Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Levitra (vardenafil) – Preparatomtale - G04BE09

Updated on site: 08-Oct-2017

Medikamentets navnLevitra
ATC-kodeG04BE09
Stoffvardenafil
ProdusentBayer AG  

1.LEGEMIDLETS NAVN

Levitra 5 mg tabletter, filmdrasjerte

Levitra 10 mg tabletter, filmdrasjerte

Levitra 20 mg tabletter, filmdrasjerte

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver 5 mg filmdrasjerte tablett inneholder 5 mg vardenafil (som hydroklorid). Hver 10 mg filmdrasjerte tablett inneholder 10 mg vardenafil (som hydroklorid). Hver 20 mg filmdrasjerte tablett inneholder 20 mg vardenafil (som hydroklorid).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert.

Levitra 5 mg filmdrasjerte tabletter

Oransje runde tabletter merket med BAYER-kors på den ene siden og ”5” på den andre siden.

Levitra 10 mg filmdrasjerte tabletter

Oransje runde tabletter merket med BAYER-kors på den ene siden og ”10” på den andre siden.

Levitra 20 mg filmdrasjerte tabletter

Oransje runde tabletter merket med BAYER-kors på den ene siden og ”20” på den andre siden.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Behandling av erektil dysfunksjon hos voksne menn. Erektil dysfunksjon er manglende evne til å oppnå eller opprettholde en penil ereksjon tilstrekkelig for tilfredsstillende seksuell aktivitet.

Seksuell stimulering er nødvendig for at Levitra skal ha effekt.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Bruk hos voksne menn

Anbefalt dose er 10 mg og tas ved behov ca. 25 til 60 minutter før seksuell aktivitet. Basert på effekt og toleranse kan dosen økes til 20 mg eller reduseres til 5 mg. Maksimal anbefalt dose er 20 mg. Maksimal anbefalt doseringshyppighet er én gang daglig. Levitra kan tas med eller uten mat. Innsettende virkning kan forsinkes hvis det tas sammen med et fettrikt måltid (se pkt. 5.2).

Spesielle populasjoner

Eldre (≥65 år)

Justering av dosen er ikke nødvendig hos eldre pasienter. En økning opp til maksimal dose på 20 mg bør imidlertid vurderes nøye og baseres på individuell toleranse (se pkt. 4.4 og 4.8).

Redusert leverfunksjon

Hos pasienter med lett og moderat redusert leverfunksjon (Child-Pugh A-B), bør en startdose på 5 mg vurderes. Avhengig av effekt og toleranse kan dosen deretter økes. Den maksimale dosen som

anbefales til pasienter med moderat redusert leverfunksjon (Child-Pugh B) er 10 mg (se pkt. 4.3 og 5.2).

Redusert nyrefunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med lett til moderat redusert nyrefunksjon.

Hos pasienter med sterkt redusert nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/minutt), bør en startdose på 5 mg vurderes. Avhengig av effekt og toleranse kan dosen økes til 10 mg og 20 mg.

Pediatrisk populasjon

Levitra er ikke indisert hos personer under 18 år. Det er ingen relevant indikasjon for bruk av Levitra hos barn.

Bruk hos pasienter som bruker andre legemidler

Samtidig bruk av CYP 3A4-hemmere

Brukt sammen med CYP 3A4-hemmere som erytromycin eller klaritromycin, bør vardenafildosen ikke overstige 5 mg (se pkt. 4.5).

Administrasjonsmåte

Til oral bruk.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Samtidig bruk av vardenafil og nitrater eller NO-donorer (som amylnitritt) i enhver form er kontraindisert (se pkt. 4.5 og 5.1).

Levitra er kontraindisert hos pasienter som har mistet synet på ett øye på grunn av non-arterittisk iskemisk fremre optikusnevropati (NAION), uavhengig av om denne hendelsen var forbundet med tidligere bruk av fosfodiesterase 5 (PDE5)-hemmer eller ikke (se pkt. 4.4).

Legemidler til behandling av erektil dysfunksjon bør generelt ikke brukes av menn der seksuell aktivitet ikke anbefales (f.eks. pasienter med alvorlig kardiovaskulær sykdom som ustabil angina pectoris eller alvorlig hjertesvikt [New York Heart Association III eller IV]).

Vardenafils sikkerhet er ikke undersøkt i følgende pasientundergrupper og bruk er derfor kontraindisert inntil ytterligere informasjon er tilgjengelig:

-alvorlig leversvikt (Child-Pugh C),

-sluttstadium av nyresykdom som krever dialyse,

-hypotensjon (blodtrykk <90/50 mmHg),

-nylig gjennomgått slag eller hjerteinfarkt (i siste 6 måneder),

-ustabil angina og kjente arvelige degenerative retinasykdommer som retinitis pigmentosa.

Samtidig administrering av vardenafil og de potente CYP 3A4-hemmerene ketokonazol og itrakonazol (til oral bruk) er kontraindisert hos menn eldre enn 75 år.

Samtidig administrering av vardenafil og HIV-proteasehemmere som ritonavir og indinavir er kontraindisert, fordi de er svært potente hemmere av CYP 3A4 (se pkt. 4.5).

Samtidig administrering av PDE5-hemmere, inkludert vardenafil, og guanylatsyklasestimulatorer som riociguat, er kontraindisert, fordi det potensielt kan føre til symptomatisk hypotensjon (se pkt. 4.5).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

En medisinsk historikk og fysisk undersøkelse bør utføres for å diagnostisere erektil dysfunksjon og bestemme potensielle underliggende årsaker, før farmakologisk behandling vurderes.

Før behandling av erektil dysfunksjon igangsettes, bør leger vurdere sine pasienters kardiovaskulære status, fordi det finnes en viss hjerterisiko forbundet med seksuell aktivitet (se pkt. 4.3). Vardenafil har vasodilatoriske egenskaper, som gir lett og forbigående blodtrykksfall (se pkt. 5.1). Pasienter med venstreventrikulær utstrømmingsobstruksjon, f.eks. aortastenose og idiopatisk hypertrofisk subaortisk stenose, kan være følsomme overfor virkningen av vasodilatorer, inkludert type 5 fosfodiesterasehemmere.

Legemidler til behandling av erektil dysfunksjon bør brukes med forsiktighet hos pasienter med anatomiske deformasjoner av penis (knekkdannelse, kavernøs fibrose eller Peyronies sykdom) eller hos pasienter med lidelser som kan predisponere dem for priapisme (som sigdcelleanemi, multippelt myelom eller leukemi).

Sikkerhet og effekt av kombinasjoner av Levitra filmdrasjerte tabletter og Levitra smeltetabletter eller andre behandlinger for erektil dysfunksjon er ikke undersøkt. Slike kombinasjoner anbefales derfor ikke.

Toleranse for maksimal dose av 20 mg kan være lavere hos eldre pasienter (≥65 år) (se pkt. 4.2 og 4.8).

Samtidig bruk av alfablokkere

Samtidig bruk av alfablokkere og vardenafil kan føre til symptomatisk hypotensjon hos noen pasienter fordi begge er vasodilatorer. Samtidig behandling med vardenafil skal bare startes hvis pasienten er stabilisert på sin alfablokkerbehandling. Hos pasienter som er stabile på alfablokkerbehandling, bør vardenafilbehandling startes med laveste anbefalte startdose på 5 mg filmdrasjerte tabletter. Vardenafil kan gis når som helst med tamsulosin eller med alfuzosin. Med andre alfablokkere bør en tidsseparasjon av dosene vurderes når vardenafil forskrives samtidig (se pkt. 4.5). Hos pasienter som allerede tar en optimalisert dose av vardenafil, bør alfablokkerbehandling startes med laveste dose. Trinnvis økning av alfablokkerdosen kan være forbundet med ytterligere blodtrykkssenking hos pasienter som tar vardenafil.

Samtidig bruk av CYP 3A4-hemmere

Samtidig bruk av vardenafil og potente CYP 3A4-hemmere som itrakonazol og ketokonazol (til oral bruk) bør unngås da det oppnås svært høye plasmakonsentrasjoner av vardenafil hvis legemidlene kombineres (se pkt. 4.5 og 4.3).

Dosejustering av vardenafil kan være nødvendig ved samtidig bruk av moderate CYP 3A4-hemmere som erytromycin og klaritromycin (se pkt. 4.5 og 4.2).

Samtidig inntak av grapefrukt eller grapefruktjuice forventes å øke plasmakonsentrasjonen av vardenafil. Kombinasjonen bør unngås (se pkt. 4.5).

Effekt på QTc-intervall

Enkeltdoser på 10 mg og 80 mg vardenafil gitt peroralt er vist å forlenge QTc-intervallet med gjennomsnittlig henholdsvis 8 msek og 10 msek. Enkeltdoser på 10 mg vardenafil gitt samtidig med 400 mg gatifloksacin, et virkestoff med lignende QT-effekt, viste en additiv QTc-effekt på 4 msek sammenlignet med hvert av virkestoffene alene. Den kliniske betydningen av disse QT-endringene er ukjent (se pkt. 5.1).

Den kliniske relevansen av dette funnet er ukjent og kan ikke generaliseres for alle pasienter under alle omstendigheter, da det vil avhenge av individuelle risikofaktorer og påvirkelighet som kan være tilstede til enhver tid hos enhver pasient. Legemidler som kan forlenge QTc-intervallet, inklusive vardenafil, bør helst unngås hos pasienter med relevante risikofaktorer, for eksempel hypokalemi, medfødt QT-forlengelse, samtidig administrering av antiarytmika i klasse 1A (f.eks. kinidin, prokainamid) eller klasse III (f.eks. amiodaron, sotalol).

Effekt på syn

Synsforstyrrelser og tilfeller av non-arterittisk iskemisk fremre optikusnevropati er rapportert i forbindelse med inntak av Levitra og andre PDE5-hemmere. Pasienten bør rådes til å slutte å ta Levitra og kontakte lege umiddelbart dersom synsforstyrrelser plutselig skulle oppstå (se pkt. 4.3).

Effekt på blødning

Undersøkelser in vitro med humane blodplater antyder at vardenafil ikke har noen anti-aggregerende virkning alene, men ved høye (superterapeutiske) konsentrasjoner forsterker vardenafil den anti- aggregerende effekt av nitrogenoksid-donoren natriumnitroprussid. Hos mennesker hadde vardenafil ingen virkning på blødningstiden alene eller i kombinasjon med acetylsalisylsyre (se pkt. 4.5). Det foreligger ikke sikkerhetsinformasjon om administrering av vardenafil til pasienter med blødningsforstyrrelser eller aktivt magesår. Vardenafil bør derfor bare gis til disse pasientene etter en nøye nytte-risikovurdering.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Effekt av andre legemidler på vardenafil

In vitro-studier

Vardenafil metaboliseres hovedsakelig av leverenzymer via cytokrom P450 (CYP) isoform 3A4, til en viss grad også via CYP 3A5 og CYP 2C-isoformene. Hemmere av disse isoenzymene reduserer derfor vardenafilclearance.

In vivo-studier

Samtidig administrering av vardenafil (10 mg filmdrasjerte tabletter) og en potent CYP 3A4-hemmer, HIV-proteasehemmeren indinavir (800 mg tre ganger daglig), resulterte i en 16-dobling av vardenafil AUC og en 7-dobling av vardenafil Cmax. Etter 24 timer hadde vardenafils plasmaverdier gått ned til ca. 4 % av den maksimale plasmaverdi for vardenafil (Cmax).

Samtidig administrering av vardenafil 5 mg og ritonavir (600 mg to ganger daglig) resulterte i en 13 ganger økning av vardenafil Cmax og en 49 ganger økning av vardenafil AUC0-24. Interaksjonen er en følge av at hepatisk metabolisme av vardenafil blokkeres av ritonavir, en svært potent CYP 3A4-

hemmer, som også hemmer CYP 2C9. Ritonavir forlenget halveringstiden for vardenafil signifikant til 25,7 timer (se pkt. 4.3).

Samtidig administrering av ketokonazol (200 mg), en potent CYP 3A4-hemmer, og vardenafil (5 mg) medførte en 10-dobling av vardenafil AUC og en 4-dobling av vardenafil Cmax (se pkt. 4.4).

Selv om det ikke er gjort spesielle interaksjonsstudier, kan samtidig bruk av andre potente CYP 3A4- hemmere (som itrakonazol) forventes å gi plasmaverdier for vardenafil som kan sammenlignes med dem som ble forårsaket av ketokonazol. Samtidig bruk av vardenafil med potente CYP 3A4-hemmere som itrakonazol og ketokonazol (oral bruk) bør unngås (se pkt. 4.3 og 4.4). Hos menn eldre enn 75 år er samtidig bruk av vardenafil og itrakonazol eller ketokonazol kontraindisert (se pkt. 4.3).

Samtidig administrering av erytromycin (500 mg tre ganger daglig), en CYP 3A4-hemmer, og vardenafil (5 mg) medførte en 4-dobling av vardenafil AUC og en 3-dobling av Cmax. Selv om det ikke er gjort en spesifikk interaksjonsstudie, kan samtidig administrering av klaritromycin forventes å gi lignende effekter på vardenafils AUC og Cmax. Ved bruk i kombinasjon med en moderat CYP 3A4- hemmer som erytromycin eller klaritromycin, kan det være nødvendig å justere vardenafildosen (se pkt. 4.2 og pkt. 4.4). Cimetidin (400 mg to ganger daglig), en uspesifikk cytokrom P450-hemmer, hadde ingen virkning på vardenafil AUC og Cmax ved samtidig administrering av vardenafil (20 mg) til friske frivillige.

Grapefruktjuice, som er en svak hemmer av CYP 3A4-metabolisme i tarmvegg, kan gi moderat økning av vardenafils plasmanivåer (se pkt. 4.4).

Vardenafils farmakokinetikk (20 mg) ble ikke påvirket av samtidig administrering av H2-antagonisten ranitidin (150 mg to ganger daglig), digoksin, warfarin, glibenklamid, alkohol (gjennomsnittlig

maksimal blodkonsentrasjon på 73 mg/dl) eller enkeltdoser av antacida (magnesiumhydroksid/aluminiumhydroksid).

Selv om spesielle interaksjonsstudier ikke ble gjennomført for alle legemidler, viste populasjonsfarmakokinetiske analyser ingen virkning på vardenafils farmakokinetikk ved samtidig administrering av følgende legemidler: acetylsalisylsyre, ACE-hemmere, betablokkere, svake

CYP 3A4-hemmere, diuretika og legemidler til behandling av diabetes (sulfonylurea og metformin).

Effekt av vardenafil på andre legemidler

Det foreligger ikke data om interaksjon med vardenafil og uspesifikke fosfodieasterasehemmere som teofyllin og dipyridamol.

In vivo-studier

Det ble ikke sett forsterkning av den blodtrykkssenkende effekten av sublingvalt nitroglycerin (0,4 mg) når vardenafil (10 mg) ble gitt med varierende tidsintervaller (1 til 24 timer) før

nitroglycerindosen i en studie med 18 friske, frivillige menn. Vardenafil 20 mg filmdrasjerte tabletter forsterket den blodtrykkssenkende effekten av sublingualt nitroglycerin (0,4 mg) tatt 1 og 4 timer etter vardenafil administrering til friske middelaldrende personer. Ingen virkning på blodtrykk ble sett når nitroglycerin ble tatt 24 timer etter administrering av en enkeltdose vardenafil 20 mg filmdrasjerte tabletter. Det er imidlertid ingen informasjon om vardenafils mulige forsterkning av nitraters hypotensive virkning hos pasienter, og samtidig bruk er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3).

Nicorandil er en blanding av kaliumkanalaktivator og nitrat. På grunn av nitratkomponenten har nicorandil potensial til å gi alvorlige interaksjoner med vardenafil.

Fordi alfablokker monoterapi kan forårsake betydelig senking av blodtrykk, spesielt postural hypotensjon og synkope, ble interaksjonsstudier med vardenafil utført. Etter forsert titrering av alfablokkerne tamsulosin eller terazosin til høye doser i to interaksjonsstudier med friske normotensive frivillige, ble hypotensjon (i noen tilfeller symptomatisk) rapportert hos et signifikant antall forsøkspersoner etter samtidig administrasjon av vardenafil. Blant forsøkspersoner behandlet med terazosin, ble hypotensjon observert hyppigere når vardenafil og terazosin ble gitt samtidig enn når doseringen ble atskilt med et intervall på 6 timer.

Ut fra resultatene fra interaksjonsstudier utført med vardenafil hos pasienter med benign prostatahyperplasi (BPH) på stabil tamsulosin-, terazosin- eller alfuzosinbehandling:

Når vardenafil (filmdrasjerte tabletter) ble gitt i doser på 5, 10 eller 20 mg på bakgrunn av stabil behandling med tamsulosin, var det ingen symptomatisk blodtrykksreduksjon, selv om 3/21 tamsulosinbehandlede forsøkspersoner viste forbigående stående systolisk blodtrykk under

85 mmHg.

Når vardenafil 5 mg (filmdrasjerte tabletter) ble gitt samtidig med terazosin 5 eller 10 mg, fikk én av 21 pasienter symptomatisk postural hypotensjon. Hypotensjon ble ikke observert når vardenafil 5 mg og terazosin ble gitt med 6 timers intervall.

Når vardenafil (filmdrasjerte tabletter) ble gitt i doser på 5 eller 10 mg på bakgrunn av stabil behandling med alfuzosin, sammenlignet med placebo, var det ingen symptomatisk blodtrykksreduksjon.

Samtidig behandling bør derfor bare startes hvis pasienten er stabil på sin alfablokkerbehandling. Hos pasienter som er stabile på alfablokkerbehandling, bør vardenafilbehandling startes med laveste anbefalte startdose på 5 mg. Levitra kan gis når som helst med tamsulosin eller med alfuzosin. Med andre alfablokkere bør en tidsseparasjon av doseringen vurderes når vardenafil forskrives samtidig (se pkt. 4.4).

Ingen signifikante interaksjoner ble sett da warfarin (25 mg), som metaboliseres av CYP 2C9, eller digoksin (0,375 mg) ble gitt samtidig med vardenafil (20 mg filmdrasjerte tabletter). Den relative biotilgjengeligheten av glibenklamid (3,5 mg) ble ikke påvirket ved samtidig administrering med vardenafil (20 mg). I en spesifikk studie ble vardenafil (20 mg) gitt samtidig med depotformulering av

nifedipin (30 eller 60 mg) til hypertensive pasienter. Der ble det en ytterligere reduksjon av systolisk blodtrykk på 6 mmHg og diastolisk blodtrykk på 5 mmHg målt liggende, samt en økning i hjertefrekvens på 4 slag per minutt.

Når vardenafil (20 mg filmdrasjerte tabletter) og alkohol (gjennomsnittlig maksimal blodkonsentrasjon på 73 mg/dl) ble tatt samtidig, forsterket ikke vardenafil alkoholens virkninger på blodtrykk og hjertefrekvens, og vardenafils farmakokinetikk ble ikke endret.

Vardenafil (10 mg) forsterket ikke økningen i blødningstid forårsaket av acetylsalisylsyre (2 x 81 mg).

Riociguat

Prekliniske studier viste en additiv systemisk blodtrykkssenkende effekt da PDE5-hemmere ble kombinert med riociguat. I kliniske studier er det vist at riociguat forsterker den hypotensive effekten av PDE5-hemmere. Gunstige kliniske effekter av kombinasjonen ble ikke vist i studiepopulasjonen. Samtidig bruk av riociguat og PDE5-hemmere, inkludert vardenafil, er kontraindisert (se pkt. 4.3).

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Levitra skal ikke brukes av kvinner. Det foreligger ingen studier på bruk under graviditet hos kvinner. Det finnes ingen data vedrørende fertilitet.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Fordi svimmelhet og unormalt syn har vært sett i kliniske studier med vardenafil, bør pasienter kjenne til sin reaksjon på Levitra før de kjører bil eller bruker maskiner.

4.8Bivirkninger

Bivirkninger som er rapportert ved bruk av Levitra filmdrasjerte tabletter eller 10 mg smeltetabletter i kliniske studier var stort sett forbigående og milde til moderate. Hodepine er den hyppigst rapporterte bivirkningen og forekom hos 10 % av pasientene.

Bivirkninger er angitt i henhold til MedDRAs frekvenskonvensjon: Svært vanlige

(≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000) og ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Følgende bivirkninger er rapportert:

System organklasse

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Ikke kjent

 

vanlige

(≥1/100 til

(≥1/1000 til

(≥1/10 000 til

(kan ikke

 

(≥1/10)

<1/10)

<1/100)

<1/1000)

anslås utifra

 

 

 

 

 

tilgjengelige

 

 

 

 

 

data)

Infeksiøse og

 

 

 

Konjunktivitt

 

parasittære

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

 

Allergisk ødem

Allergisk

 

immunsystemet

 

 

og angioødem

reaksjon

 

Psykiatriske lidelser

 

 

Søvnforstyrrelser

Angst

 

Nevrologiske

Hodepine

Svimmelhet

Somnolens

Synkope

 

sykdommer

 

 

Parestesi og

Krampeanfall

 

 

 

 

dysestesi

Amnesi

 

System organklasse

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Ikke kjent

 

vanlige

(1/100 til

(1/1000 til

(1/10 000 til

(kan ikke

 

(1/10)

<1/10)

<1/100)

<1/1000)

anslås utifra

 

 

 

 

 

tilgjengelige

 

 

 

 

 

data)

Øyesykdommer

 

 

Synsforstyrrelser

Økt intraokulært

Non-

 

 

 

Okulær hyperemi

trykk

arterittisk

 

 

 

Endret fargesyn

Økt

iskemisk

 

 

 

Øyesmerte og

tåreproduksjon

fremre

 

 

 

-ubehag

 

optikus-

 

 

 

Lysoverfølsomhet

 

nevropati

 

 

 

 

 

Syns-

 

 

 

 

 

forstyrrelser

Sykdommer i øre og

 

 

Tinnitus

 

Plutselig

labyrint

 

 

Vertigo

 

døvhet

Hjertesykdommer

 

 

Hjertebank

Myokardinfarkt

 

 

 

 

Takykardi

Ventrikulære

 

 

 

 

 

takyarytmier

 

 

 

 

 

Angina pectoris

 

Karsykdommer

 

Rødme

 

Hypertensjon

 

 

 

 

 

Hypotensjon

 

Sykdommer i

 

Nesetetthet

Dyspné

Epistaksis

 

respirasjonsorganer,

 

 

Tette bihuler

 

 

thorax og

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

Gastrointestinale

 

Dyspepsi

Gastroøsofageal

 

 

sykdommer

 

 

reflukssykdom

 

 

 

 

 

Gastritt

 

 

 

 

 

Gastrointestinal

 

 

 

 

 

og abdominal

 

 

 

 

 

smerte

 

 

 

 

 

Diaré

 

 

 

 

 

Oppkast

 

 

 

 

 

Kvalme

 

 

 

 

 

Munntørrhet

 

 

Sykdommer i lever

 

 

Økte

Økt

 

og galleveier

 

 

transaminaser

gammaglutamyl-

 

 

 

 

 

transferase

 

Hud- og underhuds-

 

 

Erytem

Fotosensitivitets-

 

sykdommer

 

 

Utslett

reaksjon

 

Sykdommer i

 

 

Ryggsmerter

 

 

muskler, bindevev

 

 

Økt kreatin-

 

 

og skjelett

 

 

fosfokinase

 

 

 

 

 

Myalgi

 

 

 

 

 

Økt muskeltonus

 

 

 

 

 

og kramper

 

 

Sykdommer i nyre

 

 

 

 

Hematuri

og urinveier

 

 

 

 

 

Lidelser i

 

 

Økt ereksjon

Priapisme

Penil

kjønnsorganer og

 

 

 

 

blødning

brystsykdommer

 

 

 

 

Hemato-

 

 

 

 

 

spermi

Generelle lidelser og

 

 

Uvelhet

Brystsmerte

 

reaksjoner på

 

 

 

 

 

administrasjons-

 

 

 

 

 

stedet

 

 

 

 

 

Penil blødning, hematospermi og hematuri er rapportert i kliniske studier og ved spontanrapportering etter markedsføring for alle PDE5-hemmere, inkludert vardenafil.

Eldre pasienter (≥65 år) hadde høyere frekvens av hodepine (henholdsvis 16,2 % versus 11,8 %) og svimmelhet (henholdsvis 3,7 % versus 0,7 %) enn yngre pasienter (<65 år) ved en dose på 20 mg Levitra filmdrasjerte tabletter. Vanligvis er insidensen av bivirkninger (særlig ”svimmelhet”) litt høyere hos pasienter med tidligere hypertensjon.

Rapporter fra oppfølging etter markedsføring av andre legemidler i denne klassen

Karsykdommer

For et annet legemiddel i denne gruppen er det etter markedsføring, rapportert tidsmessig sammenheng med alvorlige kardiovaskulære reaksjoner, inkludert cerebrovaskulær blødning, plutselig hjertedød, forbigående iskemisk anfall, ustabil angina og ventrikulære arytmier.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Annex V.

4.9Overdosering

I studier med frivillige ble enkeltdoser inntil og lik 80 mg vardenafil (filmdrasjerte tabletter) daglig tolerert uten at det ble sett alvorlige bivirkninger.

Ved administrering av vardenafil i høyere doser og hyppigere enn anbefalt doseringsregime (40 mg filmdrasjerte tabletter 2 ganger daglig) ble det rapportert tilfeller av sterke ryggsmerter. Dette var ikke forbundet med noen muskel- eller nevrologisk toksisitet.

Ved overdosering, bør standard symptomatisk behandling igangsettes ved behov. Renal dialyse forventes ikke å øke clearance av vardenafil, fordi vardenafil har høy binding til plasmaproteiner og skilles ikke ut i særlig grad i urin.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Urologika. Middel mot erektil dysfunksjon, ATC-kode: G04B E09.

Vardenafil er en oral behandling for bedring av erektil funksjon hos menn med erektil dysfunksjon. Under naturlige forhold, dvs. ved seksuell stimulering, restitueres redusert erektil funksjon ved økning av blodtilstrømningen til penis.

Penil ereksjon er en hemodynamisk prosess. Ved seksuell stimulering blir nitrogenoksid frigjort. Det aktiverer enzymet guanylatsyklase og dette forårsaker et øket nivå av syklisk guanosinmonofosfat (cGMP) i corpus cavernosum. Dette fører igjen til avslapning av glatt muskulatur, som gir en øket blodtilstrømning til penis. cGMP-nivået reguleres av syntesehastigheten via guanylatsyklase og nedbrytningshastigheten via cGMP-hydrolyserende fosfodiesteraser (PDE).

Vardenafil er en potent og selektiv hemmer av den cGMP-spesifikke fosfodiesterase type 5 (PDE5), den viktigste PDE i humant corpus cavernosum. Vardenafil øker kraftig effekten av endogent nitrogenoksid i corpus cavernosum ved å hemme PDE5. Når nitrogenoksid frigjøres som følge av seksuell stimulering, fører vardenafils hemming av PDE5 til økede cGMP verdier i corpus cavernosum. Seksuell stimulering er derfor nødvendig for at vardenafil skal gi ønsket terapeutisk effekt.

In vitro-studier har vist at vardenafil er mer potent overfor PDE5 enn overfor andre kjente fosfodiesteraser (>15 ganger i forhold til PDE6, >130 ganger i forhold til PDE1, >300 ganger i forhold til PDE11 og >1000 ganger i forhold til PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 og PDE10).

I en penil plestysmografi (RigiScan)-studie, ga vardenafil 20 mg ereksjoner som ble ansett tilstrekkelig for gjennomføring av samleie (60 % stivhet i RigiScan), hos noen menn så tidlig som 15 minutter etter dosering. Disse forsøkspersonenes samlede respons på vardenafil ble statistisk signifikant 25 minutter etter dosering, sammenlignet med placebo.

Vardenafil forårsaker lett og forbigående senkning av blodtrykket som i de fleste tilfeller ikke har noen klinisk betydning. De gjennomsnittlige maksimale reduksjoner av systolisk blodtrykk etter 20 mg og 40 mg vardenafil var –6,9 mmHg målt liggende, ved 20 mg og –4,3 mmHg ved 40 mg vardenafil, sammenlignet med placebo. Disse effektene er i overensstemmelse med den

vasodilatoriske virkning av PDE5-hemmere og skyldes sannsynligvis økte cGMP-nivåer i vaskulære glatte muskelceller. Enkeltdoser og gjentatt dosering av vardenafil inntil 40 mg medførte ingen klinisk relevante endringer i EKG hos normale, frivillige menn.

En enkeltdose, dobbelblind, crossover, randomisert studie med 59 friske menn sammenlignet virkningen på QT-intervallet av vardenafil (10 mg og 80 mg), sildenafil (50 mg og 400 mg) og placebo. Moxifloxacin (400 mg) ble inkludert som en aktiv intern kontroll. Virkninger på QT- intervallet ble målt én time etter dosering (gjennomsnittlig tmax for vardenafil). Hovedformålet med denne studien var å utelukke en virkning større enn 10 msek (dvs. å demonstrere manglende effekt) av en oral enkeltdose på 80 mg vardenafil på QTc-intervallet sammenlignet med placebo, målt som endring i Fridericias korreksjonsformel (QTcF=QT/RR1/3) fra utgangsverdi til verdi 1 time etter dosering. Vardenafilresultatene viste en økning i QTc (Fridericia) på 8 msek (90 % KI: 6–9) og

10 msek (90 % KI: 8–11) ved doser på 10 mg og 80 mg sammenlignet med placebo, og en økning i QTci på 4 msek (90 % KI: 3–6) og 6 msek (90 % KI: 4–7) ved 10 og 80 mg doser sammenlignet med placebo, en time etter dosering. Ved tmax var bare den gjennomsnittlige endringen i QTcF for vardenafil 80 mg utenfor den fastsatte grensen i studien (gjennomsnitt 10 msek, 90 % KI (8–11). Når den individuelle korreksjonsformelen ble benyttet, var ingen av verdiene utenfor grensen.

I en egen studie gjennomført etter markedsføring, med 44 friske frivillige personer, ble enkeltdoser på 10 mg vardenafil eller 50 mg sildenafil gitt samtidig med 400 mg gatifloksacin, et legemiddel med lignende QT-effekt. Både vardenafil og sildenafil viste en økning i Fridericia QTc-effekt på 4 msek (vardenafil) og 5 msek (sildenafil) sammenlignet med hvert av legemidlene alene. Den faktiske betydningen av disse QT-endringene er ukjent.

Ytterligere informasjon om kliniske studier med vardenafil 10 mg smeltetabletter

Effekt og sikkerhet av vardenafil 10 mg smeltetabletter er vist i to ulike studier i en bredt sammensatt gruppe av 701 randomiserte pasienter med erektil dysfunksjon som fikk behandling i inntil 12 uker. Fordelingen av pasienter i de forhåndsdefinerte undergruppene var eldre pasienter (51 %), pasienter med diabetes mellitus i anamnesen (29 %), dyslipidemi (39 %) og hypertensjon (40 %).

I samlede data fra de to studiene med vardenafil 10 mg smeltetabletter var score for IIEF-EF-domene signifikant høyere med vardenafil 10 mg smeltetabletter enn med placebo.

71 % av de seksuelle forsøkene som ble gjort i de kliniske studiene resulterte i tilstrekkelig ereksjon til samleie sammenlignet med 44 % av forsøkene i placebogruppen. Disse resultatene reflekteres også i undergruppene der tilstrekkelig ereksjon til samleie ble oppnådd hos 65 % av de eldre, 63 % av pasientene med diabetes mellitus i anamnesen, 66 % av pasientene med dyslipidemi i anamnesen og 70 % av de med hypertensjon.

Ca. 63 % av alle rapporterte seksuelle forsøk med vardenafil 10 mg smeltetabletter var vellykkede med hensyn til opprettholdelse av ereksjon sammenlignet med ca. 26 % av alle seksuelle forsøk i placebogruppen. I de forhåndsdefinerte undergruppene var 57 % (eldre pasienter), 56 % (pasienter med diabetes mellitus i anamnesen), 59 % (pasienter med dyslipidemi i anamnesen) og 60 %

(pasienter med hypertensjon i anamnesen) av alle rapporterte seksuelle forsøk med vardenafil 10 mg smeltetabletter vellykkede med hensyn til opprettholdelse av ereksjon.

Ytterligere informasjon om kliniske studier

I kliniske studier ble vardenafil administrert til flere enn 17 000 menn i alderen 18–89 år med erektil dysfunksjon (ED), hvorav mange hadde flere tilleggssykdommer. Over 2500 pasienter ble behandlet med vardenafil i seks måneder eller lenger. Av disse er 900 pasienter behandlet i ett år eller lenger.

Følgende pasientgrupper var representert: Eldre (22 %), pasienter med hypertensjon (35 %), diabetes mellitus (29 %), iskemisk hjertesykdom og andre kardiovaskulære sykdommer (7 %), kroniske lungesykdommer (5 %), hyperlipidemi (22 %), depresjon (5 %), radikal prostatektomi (9 %). De følgende grupper var ikke godt representert i kliniske studier: Eldre (>75 år, 2,4 %), og pasienter med visse kardiovaskulære forhold (se pkt. 4.3). Ingen kliniske studier er utført ved CNS-lidelser (bortsett fra ryggmargsskade), hos pasienter med alvorlig nyre- eller leversvikt, bekkenoperasjon (bortsett fra nervesparende prostatektomi) eller bekkenskade eller bekkenstrålebehandling og nedsatt seksualdrift eller penile anatomiske misdannelser.

I de pivotale studiene ga behandling med vardenafil (filmdrasjerte tabletter) gjennomgående en forbedring av erektil funksjon sammenlignet med placebo. Hos et lite antall pasienter som prøvde å gjennomføre samleie i inntil fire til fem timer etter dosering var vellykket gjennomføring og opprettholdt ereksjon konsekvent større enn placebo.

I studier med faste doser (filmdrasjerte tabletter) i en bredt sammensatt gruppe av menn med erektil dysfunksjon, var det 68 % (5 mg), 76 % (10 mg) og 80 % (20 mg) av pasientene som oppnådde tilstrekkelig ereksjon til samleie (SEP 2) sammenlignet med 49 % på placebo i løpet av en tre måneders studieperiode. Evnen til å opprettholde ereksjon (SEP 3) hos denne brede ED-populasjonen ble angitt som 53 % (5 mg), 63 % (10 mg) og 65 % (20 mg) sammenlignet med 29 % for placebo.

I samlede data fra de viktigste effektstudiene, var fordelingen av pasienter på vardenafil som oppnådde tilstrekkelig ereksjon til samleie som følger: Psykogen erektil dysfunksjon (77–87 %), blandet erektil dysfunksjon (69–83 %), organisk erektil dysfunksjon (64–75 %), eldre (52–75 %), iskemisk hjertesykdom (70–73 %), hyperlipidemi (62–73 %), kronisk lungesykdom (74–78 %), depresjon (59– 69 %) og pasienter på samtidig behandling med antihypertensiva (62–73 %).

I en klinisk studie med pasienter med diabetes mellitus, forbedret vardenafil signifikant score for erektil funksjonsdomene, evnen til å oppnå og beholde en ereksjon lenge nok for gjennomføring av samleie og penil stivhet, i doser på 10 mg og 20 mg sammenlignet med placebo. Responsratene for evnen til å oppnå og opprettholde ereksjon var 61 % og 49 % for 10 mg og 64 % og 54 % for 20 mg vardenafil, sammenlignet med 36 % og 23 % for placebo, for de pasienter som gjennomførte tre måneders behandling.

I en klinisk studie med prostatektomerte pasienter, forbedret vardenafil signifikant score for erektil funksjonsdomene, evnen til å oppnå og beholde en ereksjon lenge nok for gjennomføring av samleie og penil stivhet, i doser på 10 mg og 20 mg sammenlignet med placebo. Responsratene for evnen til å oppnå og opprettholde ereksjon var 47 % og 37 % for 10 mg og 48 % og 34 % for 20 mg vardenafil, sammenlignet med 22 % og 10 % for placebo, for de pasienter som gjennomførte 3 måneders behandling.

I en klinisk studie med fleksibel dosering hos pasienter med ryggmargsskade viste vardenafil signifikant forbedret score for erektil funksjonsdomene, evnen til å oppnå og beholde en ereksjon lenge nok for gjennomføring av samleie og penil stivhet sammenlignet med placebo. Antall pasienter som returnerte til normal score for erektil funksjonsdomene (>26) var 53 % for vardenafil sammenlignet med 9 % for placebo. For pasienter som gjennomførte tre måneders behandling var responsratene for evnen til å oppnå og beholde en ereksjon 76 % og 59 % for vardenafil sammenlignet med 41 % og 22 % for placebo. Forskjellene var klinisk og statistisk signifikante (p<0,001).

Sikkerhet og effekt av vardenafil ble opprettholdt i langtidsstudier.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av erektil dysfunksjon (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Bioekvivalensstudier har vist at vardenafil 10 mg smeltetabletter ikke er bioekvivalent med vardenafil 10 mg filmdrasjerte tabletter. Legemiddelformen smeltetabletter skal derfor ikke brukes som en ekvivalent til vardenafil 10 mg filmdrasjerte tabletter.

Absorpsjon

I vardenafil filmdrasjerte tabletter absorberes vardenafil hurtig med maksimale observerte plasmakonsentrasjoner hos noen menn allerede 15 minutter etter oral administrering. I 90 % av tilfellene ble imidlertid maksimale plasmakonsentrasjoner oppnådd i løpet av 30 til 120 minutter (median 60 minutter) etter oral fastende dosering. Den gjennomsnittlige absolutte biotilgjengeligheten er 15%. Etter oral dosering med vardenafil øker AUC og Cmax nesten proporsjonalt i det anbefalte doseområdet (5–20 mg).

Hvis vardenafil filmdrasjerte tabletter tas med måltid med høyt fettinnhold (med 57 % fett) er absorpsjonshastigheten redusert med en økning i median tmax på 1 time og en gjennomsnittlig reduksjon i Cmax på 20 %. Vardenafil AUC påvirkes ikke. Etter et måltid med 30 % fett er absorpsjonsgrad og -hastighet for vardenafil (tmax, Cmax og AUC) uendret sammenlignet med fastende forhold.

Vardenafil absorberes raskt etter administrering av vardenafil 10 mg smeltetabletter uten vann. Median tid til Cmax varierte fra 45 til 90 minutter og er lik eller litt forsinket (med 8 til 45 minutter) sammenlignet med filmdrasjerte tabletter. Gjennomsnittlig AUC for vardenafil økte med 21 til 29 % (middelaldrende og eldre pasienter med erektil dysfunksjon) eller 44 % (unge, friske personer) med 10 mg smeltetabletter sammenlignet med filmdrasjerte tabletter, på grunn av lokal absorpsjon av en mindre mengde legemiddel i munnhulen. Det var ingen entydig forskjell i gjennomsnittlig Cmax mellom smeltetabletter og filmdrasjerte tabletter.

Hos personer som tok vardenafil 10 mg smeltetabletter med et måltid med høyt fettinnhold ble det ikke sett effekt på AUC eller tmax for vardenafil, mens Cmax ble redusert med 35 % etter inntak av måltidet. På grunnlag av disse resultatene kan vardenafil 10 mg smeltetabletter tas med eller uten mat.

Dersom vardenafil 10 mg smeltetabletter tas med vann reduseres AUC med 29 %, Cmax forblir uendret og median tmax forkortes med 60 minutter sammenlignet med inntak uten vann. Vardenafil 10 mg smeltetabletter må tas uten væske.

Distribusjon

Det gjennomsnittlige steady state distribusjonsvolumet for vardenafil er på 208 liter, noe som indikerer fordeling til vev.

Vardenafil og dens sirkulerende hovedmetabolitt (M1) bindes i stor grad til plasmaprotein (ca. 95 % både for vardenafil og M1). For både vardenafil og M1 er proteinbinding uavhengig av totalkonsentrasjonen av legemidlet.

Basert på målinger av vardenafil i sæd hos friske personer 90 minutter etter dosering, vil det ikke gjenfinnes mer enn 0,00012 % av gitt dose i sæd hos pasienter.

Biotransformasjon

Vardenafil i filmdrasjerte tabletter metaboliseres hovedsakelig i lever via cytokrom P450 (CYP) isoform 3A4, men også til en viss grad via CYP 3A5 og CYP 2C-isoformene.

Hos mennesker er den sirkulerende hovedmetabolitten (M1) et resultat av deetylering av vardenafil og gjennomgår en videre metabolisering med eliminasjonshalveringstid i plasma på ca. 4 timer. M1 finnes dels i form av glukuronid i den systemiske sirkulasjonen. M1-metabolitten viser en fosfodiesterase selektivitetsprofil som svarer til den for vardenafil og en in vitro potens for fosfodiesterase type 5 på ca. 28 % sammenlignet med vardenafil, noe som resulterer i et effekttilskudd på ca. 7 %.

Gjennomsnittlig terminal halveringstid for vardenafil hos pasienter som tar vardenafil 10 mg smeltetabletter er 4–6 timer. Halveringstid til metabolitten M1 er 3 til 5 timer, tilsvarende modersubstansen.

Eliminasjon

Den totale clearance for vardenafil er 56 liter/time, noe som gir en terminal halveringstid på ca. 4– 5 timer. Etter oral administrering utskilles vardenafil som metabolitter hovedsakelig i feces (ca. 91– 95 % av gitt dose) og i mindre grad i urin (ca. 2–6 % av gitt dose).

Farmakokinetikk for spesielle pasientgrupper

Eldre

Leverclearance av vardenafil hos eldre friske frivillige (65 år og eldre) var redusert sammenlignet med yngre friske frivillige (18–45 år). Gjennomsnittlig hadde eldre menn som tar vardenafil filmdrasjerte tabletter en 52 % høyere vardenafil AUC, og en 34 % høyere Cmax enn yngre menn (se pkt. 4.2).

AUC og Cmax for vardenafil hos eldre pasienter (65 år og eldre) som tar vardenafil smeltetabletter var økt med henholdsvis 31 til 39 % og 16 til 21 %, sammenlignet med pasienter i alderen 45 år og yngre. Vardenafil ble ikke akkumulert i plasma hos pasienter i alderen 45 år og yngre, eller 65 år og eldre etter administrering av vardenafil 10 mg smeltetabletter én gang daglig i 10 dager.

Redusert nyrefunksjon

Hos frivillige med lett til moderat redusert nyrefunksjon (kreatininclearance 30–80 ml/minutt), var vardenafils farmakokinetikk tilsvarende den for kontrollgruppen med normal nyrefunksjon. Hos frivillige med alvorlig redusert nyrefunksjon (kreatininclearance (<30 ml/minutt) var gjennomsnittlig AUC økt med 21 % og gjennomsnittlig Cmax redusert med 23 %, sammenlignet med frivillige uten redusert nyrefunksjon. Ingen statistisk signifikant korrelasjon ble sett mellom kreatininclearance og vardenafileksponering (AUC og Cmax) (se pkt. 4.2). Vardenafils farmakokinetikk er ikke undersøkt hos pasienter med dialysebehov (se pkt. 4.3).

Redusert leverfunksjon

Hos pasienter med lett til moderat redusert leverfunksjon (Child-Pugh A og B), ble clearance av vardenafil redusert i forhold til graden av redusert leverfunksjon. Hos pasienter med lett redusert leverfunksjon (Child-Pugh A), var gjennomsnittlig AUC og Cmax økt med henholdsvis 17 % og 22 %, sammenlignet med friske kontrollpersoner. Hos pasienter med moderat redusert leverfunksjon (Child- Pugh B), var gjennomsnittlig AUC og Cmax økt med henholdsvis 160 % og 133 %, sammenlignet med friske kontrollpersoner (se pkt. 4.2). Vardenafils farmakokinetikk hos pasienter med alvorlig redusert leverfunksjon (Child-Pugh C) er ikke undersøkt (se pkt. 4.3).

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet eller reproduksjonstoksisitet.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne:

Krysspovidon

Magnesiumstearat

Cellulose, mikrokrystallinsk

Silika, kolloidal vannfri

Filmdrasjering:

Makrogol 400

Hypromellose

Titandioksid (E 171)

Jernoksid, gult (E 172)

Jernoksid, rødt (E 172)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

PP/aluminiumsfolie-blister i kartong med 2, 4, 8, 12 og 20 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Bayer AG

51368 Leverkusen

Tyskland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/03/248/001-004, 021

EU/1/03/248/005-008, 022

EU/1/03/248/009-012, 023

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 06 mars 2003

Dato for siste fornyelse: 06 mars 2008

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Levitra 10 mg smeltetabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver smeltetablett inneholder 10 mg vardenafil (som hydroklorid).

Hjelpestoffer:

7,96 mg sorbitol (E 420) og 1,80 mg aspartam (E 951) per smeltetablett.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Smeltetablett.

Hvite, runde tabletter.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Behandling av erektil dysfunksjon hos voksne menn. Erektil dysfunksjon er manglende evne til å oppnå eller opprettholde en penil ereksjon tilstrekkelig for tilfredsstillende seksuell aktivitet.

Seksuell stimulering er nødvendig for at Levitra skal ha effekt.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Levitra 10 mg smeltetablett er ikke bioekvivalent med Levitra 10 mg filmdrasjert tablett (se pkt. 5.1). Maksimal dose av Levitra smeltetabletter er 10 mg/dag.

Bruk hos voksne menn

Levitra 10 mg smeltetabletter tas ved behov ca. 25 til 60 minutter før seksuell aktivitet.

Spesielle populasjoner

Eldre (≥65 år)

Justering av dosen er ikke nødvendig hos eldre pasienter. En økning opp til maksimal dose av Levitra 20 mg filmdrasjerte tabletter bør imidlertid vurderes nøye og baseres på individuell toleranse (se pkt. 4.4 og 4.8).

Redusert leverfunksjon

Levitra 10 mg smeltetabletter er ikke indisert som startdose hos pasienter med lett redusert leverfunksjon (Child-Pugh A).

Pasienter med lett redusert leverfunksjon bør starte behandlingen med Levitra 5 mg filmdrasjerte tabletter. Avhengig av effekt og toleranse kan dosen økes til Levitra 10 mg og 20 mg filmdrasjerte tabletter, eller Levitra 10 mg smeltetabletter.

Den maksimale dosen som anbefales til pasienter med moderat redusert leverfunksjon (Child-Pugh B) er Levitra 10 mg, gitt som filmdrasjerte tabletter (se pkt. 5.2).

Levitra 10 mg smeltetabletter bør ikke brukes til pasienter med moderat redusert leverfunksjon (Child- Pugh B) og alvorlig leversvikt (Child-Pugh C, se pkt. 4.3).

Redusert nyrefunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med lett til moderat redusert nyrefunksjon.

Hos pasienter med sterkt redusert nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/minutt), bør en startdose på Levitra 5 mg filmdrasjerte tabletter vurderes. Avhengig av effekt og toleranse, kan dosen økes til Levitra 10 mg og 20 mg filmdrasjerte tabletter, eller Levitra 10 mg smeltetabletter.

Levitra smeltetabletter skal ikke brukes til pasienter med terminal nyresvikt (se pkt. 4.3).

Pediatrisk populasjon

Levitra smeltetabletter er ikke indisert hos personer under 18 år. Det er ingen relevant indikasjon for bruk av Levitra smeltetabletter hos barn og ungdom.

Bruk hos pasienter som bruker andre legemidler

Samtidig bruk av moderate eller potente CYP 3A4-hemmere

Justering av vardenafildosen er nødvendig dersom moderate eller potente CYP 3A4-hemmere gis samtidig (se pkt. 4.5).

Administrasjonsmåte Til oral bruk.

Smeltetabletten skal plasseres i munnen på tunga, der den raskt blir oppløst og svelges. Levitra smeltetabletter må tas uten væske og umiddelbart etter at den er tatt ut av blisteret.

Levitra smeltetabletter kan tas med eller uten mat.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Samtidig bruk av vardenafil og nitrater eller NO-donorer (som amylnitritt) i enhver form er kontraindisert (se pkt. 4.5 og 5.1).

Levitra er kontraindisert hos pasienter som har mistet synet på ett øye på grunn av non-arterittisk iskemisk fremre optikusnevropati (NAION), uavhengig av om denne hendelsen var forbundet med tidligere bruk av fosfodiesterase 5 (PDE5)-hemmer eller ikke (se pkt. 4.4).

Legemidler til behandling av erektil dysfunksjon bør generelt ikke brukes av menn der seksuell aktivitet ikke anbefales (f.eks. pasienter med alvorlig kardiovaskulær sykdom som ustabil angina pectoris eller alvorlig hjertesvikt [New York Heart Association III eller IV]).

Vardenafils sikkerhet er ikke undersøkt i følgende pasientundergrupper og bruk er derfor kontraindisert inntil ytterligere informasjon er tilgjengelig:

-alvorlig leversvikt (Child-Pugh C),

-sluttstadium av nyresykdom som krever dialyse,

-hypotensjon (blodtrykk <90/50 mmHg),

-nylig gjennomgått slag eller hjerteinfarkt (i siste 6 måneder),

-ustabil angina og kjente arvelige degenerative retinasykdommer som retinitis pigmentosa.

Samtidig administrering av vardenafil og de potente CYP 3A4-hemmerene ketokonazol og itrakonazol (til oral bruk) er kontraindisert hos menn over 75 år.

Samtidig administrering av vardenafil og HIV-proteasehemmere som ritonavir og indinavir er kontraindisert, fordi de er svært potente hemmere av CYP 3A4 (se pkt. 4.5).

Samtidig administrering av PDE5-hemmere, inkludert vardenafil, og guanylatsyklasestimulatorer som riociguat, er kontraindisert, fordi det potensielt kan føre til symptomatisk hypotensjon (se pkt. 4.5).

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

En medisinsk historikk og fysisk undersøkelse bør utføres for å diagnostisere erektil dysfunksjon og bestemme potensielle underliggende årsaker, før farmakologisk behandling vurderes.

Før behandling av erektil dysfunksjon igangsettes, bør leger vurdere sine pasienters kardiovaskulære status, fordi det finnes en viss hjerterisiko forbundet med seksuell aktivitet (se pkt. 4.3). Vardenafil har vasodilatoriske egenskaper, som gir lett og forbigående blodtrykksfall (se pkt. 5.1). Pasienter med venstreventrikulær utstrømmingsobstruksjon, f.eks. aortastenose og idiopatisk hypertrofisk subaortisk stenose, kan være følsomme overfor virkningen av vasodilatorer, inkludert type 5 fosfodiesterasehemmere.

Legemidler til behandling av erektil dysfunksjon bør brukes med forsiktighet hos pasienter med anatomiske deformasjoner av penis (knekkdannelse, kavernøs fibrose eller Peyronies sykdom) eller hos pasienter med lidelser som kan predisponere dem for priapisme (som sigdcelleanemi, multippelt myelom eller leukemi).

Sikkerhet og effekt av kombinasjoner av Levitra smeltetabletter og Levitra filmdrasjerte tabletter eller andre behandlinger for erektil dysfunksjon er ikke undersøkt. Slike kombinasjoner anbefales derfor ikke.

Toleranse for maksimal dose av Levitra 20 mg filmdrasjerte tabletter kan være lavere hos eldre pasienter (≥65 år) (se pkt. 4.2 og 4.8).

Samtidig bruk av alfablokkere

Samtidig bruk av alfablokkere og vardenafil kan føre til symptomatisk hypotensjon hos noen pasienter fordi begge er vasodilatorer. Samtidig behandling med vardenafil skal bare startes hvis pasienten er stabilisert på sin alfablokkerbehandling. Hos pasienter som er stabile på alfablokkerbehandling, bør vardenafilbehandling startes med laveste anbefalte startdose på 5 mg filmdrasjerte tabletter. Pasienter som behandles med alfablokkere bør ikke bruke Levitra 10 mg smeltetabletter som startdose. Vardenafil kan gis når som helst med tamsulosin eller med alfuzosin. Med andre alfablokkere bør en tidsseparasjon av dosene vurderes når vardenafil forskrives samtidig (se pkt. 4.5). Hos pasienter som allerede tar en optimalisert dose av vardenafil, bør alfablokkerbehandling startes med laveste dose. Trinnvis økning av alfablokkerdosen kan være forbundet med ytterligere blodtrykkssenking hos pasienter som tar vardenafil.

Samtidig bruk av CYP 3A4-hemmere

Samtidig bruk av vardenafil og potente CYP 3A4-hemmere som itrakonazol og ketokonazol (til oral bruk) bør unngås da det oppnås svært høye plasmakonsentrasjoner av vardenafil hvis legemidlene kombineres (se pkt. 4.5 og 4.3).

Dosejustering av vardenafil kan være nødvendig ved samtidig bruk av moderate CYP 3A4-hemmere som erytromycin og klaritromycin (se pkt. 4.2 og 4.5).

Samtidig inntak av grapefrukt eller grapefruktjuice forventes å øke plasmakonsentrasjonen av vardenafil. Kombinasjonen bør unngås (se pkt. 4.5).

Effekt på QTc-intervall

Enkeltdoser på 10 mg og 80 mg vardenafil gitt peroralt er vist å forlenge QTc-intervallet med gjennomsnittlig henholdsvis 8 msek og 10 msek. Enkeltdoser på 10 mg vardenafil gitt samtidig med 400 mg gatifloksacin, et virkestoff med lignende QT-effekt, viste en additiv QTc-effekt på 4 msek sammenlignet med hvert av virkestoffene alene. Den kliniske betydningen av disse QT-endringene er ukjent (se pkt. 5.1).

Den kliniske relevansen av dette funnet er ukjent og kan ikke generaliseres for alle pasienter under alle omstendigheter, da det vil avhenge av individuelle risikofaktorer og påvirkelighet som kan være tilstede til enhver tid hos enhver pasient. Legemidler som kan forlenge QTc-intervallet, inklusive

vardenafil, bør helst unngås hos pasienter med relevante risikofaktorer, for eksempel hypokalemi. medfødt QT-forlengelse, samtidig administrering av antiarytmika i klasse IA (f.eks. kinidin, prokainamid) eller klasse III (f.eks. amiodaron, sotalol).

Effekt på syn

Synsforstyrrelser og tilfeller av non-arterittisk iskemisk fremre optikusnevropati er rapportert i forbindelse med inntak av Levitra og andre PDE5-hemmere. Pasienten bør rådes til å slutte å ta Levitra smeltetabletter og kontakte lege umiddelbart dersom synsforstyrrelser plutselig skulle oppstå (se pkt. 4.3).

Effekt på blødning

Undersøkelser in vitro med humane blodplater antyder at vardenafil ikke har noen anti-aggregerende virkning alene, men ved høye (superterapeutiske) konsentrasjoner forsterker vardenafil den anti- aggregerende effekt av nitrogenoksid-donoren natriumnitroprussid. Hos mennesker hadde vardenafil ingen virkning på blødningstiden alene eller i kombinasjon med acetylsalisylsyre (se pkt. 4.5). Det foreligger ikke sikkerhetsinformasjon om administrering av vardenafil til pasienter med blødningsforstyrrelser eller aktivt magesår. Vardenafil bør derfor bare gis til disse pasientene etter en nøye nytte-risikovurdering.

Aspartam

Levitra 10 mg smeltetabletter inneholder aspartam, en fenylalaninkilde som kan være skadelig for personer med fenylketonuri (Føllings sykdom).

Sorbitol

Levitra 10 mg smeltetabletter inneholder sorbitol. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse bør ikke ta dette legemidlet.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Effekt av andre legemidler på vardenafil

In vitro-studier

Vardenafil metaboliseres hovedsakelig av leverenzymer via cytokrom P450 (CYP) isoform 3A4, til en viss grad også via CYP 3A5 og CYP 2C isoformene. Hemmere av disse isoenzymene reduserer derfor vardenafilclearance.

In vivo-studier

Samtidig administrering av vardenafil (10 mg filmdrasjerte tabletter) og en potent CYP 3A4-hemmer, HIV-proteasehemmeren indinavir (800 mg tre ganger daglig), resulterte i en 16-dobling av vardenafil AUC og en 7-dobling av vardenafil Cmax. Etter 24 timer hadde vardenafils plasmaverdier gått ned til ca. 4 % av den maksimale plasmaverdi for vardenafil (Cmax).

Samtidig administrering av vardenafil 5 mg og ritonavir (600 mg to ganger daglig) resulterte i en 13 ganger økning av vardenafil Cmax og en 49 ganger økning av vardenafil AUC0-24. Interaksjonen er en følge av at hepatisk metabolisme av vardenafil blokkeres av ritonavir, en svært potent CYP 3A4-

hemmer, som også hemmer CYP 2C9. Ritonavir forlenget halveringstiden for vardenafil signifikant til 25,7 timer (se pkt. 4.3).

Samtidig administrering av ketokonazol (200 mg), en potent CYP 3A4-hemmer, og vardenafil (5 mg) medførte en 10-dobling av vardenafil AUC og en 4-dobling av vardenafil Cmax (se pkt. 4.4).

Selv om det ikke er gjort spesielle interaksjonsstudier, kan samtidig bruk av andre potente CYP 3A4- hemmere (som itrakonazol) forventes å gi plasmaverdier for vardenafil som kan sammenlignes med dem som ble forårsaket av ketokonazol. Samtidig bruk av vardenafil med potente CYP 3A4-hemmere som itrakonazol og ketokonazol (oral bruk) bør unngås (se pkt. 4.3 og 4.4). Hos menn eldre enn 75 år er samtidig bruk av vardenafil og itrakonazol eller ketokonazol kontraindisert (se pkt. 4.3).

Samtidig administrering av erytromycin (500 mg tre ganger daglig), en CYP 3A4-hemmer, og vardenafil (5 mg) medførte en 4-dobling av vardenafil AUC og en 3-dobling av Cmax. Selv om det ikke er gjort en spesifikk interaksjonsstudie, kan samtidig administrering av klaritromycin forventes å gi lignende effekter på vardenafils AUC og Cmax. Ved bruk i kombinasjon med en moderat CYP 3A4- hemmer som erytromycin eller klaritromycin, kan det være nødvendig å justere vardenafildosen (se pkt. 4.2 og pkt. 4.4).

Cimetidin (400 mg to ganger daglig), en uspesifikk cytokrom P450-hemmer, hadde ingen virkning på vardenafil AUC og Cmax ved samtidig administrering av vardenafil (20 mg) til friske frivillige.

Grapefruktjuice, som er en svak hemmer av CYP 3A4-metabolisme i tarmvegg, kan gi moderat økning av vardenafils plasmanivåer (se pkt. 4.4).

Vardenafils farmakokinetikk (20 mg) ble ikke påvirket av samtidig administrering av H2-antagonisten ranitidin (150 mg to ganger daglig), digoksin, warfarin, glibenklamid, alkohol (gjennomsnittlig maksimal blodkonsentrasjon på 73 mg/dl) eller enkeltdoser av antacida (magnesiumhydroksid/aluminiumhydroksid).

Selv om spesielle interaksjonsstudier ikke ble gjennomført for alle legemidler, viste populasjonsfarmakokinetiske analyser ingen virkning på vardenafils farmakokinetikk ved samtidig administrering av følgende legemidler: acetylsalisylsyre, ACE-hemmere, betablokkere, svake

CYP 3A4-hemmere, diuretika og legemidler til behandling av diabetes (sulfonylurea og metformin).

Effekt av vardenafil på andre legemidler

Det foreligger ikke data om interaksjon med vardenafil og uspesifikke fosfodieasterasehemmere som teofyllin og dipyridamol.

In vivo-studier

Det ble ikke sett forsterkning av den blodtrykkssenkende effekten av sublingvalt nitroglycerin (0,4 mg) når vardenafil (10 mg) ble gitt med varierende tidsintervaller (1 til 24 timer) før nitroglycerindosen i en studie med 18 friske, frivillige menn. Vardenafil 20 mg filmdrasjerte tabletter forsterket den blodtrykkssenkende effekten av sublingualt nitroglycerin (0,4 mg) tatt 1 og 4 timer etter vardenafil administrering til friske middelaldrende personer. Ingen virkning på blodtrykk ble sett når nitroglycerin ble tatt 24 timer etter administrering av en enkeltdose vardenafil 20 mg filmdrasjerte tabletter. Det er imidlertid ingen informasjon om vardenafils mulige forsterkning av nitraters hypotensive virkning hos pasienter, og samtidig bruk av Levitra smeltetabletter og nitrater er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3).

Nicorandil er en blanding av kaliumkanalaktivator og nitrat. På grunn av nitratkomponenten har nicorandil potensial til å gi alvorlige interaksjoner med vardenafil.

Fordi alfablokker monoterapi kan forårsake betydelig senking av blodtrykk, spesielt postural hypotensjon og synkope, ble interaksjonsstudier med vardenafil utført. Etter forsert titrering av alfablokkerne tamsulosin eller terazosin til høye doser i to interaksjonsstudier med friske normotensive frivillige, ble hypotensjon (i noen tilfeller symptomatisk) rapportert hos et signifikant antall forsøkspersoner etter samtidig administrasjon av vardenafil. Blant forsøkspersoner behandlet med terazosin, ble hypotensjon observert hyppigere når vardenafil og terazosin ble gitt samtidig enn når doseringen ble atskilt med et intervall på 6 timer.

Ut fra resultatene fra interaksjonsstudier utført med vardenafil hos pasienter med benign prostatahyperplasi (BPH) på stabil tamsulosin-, terazosin- eller alfuzosinbehandling:

Når vardenafil (filmdrasjerte tabletter) ble gitt i doser på 5, 10 eller 20 mg på bakgrunn av stabil behandling med tamsulosin, var det ingen symptomatisk blodtrykksreduksjon, selv om 3/21 tamsulosinbehandlede forsøkspersoner viste forbigående stående systolisk blodtrykk under

85 mmHg.

Når vardenafil 5 mg (filmdrasjerte tabletter) ble gitt samtidig med terazosin 5 eller 10 mg, fikk én av 21 pasienter symptomatisk postural hypotensjon. Hypotensjon ble ikke observert når vardenafil 5 mg og terazosin ble gitt med 6 timers intervall.

Når vardenafil (filmdrasjerte tabletter) ble gitt i doser på 5 eller 10 mg på bakgrunn av stabil behandling med alfuzosin, sammenlignet med placebo, var det ingen symptomatisk blodtrykksreduksjon.

Samtidig behandling bør derfor bare startes hvis pasienten er stabil på sin alfablokkerbehandling. Hos pasienter som er stabile på alfablokkerbehandling, bør vardenafilbehandling startes med laveste anbefalte startdose på 5 mg. Levitra kan gis når som helst med tamsulosin eller med alfuzosin. Med andre alfablokkere bør en tidsseparasjon av doseringen vurderes når vardenafil forskrives samtidig (se pkt. 4.4).

Pasienter som behandles med alfablokkere bør ikke bruke Levitra 10 mg smeltetabletter som startdose (se pkt. 4.4).

Ingen signifikante interaksjoner ble sett da warfarin (25 mg), som metaboliseres av CYP 2C9, eller digoksin (0,375 mg) ble gitt samtidig med vardenafil (20 mg filmdrasjerte tabletter). Den relative biotilgjengeligheten av glibenklamid (3,5 mg) ble ikke påvirket ved samtidig administrering med vardenafil (20 mg). I en spesifikk studie ble vardenafil (20 mg) gitt samtidig med depotformulering av nifedipin (30 eller 60 mg) til hypertensive pasienter. Der ble det en ytterligere reduksjon av systolisk blodtrykk på 6 mmHg og diastolisk blodtrykk på 5 mmHg målt liggende, samt en økning i hjertefrekvens på 4 slag per minutt.

Når vardenafil (20 mg filmdrasjerte tabletter) og alkohol (gjennomsnittlig maksimal blodkonsentrasjon på 73 mg/dl) ble tatt samtidig, forsterket ikke vardenafil alkoholens virkninger på blodtrykk og hjertefrekvens, og vardenafils farmakokinetikk ble ikke endret.

Vardenafil (10 mg) forsterket ikke økningen i blødningstid forårsaket av acetylsalisylsyre (2 x 81 mg).

Riociguat

Prekliniske studier viste en additiv systemisk blodtrykkssenkende effekt da PDE5-hemmere ble kombinert med riociguat. I kliniske studier er det vist at riociguat forsterker den hypotensive effekten av PDE5-hemmere. Gunstige kliniske effekter av kombinasjonen ble ikke vist i studiepopulasjonen. Samtidig bruk av riociguat og PDE5-hemmere, inkludert vardenafil, er kontraindisert (se pkt. 4.3).

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Levitra skal ikke brukes av kvinner. Det foreligger ingen studier på bruk under graviditet hos kvinner. Det finnes ingen data vedrørende fertilitet.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Fordi svimmelhet og unormalt syn har vært sett i kliniske studier med vardenafil, bør pasienter kjenne til sin reaksjon på Levitra smeltetabletter før de kjører bil eller bruker maskiner.

4.8 Bivirkninger

Bivirkninger som er rapportert ved bruk av Levitra filmdrasjerte tabletter eller 10 mg smeltetabletter i kliniske studier var stort sett forbigående og milde til moderate. Hodepine er den hyppigst rapporterte bivirkningen og forekom hos ≥10 % av pasientene.

Bivirkninger er angitt i henhold til MedDRAs frekvenskonvensjon: Svært vanlige

(1/10), vanlige (1/100 til <1/10), mindre vanlige (1/1000 til <1/100), sjeldne (1/10 000 til <1/1000) og ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Følgende bivirkninger er rapportert:

System

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Ikke kjent

organklasse

vanlige

(1/100 til

(1/1000 til

(1/10 000 til

(kan ikke

 

(1/10)

<1/10)

<1/100)

<1/1000)

anslås utifra

 

 

 

 

 

tilgjengelige

 

 

 

 

 

data)

Infeksiøse og

 

 

 

Konjunktivitt

 

parasittære

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

 

Allergisk ødem

Allergisk

 

immunsystemet

 

 

og angioødem

reaksjon

 

Psykiatriske

 

 

Søvnforstyrrelser

Angst

 

lidelser

 

 

 

 

 

Nevrologiske

Hodepine

Svimmelhet

Somnolens

Synkope

 

sykdommer

 

 

Parestesi og

Krampeanfall

 

 

 

 

dysestesi

Amnesi

 

Øyesykdommer

 

 

Synsforstyrrelser

Økt intraokulært

Non-

 

 

 

Okulær hyperemi

trykk

arterittisk

 

 

 

Endret fargesyn

Økt

iskemisk

 

 

 

Øyesmerte og

tåreproduksjon

fremre

 

 

 

-ubehag

 

optikus-

 

 

 

Lysoverfølsomhet

 

nevropati

 

 

 

 

 

Syns-

 

 

 

 

 

forstyrrelser

Sykdommer i øre

 

 

Tinnitus

 

Plutselig

og labyrint

 

 

Vertigo

 

døvhet

Hjertesykdommer

 

 

Hjertebank

Myokardinfarkt

 

 

 

 

Takykardi

Ventrikulære

 

 

 

 

 

takyarytmier

 

 

 

 

 

Angina pectoris

 

Karsykdommer

 

Rødme

 

Hypotensjon

 

 

 

 

 

Hypertensjon

 

Sykdommer i

 

Nesetetthet

Dyspné

Epistaksis

 

respirasjonsorgan

 

 

Tette bihuler

 

 

er, thorax og

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

System

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Ikke kjent

organklasse

vanlige

(1/100 til

(1/1000 til

(1/10 000 til

(kan ikke

 

(1/10)

<1/10)

<1/100)

<1/1000)

anslås utifra

 

 

 

 

 

tilgjengelige

 

 

 

 

 

data)

Gastrointestinale

 

Dyspepsi

Gastroøsofageal

 

 

sykdommer

 

 

reflukssykdom

 

 

 

 

 

Gastritt

 

 

 

 

 

Gastrointestinal

 

 

 

 

 

og abdominal

 

 

 

 

 

smerte

 

 

 

 

 

Diaré

 

 

 

 

 

Oppkast

 

 

 

 

 

Kvalme

 

 

 

 

 

Munntørrhet

 

 

Sykdommer i

 

 

Økte

Økt

 

lever og galleveier

 

 

transaminaser

gammaglutamyl

 

 

 

 

 

-transferase

 

Hud- og

 

 

Erytem

Fotosensitivitets

 

underhuds-

 

 

Utslett

-reaksjon

 

sykdommer

 

 

 

 

 

Sykdommer i

 

 

Ryggsmerte

 

 

muskler, bindevev

 

 

Økt kreatinfos-

 

 

og skjelett

 

 

fokinase

 

 

 

 

 

Myalgi

 

 

 

 

 

Økt muskeltonus

 

 

 

 

 

og kramper

 

 

Sykdommer i

 

 

 

 

Hematuri

nyre og urinveier

 

 

 

 

 

Lidelser i

 

 

Økt ereksjon

Priapisme

Penil

kjønnsorganer og

 

 

 

 

blødning

brystsykdommer

 

 

 

 

Hemato-

 

 

 

 

 

spermi

Generelle lidelser

 

 

Uvelhet

Brystsmerte

 

og reaksjoner på

 

 

 

 

 

administrasjons-

 

 

 

 

 

stedet

 

 

 

 

 

Penil blødning, hematospermi og hematuri er rapportert i kliniske studier og ved spontanrapportering etter markedsføring for alle PDE5-hemmere, inkludert vardenafil.

Eldre pasienter (≥65 år) hadde høyere frekvens av hodepine (henholdsvis 16,2 % versus 11,8 %) og svimmelhet (henholdsvis 3,7 % versus 0,7 %) enn yngre pasienter (<65 år) ved en dose på 20 mg Levitra filmdrasjerte tabletter. Vanligvis er insidensen av bivirkninger (særlig ”svimmelhet”) litt høyere hos pasienter med tidligere hypertensjon.

Rapporter fra oppfølging etter markedsføring av andre legemidler i denne klassen

Karsykdommer

For et annet legemiddel i denne gruppen er det etter markedsføring rapportert tidsmessig sammenheng med alvorlige kardiovaskulære reaksjoner, inkludert cerebrovaskulær blødning, plutselig hjertedød, forbigående iskemisk anfall, ustabil angina og ventrikulære arytmier.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Annex V.

4.9 Overdosering

I studier med frivillige ble enkeltdoser inntil og lik 80 mg vardenafil (filmdrasjerte tabletter) daglig tolerert uten at det ble sett alvorlige bivirkninger.

Ved administrering av vardenafil i høyere doser og hyppigere enn anbefalt doseringsregime (40 mg filmdrasjerte tabletter 2 ganger daglig) ble det rapportert tilfeller av sterke ryggsmerter. Dette var ikke forbundet med noen muskel- eller nevrologisk toksisitet.

Ved overdosering bør standard symptomatisk behandling igangsettes ved behov. Renal dialyse forventes ikke å øke clearance av vardenafil, fordi vardenafil har høy binding til plasmaproteiner og skilles ikke ut i særlig grad i urin.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Urologika. Middel mot erektil dysfunksjon, ATC-kode: G04B E09.

Vardenafil er en oral behandling for bedring av erektil funksjon hos menn med erektil dysfunksjon. Under naturlige forhold, dvs. ved seksuell stimulering, restitueres redusert erektil funksjon ved økning av blodtilstrømningen til penis.

Penil ereksjon er en hemodynamisk prosess. Ved seksuell stimulering blir nitrogenoksid frigjort. Det aktiverer enzymet guanylatsyklase og dette forårsaker et øket nivå av syklisk guanosinmonofosfat (cGMP) i corpus cavernosum. Dette fører igjen til avslapning av glatt muskulatur, som gir en øket blodtilstrømning til penis. cGMP-nivået reguleres av syntesehastigheten via guanylatsyklase og nedbrytningshastigheten via cGMP-hydrolyserende fosfodiesteraser (PDE).

Vardenafil er en potent og selektiv hemmer av den cGMP-spesifikke fosfodiesterase type 5 (PDE5), den viktigste PDE i humant corpus cavernosum. Vardenafil øker kraftig effekten av endogent nitrogenoksid i corpus cavernosum ved å hemme PDE5. Når nitrogenoksid frigjøres som følge av seksuell stimulering, fører vardenafils hemming av PDE5 til økede cGMP verdier i corpus cavernosum. Seksuell stimulering er derfor nødvendig for at vardenafil skal gi ønsket terapeutisk effekt.

In vitro-studier har vist at vardenafil er mer potent overfor PDE5 enn overfor andre kjente fosfodiesteraser (>15 ganger i forhold til PDE6, >130 ganger i forhold til PDE1, >300 ganger i forhold til PDE11 og >1000 ganger i forhold til PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 og PDE10).

I en penil plestysmografi (RigiScan)-studie, ga vardenafil 20 mg ereksjoner som ble ansett tilstrekkelig for gjennomføring av samleie (60 % stivhet i RigiScan), hos noen menn så tidlig som 15 minutter etter dosering. Disse forsøkspersonenes samlede respons på vardenafil ble statistisk signifikant 25 minutter etter dosering, sammenlignet med placebo.

Vardenafil forårsaker lett og forbigående senkning av blodtrykket som i de fleste tilfeller ikke har noen klinisk betydning. De gjennomsnittlige maksimale reduksjoner av systolisk blodtrykk etter 20 mg og 40 mg vardenafil var – 6,9 mmHg målt liggende ved 20 mg, og – 4,3 mmHg ved 40 mg vardenafil, sammenlignet med placebo. Disse effektene er i overensstemmelse med den

vasodilatoriske virkning av PDE5-hemmere og skyldes sannsynligvis økte cGMP-nivåer i vaskulære glatte muskelceller. Enkeltdoser og gjentatt dosering av vardenafil inntil 40 mg medførte ingen klinisk relevante endringer i EKG hos normale, frivillige menn.

En enkeltdose, dobbelblind, crossover, randomisert studie med 59 friske menn sammenlignet virkningen på QT-intervallet av vardenafil (10 mg og 80 mg), sildenafil (50 mg og 400 mg) og

placebo. Moxifloxacin (400 mg) ble inkludert som en aktiv intern kontroll. Virkninger på QT- intervallet ble målt én time etter dosering (gjennomsnittlig tmax for vardenafil). Hovedformålet med denne studien var å utelukke en virkning større enn 10 msek (dvs. å demonstrere manglende effekt) av en oral enkeltdose på 80 mg vardenafil på QTc-intervallet sammenlignet med placebo, målt som endring i Fridericias korreksjonsformel (QTcF=QT/RR1/3) fra utgangsverdi til verdi 1 time etter dosering. Vardenafil-resultatene viste en økning i QTc (Fridericia) på 8 msek (90 % KI: 6–9) og

10 msek (90 % KI: 8–11) ved doser på 10 mg og 80 mg sammenlignet med placebo, og en økning i QTci på 4 msek (90 % KI: 3–6) og 6 msek (90 % KI: 4–7) ved 10 og 80 mg doser sammenlignet med placebo, en time etter dosering. Ved tmax var bare den gjennomsnittlige endringen i QTcF for vardenafil 80 mg utenfor den fastsatte grensen i studien (gjennomsnitt 10 msek, 90 % KI (8–11). Når den individuelle korreksjonsformelen ble benyttet, var ingen av verdiene utenfor grensen.

I en egen studie gjennomført etter markedsføring, med 44 friske frivillige personer, ble enkeltdoser på 10 mg vardenafil eller 50 mg sildenafil gitt samtidig med 400 mg gatifloksacin, et legemiddel med lignende QT-effekt. Både vardenafil og sildenafil viste en økning i Fridericia QTc-effekt på 4 msek (vardenafil) og 5 msek (sildenafil) sammenlignet med hvert av legemidlene alene. Den faktiske betydningen av disse QT-endringene er ukjent.

Ytterligere informasjon om kliniske studier med vardenafil 10 mg smeltetabletter

Effekt og sikkerhet av vardenafil 10 mg smeltetabletter er vist i to ulike studier i en bredt sammensatt gruppe av 701 randomiserte pasienter med erektil dysfunksjon som fikk behandling i inntil 12 uker. Fordelingen av pasienter i de forhåndsdefinerte undergruppene var eldre pasienter (51 %), pasienter med diabetes mellitus i anamnesen (29 %), dyslipidemi (39 %) og hypertensjon (40 %).

I samlede data fra de to studiene med vardenafil 10 mg smeltetabletter var score for IIEF-EF-domene signifikant høyere med vardenafil 10 mg smeltetabletter enn med placebo.

71 % av de seksuelle forsøkene som ble gjort i de kliniske studiene resulterte i tilstrekkelig ereksjon til samleie sammenlignet med 44 % av forsøkene i placebogruppen. Disse resultatene reflekteres også i undergruppene der tilstrekkelig ereksjon til samleie ble oppnådd hos 65 % av de eldre, 63 % av pasientene med diabetes mellitus i anamnesen, 66 % av pasientene med dyslipidemi i anamnesen og 70 % av de med hypertensjon.

Ca. 63 % av alle rapporterte seksuelle forsøk med vardenafil 10 mg smeltetabletter var vellykkede med hensyn til opprettholdelse av ereksjon sammenlignet med ca. 26 % av alle seksuelle forsøk i placebogruppen. I de forhåndsdefinerte undergruppene var 57 % (eldre pasienter), 56 % (pasienter med diabetes mellitus i anamnesen), 59 % (pasienter med dyslipidemi i anamnesen) og 60 % (pasienter med hypertensjon i anamnesen) av alle rapporterte seksuelle forsøk med vardenafil 10 mg smeltetabletter vellykkede med hensyn til opprettholdelse av ereksjon.

Ytterligere informasjon om kliniske studier

I kliniske studier ble vardenafil administrert til flere enn 17 000 menn i alderen 18–89 år med erektil dysfunksjon (ED), hvorav mange hadde flere tilleggssykdommer. Over 2500 pasienter ble behandlet med vardenafil i 6 måneder eller lenger. Av disse er 900 pasienter behandlet i ett år eller lenger.

Følgende pasientgrupper var representert: Eldre (22 %), pasienter med hypertensjon (35 %), diabetes mellitus (29 %), iskemisk hjertesykdom og andre kardiovaskulære sykdommer (7 %), kroniske lungesykdommer (5 %), hyperlipidemi (22 %), depresjon (5 %), radikal prostatektomi (9 %). De følgende grupper var ikke godt representert i kliniske studier: Eldre (>75 år, 2,4 %), og pasienter med visse kardiovaskulære forhold (se pkt. 4.3). Ingen kliniske studier er utført ved CNS-lidelser (bortsett fra ryggmargsskade), hos pasienter med alvorlig nyre- eller leversvikt, bekkenoperasjon (bortsett fra nervesparende prostatektomi) eller bekkenskade eller bekkenstrålebehandling og nedsatt seksualdrift eller penile anatomiske misdannelser.

I de pivotale studiene ga behandling med vardenafil (filmdrasjerte tabletter) gjennomgående en forbedring av erektil funksjon sammenlignet med placebo. Hos et lite antall pasienter som prøvde å

gjennomføre samleie i inntil fire til fem timer etter dosering var vellykket gjennomføring og opprettholdt ereksjon konsekvent større enn placebo.

I studier med faste doser (filmdrasjerte tabletter) i en bredt sammensatt gruppe av menn med erektil dysfunksjon, var det 68 % (5 mg), 76 % (10 mg) og 80 % (20 mg) av pasientene som oppnådde tilstrekkelig ereksjon til samleie (SEP 2) sammenlignet med 49 % på placebo i løpet av en tre måneders studieperiode. Evnen til å opprettholde ereksjon (SEP 3) hos denne brede ED-populasjonen ble angitt som 53 % (5 mg), 63 % (10 mg) og 65 % (20 mg) sammenlignet med 29 % for placebo.

I samlede data fra de viktigste effektstudiene, var fordelingen av pasienter på vardenafil som oppnådde tilstrekkelig ereksjon til samleie som følger: Psykogen erektil dysfunksjon (77–87 %), blandet erektil dysfunksjon (69–83 %), organisk erektil dysfunksjon (64–75 %), eldre (52–75 %), iskemisk hjertesykdom (70–73 %), hyperlipidemi (62–73 %), kronisk lungesykdom (74–78 %), depresjon (59– 69 %) og pasienter på samtidig behandling med antihypertensiva (62–73 %).

I en klinisk studie med pasienter med diabetes mellitus, forbedret vardenafil signifikant score for erektil funksjonsdomene, evnen til å oppnå og beholde en ereksjon lenge nok for gjennomføring av samleie og penil stivhet, i doser på 10 mg og 20 mg sammenlignet med placebo. Responsratene for evnen til å oppnå og opprettholde ereksjon var 61 % og 49 % for 10 mg og 64 % og 54 % for 20 mg vardenafil, sammenlignet med 36 % og 23 % for placebo, for de pasienter som gjennomførte tre måneders behandling.

I en klinisk studie med prostatektomerte pasienter, forbedret vardenafil signifikant score for erektil funksjonsdomene, evnen til å oppnå og beholde en ereksjon lenge nok for gjennomføring av samleie og penil stivhet, i doser på 10 mg og 20 mg sammenlignet med placebo. Responsratene for evnen til å oppnå og opprettholde ereksjon var 47 % og 37 % for 10 mg og 48 % og 34 % for 20 mg vardenafil, sammenlignet med 22 % og 10 % for placebo, for de pasienter som gjennomførte tre måneders behandling.

I en klinisk studie med fleksibel dosering hos pasienter med ryggmargsskade viste vardenafil signifikant forbedret score for erektil funksjonsdomene, evnen til å oppnå og beholde en ereksjon lenge nok for gjennomføring av samleie og penil stivhet sammenlignet med placebo. Antall pasienter som returnerte til normal score for erektil funksjonsdomene (>26) var 53 % for vardenafil sammenlignet med 9 % for placebo. For pasienter som gjennomførte tre måneders behandling var responsratene for evnen til å oppnå og beholde en ereksjon 76 % og 59 % for vardenafil sammenlignet med 41 % og 22 % for placebo. Forskjellene var klinisk og statistisk signifikante (p<0,001).

Sikkerhet og effekt av vardenafil ble opprettholdt i langtidsstudier.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av erektil dysfunksjon (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Bioekvivalensstudier har vist at vardenafil 10 mg smeltetabletter ikke er bioekvivalent med vardenafil 10 mg filmdrasjerte tabletter. Legemiddelformen smeltetabletter skal derfor ikke brukes som en ekvivalent til vardenafil 10 mg filmdrasjerte tabletter.

Absorpsjon

I vardenafil filmdrasjerte tabletter absorberes vardenafil hurtig med maksimale observerte plasmakonsentrasjoner hos noen menn allerede 15 minutter etter oral administrering. I 90 % av tilfellene ble imidlertid maksimale plasmakonsentrasjoner oppnådd i løpet av 30 til 120 minutter (median 60 minutter) etter oral fastende dosering. Den gjennomsnittlige absolutte biotilgjengeligheten er 15%. Etter oral dosering med vardenafil øker AUC og Cmax nesten proporsjonalt i det anbefalte doseområdet (5 – 20 mg).

Hvis vardenafil filmdrasjerte tabletter tas med måltid med høyt fettinnhold (med 57 % fett) er absorpsjonshastigheten redusert med en økning i median tmax på 1 time og en gjennomsnittlig reduksjon i Cmax på 20 %. Vardenafil AUC påvirkes ikke. Etter et måltid med 30 % fett er absorpsjonsgrad og -hastighet for vardenafil (tmax, Cmax og AUC) uendret sammenlignet med fastende forhold.

Vardenafil absorberes raskt etter administrering av vardenafil 10 mg smeltetabletter uten vann. Median tid til Cmax varierte fra 45 til 90 minutter og er lik eller litt forsinket (med 8 til 45 minutter) sammenlignet med filmdrasjerte tabletter. Gjennomsnittlig AUC for vardenafil økte med 21 til 29 % (middelaldrende og eldre pasienter med erektil dysfunksjon) eller 44 % (unge, friske personer) med 10 mg smeltetabletter sammenlignet med filmdrasjerte tabletter, på grunn av lokal absorpsjon av en mindre mengde legemiddel i munnhulen. Det var ingen entydig forskjell i gjennomsnittlig Cmax mellom smeltetabletter og filmdrasjerte tabletter.

Hos personer som tok vardenafil 10 mg smeltetabletter med et måltid med høyt fettinnhold ble det ikke sett effekt på AUC eller tmax for vardenafil, mens Cmax ble redusert med 35 % etter inntak av måltidet. På grunnlag av disse resultatene kan vardenafil 10 mg smeltetabletter tas med eller uten mat.

Dersom vardenafil 10 mg smeltetabletter tas med vann reduseres AUC med 29 %, Cmax forblir uendret og median tmax forkortes med 60 minutter sammenlignet med inntak uten vann. Vardenafil 10 mg smeltetabletter må tas uten væske.

Distribusjon

Det gjennomsnittlige steady state distribusjonsvolumet for vardenafil er på 208 liter, noe som indikerer fordeling til vev.

Vardenafil og dens sirkulerende hovedmetabolitt (M1) bindes i stor grad til plasmaprotein (ca. 95 % både for vardenafil og M1). For både vardenafil og M1 er proteinbinding uavhengig av totalkonsentrasjonen av legemidlet.

Basert på målinger av vardenafil i sæd hos friske personer 90 minutter etter dosering, vil det ikke gjenfinnes mer enn 0,00012 % av gitt dose i sæd hos pasienter.

Biotransformasjon

Vardenafil i filmdrasjerte tabletter metaboliseres hovedsakelig i lever via cytokrom P450 (CYP) isoform 3A4, men også til en viss grad via CYP 3A5 og CYP 2C-isoformene.

Hos mennesker er den sirkulerende hovedmetabolitten (M1) et resultat av deetylering av vardenafil og gjennomgår en videre metabolisering med eliminasjonshalveringstid i plasma på ca. 4 timer. M1 finnes dels i form av glukuronid i den systemiske sirkulasjonen. M1-metabolitten viser en fosfodiesterase selektivitetsprofil som svarer til den for vardenafil og en in vitro potens for fosfodiesterase type 5 på ca. 28 % sammenlignet med vardenafil, noe som resulterer i et effekttilskudd på ca. 7 %.

Gjennomsnittlig terminal halveringstid for vardenafil hos pasienter som tar vardenafil 10 mg smeltetabletter er 4–6 timer. Halveringstid til metabolitten M1 er 3 til 5 timer, tilsvarende modersubstansen.

Eliminasjon

Den totale clearance for vardenafil er 56 liter/time, noe som gir en terminal halveringstid på ca. 4–5 timer. Etter oral administrering utskilles vardenafil som metabolitter hovedsakelig i feces (ca. 91– 95 % av gitt dose) og i mindre grad i urin (ca. 2–6 % av gitt dose).

Farmakokinetikk for spesielle pasientgrupper

Eldre

Leverclearance av vardenafil hos eldre friske frivillige (65 år og eldre) var redusert sammenlignet med yngre friske frivillige (18–45 år). Gjennomsnittlig hadde eldre menn som tar vardenafil filmdrasjerte tabletter en 52 % høyere vardenafil AUC, og en 34 % høyere Cmax enn yngre menn (se pkt. 4.2).

AUC og Cmax for vardenafil hos eldre pasienter (65 år og eldre) som tar vardenafil smeltetabletter var økt med henholdsvis 31 til 39 % og 16 til 21 %, sammenlignet med pasienter i alderen 45 år og yngre. Vardenafil ble ikke akkumulert i plasma hos pasienter i alderen 45 år og yngre, eller 65 år og eldre etter administrering av vardenafil 10 mg smeltetabletter én gang daglig i 10 dager.

Redusert nyrefunksjon

Hos frivillige med lett til moderat redusert nyrefunksjon (kreatininclearance 30–80 ml/minutt), var vardenafils farmakokinetikk tilsvarende den for kontrollgruppen med normal nyrefunksjon. Hos frivillige med alvorlig redusert nyrefunksjon (kreatininclearance (<30 ml/minutt) var gjennomsnittlig AUC økt med 21 % og gjennomsnittlig Cmax redusert med 23 %, sammenlignet med frivillige uten redusert nyrefunksjon. Ingen statistisk signifikant korrelasjon ble sett mellom kreatininclearance og vardenafileksponering (AUC og Cmax) (se pkt. 4.2). Vardenafils farmakokinetikk er ikke undersøkt hos pasienter med dialysebehov (se pkt. 4.3).

Redusert leverfunksjon

Hos pasienter med lett til moderat redusert leverfunksjon (Child-Pugh A og B), ble clearance av vardenafil redusert i forhold til graden av redusert leverfunksjon. Hos pasienter med lett redusert leverfunksjon (Child-Pugh A), var gjennomsnittlig AUC og Cmax økt med henholdsvis 17 % og 22 %, sammenlignet med friske kontrollpersoner. Hos pasienter med moderat redusert leverfunksjon (Child- Pugh B), var gjennomsnittlig AUC og Cmax økt med henholdsvis 160 % og 133 %, sammenlignet med friske kontrollpersoner (se pkt. 4.2). Vardenafils farmakokinetikk hos pasienter med alvorlig redusert leverfunksjon (Child-Pugh C) er ikke undersøkt (se pkt. 4.3).

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet eller reproduksjonstoksisitet.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Aspartam (E 951)

Peppermyntesmak

Magnesiumstearat

Krysspovidon

Mannitol (E 421)

Silika, kolloidal vannholdig

Sorbitol (E 420)

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

3 år.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys og fuktighet.

6.5 Emballasje (type og innhold)

1 x 1 smeltetablett i perforert endoseblister av aluminium/aluminium,

2 x 1 smeltetablett i perforert endoseblister av aluminium/aluminium,

4 x 1 smeltetablett i perforert endoseblister av aluminium/aluminium,

8 x 1 smeltetablett i perforert endoseblister av aluminium/aluminium.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Bayer AG

51368 Leverkusen

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/03/248/013 – 016

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 06 mars 2003

Dato for siste fornyelse: 06 mars 2008

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter