Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lartruvo (olaratumab) – Preparatomtale - L01XC27

Updated on site: 08-Oct-2017

Medikamentets navnLartruvo
ATC-kodeL01XC27
Stoffolaratumab
ProdusentEli Lilly Nederland B.V.

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Lartruvo 10 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Én ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning inneholder 10 mg olaratumab.

Hvert hetteglass med 19 ml inneholder 190 mg olaratumab.

Hvert hetteglass med 50 ml inneholder 500 mg olaratumab.

Olaratumab er et humant IgG1 monoklonalt antistoff produsert i murine (NS0) celler ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjelpestoff(er) med kjent effekt

Hvert hetteglass med 19 ml inneholder ca. 22 mg (1 mmol) natrium.

Hvert hetteglass med 50 ml inneholder ca. 57 mg (2,5 mmol) natrium.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning (sterilt konsentrat).

Konsentratet er en klar til lett opaliserende og fargeløs til svakt gul oppløsning uten synlige partikler.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Lartruvo i kombinasjon med doksorubicin er indisert til behandling av voksne pasienter med avansert bløtvevssarkom som ikke er aktuelle for kurativ behandling med kirurgi eller strålebehandling, og som ikke tidligere er behandlet med doksorubicin (se pkt. 5.1).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med olaratumab skal igangsettes og overvåkes av lege med erfaring innen onkologi. Pasienter skal overvåkes for tegn og symptomer på infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR) under infusjonen, og gjenopplivingsutstyr skal være tilgjengelig (se pkt. 4.4).

Dosering

Anbefalt dose av olaratumab er 15 mg/kg administrert som intravenøs infusjon på dag 1 og 8 av hver 3-ukers syklus inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Lartruvo administreres i kombinasjon med doksorubicin i opptil 8 behandlingssykluser, etterfulgt av Lartruvo som monoterapi hos pasienter uten sykdomsprogresjon. Doksorubicin gis på dag 1 av hver syklus etter infusjon av Lartruvo.

Premedisinering

Premedisinering med en H1-antagonist (f.eks. difenhydramin) og deksametason (eller tilsvarende legemidler) bør gis intravenøst 30–60 minutter før olaratumabdosene på dag 1 og dag 8 av syklus 1 hos alle pasienter. Ved påfølgende sykluser bør premedisinering med en H1-antagonist (f.eks. difenhydramin) gis intravenøst 30–60 minutter før hver dose med olaratumab.

Infusjonen bør avbrytes hos pasienter som får IRR grad 1 eller 2, og paracetamol, H1-antagonist og deksametason (eller tilsvarende legemidler) bør administreres ved behov. Ved alle påfølgende infusjoner bør det premedisineres med følgende (eller tilsvarende) legemidler: difenhydraminhydroklorid (intravenøst), paracetamol og deksametason.

Dersom intravenøs administrering av en H1-antagonist ikke er mulig, bør det gis tilsvarende alternativ premedisinering (f.eks. oral difenhydraminhydroklorid minst 90 minutter før infusjonen).

Dosejustering av olaratumab

Dosejustering av doksorubicin gjøres i henhold til gjeldende preparatomtale for doksorubicin.

Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR)

Anbefalinger for håndtering av olaratumab IRR vises i tabell 1.

Tabell 1 – Anbefalinger for håndtering av infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR)

Toksisitetsgrada

Anbefalinger for håndtering

 

(enhver forekomst)

• Stopp infusjonen

 

• Paracetamol, H1-antagonist og deksametason bør

 

administreres ved behov (se avsnittet om premedisinering)

 

• Når reaksjonen har gått tilbake gjenopptas infusjonen med

 

50 % redusert infusjonshastighetb

 

• Pasienten overvåkes for forverring av tilstanden

 

• For påfølgende infusjoner, se avsnittet om premedisinering

• Behandlingen med olaratumab seponeres umiddelbart og

 

permanent (se pkt. 4.4)

aGrad ifølge National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), versjon 4.03

bNår infusjonshastigheten er redusert på grunn av en infusjonsrelatert reaksjon grad 1 eller 2 er det anbefalt at den reduserte infusjonshastigheten benyttes for alle påfølgende infusjoner. Infusjonsvarigheten bør ikke overstige 2 timer.

Annen ikke-hematologisk toksisitet

Ved alvorlig ikke-hematologisk toksisitet grad > 3 som anses å være relatert til olaratumab, bør olaratumabdosen tilbakeholdes til toksisitet ≤ grad 1 eller til baselineverdier før behandling. For etterfølgende infusjoner bør dosen reduseres til 12 mg/kg for alvorlig toksisitet grad 3, og til 10 mg/kg for toksisitet grad 4. Dersom toksisitet grad 3 inntreffer igjen til tross for dosereduksjon, bør dosen reduseres ytterligere til 10 mg/kg. I tilfelle toksisitet grad 4 inntreffer igjen, bør behandling med olaratumab seponeres permanent.

Nøytropeni

Dersom det forekommer nøytropen feber/infeksjon eller nøytropeni grad 4 som varer i mer enn 1 uke, bør administrering av olaratumab opphøre midlertidig inntil absolutt nøytrofiltall er 1000/mikroliter eller høyere. Olaratumabbehandlingen bør deretter gjenopptas med redusert dose på 12 mg/kg. Dersom nøytropen feber/infeksjon eller nøytropeni grad 4 med varighet mer enn 1 uke inntreffer igjen til tross for reduksjonen, bør dosen reduseres ytterligere til 10 mg/kg.

Spesielle populasjoner

Eldre (> 65 år)

Data på gamle pasienter (> 75 år) er svært begrenset (se pkt. 4.8 og 5.1). Dosejusteringer ut over det som er anbefalt for den generelle pasientpopulasjonen er ikke nødvendig.

Nedsatt nyrefunksjon

Det er ikke utført formelle studier med olaratumab hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. PopPK data tyder på at det ikke er nødvendig med dosejustering hos pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Det foreligger ingen data vedrørende administrering av olaratumab hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (beregnet kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Det er ikke utført formelle studier med olaratumab hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. PopPK data tyder på at det ikke er nødvendig med dosejustering hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon. Det foreligger svært begrensede data vedrørende administrering av olaratumab hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon. Det foreligger ingen data for pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av olaratumab hos barn i alderen 0 til 18 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Etter fortynning med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning, administreres olaratumab som en intravenøs infusjon i løpet av ca. 60 minutter. Ved større infusjonsvolum, noe som kan være nødvendig hos pasienter som trenger høyere doser, bør infusjonsvarigheten forlenges slik at den maksimale infusjonshastigheten ikke overstiger 25 mg/minutt.

For instruksjoner vedrørende fortynning av dette legemidlet før administrering, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet(ene) eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Infusjonsrelaterte reaksjoner

Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR), inkludert anafylaktiske reaksjoner, ble rapportert i kliniske studier med olaratumab. Majoriteten av disse reaksjonene forekom under eller etter den første infusjonen med olaratumab. Symptomer på IRR omfattet rødme, kortpustethet, bronkospasme eller feber/frysninger, og i noen tilfeller manifestert som alvorlig hypotensjon, anafylaktisk sjokk eller dødelig hjertestans. Alvorlige IRR som anafylaktiske reaksjoner, kan forekomme til tross for premedisinering. Pasienter skal overvåkes for tegn og symptomer på IRR under infusjonen og gjenopplivingsutstyr må være tilgjengelig. For håndtering og dosejustering hos pasienter som opplever IRR grad 1 eller 2 under infusjonen, se pkt. 4.2. Premedisinering med difenhydraminhydroklorid (intravenøst), paracetamol og deksametason er anbefalt hos pasienter som har opplevd IRR grad 1 eller 2 tidligere. Olaratumab skal seponeres umiddelbart og permanent hos pasienter som opplever IRR grad 3 eller 4 (se pkt. 4.2 og pkt. 4.8).

Nøytropeni

Pasienter som behandles med olaratumab og doksorubicin har risiko for å utvikle nøytropeni (se pkt. 4.8). Nøytrofiltallet skal kontrolleres før dosering av olaratumab på dag 1 og dag 8 i hver syklus. Nøytrofiltallet skal overvåkes under behandlingen med olaratumab og doksorubicin, og støttende

behandling som antibiotika eller G-CSF administreres i henhold til lokale retningslinjer. Se pkt. 4.2 for dosejusteringer i forbindelse med nøytropeni.

Blødninger

Pasienter som behandles med olaratumab og doksorubicin har risiko for å få blødninger (se pkt. 4.8). Blodplatetallet skal kontrolleres før dosering av olaratumab på dag 1 og dag 8 i hver syklus. Koagulasjonsparametre skal overvåkes hos pasienter med forhold som predisponerer for blødning, slik som bruk av antikoagulantia. I en studie med olaratumab i kombinasjon med liposomal doksorubicin var det ett tilfelle av dødelig intrakraniell blødning hos en pasient som hadde hatt et fall under behandlingen.

Pasienter som tidligere er behandlet med antrasykliner

Risikoen for kardiotoksisitet øker med stigende kumulative doser av antrasykliner, inkludert doksorubicin. Det foreligger ingen data for kombinasjonen av olaratumab og doksorubicin hos pasienter som tidligere er behandlet med antrasykliner, inkludert doksorubicin (se pkt. 4.1).

Natriumfattig diett

Dette legemidlet inneholder 22 mg natrium per hetteglass med 19 ml og 57 mg natrium per hetteglass med 50 ml. Må tas i betraktning hos pasienter som er på en kontrollert natriumdiett.

Kardiotoksisitet

Doksorubicin kan forårsake kardiotoksisitet. Toksisitetsrisikoen øker med økende kumulative doser og er høyere hos individer med tidligere kardiomyopati, stråling av mediastinum eller eksisterende hjertesykdom. For å minimere doksorubicinrelatert kardiotoksisitet bør bruk av hensiktsmessige kardioprotektive tiltak (LVEF-måling slik som ECHO- eller MUGA-skanning, EKG-overvåking og/eller bruk av kardioprotektive midler) vurderes og planlegges hos alle pasienter før og under behandlingen.

Se preparatomtale for doksorubicin for anbefalinger vedrørende kardial overvåkning.

Pasienter i begge behandlingsgruppene som fikk 5 eller flere sykluser med doksorubicin i fase 2- studien, fikk deksrazoksan før hver doksorubicindose fra syklus 5 og utover. Dette for å minimere risikoen for doksorubicinrelatert kardiotoksisitet (se pkt. 4.8 og 5.1).

Nedsatt leverfunksjon

Ettersom doksorubicin metaboliseres raskt og elimineres primært via gallesystemet økes toksisiteten av doksorubicin hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Se preparatomtale for doksorubicin for relevant overvåkning av leverfunksjon og dosejustering av doksorubicin hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Olaratumab er et humant IgG1 monoklonalt antistoff. I en DDI (drug-drug interaction)-studie ble det ikke observert farmakokinetiske interaksjoner mellom olaratumab og doksorubicin hos pasienter. Ingen andre formelle DDI-studier med olaratumab og legemidler som vanligvis benyttes hos kreftpasienter, inkludert de med bløtvevssarkom (STS), (for eksempel antiemetika, analgetika, antidiarroika, orale kontraseptiva), er utført hos mennesker.

Ettersom monoklonale antistoffer ikke metaboliseres av cytokrom P450-enzymer (CYP) eller andre legemiddelmetaboliserende enzymer, forventes det ikke at hemming eller induksjon av disse enzymene ved samtidig administrering av legemidler, vil påvirke farmakokinetikken til olaratumab. Tilsvarende ventes ikke at olaratumab vil påvirke farmakokinetikken til samtidig administrerte legemidler.

Administrasjon av levende eller levende, svekkede vaksiner til pasienter som er immunkompromitterte av kjemoterapeutika, inkludert doksorubicin, kan medføre alvorlige eller dødelige infeksjoner.

Vaksinasjon med levende vaksiner bør unngås hos pasienter som får olaratumab i kombinasjon med doksorubicin.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner/prevensjon hos kvinner

Fertile kvinner skal rådes til å unngå å bli gravide under olaratumabbehandling, og de skal informeres om den potensielle risikoen for graviditetsforløpet og fosteret. Fertile kvinner skal rådes til å bruke sikker prevensjon under behandling, og i minst 3 måneder etter den siste dosen av olaratumab.

Graviditet

Det er ingen eller begrenset mengde data på bruk av olaratumab hos gravide kvinner. Reproduksjons- og utviklingstoksisitetsstudier med antimurint PDGFR-α-spesifikt antistoff hos mus viste føtale misdannelser og skjelettforandringer (se pkt. 5.3). Basert på virkningsmekanismen (se pkt. 5.1) har olaratumab potensiale til å forårsake fosterskade. Olaratumab er ikke anbefalt under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon, med mindre den potensielle nytten oppveier den potensielle risikoen for fosteret.

Amming

Det er ukjent om olaratumab blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Humant IgG skilles ut i morsmelk hos mennesker. Amming er derfor ikke anbefalt under behandling med olaratumab, og i minst 3 måneder etter den siste dosen.

Fertilitet

Det foreliggger ingen data på effekten av olaratumab på fertilitet hos mennesker.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Lartruvo har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. På grunn av hyppig forekomst av fatigue, skal pasienter rådes til å utvise forsiktighet ved bilkjøring eller bruk av maskiner.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Olaratumabbehandlede pasienter fra fase 2-studien

I olaratumab pluss doksorubicin-armen var de alvorligste bivirkningene (grad ≥ 3) som ble observert nøytropeni (54,7 %) og muskel- og skjelettsmerter (7,8 %).

De hyppigst forekommende bivirkningene var kvalme, muskel- og skjelettsmerter, nøytropeni og mukositt.

De hyppigste bivirkningene forbundet med permanent seponering av behandling forekom hos

3 (4,7 %) pasienter, hvorav de hyppigste var infusjonsrelaterte reaksjoner (3,1 %) og mukositt (1,6 %).

Kjent toksisitet rapportert for doksorubicin, som også er observert for kombinasjonen olaratumab og doksorubicin, er fatigue, anemi, trombocytopeni og alopesi. Se preparatomtalen for doksorubicin for fullstendig beskrivelse av alle bivirkninger forbundet med doksorubicinbehandling

Bivirkninger i tabellform

Bivirkninger som ble rapportert hos pasienter med bløtvevssarkom behandlet med olaratumab i kombinasjon med doksorubicin i fase 2-studien er listet opp nedenfor i tabell 2. Bivirkningene er listet opp etter MedDRA organklassesystem, frekvens og alvorlighetsgrad. Følgende konvensjon er brukt for klassifisering av frekvens:

Svært vanlige (≥ 1/10)

Vanlige (≥ 1/100 til < 1/10)

Mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100)

Sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000)

Svært sjeldne (< 1/10 000)

Innenfor hver frekvensgruppe er bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 2: Bivirkninger hos pasienter som får olaratumab pluss doksorubicin mot bløtvevssarkom under fase 2-delen av en fase 1b/2-studie

Organklassesystem

Bivirkninga

Frekvens -totalt

Sykdommer i blod og

Nøytropeni

Svært vanlige

Svært vanlige

lymfatiske organer

 

 

 

 

Lymfopeni

Svært vanlige

Vanlige

 

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

Hodepine

Svært vanlige

Ikke rapportert

Gastrointestinale

Diaré

Svært vanlige

Vanlige

sykdommer

Mukositt

Svært vanlige

Vanlige

 

Kvalme

Svært vanlige

Vanlige

 

Oppkast

Svært vanlige

Ikke rapportert

Sykdommer i muskler,

Muskel- og

Svært vanlige

Vanlige

bindevev og skjelett

skjelettsmerterb

 

 

Generelle lidelser og

Infusjonsrelaterte

Svært vanlige

Vanlige

reaksjoner på

reaksjoner

 

 

administrasjonsstedet

 

 

 

aReferer til NCI CTCAE kriterier (versjon 4.03) for hver toksisitetsgrad

bMuskel- og skjelettsmerter inkluderer artralgi, ryggsmerter, beinsmerter, flankesmerter, lyskesmerter, muskel- og skjelettsmerter i brystet, muskel- og skjelettsmerter, myalgi, muskelspasmer, nakkesmerter og smerter i ekstremitetene.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR)

IRR ble rapportert hos 12,5 % av pasientene, hovedsakelig som frysninger, feber eller dyspné. Alvorlige IRR, som også inkluderte ett fatalt tilfelle (se pkt. 4.4), ble rapportert hos 3,1 % av pasientene, hovedsakelig som kortpustethet, bevissthetstap og hypotensjon. Alle alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner forekom under eller umiddelbart etter den første administreringen av olaratumab.

Nøytropeni

I fase 2-studien var forekomst av nøytropeni 59,4 % (alle grader) og 54,7 % (grad 3) i olaratumab pluss doksorubicin-armen og 38,5 % (alle grader) og 33,8 % (grad 3) i armen med doksorubicin alene. Frekvens av febril nøytropeni var 12,5 % i olaratumab pluss doksorubicin-armen og 13,8 % i armen med doksorubicin alene. Se pkt. 4.2 for dosejusteringer.

Muskel- og skjelettsmerter

I fase 2-studien var forekomsten av muskel- og skjelettsmerter 64,1 % (alle grader) og 7,8 % (grad 3) i olaratumab pluss doksorubicinarmen, og 24,6 % (alle grader) og 1,5 % (grad 3) i armen med doksorubicin alene. For de fleste pasientene var smerten forbundet med den underliggende kreftsykdommen eller metastaser, eller allerede eksisterende eller samtidige tilstander. De fleste av disse hendelsene oppsto i de første 4 syklusene. Smerten kan vare fra noen få dager til 200 dager. Hos noen pasienter var smerten tilbakevendende. Smerten ble ikke forverret over tid eller når den kom tilbake.

Kardiotoksisitet

Ingen klinisk relevant forskjell i doksorubicinrelatert kardiotoksisitet ble sett mellom de to behandlingsarmene i studien. Frekvensen av hjertearytmier var sammenlignbar i begge armene (15,6 % i utprøvingsarmen og 15,4 % i kontrollarmen). Frekvensen av behandlingsutløst

hjertedysfunksjon var sammenlignbar i de to behandlingsarmene (7,8 % i utprøvingsarmen og 6,2 % i kontrollarmen).

Blødning

I fase 2-studien var hyppighet av blødninger som ble vurdert til å være forbundet med studiemedisin 3,1 % i begge behandlingsarmene. Alle disse hendelsene var grad 1/2 og var påvirket av flere faktorer. Tre grad ≥ 3 hendelser, inkludert en dødelig, ble rapportert for hele det kliniske utviklingsprogrammet for olaratumab (se pkt. 4.4).

Toksisitet hos eldre

Det var en høyere forekomst av grad ≥ 3 bivirkninger, bivirkninger som førte til seponering og en høyere frekvens av hematologisk toksisitet i den eldre populasjonen, sammenlignet med den generelle studiepopulasjonen (se pkt. 4.2). Seponeringsfrekvensen var sammenlignbar mellom behandlingsarmene på tvers av alle aldersgrupper.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det er ingen erfaring med overdosering av Lartruvo i kliniske studier hos mennesker. I en fase 1- studie ble Lartruvo administrert opptil 20 mg/kg på dag 1 og 8 av en 21-dagers syklus uten å nå maksimal tolerert dose. Bruk støttebehandling i tilfelle overdosering. Det er ingen kjente antidot for overdosering av Lartruvo.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastisk middel, monoklonalt antistoff, ATC-kode: L01X C27

Virkningsmekanisme

Olaratumab er en antagonist til blodplatederivert vekstfaktorreseptor-α (PDGFR-α), uttrykt på tumorer og stromaceller. Olaratumab er et målrettet, rekombinant, fullt ut humant immunoglobulin G subklasse 1 (IgG1) monoklonalt antistoff som spesifikt binder PDGFR-α, blokkerer PDGF AA-, -BB- og –CCbinding og reseptoraktivering. Som et resultat hemmer olaratumab PDGFR-α-signalveien i tumorer og stromaceller in vitro. I tillegg har olaratumab vist å forstyrre PDGFR-α-signalveien i tumorceller og hemme tumorvekst in vivo.

Immunogenisitet

Som for alle terapeutiske proteiner er det et potensiale for immunogenisitet.

Generelt ble det sett en lav forekomst av både behandlingsutløste antistoffer mot legemidlet og nøytraliserende antistoffer i prøver fra kliniske studier.

Klinisk effekt og sikkerhet

Effekt og sikkerhet av olaratumab ble vurdert i en fase 1b/2 multisenterstudie på antrasyklin-naive pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet avansert bløtvevssarkom som ikke var aktuelle for

kurativ kirurgi eller strålebehandling. Pasienter med gastrointestinal stromal tumor (GIST) eller Kaposis sarkom ble ikke inkludert. Fase 2-delen av studien var en randomisert, åpen studie med olaratumab pluss doksorubicin versus doksorubicin alene. Totalt 133 pasienter ble randomisert, hvorav 129 fikk minst én dose med studiebehandling (64 i olaratumab pluss doksorubicin-armen og 65 i armen med doksorubicin). Pasienter måtte ha histologisk eller cytologisk bekreftet avansert bløtvevssarkom og ECOG performance status på 0-2. Randomisering ble stratifisert etter PDGFR-α- uttrykk (positiv versus negativ), antall tidligere behandlingslinjer (0 versus 1 eller flere linjer), histologisk tumortype (leiomyosarkom, synovialsarkom og andre) og ECOG performance status (0 eller 1 versus 2).

Pasienter ble randomisert i forholdet 1:1 til enten olaratumab (15 mg/kg) på dag 1 og dag 8 pluss doksorubicin (75 mg/m²) på dag 1 av hver 21-dagers syklus i opptil 8 sykluser, eller doksorubicin (75 mg/m2) alene på dag 1 av hver 21-dagers syklus, også i opptil 8 sykluser. Olaratumab og doksorubicin ble administrert som intravenøs infusjon. I syklus 5 til 8 i begge armene kunne

deksrazoksan (dosert i forholdet 10:1 til administrert doksorubicindose) administreres på dag 1 av hver behandlingssyklus, etter utprøvers vurdering, for å redusere potensiell doksorubicinrelatert kardiotoksisitet. Alle pasienter som fikk flere enn 4 sykluser med doksorubicin fikk deksrazoksan. Pasienter i olaratumab pluss doksorubicin-armen kunne fortsette med olaratumab som monoterapi inntil sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet eller andre grunner for seponering av behandlingen oppstod.

Demografi og baselinekarakteristika var sammenlignbare mellom behandlingsarmene i fase 2-delen av den kliniske studien. Median alder var 58 år med 42 pasienter ≥ 65 år. 86,4 % av pasientene var kaukasiske. Flere enn 25 forskjellige undergrupper av bløtvevssarkom var representert i studien. De hyppigste var leiomyosarkom (38,4 %), udifferensiert pleomorft sarkom (18,1 %) og liposarkom (17,3 %). Andre undergrupper forekom sjelden. Pasienter hadde fått 0-4 behandlingslinjer for behandling av avansert sykdom tidligere, men hadde ikke tidligere fått behandling med antrasykliner. Antall pasienter som fikk systemisk behandling etter studien var lik mellom behandlingsarmene. Ti pasienter i olaratumab pluss doksorubicin-armen og 5 pasienter i doksorubicinarmen fikk kun strålebehandling etter studien. Tre pasienter i olaratumab pluss doksorubicin-armen og 1 pasient i doksorubicinarmen fikk kun kirurugi etter studien. To pasienter i olaratumab pluss doksorubicin- armen og ingen i doksorubicinarmen fikk både strålebehandling og kirurgi etter studien.

Median kumulativ dose av doksorubicin var 487,6 mg/m2 i olaratumab pluss doksorubicin-armen, og 299,6 mg/m2 i armen med doksorubicin alene. Det primære effektendepunktet var progresjonsfri overlevelse (PFS) ifølge utprøvers vurdering. De viktigste sekundære effektendepunktene var totaloverlevelse (OS) og objektiv responsrate (ORR) (se tabell 3). Studien nådde sitt primære endepunkt (PFS). PFS var ifølge en post-hoc, blindet, uavhengig vurdering 8,2 måneder vs.

4,4 måneder, HR = 0,670; p = 0,1208. For totalpopulasjonen ble en statistisk signifikant forbedring i OS sett i olaratumab pluss doksorubicin-armen, sammenlignet med behandling med doksorubicin alene. Hovedanalysen ble foretatt i de to undergruppene: leiomyosarkom (LMS) og ikke-LMS (andre). Undergruppeanalyser av OS er vist i figur 2. Forskjellen i objektiv responsrate [komplett respons (KR) + delvis respons (DR)] ifølge utprøvers vurdering, var ikke statistisk signifikant (18,2 % vs 11,9 % hos pasienter randomisert til olaratumab pluss doksorubicin sammenlignet med pasienter randomisert til doksorubicin).

Effektresultater er vist i tabell 3 og figur 1 og 2.

Tabell 3. Oppsummering av overlevelsesdata – ITT-populasjon

 

Lartruvo pluss doksorubicin

 

Doksorubicin alene

 

(n = 66)

 

(n = 67)

Progresjonsfri overlevelse, måneder*

 

 

 

Median (95 % KI)

6,6 (4,1, 8,3)

 

4,1 (2,8, 5,4)

Hasard ratio (95 % KI)

0,672 (0,442, 1,021)

p-verdi

0,0615**

Total overlevelse, måneder

 

 

 

Median (95 % KI)

26,5 (20,9, 31,7)

 

14,7 (9,2, 17,1)

Hasard ratio (95 % KI)

0,463 (0,301, 0,710)

p-verdi

0,0003

 

Forkortelser: KI = konfidensintervall

*Etter utprøvers vurdering

**Nådde protokolldefinert signifikansnivå for fase II på 0,19

Figur 1. Kaplan-Meier-kurver for total overlevelse for Lartruvo pluss doksorubicin versus doksorubicin alene

Figur 2. Forest plot for undergruppeanalyse av total overlevelse (ITT-populasjon)

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med olaratumab i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved bløtvevssarkom (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

Dette legemidlet er blitt godkjent ved såkalt betinget godkjenning, i påvente av ytterligere dokumentasjon for legemidlet. Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) vil, minst en gang i året, evaluere ny informasjon om legemidlet og denne preparatomtalen vil bli oppdatert etter behov.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Olaratumab administreres kun som en intravenøs infusjon.

Distribusjon

Det gjennomsnittlige (CV %) distribusjonsvolumet for olaratumab ved steady state (Vss) var 7,7 l (16 %), basert på en populasjonsfarmakokinetisk (PopPK) modell.

Eliminasjon

Gjennomsnittlig (CV %) clearance for olaratumab var 0,56 l/dag (33 %), basert på en populasjonsfarmakokinetisk (PopPK) modell.

Dette tilsvarer en gjennomsnittlig terminal halveringstid på ca. 11 dager.

Spesielle populasjoner

Basert på en PopPK-analyse hadde alder, kjønn og rase ingen klinisk relevant effekt på farmokinetikken til olaratumab. Clearance og distribusjonsvolum hadde en positiv korrelasjon med kroppsvekt.

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen formelle studier er utført for å evaluere effekten av nedsatt nyrefunksjon på farmakokinetikken til olaratumab. Basert på en PopPK-analyse ble det ikke observert noen klinisk relevante forskjeller i clearance av olaratumab hos pasienter med lett (beregnet kreatininclearance [CrCl] 60-89 ml/min,

n = 43) eller moderat (CrCl 30-59 ml/min, n = 15) nedsatt nyrefunksjon, sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 85). Det var ingen tilgjengelige data fra pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CrCl 15-29 ml/min).

Nedsatt leverfunksjon

Ingen formelle studier er utført for å evaluere effekten av nedsatt leverfunksjon på farmakokinetikken til olaratumab. Basert på en PopPK-analyse ble det ikke observert noen klinisk relevante forskjeller i clearance av olaratumab hos pasienter med lett (totalbilirubin innenfor øvre normalgrense [ULN] og ASAT > ULN eller totalbilirubin > 1,0-1,5 ganger ULN og ethvert ASAT-nivå, n = 16) eller moderat (totalbilirubin > 1,5-3,0 ganger ULN, n = 1) nedsatt leverfunksjon, sammenlignet med pasienter med normal leverfunksjon (totalbilirubin og ASAT ≤ ULN, n = 126). Det var ingen tilgjengelige data fra pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (totalbilirubin > 3,0 ganger ULN og ethvert ASAT-nivå).

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell risiko for mennesker basert på toksisitetstester ved gjentatt dosering hos aper.

Det er ikke utført dyrestudier for å undersøke olaratumab for potensiell karsinogenitet, gentoksisitet eller nedsatt fertilitet. Administrering av 50 og 150 mg/kg av et antimurint PDGFR-α surrogat antistoff til drektige mus under organogenesen resulterte i økte misdannelser (unormal utvikling av øyelokk) og skjelettforandringer (ekstra forbeningssted frontalt/parietalt). De føtale effektene hos mus som fikk administrert surrogatantistoffet oppstod ved eksponeringer som var lavere enn AUC- eksponeringen ved maksimal anbefalt human dose på 15 mg/kg olaratumab.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Mannitol (E421)

Glysin (E640)

Natriumklorid

L-histidinmonohydrokloridmonohydrat

L-histidin

Polysorbat 20 (E432)

Vann til injeksjonsvæsker

6.2Uforlikeligheter

Dette legemidlet skal ikke administreres eller blandes med oppløsninger som inneholder glukose.

6.3Holdbarhet

Uåpnet hetteglass

2 år.

Etter fortynning

Dette legemidlet inneholder ikke konserveringsmidler. Den doseringsklare oppløsningen bør derfor brukes umiddelbart. Hvis den ikke brukes umiddelbart, skal den doseringsklare oppløsningen

oppbevares i kjøleskap ved 2 °C til 8 °C i opptil 24 timer, og ved romtemperatur (opptil 25 °C) i opptil ytterligere 8 timer, forutsatt at fortynningen har skjedd under aseptiske forhold. Oppbevaringstidene inkluderer infusjonsvarigheten.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 °C – 8 °C).

Skal ikke fryses.

Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

Oppbevaringsbetingelser etter fortynning av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

19 ml oppløsning i et hetteglass (type I glass) med klorbutylelastomer propp, aluminiumsforsegling og polypropylenlokk.

50 ml oppløsning i et hetteglass (type I glass) med klorbutylelastomer propp, aluminiumsforsegling og polypropylenlokk.

Pakning med 1 hetteglass med 19 ml.

Pakning med 2 hetteglass med 19 ml.

Pakning med 1 hetteglass med 50 ml.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Klargjør infusjonsoppløsningen ved bruk av aseptisk teknikk for å sikre steriliteten av den tilberedte oppløsningen.

Hvert hetteglass er kun beregnet til engangsbruk. Ikke rist hetteglasset. Undersøk innholdet i hetteglasset for partikler og misfarging (konsentratet til infusjonsvæsken skal være klart til lett opaliserende og fargeløst til svakt gult uten synlige partikler) før administrering. Hetteglasset skal kasseres dersom det oppdages partikler eller misfarging. Beregn nødvendig dose og volum av olaratumab for tilberedning av infusjonsoppløsningen. Hetteglassene inneholder 190 mg eller 500 mg som en 10 mg/ml oppløsning av olaratumab. Som fortynningsmiddel brukes kun natriumklorid

9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning.

Ved bruk av ferdigfylt beholder til intravenøs infusjon

Basert på beregnet volum av olaratumab fjernes tilsvarende volum av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning fra den den ferdigfylte 250 ml i.v.-beholderen. Det beregnede volumet av olaratumab overføres aseptisk til i.v.-beholderen. Beholderen bør vendes forsiktig opp og ned for å sikre tilstrekkelig blanding. Infusjonsvæsken SKAL IKKE FRYSES ELLER RISTES.

Ved bruk av tom beholder til intravenøs infusjon

Det beregnede volumet av olaratumab overføres aseptisk til en tom i.v.-beholder. Tilsett en tilstrekkelig mengde natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning til beholderen, slik at totalvolumet blir 250 ml. Beholderen bør vendes forsiktig opp og ned for å sikre tilstrekkelig blanding. Infusjonsvæsken SKAL IKKE FRYSES ELLER RISTES.

Olaratumab infusjonsoppløsning administreres i løpet av 60 minutter via en separat infusjonsslange. Slangen med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning bør skylles på slutten av infusjonen.

Ubrukt olaratumab som er igjen i hetteglasset skal kasseres, siden legemidlet ikke inneholder antimikrobielle konserveringsmidler.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83

3528 BJ Utrecht

Nederland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/16/1143/001-003

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 13. februar 2017

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter