Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Velg språk for nettsiden

Lamivudine Teva Pharma B.V. (lamivudine) – Preparatomtale - J05AF05

Updated on site: 08-Oct-2017

Medikamentets navnLamivudine Teva Pharma B.V.
ATC-kodeJ05AF05
Stofflamivudine
ProdusentTeva B.V.  

1.LEGEMIDLETS NAVN

Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg filmdrasjerte tabletter

Lamivudine Teva Pharma B.V. 300 mg filmdrasjerte tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg filmdrasjerte tabletter

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 150 mg lamivudin.

Lamivudine Teva Pharma B.V. 300 mg filmdrasjerte tabletter

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 300 mg lamivudin.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Filmdrasjert tablett

Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg filmdrasjerte tabletter

Lysegrå, diamantformede, bikonvekse filmdrasjerte tabletter med ca. 14,5 mm lengde og 7,0 mm bredde – preget med «L 150» og delestrek på en side og delestrek på den andre.

Tabletten kan deles i like doser.

Lamivudine Teva Pharma B.V. 300 mg filmdrasjerte tabletter

Grå, diamantformede, bikonvekse filmdrasjerte tabletter med ca. 18,0 mm lengde og 8,0 mm bredde – preget med «L 300» på en side og glatt på den andre.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Lamivudine Teva Pharma B.V. er indisert som en del av antiretroviral kombinasjonsbehandling for behandling av voksne og barn infisert av humant immunsviktvirus (HIV).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandlingen bør initieres av lege med erfaring i behandling av HIV-infeksjon.

Lamivudin er også tilgjengelig som mikstur til barn over tre måneder og som veier mindre enn 14 kg, eller for pasienter som ikke kan svelge tabletter.

Dosering

Voksne, ungdommer og barn (som veier minst 25 kg)

Anbefalte dosen av lamivudin er 300 mg daglig. Dette kan gis som enten 150 mg to ganger daglig eller 300 mg én gang daglig (se pkt. 4.4).

300 mg tabletten passer bare ved doseringer én gang daglig.

Barn (som veier mindre enn 25 kg)

Dosering i henhold til vektintervaller anbefales for Lamivudine Teva Pharma B.V. tabletter.

Barn som veier ≥ 20 kg til <25 kg: Den anbefalte dosen er 225 mg daglig. Den kan gis som enten 75 mg (en halv 150 mg tablett) om morgenen og 150 mg (en hel 150 mg tablett) om kvelden, eller 225 mg (en og en halv 150 mg tablett) én gang daglig.

Barn som veier 14 kg til <20 kg: Den anbefalte dosen er 150 mg daglig. Den kan gis som enten 75 mg (en halv 150 mg tablett) to ganger daglig, eller 150 mg (en hel 150 mg tablett) én gang daglig.

Barn fra tre måneders alder: Siden nøyaktig dose ikke kan oppnås med 300 mg tablett uten delestrek hos denne pasientpopulasjonen, er det anbefalt at Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg tablett med delestrek blir brukt og tilhørende instruksjoner for anbefalt dosering følges.

Barn under tre måneder: De begrensede dataene som er tilgjengelige, er utilstrekkelig til å kunne foreslå spesifikke doseringsanbefalinger (se pkt. 5.2).

Pasienter som endrer doseringsregimet fra to ganger daglig til én gang daglig, skal ta den anbefalte én gang daglig dosen (som beskrevet ovenfor) ca. 12 timer etter den siste to ganger daglig dosen og fortsette med den anbefalte én gang daglig dosen (som beskrevet ovenfor) ca. hver 24. time. Ved endring tilbake til et to ganger daglig doseringsregime, skal pasientene ta den anbefalte to ganger daglig dosen ca. 24 timer etter den siste én gang daglig dosen.

Spesielle pasientpopulasjoner

Eldre: Ingen spesifikke data finnes, men spesiell forsiktighet bør utvises i denne aldersgruppen pga. aldersrelaterte endringer som reduksjon i nyrefunksjon og endringer i hematologiske parametere.

Nedsatt nyrefunksjon: Lamivudin-konsentrasjonene er forhøyet hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon på grunn av redusert clearance. Dosen bør derfor justeres ved å bruke mikstur- formuleringen av lamivudin til pasienter hvor kreatininclearance er lavere enn 30 ml/min (se tabeller).

Doseringsanbefalinger – Voksne, ungdom og barn (som veier minst 25 kg):

Kreatininclearance (ml/min)

Første dose

Vedlikeholdsdose

≥50

300 mg

300 mg én gang daglig

 

eller

 

 

150 mg

150 mg to ganger daglig

30-<50

150 mg

150 mg én gang daglig

<30

Da lavere doser enn 150 mg er nødvendig,

 

anbefales bruk av mikstur.

15 til <30

150 mg

100 mg én gang daglig

5 til <15

150 mg

50 mg én gang daglig

<5

50 mg

25 mg én gang daglig

Det foreligger ikke data for bruk av lamivudin hos barn med nedsatt nyrefunksjon. Basert på antakelse om at kreatininclearance og lamivudinclearance er korrelert på tilsvarende måte hos barn som hos voksne, anbefales det at dosen til barn med nedsatt nyrefunksjon reduseres i henhold til deres kreatininclearance med samme forhold som hos voksne. En mikstur på 10 mg/ml kan være den mest hensiktsmessige formuleringen for å oppnå den anbefalte vedlikeholdsdosen for pediatriske pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Doseringsanbefalinger – barn fra minst 3 måneder og som veier mindre enn 25 kg:

Kreatininclearance (ml/min)

Første dose

Vedlikeholdsdose

8 mg/kg

8 mg/kg én gang daglig

 

eller

 

 

4 mg/kg

4 mg/kg to ganger daglig

30 til <50

4 mg/kg

4 mg/kg én gang daglig

15 til <30

4 mg/kg

2,6 mg/mg én gang daglig

5 til <15

4 mg/kg

1,3 mg/kg én gang daglig

<5

1,3 mg/kg

0,7 mg/kg én gang daglig

Nedsatt leverfunksjon: Data fra pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon viser at farmakokinetikken til lamivudin ikke påvirkes signifikant av nedsatt leverfunksjon. Basert på disse dataene er det ikke nødvendig med dosejusteringer hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon, med mindre de ikke også har nedsatt nyrefunksjon.

Administrasjonsmåte

Lamivudine Teva Pharma B.V. kan administreres med eller uten mat.

For å sikre at hele dosen blir administrert, bør tabletten(e) helst svelges uten at de knuses.

Et alternativ for pasienter som ikke kan svelge tabletter, er at tabletten(e) knuses og tilsettes i en liten mengde halvfast mat eller væske som inntas umiddelbart (se pkt. 5.2).

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Selv om effektiv viral suppresjon med antiretroviral behandling har vist å redusere risikoen for seksuell overføring av HIV-infeksjon betraktelig, kan en gjenværende risiko ikke utelukkes. Forholdsregler for å forhindre overføring bør tas i henhold til nasjonale retningslinjer.

Lamivudine Teva Pharma B.V. anbefales ikke brukt som monoterapi.

Nedsatt nyrefunksjon: Hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon, er terminal halveringstid for lamivudin i plasma økt på grunn av redusert clearance. Dosen bør derfor justeres (se pkt. 4.2).

Trippel nukleosid behandling: En høy forekomst av virologisk svikt og tidlig resistensutvikling har vært rapportert når lamivudin ble brukt i kombinasjon med tenofovirdisoproksilfumarat og abakavir, samt med tenofovirdisoproksilfumarat og didanosin som én gang daglig doseringsregime.

Opportunistiske infeksjoner: Pasienter som får Lamivudine Teva Pharma B.V. eller andre antiretrovirale midler kan fortsatt utvikle opportunistiske infeksjoner og andre komplikasjoner som en følge av HIV-infeksjon. Pasientene må derfor være under tett klinisk oppfølging av leger med erfaring i behandling av pasienter med HIV-assosierte sykdommer.

Pankreatitt: Tilfeller av pankreatitt har i sjeldne tilfeller forekommet. Det er imidlertid usikkert om disse tilfellene skyldtes den antiretrovirale behandlingen eller den underliggende HIV-infeksjonen. Behandlingen med Lamivudine Teva Pharma B.V. skal avsluttes umiddelbart dersom kliniske tegn, symptomer eller laboratorieverdier kan gi mistanke om pankreatitt.

Mitokondriell dysfunksjon etter eksponering in utero: Nukleos(t)idanaloger kan påvirke mitokondriefunksjonen i varierende grad, noe som er mest tydelig med stavudin, didanosin og zidovudin. Det er rapportert mitokondriell dysfunksjon hos HIV-negative spedbarn som in utero

og/eller post-natalt ble eksponert for nukleosidanaloger. Disse behandles hovedsakelig med regimer som inneholder zidovudin. De viktigste bivirkningene som er rapportert, er hematologiske forstyrrelser (anemi, nøytropeni) og metabolske forstyrrelser (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Disse bivirkningene har ofte vært forbigående. I sjeldne tilfeller har senere forekommende nevrologiske forstyrrelser blitt rapportert (hypertoni, kramper, unormal atferd). Om slike nevrologiske forstyrrelser er forbigående eller permanente er for tiden ukjent. Disse funnene skal vurderes for alle barn eksponert for nukleos(t)idanaloger in utero, som presenterer alvorlige kliniske funn med ukjent etiologi, spesielt nevrologiske funn. Disse funnene påvirker ikke gjeldende nasjonale retningslinjer for bruk av antiretroviral behandling av gravide kvinner for å forhindre vertikal overføring av HIV.

Vekt og metabolske parametre: Vektøkning og en økning i lipid- og glukosenivåene i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. Slike endringer kan være forbundet med både kontroll av sykdommen og livsstil. For lipider er det i noen tilfeller bevis for en behandlingseffekt, mens for vektøkning er det ingen sterke bevis som relaterer dette til noen spesiell behandling. For monitorering av lipidnivåer og glukose i blodet, vises det til etablerte retningslinjer for HIV-behandling. Lipidforstyrrelser skal behandles slik det anses klinisk hensiktsmessig.

Immunt reaktiveringssyndrom: Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt ved oppstart av antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART), kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener oppstå og medføre alvorlige kliniske tilstander, eller forverring av symptomer. Slike reaksjoner har særlig vært sett i løpet av de første ukene eller månedene etter oppstart av antiretroviral kombinasjonsbehandling. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitt, generaliserte og/eller fokale mykobakterieinfeksjoner og Pneumocystis carinii pneumonier. Ethvert symptom på inflammasjon bør utredes og om nødvendig bør behandling startes. Autoimmune sykdommer (som f.eks. Graves sykdom) er også rapportert å forekomme i den immune reaktiveringsfasen. Det rapporterte tidspunktet for utbrudd er imidlertid mer variabelt og disse hendelsene kan forekomme mange måneder etter behandlingsstart.

Leversykdom: Om lamivudin brukes samtidig for behandling av HIV og HBV, er ytterligere informasjon relatert til bruken av lamivudin i behandling av hepatitt B infeksjon tilgjengelig i preparatomtalen for lamivudin 100 mg.

Pasienter med kronisk hepatitt B eller C og som behandles med antiretroviral kombinasjonsterapi, har en økt risiko for alvorlige og potensielt fatale leverbivirkninger. Ved samtidig behandling med antivirale legemidler mot hepatitt B eller C, vennligst også referer til relevant produktinformasjon for disse legemidlene.

Om Lamivudine Teva Pharma B.V. seponeres hos pasienter med samtidig hepatitt B-virusinfeksjon, anbefales det periodisk monitorering av både leverfunksjonstester og markører for HBV replikasjon, ettersom seponering av lamivudin kan resultere i en akutt forverring av hepatitt (se preparatomtalen for lamivudin 100 mg).

Pasienter med tidligere leverdysfunksjon, inkludert kronisk aktiv hepatitt, har en økt forekomst av unormal leverfunksjon med antiretroviral kombinasjonsterapi, og må monitoreres etter standard praksis. Hvis det er tegn på forverring av leversykdom hos slike pasienter, må det vurderes opphold eller seponering av behandlingen (se pkt. 4.8).

Osteonekrose: Selv om det anses å være flere etiologiske faktorer (inkludert kortikosteroidbruk, alkoholinntak, alvorlig immunsuppresjon, høyere kroppsmasseindeks), er osteonekrose rapportert i særlig grad hos pasienter med fremskreden HIV-sykdom og/eller langtidseksponering overfor antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART). Pasienter bør rådes til å kontakte lege hvis de opplever leddverk og smerte, leddstivhet eller bevegelsesproblemer.

Lamivudine Teva Pharma B.V. bør ikke tas med noen andre legemidler som inneholder lamivudin eller legemidler som inneholder emtricitabin (se pkt. 4.5).

En kombinasjon av lamivudin og kladribin er ikke anbefalt (se pkt. 4.5).

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne.

Sannsynligheten for metabolske interaksjoner er lav på grunn av begrenset metabolisme og plasmaproteinbinding, samt nesten fullstendig clerance.

Administrasjon av trimetoprim/sulfametoksazol 160 mg/800 mg gir 40 % økning i lamivudin eksponering, p.g.a. trimetoprim komponenten; sulfametoksazol komponenten interagerte ikke. Med mindre pasienten har nedsatt nyrefunksjon, er imidlertid ikke dosejustering nødvendig (se pkt. 4.2). Lamivudin har ingen effekt på farmakokinetikken til trimetoprim eller sulfametoksazol. Når samtidig bruk er nødvendig må pasienten monitoreres klinisk. Samtidig administrasjon av lamivudin sammen med høye doser trimetoprim-sulfametoksazol i behandling av Pneumocystis carinii pneumonier (PCP) og toksoplasmose bør unngås.

Sannsynligheten for interaksjoner med andre legemidler (f.eks. trimetoprim) som administreres samtidig bør overveies, spesielt siden hovedruten for eliminasjon er renal utskillelse via det organiske, kationtransportsystemet. Andre legemidler (f.eks. ranitidin, cimetidin) elimineres kun delvis via denne mekanismen og er vist ikke å interagere med lamivudin. Nukleosidanalogene (f.eks. didanosin) som zidovudin elimineres ikke via denne mekanismen og det er lite sannsynlig at disse vil interagere med lamivudin.

En moderat økning i Cmax (28 %) for zidovudin ble observert ved samtidig inntak av lamivudin. Den totale eksponering (AUC) ble imidlertid ikke betydelig endret. Zidovudin hadde ingen effekt på lamivudins farmakokinetikk (se pkt. 5.2).

På grunn av likheter bør ikke Lamivudine Teva Pharma B.V. administreres samtidig med andre cytidinanaloger som emtricitabin. Lamivudine Teva Pharma B.V. skal heller ikke tas sammen med noen andre legemidler som inneholder lamivudin (se pkt. 4.4).

In vitro lamivudin hemmer den intracelluære fosforyleringen av kladribin og kan medføre en mulig risiko for effekttap av kladribin hvis disse legemidlene kombineres klinisk. Enkelte kliniske funn støtter også en mulig interaksjon mellom lamivudin og kladribin. Samtidig bruk av lamivudin og kladribin er derfor ikke anbefalt (se pkt. 4.4).

Da lamivudin ikke metaboliseres via CYP3A, er interaksjon med legemidler som metaboliseres via dette systemet (f.eks. proteasehemmere) lite sannsynlig.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Når man beslutter å bruke antiretroviral behandling av HIV infeksjon hos gravide kvinner, og som følge av dette reduserer risikoen for vertikal overføring av HIV til den nyfødte, må man som en generell regel ta med i betraktingen både data fra dyrestudier og klinisk erfaring fra gravide kvinner. Dyrestudier med lamivudin viste en økning i tidlig embryodød hos kaniner men ikke hos rotter (se pkt. 5.3). Det har blitt sett overføring via placenta av lamivudin hos mennesker.

Data fra gravide kvinner, med utfall av mer enn 1000 eksponeringer i første trimester og mer enn 1000 utfall etter eksponering i andre og tredje trimester av graviditeten, indikerer ikke potensiale for misdannelser og føto/neonatal-toksisitet. Lamivudine Teva Pharma B.V. kan brukes i løpet av graviditet hvis det er klinisk nødvendig. Risikoen for medfødte misdannelser hos mennesker er ikke sannsynlig basert på disse dataene.

Hos pasienter som også er infisert med hepatitt og blir behandlet med lamivudin og som deretter blir gravide bør det foretas en vurdering om sannsynligheten for å få tilbakefall av hepatitt ved behandlingsavbrudd.

Mitokondriell dysfunksjon

Nukleosid- og nukleotidanaloger har vist in vitro og in vivo å forårsake en varierende grad av mitokondriell skade. Det har vært rapporter om mitokondriell dysfunksjon hos spedbarn eksponert in utero og/eller postnatalt for nukleosidanaloger (se pkt. 4.4).

Amming

Etter peroral administrering ble lamivudin utskilt i morsmelk i samme konsentrasjoner som de som er funnet i serum. Basert på mer enn 200 mor/barn par behandlet for HIV, var serumkonsentrasjonene av lamivudin hos diende spedbarn med mødre behandlet for HIV svært lave (<4 % av morens serumkonsentrasjoner) og med en gradvis nedgang til udetekterbare nivåer til spedbarna når 24 ukers alder. Det finnes ingen tilgjengelige data angående sikkerhet ved bruk av lamivudin hos spedbarn yngre enn 3 måneder. Det anbefales at HIV-infiserte kvinner ikke under noen omstendigheter ammer sine spedbarn, for å unngå overføring av HIV.

Fertilitet

Dyrestudier viste at lamivudin ikke har noen effekt på fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Følgende bivirkninger er blitt rapportert ved behandling av HIV-sykdom med lamivudin:

Bivirkninger som kan anses å ha en mulig sammenheng med behandlingen er listet opp under, etter kroppssystem, organ klassifisering og absolutt frekvens. Frekvens er definert som svært vanlig (>1/10), vanlig (>1/100 til <1/10), mindre vanlig (>1/1000 til <1/100), sjelden (>1/10 000 til <1/1000) og svært sjelden (<1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

Mindre vanlige: Nøytropeni og anemi (begge i noen tilfeller alvorlig), trombocytopeni Svært sjeldne: Aplasi av røde blodceller

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Svært sjeldne: Laktacidose.

Nevrologiske sykdommer

Vanlige: Hodepine, søvnløshet.

Svært sjeldne: Perifer neuropati (eller parestesi).

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Vanlige: Hoste, nesesymptomer.

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige: Kvalme, oppkast, abdominalsmerter eller kramper, diaré.

Sjeldne: Pankreatitt, økning i serumamylase.

Sykdommer i lever og galleveier

Mindre vanlige: Forbigående økning i leverenzymer (ASAT, ALAT).

Sjeldne: Hepatitt.

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige: Utslett, alopeci.

Sjeldne: Angioødem.

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

Vanlige: Artralgi, muskelsykdommer.

Sjeldne: Rhabdomyolyse.

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Vanlige: Tretthet, utilpasshet, feber.

Kroppsvekt og nivåer av lipider og glukose i blodet kan øke i løpet av antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt ved oppstart av antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART), kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske infeksjoner oppstå. Autoimmune sykdommer (som f.eks. Graves sykdom) er også rapportert å forekomme i den immune reaktiveringsfasen. Det rapporterte tidspunktet for utbrudd er imidlertid mer variabelt og disse hendelsene kan forekomme mange måneder etter behandlingsstart (se pkt. 4.4).

Tilfeller av osteonekrose er rapportert, særlig hos pasienter med generelt kjente risikofaktorer, fremskreden HIV-sykdom eller langtidseksponering overfor antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART). Hyppigheten av dette er ikke kjent (se pkt. 4.4).

Pediatrisk populasjon

1206 HIV-infiserte pediatriske pasienter i alderen 3 måneder til 17 år ble inkludert i ARROW-studien (COL105677). Av disse fikk 669 pasienter abakavir og lamivudin enten én eller to ganger daglig (se pkt. 5.1). Ingen ytterligere sikkerhetsrelaterte hendelser har blitt sett hos pediatriske pasienter som ble dosert én eller to ganger daglig sammenlignet med voksne.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Administrering av lamivudin i veldig høye doser i akutte dyrestudier resulterte ikke i noen organtoksisitet. Begrenset mengde data er tilgjengelig vedrørende konsekvenser ved inntak av akutte overdoser hos mennesker. Det forekom ingen fatale utfall, og pasientene ble restituert. Ingen spesielle tegn eller symptomer har blitt sett som følge av slik overdose.

Hvis overdosering inntreffer bør pasienten monitoreres, og nødvendig standard støttebehandling gis. Siden lamivudin er dialyserbar, kan kontinuerlig hemodialyse forsøkes i behandling av overdosering, men dette er ikke undersøkt.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: nukleosidanalog, ATC-kode: J05A F05

Virkningsmekanisme

Lamivudin er en nukleosidanalog som har aktivitet mot humant immunsvikt virus (HIV) og mot hepatitt B-virus (HBV). Det metaboliseres intracellulært til den aktive enheten lamivudin-5’-trifosfat (TP). Hovedvirkningsmekanismen er kjedeterminering av viral revers-transkripsjon. Lamivudin-TP har selektiv hemmende effekt på HIV-1 og HIV-2 replikasjon in vitro; lamivudin er også aktiv mot

zidovudin-resistente kliniske isolater av HIV. Det er ikke sett antagonistiske effekter in vitro mellom lamivudin og andre antiretrovirale legemidler (testede legemidler: abakavir, didanosin, nevirapin og zidovudin).

Resistens

HIV-1 resistens mot lamivudin involverer utvikling av en M184V aminosyreforandring nær aktivitetssenteret for viral revers-transkriptase (RT). Denne varianten oppstår både in vitro og i HIV-1 infiserte pasienter som får lamivudin-inneholdende antiretroviral behandling. M184V mutanter viser sterkt redusert følsomhet for lamivudin og viser forminsket viral replikasjonsevne in vitro. In vitro studier indikerer at zidovudin-resistente virus isolater kan bli følsomme for zidovudin når de samtidig utvikler resistens mot lamivudin. Klinisk relevans av slike funn er allikevel ikke godt definert.

In vitro data antyder at å fortsette med lamivudin i antiretroviralt regime til tross for utviklingen av M184V kan gi gjenværende antiretroviral aktivitet (trolig ved nedsatt replikasjonskapasitet, såkalt viral fitness). Den kliniske relevansen av disse funnene er ikke etablert. De kliniske dataene som er tilgjengelige er riktignok svært begrensede, og utelukker enhver pålitelig konklusjon på feltet. Under alle omstendigheter bør initiering med følsomme nukleosid reverstranskriptasehemmere alltid foretrekkes fremfor å beholde behandling med lamivudin. Fortsatt behandling med lamivudin til tross for tilsynekomst av M184V mutasjon bør derfor kun vurderes i tilfeller der ingen andre aktive nukleosid reverstranskriptasehemmere er tilgjengelige.

Kryssresistens med hensyn på M184V RT er begrenset innen nukleosidhemmer gruppen av antiretrovirale midler. Zidovudin og stavudin opprettholder sine antiretrovirale aktiviteter mot lamivudin-resistente HIV-1. Abakavir opprettholder sin antiretrovirale aktivitet mot lamivudin- resistente HIV-1, og maskerer kun M184V mutasjonen. M184V RT mutanten viser en <4 ganger senkning i følsomhet mot didanosin; den kliniske betydningen av disse funnene er ukjent. In vitro følsomhetstesting har ikke blitt standardisert og resultater kan variere ut fra metodologiske faktorer.

Lamivudin viser lav cytotoksisitet overfor perifere blodlymfocytter, etablerte lymfocytter og monocytt-makrofag cellelinjer, og overfor flere benmargsstamceller in vitro.

Klinisk effekt og sikkerhet

I kliniske forsøk har lamivudin i kombinasjon med zidovudin blitt vist å redusere HIV-1 viral mengde og øke CD4-celle tall. Kliniske endepunktsdata indikerer at lamivudin i kombinasjon med zidovudin, resulterer i en signifikant reduksjon i risiko for sykdomsutvikling og mortalitet.

Bevis fra kliniske studier viser at lamivudin pluss zidovudin forsinker tilsynekomst av zidovudin resistente isolater i individer som ikke tidligere har fått antiretroviral behandling.

Lamivudin har blitt mye brukt som en komponent i antiretroviral kombinasjonsbehandling med andre retrovirale midler av samme gruppe (nukleoside reverstranskriptasehemmere) eller andre grupper (proteasehemmere, ikke-nukleoside reverstranskriptasehemmere).

Multippel antiretroviral terapi som inneholder lamivudin har vist seg å være effektivt hos pasienter som ikke tidligere har vært behandlet med antiretrovirale midler, likeså hos pasienter som viser virus med M184V mutasjoner.

Sammenhengen mellom in vitro følsomhet av HIV overfor lamivudin og klinisk respons mot behandling som inneholder lamivudin fortsetter å være under utforskning.

Ved en dose på 100 mg en gang daglig har lamivudin også vist seg å være effektiv i behandlingen av voksne pasienter med kronisk HBV-infeksjon (for detaljer om kliniske studier, se forskrivnings informasjon for lamivudin 100 mg). Allikevel har behandling av HIV-infeksjon kun vist seg å være effektiv med en daglig dose på 300 mg (i kombinasjon med andre retrovirale midler).

Lamivudin har ikke blitt spesielt undersøkt hos HIV-pasienter som også er infisert med HBV.

Dosering en gang daglig (300 mg en gang om dagen): En klinisk studie har vist tilsvarende effekt ved behandlingsregimene med lamivudin dosert en gang daglig, og lamivudin dosert to ganger daglig. Disse resultatene er oppnådd i en antiretroviral naiv populasjon, som primært består av asymptomatiske HIV-infiserte pasienter (CDC nivå A).

Pediatrisk populasjon

En randomisert sammenligning av behandling én gang daglig versus to ganger daglig med abakavir og lamivudin, ble gjort i en randomisert, multisenter, kontrollert studie av HIV-infiserte pediatriske pasienter. 1206 pediatriske pasienter i alderen 3 måneder til 17 år ble inkludert i ARROW-studien (COL105677) og ble dosert i henhold til vektbasert doseringsanbefalinger i Verdens helseorganisasjons retningslinjer for behandling (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Etter 36 uker med behandling to ganger daglig med abakavir og lamivudin ble 669 kvalifiserte forsøkspersoner randomisert til enten å fortsette med dosering to ganger daglig eller bytte til dosering én gang daglig med abakavir og lamivudin i minst 96 uker. Fra denne studien finnes det ikke kliniske data for barn yngre enn 1 år. Sammendrag av resultatene vises i tabellen nedenfor:

Virologisk respons basert på plasma HIV-1 RNA færre enn 80 kopier/ml ved uke 48 og uke 96 for randomiseringen av én gang daglig versus to ganger daglig abakavir + lamivudin i ARROW (observert analyse)

 

To ganger daglig

Én gang daglig

 

N (%)

N (%)

Uke 0 (etter ≥36 uker med behandling)

Plasma HIV-1 RNA

250/331 (76)

237/335 (71)

<80 kopier/ml

 

 

Risikoforskjell (én gang

-4,8 % (95 % KI -11,5 % til + 1,9 %), p = 0,16

daglig - to ganger

 

 

daglig)

 

 

 

Uke 48

 

Plasma HIV-1 RNA

242/331 (73)

236/330 (72)

<80 kopier/ml

 

 

Risikoforskjell (én gang

-1,6 % (95 % KI -8,4 % til +5,2 %), p = 0,65

daglig - to ganger

 

 

daglig)

 

 

 

Uke 96

 

Plasma HIV-1 RNA

234/326 (72)

230/331 (69)

<80 kopier/ml

 

 

Risikoforskjell (én gang

-2,3 % (95 % KI -9,3 % til +4,7 %), p = 0,52

daglig - to ganger

 

 

daglig)

 

 

I en farmakokinetisk studie (PENTA 15) med fire virologisk kontrollerte forsøkspersoner under

12 måneder gamle, ble behandlingen byttet fra abakavir pluss lamivudin-mikstur to ganger daglig til én gang daglig. Tre av forsøkspersonene hadde ikke målbar virusmengde og én hadde plasma HIV- RNA på 900 kopier/ml ved uke 48. Det ble ikke observert noe som forårsaket bekymring angående sikkerheten hos disse forsøkspersonene.

Det ble vist at gruppen som fikk abakavir + lamivudin én gang daglig, ikke fikk bedre resultater (var non-inferior) enn de som ble dosert to ganger daglig i henhold til en forhåndsspesifisert non- inferioritymargin på -12 %, for det primære endepunktet på <80 kopier/ml ved uke 48 og også ved uke 96 (sekundært endepunkt) og alle andre terskelverdier testet (<200 kopier/ml, <400 kopier/ml, <1000 kopier/ml), som alle sammen var godt innenfor non-inferioritymarginen. Analyser av undergrupper for heterogenisitet mellom én versus to ganger daglig viste ingen signifikant effekt av

kjønn, alder eller virusmengde på randomiseringstidspunktet. Konklusjonene støttet non-inferiority uavhengig av analyse metode.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Lamivudin absorberes godt fra mage-tarmkanalen. Biotilgjengeligheten av oral lamivudin hos voksne er normalt mellom 80–85 %. Etter peroral administrering er den gjennomsnittlige tiden (tmaks) til maksimal serumkonsentrasjon (Cmaks) omtrent en time. Basert på data derivert fra en studie med friske frivillige, ved terapeutisk dose på 150 mg to ganger daglig, er gjennomsnittlig (CV) steady-state Cmaks og Cmin av lamivudin i plasma henholdsvis 1,2 μg/ml (24 %) og 0,09 μg/ml (27 %). Gjennomsnittlig (CV) AUC over et doseringsintervall på 12 timer er 4,7 μg.t/ml (18 %). Ved terapeutisk dose på

300 mg en gang daglig, er gjennomsnittlig (CV) steady-state Cmaks, Cmin og 24 timers AUC henholdsvis 2,0 μg/ml (26 %), 0,04 μg/ml (34 %) og 8,9 μg.t/ml (21 %).

150 mg tabletten er bioekvivalent og doseproporsjonal med 300 mg tabletten med hensyn til AUC, Cmax og tmax. Administrering av lamivudintabletter er bioekvivalent med lamivudinmikstur med tanke på AUCog Cmax hos voksne. Absorpsjonsforskjeller er sett mellom voksne og pediatriske pasientpopulasjoner (se Spesielle pasientpopulasjoner).

Samtidig administrering av lamivudin med mat resulterte i en forsinkelse av tmaks og en lavere Cmaks (avtok med opptil 47 %). Mengden absorbert lamivudin (basert på AUC) ble imidlertid ikke påvirket.

Administrering av knuste tabletter sammen med en liten mengde halvfast mat eller drikke forventes ikke å ha innvirkning på den farmasøytiske kvaliteten, og det forventes derfor heller ikke innvirkning på den kliniske effekten. Denne konklusjonen er basert på farmakokinetiske og fysiokjemiske data som forutsetter at pasienten knuser og overfører 100 % av tabletten og inntar dette umiddelbart.

Samtidig administrasjon av zidovudin resulterer i en 13 % økning i zidovudin-eksponering og en 28 % økning i maksimale plasmanivåer. Dette anses ikke som signifikant med hensyn til pasientens sikkerhet og er derfor ikke nødvendig.

Distribusjon

Intravenøse studier med lamivudin har vist at gjennomsnittlig distribusjonsvolum er 1,3 l/kg. Den observerte halveringstid for eliminasjon er 5 til 7 timer. Gjennomsnittlig systemisk clearance av lamivudin er ca. 0,32 l/t/kg, med hovedsakelig renal utskillelse (>70 %) via kationtransportsystemet.

Lamivudin har lineær kinetikk innenfor det terapeutiske doseområdet og viser begrenset binding til det viktige plasmaproteinet albumin (<16 % - 36 % til serumalbumin in vitro).

Begrenset mengde data viser at lamivudin passerer til sentralnervesystemet og når cerebrospinalvæsken (CSF). 2-4 timer etter oral administrasjon var det gjennomsnittlige lamivudin CSF/serum konsentrasjon forholdet ca 0,12. Den sanne grad av CNS penetrasjon eller sammenhengen med noen klinisk effekt er ukjent.

Biotransformasjon

Den aktive enheten lamivudin-5’-trifosfat (TP) har forlenget terminal halveringstid i cellen (16 til 19 timer) sammenlignet med halveringstiden til lamivudin i plasma (5 til 7 timer). Hos 60 friske frivillige har lamivudin 300 mg en gang daglig vist seg å være farmakokinetisk ekvivalent ved steady state med lamivudin 150 mg to ganger daglig, med hensyn til intracellulær trifosfat AUC24 og Cmax.

Lamivudin utskilles hovedsakelig uforandret via nyrene. Sannsynligheten for metabolske interaksjoner med lamivudin og andre legemidler er liten på grunn av liten grad av levermetabolisme (5-10 %) og lav plasmaproteinbindingsgrad.

Eliminasjon

Studier på pasienter med nedsatt nyrefunksjon viser at eliminasjonen av lamivudin påvirkes av renal dysfunksjon. Dose reduksjon anbefales til pasienter med kreatininclearance ≤50 ml/min (se pkt. 4.2).

Interaksjon med trimetoprim, som er bestanddel i trimetoprim/sulfametoksazol, forårsaker 40 % økning i lamivudin eksponering ved terapeutiske doser. Dosejustering er ikke nødvendig, med mindre pasienten også har nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.5 og 4.2). Samtidig administrasjon av trimetoprim/sulfametoksazol og lamivudin hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon bør vurderes nøye.

Spesielle pasientpopulasjoner

Barn: Den absolutte biotilgjengeligheten av lamivudin (omtrent 5866 %) var redusert hos barn under 12 år. Hos barn førte administrasjon av tabletter til høyere plasma lamivudin AUCog Cmax enn mikstur. Barn som fikk lamivudin mikstur i henhold til anbefalt doseringsregime oppnådde plasma lamivudin eksponering innenfor samme verdiområde som den sett hos voksne. Barn som fikk lamivudin orale tabletter i henhold til anbefalt doseringsregime oppnådde høyere plasma lamivudineksponering enn barn som fikk lamivudin orale tabletter i henhold til anbefalt doseringsregime oppnådde høyere plasma lamivudin eksponering enn barn som fikk mikstur, fordi høyere mg/kg-doser blir administrert med tablettformuleringen, og tablettformuleringen har høyere biotilgjengelighet (se pkt. 4.2). Pediatriske farmakokinetiske studier med både mikstur og tablettformuleringene har vist at dosering én gang daglig fører til lik AUC0-24 som dosering to ganger daglig av den samme totale daglige dosen.

Det er begrensede farmakokinetiske data for pasienter som er yngre enn 3 måneder. Hos 1-uke gamle nyfødte var peroral lamivudin clearance redusert sammenlignet med pediatriske pasienter og dette skyldes sannsynligvis umoden nyrefunksjon og variabel absorpsjon. Derfor, for å oppnå samme eksponering som hos voksne og barn er en passende dose til nyfødte 4 mg/kg/dag. Glomerulusfiltrasjonsestimater antyder at for å oppnå samme eksponering som hos voksne og barn, kan en passende dose for barn fra og med seks uker være 8 mg/kg/dag.

Farmakokinetikkdata hentet fra 3 farmakokinetiske studier (PENTA 13, PENTA 15 og ARROW PK- understudien) med barn under 12 år. Dataene vises i tabellen nedenfor:

Sammendrag av «Steady-State»-plasma lamivudin AUC (024) (µg•t/ml) og statistiske sammenligninger for én og to ganger daglig administreringen på tvers av studier

 

 

Geometrisk

Geometrisk

GLS-

Studie

Aldersgruppe

gjennomsnitt av

gjennomsnitt av

gjennomsnitts-

 

 

dosering én gang

dosering to

forhold for

 

 

daglig av

ganger daglig av

sammenligning

 

 

lamivudin

lamivudin

av dosering én

 

 

8 mg/kg

4 mg/kg

kontra to ganger

 

 

(95 % Kl)

(95 % Kl)

daglig (90 % Kl)

ARROW PK-

3 til 12 år

13,0

12,0

1,09

understudie,

(N = 35)

(11,4,14,9)

(10,7, 13,4)

(0,979, 1,20)

del 1

 

 

 

 

PENTA 13

2 til 12 år

9,80

8,88

1,12

 

(N = 19)

(8,64, 11,1)

(7,67, 10,3)

(1,03, 1,21)

PENTA 15

3 til 36 måneder

8,66

9,48

0,91

 

(N = 17)

(7,46, 10,1)

(7,89, 11,40)

(0,79, 1,06)

I PENTA 15-studien er den geometriske gjennomsnittlige plasma AUC(024) (95 % KI) for lamivudin for de fire personene under 12 måneder som byttet fra to ganger daglig til én gang daglig

(se pkt. 5.1), 10,31 (6,26, 17,0) µg•t/ml for dosering én gang daglig og 9,24 (4,66, 18,3) µg•t/ml for dosering to ganger daglig.

Graviditet: Etter peroral administrasjon var farmakokinetikken til lamivudin i sluttfasen av svangerskapet den samme som hos ikke-gravide kvinner.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Administrasjon av høye doser lamivudin i toksisitetsstudier på dyr ble ikke assosiert med noen omfattende organtoksisitet. Ved de høyeste doseringsnivåene ble mindre effekter på indikatorer for lever- og nyrefunksjon sett sammen med enkelte reduksjoner i levervekt. Klinisk relevant effekter som ble identifisert var reduksjon i antall røde blodceller og nøytropeni.

Lamivudin var ikke mutagent i bakterietester, men som for mange andre nukleosidanaloger, viste det aktivitet i en in vitro cytogenetisk test og muselymfomtesten. Lamivudin var ikke gentoksisk in vivo ved doser som ga plasmakonsentrasjoner rundt 40-50 ganger høyere enn de forventede kliniske plasmanivåer. Da in vitro mutagen aktivitet av lamivudin ikke kunne bekreftes i in vivo-tester, konkluderes det med at lamivudin ikke utgjør noen gentoksisk risiko for pasienter som behandles.

En transplacental gentoksisitetsstudie gjennomført på aper sammenliknet zidovudin alene

med kombinasjonen av zidovudin og lamivudin ved human-ekvivalente eksponeringer. Studien viste at fostre eksponert in utero for kombinasjonen opprettholdt et høyere nivå av nukleosid analogt-DNA inkorporert i multiple føtale organer, og beviste at telomerer forkortes mer enn hos dem eksponert for zidovudin alene. Den kliniske betydningen av disse funnene er ukjent.

Resultatene fra karsinogensitetsstudier på rotter og mus med lamivudin over lengre tid viste ikke noe karsinogent potensial av betydning for mennesker.

En fertilitetsstudie hos rotter har vist at lamivudin ikke har noen effekt på fertilitet hos hannkjønn eller hunnkjønn.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Natriumstivelseglykolat (type A)

Magnesiumstearat

Tablettfilmdrasjering

Hypromellose 3cP

Hypromellose 6cP

Titandioksid

Makrogol 400

Polysorbat 80

Gult jernoksid

Svart jernoksid

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

2 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

Blisterpakninger

Hvit, ugjennomsiktig PVC/PVdC – aluminium blisterpakninger

Pakningsstørrelser à 20, 30, 60, 80, 90, 100 eller 500 filmdrasjerte tabletter

Tablettbeholdere

Hvit, ugjennomsiktig HDPE beholder med hvit, ugjennomsiktig polyetylen barnesikret skrulokk med forsegling.

Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg filmdrasjerte tabletter: 50 ml beholder à 60 filmdrasjerte tabletter.

Lamivudine Teva Pharma B.V. 300 mg filmdrasjerte tabletter: 60 ml beholder à 30 filmdrasjerte tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nederland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg filmdrasjerte tabletter

EU/1/09/596/001 20 tablets (blister)

EU/1/09/596/002 30 tablets (blister)

EU/1/09/596/003 60 tablets (blister)

EU/1/09/596/004 90 tablets (blister)

EU/1/09/596/005 100 tablets (blister)

EU/1/09/596/006 500 tablets (blister)

EU/1/09/596/007 60 tablets (boks)

EU/1/09/596/015 80 tablets (blister)

Lamivudine Teva Pharma B.V. 300 mg filmdrasjerte tabletter

EU/1/09/596/008 20 tabletter (blister)

EU/1/09/596/009 30 tabletter (blister)

EU/1/09/596/010 60 tabletter (blister)

EU/1/09/596/011 90 tabletter (blister)

EU/1/09/596/012 100 tabletter (blister)

EU/1/09/596/013 500 tabletter (blister)

EU/1/09/596/014 30 tabletter (bottle)

EU/1/09/596/016 80 tabletter (blister)

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 10. desember 2009.

Dato for siste fornyelse: 11. september 2014.

10.OPPDATERINGSDATO

{MM/ÅÅÅÅ}

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter