Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Laventair (umeclidinium bromide / vilanterol) – Preparatomtale - R03AL03

Updated on site: 08-Oct-2017

Medikamentets navnLaventair
ATC-kodeR03AL03
Stoffumeclidinium bromide / vilanterol
ProdusentGlaxo Group Ltd

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

LAVENTAIR 55 mikrogram/22 mikrogram inhalasjonspulver, dosedispensert

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver inhalasjon avgir en dose (dosen som kommer ut fra munnstykket) på 65 mikrogram umeklidinium- bromid tilsvarende 55 mikrogram umeklidinium og 22 mikrogram vilanterol (som trifenatat). Dette tilsvarer en oppmålt dose på 74,2 mikrogram umeklidiniumbromid tilsvarende 62,5 mikrogram umeklidinium og 25 mikrogram vilanterol (som trifenatat).

Hjelpestoff med kjent effekt

Hver avgitte dose inneholder omtrent 25 mg laktose (som monohydrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Inhalasjonspulver, dosedispensert (inhalasjonspulver).

Hvitt pulver i en lysegrå inhalator (ELLIPTA) med et rødt beskyttelseslokk og en doseteller.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

LAVENTAIR er indisert til regelmessig bronkodilaterende behandling for å kontrollere symptomer hos voksne pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (kols).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Voksne

Anbefalt dose er én inhalasjon med LAVENTAIR 55/22 mikrogram én gang daglig.

LAVENTAIR bør administreres én gang daglig til samme tid hver dag for å opprettholde bronkodilatasjon. Maksimal dose er én inhalasjon med LAVENTAIR 55/22 mikrogram én gang daglig.

Spesieller pasientgrupper

Eldre pasienter

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter over 65 år.

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Nedsatt leverfunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon. Bruk av LAVENTAIR har ikke blitt studert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon og bør brukes med forsiktighet.

Pediatrisk populasjon

Det er ikke relevant å bruke LAVENTAIR i den pediatriske populasjonen (under 18 år) ved indikasjonen kols.

Administrasjonsmåte

LAVENTAIR skal kun brukes til inhalasjon.

Instruksjoner for bruk:

Instruksjonene for inhalatoren med 30 doser (30 dagers forbruk) som vist under gjelder også for inhalatoren med 7 doser (7 dagers forbruk).

ELLIPTA inhalatoren inneholder oppmålte doser og er klar til bruk.

Inhalatoren er pakket i en folieboks som inneholder en pose med tørrstoff for å redusere fuktighet. Posen med tørrstoff bør kastes og skal ikke åpnes, spises eller inhaleres. Pasienten må informeres om at folieboksen ikke bør åpnes før man er klar til å inhalere en dose.

Inhalatoren vil være i en “lukket” stilling når den først tas ut av den forseglede folieboksen.

Pasienten bør skrive datoen for når inhalatoren skal ”kastes innen” på et eget felt på inhalatorens etikett. Datoen for ”kastes innen” er 6 uker fra folieboksen først ble åpnet. Etter denne datoen bør ikke inhalatoren brukes lenger. Folieboksen kan kastes etter åpning.

Dersom beskyttelseslokket på inhalatoren åpnes og lukkes uten at dosen blir inhalert, vil dosen mistes. Dosen vil da være trygt forvart i inhalatoren, men den vil ikke lenger være mulig å inhalere.

Det er ikke mulig, ved et uhell, å få i seg ekstra legemiddel eller en dobbel dose i én inhalasjon

a) Klargjøre en dose

Åpne beskyttelseslokket når du er klar til å ta en dose. Inhalatoren bør ikke ristes.

Skyv beskyttelselokket ned til du hører et “klikk”. Legemidlet er nå klargjort for inhalasjon.

Doseindikatoren teller ned med 1 for å vise dette. Dersom dosetelleren ikke teller ned når du hører et “klikk”, vil ikke inhalatoren avgi legemiddel. Ta den med til et apotek for å rådføre deg.

b) Hvordan inhalere legemidlet

Hold inhalatoren bort fra munnen din og pust ut så lenge det er behagelig. Ikke pust ut gjennom inhalatoren. Munnstykket skal plasseres mellom leppene dine og leppene skal slutte tett rundt munnstykket. Ikke dekk over luftkanalen med fingrene dine under bruk.

Inhaler med ett langt, jevnt og dypt åndedrag. Hold pusten så lenge som mulig (minst 3-4 sekunder).

Fjern inhalatoren fra munnen din.

Pust ut sakte og forsiktig.

Det kan være at du ikke vil kunne smake eller føle medisinen, selv når du bruker inhalatoren riktig. Munnstykket på inhalatoren kan rengjøres med en tørr klut før du lukker beskyttelseslokket.

c) Lukk inhalatoren

Skyv beskyttelseslokket opp så langt det går, for å beskytte munnstykket.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Astma

Umeklidinium/vilanterol bør ikke brukes hos pasienter med astma siden det ikke har blitt studert i denne pasientpopulasjonen.

Paradoksal bronkospasme

Som med annen inhalasjonsbehandling, kan behandling med umeklidinium/vilanterol føre til paradoksal bronkospasme som kan være livstruende. Behandling med umeklidinium/vilanterol må seponeres umiddelbart dersom paradoksal bronkospasme oppstår og alternativ behandling må påbegynnes om nødvendig.

Ikke til bruk ved akutte anfall

Umeklidinium/vilanterol er ikke indisert til behandling av akutte anfall av bronkospasme.

Forverring av sykdom

Økende bruk av korttidsvirkende bronkodilatorer for å lindre symptomer indikerer en redusert kontroll av sykdommen. Dersom en forverring av kols oppstår i løpet av behandling med umeklidinium/vilanterol, bør det foretas en ny vurdering av pasienten og behandlingsregimet for kols.

Kardiovaskulære effekter

Kardiovaskulære effekter som hjertearrytmier, f.eks atrieflimmer og takykardi, kan sees etter bruk av muskarinreseptor-antagonister og sympatomimetika, inkludert umeklidinium/vilanterol. Pasienter med klinisk signifikant ukontrollert kardiovaskulær sykdom ble ekskludert fra kliniske studier. Derfor bør umeklidinium/vilanterol brukes med forsiktighet hos pasienter med alvorlig kardiovaskulær sykdom.

Antimuskarinerg aktivitet

På grunn av den antimuskarinerge aktiviteten, bør umeklidinium/vilanterol brukes med forsiktighet hos pasienter med urinretensjon eller med trangvinkelglaukom.

Hypokalemi

Beta2-adrenerge agonister kan gi betydelig hypokalemi hos noen pasienter som potensielt kan få kardiovaskulære bivirkninger. Reduksjon av kalium i serum er vanligvis forbigående og krever ikke tilskudd.

Ingen kliniske relevante effekter av hypokalemi ble observert i kliniske studier med umeklidinium/vilanterol ved anbefalt terapeutisk dose. Forsiktighet bør utvises når umeklidinium/vilanterol brukes samtidig med andre legemidler som også potensielt kan forårsake hypokalemi (se pkt. 4.5).

Hyperglykemi

Beta2-adrenerge agonister kan gi forbigående hyperglykemi hos noen pasienter.

Ingen kliniske relevante effekter på plasmaglukose ble observert i kliniske studier med umeklidinium/vilanterol ved anbefalt terapeutisk dose. Ved initiering av behandling med umeklidinium/vilanterol bør plasmaglukose monitoreres tettere hos pasienter med diabetes.

Samtidige lidelser

Umeklidinium/vilanterol bør brukes med forsiktighet hos pasienter med krampelidelser eller tyreotoksikose og hos pasienter som er uvanlig følsomme overfor beta2-adrenerge agonister.

Hjelpestoffer

Dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Beta-adrenerge antagonister

Legemidler som inneholder beta-adrenerge antagonister kan svekke eller blokkere effekten av beta2-adrenerge agonister, som vilanterol. Samtidig bruk av enten ikke-selektive eller selektive beta- adrenerge antagonister bør unngås med mindre det er helt nødvendige grunner for bruk.

Metabolske- og transportørbaserte interaksjoner

Vilanterol er et substrat for cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, klaritromycin, itrakonazol, ritonavir, telitromycin) kan hemme metabolismen av, og øke den systemiske eksponeringen for, vilanterol. Samtidig bruk av ketokonazol (400 mg) hos friske frivillige økte gjennomsnittlig vilanterol AUC(0-t) og Cmax, med henholdsvis 65 % og 22 %. Økningen i vilanterol- eksponering var ikke assosiert med en økning i beta-adrenerg agonist-relaterte systemiske effekter på hjerterytmen, kalium i blod eller QT-intervallet (korrigert ved bruk av Fridericia metoden). Forsiktighet bør utvises når umeklidinium/vilanterol brukes samtidig med ketokonazol og andre kjente sterke CYP3A4- hemmere grunnet mulig økt systemisk eksponering for vilanterol og påfølgende økt potensiale for bivirkninger. Verapamil, en moderat CYP3A4-hemmer, ga ingen påvirkning av farmakokinetikken til vilanterol.

Umeklidinium er et substrat for cytokrom P450 2D6 (CYP2D6). Steady-state farmakokinetikken til umeklidinium ble vurdert i friske frivillige som manglet CYP2D6 (poor metabolisers). Ingen effekt i umeklidinium AUC eller Cmax ble observert ved en 8-ganger høyere dose. Omtrent 1,3-ganger økning i umeklidinium AUC ble observert ved en 16-ganger høyere dose, ingen effekt ble sett på umeklidinium Cmax. Basert på størrelsen på disse endringene, er ingen klinisk relevante legemiddelinteraksjoner forventet når umeklidinium/vilanterol er brukt samtidig med CYP2D6-hemmere eller når administrert til pasienter som har en genetisk mangel i CYP2D6 aktivitet (poor metabolisers).

Både umeklidinium og vilanterol er substrater for P-glykoprotein transporteren (P-gp). Effekten av den moderate P-gp hemmeren verapamil (240 mg én gang daglig) på steady-state farmakokinetikken til umeklidinium og vilanterol ble vurdert hos friske frivillige. Ingen effekt av verapamil ble observert på umeklidinium eller vilanterol Cmax. Omtrent 1,4-ganger økning i umeklidinium AUC ble observert, ingen effekt ble sett på vilanterol AUC. Basert på størrelsen på disse endringene, er ingen klinisk relevante legemiddelinteraksjoner forventet når umeklidinium/vilanterol brukes samtidig med P-gp hemmere.

Andre muskarinantagonister og sympatomimetika

Samtidig bruk av umeklidinium/vilanterol og andre langtidsvirkende muskarinantagonister, langtidsvirkende beta2-adrenerge agonister eller legemidler som inneholder en av disse komponentene er ikke studert og er ikke anbefalt da det kan forsterke kjente bivirkninger av muskarinantagonister eller beta2-adrenerge agonister til inhalasjon (se pkt 4.4 og pkt 4.9).

Hypokalemi

Samtidig behandling med hypokalemiske legemidler, som metylxantinderivater, steroider eller ikke- kaliumsparende diuretika, kan potensere mulige hypokalemiske effekter av beta2-adrenerge agonister, og forsiktighet bør derfor utvises (se pkt. 4.4).

Andre legemidler mot kols

Selvom ingen formelle in vivo legemiddelinteraksjonsstudier har blitt utført, har umeklidinium/vilanterol til inhalasjon blitt brukt samtidig med andre kols legemidler, inkludert korttidsvirkende sympatomimetiske bronkodilatorer og inhalerte kortikosterioder, uten klinisk evidens for legemiddelinteraksjoner.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det er ingen data på bruk av umeklidinium/vilanterol hos gravide kvinner. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet ved eksponering for doser med vilanterol som ikke er klinisk relevant (se pkt. 5.3).

Umeklidinium/vilanterol bør kun brukes under graviditet dersom den forventede nytten for moren er større enn den potensielle risikoen for fosteret.

Amming

Det er ikke kjent om umeklidinium eller vilanterol utskilles i morsmelk. Andre beta2-adrenerge agonister er imidlertid påvist i morsmelk. En risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes. En beslutning må tas om enten å avslutte ammingen eller seponere umeklidinium/vilanterol-behandling tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for kvinnen.

Fertilitet

Det foreligger ingen data på effektene av umeklidinium/vilanterol på fertilitet hos mennesker. Dyrestudier indikerer ingen effekter av umeklidinium eller vilanterol på fertilitet.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Umeklidinium /vilanterol har ingen eller ubetydelige påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Den mest vanlig rapporterte bivirkningen med umeklidinium/vilanterol var nasofaryngitt (9 %).

Oppsummert tabell over bivirkninger

Sikkerhetsprofilen for LAVENTAIR er basert på sikkerhetserfaring for umeklidinium/vilanterol og de individuelle komponentene fra det kliniske utviklingsprogrammet som bestod av 6855 pasienter med kols, i tillegg til spontanrapportering. Det kliniske utviklingsprogrammet inkluderte 2354 pasienter som fikk umeklidinium/vilanterol én gang daglig i kliniske fase III-studier på 24 uker eller mer: 1296 pasienter fikk anbefalt dose på 55/22 mikrogram (24-ukers studier) og 832 pasienter fikk en høyere dose på 113/22 mikrogram (24-ukers studier) og 226 pasienter fikk 113/22 mikrogram i en 12-måneders studie.

Frekvensene tilskrevet bivirkningene identifisert i tabellen nedenfor inkluderer ubearbeidet, samlet forekomst observert fra fem 24-ukers studier og sikkerhetsstudien på 12 måneder.

Følgende frekvensinndeling av bivirkninger er brukt: Svært vanlige (≥1/10); vanlige (≥1/100 til <1/10); mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100); sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000); svært sjeldne (<1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelig data).

Organklassesystem

 

Bivirkninger

 

Frekvens

 

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære

 

Urinveisinfeksjon

 

Vanlige

sykdommer

 

Sinusitt

 

Vanlige

 

 

Nasofaryngitt

 

Vanlige

 

 

Faryngitt

 

Vanlige

 

 

Øvre luftveisinfeksjon

 

Vanlige

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

Overfølsomhetsreaksjoner, inkludert:

 

 

immunsystemet

 

Utslett

 

Mindre vanlige

 

 

Anafylaksi, angioødem og urtikaria

 

Sjeldne

Nevrologiske sykdommer

 

Hodepine

 

Vanlige

 

 

Tremor

 

Mindre vanlige

 

 

Dysgeusi

 

Mindre vanlige

Øyesykdommer

 

Tåkesyn

 

Sjeldne

 

 

Glaukom

 

Sjeldne

 

 

Økt intraokulært trykk

 

Sjeldne

Hjertesykdommer

 

Atrieflimmer

 

Mindre vanlige

 

 

Supraventrikulær takykardi

 

Mindre vanlige

 

 

Idioventrikulær rytme

 

Mindre vanlige

 

 

Takykardi

 

Mindre vanlige

 

 

Supraventrikulære ekstrasystoler

 

Mindre vanlige

 

 

Palpitasjon (Hjertebank)

 

Mindre vanlige

Sykdommer i

 

Hoste

 

Vanlige

respirasjonsorganer, thorax

 

Orofaryngeal smerte

 

Vanlige

og mediastinum

 

Paradoksal bronkospasme

 

Sjeldne

 

 

 

 

Gastrointestinale sykdommer

 

Obstipasjon

 

Vanlige

 

 

Munntørrhet

 

Vanlige

Hud- og

 

Utslett

 

Mindre vanlige

underhudssykdommer

 

 

 

 

Sykdommer i nyre og

 

Urinretensjon

 

Sjeldne

urinveier

 

Dysuri

 

Sjeldne

 

 

Blæreutløpsobstruksjon

 

Sjeldne

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

En overdose med umeklidinium/vilanterol vil sannsynligvis gi tegn og symtomer utifra enkelt- komponentenes virkning, som svarer til kjente bivirkninger av inhalerte muskarinantagonister (f.eks munntørrhet, synsforstyrrelser og takykardi) eller kjente overdoseringssymptomer med andre beta2-adrenerge agonister (f.eks arrytmier, tremor, hodepine, palpitasjoner, kvalme, hyperglykemi og hypokalemi ).

Dersom overdosering skulle oppstå, bør pasienten få støttende behandling med tilstrekkelig monitorering om nødvendig.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Legemidler for obstruktive lungesykdommer, adrenergika i kombinasjon med antikolinergika, ATC kode: R03AL03.

Virkningsmekanisme

Umeklidinium/vilanterol er et kombinasjonspreparat til inhalasjon bestående av langtidsvirkende muskarinreseptorantagonist/langtidsvirkende beta2-adrenerg agonist (LAMA/LABA). Etter oral inhalasjon virker begge virkestoffene lokalt i luftveiene og gir bronkodilatasjon via ulike mekanismer.

Umeklidinium

Umeklidinium er en langtidsvirkende muskarinreseptorantagonist (også referert til som antikolinergika). Det er et kinuklidin-derivat med aktivitet på flere subtyper av muskarinreseptoren. Umeklidinium utøver dens bronkodilaterende aktivitet ved kompetitivt å hemme binding av acetylkolin til muskarinreseptorer på glatt muskulatur i luftveiene. Den viser langsom reversibilitet overfor human M3-muskarinreseptor subtypen in vitro og en lang virkning in vivo når administrert direkte til lungene i prekliniske modeller.

Vilanterol

Vilanterol er en selektiv langtidsvirkende beta2-adrenerg reseptor agonist (beta2-adrenerg agonist). Farmakologiske effekter av beta2-adrenerge agonister, inkludert vilanterol, kan delvis tilskrives stimulering av intracellulær adenylat cyclase, enzymet som katalyserer omdannelsen av adenosintrifosfat (ATP) til syklisk-3’,5’-adenosinmonofosfat (syklisk AMP). Økte syklisk AMP-nivåer forårsaker relaksering av glatt muskulatur i bronkiene og hemmer frigivelse av mediatorer som gir en umiddelbar hypersensitivitet fra celler, spesielt fra mastceller.

Farmakodynamiske effekter

I fase-III-studier av 6-måneders varighet, ga umeklidinium/vilanterol klinisk relevante forbedringer sammenlignet med placebo i lungefunksjon (som målt ved forced expiratory volume i løpet av 1 sekund [FEV1]) over 24 timer etter én gang daglig administrering. Effekten ble vist 15 minutter etter administrasjon av første dose (forbedring over placebo med 112 ml (p<0,001*). Gjennomsnittlig maksimal forbedring i FEV1 innen de første 6 timene etter dosering sammenlignet med placebo var 224 ml (p<0,001) ved Uke 24. Det var ingen evidens for takyfylaksi som en effekt av LAVENTAIR over tid.

Elektrofysiologiske undersøkelser av hjertet

Effekten av umeklidinium/vilanterol på QT-intervallet ble evaluert i en studie mot placebo/aktiv kontroll (moksifloksacin). Umeklidinium/vilanterol ble gitt én gang daglig i to ulike styrker, 113/22 mikrogram eller 500/100 mikrogram (8 ganger anbefalt oppmålt dose med umeklidinium og 4 ganger anbefalt dose med vilanterol), i 10 dager hos 103 friske frivillige. Maksimal gjennomsnittlig forskjell i forlengelse av QT- intervallet (korrigert ved bruk av Fridericia metoden, QTcF) fra placebo etter ”baseline”-korrigering var 4,3 (90 % KI= 2,2 til 6,4) millisekunder sett 10 minutter etter administrering med umeklidinium/vilanterol 113/22 mikrogram og 8,2 (90 % KI = 6,2 til 10,2) millisekunder sett 30 minutter etter administrering av umeklidinium/vilanterol 500/100 mikrogram. Det ble derfor ikke observert noe klinisk relevant proarytmisk potensial relatert til forlengelse av QT-intervallet med umeklidinium/vilanterol 113/22 mikrogram.

En doseavhengig økning i hjerterytmen ble også observert. Maksimal gjennomsnittlig forskjell i hjerterytme sammenlignet med placebo etter ”baseline”- korrigering var 8,4 (90 % KI= 7,0 til 9,8) slag/minutt og 20,3 (90 % KI=18,9 til 21,7) slag/minutt sett 10 minutter etter administrering av henholdsvis 113/22 mikrogram og 500/100 mikrogram umeklidinium/vilanterol.

I tillegg ble det ikke obervert noen klinisk signifikante effekter på hjerterytmen på 24-timer Holter monitorering hos 53 pasienter med kols som ble behandlet med umeklidinium/vilanterol 55/22 mikrogram én gang daglig i en 6-måneders studie eller 55 pasienter som ble behandlet med umeklinium/vilanterol 113/22 mikrogram én gang daglig i en annen 6-måneders studie, og for ytterligere 226 pasienter som ble behandlet med 113/22 mikrogram én gang daglig i en 12-måneders studie.

En statistisk hierarkisk test-prosedyre ble brukt i denne studien. Denne sammenligningen ble gjort etter en sammenligning som ikke nådde statistisk signifikans, følgelig kan vi ikke trekke konklusjoner om signifikans for denne spesifikke sammenligningen.

Klinisk effekt

Den kliniske effekten av umeklidinium/vilanterol administrert én gang daglig ble evaluert i åtte kliniske

fase III-studier med 6835 voksne pasienter med klinisk diagnostisert kols; 5618 pasienter fra fem 6-måneders studier (to placebo-kontrollerte og tre aktive [tiotropium]-komparator kontrollerte), 655 pasienter fra to 3 måneders utholdenhetstrening/lungefunksjonsstudier og 562 pasienter fra én 12-måneders studie.

Effekter på lungefunksjonen

LAVENTAIR viste forbedringer i lungefunksjonen (definert som endring fra ”baseline” i trough FEV1) i flere studier. I én 6-måneders fase-III studie, viste LAVENTAIR statistisk signifikante forbedringer i trough FEV1 (primært endepunkt) ved uke 24 sammenlignet med placebo og hver behandlingsarm med enkeltkomponentene i monoterapi. I tillegg viste LAVENTAIR klinisk relevante og statistisk signifikante forbedringer i trough FEV1 sammenlignet med tiotropium i to av de tre 6-måneders aktiv komparator- studiene og numerisk større forbedringer sammenlignet med tiotropium i den tredje aktiv komparator-studien (se tabell 1). Det var ingen svekkelse av bronkodilatoreffekten over tid.

Effekter på symptomer

Kortpustethet:

LAVENTAIR viste en statistisk signifikant og klinisk relevant reduksjon i kortpustethet, evaluert ved en økning i TDI fokal score ved uke 24 (sekundært endepunkt) sammenliget med placebo (1,2, p<0,001) (se tabell 1). Forbedringer i TDI fokal score sammenlignet med hver av monokomponentene og tiotropium var ikke statistisk signifikant (se tabell 1).

Andelen pasienter som responderte, dvs oppnådde minste klinisk relevante forskjell (MCID) på 1 enhet i TDI fokal score, ved uke 24 var større for LAVENTAIR (58 %) sammenlignet med placebo (41 %) og hver av monokomponentene (53 % for umeklidinium og 51 % for vilanterol).

Helse-relatert livskvalitet:

LAVENTAIR har også vist en forbedring i helse-relatert livskvalitet målt ved bruk av St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) som indikert ved en reduksjon i SGRQ total score i uke 24 sammenlignet med placebo og hver av monokomponentene (se tabell 1). LAVENTAIR viste en statistisk signifikant reduksjon i SGRQ total score sammenlignet med tiotropium i én av de tre aktiv-komparator-studiene (se tabell 1).

Andelen pasienter som responderte, dvs oppnådde minst MCID i SGRQ score (definert som en reduksjon på 4 enheter fra ”baseline”), ved uke 24 var større for LAVENTAIR (49 %) sammenlignet med placebo (34 %) og hver av monokomponentene (44 % for umeklidinium og 48 % for vilanterol). I en aktiv-komparator studie responderte en større prosentandel av pasienter behandlet med LAVENTAIR med en klinisk relevant forbedring i SGRQ score ved uke 24 (53 %) sammenlignet med tiotropium (46 %). I de andre to aktiv- komparator studiene oppnådde en lik andel av pasienter minst MCID med LAVENTAIR og tiotropium; 49 % og 54 % for LAVENTAIR 55/22 mikrogram 52 % og 55 % for tiotropium.

Bruk av anfallsmedisin

LAVENTAIR reduserte bruken av anfallsmedisin med salbutamol gjennom uke 1-24 sammenlignet med placebo og umeklidinium (se tabell 1), og ga en økning fra baseline i andel dager hvor ingen anfallsmedisin var nødvendig (gjennomsnittlig 11,1 %) sammenlignet med en nedgang fra baseline med placebo (gjennomsnittlig 0,9 %).

I de tre aktiv-komparator-kontrollerte studiene med 6-måneders varighet, reduserte LAVENTAIR bruken av anfallsmedisin med salbutamol sammenlignet med tiotropium, med statistisk signifikante reduksjoner

observert i to av studiene (se tabell 1). LAVENTAIR ga også en større økning fra baseline i andel dager hvor ingen anfallsmedisin var nødvendig i alle tre studier (gjennomsnittlig i området 17,6 % til 21,5 %) sammenlignet med tiotropium (gjennomsnittlig i området 11,7 % til 13,4 %).

Tabell 1. Effekt på lungefunksjon, symptomer og helserelatert livskvalitet ved uke 24.

Sammenligning av

behandling med Behandlingsforskjell1 (95 % konfidensintervaller, p-verdi) LAVENTAIR

55/22 mikrog.

 

Trough FEV1

TDI

SGRQ

Bruk av

 

(ml)

fokal score

total score

anfallsmedisin3

LAVENTAIR

 

1,2

-5,51

-0,8

(N=413) versus

(0,7, 1,7)

(-7,88, -3,13)

(-1,3, -0,3)

placebo (N=280)

(128, 207)

<0,001

<0,001*

0,001*

 

<0,001

 

 

 

LAVENTAIR

 

0,3

-0,82

-0,6

(N=413)

(-0,2, 0,7)

(-2,90, 1,27)

(-1,0, -0,1)

versus

(17, 87)

0,244

0,441

0,014*

umeklidinium 55

0,004

 

 

 

mikrog.

 

 

 

 

(N=418)

 

 

 

 

LAVENTAIR

 

0,4

-0,32

0,1

(N=413)

(-0,1, 0,8)

(-2,41, 1,78)

(-0,3, 0,5)

versus

(60, 130)

0,117

0,767

0,675

vilanterol 22

<0,001

 

 

 

mikrog.

 

 

 

 

(N=421)

 

 

 

 

LAVENTAIR

 

 

-2,10

-0,5

(N=454) versus

n/e

(-3,61, -0,59)

(-0,7, -0,2)

tiotropium 18

(81, 144)

 

0,006

<0,001

mikrog. (N=451)

<0,001

 

 

 

(Studie

 

 

 

 

ZEP117115)

 

 

 

 

LAVENTAIR

 

0,12

0,75

-0,7

(N=207) versus

(-2,12, 3,63)

(-1,2, 0,1)

tiotropium 18

(39, 141)

(-0,4, 0,5)

0,607

0,022

mikrog. (N=203)

<0,001

0,817

 

 

(Studie

 

 

 

 

DB2113360)

 

 

 

 

LAVENTAIR

 

 

-0,17

-0,6

(N=217) versus

 

(-2,85, 2,52)

(-1,2, 0,0)

tiotropium 18

(10, 109)

 

0,904

0,069

mikrog. (N=215)

0,018*

 

 

 

(Studie

 

 

 

 

DB2113374)

 

 

 

 

N=antall i ”Intent to treat” populasjonen mikrog.= mikrogram

n/e= ikke evaluert

1.Minste kvadraters gjennomsnitt (LSM, least squares mean)

2.Samlet data fra studie DB2113360 og studie DB2113374

3.Endring i gjennomsnittlig antall inhalasjoner per dag i løpet av uke 1-24

En statistisk hierarkisk test-prosedyre ble brukt i denne studien. Denne sammenligningen ble gjort etter en sammenligning som ikke nådde statistisk signifikans, følgelig kan vi ikke trekke konklusjoner om signifikans for denne spesifikke sammenligningen.

En høyere dose av umeklidinium/vilanterol (113/22 mikrogram) ble også studert i en 24-ukers placebo- kontrollert klinisk studie og i to av de tre 24-ukers aktiv-kontrollerte studiene. Resultatene var tilsvarende den godkjente LAVENTAIR-dosen og ga ytterligere dokumentasjon for effekten av LAVENTAIR.

Kols-eksaserbasjoner

LAVENTAIR reduserte risikoen for en kols-eksaserbasjon med 50 % sammenlignet med placebo (basert på analyse av tid til første eksaserbasjon: Hazard Ratio (HR) 0,5, p=0,004*). Risikoreduksjonen var 20 % sammenlignet med umeklidinium (HR 0,8, p=0,391) og 30 % sammenlignet med vilanterol (HR 0,7, p=0,121). Fra de tre aktiv-komparator studiene, var risikoen for en kols-eksaserbasjon sammenlignet med tiotropium redusert med 50 % i én studie (HR 0,5, p=0,044) og økt med 20 % og 90 % i to studier (henholdsvis HR 1,2, p=0,709 og HR 1,9, p=0,062). Disse studiene var ikke spesielt designet for å evaluere effekten av behandlingen på kols-eksaserbasjoner og pasienter ble tatt ut av studien dersom det oppstod en eksaserbasjon.

Utholdenhetstrening og lungevolum

LAVENTAIR 55/22 mikrogram forbedret tidslengden treningen kunne vare (utholdenhetstid, EET) sammenlignet med placebo, evaluert med endurance shuttle walk test (ESWT), i én studie, men ikke i den andre, og forbedret lungevolummål sammenlignet med placebo i begge studiene hos voksne kols-pasienter med hyperinflasjon (functional residual capacity [FRC] >120 %). I den første studien med LAVENTAIR 55/22 mikrogram, ble det vist en statistisk signifikant og klinisk relevant forbedring (basert på en minste klinisk relevant forskjell (MCID) på mellom 45 til 85 sekunder) sammenlignet med placebo i utholdenhetstid (EET) oppnådd 3 timer etter dosering i uke 12 (69,4 sekunder [p = 0,003]). Forbedring i EET sammenlignet med placebo ble sett på dag 2 og vedvarte ved uke 6 og uke 12. I den andre studien, var behandlingsforskjellen i EET mellom LAVENTAIR 55/22 mikrogram og placebo 21,9 sekunder (p =0,234) i uke 12.

LAVENTAIR 55/22 mikrogram viste også statistisk signifikante forbedringer sammenlignet med placebo i endring fra ”baseline” i lungevolummål ved trough og ved 3 timer post dose i uke 12 i den første studien (inspiratorisk kapasitet på henholdsvis: 237 ml og 316 ml, residual volum på henholdsvis: -466 ml

og -643 ml og funksjonell residualkapasitet på henholdsvis -351 ml og -522 ml, alle p <0,001). I den andre studien viste LAVENTAIR 55/22 mikrogram forbedring sammenlignet med placebo i endring fra ”baseline” i lungevolummål ved trough og ved 3 timer post dose i uke 12 (inspiratorisk kapasitet på henholdsvis:

198 ml og 238 ml, residualvolum på henholdsvis: -295 ml og -351 ml og funsjonell residualkapasitet på henholdsvis -238 ml og -302 ml, alle p <0,001 ).

Pediatrisk populasjon

Det Europeiske legemiddelkontoret har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med LAVENTAIR i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved kols (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Når umeklidinium og vilanterol ble administrert i kombinasjon ved inhalasjon, var farmakokinetikken til hver komponent lik de observert når hvert virkestoff ble administrert separat. For farmakokinetiske formål kan hver komponent derfor vurderes separat.

En statistisk hierarkisk test-prosedyre ble brukt i denne studien. Denne sammenligningen ble gjort etter en sammenligning som ikke nådde statistisk signifikans, følgelig kan vi ikke trekke konklusjoner om signifikans for denne spesifikke sammenligningen.

Absorpsjon

Umeklidinium

Etter administrering av umeklidinium til inhalasjon hos friske frivillige, ble Cmax oppnådd etter 5 til

15 minutter. Den absolutte biotilgjengeligheten av inhalert umeklidinium var gjennomsnittlig 13 % av dosen, med minimalt bidrag fra oral absorpsjon. Etter gjentakende dosering av umeklidinium til inhalasjon, ble steady-state oppnådd innen 7 til 10 dager med 1,5 til 1,8-ganger akkumulering.

Vilanterol

Etter administrering av vilanterol til inhalasjon hos friske frivillige, ble Cmax oppnådd etter 5 til15 minutter. Den absolutte biotilgjengeligheten av vilanterol til inhalasjon var 27 %, med minimalt bidrag fra oral absorpsjon. Etter gjentakende dosering av vilanterol til inhalasjon, ble steady-state oppnådd innen 6 dager med opptil 2,4-ganger akkumulering.

Distribusjon

Umeklidinium

Etter intravenøs administrering hos friske frivillige, var gjennomsnittlig distribusjonsvolum 86 liter. In vitro plasma proteinbinding i humant plasma var gjennomsnittlig 89 %.

Vilanterol

Etter intravenøs administrering hos friske frivillige, var gjennomsnittlig distribusjonsvolum ved steady-state 165 liter. In vitro plasma proteinbinding i humant plasma var gjennomsnittlig 94 %.

Biotransformasjon

Umeklidinium

In vitro studier viste at umeklidinium hovedsakelig er metabolisert av cytokrom P450 2D6 (CYP2D6) og er et substrat for P-glykoprotein (P-gp) transportøren. Den primære metabolismevei for umeklidinium er oksidativ (hydroksylering, O-dealkylering) etterfulgt av konjugering (glukuronidering etc), som resulterer i et spekter av metabolitter med enten redusert farmakologisk aktivitet eller hvor farmakologisk aktivitet ikke er blitt klarlagt. Systemisk eksponering av metabolittene er lav.

Vilanterol

In vitro studier viste at vilanterol hovedsakelig er metabolisert via cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) og er substrat for P-gp transportøren. De primære metabolismeveiene for vilanterol er O-dealkylering til et spekter av metabolitter med signifikant redusert beta1- og beta2-adrenerg agonist-aktivitet. Metabolittprofiler i plasma etter oral administrering av vilanterol i en klinisk studie med radioaktivt merket substans, samsvarte med høy first-pass metabolisme. Systemisk eksponering av metabolittene er lav.

Eliminasjon

Umeklidinium

Plasma clearance etter intravenøs administrering var 151 liter/time. Etter intravenøs administrering, var omtrent 58 % av den administrerte radioaktiv merkede dosen (eller 73 % av den gjenværende radioaktiviteten) utskilt i feces etter 192 timer post-dose. Urinutskillelse kunne tilskrives 22 % av den administrerte radioaktiv merkede dosen etter 168 timer (27 % av den gjenværende radioktivitet). Utskillelse av legemiddelrelatert materiale i feces etter intravenøs dosering indikerte sekresjon til gallen. Etter oral administrering til friske mannlige frivillige, var total radioaktivitet primært utskilt i feces (92 % av den administrerte radioaktiv merkede dosen eller 99 % av den gjenværende radioaktivitet) innen 168 timer post-dose. Mindre enn 1 % av den oralt administrerte dose (1 % av den gjenværende radioaktivitet) var utskilt i urinen, som antyder minimal absorpsjon etter oral administrasjon. Halveringstid av umeklidinium for utskillelse i plasma etter inhalert dose i 10 dager var gjennomsnittlig 19 timer hos friske frivillige, med 3 % til 4 % utskilt uforandret i urinen ved steady-state.

Vilanterol

Plasma clearance av vilanterol etter intravenøs administrering var 108 liter/time. Etter oral administrering av radioaktivt merket vilanterol, viste massebalansen 70 % av den radiomerkede delen i urinen og 30 % i feces. Primær eliminasjon av vilanterol var ved metabolisme etterfulgt av utskillelse av metabolitter i urin og feces. Halveringstid av vilanterol for utskillelse i plasma etter inhalert dose i 10 dager var i gjennomsnitt 11 timer.

Egenskaper i spesifikke grupper av friske frivillige eller pasienter

Eldre

En farmakokinetisk analyse av populasjonen viste at farmakokinetikken til umeklidinium og vilanterol var tilsvarende mellom kols-pasienter over og under 65 år.

Nedsatt nyrefunksjon

Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon viste ingen tegn til systemisk eksponering overfor hverken umeklidinium eller vilanterol (Cmax og AUC) etter administrering av umeklidinium/vilanterol ved to ganger anbefalt dose med umeklidinium og anbefalt dose med vilanterol og det var ingen evidens for endret proteinbinding mellom pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og friske frivillige.

Nedsatt leverfunksjon

Pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse B) viste ingen tegn til systemisk eksponering overfor hverken umeklidinium eller vilanterol (Cmax og AUC) etter administrering med umeklidinium/vilanterol ved to ganger anbefalt dose med umeklidinium og anbefalt dose med vilanterol og ingen evidens for endret proteinbinding mellom pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon og friske frivillige. Umeklidinium/vilanterol har ikke blitt evaluert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Andre spesifikke pasientgrupper

En farmakokinetisk analyse av populasjonen viste at det ikke var nødvendig med en dosejustering for umeklidinium eller vilanterol basert på effekten av alder, rase, kjønn, kortikosteroidbruk til inhalasjon eller vekt. En studie på CYP2D6 poor metabolisers viste ingen evidens for klinisk signifikant effekt av CYP2D6 genetisk polymorfisme på systemisk eksponering av umeklidinium.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

I prekliniske studier med umeklidinium og vilanterol, alene og i kombinasjon, var funnene typisk assosiert med den primære farmakologien av henholdsvis enten muskarinreseptor antagonister eller beta2-adrenerge agonister og/eller lokal irritasjon. Nedenfor omtales studier gjennomført med de individuelle komponentene.

Genotoksisitet og karsinogenisitet

Umeklidinium viste ikke genotoksisitet i et standard sett av studier og ikke kasinogenisitet i livslange inhalasjonsstudier hos mus eller rotter ved en eksponering på henholdsvis 26 eller 22-ganger den kliniske eksponeringen av umeklidinium 55 mikrogram hos mennesket, basert på AUC.

I gentoksisitetsstudier, var vilanterol (som alfa-fenylcinnamat) og trifenyleddiksyre ikke genotoksisk, noe som indikerer at vilanterol (som trifenatat) ikke representerer en genotoksisk helsefare for mennesker. I overensstemmelse med funn for andre beta2-adrenerge agonister, i livslange inhalasjonsstudier, forårsaket vilanteroltrifenatat proliferative effekter hos hunnrotter og i reproduksjonssystemet hos mus og i hypofysen hos rotter. Det var ingen økning i insidensen av tumorer hos rotter eller mus ved en eksponering på henholdsvis 0,5- eller 13-ganger den kliniske eksponeringen av vilanterol 22 mikrogram hos mennesket basert på AUC.

Reproduksjonstoksisitet

Umeklidinium var ikke teratogent hos rotter eller kaniner. I en pre- og post-natal studie ga subkutan administrering av umeklidinium til rotter en lavere maternal økning i kroppsvekt og matkonsumering og lettere reduksjon i kroppsvekt hos tidlig avvente valper. I studien ble rotter gitt en dose på

180 mikrogram/kg/dag (omtrent 80-ganger den kliniske eksponeringen for umeklidinium 55 mikrogram på mennesket, basert på AUC).

Vilanterol var ikke teratogent hos rotter. I inhalasjonsstudier hos kaniner forårsaket vilanterol effekter lik de som er sett med andre beta2-adrenerge agonister (ganespalte, åpne øyelokk, forbenet brystben og fleksible lemmer /malrotasjon) ved 6-ganger den eksponering som mennesket utsettes for basert på AUC. Når gitt subkutant var det ingen effekter ved 36-ganger den kliniske eksponeringen for vilanterol 22 mikrogram på mennesket, basert på AUC.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Laktosemonohydrat

Magnesiumstearat

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

2 år

Holdbarhet etter åpnet folieboks: 6 uker.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30 °C. Dersom den har vært oppbevart i kjøleskap, la inhalatoren ligge i romtemperatur i minst én time før bruk.

Oppbevar inhalatoren i den forseglede folieboksen for å beskytte mot fuktighet og ta den ut rett før første gangs bruk.

Må brukes innen 6 uker etter at folieboksen er åpnet.

Skriv datoen for når inhalatoren skal kastes på et eget felt på etiketten. Datoen bør påføres så snart inhalatoren tas ut av folieboksen.

6.5Emballasje (type og innhold)

ELLIPTA inhalatoren består av en lysegrå beholder, et rødt beskyttelseslokk og en doseteller, pakket inn i en folielaminert boks som inneholder en pose med tørrstoff. Boksen er forseglet med et avrivbart folielokk.

Inhalatoren inneholder to laminerte blistere av aluminiumsfolie med 7 eller 30 doser.

Inhalatoren er en fler-komponent-enhet bestående av polypropylen, polyetylen med høy tetthet, polyoksymetylen, polybutylentereftalat, akrylonitril-butadien-styren, polykarbonat og rustfritt stål.

Pakningsstørrelser med inhalatorer med 7 eller 30 doser.

Multipakninger med inhalatorer med 3 x 30 doser.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

For instruksjoner for bruk, se pkt. 4.2.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Glaxo Group Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/14/899/001

EU/1/14/899/002

EU/1/14/899/003

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 08 mai 2014

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter