Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lemtrada (alemtuzumab) – Preparatomtale - L04AA34

Updated on site: 08-Oct-2017

Medikamentets navnLemtrada
ATC-kodeL04AA34
Stoffalemtuzumab
ProdusentGenzyme Therapeutics Ltd

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

LEMTRADA 12 mg konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hvert hetteglass inneholder 12 mg alemtuzumab i 1,2 ml (10 mg/ml).

Alemtuzumab er et monoklonalt antistoff fremstilt i en suspensjon av mammalsk kultur (ovarieceller fra kinesisk hamster) i næringsmedium ved hjelp av rekombinant DNA-teknologi.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning (sterilt konsentrat).

Klart, fargeløst til svakt gult konsentrat med pH 7,0–7,4.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

LEMTRADA er indisert hos voksne pasienter med relapserende remitterende multippel sklerose (Relapsing Remitting Multiple Sclerosis – RRMS) med aktiv sykdom definert ved kliniske eller bildediagnostiske funn (se pkt. 4.4 og 5.1).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med LEMTRADA bør initieres og overvåkes av en nevrolog som har erfaring med behandling av MS-pasienter. Spesialister og utstyr som er nødvendig for rettidig diagnose og behandling av de vanligste bivirkningene, spesielt autoimmune tilstander og infeksjoner, bør være tilgjengelig.

Ressurser for håndtering av hypersensitivitet og/eller anafylaktiske reaksjoner bør være tilgjengelig.

Pasienter som behandles med LEMTRADA skal få pasientkortet og pasientveiledningen, og skal få informasjon om risikoene forbundet med LEMTRADA (se også pakningsvedlegget).

Dosering

Anbefalt dose av LEMTRADA er 12 mg/dag administrert som intravenøs infusjon i 2 behandlingssekvenser.

Første behandlingssekvens: 12 mg/dag i 5 påfølgende dager (total dose 60 mg)

Andre behandlingssekvens: 12 mg/dag i 3 påfølgende dager (total dose 36 mg) gitt 12 måneder etter den første behandlingssekvensen.

Utelatte doser skal ikke gis samme dag som en planlagt dose.

Oppfølging av pasienter

Det anbefales at behandlingen gjennomføres i 2 behandlingssekvenser (se dosering) med sikkerhetsoppfølging av pasienter fra starten av behandlingen til 48 måneder etter siste infusjon (se pkt. 4.4).

Innledende behandling

Pasienter bør forhåndsbehandles med kortikosteroider umiddelbart før administrering av LEMTRADA på hver av de 3 første dagene i hver behandlingssekvens. I kliniske studier ble pasienter forhåndsbehandlet med 1000 mg metylprednisolon de 3 første dagene av hver behandlingssekvens med LEMTRADA.

I tillegg kan forhåndsbehandling med antihistaminer og/eller antipyretika før administrering av LEMTRADA også vurderes.

Alle pasienter bør starte med oral profylakse mot herpesinfeksjon den første dagen av hver behandlingssekvens, og fortsette i minst 1 måned etter behandlingen med LEMTRADA (se også under "Infeksjoner" i pkt. 4.4). I kliniske studier ble pasientene gitt 200 mg aciklovir to ganger daglig eller tilsvarende.

Eldre

Kliniske studier med LEMTRADA inkluderte ikke noen pasienter over 55 år. Det har ikke blitt fastslått om de responderer annerledes enn yngre pasienter.

Nedsatt nyre- eller leverfunksjon

LEMTRADA har ikke blitt studert hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av LEMTRADA hos barn i alderen 0 til 18 år med MS har ennå ikke blitt fastslått. Det er ikke relevant å bruke alemtuzumab hos barn i alderen 0 til 10 år for behandling av multippel sklerose. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

LEMTRADA må fortynnes før infusjon. Fortynnet oppløsning skal administreres ved intravenøs infusjon over en periode på ca. 4 timer.

For instruksjoner vedrørende fortynning av dette legemidlet før administrering, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikasjoner

Hypersensitivitet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

HIV-infeksjon (humant immunsviktvirus).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

LEMTRADA er ikke anbefalt hos pasienter med ikke-aktiv sykdom eller hos pasienter som er stabile på nåværende behandling.

Pasienter som behandles med LEMTRADA bør få pakningsvedlegget, pasientkortet og pasientveiledningen. Før behandling skal pasientene få informasjon om nytte og risiko, og om viktigheten av å forplikte seg til oppfølging i 48 måneder etter siste infusjon av LEMTRADA.

Autoimmunitet

Behandling med LEMTRADA kan føre til dannelse av antistoffer og økt risiko for autoimmunmedierte lidelser som immunologisk trombocytopeni (ITP), thyreoideasykdommer eller i sjeldne tilfeller nefropatier (f.eks. antiglomerulær basalmembransykdom). Det må utvises varsomhet hos pasienter som tidligere har hatt

andre autoimmune sykdommer enn MS, selv om tilgjengelige data tyder på at det ikke skjer en forverring av preeksisterende autoimmune sykdommer etter behandling med alemtuzumab.

Immunologisk trombocytopeni (ITP)

Alvorlige tilfeller av ITP har blitt observert hos ca. 1 % av pasienter som ble behandlet i kontrollerte kliniske MS-studier. I en kontrollert klinisk studie med pasienter med MS, utviklet én pasient ITP som ikke ble oppdaget før implementering av krav om månedlige blodprøver, og døde av intracerebral blødning. Debut av ITP har vanligvis forekommet mellom 14 og 36 måneder etter første eksponering. Symptomer på ITP kan omfatte (men er ikke begrenset til) blåmerker som lett oppstår, petekkier, spontan mukokutan blødning (f.eks. epistakse, hemoptyse), menstruasjonsblødning som er kraftigere enn normalt eller uregelmessig. Hemoptyse kan også være en indikasjon på anti-GBM-sykdom (se nedenfor), og en hensiktsmessig differensialdiagnose må utføres. Minn pasienten på å være årvåken for symptomer hun eller han kan oppleve, og om å oppsøke øyeblikkelig medisinsk hjelp hvis hun eller han er bekymret.

Fullstendig blodtelling med differensialtelling bør utføres før start av behandling og deretter med månedlige intervaller frem til 48 måneder etter siste infusjon. Etter denne perioden bør testing utføres basert på kliniske funn som tyder på ITP. Hvis det er mistanke om ITP, bør en fullstendig blodtelling utføres umiddelbart.

Hvis debut av ITP bekreftes, skal passende medisinske tiltak startes straks, inkludert umiddelbar henvisning til spesialist. Data fra kliniske MS-studier har vist at etterlevelse av kravene om blodprøver og informasjon om tegn og symptomer på ITP har ført til tidlig påvisning og behandling av ITP, som i de fleste tilfeller har respondert på medisinsk behandling i første linje.

Mulig risiko knyttet til fortsatt behandling med LEMTRADA etter forekomst av ITP er ikke kjent.

Nefropatier

Nefropatier, inkludert anti-glomerulær basalmembransykdom (anti-GBM) har blitt observert hos 0,3 % av pasientene i kliniske MS-studier og forekom vanligvis innen 39 måneder etter siste administrasjon av LEMTRADA. I kliniske studer var det 2 tilfeller av anti-GBM-sykdom. Begge tilfellene var alvorlige, ble påvist tidlig gjennom klinisk overvåkning og laboratorieovervåkning, og hadde positivt utfall etter behandling.

Kliniske manifestasjoner av nefropati kan omfatte økning av serumkreatinin, hematuri og/eller proteinuri. Selv om det ikke er observert i kliniske studier, kan alveolær blødning manifestert som hemoptyse forekomme ved anti-GBM-sykdom. Hemoptyse kan også være en indikasjon på ITP (se over), og en hensiktsmessig differensialdiagnose må utføres. Pasienten bør påminnes om å være årvåken for symptomer hun eller han kan oppleve, og om å oppsøke øyeblikkelig medisinsk hjelp hvis hun eller han er bekymret. Anti-GBM-sykdom kan føre til nyresvikt som krever dialyse og/eller transplantasjon hvis den ikke blir behandlet raskt, og kan være livstruende hvis den ikke behandles.

Serumkreatininnivået bør måles før start av behandling og deretter med månedlige intervaller frem til 48 måneder etter siste infusjon. Urinanalyse med mikroskopi bør utføres før start og deretter med månedlige intervaller frem til 48 måneder etter siste infusjon. Observasjon av klinisk signifikante endringer av serumkreatinin i forhold til baseline, ikke-forklart hematuri og/eller proteinuri skal straks føre til videre evaluering for nefropatier, inkludert umiddelbar henvisning til en spesialist. Tidlig påvisning og behandling av nefropatier kan redusere risikoen for dårlig utfall. Etter denne perioden bør testing utføres basert på kliniske funn som tyder på nefropatier.

Mulig risiko knyttet til fortsatt behandling med LEMTRADA etter forekomst av nefropatier er ikke kjent.

Thyreoideasykdommer

Autoimmune thyreoideasykdommer har blitt observert hos ca. 36 % av pasientene som ble behandlet med LEMTRADA 12 mg i kliniske MS-studier i løpet av 48 måneder etter første eksponering for LEMTRADA. Insidensen av thyreoideahendelser var høyere hos pasienter med tidligere thyreoideasykdommer både i LEMTRADA- og interferon beta 1a (IFNB-1a)-behandlingsgruppene. Hos pasienter med pågående thyreoideasykdom bør LEMTRADA gis hvis den potensielle fordelen oppveier de potensielle risikoene.

Observerte autoimmune thyreoideasykdommer inkluderte hypertyreoidisme og hypotyreoidisme. De fleste tilfellene var av mild til moderat alvorlighetsgrad. Før godkjenning forekom alvorlige hendelser hos < 1 % av pasientene, der bare Basedows sykdom (også kjent som Graves sykdom), hypertyreoidisme og hypotyreoidisme forekom hos flere enn 1 pasient. De fleste thyreoideahendelsene ble håndtert med konvensjonell medisinsk behandling, men noen pasienter trengte kirurgiske inngrep. I kliniske forsøk fikk pasienter som utviklet thyreoideahendelser lov til å fortsette behandling med LEMTRADA. Selv om erfaringen er begrenset, opplevde pasienter som fikk fortsatt behandling generelt ikke en forverring av alvorlighetsgraden av thyreoideasykdommene. Videre behandling med LEMTRADA bør vurderes på individuell basis idet man tar hensyn til den kliniske tilstanden til hver enkelt pasient.

Thyreoideafunksjonstester, som f.eks. nivå av thyreoideastimulerende hormon, bør utføres før start av behandlingen og deretter hver 3. måned frem til 48 måneder etter siste infusjon. Etter denne perioden bør tester utføres basert på kliniske funn som tyder på nedsatt thyreoideafunksjon.

Thyreoideasykdom innebærer spesiell risiko for gravide kvinner (se pkt. 4.6).

I kliniske studier var en pasients anti-tyreoperoksidase (anti-TPO)-antistoffstatus før behandling ikke indikativ for utvikling av en thyreoidearelatert bivirkning. Halvparten av pasientene som testet positivt for anti-TPO-antistoffer ved baseline, og en fjerdedel av pasientene som testet negativt ved baseline, utviklet en thyreoideahendelse. Et stort flertall (ca. 80 %) av pasientene som hadde en thyreoideahendelse etter behandling, var anti-TPO-antistoffnegative ved baseline. Pasienter kan derfor utvikle en thyreoideabivirkning uansett hvilken anti-TPO-antistoffstatus de har før behandling, og alle tester må utføres periodisk som beskrevet ovenfor.

Cytopenier

Mistenkte autoimmune cytopenier som nøytropeni, hemolytisk anemi og pancytopeni har blitt rapportert i sjeldne tilfeller i kliniske MS-studier. Resultater av fullstendige blodtellinger (se ovenfor under ITP) bør brukes for å kontrollere for cytopenier. Hvis en cytopeni bekreftes, skal relevante medisinske tiltak settes i verk straks, inkludert henvisning til spesialist.

Infusjonsrelaterte reaksjoner

I kontrollerte kliniske studier ble infusjonsrelaterte reaksjoner definert som enhver bivirkning som oppstod under eller i løpet av 24 timer etter infusjon av LEMTRADA. Majoriteten av disse kan skyldes utskillelse av cytokiner under infusjonen. De fleste pasienter som ble behandlet med LEMTRADA i kontrollerte kliniske MS-studier, opplevde milde til moderate infusjonsrelaterte reaksjoner under og/eller innen 24 timer etter administrering av 12 mg LEMTRADA. Reaksjonene omfattet ofte hodepine, utslett, feber, kvalme, urtikaria, pruritus, insomni, frysninger, rødming, utmattelse, dyspné, dysgeusi, ubehag i brystet, generalisert utslett, takykardi, bradykardi, dyspepsi, svimmelhet og smerter. Alvorlige reaksjoner forekom hos 3 % av pasientene, inkludert tilfeller av feber, urtikaria, atrieflimmer, kvalme, ubehag i brystet og hypotensjon. Kliniske manifestasjoner av anafylaksi kan ligne kliniske manifestasjoner av infusjonsrelaterte reaksjoner, men vil være mer alvorlige eller potensielt livstruende. Reaksjoner som tilskrives anafylaksi er sjeldent rapportert, i motsetning til infusjonsrelaterte reaksjoner.

Det anbefales at pasienter premedisineres for å mildne virkningene av infusjonsreaksjoner (se pkt. 4.2). De fleste pasienter i kontrollerte kliniske studier fikk antihistaminer og/eller antipyretika før minst én infusjon med LEMTRADA. Infusjonsrelaterte reaksjoner kan forekomme hos pasienter på tross av forhåndsbehandling. Observasjon for infusjonsreaksjoner anbefales under og i 2 timer etter infusjon av LEMTRADA. Hvis det oppstår en infusjonsrelatert reaksjon, gis relevant symptomatisk behandling etter behov. Hvis infusjonen ikke tolereres godt, kan varigheten av infusjonen forlenges. Hvis det oppstår alvorlige infusjonsreaksjoner, bør umiddelbar stans av den intravenøse infusjonen vurderes. I de kliniske studiene var anafylaksi eller alvorlige reaksjoner som gjorde det nødvendig å avbryte behandlingen, svært sjeldne.

Leger bør være oppmerksomme på pasientens hjertehistorie, siden infusjonsrelaterte reaksjoner kan omfatte hjertesymptomer som takykardi.

Ressurser for håndtering av anafylaksi eller alvorlige reaksjoner bør være tilgjengelig.

Infeksjoner

Infeksjoner forekom hos 71 % av pasientene som ble behandlet med 12 mg LEMTRADA sammenlignet med 53 % av pasientene som ble behandlet med subkutan interferon beta-1a [IFNB-1a] (44 µg 3 ganger i uken) i kontrollerte MS-studier med inntil 2 års varighet, og var i hovedsak av mild til moderat alvorlighetsgrad. Infeksjoner som forekom oftere hos pasienter behandlet med LEMTRADA enn hos pasienter behandlet med IFNB-1a omfattet nasofaryngitt, urinveisinfeksjon, infeksjon i øvre luftveier, sinusitt, oral herpes, influensa og bronkitt. Alvorlige infeksjoner forekom hos 2,7 % av pasienter behandlet med LEMTRADA sammenlignet med 1 % av pasienter behandlet med IFNB-1a i kontrollerte kliniske MS-studier. Alvorlige infeksjoner i LEMTRADA-gruppen omfattet: blindtarmsbetennelse, gastroenteritt, lungebetennelse, herpes zoster og tanninfeksjon. Infeksjonene var generelt av typisk varighet, og gikk over etter konvensjonell medisinsk behandling.

Alvorlige varicella zostervirusinfeksjoner, inkludert primær varicella og varicella zosterreaktivering, har forekommet oftere hos pasienter behandlet med 12 mg LEMTRADA (0,3 %) i kliniske studier sammenlignet med IFNB-1a (0 %). Infeksjon i livmorhalsen med humant papillomavirus (HPV), inkludert livmorhalsdysplasi, har også blitt rapportert hos pasienter behandlet med 12 mg LEMTRADA (2 %). Det anbefales at screening for HPV utføres årlig hos kvinnelige pasienter.

Tuberkulose har blitt rapportert hos pasienter behandlet med LEMTRADA og IFNB-1a i kontrollerte kliniske studier. Aktiv og latent tuberkulose har blitt rapportert hos 0,3 % av pasientene som ble behandlet med LEMTRADA, som oftest i endemiske områder. Før start av behandling må alle pasienter evalueres for både aktiv og inaktiv ("latent") tuberkuloseinfeksjon i henhold til lokale retningslinjer.

Listeriose/Listeriameningitt har blitt rapportert hos pasienter som har fått behandling med LEMTRADA, vanligvis i løpet av en måned etter LEMTRADA-infusjon. For å redusere risikoen bør pasienter som får LEMTRADA unngå å spise rått eller dårlig stekt kjøtt, myke oster og upasteuriserte meieriprodukter i minst en måned etter LEMTRADA-behandling.

Overflatisk soppinfeksjon, spesielt oral og vaginal candidiasis, forekom hyppigere hos pasienter behandlet med LEMTRADA (12 %) enn hos pasienter behandlet med IFNB-1a (3 %) i kontrollerte kliniske MS- studier.

Leger bør vurdere å utsette administrering av LEMTRADA hos pasienter med aktiv infeksjon til infeksjonen er under fullstendig kontroll.

Profylakse med et oralt antiherpesmiddel bør innledes med start den første dagen med LEMTRADA- behandling og fortsette i minst 1 måned etter hver behandlingssekvens. I kliniske studier fikk pasienter 200 mg aciklovir to ganger per dag eller tilsvarende.

LEMTRADA har ikke blitt gitt for behandling av MS samtidig med eller etter antineoplastisk eller immunsuppressiv behandling. Som ved andre immunmodulerende behandlinger skal det tas hensyn til mulige kombinerte virkninger på pasientens immunsystem når administrering av LEMTRADA vurderes. Bruk av LEMTRADA samtidig med en av disse behandlingene kan øke risikoen for immunsuppresjon.

Det finnes ingen tilgjengelige data om sammenhengen mellom LEMTRADA og reaktivering av hepatitt B- virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV), siden pasienter med tegn på aktive eller kroniske infeksjoner ble ekskludert fra kliniske studier. Man bør vurdere screening av pasienter med høy risiko for HBV- og/eller HCV-infeksjon før behandling med LEMTRADA innledes, og forsiktighet bør utvises ved forskriving av LEMTRADA til pasienter som er identifisert som bærere av HBV og/eller HCV, siden disse pasientene kan ha risiko for irreversibel leverskade knyttet til en mulig virusreaktivering som følge av sin preeksisterende status.

Malignitet

Som ved andre immunmodulerende behandlinger skal det utvises forsiktighet ved start av behandling med LEMTRADA hos pasienter med allerede eksisterende og/eller pågående malignitet. Det er for tiden ikke kjent om alemtuzumab medfører en høyere risiko for å utvikle thyreoideamaligniteter, siden thyreoideaautoimmunitet i seg selv kan være en risikofaktor for thyreoideamaligniteter.

Prevensjon

Overføring via placenta og potensiell farmakologisk aktivitet av LEMTRADA ble observert hos mus under drektighet og etter nedkomst. Kvinner som kan bli gravide bør bruke sikker prevensjon under behandling og i 4 måneder etter en LEMTRADA-behandlingssekvens (se pkt. 4.6).

Vaksiner

Det anbefales at pasienter har oppfylt lokale vaksinasjonskrav minst 6 uker før behandling med LEMTRADA. Evnen til å generere en immunrespons på en vaksine etter behandling med LEMTRADA har ikke blitt studert.

Sikkerheten ved vaksinering med levede virusvaksiner etter en LEMTRADA-behandlingssekvens har ikke blitt formelt studert i kontrollerte kliniske MS-studier, og levende virusvaksiner bør ikke gis til MS-pasienter som nylig har fått behandling med LEMTRADA.

Varicella zostervirus-antistofftester/vaksinasjon

Som for ethvert immunmodulerende legemiddel bør man teste pasienter som ikke har hatt vannkopper, eller som ikke er vaksinert mot varicella zostervirus (VZV), for antistoffer mot VZV før innledning av en LEMTRADA-behandlingssekvens. Vaksinering av antistoffnegative pasienter mot VZV bør vurderes før behandling med LEMTRADA innledes. For at vaksinasjonen mot VZV skal få full effekt, bør behandling med LEMTRADA utsettes i 6 uker etter vaksinasjonen.

Anbefalte laboratorietester for kontroll av pasienter

Laboratorietester bør utføres med jevne mellomrom i 48 måneder etter den siste behandlingssekvensen med LEMTRADA for å overvåke tidlige tegn på autoimmun sykdom:

Fullstendig blodtelling med differensialtelling (før start av behandling og deretter hver måned)

Serumkreatininnivå (før start av behandling og deretter hver måned)

Urinanalyse med mikroskopi (før start av behandling og deretter hver måned)

En test av thyreoideafunksjon, f.eks.nivå av thyreoideastimulerende hormon (før start av behandling og deretter hver 3. måned)

Etter denne perioden vil alle kliniske funn som tyder på nefropatier eller nedsatt thyreoideafunksjon kreve videre testing.

Informasjon om bruk av alemtuzumab før markedsføringstillatelsen for LEMTRADA, som ikke stammer fra studier med firmaet som sponsor

Følgende bivirkninger ble identifisert før registrering av LEMTRADA ved bruk av alemtuzumab til behandling av kronisk lymfatisk B-celleleukemi (B-CLL) samt til behandling av andre sykdommer, vanligvis med høyere og hyppigere doser (f.eks. 30 mg) enn anbefalt ved behandling av MS. Fordi disse reaksjonene er rapportert frivillig fra en populasjon av usikker størrelse, er det ikke alltid mulig å bestemme frekvensen på en sikker måte, eller fastslå en årsakssammenheng med eksponering for alemtuzumab.

Autoimmun sykdom

Autoimmune hendelser som ble rapportert hos pasienter behandlet med alemtuzumab omfatter nøytropeni, hemolytisk anemi (inkludert ett fatalt tilfelle), ervervet hemofili, anti-GBM-sykdom og thyreoideasykdom. Alvorlige, og av og til fatale autoimmune fenomener inkludert autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun

trombocytopeni, aplastisk anemi, Guillain-Barrés syndrom og kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikulonevropati har blitt rapportert hos ikke-MS-pasienter som ble behandlet med alemtuzumab. En positiv Coombs-test har blitt rapportert hos en onkologipasient som ble behandlet med alemtuzumab. Ett fatalt tilfelle av transfusjonsrelatert transplantat versus vertsykdom har blitt rapportert hos en onkologipasient som ble behandlet med alemtuzumab.

Infusjonsrelaterte reaksjoner

Alvorlige og av og til fatale infusjonsrelaterte reaksjoner inkludert bronkospasme, hypoksi, synkope, lungeinfiltrater, akutt lungesviktsyndrom, åndedrettsstans, myokardinfarkt, arytmier, akutt hjertesvikt og hjertestans har blitt observert hos ikke-MS-pasienter som ble behandlet med høyere og hyppigere doser alemtuzumab enn de som brukes ved MS. Alvorlig anafylaksi og andre hypersensitivitetsreaksjoner, inkludert anafylaktisk sjokk og angioødem har også blitt rapportert.

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Alvorlige, og av og til fatale virus-, bakterie-, protozo- og soppinfeksjoner, inkludert de som skyldes reaktivering av latente infeksjoner, har blitt rapportert hos ikke-MS-pasienter som ble behandlet med alemtuzumab ved høyere og hyppigere doser enn de som brukes ved MS. Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har blitt rapportert hos pasienter med B-CLL med eller uten behandling med alemtuzumab. Frekvensen av PML hos B-CLL-pasienter som behandles med alemtuzumab, er ikke høyere enn bakgrunnsfrekvensen.

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

Alvorlige blødningsreaksjoner har blitt rapportert hos ikke-MS-pasienter.

Hjertesykdommer

Kongestiv hjertesvikt, kardiomyopati og redusert ejeksjonsfraksjon har blitt rapportert hos ikke-MS-pasienter som ble behandlet med alemtuzumab, og som tidligere har blitt behandlet med potensielt kardiotoksiske preparater.

Epstein-Barr-virusrelatert lymfoproliferativ sykdom

Epstein-Barr-virusrelatert lymfoproliferativ sykdom har blitt observert utenfor firmasponsede studier.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ingen formelle legemiddelinteraksjonsstudier har blitt utført med LEMTRADA med anbefalt dose for MS- pasienter. I en kontrollert klinisk MS-studie måtte pasienter som nylig var behandlet med betainterferon og glatirameracetat avbryte behandlingen 28 dager før behandling med LEMTRADA ble startet.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Kvinner som kan bli gravide

Serumkonsentrasjonen var lav eller ikke registrerbar i løpet av ca. 30 dager etter hver behandlingssekvens. Derfor bør kvinner som kan bli gravide bruke sikker prevensjon under behandlingssekvensen med LEMTRADA og i 4 måneder etter denne behandlingssekvensen.

Graviditet

Det er begrenset mengde data på bruk av LEMTRADA hos gravide kvinner. LEMTRADA skal kun administreres under graviditet hvis de potensielle fordelene oppveier den potensielle risikoen for fosteret.

Det er kjent at humant IgG krysser placentabarrieren, og det er mulig at alemtuzumab også kan krysse placentabarrieren og dermed utgjøre en risiko for fosteret. Reproduksjonstoksisitet er vist i dyrestudier (se pkt. 5.3). Det er ikke kjent om alemtuzumab kan forårsake fosterskade når det blir gitt til gravide kvinner, eller om det kan påvirke forplantningsevnen.

Thyreoideasykdom (se pkt. 4.4 Thyreoideasykdommer) medfører spesiell risiko for gravide kvinner. Hvis hypotyreoidisme ikke blir behandlet under svangerskapet, er det økt risiko for spontanabort og

fosterpåvirkning som psykisk utviklingshemning og dvergvekst. Hos mødre med Graves sykdom, kan morens thyreoideastimulerende hormon-reseptorantistoffer bli overført til et foster i utvikling og kan forårsake transient neonatal Graves sykdom.

Amming

Alemtuzumab ble påvist i melk og avkom av ammende hunnmus.

Det er ikke kjent om alemtuzumab blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. En risiko for barnet som ammes kan ikke utelukkes. Derfor bør amming opphøre under hver behandlingssekvens med LEMTRADA og i 4 måneder etter siste infusjon i hver behandlingssekvens. Imidlertid kan fordelene ved immunitet overført via morsmelk oppveie risikoene ved potensiell eksponering for alemtuzumab hos barnet som ammes.

Fertilitet

Det foreligger ingen adekvate kliniske sikkerhetsdata for virkningen av LEMTRADA på fertilitet. I en understudie av 13 mannlige pasienter som ble behandlet med alemtuzumab (behandlet med enten 12 mg eller 24 mg), var det ingen tegn på aspermi, azoospermi, konsekvent redusert spermieantall, motilitetsforstyrrelser eller en økning av unormal morfologi hos spermier.

Det er kjent at CD52 finnes i reproduksjonsvev hos mennesker og gnagere. Data fra dyr har vist påvirkning på fertilitet hos humaniserte mus (se pkt. 5.3), men potensiell påvirkning på fertilitet hos mennesker i eksponeringsperioden er imidlertid ikke kjent utifra tilgjengelige data.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det har ikke blitt utført studier av Lemtradas påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

De fleste pasienter opplever infusjonsrelaterte reaksjoner under eller i løpet av 24 timer etter behandling med LEMTRADA. Noen av de infusjonsrelaterte reaksjonene (f.eks. svimmelhet) kan midlertidig påvirke pasientens evne til å kjøre bil og bruke maskiner, og det bør utvises forsiktighet til disse har gått over.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Totalt 1188 pasienter med relapserende remitterende MS (RRMS) som ble behandlet med LEMTRADA (12 mg eller 24 mg) utgjorde sikkerhetspopulasjonen i en sammensatt analyse av kontrollerte kliniske studier, som resulterte i 2363 pasientår med sikkerhetsoppfølging og en medianverdi for oppfølging på 24 måneder.

De viktigste bivirkningene er autoimmunitet (ITP, thyreoideasykdommer, nefropatier, cytopenier), infusjonsrelaterte reaksjoner og infeksjoner. Disse er beskrevet i pkt. 4.4.

De vanligste bivirkningene med LEMTRADA (hos ≥ 20 % av pasientene) er utslett, hodepine, feber og luftveisinfeksjoner.

Tabellarisk liste over bivirkninger

Tabellen nedenfor er basert på sammenslåtte sikkerhetsdata for opptil 24 måneder fra RRMS-pasienter behandlet med LEMTRADA 12 mg/dag i 5 påfølgende dager ved begynnelsen av studien og i 3 påfølgende dager i 12. studiemåned. Bivirkninger som forekom hos ≥ 0,5 % av pasientene er oppgitt i henhold til MedDRA organklassesystem og foretrukket term. Frekvenser er definert som: svært vanlige (≥ 1/10); vanlige (≥ 1/100 til < 1/10); mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100). Innenfor hver frekvensgruppe er bivirkninger oppgitt etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 1: Bivirkninger i studie 1, 2 og 3 observert hos ≥ 0,5 % av pasientene som ble behandlet med 12 mg LEMTRADA

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

 

 

 

 

Infeksiøse og

Øvre

Nedre luftveisinfeksjon,

Tanninfeksjon, genital

parasittære

luftveisinfeksjon,

herpes zoster,

herpes, onykomykose

sykdommer

urinveisinfeksjon

gastroenteritt, oral herpes,

 

 

 

oral candidiasis,

 

 

 

vulvovaginal candidiasis,

 

 

 

influensa, øreinfeksjon

 

Sykdommer i blod og

Lymfopeni,

Lymfadenopati

Immunologisk

lymfatiske organer

leukopeni

 

trombocytopen,

 

 

 

trombocytopeni, redusert

 

 

 

hemoglobin, redusert

 

 

 

hematokrit

Forstyrrelser i

 

Cytokinfrigjørings-

 

immunsystemet

 

syndrom

 

Endokrine

 

Basedows sykdom,

 

sykdommer

 

hypertyreoidisme,

 

 

 

autoimmun tyreoiditt,

 

 

 

hypotyreoidisme, struma,

 

 

 

anti-thyreoidea-antistoff-

 

 

 

positiv

 

Psykiatriske lidelser

 

Insomni*, angst

Depresjon

Nevrologiske

Hodepine*

MS-relaps, svimmelhet*,

Sensorisk forstyrrelse,

sykdommer

 

hypoestesi, parestesi,

hyperestesi

 

 

tremor, dysgeusi*

 

Øyesykdommer

 

Uklart syn

Konjunktivitt

Sykdommer i øre og

 

Vertigo

 

labyrint

 

 

 

Hjertesykdommer

 

Takykardi*, bradykardi*,

 

 

 

palpitasjoner

 

Karsykdommer

Rødming*

Hypotensjon*,

 

 

 

hypertensjon

 

Sykdommer i

 

Dyspné*, hoste,

Tranghet i halsen, hikke,

respirasjonsorganer,

 

epistaksis, orofaryngeal

irritasjon i halsen

thorax og

 

smerte

 

mediastinum

 

 

 

Gastrointestinale

Kvalme*

Magesmerter, oppkast,

Forstoppelse,

sykdommer

 

diaré, dyspepsi*,

gastroøsofagal refluks-

 

 

stomatitt

sykdom,

 

 

 

tannkjøttblødning,

 

 

 

dysfagi

Sykdommer i lever og

 

 

Økt aspartat

galleveier

 

 

aminotransferase

Hud- og

Urtikaria*, utslett*,

Generalisert utslett*,

Blemmer, nattesvette

underhudssykdommer

kløe*

erytem, ekkymose,

 

 

 

alopesi, hyperhidrose,

 

 

 

akne

 

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

 

 

 

 

Sykdommer i

 

Myalgi, muskelsvakhet,

 

muskler, bindevev og

 

artralgi, ryggsmerter,

 

skjelett

 

smerte i ekstremiteter,

 

 

 

muskelspasmer,

 

 

 

nakkesmerter

 

Sykdommer i nyre og

 

Proteinuri, hematuri

 

urinveier

 

 

 

Lidelser i

 

Menoragi, uregelmessig

Cervikal dysplasi,

kjønnsorganer og

 

menstruasjon

amenoré

brystsykdommer

 

 

 

Generelle lidelser og

Feber*, utmattelse*

Ubehag i brystet*,

 

reaksjoner på

 

frysninger*, smerte*,

 

administrasjonsstedet

 

perifert ødem, asteni,

 

 

 

influensalignende

 

 

 

sykdom, sykdomsfølelse,

 

 

 

smerte på infusjonsstedet

 

Undersøkelser

 

 

Vekttap

Skader, forgiftninger

 

Kontusjon

 

og komplikasjoner

 

 

 

ved medisinske

 

 

 

prosedyrer

 

 

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

 

 

Bivirkninger markert med stjerne (*) i tabell 1 er bivirkninger som er rapportert som infusjonsrelaterte reaksjoner. Infusjonsrelaterte reaksjoner omfatter også atrieflimmer og anafylaksi som forekommer under grensen på 0,5 % for relaterte hendelser (se pkt. 4.4).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Annex V.

4.9Overdosering

I kontrollerte kliniske studier fikk to MS-pasienter ved uhell opptil 60 mg LEMTRADA (dvs. total dose for første behandlingssekvens) i én enkelt infusjon og opplevde alvorlige reaksjoner (hodepine, utslett og enten hypotensjon eller sinustakykardi). Doser av LEMTRADA som er større enn de som er testet i kliniske studier, kan øke intensiteten og/eller varigheten av infusjonsrelaterte bivirkninger eller LEMTRADAs immunvirkninger.

Det er intet kjent antidot for alemtuzumab-overdose. Behandlingen består av seponering av legemidlet og støttebehandling.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Selektive immunsuppressiver, ATC-kode: L04AA34.

Virkningsmekanisme

Alemtuzumab er et rekombinant, DNA-derivert, humanisert monoklonalt antistoff som er rettet mot 21-28 kD celleoverflateglykoproteinet CD52. Alemtuzumab er et IgG1 kappa-antistoff med humant variabelt domene og konstante domener, og komplementært bestemmende domener fra et monoklonalt antistoff av murint opphav (rotte). Antistoffet har en molekylvekt på ca. 150 kD.

Alemtuzumab binder seg til CD52, et celleoverflateantigen som er til stede i høye nivåer på T-lymfocytter (CD3+) og B-lymfocytter (CD19+), og i lavere nivåer på naturlige dreperceller, monocytter og makrofager. Det er lite eller intet CD52 påvist på nøytrofilceller, plasmaceller eller benmargstamceller. Alemtuzumab virker gjennom antistoffavhengig cellulær cytolyse og komplementmediert lysis etter binding til celleoverflaten på T- og B-lymfocytter.

Mekanismen bak de terapeutiske virkningene av LEMTRADA på MS er ikke klarlagt fullt ut. Imidlertid tyder forskning på immunmodulerende virkninger gjennom uttømming og repopularisering av lymfocytter, inkludert:

-Endringer i antall, andeler og egenskaper hos noen undergrupper av lymfocytter etter behandling

-Økt forekomst av undergrupper av regulatoriske T-celler

-Økt forekomst av T- og B-hukommelseslymfocytter

-Midlertidige virkninger på komponenter med iboende immunitet (dvs. nøytrofilceller, makrofager, NK- celler)

Reduksjonen i nivået av sirkulerende B- og T-celler forårsaket av LEMTRADA og påfølgende repopularisering kan redusere potensialet for relaps, noe som i siste instans forsinker sykdomsutviklingen.

Farmakodynamiske effekter

LEMTRADA uttømmer sirkulerende T- og B-lymfocytter etter hver behandlingssekvens, der de laveste observerte verdiene inntreffer 1 måned etter en behandlingssekvens (det tidligste tidspunktet etter behandling i fase 3-studier). Lymfocytter repopulariseres over tid, og gjenoppretting av B-celler er vanligvis fullført innen 6 måneder. Antall CD3+ og CD4+ lymfocytter stiger langsommere mot det normale, men har generelt ikke returnert til baseline 12 måneder etter behandling. Ca. 40 % av pasientene hadde totalt lymfocyttall som nådde nedre normalgrense (LLN) i løpet av 6 måneder etter hver behandlingssekvens, og ca. 80 % av pasientene hadde totalt lymfocyttall som nådde LLN i løpet av 12 måneder etter hver sekvens.

Nøytrofilceller, monocytter, eosinofilceller, basofilceller og naturlige dreperceller blir bare midlertidig påvirket av LEMTRADA.

Klinisk effekt og sikkerhet

Sikkerhet og effekt av LEMTRADA ble evaluert i 3 randomiserte, graderer-blindede, aktiv-komparator kliniske studier med pasienter med RRMS.

For studie 1 og 2 er studiedesign/demografi og resultater vist i henholdsvis tabell 2 og tabell 3.

Tabell 2: Studiedesign og baselineegenskaper for studie 1 og 2

 

Studie 1

 

Studie 2

Studiens navn

CAMMS323

 

CAMMS32400507

(CARE-MS I)

 

(CARE-MS II)

 

 

Studiedesign

 

 

 

Sykehistorie

Pasienter med aktiv MS definert som minst 2 relapser i løpet

 

av de 2 foregående årene.

 

 

 

Oppfølging

2 år

 

 

 

 

 

 

 

 

Pasienter med utilstrekkelig

Studiepopulasjon

Behandlingsnaive pasienter

respons på tidligere

 

 

 

behandling*

Baselineegenskaper

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig alder (år)

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig/median

2,0/1,6 år

4,5/3,8 år

sykdomsvarighet

 

 

 

Gjennomsnittlig varighet av

Ingen

36 måneder

tidligere MS-behandling (≥ 1

legemiddel brukt)

 

 

 

% fått ≥ 2 tidligere MS-

Ikke relevant

28 %

behandlinger

 

 

 

Gjennomsnittlig EDSS-skår

2,0

 

2,7

ved baseline

 

 

 

 

*Definert som pasienter som har opplevd minst 1 tilbakefall under behandling med betainterferon eller glatirameracetat etter å ha fått behandling med legemidlet i minst 6 måneder.

Tabell 3: Viktige kliniske endepunkter og MR-endepunkter fra studie 1 og 2

 

Studie 1

Studie 2

Studiens navn

CAMMS323

CAMMS32400507

(CARE-MS I)

(CARE-MS II)

 

LEMTRADA

SC IFNB-1a

LEMTRADA 12

 

SC IFNB-1a

 

12 mg

(N = 187)

mg

 

(N = 202)

Kliniske endepunkter

(N = 376)

 

(N = 426)

 

 

Relapsrate1

 

 

 

 

 

Årlig relapsrate (ARR)

0,18

0,39

0,26

 

0,52

(95 % CI)

(0,13, 0,23)

(0,29, 0,53)

(0,21, 0,33)

 

(0,41, 0,66)

 

 

 

 

 

Rateforhold (95 % CI)

0,45 (0,32, 0,63)

0,51 (0,39, 0,65)

Risikoreduksjon

54,9

49,4

 

 

(p < 0,0001)

(p < 0,0001)

 

 

 

 

 

 

Funksjonshemming2

 

 

 

 

 

(Vedvarende akkumulering av

 

 

 

 

 

funksjonshemming [SAD] ≥ 6 måneder1)

8,0 %

11,1 %

12,7 %

 

21,1 %

Pasienter med 6-måneders SAD

(5,7, 11,2)

(7,3, 16,7)

(9,9, 16,3)

 

(15,9, 27,7)

(95 % CI)

 

 

 

 

 

Hazard ratio (95 % CI)

0,70 (0,40, 1,23)

0,58 (0,38, 0,87)

 

(p = 0,22)

(p = 0,0084)

 

 

 

 

 

 

Pasienter som er uten relaps ved år 2

77,6 %

58,7 %

65,4 %

 

46,7 %

(95 % CI)

(72,9, 81,6)

(51,1, 65,5)

(60,6, 69,7)

 

(39,5, 53,5)

 

(p < 0,0001)

 

(p < 0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Endring fra baseline i EDSS ved år 2

 

 

 

 

 

Estimat (95 % CI)

-0,14 (-0,25, -0,02)

-0,14 (-0,29, 0,01)

-0,17 (-0,29, -0,05)

0,24 (0,07, 0,41)

 

(p = 0,42)

 

(p < 0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

MR-endepunkter (0–2 år)

 

 

 

 

 

Median % endring i MR-T2-lesjonsvolum

-9,3 (-19,6, -0,2)

-6,5 (-20,7, 2,5)

-1,3

 

-1,2

 

(p = 0,31)

 

(p = 0,14)

 

 

 

 

 

 

 

 

Pasienter med nye eller voksende T2-

48,5 %

57,6 %

46,2 %

 

67,9 %

lesjoner i løpet av år 2

(p = 0,035)

 

(p < 0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Pasienter med gadolinium-fremhevede

15,4 %

27,0 %

18,5 %

 

34,2 %

lesjoner i løpet av år 2

(p = 0,001)

 

(p < 0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Pasienter med nye hypointense T1-

24,0 %

31,4 %

19,9 %

 

38,0 %

lesjoner i løpet av år 2

(p = 0,055)

 

(p < 0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Median % endring i

-0,867

-1,488

-0,615

 

-0,810

hjerneparenkymfraksjon

(p < 0,0001)

 

(p = 0,012)

 

 

 

 

 

 

 

 

1Ko-primære endepunkter: ARR og SAD. Studien ble erklært som vellykket hvis minst ett av de to ko-primære endepunktene ble møtt.

2Tid til debut av SAD ble definert som en økning på minst 1 poeng på EDSS-skalaen (Expanded Disability Status Scale) fra en EDSS-baselineskår ≥ 1,0 (1,5 poeng økning for pasienter med baseline-EDSS på 0) som vedvarte i 6 måneder.

Figur 1: Tid til 6-måneders vedvarende akkumulering av funksjonshemming i studie 2

alemtuzumab Alemtuzumab

SC IFNB-1a SC IFNB-1a

Alvorlighetsgrad av tilbakefall

I tråd med effekten på relapsrate, viste underbyggende analyser fra studie 1 (CAMMS323) at LEMTRADA 12 mg/dag førte til at signifikant færre LEMTRADA-behandlede pasienter opplevde alvorlige tilbakefall (61 % reduksjon, p = 0,0056) og signifikant færre relapser som førte til steroidbehandling (58 % reduksjon, p < 0,0001) sammenlignet med IFNB-1a.

Underbyggende analyser fra studie 2 (CAMMS32400507) viste at LEMTRADA 12 mg/dag førte til at signifikant færre LEMTRADA-behandlede pasienter opplevde alvorlige tilbakefall (48 % reduksjon, p = 0,0121), og signifikant færre relapser som førte til steroidbehandling (56 % reduksjon, p < 0,0001) eller sykehusinnleggelse (55 % reduksjon, p = 0,0045) sammenlignet med IFNB-1a.

Vedvarende reduksjon av funksjonshemming (SRD)

Tid til debut av SRD ble definert som en reduksjon på minst ett poeng på EDSS-skalaen fra en EDSS- baselineskår ≥ 2, som vedvarte i minst 6 måneder. SRD er et mål for vedvarende forbedring av funksjonshemming. 29 % av pasientene som ble behandlet med LEMTRADA, nådde SRD i studie 2, mens bare 13 % av pasientene behandlet med subkutan IFNB-1a nådde dette endepunktet. Forskjellen var statistisk signifikant (p = 0,0002).

Studie 3 (fase 2-studien CAMMS223) evaluerte sikkerhet og effekt av LEMTRADA hos pasienter med RRMS gjennom 5 år. Pasienter hadde en EDSS i området 0–3,0, minst 2 kliniske MS-episoder i de foregående 2 årene, samt ≥ 1 gadolinium-fremhevet lesjon ved inklusjon i studien. Pasientene hadde ikke tidligere fått behandling mot MS. Pasientene ble behandlet med LEMTRADA 12 mg/dag (N = 108) eller 24 mg/dag (N = 108) administrert én gang per dag i 5 dager ved måned 0 og i 3 dager ved måned 12, eller subkutan IFNB-1a 44 µg (N = 107) administrert 3 ganger per uke i 3 år. Førtiseks pasienter fikk en tredje behandlingssekvens med LEMTRADA 12 mg/dag eller 24 mg/dag i 3 dager ved måned 24.

Ved 3 år reduserte LEMTRADA risikoen for 6-måneders SAD med 76 % (hazard ratio 0,24 [95 % CI: 0,110, 0,545], p < 0,0006) og reduserte ARR med 67 % (rateforhold 0,33 [95 % CI: 0,196, 0,552], p < 0,0001)

sammenlignet med subkutan IFNB-1a. Alemtuzumab 12 mg/dag førte til signifikant lavere EDSS-skår (forbedret i forhold til baseline) gjennom 2 års oppfølging, sammenlignet med IFNB-1a (p < 0,0001).

Ved 5 år reduserte LEMTRADA risikoen for SAD med 69 % (hazard ratio 0,31 [95 % CI: 0,161, 0,598], p = 0,0005) og reduserte ARR med 66 % (rateforhold 0,34 [95 % CI: 0,202, 0,569], p < 0,0001) sammenlignet med subkutan IFNB-1a.

I en open label-oppfølging av kliniske studier med LEMTRADA fikk noen pasienter ekstra behandling "etter behov" med LEMTRADA etter dokumentert bevis for tilbakevendt aktiv MS-sykdom. Tilleggssekvens(er) med LEMTRADA ble administrert med 12 mg/dag i 3 påfølgende dager (36 mg total dose) minst 12 måneder etter den foregående behandlingssekvensen. Fordeler og risiko ved > 2 behandlingssekvenser har ikke blitt fastslått fullt ut, men resultater tyder på at sikkerhetsprofilen ikke synes å endre seg med tilleggsbehandlingssekvenser. Hvis ytterligere behandlingssekvenser skal gis, må de administreres minst 12 måneder etter foregående sekvens.

Immunogenitet

Som for alle terapeutiske proteiner er det potensiale for immunogenitet. Dataene viser prosentandelen av pasienter med testresultater som ble vurdert som positive for antistoffer mot alemtuzumab ved bruk av et enzymbundet immunsorbent-assay (ELISA), og som ble bekreftet med en kompetitiv bindingsanalyse.

Positive prøver ble videre evaluert for evidens for in vitro-hemming med en flowcytometrianalyse. Pasienter i kontrollerte kliniske MS-studier fikk tatt serumprøver 1, 3 og 12 måneder etter hver behandlingssekvens for påvisning av anti-alemtuzumab-antistoffer. Ca. 85 % av pasientene som fikk LEMTRADA testet positivt for anti-alemtuzumab-antistoffer under studien, og 92 % av disse pasientene testet også positivt for antistoffer som hemmet binding av LEMTRADA in vitro. Pasienter som utviklet anti-alemtuzumab-antistoffer gjorde dette i løpet av 15 måneder etter første eksponering. Det var ingen sammenheng mellom forekomst av anti- alemtuzumab- eller inhiberende anti-alemtuzumab-antistoffer og redusert effekt, endret farmakodynamikk eller forekomst av bivirkninger, inkludert infusjonsrelaterte reaksjoner.

Forekomsten av antistoffer er svært avhengig av hvor følsom og spesifikk analysen er. I tillegg kan den observerte forekomsten av antistoffpositivitet (inkludert hemmende antistoff) i en analyse bli påvirket av flere faktorer inkludert analysemetode, prøvehåndtering, tidspunkt for prøveinnhenting, samtidig medisinering og underliggende sykdom. Derfor kan sammenligning av forekomsten av antistoffer mot LEMTRADA og forekomsten av antistoffer mot andre produkter være misvisende.

Pediatrisk populasjon.

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med alemtuzumab hos barn fra 0 til 10 år ved behandling av multippel sklerose (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med LEMTRADA i én eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved RRMS (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Farmakokinetikken til LEMTRADA ble evaluert hos totalt 216 pasienter med RRMS, som fikk intravenøse infusjoner med enten 12 mg/dag eller 24 mg/dag i 5 påfølgende dager, etterfulgt av 3 påfølgende dager 12 måneder etter den første behandlingssekvensen. Serumkonsentrasjoner økte med hver påfølgende dose i en behandlingssekvens, og de høyeste observerte konsentrasjonene forekom etter den siste infusjonen i en behandlingssekvens. Administrasjon av 12 mg/dag resulterte i en gjennomsnittlig Cmaks på 3014 ng/ml på dag 5 av den første behandlingssekvensen og 2276 ng/ml på dag 3 av den andre behandlingssekvensen. Alfa- halveringstiden var ca. 4-5 dager, var sammenlignbar fra behandlingssekvens til behandlingssekvens og førte til lave eller ikke detekterbare serumkonsentrasjoner innen ca. 30 dager etter hver behandlingssekvens.

Alemtuzumab er et protein der forventet biotransformasjonsvei er nedbrytning til små peptider og individuelle aminosyrer ved hjelp av vidt distribuerte proteolytiske enzymer. Klassiske biotransformasjonsstudier har ikke blitt utført.

Det kan ikke trekkes konklusjoner på grunnlag av tilgjengelige data når det gjelder virkningen av etnisitet og kjønn på farmakokinetikken til LEMTRADA. Farmakokinetikken til LEMTRADA har ikke blitt studert hos pasienter som er 55 år og eldre.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Karsinogenese og mutagenese

Det har ikke blitt utført studier for å vurdere karsinogent og mutagent potensiale av alemtuzumab.

Fertilitet og reproduksjon

Intravenøs behandling med alemtuzumab med doser på opptil 10 mg/kg/dag, administrert i 5 påfølgende dager (AUC på 7,1 ganger eksponering hos mennesker ved anbefalt daglig dose) hadde ingen påvirkning på fertilitet og reproduksjonsytelse hos huCD52-transgene hannmus. Antallet normale spermier var signifikant redusert (< 10 %) i forhold til kontroller, og prosentandelen unormale spermier (løsnede hoder eller ingen hoder) var signifikant økt (opptil 3 %). Disse endringene påvirket imidlertid ikke fertiliteten og ble derfor vurdert som ikke-negative.

Hos hunnmus som fikk intravenøse doser av alemtuzumab på opptil 10 mg/kg/dag (AUC på 4,7 ganger eksponeringen hos mennesker ved anbefalt dose) i 5 påfølgende dager før samliv med hannmus av villtype, ble gjennomsnittlig antall corpora lutea og implanteringssteder per mus signifikant redusert sammenlignet med vehikkelbehandlede dyr. Redusert svangerskapsvektøkning i forhold til vehikkelkontrollene ble observert hos drektige mus som fikk doser på 10 mg/kg/dag.

En reproduksjonstoksisitetsstudie med drektige mus som ble eksponert for intravenøse doser av alemtuzumab på opptil 10 mg/kg/dag (AUC 2,4 ganger eksponeringen hos mennesker ved anbefalt dose på 12 mg/dag) i 5 påfølgende dager under drektighet førte til signifikant økning i antall dyremødre hvis embryoer var døde eller resorbert, og samtidig reduksjon i antall dyremødre med levedyktige fostre. Det ble ikke observert ytre deformasjoner eller bløtvevs- eller skjelettdeformasjoner eller variasjoner ved doser på opptil 10 mg/kg/dag.

Overføring via placenta og potensiell farmakologisk aktivitet av alemtuzumab ble observert under drektighet og etter nedkomst hos mus. I studier hos mus ble endringer i lymfocyttall observert hos unger som ble eksponert for alemtuzumab under drektighet med doser på 3 mg/kg/dag i 5 påfølgende dager (AUC 0,6 ganger eksponering hos mennesker ved anbefalt dose på 12 mg/dag). Kognitiv, fysisk og seksuell utvikling hos unger som ble eksponert for alemtuzumab under diing, ble ikke påvirket ved alemtuzumabdoser på opptil 10 mg/kg/dag.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Dinatriumfosfatdihydrat (E339)

Dinatriumedetatdihydrat

Kaliumklorid (E508)

Kaliumdihydrogenfosfat (E340)

Polysorbat 80 (E433)

Natriumklorid

Vann til injeksjonsvæsker

6.2Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6.

6.3Holdbarhet

Konsentrat 3 år

Fortynnet oppløsning

Kjemisk og fysisk stabilitet under bruk er blitt vist i 8 timer ved 2 C – 8 C.

Av mikrobiologiske hensyn anbefales det at produktet brukes umiddelbart. Hvis det ikke brukes umiddelbart, vil brukeren være ansvarlig for oppbevaringstid og oppbevaringsforhold under bruk og før bruk, og

oppbevaringstiden bør ikke være lengre enn 8 timer ved 2 C – 8 C, beskyttet mot lys.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Konsentrat

Oppbevares i kjøleskap (2 C – 8 C).

Skal ikke fryses.

Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

Oppbevaringsbetingelser etter fortynning av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

LEMTRADA leveres i et klart, 2 ml hetteglass med butylgummipropp og aluminiumsforsegling med plastkapsel.

Pakningsstørrelse: eske med 1 hetteglass.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Hetteglassets innhold bør inspiseres for partikler og misfarging før administrering. Skal ikke brukes hvis det inneholder partikler, eller hvis konsentratet er misfarget.

Hetteglasset skal ikke ristes før bruk.

For intravenøs administrering trekkes 1,2 ml LEMTRADA opp fra hetteglasset med en sprøyte ved bruk av aseptisk teknikk. Injiser i 100 ml 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid infusjonsvæske, oppløsning eller glukose (5 %) infusjonsvæske, oppløsning. Dette legemidlet må ikke fortynnes med andre oppløsningsvæsker. Posen vendes forsiktig for å blande oppløsningen.

LEMTRADA inneholder ingen antimikrobielle konserveringsmidler, og det må derfor utvises forsiktighet for å sikre steriliteten til den klargjorte oppløsningen. Det anbefales at det fortynnede produktet administreres umiddelbart. Hvert hetteglass er kun beregnet til engangsbruk.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Genzyme Therapeutics Ltd

4620 Kingsgate

Cascade Way

Oxford Business Park South

Oxford

OX4 2SU

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/13/869/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 12 september 2013

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter