrat
Magnesiumstearat
Kolloidal vannholdig silika
Pregelatinisert maisstivelse
Rødt og gult jernoksid (E172)
6.2Uforlikeligheter
Ikke relevant.
6.3Holdbarhet
3 år.
6.4Oppbevaringsbetingelser
Skal ikke oppbevares over 30°C.
Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.
6.5Emballasje (type og innhold)
Esker med 14 tabletter i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger. Esker med 28 tabletter i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger. Esker med 56 tabletter i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger. Esker med 98 tabletter i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger.
Esker med 56 x 1 tabletter i PVC/PVDC/Perforerte aluminium endose blisterpakninger.
Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.
6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon
Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.
7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
EU/1/98/085/007
EU/1/98/085/009
9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE
Dato for første Markedsføringstillatelse: 18 desember 2003
Dato for siste fornyelse: 16 Oct 2008
10.OPPDATERINGSDATO
Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/
1. LEGEMIDLETS NAVN
Karvezide 300 mg/12,5 mg tabletter.
2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver tablett inneholder 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydroklortiazid.
Hjelpestoff med kjent effekt:
Hver filmdrasjert tablett inneholder 65,8 mg laktose (som laktosemonohydrat).
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.
3. LEGEMIDDELFORM
Tablett.
Ferskenfarget, bikonveks,
4. KLINISKE OPPLYSNINGER
4.1 Indikasjoner
Behandling av essensiell hypertensjon.
Denne fastdosekombinasjonen er indisert hos voksne pasienter hvor blodtrykket ikke er adekvat kontrollert med irbesartan eller hydroklortiazid alene (se pkt. 5.1).
4.2 Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
Karvezide kan tas en gang daglig, til eller utenom måltider.
Dosetitrering med de enkelte komponentene (dvs. irbesartan og hydroklortiazid) kan anbefales.
Når det anses klinisk hensiktsmessig, kan direkte skifte fra monoterapi til fast kombinasjon vurderes:
Karvezide 150 mg/12,5 mg kan gis til pasienter hvor blodtrykket ikke er adekvat kontrollert med hydroklortiazid eller irbesartan 150 mg alene;
Karvezide 300 mg/12,5 mg kan gis til pasienter som ikke er tilfredsstillende kontrollert med irbesartan 300 mg eller Karvezide 150 mg/12,5 mg.
Karvezide 300 mg/25 mg kan gis til pasienter som ikke er tilfredsstillende kontrollert med Karvezide 300 mg/12,5 mg.
Doser høyere enn 300 mg irbesartan/25 mg hydroklortiazid en gang daglig anbefales ikke.
Om nødvendig kan Karvezide gis sammen med et annet legemiddel mot hypertensjon (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).
Spesielle populasjoner
Nedsatt nyrefunksjon: pga. hydroklortiazidkomponenten anbefales ikke Karvezide til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance < 30 ml/min).
Nedsatt leverfunksjon: Karvezide er ikke indisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Tiazider bør brukes med forsiktighet til pasienter med nedsatt leverfunksjon. Ingen doseringsjustering av Karvezide er nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3).
Eldre: ingen doseringsjustering av Karvezide er nødvendig hos eldre.
Pediatrisk populasjon: Karvezide anbefales ikke brukt hos barn og ungdom på grunn av at sikkerhet og effekt ennå ikke har blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.
Administrasjonsmåte
Til oral bruk.
4.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1, eller andre sulfonamidderiverte substanser (hydroklortiazid er en sulfonamidderivert substans)
Graviditet i andre og tredje trimester (se pkt. 4.4 og 4.6)
Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance < 30 ml/min)
Refraktær hypokalemi, hyperkalsemi
Alvorlig nedsatt leverfunksjon, biliær cirrhose og kolestase
Samtidig bruk av Karvezide og legemidler som inneholder aliskiren er kontraindisert hos pasienter med diabetes mellitus eller nedsatt nyrefunksjon (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se pkt. 4.5 og 5.1).
4.4 Advarsler og forsiktighetsregler
Hypotensjon - volumdepleterte pasienter: Karvezide har i sjeldne tilfeller vært assosiert med symptomatisk hypotensjon hos hypertensive pasienter uten andre risikofaktorer for hypotensjon. Symptomatisk hypotensjon kan forventes å oppstå hos pasienter som har volum- og/eller natriummangel etter intensiv diuretikabehandling, saltrestriksjon, diaré eller oppkast. Slike tilstander bør korrigeres før man starter behandling med Karvezide.
Renal arteriestenose – renovaskulær hypertensjon: det er økt risiko for alvorlig hypotensjon og nyreinsuffisiens når pasienter med bilateral renal arteriestenose eller stenose i arterien til en enkelt fungerende nyre behandles med angiotensin konvertasehemmere eller
Nedsatt nyrefunksjon og nyretransplanterte: når Karvezide brukes hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, anbefales periodisk monitorering av kalium, kreatinin og urinsyre i serum. Erfaring mangler vedrørende administrering av Karvezide hos pasienter med nylig gjennomgått nyretransplantasjon. Karvezide skal ikke brukes hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Tiaziddiuretisk azotemi kan opptre hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Ingen doseringsjustering er nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon hvor kreatinin clearance er ≥ 30 ml/min. Imidlertid bør forsiktighet utvises hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance ≥ 30 ml/min, men < 60 ml/min) som får denne fastdosekombinasjonen.
Dobbel blokade av
Nedsatt leverfunksjon: tiazider bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon eller progressiv leversykdom, ettersom mindre endringer i væske- og elektrolyttbalansen kan utløse hepatisk koma. Det foreligger ingen klinisk erfaring med Karvezide hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.
Aorta- og mitralstenose; obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: som for andre vasodilatatorer, må spesiell forsiktighet utvises hos pasienter med aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.
Primær aldosteronisme: pasienter med primær aldosteronisme vil vanligvis ikke respondere på antihypertensiva som virker via hemming av
Metabolske og endokrine effekter: tiazidbehandling kan nedsette glukosetoleransen. Hos diabetikere vil dosejustering av insulin eller perorale hypoglykemiske midler kunne bli nødvendig. Latent diabetes mellitus kan bli manifest under behandling med tiazider.
Tiazidbehandling er assosiert med økning i kolesterol- og triglyseridnivåer, men med dosen på 12,5 mg som Karvezide inneholder, er imidlertid minimale eller ingen effekter rapportert. Hyperurikemi kan forekomme og symptomatisk urinsyregikt kan utløses hos visse pasienter som får tiazidbehandling.
Elektrolyttforstyrrelser: som for enhver pasient som får diuretikabehandling, bør elektrolytter i serum kontrolleres regelmessig.
Tiazider, inkludert hydroklortiazid, kan gi væske- eller elektrolyttforstyrrelse (hypokalemi, hyponatremi og hypokloremisk alkalose). Varselsignaler på væske- eller elektrolyttforstyrrelser er munntørrhet, tørste, slapphet, døsighet, søvnighet, rastløshet, muskelsmerter eller
Selv om hypokalemi kan utvikles under behandling med tiaziddiuretika, vil samtidig behandling med irbesartan kunne redusere diuretikaindusert hypokalemi. Risikoen for hypokalemi er størst hos pasienter med levercirrhose, hos pasienter med rask diurese, hos de som har inadekvat peroralt inntak av elektrolytter og hos pasienter som får samtidig behandling med kortikosteroider eller ACTH. Derimot vil hyperkalemi kunne oppstå pga irbesartankomponenten av Karvezide, spesielt samtidig med nedsatt nyrefunksjon og/eller hjertesvikt og diabetes mellitus. Adekvat monitorering av serumkalium hos risikopasienter anbefales. Kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd eller kaliumholdige salterstatninger bør brukes med forsiktighet ved samtidig behandling med Karvezide (se pkt. 4.5).
Det er ikke vist at irbesartan reduserer eller forhindrer diuretikaindusert hyponatremi. Kloridmangelen er vanligvis mild og krever sjelden behandling.
Tiazider kan nedsette utskillelsen av kalsium i urinen og gi en forbigående og lett økning av serum kalsium uten kjent feil ved kalsiummetabolismen. Betydelig hyperkalsemi kan være tegn på maskert hyperparatyreoidisme. Tiazider bør seponeres før en utfører utredning av paratyreoidafunksjon. Tiazider er vist å øke urinutskillelsen av magnesium, som kan resultere i hypomagnesemi.
Litium: kombinasjon av litium og Karvezide anbefales ikke (se pkt. 4.5).
Antidopingtest: hydroklortiazidinnholdet i dette legemiddelet kan gi positivt analyseresultat i antidoping tester.
Generelt: hos pasienter hvor vaskulær tonus og nyrefunksjon hovedsakelig avhenger av aktiviteten i
Hypersensitivitetsreaksjoner mot hydroklortiazid kan opptre hos pasienter med eller uten allergi eller bronkial astma i anamnesen, men er mer sannsynlig hos pasienter med en slik sykehistorie. Eksaserbasjoner eller aktivering av systemisk lupus erythematosus er rapportert ved bruk med tiaziddiuretika.
Det er rapportert om tilfeller av fotosensitivitetsreaksjoner med tiaziddiuretika (se pkt. 4.8). Hvis fotosensitivitetsreaksjon oppstår under behandling anbefales det å seponere behandlingen. Hvis readministrering av diuretikumet anses som nødvendig, anbefales det å beskytte utsatte områder mot solen eller kunstig UVA.
- Ifirmacombi - irbesartan / hydrochlorothiazide
- Coaprovel - irbesartan / hydrochlorothiazide
- Irbesartan hydrochlorothiazide zentiva (irbesartan hydrochlorothiazide winthrop) - irbesartan / hydrochlorothiazide
Liste over reseptbelagte medikamenter. Stoff: "Irbesartan / hydrochlorothiazide"
Graviditet: behandling med
Laktose: dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller
Akutt myopati og sekundær akutt trangvinkelglaukom: sulfonamider, eller sulfonamidderivater, kan forårsake idiosynkratiske reaksjoner, som resulterer i forbigående myopati og akutt trangvinkelglaukom. Selv om hydroklortiazid er et sulfonamid, har kun isolerte tilfeller av akutt trangvinkelglaukom så langt vært rapportert med hydroklortiazid. Symptomer inkluderer akutt innsettende redusert synsskarphet eller okular smerte og oppstår vanligvis i løpet av timer til uker etter legemiddeloppstart. Ubehandlet akutt trangvinkelglaukom kan føre til permanent synstap. Den primære behandlingen er å avbryte inntak av legemiddel så raskt som mulig. Det kan være behov for å vurdere umiddelbar medisinsk eller kirurgisk behandling dersom det intraokulære trykket forblir ukontrollert. Risikofaktorer for utvikling av akutt trangvinkelglaukom kan inkludere sulfonamid- eller penicillinallergi i anamnesen (se pkt. 4.8).
4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
Andre antihypertensive legemidler: den antihypertensive effekten av Karvezide kan økes ved samtidig bruk av andre antihypertensive legemidler. Irbesartan og hydroklortiazid (i doser opp til 300 mg irbesartan/25 mg hydroklortiazid) er trygt blitt gitt sammen med andre antihypertensiva inkludert kalsiumkanalblokkere og betablokkere. Forutgående behandling med høye doser diuretika kan resultere i volumdeplesjon og risiko for hypotensjon når behandling med irbesartan med eller uten tiaziddiuretika initieres, med mindre volumdeplesjon korrigeres først (se pkt. 4.4).
Legemidler som inneholder aliskiren eller
Litium: reversibel økning i serumlitium og toksisitet har vært rapportert ved samtidig behandling med litium og
Legemidler som påvirker kalium: den kaliumsenkende effekten av hydroklortiazid reduseres av den kaliumsparende effekten til irbesartan. Imidlertid forventes det at denne effekten av hydroklortiazid på serumkalium vil bli potensiert av andre legemidler som kan gi kaliumtap og hypokalemi (f.eks. andre kaliuretiske diuretika, laksantia, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G). Erfaring med bruk av andre legemidler som blokkerer
kan øke serumkalium (f.eks.
Legemidler som blir påvirket av serumkaliumforstyrrelser: regelmessig kontroll av serumkalium anbefales når Karvezide gis samtidig med legemidler som påvirkes av forstyrrelser i serumkalium (f.eks. digitalisglykosider, antiarytmika).
Ytterligere informasjon om interaksjoner med irbesartan: i kliniske studier ble irbesartans farmakokinetikk ikke påvirket av hydroklortiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsakelig via CYP2C9 og i mindre grad via glukuronidering. Ingen signifikante farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaksjoner ble sett ved samtidig behandling med irbesartan og warfarin, som også metaboliseres via CYP2C9. Effekten av
Ytterligere informasjon om interaksjoner med hydroklortiazid: ved samtidig administrering kan følgende legemidler reagere med tiaziddiuretika:
Alkohol: potensering av ortostatisk hypotensjon kan inntre;
Antidiabetika (perorale midler og insulin): dosejustering av det antidiabetiske legemidlet kan bli nødvendig (se pkt. 4.4);
Kolestyramin og kolestipol (resiner): absorpsjonen av hydroklortiazid hemmes av anionbyttende resiner. Karvezide bør tas minimum én time før eller fire timer etter disse legemidlene;
Kortikosteroider, ACTH: tap av elektrolytter, spesielt hypokalemi, kan bli forsterket;
Digitalisglykosider: tiazidindusert hypokalemi eller hypomagnesemi kan utløse digitalisindusert hjertearytmi (se pkt. 4.4);
Pressoraminer (f.eks. noradrenalin): effekten av vasopressoriske aminer kan bli nedsatt, men ikke tilstrekkelig til ikke å bruke dem;
Legemidler mot urinsyregikt: doseringsjustering av legemidler mot urinsyregikt kan bli nødvendig ettersom hydroklortiazid kan øke serumurinsyre. Økning i dosen av probenicid eller sulfinpyrazon kan bli nødvendig. Samtidig behandling med tiaziddiuretika kan øke insidensen av hypersensitivitetsreaksjoner mot allopurinol;
Kalsiumsalter: tiaziddiuretika kan øke serumkalsium grunnet nedsatt utskillelse. Dersom kalsiumsupplement eller kalsiumsparende legemidler (f.eks. vitamin D) må gis, bør serum kalsium overvåkes og kalsiumdosene justeres i samsvar med dette;

Karbamazepin: samtidig bruk av karbamazepin og hydroklortiazid har blitt forbundet med risiko for symptomatisk hyponatremi. Elektrolytter bør overvåkes ved samtidig bruk. En annen klasse av diuretika bør brukes hvis mulig;
Andre interaksjoner: den hyperglykemiske effekten av betablokkere og diazoksid kan bli forsterket av tiazider. Antikolinerge stoffer (f.eks. atropin, beperiden) kan øke biotilgjengeligheten av diuretika av tiazidtype ved å redusere gastrointestinal motilitet og ventrikkelens tømningshastighet. Tiazider kan øke risikoen for bivirkninger som skyldes amantadin. Tiazider kan redusere den renale utskillelsen av cytotokiske legemidler (f.eks. cyklofosfamid, metotreksat) og potensere deres myelosuppressive effekt.
4.6 Fertilitet, graviditet og amming
Graviditet:
Angiotensin
Behandling med
Det er ikke tilstrekkelig epidemiologisk grunnlag for å konkludere med at eksponering for ACE- hemmere i første trimester fører til økt risiko for teratogenese, men en liten risiko kan ikke utelukkes. Det foreligger ikke kontrollerte epidemiologiske data for risikoen ved bruk av
Det er kjent at eksponering for
Spedbarn bør observeres nøye for hypotensjon hvis moren har brukt
Hydroklortiazid:
Det er begrenset erfaring med bruk av hydroklortiazid under graviditet, spesielt under første trimester. Dyrestudier er utilstrekkelige. Hydroklortiazid passerer placenta. Basert på hydroklortiazids farmakologiske virkningsmekanisme kan bruk av dette under andre og tredje trimester påvirke foster-
Hydroklortiazid skal ikke brukes ved svangerskapsødem, svangerskapshypertensjon eller preeklampsi på grunn av risiko for redusert plasmavolum og hypoperfusjon til placenta, med mindre sykdomsutviklingen tilsier det.
Hydroklortiazid skal ikke brukes mot essensiell hypertensjon hos gravide kvinner, bortsett fra i sjeldne tilfeller når ingen annen behandling kan gis.
Siden Karvezide inneholder hydroklortiazid, anbefales det ikke i første trimester. Bytte til annen passende behandling bør gjennomføres før planlagt graviditet.

Amming:
Angiotensin
Ettersom det ikke finnes informasjon vedrørende bruk av Karvezide ved amming, er Karvezide ikke anbefalt, og det er ønskelig å benytte behandlingsalternativ med bedre etablert sikkerhetsprofil ved amming, spesielt ved amming av nyfødte eller for tidlig fødte spedbarn.
Det er ukjent om irbesartan eller dens metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Tilgjengelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra rotter har vist utskillelse av irbesartan eller dens metabolitter i melk (for detaljer se pkt. 5.3).
Hydroklortiazid:
Hydroklortiazid skilles ut i små mengder i morsmelk hos mennesker. Tiazider i høye doser som forårsaker kraftig diurese kan hemme melkeproduksjonen. Bruk av Karvezide ved amming anbefales ikke. Dersom Karvezide brukes ved amming, skal dosen holdes så lav som mulig.
Fertilitet:
Irbesartan hadde ingen effekt på fertilitet hos behandlede rotter og deres avkom opp til dosenivåene som fremkalte de første tegn på toksisitet hos foreldrene (se pkt. 5.3).
4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner
Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende virkningene på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Med utgangspunkt i stoffets farmakodynamikk, er det ikke sannsynlig at Karvezide påvirker denne evnen. Under bilkjøring eller betjening av maskiner bør en være oppmerksom på at tilfeldig svimmelhet eller tretthet kan opptre under behandling av hypertensjon.
4.8 Bivirkninger
Irbesartan/hydroklortiazid kombinasjon
Av 898 hypertensive pasienter, som i placebokontrollerte studier fikk forskjellige doser irbesartan/hydroklortiazid (doseområde: 37,5 mg/6,25 mg til 300 mg/25 mg), opplevde 29,5 % av pasientene bivirkninger. De vanligst rapporterte bivirkningene var svimmelhet (5,6 %), utmattelse (4,9 %), kvalme/oppkast (1,8 %) og unormal vannlating (1,4 %). I tillegg ble økning i blodureanitrogen (BUN) (2,3 %), kreatinkinase (1,7 %) og kreatinin (1,1 %) også vanligvis sett i studiene.
Tabell 1 viser bivirkningene som ble observert gjennom spontanrapportering og i rapporter fra placebokontrollerte studier.
Forekomsten av bivirkningene som vises nedenfor defineres slik:
svært vanlig (≥ 1/10), vanlig (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlig (≥ 1/1 000 til < 1/100), sjelden (≥ 1/10 000 til < 1/1 000), svært sjelden (< 1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.
Tabell 1: Bivirkninger i placebokontrollerte studier og spontanrapporter
Undersøkelser: | Vanlige: | økninger i urinstoff i blodet (BUN), kreatinin |
|
| og kreatinkinase |
| Mindre vanlige: | reduksjoner i serum kalium og natrium |
Hjertesykdommer: | Mindre vanlige: | synkope, hypotensjon, takykardi, ødem |
Nevrologiske sykdommer: | Vanlige: | svimmelhet |
| Mindre vanlige: | ortostatisk svimmelhet |
| Ikke kjent: | hodepine |

Sykdommer i øre og labyrint: | Ikke kjent: | tinnitus |
Sykdommer i | Ikke kjent: | hoste |
respirasjonsorganer, thorax og |
|
|
mediastinum: |
|
|
Gastrointestinale sykdommer: | Vanlige | kvalme/oppkast |
| Mindre vanlige: | diaré |
| Ikke kjent: | dyspepsi, dysgeusi |
Sykdommer i nyre og urinveier: | Vanlige: | unormal vannlating |
| Ikke kjent: | nedsatt nyrefunksjon inkludert isolerte |
|
| tilfeller av nyresvikt hos risikopasienter (se |
|
| pkt. 4.4) |
Sykdommer i muskler, bindevev | Mindre vanlige: | hevelse i ekstremitetene |
og skjelett: | Ikke kjent: | artralgi, myalgi |
Stoffskifte- og | Ikke kjent: | hyperkalemi |
ernæringsbetingede sykdommer: |
|
|
Karsykdommer: | Mindre vanlige: | rødming |
Generelle lidelser og reaksjoner | Vanlige | tretthet |
på administrasjonsstedet: |
|
|
Forstyrrelser i immunsystemet: | Ikke kjent: | tilfeller av hypersensitivitetsreaksjoner slik |
|
| som angioødem, utslett, urtikaria |
Sykdommer i lever og galleveier: | Mindre vanlige: | gulsot |
| Ikke kjent: | hepatitt, unormal leverfunksjon |
Lidelser i kjønnsorganer og | Mindre vanlige: | sexuell dysfunksjon, forandringer i libido |
brystsykdommer: |
|
|
Tilleggsinformasjon om de individuelle komponentene: i tillegg til bivirkningene ovenfor for kombinasjonsproduktet, kan andre bivirkninger som tidligere er rapportert med en av de individuelle komponentene være en potensiell bivirkning av Karvezide. Tabell 2 og 3 under viser bivirkninger som er rapportert for de individuelle komponentene i Karvezide.
Tabell 2: Bivirkninger som er rapportert ved bruk av irbesartan alene
Generelle lidelser og reaksjoner | Mindre vanlige: | brystsmerter | ||
på administrasjonsstedet: |
|
|
|
|
|
|
| ||
Tabell 3: Bivirkninger som er rapportert ved bruk av hydroklorotiazid alene | ||||
Undersøkelser: | Ikke kjent: | elektrolyttforstyrrelser (inkludert hypokalemi |
| |
|
| og hyponatremi, se pkt. 4.4), hyperurikemi, | ||
|
| glykosuri, hyperglykemi, økning av | ||
|
| kolesterol og triglyserider | ||
Hjertesykdommer: | Ikke kjent: | hjerterytmeforstyrrelser |
| |
Sykdommer i blod og lymfatiske | Ikke kjent: | aplastisk anemi, benmargdepresjon, |
| |
organer: |
| nøytropeni/agranulocytose, hemolytisk | ||
|
| anemi, leukopeni, trombocytopeni | ||
Nevrologiske sykdommer: | Ikke kjent: | vertigo, parestesi, ørhet, rastløshet |
| |
Øyesykdommer: | Ikke kjent: | forbigående tåkesyn, xantopsi, akutt myopati |
| |
|
| og sekundær akutt trangvinkelglaukom | ||
Sykdommer i | Ikke kjent: | respiratorisk distress (inkludert pneumoni og |
| |
respirasjonsorganer, thorax og |
| lungeødem) | ||
mediastinum: |
|
|
|
|
Gastrointestinale sykdommer: | Ikke kjent: | pankreatitt, anoreksi, diaré, forstoppelse, |
| |
|
| magebesvær, sialadenitt, redusert appetitt | ||
Sykdommer i nyre og urinveier: | Ikke kjent: | interstitiell nefritt, nedsatt nyrefunksjon |
| |
Hud- og underhudssykdommer: | Ikke kjent: | anafylaktiske reaksjoner, toksisk epidermal |
| |
|
| nekrolyse, nekrotiserende angitt (vaskulitt, | ||
|
| kutan vaskulitt), kutan lupus | ||
|
| erytematosuslignende reaksjoner, |
|

|
| reaktivering av kutan lupus erytematosus, |
|
| fotosensitivitetsreaksjoner, utslett, urtikaria |
Sykdommer i muskler, bindevev | Ikke kjent: | svakhet, muskelspasmer |
og skjelett: |
|
|
Karsykdommer: | Ikke kjent: | postural hypotensjon |
Generelle lidelser og reaksjoner | Ikke kjent: | feber |
på administrasjonsstedet: |
|
|
Sykdommer i lever og galleveier: | Ikke kjent: | gulsott (intrahepatisk kolestatisk gulsott) |
Psykiatriske lidelser: | Ikke kjent: | depresjon, søvnforstyrrelser |
Bivirkninger (spesielt elektrolyttforstyrrelser) av hydroklortiazid er doseavhengige, og kan øke ved opptitrering av hydroklortiazid.
Melding av mistenkte bivirkninger
Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.
4.9 Overdosering
Ingen spesiell informasjon foreligger mht. behandling av overdose med Karvezide. Pasienten bør overvåkes nøye, og behandlingen bør være symptomatisk og understøttende. Behandlingen avhenger av tiden siden inntak og alvorlighetsgraden av symptomene. Foreslåtte tiltak inkluderer indusering av brekninger og/eller ventrikkelskylling. Aktivt kull kan være nyttig i behandling av overdose. Serum elektrolytter og kreatinin bør kontrolleres hyppig. Dersom hypotensjon opptrer, bør pasienten plasseres i liggende stilling og gis hurtig tilførsel av salt- og volumerstatning.
Den mest sannsynlige manifestasjonen av overdose med irbesartan forventes å være hypotensjon og takykardi; bradykardi kan også opptre.
Overdose med hydroklortiazid er assosiert med elektrolytttap (hypokalemi, hypokloremi, hyponatremi) og dehydrering som skyldes stor diurese. De vanligste tegn og symptomer på overdose er kvalme og somnolens. Hypokalemi kan føre til muskelspasmer og/eller forsterke hjerterytmeforstyrrelser assosiert med samtidig behandling med digitalisglykosider eller visse antiarytmika.
Irbesartan fjernes ikke ved hemodialyse. I hvilken grad hydroklortiazid fjernes ved hemodialyse, er ikke avklart.
5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe:
ATC kode: C09D A04.
Karvezide er en kombinasjon av en
Irbesartan er en potent, oralt aktiv, selektiv
anbefalte doser hos pasienter uten risiko for elektrolyttforstyrrelser (se pkt. 4.4 og 4.5). Irbesartan hemmer ikke ACE
Hydroklortiazid er et tiaziddiuretikum. Den antihypertensive virkningsmekanismen til tiaziddiuretika er ikke fullstendig kjent. Tiazider påvirker renale tubulære mekanismer for reabsorpsjon av elektrolytter ved å direkte øke utskillelsen av natrium og klorid i omtrent like mengder. Den diuretiske effekten av hydroklortiazid reduserer plasmavolumet, øker plasmareninaktiviteten, øker aldosteronsekresjon, med påfølgende økning i utskillelse av kalium og bikarbonat i urinen samt reduksjon i serumkalium. Sannsynligvis via blokade av
Kombinasjonen av hydroklortiazid og irbesartan gir en doserelatert additiv reduksjon i blodtrykket over hele det terapeutiske doseringsnivået. Tillegg av 12,5 mg hydroklortiazid til 300 mg irbesartan en gang daglig hos pasienter som ikke er adekvat kontrollert med 300 mg irbesartan alene, ga en ytterligere placebokorrigert diastolisk blodtrykksreduksjon med gjennomsnittlig laveste verdi på
6,1 mmHg (24 timer etter dosering). Kombinasjonen av 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydroklortiazid ga en samlet reduksjon i placebosubtrahert systolisk/diastolisk blodtrykk på opp til 13,6/11,5 mmHg.
Begrensede kliniske data (7 av 22 pasienter) antyder at pasienter som ikke er kontrollert med
300 mg/12,5 mg kombinasjonen kan respondere på opptitrering til 300 mg/25 mg. Det ble observert en blodtrykkssenkende effekt på både det systoliske (SBT) og diastoliske blodtrykket (DBT) hos disse pasientene (hhv 13,3 og 8,3 mmHg).
Dosering en gang daglig med 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydroklortiazid ga gjennomsnittlig laveste verdi for systolisk/diastolisk placebokorrigert blodtrykksreduksjon på 12,9/6,9 mmHg (24 timer etter dosering) hos pasienter med mild til moderat hypertensjon. Maksimal effekt opptrådte etter
300 mg/12,5 mg. Disse effektene over 24 timer ble registrert uten at blodtrykket ble senket uforholdsmessig mye ved maksimal blodtrykkreduksjon og er forenlig med sikker og effektiv blodtrykksreduksjon med doseringsintervall en gang daglig. Hos pasienter som ikke var adekvat kontrollert med 25 mg hydroklortiazid alene, ga tillegg av irbesartan en ytterligere gjennomsnittlig placebosubtrahert systolisk/diastolisk blodtrykkreduksjon på 11,1/7,2 mmHg.
Den blodtrykksreduserende effekten av irbesartan i kombinasjon med hydroklortiazid er merkbar allerede etter første dose og øker ytterligere i løpet av
Effekten av kombinasjonen irbesartan og hydroklortiazid på morbiditet og mortalitet er ikke undersøkt. Epidemiologiske studier har vist at langtidsbehandling med hydroklortiazid reduserer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.
Det er ingen alders- eller kjønnsforskjell i respons på Karvezide. Som for andre legemidler som påvirker
Effekt og sikkerhet av Karvezide som initial terapi for alvorlig hypertensjon (definert som SeDBP ≥ 110 mmHg) ble evaluert i en multisenter, randomisert,
irbesartan/hydroklortiazid 150 mg/12,5 mg eller irbesartan 150 mg og opptitrert (før måling av respons av den lave dosen) etter en uke til irbesartan/hydroklortiazid 300 mg/25 mg eller irbesartan 300 mg.
Det var 58 % menn i studien. Alderen var gjennomsnittlig 52,5 år, 13 % var ≥ 65 år, og bare 2 % var ≥ 75 år. 12 % av pasientene var diabetikere, 34 % hadde hyperlipidemi og den vanligste kardiovaskulære tilstanden var angina pectoris hos 3,5 % av pasientene.
Det primære endepunktet i studien var å sammenligne andelen pasienter som har nådd behandlingsmålet (SeDBP < 90 mmHg) etter 5 uker. 47,2 % av pasientene med kombinasjonsbehandling nådde behandlingsmålet sammenlignet med 33,2 % av pasientene behandlet med irbesartan alene (p = 0,0005). Gjennomsnittlig baseline blodtrykk var omtrent 172/113 mmHg i hver behandlingsarm, og reduksjon i SeSBP/SeDBP etter fem uker var 30,8/24,0 mmHg og 21,1/19,3 mmHg for henholdsvis irbesartan/hydroklortiazid og irbesartan (p < 0,0001).
Typen og insidensen av bivirkninger rapportert for pasienter behandlet med kombinasjon var sammenlignbar med bivirkningene for pasienter på monoterapi. I løpet av den åtte uker lange behandlingsperioden var det ingen rapporterte tilfeller av synkope i noen av behandlingsgruppene. Det var henholdsvis 0,6 % og 0 % pasienter med hypotensjon og 2,8 % og 3,1 % pasienter med svimmelhet som bivirkning i kombinasjons- og monoterapigruppene.
Dobbel blokade av
Kombinert bruk av en
Disse studiene viste ingen signifikant gunstig effekt på renale og/eller kardiovaskulære hendelser og dødelighet, men det ble sett økt risiko for hyperkalemi, akutt nyreskade og/eller hypotensjon sammenlignet med monoterapi. Resultatene er også relevante for andre
Hensikten med
5.2 Farmakokinetiske egenskaper
Samtidig behandling med hydroklortiazid og irbesartan har ingen effekt på farmakokinetikken til noen av legemidlene.
Irbesartan og hydroklortiazid er peroralt virksomme stoffer og krever ikke biotransformasjon for å bli aktive. Etter peroral administrering av Karvezide er den absolutte biotilgjengeligheten for irbesartan
Plasmaproteinbinding av irbesartan er ca. 96 % med neglisjerbar binding til cellulære blodkomponenter. Distribusjonsvolumet til irbesartan er
Irbesartan har en lineær og doseproporsjonal farmakokinetikk i doseområdet 10 til 600 mg. En relativt mindre økning i absorpsjon ble registrert i doser utover 600 mg. Mekanismen for dette er ikke kjent. Total og renal clearance er henholdsvis
Etter peroral eller intravenøs administrasjon av 14C irbesartan, er
Nedsatt nyrefunksjon: hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller pasienter som gjennomgår hemodialyse, er ikke irbesartans farmakokinetiske parametrene signifikant endret. Irbesartan fjernes ikke ved hemodialyse. Hos pasienter med en kreatininclearance < 20 ml/min ble eliminasjonshalveringstiden for hydroklortiazid rapportert å øke til 21 timer.
Nedsatt leverfunksjon: hos pasienter med mild til moderat cirrhose er irbesartans farmakokinetiske parametre ikke signifikant endret. Studier er ikke utført hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.
5.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Irbesartan/hydroklortiazid: potensiell toksisitet av kombinasjonen irbesartan/hydroklortiazid ble evaluert i rotter og
Følgende forandringer, observert hos rotter og
nyreforandringer, karakterisert ved en lett økning i serum urea og kreatinin og hyperplasi/hypertrofi av det juxtaglomerulære apparat, noe som er en direkte konsekvens av irbesartans interaksjon med
lett reduksjon i erytrocyttparametre (erytrocytter, hemoglobin, hematokrit)
fargeforandring, sår og fokal nekrose av mageslimhinnen ble observert hos noen få rotter i en 6 mnd. toksisitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydroklortiazid 90 mg/kg/dag og irbesartan/hydroklortiazid 10/10 mg/kg/dag. Disse lesjonene ble ikke observert hos aper;
fall i serumkalium som skyldes hydroklortiazid som delvis ble forebygget da hydroklortiazid ble
gitt i kombinasjon med irbesartan.
De fleste av effektene ovenfor synes å være en følge av irbesartans farmakologiske aktivitet (blokade av
og dette sees også med angiotensin konvertasehemmere. Disse funnene synes ikke å ha noen relevans for bruk i terapeutiske doser av irbesartan/hydroklortiazid hos mennesker.
Ingen teratogene effekter ble sett hos rotter som fikk irbesartan og hydroklortiazid i kombinasjon i doser som ga toksiske reaksjoner i mordyret. Effekten til irbesartan/hydroklortiazid kombinasjonen på fertilitet er ikke evaluert i dyrestudier, siden det ikke er vist effekt på fertilitet hos dyr eller mennesker med hverken irbesartan eller hydroklortiazid gitt alene. En annen
Det var ingen holdepunkter for mutagenitet eller klastogenitet med kombinasjonen irbesartan/hydroklortiazid. Det karsinogene potensialet av irbesartan og hydroklortiazid i kombinasjon er ikke evaluert i dyrestudier.
Irbesartan: det foreligger ingen tegn på unormal systemisk eller målorgantoksisitet ved klinisk relevante doser. I
Det var ingen holdepunkter for mutagenitet, klastogenitet eller karsinogenitet.
Fertilitet og reproduksjonsevne ble ikke påvirket i studier med rotter av begge kjønn selv ved orale doser av irbesartan som forårsaket toksisitet hos foreldrene (fra 50 til 650 mg/kg/dag), inkludert mortalitet ved høyeste dose. Ingen signifikant effekt på antall corpora lutea, embryoer som fester seg eller levende fostre ble observert. Irbesartan påvirket ikke overlevelse, utvikling eller reproduksjon av avkom. Studier i dyr indikerer at radiomerket irbesartan er oppdaget i rotte- og kaninfostre. Irbesartan utskilles i melk hos diegivende rotter.
Dyrestudier med irbesartan viste forbigående toksiske effekter (økt nyrebekkenstørrelse, hydroureter eller subkutane ødemer) hos rottefostre, som forsvant etter fødselen. Hos kanin ble det sett abort eller tidlig resorpsjon etter doser som forårsaket signifikant toksisitet hos mordyret, inkludert mortalitet.
Ingen teratogene effekter ble observert hverken hos rotte eller kanin.
Hydroklortiazid: selv om det er funnet enkelte tvetydige tegn på gentoksisitet eller karsinogenisitet i noen eksperimentelle modeller, har stor erfaring med hydroklortiazid hos mennesker ikke vist noen assosiasjon mellom bruk og økning i neoplasmer.
6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer
Mikrokrystallinsk cellulose
Krysskarmellosenatrium
Laktosemonohydrat
Magnesiumstearat
Kolloidal vannholdig silika
Pregelatinisert maisstivelse
Rødt og gult jernoksid (E172)
6.2 Uforlikeligheter
Ikke relevant.
6.3 Holdbarhet
3 år.
6.4 Oppbevaringsbetingelser
Skal ikke oppbevares over 30°C.
Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.
6.5 Emballasje (type og innhold)
Esker med 14 tabletter i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger. Esker med 28 tabletter i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger. Esker med 56 tabletter i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger. Esker med 98 tabletter i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger.
Esker med 56 x 1 tabletter i PVC/PVDC/Perforerte aluminium endose blisterpakninger.
Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.
6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon
Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.
7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
EU/1/98/085/008
EU/1/98/085/010
9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE
Dato for første Markedsføringstillatelse: 18 desember 2003
Dato for siste fornyelse: 16 Oct 2008
10. OPPDATERINGSDATO
Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/
1. LEGEMIDLETS NAVN
Karvezide 150 mg/12,5 mg filmdrasjerte tabletter.
2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver filmdrasjert tablett inneholder 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydroklortiazid.
Hjelpestoff med kjent effekt:
Hver filmdrasjert tablett inneholder 38,5 mg laktose (som laktosemonohydrat).
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.
3. LEGEMIDDELFORM
Filmdrasjert tablett.
Ferskenfarget, bikonveks,
4. KLINISKE OPPLYSNINGER
4.1 Indikasjoner
Behandling av essensiell hypertensjon.
Denne fastdosekombinasjonen er indisert hos voksne pasienter hvor blodtrykket ikke er adekvat kontrollert med irbesartan eller hydroklortiazid alene (se pkt. 5.1).
4.2 Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
Karvezide kan tas en gang daglig, til eller utenom måltider.
Dosetitrering med de enkelte komponentene (irbesartan og hydroklortiazid) kan anbefales.
Når det anses klinisk hensiktsmessig, kan direkte skifte fra monoterapi til fast kombinasjon vurderes:
Karvezide 150 mg/12,5 mg kan gis til pasienter hvor blodtrykket ikke er adekvat kontrollert med hydroklortiazid eller irbesartan 150 mg alene;
Karvezide 300 mg/12,5 mg kan gis til pasienter som ikke er tilfredsstillende kontrollert med irbesartan 300 mg eller Karvezide 150 mg/12,5 mg.
Karvezide 300 mg/25 mg kan gis til pasienter som ikke er tilfredsstillende kontrollert med Karvezide 300 mg/12,5 mg.
Doser høyere enn 300 mg irbesartan/25 mg hydroklortiazid en gang daglig anbefales ikke.
Om nødvendig kan Karvezide gis sammen med et annet legemiddel mot hypertensjon (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).
Spesielle populasjoner
Nedsatt nyrefunksjon: pga. hydroklortiazidkomponenten anbefales ikke Karvezide til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance < 30 ml/min).
Nedsatt leverfunksjon: Karvezide er ikke indisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Tiazider bør brukes med forsiktighet til pasienter med nedsatt leverfunksjon. Ingen doseringsjustering av Karvezide er nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3).
Eldre: ingen doseringsjustering av Karvezide er nødvendig hos eldre.
Pediatrisk populasjon: Karvezide anbefales ikke brukt hos barn og ungdom på grunn av at sikkerhet og effekt ennå ikke har blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.
Administrasjonsmåte
Til oral bruk.
4.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1, eller andre sulfonamidderiverte substanser (hydroklortiazid er en sulfonamidderivert substans)
Graviditet i andre og tredje trimester (se pkt. 4.4 og 4.6)
Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance < 30 ml/min)
Refraktær hypokalemi, hyperkalsemi
Alvorlig nedsatt leverfunksjon, biliær cirrhose og kolestase
Samtidig bruk av Karvezide og legemidler som inneholder aliskiren er kontraindisert hos pasienter med diabetes mellitus eller nedsatt nyrefunksjon (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se pkt. 4.5 og 5.1).
4.4 Advarsler og forsiktighetsregler
Hypotensjon - volumdepleterte pasienter: Karvezide har i sjeldne tilfeller vært assosiert med symptomatisk hypotensjon hos hypertensive pasienter uten andre risikofaktorer for hypotensjon. Symptomatisk hypotensjon kan forventes å oppstå hos pasienter som har volum- og/eller natriummangel etter intensiv diuretikabehandling, saltrestriksjon, diaré eller oppkast. Slike tilstander bør korrigeres før man starter behandling med Karvezide.
Renal arteriestenose – renovaskulær hypertensjon: det er økt risiko for alvorlig hypotensjon og nyreinsuffisiens når pasienter med bilateral renal arteriestenose eller stenose i arterien til en enkelt fungerende nyre behandles med angiotensin konvertasehemmere eller
Nedsatt nyrefunksjon og nyretransplanterte: når Karvezide brukes hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, anbefales periodisk monitorering av kalium, kreatinin og urinsyre i serum. Erfaring mangler vedrørende administrering av Karvezide hos pasienter med nylig gjennomgått nyretransplantasjon. Karvezide skal ikke brukes hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Tiaziddiuretisk azotemi kan opptre hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Ingen doseringsjustering er nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon hvor kreatinin clearance er ≥ 30 ml/min. Imidlertid bør forsiktighet utvises hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance ≥ 30 ml/min, men < 60 ml/min) som får denne fastdosekombinasjonen.
Dobbel blokade av
Nedsatt leverfunksjon: tiazider bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon eller progressiv leversykdom, ettersom mindre endringer i væske- og elektrolyttbalansen kan utløse hepatisk koma. Det foreligger ingen klinisk erfaring med Karvezide hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.
Aorta- og mitralstenose; obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: som for andre vasodilatatorer, må spesiell forsiktighet utvises hos pasienter med aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.
Primær aldosteronisme: pasienter med primær aldosteronisme vil vanligvis ikke respondere på antihypertensiva som virker via hemming av
Metabolske og endokrine effekter: Tiazidbehandling kan nedsette glukosetoleransen. Hos diabetikere vil dosejustering av insulin eller perorale hypoglykemiske midler kunne bli nødvendig. Latent diabetes mellitus kan bli manifest under behandling med tiazider.
Tiazidbehandling er assosiert med økning i kolesterol- og triglyseridnivåer, men med dosen på 12,5 mg som Karvezide inneholder, er imidlertid minimale eller ingen effekter rapportert. Hyperurikemi kan forekomme og symptomatisk urinsyregikt kan utløses hos visse pasienter som får tiazidbehandling.
Elektrolyttforstyrrelser: som for enhver pasient som får diuretikabehandling, bør elektrolytter i serum kontrolleres regelmessig.
Tiazider, inkludert hydroklortiazid, kan gi væske- eller elektrolyttforstyrrelse (hypokalemi, hyponatremi og hypokloremisk alkalose). Varselsignaler på væske- eller elektrolyttforstyrrelser er munntørrhet, tørste, slapphet, døsighet, søvnighet, rastløshet, muskelsmerter eller
Selv om hypokalemi kan utvikles under behandling med tiaziddiuretika, vil samtidig behandling med irbesartan kunne redusere diuretikaindusert hypokalemi. Risikoen for hypokalemi er størst hos pasienter med levercirrhose, hos pasienter med rask diurese, hos de som har inadekvat peroralt inntak av elektrolytter og hos pasienter som får samtidig behandling med kortikosteroider eller ACTH. Derimot vil hyperkalemi kunne oppstå pga irbesartankomponenten av Karvezide, spesielt samtidig med nedsatt nyrefunksjon og/eller hjertesvikt og diabetes mellitus. Adekvat monitorering av serumkalium hos risikopasienter anbefales. Kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd eller kaliumholdige salterstatninger bør brukes med forsiktighet ved samtidig behandling med Karvezide (se pkt. 4.5).
Det er ikke vist at irbesartan reduserer eller forhindrer diuretikaindusert hyponatremi. Kloridmangelen er vanligvis mild og krever sjelden behandling.
Tiazider kan nedsette utskillelsen av kalsium i urinen og gi en forbigående og lett økning av serum kalsium uten kjent feil ved kalsiummetabolismen. Betydelig hyperkalsemi kan være tegn på maskert hyperparatyreoidisme. Tiazider bør seponeres før en utfører utredning av paratyreoidafunksjon. Tiazider er vist å øke urinutskillelsen av magnesium, som kan resultere i hypomagnesemi.
Litium: kombinasjon av litium og Karvezide anbefales ikke (se pkt. 4.5).
Antidopingtest: hydroklortiazidinnholdet i dette legemiddelet kan gi positivt analyseresultat i antidoping tester.
Generelt: hos pasienter hvor vaskulær tonus og nyrefunksjon hovedsakelig avhenger av aktiviteten i
Hypersensitivitetsreaksjoner mot hydroklortiazid kan opptre hos pasienter med eller uten allergi eller bronkial astma i anamnesen, men er mer sannsynlig hos pasienter med en slik sykehistorie. Eksaserbasjoner eller aktivering av systemisk lupus erythematosus er rapportert ved bruk med tiaziddiuretika.
Det er rapportert om tilfeller av fotosensitivitetsreaksjoner med tiaziddiuretika (se pkt. 4.8). Hvis fotosensitivitetsreaksjon oppstår under behandling anbefales det å seponere behandlingen. Hvis readministrering av diuretikumet anses som nødvendig, anbefales det å beskytte utsatte områder mot solen eller kunstig UVA.
Graviditet: behandling med
Laktose: dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller
Akutt myopati og sekundær akutt trangvinkelglaukom: sulfonamider, eller sulfonamidderivater, kan forårsake idiosynkratiske reaksjoner, som resulterer i forbigående myopati og akutt trangvinkelglaukom. Selv om hydroklortiazid er et sulfonamid, har kun isolerte tilfeller av akutt trangvinkelglaukom så langt vært rapportert med hydroklortiazid. Symptomer inkluderer akutt innsettende redusert synsskarphet eller okular smerte og oppstår vanligvis i løpet av timer til uker etter legemiddeloppstart. Ubehandlet akutt trangvinkelglaukom kan føre til permanent synstap. Den primære behandlingen er å avbryte inntak av legemiddel så raskt som mulig. Det kan være behov for å vurdere umiddelbar medisinsk eller kirurgisk behandling dersom det intraokulære trykket forblir ukontrollert. Risikofaktorer for utvikling av akutt trangvinkelglaukom kan inkludere sulfonamid- eller penicillinallergi i anamnesen (se pkt. 8).
4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
Andre antihypertensive legemidler: den antihypertensive effekten av Karvezide kan økes ved samtidig bruk av andre antihypertensive legemidler. Irbesartan og hydroklortiazid (i doser opp til 300 mg irbesartan/25 mg hydroklortiazid) er trygt blitt gitt sammen med andre antihypertensiva inkludert kalsiumkanalblokkere og betablokkere. Forutgående behandling med høye doser diuretika kan resultere i volumdeplesjon og risiko for hypotensjon når behandling med irbesartan med eller uten tiaziddiuretika initieres, med mindre volumdeplesjon korrigeres først (se pkt. 4.4).
Legemidler som inneholder aliskiren eller
Litium: reversibel økning i serumlitium og toksisitet har vært rapportert ved samtidig behandling med litium og
Legemidler som påvirker kalium: den kaliumsenkende effekten av hydroklortiazid reduseres av den kaliumsparende effekten til irbesartan. Imidlertid forventes det at denne effekten av hydroklortiazid på serumkalium vil bli potensiert av andre legemidler som kan gi kaliumtap og hypokalemi (f.eks. andre kaliuretiske diuretika, laksantia, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G). Erfaring med bruk av andre legemidler som blokkerer
kan øke serumkalium (f.eks.
Legemidler som blir påvirket av serumkaliumforstyrrelser: regelmessig kontroll av serumkalium anbefales når Karvezide gis samtidig med legemidler som påvirkes av forstyrrelser i serumkalium (f.eks. digitalisglykosider, antiarytmika).
Ytterligere informasjon om interaksjoner med irbesartan: i kliniske studier ble irbesartans farmakokinetikk ikke påvirket av hydroklortiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsakelig via CYP2C9 og i mindre grad via glukuronidering. Ingen signifikante farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaksjoner ble sett ved samtidig behandling med irbesartan og warfarin, som også metaboliseres via CYP2C9. Effekten av
Ytterligere informasjon om interaksjoner med hydroklortiazid: ved samtidig administrering kan følgende legemidler reagere med tiaziddiuretika:
Alkohol: potensering av ortostatisk hypotensjon kan inntre;
Antidiabetika (perorale midler og insulin): dosejustering av det antidiabetiske legemidlet kan bli nødvendig (se pkt. 4.4);
Kolestyramin og kolestipol (resiner): absorpsjonen av hydroklortiazid hemmes av anionbyttende resiner. Karvezide bør tas minimum én time før eller fire timer etter disse legemidlene;
Kortikosteroider, ACTH: tap av elektrolytter, spesielt hypokalemi, kan bli forsterket;
Digitalisglykosider: tiazidindusert hypokalemi eller hypomagnesemi kan utløse digitalisindusert hjertearytmi (se pkt. 4.4);
Pressoraminer (f.eks. noradrenalin): effekten av vasopressoriske aminer kan bli nedsatt, men ikke tilstrekkelig til ikke å bruke dem;
Legemidler mot urinsyregikt: doseringsjustering av legemidler mot urinsyregikt kan bli nødvendig ettersom hydroklortiazid kan øke serumurinsyre. Økning i dosen av probenicid eller sulfinpyrazon kan bli nødvendig. Samtidig behandling med tiaziddiuretika kan øke insidensen av hypersensitivitetsreaksjoner mot allopurinol;
Kalsiumsalter: tiaziddiuretika kan øke serumkalsium grunnet nedsatt utskillelse. Dersom kalsiumsupplement eller kalsiumsparende legemidler (f.eks. vitamin D) må gis, bør serum kalsium overvåkes og kalsiumdosene justeres i samsvar med dette;

Karbamazepin: samtidig bruk av karbamazepin og hydroklortiazid har blitt forbundet med risiko for symptomatisk hyponatremi. Elektrolytter bør overvåkes ved samtidig bruk. En annen klasse av diuretika bør brukes hvis mulig;
Andre interaksjoner: den hyperglykemiske effekten av betablokkere og diazoksid kan bli forsterket av tiazider. Antikolinerge stoffer (f.eks. atropin, beperiden) kan øke biotilgjengeligheten av diuretika av tiazidtype ved å redusere gastrointestinal motilitet og ventrikkelens tømningshastighet. Tiazider kan øke risikoen for bivirkninger som skyldes amantadin. Tiazider kan redusere den renale utskillelsen av cytotokiske legemidler (f.eks. cyklofosfamid, metotreksat) og potensere deres myelosuppressive effekt.
4.6 Fertilitet, graviditet og amming
Graviditet:
Angiotensin
Behandling med
Det er ikke tilstrekkelig epidemiologisk grunnlag for å konkludere med at eksponering for ACE- hemmere i første trimester fører til økt risiko for teratogenese, men en liten risiko kan ikke utelukkes. Det foreligger ikke kontrollerte epidemiologiske data for risikoen ved bruk av
Det er kjent at eksponering for
Spedbarn bør observeres nøye for hypotensjon hvis moren har brukt
Hydroklortiazid:
Det er begrenset erfaring med bruk av hydroklortiazid under graviditet, spesielt under første trimester. Dyrestudier er utilstrekkelige. Hydroklortiazid passerer placenta. Basert på hydroklortiazids farmakologiske virkningsmekanisme kan bruk av dette under andre og tredje trimester påvirke foster-
Hydroklortiazid skal ikke brukes ved svangerskapsødem, svangerskapshypertensjon eller preeklampsi på grunn av risiko for redusert plasmavolum og hypoperfusjon til placena, med mindre sykdomsutviklingen tilsier det.
Hydroklortiazid skal ikke brukes mot essensiell hypertensjon hos gravide kvinner, bortsett fra i sjeldne tilfeller når ingen annen behandling kan gis.
Siden Karvezide inneholder hydroklortiazid, anbefales det ikke i første trimester. Bytte til annen passende behandling bør gjennomføres før planlagt graviditet.

Amming:
Angiotensin
Ettersom det ikke finnes informasjon vedrørende bruk av Karvezide ved amming, er Karvezide ikke anbefalt, og det er ønskelig å benytte behandlingsalternativ med bedre etablert sikkerhetsprofil ved amming, spesielt ved amming av nyfødte eller for tidlig fødte spedbarn.
Det er ukjent om irbesartan eller dens metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Tilgjengelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra rotter har vist utskillelse av irbesartan eller dens metabolitter i melk (for detaljer se pkt. 5.3).
Hydroklortiazid:
Hydroklortiazid skilles ut i små mengder i morsmelk hos mennesker. Tiazider i høye doser som forårsaker kraftig diurese kan hemme melkeproduksjonen. Bruk av Karvezide ved amming anbefales ikke. Dersom Karvezide brukes ved amming, skal dosen holdes så lav som mulig.
Fertilitet:
Irbesartan hadde ingen effekt på fertilitet hos behandlede rotter og deres avkom opp til dosenivåene som fremkalte de første tegn på toksisitet hos foreldrene (se pkt. 5.3).
4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner
Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende virkningene på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Med utgangspunkt i stoffets farmakodynamikk, er det ikke sannsynlig at Karvezide påvirker denne evnen. Under bilkjøring eller betjening av maskiner bør en være oppmerksom på at tilfeldig svimmelhet eller tretthet kan opptre under behandling av hypertensjon.
4.8 Bivirkninger
Irbesartan/hydroklortiazid kombinasjon
Av 898 hypertensive pasienter, som i placebokontrollerte studier fikk forskjellige doser irbesartan/hydroklortiazid (doseområde: 37,5 mg/6,25 mg til 300 mg/25 mg), opplevde 29,5 % av pasientene bivirkninger. De vanligst rapporterte bivirkningene var svimmelhet (5,6 %), utmattelse (4,9 %), kvalme/oppkast (1,8 %) og unormal vannlating (1,4 %). I tillegg ble økning i blodureanitrogen (BUN) (2,3 %), kreatinkinase (1,7 %) og kreatinin (1,1 %) også vanligvis sett i studiene.
Tabell 1 viser bivirkningene som ble observert gjennom spontanrapportering og i rapporter fra placebokontrollerte studier.
Forekomsten av bivirkningene som vises nedenfor defineres slik:
svært vanlig (≥ 1/10), vanlig (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlig (≥ 1/1 000 til < 1/100), sjelden (≥ 1/10 000 til < 1/1 000), svært sjelden (< 1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.
Tabell 1: Bivirkninger i placebokontrollerte studier og spontanrapporter
Undersøkelser: | Vanlige: | økninger i urinstoff i blodet (BUN), kreatinin |
|
| og kreatinkinase |
| Mindre vanlige: | reduksjoner i serum kalium og natrium |
Hjertesykdommer: | Mindre vanlige: | synkope, hypotensjon, takykardi, ødem |
Nevrologiske sykdommer: | Vanlige: | svimmelhet |
| Mindre vanlige: | ortostatisk svimmelhet |
| Ikke kjent: | hodepine |

Sykdommer i øre og labyrint: | Ikke kjent: | tinnitus |
Sykdommer i | Ikke kjent: | hoste |
respirasjonsorganer, thorax og |
|
|
mediastinum: |
|
|
Gastrointestinale sykdommer: | Vanlige | kvalme/oppkast |
| Mindre vanlige: | diaré |
| Ikke kjent: | dyspepsi, dysgeusi |
Sykdommer i nyre og urinveier: | Vanlige: | unormal vannlating |
| Ikke kjent: | nedsatt nyrefunksjon inkludert isolerte |
|
| tilfeller av nyresvikt hos risikopasienter (se |
|
| pkt. 4.4) |
Sykdommer i muskler, bindevev | Mindre vanlige: | hevelse i ekstremitetene |
og skjelett: | Ikke kjent: | artralgi, myalgi |
Stoffskifte- og | Ikke kjent: | hyperkalemi |
ernæringsbetingede sykdommer: |
|
|
Karsykdommer: | Mindre vanlige: | rødming |
Generelle lidelser og reaksjoner | Vanlige | tretthet |
på administrasjonsstedet: |
|
|
Forstyrrelser i immunsystemet: | Ikke kjent: | tilfeller av hypersensitivitetsreaksjoner slik |
|
| som angioødem, utslett, urtikaria |
Sykdommer i lever og galleveier: | Mindre vanlige | gulsot |
| Ikke kjent: | hepatitt, unormal leverfunksjon |
Lidelser i kjønnsorganer og | Mindre vanlige: | sexuell dysfunksjon, forandringer i libido |
brystsykdommer: |
|
|
Tilleggsinformasjon om de individuelle komponentene: i tillegg til bivirkningene ovenfor for kombinasjonsproduktet, kan andre bivirkninger som tidligere er rapportert med en av de individuelle komponentene være en potensiell bivirkning av Karvezide. Tabell 2 og 3 under viser bivirkninger som er rapportert for de individuelle komponentene i Karvezide.
Tabell 2: Bivirkninger som er rapportert ved bruk av irbesartan alene
Generelle lidelser og reaksjoner | Mindre vanlige: | brystsmerter | |
på administrasjonsstedet: |
|
|
|
|
| ||
Tabell 3: Bivirkninger som er rapportert ved bruk av hydroklorotiazid alene | |||
Undersøkelser: | Ikke kjent: | elektrolyttforstyrrelser (inkludert hypokalemi | |
|
| og hyponatremi, se pkt. 4.4), hyperurikemi, | |
|
| glykosuri, hyperglykemi, økning av kolesterol | |
|
| og triglyserider | |
Hjertesykdommer: | Ikke kjent: | hjerterytmeforstyrrelser | |
Sykdommer i blod og lymfatiske | Ikke kjent: | aplastisk anemi, benmargdepresjon, | |
organer: |
| nøytropeni/agranulocytose, hemolytisk anemi, | |
|
| leukopeni, trombocytopeni | |
Nevrologiske sykdommer: | Ikke kjent: | vertigo, parestesi, ørhet, rastløshet | |
Øyesykdommer: | Ikke kjent: | forbigående tåkesyn, xantopsi, akutt myopati | |
|
| og sekundær akutt trangvinkelglaukom | |
Sykdommer i | Ikke kjent: | respiratorisk distress (inkludert pneumoni og | |
respirasjonsorganer, thorax og |
| lungeødem) | |
mediastinum: |
|
|
|
Gastrointestinale sykdommer: | Ikke kjent: | pankreatitt, anoreksi, diaré, forstoppelse, | |
|
| magebesvær, sialadenitt, redusert appetitt | |
Sykdommer i nyre og urinveier: | Ikke kjent: | interstitiell nefritt, nedsatt nyrefunksjon | |
Hud- og underhudssykdommer: | Ikke kjent: | anafylaktiske reaksjoner, toksisk epidermal | |
|
| nekrolyse, nekrotiserende angitt (vaskulitt, | |
|
| kutan vaskulitt), kutan lupus | |
|
| erytematosuslignende reaksjoner, reaktivering |

|
| av kutan lupus erytematosus, |
|
| fotosensitivitetsreaksjoner, utslett, urtikaria |
Sykdommer i muskler, bindevev | Ikke kjent: | svakhet, muskelspasmer |
og skjelett: |
|
|
Karsykdommer: | Ikke kjent: | postural hypotensjon |
Generelle lidelser og reaksjoner | Ikke kjent: | feber |
på administrasjonsstedet: |
|
|
Sykdommer i lever og galleveier: | Ikke kjent: | gulsott (intrahepatisk kolestatisk gulsott) |
Psykiatriske lidelser: | Ikke kjent: | depresjon, søvnforstyrrelser |
Bivirkninger (spesielt elektrolyttforstyrrelser) av hydroklortiazid er doseavhengige, og kan øke ved opptitrering av hydroklortiazid.
Melding av mistenkte bivirkninger
- Irbesartan hydrochlorothiazide zentiva (irbesartan hydrochlorothiazide winthrop) - sanofi-aventis groupe
- Zaltrap - Sanofi-Aventis Groupe
- Irbesartan zentiva (irbesartan winthrop) - Sanofi-aventis groupe
- Fasturtec - Sanofi-aventis groupe
- Praluent - sanofi-aventis groupe
- Aubagio - Sanofi-aventis Groupe
Liste over reseptbelagte medikamenter. Produsent: "Sanofi-aventis groupe"
Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.
4.9 Overdosering
Ingen spesiell informasjon foreligger mht. behandling av overdose med Karvezide. Pasienten bør overvåkes nøye, og behandlingen bør være symptomatisk og understøttende. Behandlingen avhenger av tiden siden inntak og alvorlighetsgraden av symptomene. Foreslåtte tiltak inkluderer indusering av brekninger og/eller ventrikkelskylling. Aktivt kull kan være nyttig i behandling av overdose. Serum elektrolytter og kreatinin bør kontrolleres hyppig. Dersom hypotensjon opptrer, bør pasienten plasseres i liggende stilling og gis hurtig tilførsel av salt- og volumerstatning.
Den mest sannsynlige manifestasjonen av overdose med irbesartan forventes å være hypotensjon og takykardi; bradykardi kan også opptre.
Overdose med hydroklortiazid er assosiert med elektrolytttap (hypokalemi, hypokloremi, hyponatremi) og dehydrering som skyldes stor diurese. De vanligste tegn og symptomer på overdose er kvalme og somnolens. Hypokalemi kan føre til muskelspasmer og/eller forsterke hjerterytmeforstyrrelser assosiert med samtidig behandling med digitalisglykosider eller visse antiarytmika.
Irbesartan fjernes ikke ved hemodialyse. I hvilken grad hydroklortiazid fjernes ved hemodialyse, er ikke avklart.
5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe:
ATC kode: C09DA04.
Karvezide er en kombinasjon av en
Irbesartan er en potent, oralt aktiv, selektiv
anbefalte doser hos pasienter uten risiko for elektrolyttforstyrrelser (se pkt. 4.4 og 4.5). Irbesartan hemmer ikke ACE
Hydroklortiazid er et tiaziddiuretikum. Den antihypertensive virkningsmekanismen til tiaziddiuretika er ikke fullstendig kjent. Tiazider påvirker renale tubulære mekanismer for reabsorpsjon av elektrolytter ved å direkte øke utskillelsen av natrium og klorid i omtrent like mengder. Den diuretiske effekten av hydroklortiazid reduserer plasmavolumet, øker plasmareninaktiviteten, øker aldosteronsekresjon, med påfølgende økning i utskillelse av kalium og bikarbonat i urinen samt reduksjon i serumkalium. Sannsynligvis via blokade av
Kombinasjonen av hydroklortiazid og irbesartan gir en doserelatert additiv reduksjon i blodtrykket over hele det terapeutiske doseringsnivået. Tillegg av 12,5 mg hydroklortiazid til 300 mg irbesartan en gang daglig hos pasienter som ikke er adekvat kontrollert med 300 mg irbesartan alene, ga en ytterligere placebokorrigert diastolisk blodtrykksreduksjon med gjennomsnittlig laveste verdi på
6,1 mmHg (24 timer etter dosering). Kombinasjonen av 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydroklortiazid ga en samlet reduksjon i placebosubtrahert systolisk/diastolisk blodtrykk på opp til 13,6/11,5 mmHg.
Begrensede kliniske data (7 av 22 pasienter) antyder at pasienter som ikke er kontrollert med
300 mg/12,5 mg kombinasjonen kan respondere på opptitrering til 300 mg/25 mg. Det ble observert en blodtrykkssenkende effekt på både det systoliske (SBT) og diastoliske blodtrykket (DBT) hos disse pasientene (hhv 13,3 og 8,3 mmHg).
Dosering en gang daglig med 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydroklortiazid ga gjennomsnittlig laveste verdi for systolisk/diastolisk placebokorrigert blodtrykksreduksjon på 12,9/6,9 mmHg (24 timer etter dosering) hos pasienter med mild til moderat hypertensjon. Maksimal effekt opptrådte etter
300 mg/12,5 mg. Disse effektene over 24 timer ble registrert uten at blodtrykket ble senket uforholdsmessig mye ved maksimal blodtrykkreduksjon og er forenlig med sikker og effektiv blodtrykksreduksjon med doseringsintervall en gang daglig.
Hos pasienter som ikke var adekvat kontrollert med 25 mg hydroklortiazid alene, ga tillegg av irbesartan en ytterligere gjennomsnittlig placebosubtrahert systolisk/diastolisk blodtrykkreduksjon på 11,1/7,2 mmHg.
Den blodtrykksreduserende effekten av irbesartan i kombinasjon med hydroklortiazid er merkbar allerede etter første dose og øker ytterligere i løpet av
Effekten av kombinasjonen irbesartan og hydroklortiazid på morbiditet og mortalitet er ikke undersøkt. Epidemiologiske studier har vist at langtidsbehandling med hydroklortiazid reduserer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.
Det er ingen alders- eller kjønnsforskjell i respons på Karvezide. Som for andre legemidler som påvirker
Effekt og sikkerhet av Karvezide som initial terapi for alvorlig hypertensjon (definert som SeDBP ≥ 110 mm Hg) ble evaluert i en multisenter, randomisert,
irbesartan/hydroklortiazid 150 mg/12,5 mg eller irbesartan 150 mg og opptitrert (før måling av respons av den lave dosen) etter en uke til irbesartan/hydroklortiazid 300 mg/25 mg eller irbesartan 300 mg.
Det var 58 % menn i studien. Alderen var gjennomsnittlig 52,5 år, 13 % var ≥ 65 år, og bare 2 % var ≥ 75 år. 12 % av pasientene var diabetikere, 34 % hadde hyperlipidemi og den vanligste kardiovaskulære tilstanden var angina pectoris hos 3,5 % av pasientene.
Det primære endepunktet i studien var å sammenligne andelen pasienter som har nådd behandlingsmålet (SeDBP < 90 mm Hg) etter 5 uker. 47,2 % av pasientene med kombinasjonsbehandling nådde behandlingsmålet sammenlignet med 33,2 % av pasientene behandlet med irbesartan alene (p = 0,0005). Gjennomsnittlig baseline blodtrykk var omtrent 172/113 mm Hg i hver behandlingsarm, og reduksjon i SeSBP/SeDBP etter fem uker var 30,8/24,0 mm Hg og 21,1/19,3 mm Hg for henholdsvis irbesartan/hydroklortiazid og irbesartan (p < 0,0001).
Typen og insidensen av bivirkninger rapportert for pasienter behandlet med kombinasjon var sammenlignbar med bivirkningene for pasienter på monoterapi. I løpet av den åtte uker lange behandlingsperioden var det ingen rapporterte tilfeller av synkope i noen av behandlingsgruppene. Det var henholdsvis 0,6 % og 0 % pasienter med hypotensjon og 2,8 % og 3,1 % pasienter med svimmelhet som bivirkning i kombinasjons- og monoterapigruppene.
Dobbel blokade av
Kombinert bruk av en
Disse studiene viste ingen signifikant gunstig effekt på renale og/eller kardiovaskulære hendelser og dødelighet, men det ble sett økt risiko for hyperkalemi, akutt nyreskade og/eller hypotensjon sammenlignet med monoterapi. Resultatene er også relevante for andre
Hensikten med
5.2 Farmakokinetiske egenskaper
Samtidig behandling med hydroklortiazid og irbesartan har ingen effekt på farmakokinetikken til noen av legemidlene.
Irbesartan og hydroklortiazid er peroralt virksomme stoffer og krever ikke biotransformasjon for å bli aktive. Etter peroral administrering av Karvezide er den absolutte biotilgjengeligheten for irbesartan
Plasmaproteinbinding av irbesartan er ca. 96 % med neglisjerbar binding til cellulære blodkomponenter. Distribusjonsvolumet til irbesartan er
Irbesartan har en lineær og doseproporsjonal farmakokinetikk i doseområdet 10 til 600 mg. En relativt mindre økning i absorpsjon ble registrert i doser utover 600 mg. Mekanismen for dette er ikke kjent. Total og renal clearance er henholdsvis
Etter peroral eller intravenøs administrasjon av 14C irbesartan, er
Nedsatt nyrefunksjon: hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller pasienter som gjennomgår hemodialyse, er ikke irbesartans farmakokinetiske parametrene signifikant endret. Irbesartan fjernes ikke ved hemodialyse. Hos pasienter med en kreatininclearance < 20 ml/min ble eliminasjonshalveringstiden for hydroklortiazid rapportert å øke til 21 timer.
Nedsatt leverfunksjon: hos pasienter med mild til moderat cirrhose er irbesartans farmakokinetiske parametre ikke signifikant endret. Studier er ikke utført hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.
5.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Irbesartan/hydroklortiazid: potensiell toksisitet av kombinasjonen irbesartan/hydroklortiazid ble evaluert i rotter og
Følgende forandringer, observert hos rotter og
nyreforandringer, karakterisert ved en lett økning i serum urea og kreatinin og hyperplasi/hypertrofi av det juxtaglomerulære apparat, noe som er en direkte konsekvens av irbesartans interaksjon med
lett reduksjon i erytrocyttparametre (erytrocytter, hemoglobin, hematokrit)
fargeforandring, sår og fokal nekrose av mageslimhinnen ble observert hos noen få rotter i en 6 mnd. toksisitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydroklortiazid 90 mg/kg/dag og irbesartan/hydroklortiazid 10/10 mg/kg/dag. Disse lesjonene ble ikke observert hos aper;
fall i serumkalium som skyldes hydroklortiazid som delvis ble forebygget da hydroklortiazid ble
gitt i kombinasjon med irbesartan.
De fleste av effektene ovenfor synes å være en følge av irbesartans farmakologiske aktivitet (blokade av
og dette sees også med angiotensin konvertasehemmere. Disse funnene synes ikke å ha noen relevans for bruk i terapeutiske doser av irbesartan/hydroklortiazid hos mennesker.
Ingen teratogene effekter ble sett hos rotter som fikk irbesartan og hydroklortiazid i kombinasjon i doser som ga toksiske reaksjoner i mordyret. Effekten til irbesartan/hydroklortiazid kombinasjonen på fertilitet er ikke evaluert i dyrestudier, siden det ikke er vist effekt på fertilitet hos dyr eller mennesker med hverken irbesartan eller hydroklortiazid gitt alene. En annen
Det var ingen holdepunkter for mutagenitet eller klastogenitet med kombinasjonen irbesartan/hydroklortiazid. Det karsinogene potensialet av irbesartan og hydroklortiazid i kombinasjon er ikke evaluert i dyrestudier.
Irbesartan: det foreligger ingen tegn på unormal systemisk eller målorgantoksisitet ved klinisk relevante doser. I
Det var ingen holdepunkter for mutagenitet, klastogenitet eller karsinogenitet.
Fertilitet og reproduksjonsevne ble ikke påvirket i studier med rotter av begge kjønn selv ved orale doser av irbesartan som forårsaket toksisitet hos foreldrene (fra 50 til 650 mg/kg/dag), inkludert mortalitet ved høyeste dose. Ingen signifikant effekt på antall corpora lutea, embryoer som fester seg eller levende fostre ble observert. Irbesartan påvirket ikke overlevelse, utvikling eller reproduksjon av avkom. Studier i dyr indikerer at radiomerket irbesartan er oppdaget i rotte- og kaninfostre. Irbesartan utskilles i melk hos diegivende rotter.
Dyrestudier med irbesartan viste forbigående toksiske effekter (økt nyrebekkenstørrelse, hydroureter eller subkutane ødemer) hos rottefostre, som forsvant etter fødselen. Hos kanin ble det sett abort eller tidlig resorpsjon etter doser som forårsaket signifikant toksisitet hos mordyret, inkludert mortalitet.
Ingen teratogene effekter ble observert hverken hos rotte eller kanin.
Hydroklortiazid: selv om det er funnet enkelte tvetydige tegn på gentoksisitet eller karsinogenisitet i noen eksperimentelle modeller, har stor erfaring med hydroklortiazid hos mennesker ikke vist noen assosiasjon mellom bruk og økning i neoplasmer.
6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer
Tablettkjerne:
Laktosemonohydrat
Mikrokrystallinsk cellulose
Krysskarmellosenatrium
Hypromellose
Silikondioksid
Magnesiumstearat
Filmdrasjé:
Laktosemonohydrat
Hypromellose
Titandioksid
Makrogol 3000
Rødt og gult jernoksid
Karnaubavoks
6.2 Uforlikeligheter
Ikke relevant.
6.3 Holdbarhet
3 år.
6.4 Oppbevaringsbetingelser
Skal ikke oppbevares over 30 °C.
Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.
6.5 Emballasje (type og innhold)
Esker med 14 filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger. Esker med 28 filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger. Esker med 30 filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger. Esker med 56 filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger. Esker med 84 tabletter filmdrasjerte i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger. Esker med 90 filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger. Esker med 98 tabletter filmdrasjerte i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger.
Esker med 56 x 1 filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC/Perforerte aluminium endose blisterpakninger.
Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.
6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon
Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.
7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
EU/1/98/085/021
EU/1/98/085/029
EU/1/98/085/032
9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE
Dato for første Markedsføringstillatelse: 18 desember 2003
Dato for siste fornyelse: 16 Oct 2008
10. OPPDATERINGSDATO
Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/
1. LEGEMIDLETS NAVN
Karvezide 300 mg/12,5 mg filmdrasjerte tabletter.
2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver filmdrasjert tablett inneholder 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydroklortiazid.
Hjelpestoff med kjent effekt:
Hver filmdrasjert tablett inneholder 89,5 mg laktose (som laktosemonohydrat).
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.
3. LEGEMIDDELFORM
Filmdrasjert tablett.
Ferskenfarget, bikonveks,
4. KLINISKE OPPLYSNINGER
4.1 Indikasjoner
Behandling av essensiell hypertensjon.
Denne fastdosekombinasjonen er indisert hos voksne pasienter hvor blodtrykket ikke er adekvat kontrollert med irbesartan eller hydroklortiazid alene (se pkt. 5.1).
4.2 Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
Karvezide kan tas en gang daglig, til eller utenom måltider.
Dosetitrering med de enkelte komponentene (irbesartan og hydroklortiazid) kan anbefales.
Når det anses klinisk hensiktsmessig, kan direkte skifte fra monoterapi til fast kombinasjon vurderes:
Karvezide 150 mg/12,5 mg kan gis til pasienter hvor blodtrykket ikke er adekvat kontrollert med hydroklortiazid eller irbesartan 150 mg alene;
Karvezide 300 mg/12,5 mg kan gis til pasienter som ikke er tilfredsstillende kontrollert med irbesartan 300 mg eller Karvezide 150 mg/12,5 mg.
Karvezide 300 mg/25 mg kan gis til pasienter som ikke er tilfredsstillende kontrollert med Karvezide 300 mg/12,5 mg.
Doser høyere enn 300 mg irbesartan/25 mg hydroklortiazid en gang daglig anbefales ikke.
Om nødvendig kan Karvezide gis sammen med et annet legemiddel mot hypertensjon (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).
Spesielle populasjoner
Nedsatt nyrefunksjon: pga. hydroklortiazidkomponenten anbefales ikke Karvezide til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance < 30 ml/min).
Nedsatt leverfunksjon: Karvezide er ikke indisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Tiazider bør brukes med forsiktighet til pasienter med nedsatt leverfunksjon. Ingen doseringsjustering av Karvezide er nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3).
Eldre: ingen doseringsjustering av Karvezide er nødvendig hos eldre.
Pediatrisk populasjon: Karvezide anbefales ikke brukt hos barn og ungdom på grunn av at sikkerhet og effekt ennå ikke har blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.
Administrasjonsmåte
Til oral bruk.
4.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1, eller andre sulfonamidderiverte substanser (hydroklortiazid er en sulfonamidderivert substans)
Graviditet i andre og tredje trimester (se pkt. 4.4 og 4.6)
Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance < 30 ml/min)
Refraktær hypokalemi, hyperkalsemi
Alvorlig nedsatt leverfunksjon, biliær cirrhose og kolestase
Samtidig bruk av Karvezide og legemidler som inneholder aliskiren er kontraindisert hos pasienter med diabetes mellitus eller nedsatt nyrefunksjon (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se pkt. 4.5 og 5.1).
4.4 Advarsler og forsiktighetsregler
Hypotensjon - volumdepleterte pasienter: Karvezide har i sjeldne tilfeller vært assosiert med symptomatisk hypotensjon hos hypertensive pasienter uten andre risikofaktorer for hypotensjon. Symptomatisk hypotensjon kan forventes å oppstå hos pasienter som har volum- og/eller natriummangel etter intensiv diuretikabehandling, saltrestriksjon, diaré eller oppkast. Slike tilstander bør korrigeres før man starter behandling med Karvezide.
Renal arteriestenose – renovaskulær hypertensjon: det er økt risiko for alvorlig hypotensjon og nyreinsuffisiens når pasienter med bilateral renal arteriestenose eller stenose i arterien til en enkelt fungerende nyre behandles med angiotensin konvertasehemmere eller
Nedsatt nyrefunksjon og nyretransplanterte: når Karvezide brukes hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, anbefales periodisk monitorering av kalium, kreatinin og urinsyre i serum. Erfaring mangler vedrørende administrering av Karvezide hos pasienter med nylig gjennomgått nyretransplantasjon. Karvezide skal ikke brukes hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Tiaziddiuretisk azotemi kan opptre hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Ingen doseringsjustering er nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon hvor kreatinin clearance er ≥ 30 ml/min. Imidlertid bør forsiktighet utvises hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance ≥ 30 ml/min, men < 60 ml/min) som får denne fastdosekombinasjonen.
Dobbel blokade av
Nedsatt leverfunksjon: tiazider bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon eller progressiv leversykdom, ettersom mindre endringer i væske- og elektrolyttbalansen kan utløse hepatisk koma. Det foreligger ingen klinisk erfaring med Karvezide hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.
Aorta- og mitralstenose; obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: som for andre vasodilatatorer, må spesiell forsiktighet utvises hos pasienter med aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.
Primær aldosteronisme: pasienter med primær aldosteronisme vil vanligvis ikke respondere på antihypertensiva som virker via hemming av
Metabolske og endokrine effekter: Tiazidbehandling kan nedsette glukosetoleransen. Hos diabetikere vil dosejustering av insulin eller perorale hypoglykemiske midler kunne bli nødvendig. Latent diabetes mellitus kan bli manifest under behandling med tiazider.
Tiazidbehandling er assosiert med økning i kolesterol- og triglyseridnivåer, men med dosen på 12,5 mg som Karvezide inneholder, er imidlertid minimale eller ingen effekter rapportert. Hyperurikemi kan forekomme og symptomatisk urinsyregikt kan utløses hos visse pasienter som får tiazidbehandling.
Elektrolyttforstyrrelser: som for enhver pasient som får diuretikabehandling, bør elektrolytter i serum kontrolleres regelmessig.
Tiazider, inkludert hydroklortiazid, kan gi væske- eller elektrolyttforstyrrelse (hypokalemi, hyponatremi og hypokloremisk alkalose). Varselsignaler på væske- eller elektrolyttforstyrrelser er munntørrhet, tørste, slapphet, døsighet, søvnighet, rastløshet, muskelsmerter eller
Selv om hypokalemi kan utvikles under behandling med tiaziddiuretika, vil samtidig behandling med irbesartan kunne redusere diuretikaindusert hypokalemi. Risikoen for hypokalemi er størst hos pasienter med levercirrhose, hos pasienter med rask diurese, hos de som har inadekvat peroralt inntak av elektrolytter og hos pasienter som får samtidig behandling med kortikosteroider eller ACTH. Derimot vil hyperkalemi kunne oppstå pga irbesartankomponenten av Karvezide, spesielt samtidig med nedsatt nyrefunksjon og/eller hjertesvikt og diabetes mellitus. Adekvat monitorering av serumkalium hos risikopasienter anbefales. Kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd eller kaliumholdige salterstatninger bør brukes med forsiktighet ved samtidig behandling med Karvezide (se pkt. 4.5).
Det er ikke vist at irbesartan reduserer eller forhindrer diuretikaindusert hyponatremi. Kloridmangelen er vanligvis mild og krever sjelden behandling.
Tiazider kan nedsette utskillelsen av kalsium i urinen og gi en forbigående og lett økning av serum kalsium uten kjent feil ved kalsiummetabolismen. Betydelig hyperkalsemi kan være tegn på maskert hyperparatyreoidisme. Tiazider bør seponeres før en utfører utredning av paratyreoidafunksjon. Tiazider er vist å øke urinutskillelsen av magnesium, som kan resultere i hypomagnesemi.
Litium: kombinasjon av litium og Karvezide anbefales ikke (se pkt. 4.5).
Antidopingtest: hydroklortiazidinnholdet i dette legemiddelet kan gi positivt analyseresultat i antidoping tester.
Generelt: hos pasienter hvor vaskulær tonus og nyrefunksjon hovedsakelig avhenger av aktiviteten i
Hypersensitivitetsreaksjoner mot hydroklortiazid kan opptre hos pasienter med eller uten allergi eller bronkial astma i anamnesen, men er mer sannsynlig hos pasienter med en slik sykehistorie. Eksaserbasjoner eller aktivering av systemisk lupus erythematosus er rapportert ved bruk med tiaziddiuretika.
Det er rapportert om tilfeller av fotosensitivitetsreaksjoner med tiaziddiuretika (se pkt. 4.8). Hvis fotosensitivitetsreaksjon oppstår under behandling anbefales det å seponere behandlingen. Hvis readministrering av diuretikumet anses som nødvendig, anbefales det å beskytte utsatte områder mot solen eller kunstig UVA.
Graviditet: behandling med
Laktose: dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller
Akutt myopati og sekundær akutt trangvinkelglaukom: sulfonamider, eller sulfonamidderivater, kan forårsake idiosynkratiske reaksjoner, som resulterer i forbigående myopati og akutt trangvinkelglaukom. Selv om hydroklortiazid er et sulfonamid, har kun isolerte tilfeller av akutt trangvinkelglaukom så langt vært rapportert med hydroklortiazid. Symptomer inkluderer akutt innsettende redusert synsskarphet eller okular smerte og oppstår vanligvis i løpet av timer til uker etter legemiddeloppstart. Ubehandlet akutt trangvinkelglaukom kan føre til permanent synstap. Den primære behandlingen er å avbryte inntak av legemiddel så raskt som mulig. Det kan være behov for å vurdere umiddelbar medisinsk eller kirurgisk behandling dersom det intraokulære trykket forblir ukontrollert. Risikofaktorer for utvikling av akutt trangvinkelglaukom kan inkludere sulfonamid- eller penicillinallergi i anamnesen (se pkt. 8).
4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
Andre antihypertensive legemidler: den antihypertensive effekten av Karvezide kan økes ved samtidig bruk av andre antihypertensive legemidler. Irbesartan og hydroklortiazid (i doser opp til 300 mg irbesartan/25 mg hydroklortiazid) er trygt blitt gitt sammen med andre antihypertensiva inkludert kalsiumkanalblokkere og betablokkere. Forutgående behandling med høye doser diuretika kan resultere i volumdeplesjon og risiko for hypotensjon når behandling med irbesartan med eller uten tiaziddiuretika initieres, med mindre volumdeplesjon korrigeres først (se pkt. 4.4).
Legemidler som inneholder aliskiren eller
Litium: reversibel økning i serumlitium og toksisitet har vært rapportert ved samtidig behandling med litium og
Legemidler som påvirker kalium: den kaliumsenkende effekten av hydroklortiazid reduseres av den kaliumsparende effekten til irbesartan. Imidlertid forventes det at denne effekten av hydroklortiazid på serumkalium vil bli potensiert av andre legemidler som kan gi kaliumtap og hypokalemi (f.eks. andre kaliuretiske diuretika, laksantia, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G). Erfaring med bruk av andre legemidler som blokkerer
kan øke serumkalium (f.eks.
Legemidler som blir påvirket av serumkaliumforstyrrelser: regelmessig kontroll av serumkalium anbefales når Karvezide gis samtidig med legemidler som påvirkes av forstyrrelser i serumkalium (f.eks. digitalisglykosider, antiarytmika).
Ytterligere informasjon om interaksjoner med irbesartan: i kliniske studier ble irbesartans farmakokinetikk ikke påvirket av hydroklortiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsakelig via CYP2C9 og i mindre grad via glukuronidering. Ingen signifikante farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaksjoner ble sett ved samtidig behandling med irbesartan og warfarin, som også metaboliseres via CYP2C9. Effekten av
Ytterligere informasjon om interaksjoner med hydroklortiazid: ved samtidig administrering kan følgende legemidler reagere med tiaziddiuretika:
Alkohol: potensering av ortostatisk hypotensjon kan inntre;
Antidiabetika (perorale midler og insulin): dosejustering av det antidiabetiske legemidlet kan bli nødvendig (se pkt. 4.4);
Kolestyramin og kolestipol (resiner): absorpsjonen av hydroklortiazid hemmes av anionbyttende resiner. Karvezide bør tas minimum én time før eller fire timer etter disse legemidlene;
Kortikosteroider, ACTH: tap av elektrolytter, spesielt hypokalemi, kan bli forsterket;
Digitalisglykosider: tiazidindusert hypokalemi eller hypomagnesemi kan utløse digitalisindusert hjertearytmi (se pkt. 4.4);
Pressoraminer (f.eks. noradrenalin): effekten av vasopressoriske aminer kan bli nedsatt, men ikke tilstrekkelig til ikke å bruke dem;
Legemidler mot urinsyregikt: doseringsjustering av legemidler mot urinsyregikt kan bli nødvendig ettersom hydroklortiazid kan øke serumurinsyre. Økning i dosen av probenicid eller sulfinpyrazon kan bli nødvendig. Samtidig behandling med tiaziddiuretika kan øke insidensen av hypersensitivitetsreaksjoner mot allopurinol;
Kalsiumsalter: tiaziddiuretika kan øke serumkalsium grunnet nedsatt utskillelse. Dersom kalsiumsupplement eller kalsiumsparende legemidler (f.eks. vitamin D) må gis, bør serum kalsium overvåkes og kalsiumdosene justeres i samsvar med dette;

Karbamazepin: samtidig bruk av karbamazepin og hydroklortiazid har blitt forbundet med risiko for symptomatisk hyponatremi. Elektrolytter bør overvåkes ved samtidig bruk. En annen klasse av diuretika bør brukes hvis mulig;
Andre interaksjoner: den hyperglykemiske effekten av betablokkere og diazoksid kan bli forsterket av tiazider. Antikolinerge stoffer (f.eks. atropin, beperiden) kan øke biotilgjengeligheten av diuretika av tiazidtype ved å redusere gastrointestinal motilitet og ventrikkelens tømningshastighet. Tiazider kan øke risikoen for bivirkninger som skyldes amantadin. Tiazider kan redusere den renale utskillelsen av cytotokiske legemidler (f.eks. cyklofosfamid, metotreksat) og potensere deres myelosuppressive effekt.
4.6 Fertilitet, graviditet og amming
Graviditet:
Angiotensin
Behandling med
Det er ikke tilstrekkelig epidemiologisk grunnlag for å konkludere med at eksponering for ACE- hemmere i første trimester fører til økt risiko for teratogenese, men en liten risiko kan ikke utelukkes. Det foreligger ikke kontrollerte epidemiologiske data for risikoen ved bruk av
Det er kjent at eksponering for
Spedbarn bør observeres nøye for hypotensjon hvis moren har brukt
Hydroklortiazid:
Det er begrenset erfaring med bruk av hydroklortiazid under graviditet, spesielt under første trimester. Dyrestudier er utilstrekkelige. Hydroklortiazid passerer placenta. Basert på hydroklortiazids farmakologiske virkningsmekanisme kan bruk av dette under andre og tredje trimester påvirke foster-
Hydroklortiazid skal ikke brukes ved svangerskapsødem, svangerskapshypertensjon eller preeklampsi på grunn av risiko for redusert plasmavolum og hypoperfusjon til placena, med mindre sykdomsutviklingen tilsier det.
Hydroklortiazid skal ikke brukes mot essensiell hypertensjon hos gravide kvinner, bortsett fra i sjeldne tilfeller når ingen annen behandling kan gis.
Siden Karvezide inneholder hydroklortiazid, anbefales det ikke i første trimester. Bytte til annen passende behandling bør gjennomføres før planlagt graviditet.

Amming:
Angiotensin
Ettersom det ikke finnes informasjon vedrørende bruk av Karvezide ved amming, er Karvezide ikke anbefalt, og det er ønskelig å benytte behandlingsalternativ med bedre etablert sikkerhetsprofil ved amming, spesielt ved amming av nyfødte eller for tidlig fødte spedbarn.
Det er ukjent om irbesartan eller dens metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Tilgjengelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra rotter har vist utskillelse av irbesartan eller dens metabolitter i melk (for detaljer se pkt. 5.3).
Hydroklortiazid:
Hydroklortiazid skilles ut i små mengder i morsmelk hos mennesker. Tiazider i høye doser som forårsaker kraftig diurese kan hemme melkeproduksjonen. Bruk av Karvezide ved amming anbefales ikke. Dersom Karvezide brukes ved amming, skal dosen holdes så lav som mulig.
Fertilitet:
Irbesartan hadde ingen effekt på fertilitet hos behandlede rotter og deres avkom opp til dosenivåene som fremkalte de første tegn på toksisitet hos foreldrene (se pkt. 5.3).
4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner
Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende virkningene på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Med utgangspunkt i stoffets farmakodynamikk, er det ikke sannsynlig at Karvezide påvirker denne evnen. Under bilkjøring eller betjening av maskiner bør en være oppmerksom på at tilfeldig svimmelhet eller tretthet kan opptre under behandling av hypertensjon.
4.8 Bivirkninger
Irbesartan/hydroklortiazid kombinasjon
Av 898 hypertensive pasienter, som i placebokontrollerte studier fikk forskjellige doser irbesartan/hydroklortiazid (doseområde: 37,5 mg/6,25 mg til 300 mg/25 mg), opplevde 29,5 % av pasientene bivirkninger. De vanligst rapporterte bivirkningene var svimmelhet (5,6 %), utmattelse (4,9 %), kvalme/oppkast (1,8 %) og unormal vannlating (1,4 %). I tillegg ble økning i blodureanitrogen (BUN) (2,3 %), kreatinkinase (1,7 %) og kreatinin (1,1 %) også vanligvis sett i studiene.
Tabell 1 viser bivirkningene som ble observert gjennom spontanrapportering og i rapporter fra placebokontrollerte studier.
Forekomsten av bivirkningene som vises nedenfor defineres slik:
svært vanlig (≥ 1/10), vanlig (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlig (≥ 1/1 000 til < 1/100), sjelden (≥ 1/10 000 til < 1/1 000), svært sjelden (< 1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.
Tabell 1: Bivirkninger i placebokontrollerte studier og spontanrapporter
Undersøkelser: | Vanlige: | økninger i urinstoff i blodet (BUN), kreatinin |
|
| og kreatinkinase |
| Mindre vanlige: | reduksjoner i serum kalium og natrium |
Hjertesykdommer: | Mindre vanlige: | synkope, hypotensjon, takykardi, ødem |
Nevrologiske sykdommer: | Vanlige: | svimmelhet |
| Mindre vanlige: | ortostatisk svimmelhet |
| Ikke kjent: | hodepine |

Sykdommer i øre og labyrint: | Ikke kjent: | tinnitus |
Sykdommer i | Ikke kjent: | hoste |
respirasjonsorganer, thorax og |
|
|
mediastinum: |
|
|
Gastrointestinale sykdommer: | Vanlige | kvalme/oppkast |
| Mindre vanlige: | diaré |
| Ikke kjent: | dyspepsi, dysgeusi |
Sykdommer i nyre og urinveier: | Vanlige: | unormal vannlating |
| Ikke kjent: | nedsatt nyrefunksjon inkludert isolerte |
|
| tilfeller av nyresvikt hos risikopasienter (se |
|
| pkt. 4.4) |
Sykdommer i muskler, bindevev | Mindre vanlige: | hevelse i ekstremitetene |
og skjelett: | Ikke kjent: | artralgi, myalgi |
Stoffskifte- og | Ikke kjent: | hyperkalemi |
ernæringsbetingede sykdommer: |
|
|
Karsykdommer: | Mindre vanlige: | rødming |
Generelle lidelser og reaksjoner | Vanlige | tretthet |
på administrasjonsstedet: |
|
|
Forstyrrelser i immunsystemet: | Ikke kjent: | tilfeller av hypersensitivitetsreaksjoner slik |
|
| som angioødem, utslett, urtikaria |
Sykdommer i lever og galleveier: | Mindre vanlige | gulsot |
| Ikke kjent: | hepatitt, unormal leverfunksjon |
Lidelser i kjønnsorganer og | Mindre vanlige: | sexuell dysfunksjon, forandringer i libido |
brystsykdommer: |
|
|
Tilleggsinformasjon om de individuelle komponentene: i tillegg til bivirkningene ovenfor for kombinasjonsproduktet, kan andre bivirkninger som tidligere er rapportert med en av de individuelle komponentene være en potensiell bivirkning av Karvezide. Tabell 2 og 3 under viser bivirkninger som er rapportert for de individuelle komponentene i Karvezide.
Tabell 2: Bivirkninger som er rapportert ved bruk av irbesartan alene
Generelle lidelser og reaksjoner | Mindre vanlige: | brystsmerter | |
på administrasjonsstedet: |
|
|
|
|
| ||
Tabell 3: Bivirkninger som er rapportert ved bruk av hydroklorotiazid alene | |||
Undersøkelser: | Ikke kjent: | elektrolyttforstyrrelser (inkludert hypokalemi | |
|
| og hyponatremi, se pkt. 4.4), hyperurikemi, | |
|
| glykosuri, hyperglykemi, økning av kolesterol | |
|
| og triglyserider | |
Hjertesykdommer: | Ikke kjent: | hjerterytmeforstyrrelser | |
Sykdommer i blod og lymfatiske | Ikke kjent: | aplastisk anemi, benmargdepresjon, | |
organer: |
| nøytropeni/agranulocytose, hemolytisk anemi, | |
|
| leukopeni, trombocytopeni | |
Nevrologiske sykdommer: | Ikke kjent: | vertigo, parestesi, ørhet, rastløshet | |
Øyesykdommer: | Ikke kjent: | forbigående tåkesyn, xantopsi, akutt myopati | |
|
| og sekundær akutt trangvinkelglaukom | |
Sykdommer i | Ikke kjent: | respiratorisk distress (inkludert pneumoni og | |
respirasjonsorganer, thorax og |
| lungeødem) | |
mediastinum: |
|
|
|
Gastrointestinale sykdommer: | Ikke kjent: | pankreatitt, anoreksi, diaré, forstoppelse, | |
|
| magebesvær, sialadenitt, redusert appetitt | |
Sykdommer i nyre og urinveier: | Ikke kjent: | interstitiell nefritt, nedsatt nyrefunksjon | |
Hud- og underhudssykdommer: | Ikke kjent: | anafylaktiske reaksjoner, toksisk epidermal | |
|
| nekrolyse, nekrotiserende angitt (vaskulitt, | |
|
| kutan vaskulitt), kutan lupus | |
|
| erytematosuslignende reaksjoner, reaktivering |

|
| av kutan lupus erytematosus, |
|
| fotosensitivitetsreaksjoner, utslett, urtikaria |
Sykdommer i muskler, bindevev | Ikke kjent: | svakhet, muskelspasmer |
og skjelett: |
|
|
Karsykdommer: | Ikke kjent: | postural hypotensjon |
Generelle lidelser og reaksjoner | Ikke kjent: | feber |
på administrasjonsstedet: |
|
|
Sykdommer i lever og galleveier: | Ikke kjent: | gulsott (intrahepatisk kolestatisk gulsott) |
Psykiatriske lidelser: | Ikke kjent: | depresjon, søvnforstyrrelser |
Bivirkninger (spesielt elektrolyttforstyrrelser) av hydroklortiazid er doseavhengige, og kan øke ved opptitrering av hydroklortiazid.
Melding av mistenkte bivirkninger
Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.
4.9 Overdosering
Ingen spesiell informasjon foreligger mht. behandling av overdose med Karvezide. Pasienten bør overvåkes nøye, og behandlingen bør være symptomatisk og understøttende. Behandlingen avhenger av tiden siden inntak og alvorlighetsgraden av symptomene. Foreslåtte tiltak inkluderer indusering av brekninger og/eller ventrikkelskylling. Aktivt kull kan være nyttig i behandling av overdose. Serum elektrolytter og kreatinin bør kontrolleres hyppig. Dersom hypotensjon opptrer, bør pasienten plasseres i liggende stilling og gis hurtig tilførsel av salt- og volumerstatning.
Den mest sannsynlige manifestasjonen av overdose med irbesartan forventes å være hypotensjon og takykardi; bradykardi kan også opptre.
Overdose med hydroklortiazid er assosiert med elektrolytttap (hypokalemi, hypokloremi, hyponatremi) og dehydrering som skyldes stor diurese. De vanligste tegn og symptomer på overdose er kvalme og somnolens. Hypokalemi kan føre til muskelspasmer og/eller forsterke hjerterytmeforstyrrelser assosiert med samtidig behandling med digitalisglykosider eller visse antiarytmika.
Irbesartan fjernes ikke ved hemodialyse. I hvilken grad hydroklortiazid fjernes ved hemodialyse, er ikke avklart.
5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe:
ATC kode: C09DA04.
Karvezide er en kombinasjon av en
Irbesartan er en potent, oralt aktiv, selektiv
anbefalte doser hos pasienter uten risiko for elektrolyttforstyrrelser (se pkt. 4.4 og 4.5). Irbesartan hemmer ikke ACE
Hydroklortiazid er et tiaziddiuretikum. Den antihypertensive virkningsmekanismen til tiaziddiuretika er ikke fullstendig kjent. Tiazider påvirker renale tubulære mekanismer for reabsorpsjon av elektrolytter ved å direkte øke utskillelsen av natrium og klorid i omtrent like mengder. Den diuretiske effekten av hydroklortiazid reduserer plasmavolumet, øker plasmareninaktiviteten, øker aldosteronsekresjon, med påfølgende økning i utskillelse av kalium og bikarbonat i urinen samt reduksjon i serumkalium. Sannsynligvis via blokade av
Kombinasjonen av hydroklortiazid og irbesartan gir en doserelatert additiv reduksjon i blodtrykket over hele det terapeutiske doseringsnivået. Tillegg av 12,5 mg hydroklortiazid til 300 mg irbesartan en gang daglig hos pasienter som ikke er adekvat kontrollert med 300 mg irbesartan alene, ga en ytterligere placebokorrigert diastolisk blodtrykksreduksjon med gjennomsnittlig laveste verdi på
6,1 mmHg (24 timer etter dosering). Kombinasjonen av 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydroklortiazid ga en samlet reduksjon i placebosubtrahert systolisk/diastolisk blodtrykk på opp til 13,6/11,5 mmHg.
Begrensede kliniske data (7 av 22 pasienter) antyder at pasienter som ikke er kontrollert med
300 mg/12,5 mg kombinasjonen kan respondere på opptitrering til 300 mg/25 mg. Det ble observert en blodtrykkssenkende effekt på både det systoliske (SBT) og diastoliske blodtrykket (DBT) hos disse pasientene (hhv 13,3 og 8,3 mmHg).
Dosering en gang daglig med 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydroklortiazid ga gjennomsnittlig laveste verdi for systolisk/diastolisk placebokorrigert blodtrykksreduksjon på 12,9/6,9 mmHg (24 timer etter dosering) hos pasienter med mild til moderat hypertensjon. Maksimal effekt opptrådte etter
300 mg/12,5 mg. Disse effektene over 24 timer ble registrert uten at blodtrykket ble senket uforholdsmessig mye ved maksimal blodtrykkreduksjon og er forenlig med sikker og effektiv blodtrykksreduksjon med doseringsintervall en gang daglig.
Hos pasienter som ikke var adekvat kontrollert med 25 mg hydroklortiazid alene, ga tillegg av irbesartan en ytterligere gjennomsnittlig placebosubtrahert systolisk/diastolisk blodtrykkreduksjon på 11,1/7,2 mmHg.
Den blodtrykksreduserende effekten av irbesartan i kombinasjon med hydroklortiazid er merkbar allerede etter første dose og øker ytterligere i løpet av
Effekten av kombinasjonen irbesartan og hydroklortiazid på morbiditet og mortalitet er ikke undersøkt. Epidemiologiske studier har vist at langtidsbehandling med hydroklortiazid reduserer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.
Det er ingen alders- eller kjønnsforskjell i respons på Karvezide. Som for andre legemidler som påvirker
Effekt og sikkerhet av Karvezide som initial terapi for alvorlig hypertensjon (definert som SeDBP ≥ 110 mm Hg) ble evaluert i en multisenter, randomisert,
irbesartan/hydroklortiazid 150 mg/12,5 mg eller irbesartan 150 mg og opptitrert (før måling av respons av den lave dosen) etter en uke til irbesartan/hydroklortiazid 300 mg/25 mg eller irbesartan 300 mg.
Det var 58 % menn i studien. Alderen var gjennomsnittlig 52,5 år, 13 % var ≥ 65 år, og bare 2 % var ≥ 75 år. 12 % av pasientene var diabetikere, 34 % hadde hyperlipidemi og den vanligste kardiovaskulære tilstanden var angina pectoris hos 3,5 % av pasientene.
Det primære endepunktet i studien var å sammenligne andelen pasienter som har nådd behandlingsmålet (SeDBP < 90 mm Hg) etter 5 uker. 47,2 % av pasientene med kombinasjonsbehandling nådde behandlingsmålet sammenlignet med 33,2 % av pasientene behandlet med irbesartan alene (p = 0,0005). Gjennomsnittlig baseline blodtrykk var omtrent 172/113 mm Hg i hver behandlingsarm, og reduksjon i SeSBP/SeDBP etter fem uker var 30,8/24,0 mm Hg og 21,1/19,3 mm Hg for henholdsvis irbesartan/hydroklortiazid og irbesartan (p < 0,0001).
Typen og insidensen av bivirkninger rapportert for pasienter behandlet med kombinasjon var sammenlignbar med bivirkningene for pasienter på monoterapi. I løpet av den åtte uker lange behandlingsperioden var det ingen rapporterte tilfeller av synkope i noen av behandlingsgruppene. Det var henholdsvis 0,6 % og 0 % pasienter med hypotensjon og 2,8 % og 3,1 % pasienter med svimmelhet som bivirkning i kombinasjons- og monoterapigruppene.
Dobbel blokade av
Kombinert bruk av en
Disse studiene viste ingen signifikant gunstig effekt på renale og/eller kardiovaskulære hendelser og dødelighet, men det ble sett økt risiko for hyperkalemi, akutt nyreskade og/eller hypotensjon sammenlignet med monoterapi. Resultatene er også relevante for andre
Hensikten med
5.2 Farmakokinetiske egenskaper
Samtidig behandling med hydroklortiazid og irbesartan har ingen effekt på farmakokinetikken til noen av legemidlene.
Irbesartan og hydroklortiazid er peroralt virksomme stoffer og krever ikke biotransformasjon for å bli aktive. Etter peroral administrering av Karvezide er den absolutte biotilgjengeligheten for irbesartan
Plasmaproteinbinding av irbesartan er ca. 96 % med neglisjerbar binding til cellulære blodkomponenter. Distribusjonsvolumet til irbesartan er
Irbesartan har en lineær og doseproporsjonal farmakokinetikk i doseområdet 10 til 600 mg. En relativt mindre økning i absorpsjon ble registrert i doser utover 600 mg. Mekanismen for dette er ikke kjent. Total og renal clearance er henholdsvis
Etter peroral eller intravenøs administrasjon av 14C irbesartan, er
Nedsatt nyrefunksjon: hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller pasienter som gjennomgår hemodialyse, er ikke irbesartans farmakokinetiske parametrene signifikant endret. Irbesartan fjernes ikke ved hemodialyse. Hos pasienter med en kreatininclearance < 20 ml/min ble eliminasjonshalveringstiden for hydroklortiazid rapportert å øke til 21 timer.
Nedsatt leverfunksjon: hos pasienter med mild til moderat cirrhose er irbesartans farmakokinetiske parametre ikke signifikant endret. Studier er ikke utført hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.
5.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Irbesartan/hydroklortiazid: potensiell toksisitet av kombinasjonen irbesartan/hydroklortiazid ble evaluert i rotter og
Følgende forandringer, observert hos rotter og
nyreforandringer, karakterisert ved en lett økning i serum urea og kreatinin og hyperplasi/hypertrofi av det juxtaglomerulære apparat, noe som er en direkte konsekvens av irbesartans interaksjon med
lett reduksjon i erytrocyttparametre (erytrocytter, hemoglobin, hematokrit)
fargeforandring, sår og fokal nekrose av mageslimhinnen ble observert hos noen få rotter i en 6 mnd. toksisitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydroklortiazid 90 mg/kg/dag og irbesartan/hydroklortiazid 10/10 mg/kg/dag. Disse lesjonene ble ikke observert hos aper;
fall i serumkalium som skyldes hydroklortiazid som delvis ble forebygget da hydroklortiazid ble
- Coaprovel - C09DA04
- Irbesartan hydrochlorothiazide zentiva (irbesartan hydrochlorothiazide winthrop) - C09DA04
- Ifirmacombi - C09DA04
Liste over reseptbelagte medikamenter. ATC-kode: "C09DA04"
gitt i kombinasjon med irbesartan.
De fleste av effektene ovenfor synes å være en følge av irbesartans farmakologiske aktivitet (blokade av
og dette sees også med angiotensin konvertasehemmere. Disse funnene synes ikke å ha noen relevans for bruk i terapeutiske doser av irbesartan/hydroklortiazid hos mennesker.
Ingen teratogene effekter ble sett hos rotter som fikk irbesartan og hydroklortiazid i kombinasjon i doser som ga toksiske reaksjoner i mordyret. Effekten til irbesartan/hydroklortiazid kombinasjonen på fertilitet er ikke evaluert i dyrestudier, siden det ikke er vist effekt på fertilitet hos dyr eller mennesker med hverken irbesartan eller hydroklortiazid gitt alene. En annen
Det var ingen holdepunkter for mutagenitet eller klastogenitet med kombinasjonen irbesartan/hydroklortiazid. Det karsinogene potensialet av irbesartan og hydroklortiazid i kombinasjon er ikke evaluert i dyrestudier.
Irbesartan: det foreligger ingen tegn på unormal systemisk eller målorgantoksisitet ved klinisk relevante doser. I
Det var ingen holdepunkter for mutagenitet, klastogenitet eller karsinogenitet.
Fertilitet og reproduksjonsevne ble ikke påvirket i studier med rotter av begge kjønn selv ved orale doser av irbesartan som forårsaket toksisitet hos foreldrene (fra 50 til 650 mg/kg/dag), inkludert mortalitet ved høyeste dose. Ingen signifikant effekt på antall corpora lutea, embryoer som fester seg eller levende fostre ble observert. Irbesartan påvirket ikke overlevelse, utvikling eller reproduksjon av avkom. Studier i dyr indikerer at radiomerket irbesartan er oppdaget i rotte- og kaninfostre. Irbesartan utskilles i melk hos diegivende rotter.
Dyrestudier med irbesartan viste forbigående toksiske effekter (økt nyrebekkenstørrelse, hydroureter eller subkutane ødemer) hos rottefostre, som forsvant etter fødselen. Hos kanin ble det sett abort eller tidlig resorpsjon etter doser som forårsaket signifikant toksisitet hos mordyret, inkludert mortalitet.
Ingen teratogene effekter ble observert hverken hos rotte eller kanin.
Hydroklortiazid: selv om det er funnet enkelte tvetydige tegn på gentoksisitet eller karsinogenisitet i noen eksperimentelle modeller, har stor erfaring med hydroklortiazid hos mennesker ikke vist noen assosiasjon mellom bruk og økning i neoplasmer.
6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer
Tablettkjerne:
Laktosemonohydrat
Mikrokrystallinsk cellulose
Krysskarmellosenatrium
Hypromellose
Silikondioksid
Magnesiumstearat
Filmdrasjé:
Laktosemonohydrat
Hypromellose
Titandioksid
Makrogol 3000
Rødt og gult jernoksid
Karnaubavoks
6.2 Uforlikeligheter
Ikke relevant.
6.3 Holdbarhet
3 år.
6.4 Oppbevaringsbetingelser
Skal ikke oppbevares over 30 °C.
Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.
6.5 Emballasje (type og innhold)
Esker med 14 filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger. Esker med 28 filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger. Esker med 30 filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger. Esker med 56 filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger. Esker med 84 tabletter filmdrasjerte i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger. Esker med 90 filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger. Esker med 98 tabletter filmdrasjerte i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger.
Esker med 56 x 1 filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC/Perforerte aluminium endose blisterpakninger.
Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.
6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon
Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.
7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
EU/1/98/085/022
EU/1/98/085/030
EU/1/98/085/033
9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE
Dato for første Markedsføringstillatelse: 18 desember 2003
Dato for siste fornyelse: 16 Oct 2008
10. OPPDATERINGSDATO
Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/
1. LEGEMIDLETS NAVN
Karvezide 300 mg/25 mg filmdrasjerte tabletter.
2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver filmdrasjert tablett inneholder 300 mg irbesartan og 25 mg hydroklortiazid.
Hjelpestoff med kjent effekt:
Hver filmdrasjert tablett inneholder 53,3 mg laktose (som laktosemonohydrat).
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.
3. LEGEMIDDELFORM
Filmdrasjert tablett.
Rosa, bikonveks,
4. KLINISKE OPPLYSNINGER
4.1 Indikasjoner
Behandling av essensiell hypertensjon.
Denne fastdosekombinasjonen er indisert hos voksne pasienter hvor blodtrykket ikke er adekvat kontrollert med irbesartan eller hydroklortiazid alene (se pkt. 5.1).
4.2 Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
Karvezide kan tas en gang daglig, til eller utenom måltider.
Dosetitrering med de enkelte komponentene (irbesartan og hydroklortiazid) kan anbefales.
Når det anses klinisk hensiktsmessig, kan direkte skifte fra monoterapi til fast kombinasjon vurderes:
Karvezide 150 mg/12,5 mg kan gis til pasienter hvor blodtrykket ikke er adekvat kontrollert med hydroklortiazid eller irbesartan 150 mg alene;
Karvezide 300 mg/12,5 mg kan gis til pasienter som ikke er tilfredsstillende kontrollert med irbesartan 300 mg eller Karvezide 150 mg/12,5 mg.
Karvezide 300 mg/25 mg kan gis til pasienter som ikke er tilfredsstillende kontrollert med Karvezide 300 mg/12,5 mg.
Doser høyere enn 300 mg irbesartan/25 mg hydroklortiazid en gang daglig anbefales ikke.
Om nødvendig kan Karvezide gis sammen med et annet legemiddel mot hypertensjon (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).
Spesielle populasjoner
Nedsatt nyrefunksjon: pga. hydroklortiazidkomponenten anbefales ikke Karvezide til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance < 30 ml/min).
Nedsatt leverfunksjon: Karvezide er ikke indisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Tiazider bør brukes med forsiktighet til pasienter med nedsatt leverfunksjon. Ingen doseringsjustering av Karvezide er nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3).
Eldre: ingen doseringsjustering av Karvezide er nødvendig hos eldre.
Pediatrisk populasjon: Karvezide anbefales ikke brukt hos barn og ungdom på grunn av at sikkerhet og effekt ennå ikke har blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.
Administrasjonsmåte
Til oral bruk.
4.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1, eller andre sulfonamidderiverte substanser (hydroklortiazid er en sulfonamidderivert substans)
Graviditet i andre og tredje trimester (se pkt. 4.4 og 4.6)
Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance < 30 ml/min)
Refraktær hypokalemi, hyperkalsemi
Alvorlig nedsatt leverfunksjon, biliær cirrhose og kolestase
Samtidig bruk av Karvezide og legemidler som inneholder aliskiren er kontraindisert hos pasienter med diabetes mellitus eller nedsatt nyrefunksjon (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se pkt. 4.5 og 5.1).
4.4 Advarsler og forsiktighetsregler
Hypotensjon - volumdepleterte pasienter: Karvezide har i sjeldne tilfeller vært assosiert med symptomatisk hypotensjon hos hypertensive pasienter uten andre risikofaktorer for hypotensjon. Symptomatisk hypotensjon kan forventes å oppstå hos pasienter som har volum- og/eller natriummangel etter intensiv diuretikabehandling, saltrestriksjon, diaré eller oppkast. Slike tilstander bør korrigeres før man starter behandling med Karvezide.
Renal arteriestenose – renovaskulær hypertensjon: det er økt risiko for alvorlig hypotensjon og nyreinsuffisiens når pasienter med bilateral renal arteriestenose eller stenose i arterien til en enkelt fungerende nyre behandles med angiotensin konvertasehemmere eller
Nedsatt nyrefunksjon og nyretransplanterte: når Karvezide brukes hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, anbefales periodisk monitorering av kalium, kreatinin og urinsyre i serum. Erfaring mangler vedrørende administrering av Karvezide hos pasienter med nylig gjennomgått nyretransplantasjon. Karvezide skal ikke brukes hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Tiaziddiuretisk azotemi kan opptre hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Ingen doseringsjustering er nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon hvor kreatinin clearance er ≥ 30 ml/min. Imidlertid bør forsiktighet utvises hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance ≥ 30 ml/min, men < 60 ml/min) som får denne fastdosekombinasjonen.
Dobbel blokade av
Nedsatt leverfunksjon: tiazider bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon eller progressiv leversykdom, ettersom mindre endringer i væske- og elektrolyttbalansen kan utløse hepatisk koma. Det foreligger ingen klinisk erfaring med Karvezide hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.
Aorta- og mitralstenose; obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: som for andre vasodilatatorer, må spesiell forsiktighet utvises hos pasienter med aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.
Primær aldosteronisme: pasienter med primær aldosteronisme vil vanligvis ikke respondere på antihypertensiva som virker via hemming av
Metabolske og endokrine effekter: Tiazidbehandling kan nedsette glukosetoleransen. Hos diabetikere vil dosejustering av insulin eller perorale hypoglykemiske midler kunne bli nødvendig. Latent diabetes mellitus kan bli manifest under behandling med tiazider.
Tiazidbehandling er assosiert med økning i kolesterol- og triglyseridnivåer, men med dosen på 12,5 mg som Karvezide inneholder, er imidlertid minimale eller ingen effekter rapportert. Hyperurikemi kan forekomme og symptomatisk urinsyregikt kan utløses hos visse pasienter som får tiazidbehandling.
Elektrolyttforstyrrelser: som for enhver pasient som får diuretikabehandling, bør elektrolytter i serum kontrolleres regelmessig.
Tiazider, inkludert hydroklortiazid, kan gi væske- eller elektrolyttforstyrrelse (hypokalemi, hyponatremi og hypokloremisk alkalose). Varselsignaler på væske- eller elektrolyttforstyrrelser er munntørrhet, tørste, slapphet, døsighet, søvnighet, rastløshet, muskelsmerter eller
Selv om hypokalemi kan utvikles under behandling med tiaziddiuretika, vil samtidig behandling med irbesartan kunne redusere diuretikaindusert hypokalemi. Risikoen for hypokalemi er størst hos pasienter med levercirrhose, hos pasienter med rask diurese, hos de som har inadekvat peroralt inntak av elektrolytter og hos pasienter som får samtidig behandling med kortikosteroider eller ACTH. Derimot vil hyperkalemi kunne oppstå pga irbesartankomponenten av Karvezide, spesielt samtidig med nedsatt nyrefunksjon og/eller hjertesvikt og diabetes mellitus. Adekvat monitorering av serumkalium hos risikopasienter anbefales. Kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd eller kaliumholdige salterstatninger bør brukes med forsiktighet ved samtidig behandling med Karvezide (se pkt. 4.5).
Det er ikke vist at irbesartan reduserer eller forhindrer diuretikaindusert hyponatremi. Kloridmangelen er vanligvis mild og krever sjelden behandling.
Tiazider kan nedsette utskillelsen av kalsium i urinen og gi en forbigående og lett økning av serum kalsium uten kjent feil ved kalsiummetabolismen. Betydelig hyperkalsemi kan være tegn på maskert hyperparatyreoidisme. Tiazider bør seponeres før en utfører utredning av paratyreoidafunksjon. Tiazider er vist å øke urinutskillelsen av magnesium, som kan resultere i hypomagnesemi.
Litium: kombinasjon av litium og Karvezide anbefales ikke (se pkt. 4.5).
Antidopingtest: hydroklortiazidinnholdet i dette legemiddelet kan gi positivt analyseresultat i antidoping tester.
Generelt: hos pasienter hvor vaskulær tonus og nyrefunksjon hovedsakelig avhenger av aktiviteten i
Hypersensitivitetsreaksjoner mot hydroklortiazid kan opptre hos pasienter med eller uten allergi eller bronkial astma i anamnesen, men er mer sannsynlig hos pasienter med en slik sykehistorie. Eksaserbasjoner eller aktivering av systemisk lupus erythematosus er rapportert ved bruk med tiaziddiuretika.
Det er rapportert om tilfeller av fotosensitivitetsreaksjoner med tiaziddiuretika (se pkt. 4.8). Hvis fotosensitivitetsreaksjon oppstår under behandling anbefales det å seponere behandlingen. Hvis readministrering av diuretikumet anses som nødvendig, anbefales det å beskytte utsatte områder mot solen eller kunstig UVA.
Graviditet: behandling med
Laktose: dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller
Akutt myopati og sekundær akutt trangvinkelglaukom: sulfonamider, eller sulfonamidderivater, kan forårsake idiosynkratiske reaksjoner, som resulterer i forbigående myopati og akutt trangvinkelglaukom. Selv om hydroklortiazid er et sulfonamid, har kun isolerte tilfeller av akutt trangvinkelglaukom så langt vært rapportert med hydroklortiazid. Symptomer inkluderer akutt innsettende redusert synsskarphet eller okular smerte og oppstår vanligvis i løpet av timer til uker etter legemiddeloppstart. Ubehandlet akutt trangvinkelglaukom kan føre til permanent synstap. Den primære behandlingen er å avbryte inntak av legemiddel så raskt som mulig. Det kan være behov for å vurdere umiddelbar medisinsk eller kirurgisk behandling dersom det intraokulære trykket forblir ukontrollert. Risikofaktorer for utvikling av akutt trangvinkelglaukom kan inkludere sulfonamid- eller penicillinallergi i anamnesen (se pkt. 8).
4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
Andre antihypertensive legemidler: den antihypertensive effekten av Karvezide kan økes ved samtidig bruk av andre antihypertensive legemidler. Irbesartan og hydroklortiazid (i doser opp til 300 mg irbesartan/25 mg hydroklortiazid) er trygt blitt gitt sammen med andre antihypertensiva inkludert kalsiumkanalblokkere og betablokkere. Forutgående behandling med høye doser diuretika kan resultere i volumdeplesjon og risiko for hypotensjon når behandling med irbesartan med eller uten tiaziddiuretika initieres, med mindre volumdeplesjon korrigeres først (se pkt. 4.4).
Legemidler som inneholder aliskiren eller
Litium: reversibel økning i serumlitium og toksisitet har vært rapportert ved samtidig behandling med litium og
Legemidler som påvirker kalium: den kaliumsenkende effekten av hydroklortiazid reduseres av den kaliumsparende effekten til irbesartan. Imidlertid forventes det at denne effekten av hydroklortiazid på serumkalium vil bli potensiert av andre legemidler som kan gi kaliumtap og hypokalemi (f.eks. andre kaliuretiske diuretika, laksantia, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G). Erfaring med bruk av andre legemidler som blokkerer
kan øke serumkalium (f.eks.
Legemidler som blir påvirket av serumkaliumforstyrrelser: regelmessig kontroll av serumkalium anbefales når Karvezide gis samtidig med legemidler som påvirkes av forstyrrelser i serumkalium (f.eks. digitalisglykosider, antiarytmika).
Ytterligere informasjon om interaksjoner med irbesartan: i kliniske studier ble irbesartans farmakokinetikk ikke påvirket av hydroklortiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsakelig via CYP2C9 og i mindre grad via glukuronidering. Ingen signifikante farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaksjoner ble sett ved samtidig behandling med irbesartan og warfarin, som også metaboliseres via CYP2C9. Effekten av
Ytterligere informasjon om interaksjoner med hydroklortiazid: ved samtidig administrering kan følgende legemidler reagere med tiaziddiuretika:
Alkohol: potensering av ortostatisk hypotensjon kan inntre;
Antidiabetika (perorale midler og insulin): dosejustering av det antidiabetiske legemidlet kan bli nødvendig (se pkt. 4.4);
Kolestyramin og kolestipol (resiner): absorpsjonen av hydroklortiazid hemmes av anionbyttende resiner. Karvezide bør tas minimum én time før eller fire timer etter disse legemidlene;
Kortikosteroider, ACTH: tap av elektrolytter, spesielt hypokalemi, kan bli forsterket;
Digitalisglykosider: tiazidindusert hypokalemi eller hypomagnesemi kan utløse digitalisindusert hjertearytmi (se pkt. 4.4);
Pressoraminer (f.eks. noradrenalin): effekten av vasopressoriske aminer kan bli nedsatt, men ikke tilstrekkelig til ikke å bruke dem;
Legemidler mot urinsyregikt: doseringsjustering av legemidler mot urinsyregikt kan bli nødvendig ettersom hydroklortiazid kan øke serumurinsyre. Økning i dosen av probenicid eller sulfinpyrazon kan bli nødvendig. Samtidig behandling med tiaziddiuretika kan øke insidensen av hypersensitivitetsreaksjoner mot allopurinol;
Kalsiumsalter: tiaziddiuretika kan øke serumkalsium grunnet nedsatt utskillelse. Dersom kalsiumsupplement eller kalsiumsparende legemidler (f.eks. vitamin D) må gis, bør serum kalsium overvåkes og kalsiumdosene justeres i samsvar med dette;

Karbamazepin: samtidig bruk av karbamazepin og hydroklortiazid har blitt forbundet med risiko for symptomatisk hyponatremi. Elektrolytter bør overvåkes ved samtidig bruk. En annen klasse av diuretika bør brukes hvis mulig;
Andre interaksjoner: den hyperglykemiske effekten av betablokkere og diazoksid kan bli forsterket av tiazider. Antikolinerge stoffer (f.eks. atropin, beperiden) kan øke biotilgjengeligheten av diuretika av tiazidtype ved å redusere gastrointestinal motilitet og ventrikkelens tømningshastighet. Tiazider kan øke risikoen for bivirkninger som skyldes amantadin. Tiazider kan redusere den renale utskillelsen av cytotokiske legemidler (f.eks. cyklofosfamid, metotreksat) og potensere deres myelosuppressive effekt.
4.6 Fertilitet, graviditet og amming
Graviditet:
Angiotensin
Behandling med
Det er ikke tilstrekkelig epidemiologisk grunnlag for å konkludere med at eksponering for ACE- hemmere i første trimester fører til økt risiko for teratogenese, men en liten risiko kan ikke utelukkes. Det foreligger ikke kontrollerte epidemiologiske data for risikoen ved bruk av
Det er kjent at eksponering for
Spedbarn bør observeres nøye for hypotensjon hvis moren har brukt
Hydroklortiazid:
Det er begrenset erfaring med bruk av hydroklortiazid under graviditet, spesielt under første trimester. Dyrestudier er utilstrekkelige. Hydroklortiazid passerer placenta. Basert på hydroklortiazids farmakologiske virkningsmekanisme kan bruk av dette under andre og tredje trimester påvirke foster-
Hydroklortiazid skal ikke brukes ved svangerskapsødem, svangerskapshypertensjon eller preeklampsi på grunn av risiko for redusert plasmavolum og hypoperfusjon til placena, med mindre sykdomsutviklingen tilsier det.
Hydroklortiazid skal ikke brukes mot essensiell hypertensjon hos gravide kvinner, bortsett fra i sjeldne tilfeller når ingen annen behandling kan gis.
Siden Karvezide inneholder hydroklortiazid, anbefales det ikke i første trimester. Bytte til annen passende behandling bør gjennomføres før planlagt graviditet.

Amming:
Angiotensin
Ettersom det ikke finnes informasjon vedrørende bruk av Karvezide ved amming, er Karvezide ikke anbefalt, og det er ønskelig å benytte behandlingsalternativ med bedre etablert sikkerhetsprofil ved amming, spesielt ved amming av nyfødte eller for tidlig fødte spedbarn.
Det er ukjent om irbesartan eller dens metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Tilgjengelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra rotter har vist utskillelse av irbesartan eller dens metabolitter i melk (for detaljer se pkt. 5.3).
Hydroklortiazid:
Hydroklortiazid skilles ut i små mengder i morsmelk hos mennesker. Tiazider i høye doser som forårsaker kraftig diurese kan hemme melkeproduksjonen. Bruk av Karvezide ved amming anbefales ikke. Dersom Karvezide brukes ved amming, skal dosen holdes så lav som mulig.
Fertilitet:
Irbesartan hadde ingen effekt på fertilitet hos behandlede rotter og deres avkom opp til dosenivåene som fremkalte de første tegn på toksisitet hos foreldrene (se pkt. 5.3).
4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner
Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende virkningene på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Med utgangspunkt i stoffets farmakodynamikk, er det ikke sannsynlig at Karvezide påvirker denne evnen. Under bilkjøring eller betjening av maskiner bør en være oppmerksom på at tilfeldig svimmelhet eller tretthet kan opptre under behandling av hypertensjon.
4.8 Bivirkninger
Irbesartan/hydroklortiazid kombinasjon
Av 898 hypertensive pasienter, som i placebokontrollerte studier fikk forskjellige doser irbesartan/hydroklortiazid (doseområde: 37,5 mg/6,25 mg til 300 mg/25 mg), opplevde 29,5 % av pasientene bivirkninger. De vanligst rapporterte bivirkningene var svimmelhet (5,6 %), utmattelse (4,9 %), kvalme/oppkast (1,8 %) og unormal vannlating (1,4 %). I tillegg ble økning i blodureanitrogen (BUN) (2,3 %), kreatinkinase (1,7 %) og kreatinin (1,1 %) også vanligvis sett i studiene.
Tabell 1 viser bivirkningene som ble observert gjennom spontanrapportering og i rapporter fra placebokontrollerte studier.
Forekomsten av bivirkningene som vises nedenfor defineres slik:
svært vanlig (≥ 1/10), vanlig (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlig (≥ 1/1 000 til < 1/100), sjelden (≥ 1/10 000 til < 1/1 000), svært sjelden (< 1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.
Tabell 1: Bivirkninger i placebokontrollerte studier og spontanrapporter
Undersøkelser: | Vanlige: | økninger i urinstoff i blodet (BUN), kreatinin |
|
| og kreatinkinase |
| Mindre vanlige: | reduksjoner i serum kalium og natrium |
Hjertesykdommer: | Mindre vanlige: | synkope, hypotensjon, takykardi, ødem |
Nevrologiske sykdommer: | Vanlige: | svimmelhet |
| Mindre vanlige: | ortostatisk svimmelhet |
| Ikke kjent: | hodepine |

Sykdommer i øre og labyrint: | Ikke kjent: | tinnitus |
Sykdommer i | Ikke kjent: | hoste |
respirasjonsorganer, thorax og |
|
|
mediastinum: |
|
|
Gastrointestinale sykdommer: | Vanlige | kvalme/oppkast |
| Mindre vanlige: | diaré |
| Ikke kjent: | dyspepsi, dysgeusi |
Sykdommer i nyre og urinveier: | Vanlige: | unormal vannlating |
| Ikke kjent: | nedsatt nyrefunksjon inkludert isolerte |
|
| tilfeller av nyresvikt hos risikopasienter (se |
|
| pkt. 4.4) |
Sykdommer i muskler, bindevev | Mindre vanlige: | hevelse i ekstremitetene |
og skjelett: | Ikke kjent: | artralgi, myalgi |
Stoffskifte- og | Ikke kjent: | hyperkalemi |
ernæringsbetingede sykdommer: |
|
|
Karsykdommer: | Mindre vanlige: | rødming |
Generelle lidelser og reaksjoner | Vanlige | tretthet |
på administrasjonsstedet: |
|
|
Forstyrrelser i immunsystemet: | Ikke kjent: | tilfeller av hypersensitivitetsreaksjoner slik |
|
| som angioødem, utslett, urtikaria |
Sykdommer i lever og galleveier: | Mindre vanlige | gulsot |
| Ikke kjent: | hepatitt, unormal leverfunksjon |
Lidelser i kjønnsorganer og | Mindre vanlige: | sexuell dysfunksjon, forandringer i libido |
brystsykdommer: |
|
|
Tilleggsinformasjon om de individuelle komponentene: i tillegg til bivirkningene ovenfor for kombinasjonsproduktet, kan andre bivirkninger som tidligere er rapportert med en av de individuelle komponentene være en potensiell bivirkning av Karvezide. Tabell 2 og 3 under viser bivirkninger som er rapportert for de individuelle komponentene i Karvezide.
Tabell 2: Bivirkninger som er rapportert ved bruk av irbesartan alene
Generelle lidelser og reaksjoner | Mindre vanlige: | brystsmerter | |
på administrasjonsstedet: |
|
|
|
|
| ||
Tabell 3: Bivirkninger som er rapportert ved bruk av hydroklorotiazid alene | |||
Undersøkelser: | Ikke kjent: | elektrolyttforstyrrelser (inkludert hypokalemi | |
|
| og hyponatremi, se pkt. 4.4), hyperurikemi, | |
|
| glykosuri, hyperglykemi, økning av kolesterol | |
|
| og triglyserider | |
Hjertesykdommer: | Ikke kjent: | hjerterytmeforstyrrelser | |
Sykdommer i blod og lymfatiske | Ikke kjent: | aplastisk anemi, benmargdepresjon, | |
organer: |
| nøytropeni/agranulocytose, hemolytisk anemi, | |
|
| leukopeni, trombocytopeni | |
Nevrologiske sykdommer: | Ikke kjent: | vertigo, parestesi, ørhet, rastløshet | |
Øyesykdommer: | Ikke kjent: | forbigående tåkesyn, xantopsi, akutt myopati | |
|
| og sekundær akutt trangvinkelglaukom | |
Sykdommer i | Ikke kjent: | respiratorisk distress (inkludert pneumoni og | |
respirasjonsorganer, thorax og |
| lungeødem) | |
mediastinum: |
|
|
|
Gastrointestinale sykdommer: | Ikke kjent: | pankreatitt, anoreksi, diaré, forstoppelse, | |
|
| magebesvær, sialadenitt, redusert appetitt | |
Sykdommer i nyre og urinveier: | Ikke kjent: | interstitiell nefritt, nedsatt nyrefunksjon | |
Hud- og underhudssykdommer: | Ikke kjent: | anafylaktiske reaksjoner, toksisk epidermal | |
|
| nekrolyse, nekrotiserende angitt (vaskulitt, | |
|
| kutan vaskulitt), kutan lupus | |
|
| erytematosuslignende reaksjoner, reaktivering |

|
| av kutan lupus erytematosus, |
|
| fotosensitivitetsreaksjoner, utslett, urtikaria |
Sykdommer i muskler, bindevev | Ikke kjent: | svakhet, muskelspasmer |
og skjelett: |
|
|
Karsykdommer: | Ikke kjent: | postural hypotensjon |
Generelle lidelser og reaksjoner | Ikke kjent: | feber |
på administrasjonsstedet: |
|
|
Sykdommer i lever og galleveier: | Ikke kjent: | gulsott (intrahepatisk kolestatisk gulsott) |
Psykiatriske lidelser: | Ikke kjent: | depresjon, søvnforstyrrelser |
Bivirkninger (spesielt elektrolyttforstyrrelser) av hydroklortiazid er doseavhengige, og kan øke ved opptitrering av hydroklortiazid.
Melding av mistenkte bivirkninger
Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.
4.9 Overdosering
Ingen spesiell informasjon foreligger mht. behandling av overdose med Karvezide. Pasienten bør overvåkes nøye, og behandlingen bør være symptomatisk og understøttende. Behandlingen avhenger av tiden siden inntak og alvorlighetsgraden av symptomene. Foreslåtte tiltak inkluderer indusering av brekninger og/eller ventrikkelskylling. Aktivt kull kan være nyttig i behandling av overdose. Serum elektrolytter og kreatinin bør kontrolleres hyppig. Dersom hypotensjon opptrer, bør pasienten plasseres i liggende stilling og gis hurtig tilførsel av salt- og volumerstatning.
Den mest sannsynlige manifestasjonen av overdose med irbesartan forventes å være hypotensjon og takykardi; bradykardi kan også opptre.
Overdose med hydroklortiazid er assosiert med elektrolytttap (hypokalemi, hypokloremi, hyponatremi) og dehydrering som skyldes stor diurese. De vanligste tegn og symptomer på overdose er kvalme og somnolens. Hypokalemi kan føre til muskelspasmer og/eller forsterke hjerterytmeforstyrrelser assosiert med samtidig behandling med digitalisglykosider eller visse antiarytmika.
Irbesartan fjernes ikke ved hemodialyse. I hvilken grad hydroklortiazid fjernes ved hemodialyse, er ikke avklart.
5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe:
ATC kode: C09DA04.
Karvezide er en kombinasjon av en
Irbesartan er en potent, oralt aktiv, selektiv
anbefalte doser hos pasienter uten risiko for elektrolyttforstyrrelser (se pkt. 4.4 og 4.5). Irbesartan hemmer ikke ACE
Hydroklortiazid er et tiaziddiuretikum. Den antihypertensive virkningsmekanismen til tiaziddiuretika er ikke fullstendig kjent. Tiazider påvirker renale tubulære mekanismer for reabsorpsjon av elektrolytter ved å direkte øke utskillelsen av natrium og klorid i omtrent like mengder. Den diuretiske effekten av hydroklortiazid reduserer plasmavolumet, øker plasmareninaktiviteten, øker aldosteronsekresjon, med påfølgende økning i utskillelse av kalium og bikarbonat i urinen samt reduksjon i serumkalium. Sannsynligvis via blokade av
Kombinasjonen av hydroklortiazid og irbesartan gir en doserelatert additiv reduksjon i blodtrykket over hele det terapeutiske doseringsnivået. Tillegg av 12,5 mg hydroklortiazid til 300 mg irbesartan en gang daglig hos pasienter som ikke er adekvat kontrollert med 300 mg irbesartan alene, ga en ytterligere placebokorrigert diastolisk blodtrykksreduksjon med gjennomsnittlig laveste verdi på
6,1 mmHg (24 timer etter dosering). Kombinasjonen av 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydroklortiazid ga en samlet reduksjon i placebosubtrahert systolisk/diastolisk blodtrykk på opp til 13,6/11,5 mmHg.
Begrensede kliniske data (7 av 22 pasienter) antyder at pasienter som ikke er kontrollert med
300 mg/12,5 mg kombinasjonen kan respondere på opptitrering til 300 mg/25 mg. Det ble observert en blodtrykkssenkende effekt på både det systoliske (SBT) og diastoliske blodtrykket (DBT) hos disse pasientene (hhv 13,3 og 8,3 mmHg).
Dosering en gang daglig med 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydroklortiazid ga gjennomsnittlig laveste verdi for systolisk/diastolisk placebokorrigert blodtrykksreduksjon på 12,9/6,9 mmHg (24 timer etter dosering) hos pasienter med mild til moderat hypertensjon. Maksimal effekt opptrådte etter
300 mg/12,5 mg. Disse effektene over 24 timer ble registrert uten at blodtrykket ble senket uforholdsmessig mye ved maksimal blodtrykkreduksjon og er forenlig med sikker og effektiv blodtrykksreduksjon med doseringsintervall en gang daglig.
Hos pasienter som ikke var adekvat kontrollert med 25 mg hydroklortiazid alene, ga tillegg av irbesartan en ytterligere gjennomsnittlig placebosubtrahert systolisk/diastolisk blodtrykkreduksjon på 11,1/7,2 mmHg.
Den blodtrykksreduserende effekten av irbesartan i kombinasjon med hydroklortiazid er merkbar allerede etter første dose og øker ytterligere i løpet av
Effekten av kombinasjonen irbesartan og hydroklortiazid på morbiditet og mortalitet er ikke undersøkt. Epidemiologiske studier har vist at langtidsbehandling med hydroklortiazid reduserer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.
Det er ingen alders- eller kjønnsforskjell i respons på Karvezide. Som for andre legemidler som påvirker
Effekt og sikkerhet av Karvezide som initial terapi for alvorlig hypertensjon (definert som SeDBP ≥ 110 mm Hg) ble evaluert i en multisenter, randomisert,
irbesartan/hydroklortiazid 150 mg/12,5 mg eller irbesartan 150 mg og opptitrert (før måling av respons av den lave dosen) etter en uke til irbesartan/hydroklortiazid 300 mg/25 mg eller irbesartan 300 mg.
Det var 58 % menn i studien. Alderen var gjennomsnittlig 52,5 år, 13 % var ≥ 65 år, og bare 2 % var ≥ 75 år. 12 % av pasientene var diabetikere, 34 % hadde hyperlipidemi og den vanligste kardiovaskulære tilstanden var angina pectoris hos 3,5 % av pasientene.
Det primære endepunktet i studien var å sammenligne andelen pasienter som har nådd behandlingsmålet (SeDBP < 90 mm Hg) etter 5 uker. 47,2 % av pasientene med kombinasjonsbehandling nådde behandlingsmålet sammenlignet med 33,2 % av pasientene behandlet med irbesartan alene (p = 0,0005). Gjennomsnittlig baseline blodtrykk var omtrent 172/113 mm Hg i hver behandlingsarm, og reduksjon i SeSBP/SeDBP etter fem uker var 30,8/24,0 mm Hg og 21,1/19,3 mm Hg for henholdsvis irbesartan/hydroklortiazid og irbesartan (p < 0,0001).
Typen og insidensen av bivirkninger rapportert for pasienter behandlet med kombinasjon var sammenlignbar med bivirkningene for pasienter på monoterapi. I løpet av den åtte uker lange behandlingsperioden var det ingen rapporterte tilfeller av synkope i noen av behandlingsgruppene. Det var henholdsvis 0,6 % og 0 % pasienter med hypotensjon og 2,8 % og 3,1 % pasienter med svimmelhet som bivirkning i kombinasjons- og monoterapigruppene.
Dobbel blokade av
Kombinert bruk av en
Disse studiene viste ingen signifikant gunstig effekt på renale og/eller kardiovaskulære hendelser og dødelighet, men det ble sett økt risiko for hyperkalemi, akutt nyreskade og/eller hypotensjon sammenlignet med monoterapi. Resultatene er også relevante for andre
Hensikten med
5.2 Farmakokinetiske egenskaper
Samtidig behandling med hydroklortiazid og irbesartan har ingen effekt på farmakokinetikken til noen av legemidlene.
Irbesartan og hydroklortiazid er peroralt virksomme stoffer og krever ikke biotransformasjon for å bli aktive. Etter peroral administrering av Karvezide er den absolutte biotilgjengeligheten for irbesartan
Plasmaproteinbinding av irbesartan er ca. 96 % med neglisjerbar binding til cellulære blodkomponenter. Distribusjonsvolumet til irbesartan er
Irbesartan har en lineær og doseproporsjonal farmakokinetikk i doseområdet 10 til 600 mg. En relativt mindre økning i absorpsjon ble registrert i doser utover 600 mg. Mekanismen for dette er ikke kjent. Total og renal clearance er henholdsvis
Etter peroral eller intravenøs administrasjon av 14C irbesartan, er
Nedsatt nyrefunksjon: hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller pasienter som gjennomgår hemodialyse, er ikke irbesartans farmakokinetiske parametrene signifikant endret. Irbesartan fjernes ikke ved hemodialyse. Hos pasienter med en kreatininclearance < 20 ml/min ble eliminasjonshalveringstiden for hydroklortiazid rapportert å øke til 21 timer.
Nedsatt leverfunksjon: hos pasienter med mild til moderat cirrhose er irbesartans farmakokinetiske parametre ikke signifikant endret. Studier er ikke utført hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.
5.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Irbesartan/hydroklortiazid: potensiell toksisitet av kombinasjonen irbesartan/hydroklortiazid ble evaluert i rotter og
Følgende forandringer, observert hos rotter og
nyreforandringer, karakterisert ved en lett økning i serum urea og kreatinin og hyperplasi/hypertrofi av det juxtaglomerulære apparat, noe som er en direkte konsekvens av irbesartans interaksjon med
lett reduksjon i erytrocyttparametre (erytrocytter, hemoglobin, hematokrit)
fargeforandring, sår og fokal nekrose av mageslimhinnen ble observert hos noen få rotter i en 6 mnd. toksisitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydroklortiazid 90 mg/kg/dag og irbesartan/hydroklortiazid 10/10 mg/kg/dag. Disse lesjonene ble ikke observert hos aper;
fall i serumkalium som skyldes hydroklortiazid som delvis ble forebygget da hydroklortiazid ble
gitt i kombinasjon med irbesartan.
De fleste av effektene ovenfor synes å være en følge av irbesartans farmakologiske aktivitet (blokade av
og dette sees også med angiotensin konvertasehemmere. Disse funnene synes ikke å ha noen relevans for bruk i terapeutiske doser av irbesartan/hydroklortiazid hos mennesker.
Ingen teratogene effekter ble sett hos rotter som fikk irbesartan og hydroklortiazid i kombinasjon i doser som ga toksiske reaksjoner i mordyret. Effekten til irbesartan/hydroklortiazid kombinasjonen på fertilitet er ikke evaluert i dyrestudier, siden det ikke er vist effekt på fertilitet hos dyr eller mennesker med hverken irbesartan eller hydroklortiazid gitt alene. En annen
Det var ingen holdepunkter for mutagenitet eller klastogenitet med kombinasjonen irbesartan/hydroklortiazid. Det karsinogene potensialet av irbesartan og hydroklortiazid i kombinasjon er ikke evaluert i dyrestudier.
Irbesartan: det foreligger ingen tegn på unormal systemisk eller målorgantoksisitet ved klinisk relevante doser. I
Det var ingen holdepunkter for mutagenitet, klastogenitet eller karsinogenitet.
Fertilitet og reproduksjonsevne ble ikke påvirket i studier med rotter av begge kjønn selv ved orale doser av irbesartan som forårsaket toksisitet hos foreldrene (fra 50 til 650 mg/kg/dag), inkludert mortalitet ved høyeste dose. Ingen signifikant effekt på antall corpora lutea, embryoer som fester seg eller levende fostre ble observert. Irbesartan påvirket ikke overlevelse, utvikling eller reproduksjon av avkom. Studier i dyr indikerer at radiomerket irbesartan er oppdaget i rotte- og kaninfostre. Irbesartan utskilles i melk hos diegivende rotter.
Dyrestudier med irbesartan viste forbigående toksiske effekter (økt nyrebekkenstørrelse, hydroureter eller subkutane ødemer) hos rottefostre, som forsvant etter fødselen. Hos kanin ble det sett abort eller tidlig resorpsjon etter doser som forårsaket signifikant toksisitet hos mordyret, inkludert mortalitet.
Ingen teratogene effekter ble observert hverken hos rotte eller kanin.
Hydroklortiazid: selv om det er funnet enkelte tvetydige tegn på gentoksisitet eller karsinogenisitet i noen eksperimentelle modeller, har stor erfaring med hydroklortiazid hos mennesker ikke vist noen assosiasjon mellom bruk og økning i neoplasmer.
6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer
Tablettkjerne:
Laktosemonohydrat
Mikrokrystallinsk cellulose
Krysskarmellosenatrium
Pregelatinisert stivelse
Silikondioksid
Magnesiumstearat
Rødt og gult jernoksid
Filmdrasjé:
Laktosemonohydrat
Hypromellose
Titandioksid
Makrogol 3350
Rødt og svart jernoksid
Karnaubavoks
6.2 Uforlikeligheter
Ikke relevant.
6.3 Holdbarhet
3 år.
6.4 Oppbevaringsbetingelser
Skal ikke oppbevares over 30 °C.
Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.
6.5 Emballasje (type og innhold)
Esker med 14 filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger. Esker med 28 filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger. Esker med 30 filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger. Esker med 56 filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger. Esker med 84 tabletter filmdrasjerte i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger. Esker med 90 filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger. Esker med 98 tabletter filmdrasjerte i PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger.
Esker med 56 x 1 filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC/Perforerte aluminium endose blisterpakninger.
Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.
6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon
Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.
7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
EU/1/98/085/031
EU/1/98/085/034
9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE
Dato for første Markedsføringstillatelse: 18 desember 2003
Dato for siste fornyelse: 16 Oct 2008
10. OPPDATERINGSDATO
Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/
Kommentarer