Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Liprolog (insulin lispro) – Preparatomtale - A10AC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Medikamentets navnLiprolog
ATC-kodeA10AC04
Stoffinsulin lispro
ProdusentEli Lilly Nederland B.V.

Artikkelinnhold

1.LEGEMIDLETS NAVN

Liprolog 100 enheter/ml, injeksjonsvæske, oppløsning i hetteglass

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

2.1Generell beskrivelse

Liprolog er en steril, klar, fargeløs, vandig oppløsning.

2.2Kvalitativ og kvantitativ sammensetning

En ml inneholder 100 enheter (ekvivalent til 3,5 mg) insulin lispro (avledet av rDNA i E. coli). Hver beholder inneholder 10 ml ekvivalent til 1000 enheter insulin lispro.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Til behandling av voksne og barn med diabetes mellitus som krever insulin for å opprettholde normal glukose homøostase. Liprolog er også indisert til initiell stabilisering av diabetes mellitus.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosen skal bestemmes av legen i henhold til pasientens behov.

Liprolog kan gis umiddelbart før måltider. Når det er nødvendig, kan Liprolog gis umiddelbart etter måltider. Liprolog bør gis som subkutan injeksjon eller ved bruk av kontinuerlig subkutan infusjonspumpe (se pkt. 4.2 ), og kan også gis som intramuskulær injeksjon, selv om dette ikke anbefales. Hvis nødvendig, kan Liprolog gis som intravenøs injeksjon, for eksempel; for kontroll av blodglukose nivåer ved ketoacidose, akutt sykdom eller i forbindelse med intra- og postoperative perioder.

Subkutan administrasjon bør foretas i overarm, lår, sete eller buk. Injeksjonssted skal varieres slik at samme sted ikke brukes mer enn ca. 1 gang per måned.

Forsiktighet må utvises for å unngå at Liprolog injiseres i en blodåre. Injeksjonsstedet skal ikke masseres etter injeksjonen. Pasienten må få opplæring i riktig injeksjonsteknikk.

Liprolog har en hurtig innsettende virkning og en kortere virkningstid (2-5 timer) enn vanlig insulin, ved subkutan injeksjon. Den raskt innsettende effekten gjør at en Liprolog injeksjon (eller ved administrasjon ved kontinuerlig subkutan infusjon, en Liprolog bolusinjeksjon) kan gis tett opptil et måltid. Tid-effekt kurven for insulin kan variere betydelig både fra person til person og på ulike tidspunkt hos samme person. Den hurtige innsettende virkningen i forhold til humant insulin er uavhengig av injeksjonssted. Som med alle insulinpreparater, avhenger virkningstiden av Liprolog av dose, injeksjonssted, blodtilførsel, temperatur og fysisk aktivitet.

I samråd med lege, kan Liprolog administreres sammen med langtidsvirkende insulin eller med orale sulfonylurea preparater.

Bruk av Liprolog i en insulin infusjonspumpe

Kun visse CE-merkede insulin infusjonspumper kan benyttes til infusjon av insulin lispro. Før infusjon av insulin lispro, må produsentens bruksanvisning gjennomgås for å fastslå om den enkelte pumpe kan benyttes. Les og følg pakningsvedlegget som medfølger infusjonspumpen. Bruk riktig reservoar og kateter til pumpen. Infusjonssettet (slange og kanyle) skal byttes i henhold til instruksjonen i produktinformasjonen som følger med infusjonssettet. Ved tilfelle av hypoglykemi skal infusjonen stanses inntil situasjonen er stabilisert. Hvis det forekommer gjentatte eller alvorlig nedsatte blodglukosenivåer, skal helsepersonell kontaktes, og det skal vurderes om infusjonen av insulin skal reduseres eller seponeres. En feil ved pumpen eller en fortetning av infusjonssettet kan resultere i hurtig stigning i blodglukosenivå. Ved mistanke om uregelmessigheter i insulintilførselen skal instruksjonene i pakningsvedlegget følges, og om nødvendig skal helsepersonell kontaktes. Liprolog skal ikke blandes med annen insulin når det brukes i insulin infusjonspumpe.

Intravenøs administrering av insulin

Intravenøs injeksjon av insulin lispro skal utføres i henhold til normal klinisk praksis for intravenøse injeksjoner, f. eks. ved en intravenøs bolus eller ved infusjonssystem. Hyppig overvåking av blodglukosenivået er påkrevet.

Infusjonssystem ved konsentrasjoner fra 0,1 enheter/ml til 1,0 enheter/ml insulin lispro i 0,9 % natriumklorid eller 5 % dextrose er stabil ved romtemperatur i 48 timer. Det anbefales at systemet klargjøres før infusjonen til pasienten startes.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor insulin lispro eller noen av hjelpestoffene.

Hypoglykemi.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Dersom en pasient skifter til en annen type insulin eller et annet varemerke, bør dette skje under nøye medisinsk veiledning. Endringer i styrke, varemerke (produsent), type (vanlig, NPH, sinkinsulin, etc.), art (animalsk, humant, human insulinanalog), og/eller fremstillingsmetode (rekombinant DNA versus animalsk fremstilt insulin) kan resultere i behov for dosejustering. Ved bruk av hurtigvirkende insulin må pasienter som også bruker basalinsulin optimalisere dosen av begge insuliner, for å oppnå bedret glukosekontroll gjennom hele døgnet, spesielt nattlig/fastende glukosekontroll.

Den korttidsvirkende Liprolog bør trekkes opp i sprøyten først for å unngå kontaminering av hetteglasset med det langtidsvirkende insulinet. Blanding av insulintypene på forhånd eller like før injeksjon bør foregå etter samråd med lege. En ensartet rutine skal innarbeides.

Diabetes over lengre tid, intensiv insulinterapi, diabetisk nervesykdom eller medisinering med betablokkere er tilstander som kan forandre eller minske de tidlige varselsymptomene på hypoglykemi.

Enkelte pasienter som har hatt hypoglykemiske reaksjoner etter skifte fra animalsk til human insulin, har opplyst at de tidlige varselsymptomene var mindre tydelige eller forskjellige fra det de opplevde med tidligere benyttet insulin. Hypoglykemiske eller hyperglykemiske reaksjoner som ikke korrigeres, kan føre til tap av bevissthet, koma eller død.

Bruk av for lave doser eller seponering av behandlingen vil, spesielt hos insulinavhengige diabetikere, kunne medføre hyperglykemi eller diabetisk ketoacidose; tilstander som er potensielt dødelige.

Insulinbehovet kan være redusert ved nedsatt nyrefunksjon. Insulinbehovet kan være redusert ved nedsatt leverfunksjon på grunn av redusert kapasitet for glukoneogenesekapasitet og redusert insulinnedbrytning. Imidlertid kan det hos pasienter med kronisk nedsatt leverfunksjon være økt insulinresistens som medfører et økt insulinbehov.

Behovet for insulin kan økes ved sykdom eller følelsesmessige belastninger.

Justering av insulindosen kan også være nødvendig hvis pasienten øker den daglige fysiske aktiviteten eller foretar en kostendring. Trening umiddelbart etter måltid kan øke risikoen for hypoglykemi. Hypoglykemi, hvis dette forekommer, opptrer tidligere ved bruk av Liprolog sammenlignet med oppløselig human insulin grunnet farmakodynamikken til hurtigvirkende insulinanaloger.

Liprolog bør kun benyttes framfor oppløselig insulin til barn når en hurtig virkning av insulinet vil være nyttig, f.eks. ved valg av tidspunkt for injeksjonene i forhold til måltider.

Kombinasjon av Liprolog med pioglitazon:

Tilfeller av hjertesvikt er rapportert når pioglitazon er brukt i kombinasjon med insulin, særlig hos pasienter med risikofaktorer for å utvikle hjertesvikt. Ved kombinasjonsbehandling med pioglitazon og Liprolog bør dette vurderes, og pasientene bør følges opp med tanke på utvikling av symptomer for hjertesvikt, vektøkning og væskeretensjon/ødem. Pioglitazon bør seponeres hvis forverring av slike symptomer oppstår.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Insulinbehovet kan økes av legemidler med hyperglykemisk effekt, som f.eks. perorale antikonseptiva, kortikosteroider eller tyroideahormon substitusjonsterapi, danazol, beta2-reseptorstimulerende midler (som ritodrin, salbutamol, terbutalin).

Insulinbehovet kan være nedsatt under samtidig behandling med legemidler med hypoglykemisk aktivitet, f.eks. perorale antidiabetika, salisylater (f.eks. acetylsalisylsyre), sulfapreparater, visse antidepressiva (MAO-hemmere, selektive serotonin reopptakshemmere), visse ACE-hemmere (kaptopril, enalapril), angiotensin II-reseptorblokkere, betablokkere, oktreotid eller alkohol.

Pasienten bør konferere med legen hvis annen medisin tas i tillegg til Liprolog (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Data fra et stort antall eksponerte graviditeter indikerte ikke bivirkninger av insulin lispro i forbindelse med graviditeten eller for fostere/nyfødt.

Det er viktig å opprettholde god kontroll med insulinbehandlede pasienter (insulinavhengig eller svangerskapsbetinget diabetes) under graviditeten. Insulinbehovet nedsettes vanligvis under første trimester og øker under andre og tredje trimester. Diabetikere skal anbefales å ta kontakt med sin lege hvis de er gravide eller planlegger å bli gravide. God glukosekontroll samt overvåkning av allmenntilstanden er meget viktig hos gravide diabetikere.

Diabetikere som ammer kan ha behov for regulering av insulindosen og/eller dietten.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Pasientens konsentrasjons- og reaksjonsevne kan svekkes som følge av hypoglykemi. Dette kan utgjøre en risiko i situasjoner hvor disse egenskapene er spesielt viktige (f.eks. ved bilkjøring eller ved betjening av maskiner).

Pasienter bør rådes til å ta forhåndsregler for å unngå hypoglykemi i forbindelse med bilkjøring. Dette er spesielt viktig for pasienter som har nedsatt evne til å merke varselsymptomer på hypoglykemi eller har hyppige tilfeller av hypoglykemi. Hvorvidt bilkjøring er tilrådelig bør overveies i slike tilfeller.

4.8Bivirkninger

Hypoglykemi er den hyppigste bivirkning ved insulinbehandling av diabetikere. Alvorlig hypoglykemi kan medføre bevisstløshet og i ekstreme tilfeller død. Frekvens for hypoglykemi angis ikke, ettersom hypoglykemi er resultat av både insulindose og andre faktorer som for eksempel pasientens diett og aktivitet.

Lokale allergiske reaksjoner er vanlige (1/100 til <1/10) oppstår av og til i form av rødme, hevelse og kløe på injeksjonsstedet. Dette går vanligvis over i løpet av få dager til få uker. I noen tilfeller kan denne reaksjonen relateres til andre faktorer enn insulinet, som f.eks. overfølsomhet for hudrensemiddel eller dårlig injeksjonsteknikk. Systemisk allergi, som er sjelden (1/10 000 til <1/1000), men potensielt mer alvorlig, er en generalisert overfølsomhet overfor insulin som kan gi utslett over hele kroppen, åndenød, tungpustethet, blodtrykksfall, rask puls eller svette. Alvorlige tilfeller av generalisert allergi kan være livstruende.

Lipodystrofi på injeksjonsstedet er mindre vanlig (1/1000 til <1/100).

Tilfeller av ødem er rapportert ved insulinbehandling, spesielt der dårlig metabolsk kontroll forbedres ved intensivert insulinbehandling.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det foreligger ingen spesifikke definisjoner på overdosering av insulin da serum glukosekonsentrasjonen er et resultat av komplekse interaksjoner mellom insulinnivå, glukosetilgjengelighet og andre metabolske prosesser. Hypoglykemi kan opptre som følge av for høy insulinaktivitet i forhold til matinntak og energiomsetning.

Hypoglykemi kan vise seg ved sløvhet, forvirring, hjertebank, hodepine, svette og oppkast.

Milde hypoglykemiske episoder vil respondere på peroral administrasjon av glukose, eller andre sukker eller sukkerholdige produkter.

Moderat alvorlig hypoglykemi kan behandles med intramuskulær eller subkutan administrering av glukagon, etterfulgt av peroral administrasjon av karbohydrater når pasientens tilstand gjør det mulig. Pasienter som ikke reagerer på glukagon, skal gis intravenøs glukose.

Hvis pasienten er bevisstløs, skal glukagon gis intramuskulært eller subkutant. Glukose skal gis intravenøst dersom glukagon ikke er tilgjengelig eller hvis pasienten ikke reagerer på glukagon. Pasienten skal gis noe å spise så snart han/hun kommer til bevissthet.

Vedvarende inntak av karbohydrater samt observasjon kan være nødvendig fordi hypoglykemi kan inntreffe igjen etter tilsynelatende klinisk rekonvalesens.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: hurtigvirkende human insulinanalog. ATC-kode: A10A B04

Den primære effekt av insulin lispro er regulering av glukosemetabolismen.

I tillegg har insulin flere anabole og antikatabolske effekter i ulike vevstyper. I muskelvev økes glykogen-, fettsyre-, glyserol- og proteinsyntese og aminosyreopptak, mens glykogenolyse, glukoneogenese, ketogenese, lipolyse, proteinkatabolisme og aminosyreutskillelse synker.

Insulin lispro har en rask innsettende effekt (ca. 15 minutter) og kan gis umiddelbart før et måltid (0-15 minutter før måltidet) sammenlignet med vanlig insulin (30 til 45 minutter før). Insulin lispro gir raskere effekt og har kortere virkningstid (2-5 timer) sammenlignet med vanlig insulin.

Kliniske studier på pasienter med type 1- og type 2-diabetes har vist redusert postprandial hyperglykemi med insulin lispro sammenlignet med humant insulin.

Som med alle insulinpreparater kan virkningstiden av insulin lispro variere både fra person til person og på forskjellige tidspunkter hos samme person og avhenger av dose, injeksjonssted, blodgjennomstrømning, temperatur og fysisk aktivitet. Den typiske virkningsprofilen etter subkutan injeksjon er vist nedenfor.

 

 

 

 

 

 

Insulin

 

 

 

 

 

 

Lispro

 

 

 

 

 

 

Humulin R

Hypoglykemisk

 

 

 

 

 

 

Aktivitet

 

 

 

 

 

 

Tid (Timer)

Kurvene viser den relative mengde glukose over tid som er nødvendig for å opprettholde blodglukosekonsentrasjoner nær fastende nivå. Dette er en indikator på effekten av insulinene på glukosemetabolismen målt over tid.

Det er utført kliniske studier på barn (61 pasienter fra 2 til 11 år) og barn og unge (481 pasienter ifra 9 til 19 år) som sammenligner insulin lispro med oppløselig humant insulin. Den farmakodynamiske profilen av insulin lispro hos barn tilsvarer den som er sett hos voksne.

Ved bruk av subkutan infusjonspumpe er det vist at behandling med insulin lispro fører til lavere glykosylerte hemoglobinnivåer i forhold til oppløselig insulin. I et dobbeltblindt overkrysningsforsøk var reduksjonen i glykosylert hemoglobinnivå etter 12 ukers dosering 0,37 prosentpoeng med insulin lispro sammenlignet med 0,03 prosentpoeng for oppløselig insulin (p=0,004).

Kliniske studier har vist at for pasienter med type 2-diabetes med maksimal dosering av sulfonylurea, vil tilleggsbehandling med insulin lispro redusere HbA1c signifikant sammenlignet med sulfonylurea

alene. Reduksjonen i HbA1c forventes også for andre insulin produkter som f. eks oppløselig eller isofan insulininjeksjonsvæske.

Kliniske studier i pasienter med type 1- og type 2-diabetes har demonstrert reduksjon i antall episoder av nattlig hypoglykemi med insulin lispro sammenlignet med humant insulin. I noen studier var reduksjonen i nattlige hypoglykemier forbundet med en økning i hypoglykemier på dagen.

Den glukodynamiske respons på insulin lispro påvirkes ikke av nedsatt nyre- eller leverfunksjon. De glukodynamiske forskjellene mellom insulin lispro og oppløselig human insulin målt ved en glukose clamp prosedyre ble opprettholdt over varierende grader av nedsatt nyrefunksjon.

Insulin lispro har vist seg å være ekvipotent til humant insulin på molar basis, mens effekten er hurtigere innsettende og virketiden kortere.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Farmakokinetikken for insulin lispro avspeiler rask absorpsjon og oppnåelse av maksimal plasmakonsentrasjon 30-70 minutter etter subkutan injeksjon. Når man vurderer den kliniske relevansen av disse kinetiske forholdene, er det mer relevant å undersøke glukoseomsetningskurvene (som beskrevet i pkt. 5.1).

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon sees en hurtigere absorpsjon av insulin lispro i forhold til oppløselig human insulin. Hos pasienter med type 2-diabetes var de farmakokinetiske forskjellene mellom insulin lispro og oppløselig human insulin generelt opprettholdt ved varierende grad av nedsatt nyrefunksjon, og var uavhengig av nyrefunksjonen. Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon sees en raskere absorpsjon og eliminasjon av insulin lispro sammenlignet med oppløselig human insulin.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

In vitro undersøkelser som inkluderer binding til insulinreseptorer og påvirkning av celler i vekst, har vist at Insulin lispro virker på en tilsvarende måte som humant insulin. Studier viser også at dissosiasjon fra insulinreseptoren har vist seg å være den samme for insulin lispro som for humant insulin. Akutte, 1 måneds og 12 måneders toksikologitester viste ingen signifikante effekter.

Insulin lispro forårsaket ikke svekket fruktbarhet, embryotoksisitet eller teratogenisitet i dyrestudier.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

m-kresol (3,15 mg/ml) Glyserol Dinatriumfosfatheptahydrat Sinkoksid

Vann til injeksjonsvæsker

Saltsyre og natriumhydroksid kan benyttes til å justere pH til 7,0-7,8.

6.2Uforlikeligheter

Liprolog må ikke blandes med insulin fra andre produsenter eller med animalsk insulin . Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6.

6.3Holdbarhet

Uåpnet hetteglass

3 år.

Etter anbrudd

28 dager.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Skal ikke fryses. Skal ikke utsettes for sterk varme eller direkte sollys.

Uåpnet hetteglass

Oppbevares i kjøleskap (2 °C-8 °C).

Etter anbrudd

Oppbevares i kjøleskap (2 °C-8 °C) eller under 30 °C.

6.5 Emballasje (type og innhold) og spesielt utstyr for bruk, administrering eller implantasjon

Oppløsningen oppbevares i Type 1 flintglass hetteglass, forseglet med butyl eller halobutylpropper og sikret med aluminiumsforseglinger. Dimeticon eller silikon emulsjon kan brukes til behandling av proppene.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 1 x 10 ml Liprolog hetteglass.

2 x 10 ml Liprolog hetteglass

5 x (1 x 10 ml) Liprolog hetteglass

6.6Instruksjoner vedrørende destruksjon og annen håndtering

Ubrukt produkt eller overflødig materiale skal kastes i henhold til lokale bestemmelser.

Instruksjoner vedrørende bruk og håndtering

Hetteglasset skal brukes sammen med passende sprøyte (100 enheter merking).

a)Tilberedning

Kontroller Liprologoppløsningen. Den skal være klar og fargeløs. Bruk ikke Liprolog hvis oppløsningen virker uklar, tyktflytende eller er lett misfarget eller hvis man ser partikler i væsken.

i)Liprolog

1.Vask hendene

2.Når man tar i bruk et nytt hetteglass, vippes beskyttelseshetten i plastikk av, men gummiproppen skal ikke fjernes.

3.Hvis legen har forskrevet at basal insulin og Liprolog skal gis samtidig, kan disse blandes i samme sprøyte. Ved blanding av insuliner bør instruksjonene i pkt. ii) og 6.2 følges.

4.Trekk en mengde luft opp i sprøyten som tilsvarer den forskrevne dosen av Liprolog. Tørk på toppen av hetteglasset med en desinfeksjonsserviett. Stikk kanylen gjennom gummimembranen og sprøyt luften inn i hetteglasset.

5.Snu hetteglass og sprøyte på hodet og hold dem fast med den ene hånden.

6.Vær sikker på at spissen av kanylen befinner seg i Liprologoppløsningen, trekk den korrekte dose opp i sprøyten.

7.Før kanylen fjernes fra hetteglasset, undersøkes sprøyten for luftbobler fordi disse nedsetter mengden av Liprologoppløsning. Hvis man ser luftbobler, holdes sprøyten loddrett, og man banker på sprøytens side inntil luftboblene flyter mot toppen. Press boblene ut med stemplet, og trekk den korrekte dose opp i sprøyten.

8.Trekk ut kanylen fra hetteglasset og legg sprøyten ned på en slik måte at kanylen ikke rører ved noe.

ii)Blanding av Liprolog med langtidsvirkende humane insuliner (se pkt. 6.2).

1.Liprolog blandes med lengre virkende humane insuliner kun etter samråd med lege.

2.Trekk opp en mengde luft svarende til den forskrevne dose av langtidsvirkende insulin. Stikk kanylen inn gjennom gummimembranen på hetteglasset med langtidsvirkende insulin og sprøyt luften inn i hetteglasset. Trekk kanylen ut.

3.Sprøyt luft inn i Liprolog hetteglasset på samme måte som tidligere omtalt, men trekk ikke ut kanylen.

4.Snu hetteglass og sprøyte på hodet.

5.Vær sikker på at spissen av kanylen befinner seg i Liprologoppløsningen og trekk den korrekte dose opp i sprøyten.

6.Før kanylen fjernes fra hetteglasset, undersøkes sprøyten for luftbobler fordi disse nedsetter mengden av Liprologoppløsning. Hvis man ser luftbobler, holdes sprøyten loddrett, og man banker på sprøytens side inntil luftboblene flyter mot toppen. Press boblene ut med stemplet, og trekk den korrekte dose opp i sprøyten.

7.Fjern kanylen fra hetteglasset med Liprolog og sett den i hetteglasset med den langtidsvirkende insulinen. Snu hetteglasset og sprøyten på hodet, hold dem fast med den ene hånden og rist forsiktig. Vær sikker på at spissen av kanylen befinner seg i insulinet og trekk opp den korrekte dose av langtidsvirkende insulin.

8.Trekk ut kanylen og legg sprøyten ned på en slik måte at kanylen ikke rører ved noe.

b)Injeksjon

1.Velg injeksjonssted.

2.Rens området som instruert.

3.Strekk huden ut mellom fingrene eller klem omkring et stort stykke hud. Før kanylen inn og injiser insulinet som instruert.

4.Trekk kanylen ut og trykk forsiktig noen sekunder på injeksjonsstedet. Gni ikke på hudområdet.

5.Kast engangssprøyten og kanylen sikkerhetsmessig forsvarlig.

6.Injeksjonsstedet skal varieres slik at det samme sted ikke brukes mer enn ca 1 gang i måneden.

c)Blanding av insuliner

Bland ikke insulin fra hetteglass med insulin fra sylinderampuller. Se pkt. 6.2

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nederland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/01/195/001

1 x 10 ml Liprolog hetteglass

EU/1/01/195/008

2 x 10 ml Liprolog hetteglass

EU/1/01/195/009

5 x (1 x 10 ml) Liprolog hetteglass

9.MT-DATO FOR FØRSTE GANG/SISTE FORNYELSE

Dato for første MT: 1. august 2001

Dato for siste fornyelse: 1. august 2006

10.OPPDATERINGSDATO

1.LEGEMIDLETS NAVN

Liprolog 100 enheter/ml, injeksjonsvæske, oppløsning i sylinderampulle

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

2.1Generell beskrivelse

Liprolog er en steril, klar, fargeløs, vandig oppløsning.

2.2Kvalitativ og kvantitativ sammensetning

En ml inneholder 100 enheter (ekvivalent til 3,5 mg) insulin lispro (avledet av rDNA i E. coli). Hver beholder inneholder 3 ml ekvivalent til 300 enheter insulin lispro.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Til behandling av voksne og barn med diabetes mellitus som krever insulin for å opprettholde normal glukose homøostase. Liprolog er også indisert til initiell stabilisering av diabetes mellitus.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosen skal bestemmes av legen i henhold til pasientens behov.

Liprolog kan gis umiddelbart før måltider. Når det er nødvendig, kan Liprolog gis umiddelbart etter måltider. Liprolog bør gis som subkutan injeksjon eller ved bruk av kontinuerlig subkutan infusjonspumpe (se pkt. 4.2 ), og kan også gis som intramuskulær injeksjon, selv om dette ikke anbefales. Hvis nødvendig, kan Liprolog gis som intravenøs injeksjon, for eksempel; for kontroll av blodglukose nivåer ved ketoacidose, akutt sykdom eller i forbindelse med intra- og postoperative perioder.

Subkutan administrasjon bør foretas i overarm, lår, sete eller buk. Injeksjonssted skal varieres slik at samme sted ikke brukes mer enn ca. 1 gang per måned.

Forsiktighet må utvises for å unngå at Liprolog injiseres i en blodåre. Injeksjonsstedet skal ikke masseres etter injeksjonen. Pasienten må få opplæring i riktig injeksjonsteknikk.

Liprolog har en hurtig innsettende virkning og en kortere virkningstid (2-5 timer) enn vanlig insulin, ved subkutan injeksjon. Den raskt innsettende effekten gjør at en Liprolog injeksjon (eller ved administrasjon ved kontinuerlig subkutan infusjon, en Liprolog bolusinjeksjon) kan gis tett opptil et måltid. Tid-effekt kurven for insulin kan variere betydelig både fra person til person og på ulike tidspunkt hos samme person. Den hurtige innsettende virkningen i forhold til humant insulin er uavhengig av injeksjonssted. Som med alle insulinpreparater, avhenger virkningstiden av Liprolog av dose, injeksjonssted, blodtilførsel, temperatur og fysisk aktivitet.

I samråd med lege, kan Liprolog administreres sammen med langtidsvirkende insulin eller med orale sulfonylurea preparater.

Bruk av Liprolog i en insulin infusjonspumpe

Kun visse CE-merkede insulin infusjonspumper kan benyttes til infusjon av insulin lispro. Før infusjon av insulin lispro, må produsentens bruksanvisning gjennomgås for å fastslå om den enkelte pumpe kan benyttes. Les og følg pakningsvedlegget som medfølger infusjonspumpen. Bruk riktig reservoar og kateter til pumpen. Infusjonssettet (slange og kanyle) skal byttes i henhold til instruksjonen i produktinformasjonen som følger med infusjonssettet. Ved tilfelle av hypoglykemi skal infusjonen stanses inntil situasjonen er stabilisert. Hvis det forekommer gjentatte eller alvorlig nedsatte blodglukosenivåer, skal helsepersonell kontaktes, og det skal vurderes om infusjonen av insulin skal reduseres eller seponeres. En feil ved pumpen eller en fortetning av infusjonssettet kan resultere i hurtig stigning i blodglukosenivå. Ved mistanke om uregelmessigheter i insulintilførselen skal instruksjonene i pakningsvedlegget følges, og om nødvendig skal helsepersonell kontaktes. Liprolog skal ikke blandes med annen insulin når det brukes i insulin infusjonspumpe.

Intravenøs administrering av insulin

Intravenøs injeksjon av insulin lispro skal utføres i henhold til normal klinisk praksis for intravenøse injeksjoner, f. eks. ved en intravenøs bolus eller ved infusjonssystem. Hyppig overvåking av blodglukosenivået er påkrevet.

Infusjonssystem ved konsentrasjoner fra 0,1 enheter/ml til 1,0 enheter/ml insulin lispro i 0,9 % natriumklorid eller 5 % dextrose er stabil ved romtemperatur i 48 timer. Det anbefales at systemet klargjøres før infusjonen til pasienten startes.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor insulin lispro eller noen av hjelpestoffene.

Hypoglykemi.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Dersom en pasient skifter til en annen type insulin eller et annet varemerke, bør dette skje under nøye medisinsk veiledning. Endringer i styrke, varemerke (produsent), type (vanlig, NPH, sinkinsulin, etc.), art (animalsk, humant, human insulinanalog), og/eller fremstillingsmetode (rekombinant DNA versus animalsk fremstilt insulin) kan resultere i behov for dosejustering. Ved bruk av hurtigvirkende insulin må pasienter som også bruker basalinsulin optimalisere dosen av begge insuliner, for å oppnå bedret glukosekontroll gjennom hele døgnet, spesielt nattlig/fastende glukosekontroll.

Diabetes over lengre tid, intensiv insulinterapi, diabetisk nervesykdom eller medisinering med betablokkere er tilstander som kan forandre eller minske de tidlige varselsymptomene på hypoglykemi.

Enkelte pasienter som har hatt hypoglykemiske reaksjoner etter skifte fra animalsk til humant insulin, har opplyst at de tidlige varselsymptomene var mindre tydelige eller forskjellige fra det de opplevde med tidligere benyttet insulin. Hypoglykemiske eller hyperglykemiske reaksjoner som ikke korrigeres, kan føre til tap av bevissthet, koma eller død.

Bruk av for lave doser eller seponering av behandlingen vil, spesielt hos insulinavhengige diabetikere, kunne medføre hyperglykemi eller diabetisk ketoacidose; tilstander som er potensielt dødelige.

Insulinbehovet kan være redusert ved nedsatt nyrefunksjon. Insulinbehovet kan være redusert ved nedsatt leverfunksjon på grunn av redusert kapasitet for glukoneogenesekapasitet og redusert insulinnedbrytning. Imidlertid kan det hos pasienter med kronisk nedsatt leverfunksjon være økt insulinresistens som medfører et økt insulinbehov.

Behovet for insulin kan økes ved sykdom eller følelsesmessige belastninger.

Justering av insulindosen kan også være nødvendig hvis pasienten øker den daglige fysiske aktiviteten eller foretar en kostendring. Trening umiddelbart etter måltid kan øke risikoen for hypoglykemi. Hypoglykemi, hvis dette forekommer, opptrer tidligere ved bruk av Liprolog sammenlignet med oppløselig human insulin grunnet farmakodynamikken til hurtigvirkende insulinanaloger.

Dersom 40 enheter/ml hetteglass er det produktet som vanligvis forskrives, må man være påpasselig å ikke trekke opp insulin fra en 100 enheter/ml sylinderampulle med en 40 enheter/ml sprøyte.

Liprolog bør kun benyttes framfor oppløselig insulin til barn når en hurtig virkning av insulinet vil være nyttig, f.eks. ved valg av tidspunkt for injeksjonene i forhold til måltider.

Kombinasjon av Liprolog med pioglitazon:

Tilfeller av hjertesvikt er rapportert når pioglitazon er brukt i kombinasjon med insulin, særlig hos pasienter med risikofaktorer for å utvikle hjertesvikt. Ved kombinasjonsbehandling med pioglitazon og Liprolog bør dette vurderes, og pasientene bør følges opp med tanke på utvikling av symptomer for hjertesvikt, vektøkning og væskeretensjon/ødem. Pioglitazon bør seponeres hvis forverring av slike symptomer oppstår.

Veiledning for bruk og håndtering

For å hindre overføring av sykdommer skal hver sylinderampulle kun benyttes til én og samme pasient, selv om kanylen på administreringsutstyret skiftes.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Insulinbehovet kan økes av legemidler med hyperglykemisk effekt, som f.eks. perorale antikonseptiva, kortikosteroider eller tyroideahormon substitusjonsterapi, danazol, beta2-reseptorstimulerende midler (som ritodrin, salbutamol, terbutalin).

Insulinbehovet kan være nedsatt under samtidig behandling med legemidler med hypoglykemisk aktivitet, f.eks. perorale antidiabetika, salisylater (f.eks. acetylsalisylsyre), sulfapreparater, visse antidepressiva (MAO-hemmere, selektive serotonin reopptakshemmere), visse ACE-hemmere (kaptopril, enalapril), angiotensin II-reseptoblokkere, betablokkere, oktreotid eller alkohol.

Pasienten bør konferere med legen hvis annen medisin tas i tillegg til Liprolog (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Data fra et stort antall eksponerte graviditeter indikerte ikke bivirkninger av insulin lispro i forbindelse med graviditeten eller for fostere/nyfødt.

Det er viktig å opprettholde god kontroll med insulinbehandlede pasienter (insulinavhengig eller svangerskapsbetinget diabetes) under graviditeten. Insulinbehovet nedsettes vanligvis under første trimester og øker under andre og tredje trimester. Diabetikere skal anbefales å ta kontakt med sin lege hvis de er gravide eller planlegger å bli gravide. God glukosekontroll samt overvåkning av allmenntilstanden er meget viktig hos gravide diabetikere.

Diabetikere som ammer kan ha behov for regulering av insulindosen og/eller dietten.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Pasientens konsentrasjons- og reaksjonsevne kan svekkes som følge av hypoglykemi. Dette kan utgjøre en risiko i situasjoner hvor disse egenskapene er spesielt viktige (f.eks. ved bilkjøring eller ved betjening av maskiner).

Pasienter bør rådes til å ta forhåndsregler for å unngå hypoglykemi i forbindelse med bilkjøring. Dette er spesielt viktig for pasienter som har nedsatt evne til å merke varselsymptomer på hypoglykemi eller har hyppige tilfeller av hypoglykemi. Hvorvidt bilkjøring er tilrådelig bør overveies i slike tilfeller.

4.8Bivirkninger

Hypoglykemi er den hyppigste bivirkning ved insulinbehandling av diabetikere. Alvorlig hypoglykemi kan medføre bevisstløshet og i ekstreme tilfeller død. Frekvens for hypoglykemi angis ikke, ettersom hypoglykemi er resultat av både insulindose og andre faktorer som for eksempel pasientens diett og aktivitet.

Lokale allergiske reaksjoner er vanlige (1/100 til <1/10). Rødhet, hevelse og kløe oppstår av og til på injeksjonsstedet. Dette går vanligvis over i løpet av få dager til få uker. I noen tilfeller kan denne reaksjonen relateres til andre faktorer enn insulinet, som f.eks. overfølsomhet for hudrensemiddel eller dårlig injeksjonsteknikk. Systemisk allergi, som er sjelden (1/10 000 til <1/1000), men potensielt mer alvorlig, er en generalisert overfølsomhet overfor insulin som kan gi utslett over hele kroppen, åndenød, tungpustethet, blodtrykksfall, rask puls eller svette. Alvorlige tilfeller av generalisert allergi kan være livstruende.

Lipodystrofi på injeksjonsstedet er mindre vanlig (1/1000 til <1/100).

Tilfeller av ødem er rapportert ved insulinbehandling, spesielt der dårlig metabolsk kontroll forbedres ved intensivert insulinbehandling.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det foreligger ingen spesifikke definisjoner på overdosering av insulin da serum glukosekonsentrasjonen er et resultat av komplekse interaksjoner mellom insulinnivå, glukosetilgjengelighet og andre metabolske prosesser. Hypoglykemi kan opptre som følge av for høy insulinaktivitet i forhold til matinntak og energiomsetning.

Hypoglykemi kan vise seg ved sløvhet, forvirring, hjertebank, hodepine, svette og oppkast.

Milde hypoglykemiske episoder vil respondere på peroral administrasjon av glukose, eller andre sukker eller sukkerholdige produkter.

Moderat alvorlig hypoglykemi kan behandles med intramuskulær eller subkutan administrering av glukagon, etterfulgt av peroral administrasjon av karbohydrater når pasientens tilstand gjør det mulig. Pasienter som ikke reagerer på glukagon, skal gis intravenøs glukose.

Hvis pasienten er bevisstløs, skal glukagon gis intramuskulært eller subkutant. Glukose skal gis intravenøst dersom glukagon ikke er tilgjengelig eller hvis pasienten ikke reagerer på glukagon. Pasienten skal gis noe å spise så snart han/hun kommer til bevissthet.

Vedvarende inntak av karbohydrater samt observasjon kan være nødvendig fordi hypoglykemi kan inntreffe igjen etter tilsynelatende klinisk rekonvalesens.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: hurtigvirkende human insulinanalog. ATC-kode: A10A B04

Den primære effekt av insulin lispro er regulering av glukosemetabolismen.

I tillegg har insulin flere anabole og antikatabolske effekter i ulike vevstyper. I muskelvev økes glykogen-, fettsyre-, glyserol- og proteinsyntese og aminosyreopptak, mens glykogenolyse, glukoneogenese, ketogenese, lipolyse, proteinkatabolisme og aminosyreutskillelse synker.

Insulin lispro har en rask innsettende effekt (ca. 15 minutter) og kan gis umiddelbart før et måltid (0-15 minutter før måltidet) sammenlignet med vanlig insulin (30 til 45 minutter før). Insulin lispro gir raskere effekt og har kortere virkningstid (2-5 timer) sammenlignet med vanlig insulin.

Kliniske studier på pasienter med type 1- og type 2-diabetes har vist redusert postprandial hyperglykemi med insulin lispro sammenlignet med humant insulin.

Som med alle insulinpreparater kan virkningstiden av insulin lispro variere både fra person til person og på forskjellige tidspunkter hos samme person og avhenger av dose, injeksjonssted, blodgjennomstrømning, temperatur og fysisk aktivitet. Den typiske virkningsprofilen etter subkutan injeksjon er vist nedenfor.

 

 

 

 

 

 

Insulin

 

 

 

 

 

 

Lispro

 

 

 

 

 

 

Humulin R

Hypoglykemisk

 

 

 

 

 

 

Aktivitet

 

 

 

 

 

 

Tid (Timer)

Kurvene viser den relative mengde glukose over tid som er nødvendig for å opprettholde blodglukosekonsentrasjoner nær fastende nivå. Dette er en indikator på effekten av insulinene på glukosemetabolismen målt over tid.

Det er utført kliniske studier på barn (61 pasienter fra 2 til 11 år) og barn og unge (481 pasienter ifra 9 til 19 år) som sammenligner insulin lispro med oppløselig humant insulin. Den farmakodynamiske profilen av insulin lispro hos barn tilsvarer den som er sett hos voksne.

Ved bruk av subkutan infusjonspumpe er det vist at behandling med insulin lispro fører til lavere glykosylerte hemoglobinnivåer i forhold til oppløselig insulin. I et dobbeltblindt overkrysningsforsøk var reduksjonen i glykosylert hemoglobinnivå etter 12 ukers dosering 0,37 prosentpoeng med insulin lispro sammenlignet med 0,03 prosentpoeng for oppløselig insulin (p=0,004).

Kliniske studier har vist at for pasienter med type 2-diabetes med maksimal dosering av sulfonylurea, vil tilleggsbehandling med insulin lispro redusere HbA1c signifikant sammenlignet med sulfonylurea alene. Reduksjonen i HbA1c forventes også for andre insulin produkter som f.eks oppløselig eller isofan insulininjeksjonsvæske.

Kliniske studier i pasienter med type 1- og type 2-diabetes har demonstrert reduksjon i antall episoder av nattlig hypoglykemi med insulin lispro sammenlignet med humant insulin. I noen studier var reduksjonen i nattlige hypoglykemier forbundet med en økning i hypoglykemier på dagen.

Den glukodynamiske respons på insulin lispro påvirkes ikke av nedsatt nyre- eller leverfunksjon. De glukodynamiske forskjellene mellom insulin lispro og oppløselig human insulin målt ved en glukose clamp prosedyre ble opprettholdt over varierende grader av nedsatt nyrefunksjon.

Insulin lispro har vist seg å være ekvipotent til humant insulin på molar basis, mens effekten er hurtigere innsettende og virketiden kortere.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Farmakokinetikken for insulin lispro avspeiler rask absorpsjon og oppnåelse av maksimal plasmakonsentrasjon 30-70 minutter etter subkutan injeksjon. Når man vurderer den kliniske relevansen av disse kinetiske forholdene, er det mer relevant å undersøke glukoseomsetningskurvene (som beskrevet i pkt. 5.1).

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon sees en hurtigere absorpsjon av insulin lispro i forhold til oppløselig human insulin. Hos pasienter med type 2-diabetes var de farmakokinetiske forskjellene mellom insulin lispro og oppløselig human insulin generelt opprettholdt ved varierende grad av nedsatt nyrefunksjon, og var uavhengig av nyrefunksjonen. Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon sees en raskere absorpsjon og eliminasjon av insulin lispro sammenlignet med oppløselig human insulin.

5.3PreKliniske sikkerhetsdata

In vitro undersøkelser som inkluderer binding til insulinreseptorer og påvirkning av celler i vekst, har vist at Insulin lispro virker på en tilsvarende måte som humant insulin. Studier viser også at dissosiasjon fra insulinreseptoren har vist seg å være den samme for insulin lispro som for humant insulin. Akutte, 1 måneds og 12 måneders toksikologitester viste ingen signifikante effekter.

Insulin lispro forårsaket ikke svekket fruktbarhet, embryotoksisitet eller teratogenisitet i dyrestudier.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

m-kresol (3,15 mg/ml) Glyserol Dinatriumfosfatheptahydrat Sinkoksid

Vann til injeksjonsvæsker

Saltsyre og natriumhydroksid kan benyttes til å justere pH til 7,0-7,8.

6.2Uforlikeligheter

Liprolog må ikke blandes med insulin fra andre produsenter eller med animalsk insulin.

6.3Holdbarhet

Uåpnet sylinderampulle

3 år.

Etter anbrudd

28 dager.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Uåpnet sylinderampulle

Oppbevares i kjøleskap (2 °C-8 °C). Skal ikke fryses. Skal ikke utsettes for sterk varme eller direkte sollys.

Etter anbrudd

Oppbevares under 30°C. Skal ikke oppbevares i kjøleskap. Pennen med sylinderampulle skal ikke oppbevares med kanylen på.

6.5 Emballasje (type og innhold) og spesielt utstyr for bruk, administrering eller implantasjon

Oppløsningen oppbevares i Type 1 flintglass sylinderampuller, forseglet med butyl eller halobutyl plater og stempelhoder og sikret med aluminiumsforseglinger. Dimeticon eller silikon emulsjon kan brukes til behandling av stemplene og/eller sylinderampullene i glass.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

5 x 3 ml Liprolog sylinderampuller til bruk i 3 ml penn.

2 x (5 x 3 ml) Liprolog sylinderampuller til bruk i 3 ml penn.

6.6Instruksjoner vedrørende destruksjon og annen håndtering

Ubrukt produkt eller overflødig materiale skal kastes i henhold til lokale bestemmelser.

Instruksjoner vedrørende vruk og håndtering

For å hindre overføring av sykdommer skal hver sylinderampulle kun benyttes til én og samme pasient, selv om kanylen på administreringsutstyret skiftes.

Liprolog sylinderampulle skal brukes i CE merket penn, som anbefalt i pennens pakningsvedlegg.

a)Tilberedning

Kontroller Liprologoppløsningen. Den skal være klar og fargeløs. Bruk ikke Liprolog hvis oppløsningen virker uklar, tyktflytende eller er lett misfarget eller hvis man ser partikler i væsken.

Det følgende er en generell beskrivelse. Produsentens pakningsvedlegg til hver enkelt penn må følges. Disse beskriver hvordan sylinderampullen skal settes inn, hvordan kanylen skal festes og hvordan insulininjeksjonen skal foretas.

b)Injeksjon

1.Vask hendene

2.Velg injeksjonssted

3.Rens området som instruert.

4.Ta av beskyttelseshetten på kanylen

5.Strekk huden ut mellom fingrene eller klem omkring et stort stykke hud. Før kanylen inn som instruert.

6.Trykk på knappen

7.Trekk kanylen ut og trykk forsiktig noen sekunder på injeksjonsstedet. Gni ikke på hudområdet.

8.Sett beskyttelseshetten tilbake på kanylen, skru av kanylen og kast den sikkerhetsmessig forsvarlig.

9.Injeksjonsstedet skal variere slik at det samme sted ikke brukes mer enn ca 1 gang per måned.

c)Blanding av insuliner

Bland ikke insulin fra hetteglass med insulin fra sylinderampuller. Se pkt. 6.2

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nederland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/01/195/002

5 x 3 ml Liprolog sylinderampuller til bruk i 3 ml penn.

EU/1/01/195/010

2 x (5 x 3 ml) Liprolog sylinderampuller til bruk i 3 ml penn.

9.MT-DATO FOR FØRSTE GANG/SISTE FORNYELSE

Dato for første MT: 1. august 2001

Dato for siste fornyelse: 1.august 2006

10.OPPDATERINGSDATO

1.LEGEMIDLETS NAVN

Liprolog Mix25 100 enheter/ml, injeksjonsvæske, suspensjon i sylinderampulle

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

2.1Generell beskrivelse

Liprolog Mix25 er en hvit, steril suspensjon..

2.2Kvalitativ og kvantitativ sammensetning

En ml inneholder 100 enheter (ekvivalent til 3,5 mg) insulin lispro (avledet av rDNA i E. coli). Hver beholder inneholder 3 ml ekvivalent til 300 enheter insulin lispro.

Liprolog Mix25 er en suspensjon av 25 % insulin lispro oppløsning og 75 % insulin lispro protamin suspensjon.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, suspensjon.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Liprolog Mix25 er indisert til behandling av pasienter med diabetes mellitus som krever insulin for å opprettholde normal glukose homøostase.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosen skal bestemmes av legen i henhold til pasientens behov.

Liprolog Mix25 kan gis umiddelbart før måltider. Når det er nødvendig, kan Liprolog Mix25 gis umiddelbart etter måltider. Liprolog Mix25 skal bare gis som subkutan injeksjon. Liprolog Mix25 må aldri gis intravenøst.

Subkutan administrasjon bør foretas i overarm, lår, sete eller buk. Injeksjonssted skal varieres slik at samme sted ikke brukes mer enn ca. 1 gang per måned.

Forsiktighet må utvises for å unngå at Liprolog injiseres i en blodåre. Injeksjonsstedet skal ikke masseres etter injeksjonen. Pasienten må få opplæring i riktig injeksjonsteknikk.

Den raskt innsettende effekten og den raske maksimale effekten av Liprolog selv sees etter subkutan administrasjon av Liprolog Mix25. Dette gjør at Liprolog Mix25 kan gis tett opptil et måltid. Virkningstiden for insulin lispro protamin suspensjon (Basal) komponenten i Liprolog Mix25 er like lang som for basal insulin (NPH).

Tid-effekt kurven av insulin kan variere betydelig både fra person til person og på ulike tidspunkt hos samme person. Som med alle insulinpreparater er virkningstiden av Liprolog Mix25 avhengig av dose, injeksjonssted, blodtilførsel, temperatur og fysisk aktivitet.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor insulin lispro eller noen av hjelpestoffene.

Hypoglykemi.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Liprolog Mix25 må aldri gis intravenøst.

Dersom en pasient skifter til en annen type insulin eller et annet varemerke, bør dette skje under nøye medisinsk veiledning. Endringer i styrke, varemerke (produsent), type (vanlig, NPH, sinkinsulin, etc.), art (animalsk, humant, human insulinanalog), og/eller fremstillingsmetode (rekombinant DNA versus animalsk fremstilt insulin) kan resultere i behov for dosejustering.

Diabetes overlengre tid, intensiv insulinterapi, diabetisk nervesykdom eller medisinering med betablokkere er tilstander som kan forandre eller minske de tidlige varselsymptomene på hypoglykemi.

Enkelte pasienter som har hatt hypoglykemiske reaksjoner etter skifte fra animalsk til human insulin, har opplyst at de tidlige varselsymptomene var mindre tydelige eller forskjellige fra det de opplevde med tidligere benyttet insulin. Hypoglykemiske eller hyperglykemiske reaksjoner som ikke korrigeres, kan føre til tap av bevissthet, koma eller død.

Bruk av for lave doser eller seponering av behandlingen vil, spesielt hos insulinavhengige diabetikere, kunne medføre hyperglykemi eller diabetisk ketoacidose; tilstander som er potensielt dødelige.

Insulinbehovet kan være redusert ved nedsatt nyrefunksjon. Insulinbehovet kan være redusert ved nedsatt leverfunksjon på grunn av redusert kapasitet for glukoneogenesekapasitet og redusert insulinnedbrytning. Imidlertid kan det hos pasienter med kronisk nedsatt leverfunksjon være økt insulinresistens som medfører et økt insulinbehov.

Behovet for insulin kan økes ved sykdom eller følelsesmessige belastninger.

Justering av insulindosen kan også være nødvendig hvis pasienten øker den daglige fysiske aktiviteten eller foretar en kostendring. Trening umiddelbart etter måltid kan øke risikoen for hypoglykemi.

Administrasjon av insulin lispro til barn under 12 år bør bare vurderes i de tilfeller der den forventede nytten er større enn for vanlig insulin.

Kombinasjon av Liprolog Mix25 med pioglitazon:

Tilfeller av hjertesvikt er rapportert når pioglitazon er brukt i kombinasjon med insulin, særlig hos pasienter med risikofaktorer for å utvikle hjertesvikt. Ved kombinasjonsbehandling med pioglitazon og Liprolog Mix25 bør dette vurderes, og pasientene bør følges opp med tanke på utvikling av symptomer for hjertesvikt, vektøkning og væskeretensjon/ødem. Pioglitazon bør seponeres hvis forverring av slike symptomer oppstår.

Veiledning for bruk og håndtering

For å hindre overføring av sykdommer skal hver sylinderampulle kan benyttes til én og samme pasient, selv om kanylen på administreringsutstyret skiftes.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Insulinbehovet kan økes av legemidler med hyperglykemisk effekt, som f.eks. perorale antikonseptiva, kortikosteroider eller tyroideahormon substitusjonsterapi, danazol, beta2-reseptorstimulerende midler (som ritodrin, salbutamol, terbutalin).

Insulinbehovet kan være nedsatt under samtidig behandling med legemidler med hypoglykemisk aktivitet, f.eks. perorale antidiabetika, salisylater (f.eks. acetylsalisylsyre), sulfapreparater, visse antidepressiva (MAO-hemmere, selektive serotonin reopptakshemmere), visse ACE-hemmere (kaptopril, enalapril), angiotensin II-reseptorblokkere, betablokkere, oktreotid eller alkohol.

Blanding av Liprolog Mix25 med andre insuliner er ikke studert.

Pasienten bør konferere med legen hvis annen medisin tas i tillegg til Liprolog Mix25 (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Data fra et stort antall eksponerte graviditeter indikerte ikke bivirkninger av insulin lispro i forbindelse med graviditeten eller for fostere/nyfødt.

Det er viktig å opprettholde god kontroll med insulinbehandlede pasienter (insulinavhengig eller svangerskapsbetinget diabetes) under graviditeten. Insulinbehovet nedsettes vanligvis under første trimester og øker under andre og tredje trimester. Diabetikere skal anbefales å ta kontakt med sin lege hvis de er gravide eller planlegger å bli gravide. God glukosekontroll samt overvåkning av allmenntilstanden er meget viktig hos gravide diabetikere.

Diabetikere som ammer kan ha behov for regulering av insulindosen og/eller dietten.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Pasientens konsentrasjons- og reaksjonsevne kan svekkes som følge av hypoglykemi. Dette kan utgjøre en risiko i situasjoner hvor disse egenskapene er spesielt viktige (f.eks. ved bilkjøring eller ved betjening av maskiner).

Pasienter bør rådes til å ta forhåndsregler for å unngå hypoglykemi i forbindelse med bilkjøring. Dette er spesielt viktig for pasienter som har nedsatt evne til å merke varselsymptomer på hypoglykemi eller har hyppige tilfeller av hypoglykemi. Hvorvidt bilkjøring er tilrådelig bør overveies i slike tilfeller.

4.8Bivirkninger

Hypoglykemi er den hyppigste bivirkning ved insulinbehandling av diabetikere. Alvorlig hypoglykemi kan medføre bevisstløshet og i ekstreme tilfeller død. Frekvens for hypoglykemi angis ikke, ettersom hypoglykemi er resultat av både insulindose og andre faktorer som for eksempel pasientens diett og aktivitet.

Lokale allergiske reaksjoner er vanlige (1/100 til <1/10). Rødhet, hevelse og kløe oppstår av og til på injeksjonsstedet. Dette går vanligvis over i løpet av få dager til få uker. I noen tilfeller kan denne reaksjonen relateres til andre faktorer enn insulinet, som f.eks. overfølsomhet for hudrensemiddel eller dårlig injeksjonsteknikk. Systemisk allergi, som er sjelden (1/10 000 til <1/1000), men potensielt mer alvorlig, er en generalisert overfølsomhet overfor insulin som kan gi utslett over hele kroppen, åndenød, tungpustethet, blodtrykksfall, rask puls eller svette. Alvorlige tilfeller av generalisert allergi kan være livstruende.

Lipodystrofi på injeksjonsstedet er mindre vanlig (1/1000 til <1/100).

Tilfeller av ødem er rapportert ved insulinbehandling, spesielt der dårlig metabolsk kontroll forbedres ved intensivert insulinbehandling.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å

melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det foreligger ingen spesifikke definisjoner på overdosering av insulin da serum glukosekonsentrasjonen er et resultat av komplekse interaksjoner mellom insulinnivå, glukosetilgjengelighet og andre metabolske prosesser. Hypoglykemi kan opptre som følge av for høy insulinaktivitet i forhold til matinntak og energiomsetning.

Hypoglykemi kan vise seg ved sløvhet, forvirring, hjertebank, hodepine, svette og oppkast.

Milde hypoglykemiske episoder vil respondere på peroral administrasjon av glukose, eller andre sukker eller sukkerholdige produkter.

Moderat alvorlig hypoglykemi kan behandles med intramuskulær eller subkutan administrering av glukagon, etterfulgt av peroral administrasjon av karbohydrater når pasientens tilstand gjør det mulig. Pasienter som ikke reagerer på glukagon, skal gis intravenøs glukose.

Hvis pasienten er bevisstløs, skal glukagon gis intramuskulært eller subkutant. Glukose skal gis intravenøst dersom glukagon ikke er tilgjengelig eller hvis pasienten ikke reagerer på glukagon. Pasienten skal gis noe å spise så snart han/hun kommer til bevissthet.

Vedvarende inntak av karbohydrater samt observasjon kan være nødvendig fordi hypoglykemi kan inntreffe igjen etter tilsynelatende klinisk rekonvalesens.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Liprolog Mix25 er en ferdig blandet suspensjon bestående av insulin lispro (hurtigvirkende human insulinanalog) og insulin lispro protaminsulfat suspensjon (middels- langsomtvirkende human insulinanalog).

ATC-kode: A10A D04.

Den primære effekt av insulin lispro er regulering av glukosemetabolismen.

I tillegg har insulin flere anabole og antikatabolske effekter i ulike vevstyper. I muskelvev økes glykogen-, fettsyre-, glyserol- og proteinsyntese og aminosyreopptak, mens glykogenolyse, glukoneogenese, ketogenese, lipolyse, proteinkatabolisme og aminosyreutskillelse synker.

Insulin lispro har en rask innsettende effekt (ca. 15 minutter) og kan gis umiddelbart før et måltid (0-15 minutter før måltidet) sammenlignet med vanlig insulin (30 til 45 minutter før). Når Liprolog Mix25 administreres subkutant, sees den raskt innsettende effekten og den raske maksimale effekten av insulin lispro. Liprolog Basal har en aktivitetsprofil som er veldig lik den for basal insulin (NPH) over en 15 timers periode.

Kliniske studier på pasienter med type 1- og type 2-diabetes har vist redusert postprandial hyperglykemi med Liprolog Mix25 sammenlignet med humant insulin mix 30/70. I en klinisk studie var det en liten (0,38 mmol/l) økning i blodglukosenivået om natten (kl 03:00).

Farmakodynamikken til Liprolog Mix25 og Liprolog Basal er vist i figuren nedenfor.

Liprolog Mix25

Liprolog Basal

Hypoglykemisk

aktivitet

Tid, timer

Kurvene viser den relative mengde glukose over tid som er nødvendig for å opprettholde blodglukosekonsentrasjoner nær fastende nivå. Dette er en indikator på effekten av insulinene på glukosemetabolismen målt over tid.

Den glukodynamiske respons på insulin lispro påvirkes ikke av nedsatt nyre- eller leverfunksjon. De glukodynamiske forskjellene mellom insulin lispro og oppløselig human insulin målt ved en glukose clamp prosedyre ble opprettholdt over varierende grader av nedsatt nyrefunksjon.

Insulin lispro har vist seg å være ekvipotent med humant insulin på molar basis, mens effekten er hurtigere innsettende og virketiden kortere.

I to åpne crossover-studier av 8 måneders varighet ble type 2-diabetespasienter som enten var nystartet på insulinterapi eller allerede brukte en eller to insulininjeksjoner, behandlet i 4 måneder med Liprolog Mix25 (brukt to ganger daglig sammen med metformin) og glargine insulin (brukt en gang daglig med metformin) i randomisert rekkefølge. Detaljert informasjon finnes i tabellen nedenfor.

 

Insulin-naive pasienter

Ikke insulin-naive

 

n = 78

pasienter

 

 

n = 97

Gjennomsnittlig total daglig

0,63 enheter/kg

0,42 enheter/kg

insulindose ved endepunkt.

 

 

Hemoglobin A1c -reduksjon 1

1,30 % (gjennomsnitt ved

1,00 % (gjennomsnitt ved

 

baseline 8,7 %)

baseline 8,5 %)

Kombinert morgen/kveld to timers

3,46 mM

2,48 mM

postprandial blodglukose1 -

 

 

reduksjon i gjennomsnitt

 

 

Fastende blodglukose1 - reduksjon i

0,55 mM

0,65 mM

gjennomsnitt

 

 

Insidens av hypoglykemi ved

25 %

25 %

endepunkt

 

 

Vektøkning 2

2,33 kg

0,96 kg

1fra baseline til endt Liprolog Mix25-behandlingt.

2hos pasienter randomisert til Liprolog Mix25 i første crossoverperiode.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Farmakokinetikken for insulin lispro avspeiler rask absorpsjon og oppnåelse av maksimal plasmakonsentrasjon 30-70 minutter etter subkutan injeksjon. Farmakokinetikken for insulin lispro protamin suspensjon stemmer overens med den for en middels-langtidsvirkende insulin, f. eks. NPH. Farmakokinetikken til Liprolog Mix25 er representativ for de individuelle farmakokinetiske egenskapene til de to komponentene. Når man vurderer den kliniske relevansen av disse kinetiske forholdene, er det mer relevant å undersøke glukoseomsetningskurvene (som beskrevet i pkt. 5.1).

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon sees en hurtigere absorpsjon av insulin lispro i forhold til oppløselig human insulin. Hos pasienter med type 2-diabetes var de farmakokinetiske forskjellene mellom insulin lispro og oppløselig human insulin generelt opprettholdt ved varierende grad av nedsatt nyrefunksjon, og var uavhengig av nyrefunksjonen. Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon sees en raskere absorpsjon og eliminasjon av insulin lispro sammenlignet med oppløselig human insulin.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

In vitro undersøkelser som inkluderer binding til insulinreseptorer og påvirkning av celler i vekst, har vist at Insulin lispro virker på en tilsvarende måte som human insulin. Studier viser at også dissosiasjon fra insulinreseptoren har vist seg å være den samme for insulin lispro som for human insulin. Akutte, 1 måneds og 12 måneders toksikologitester viste ingen signifikante effekter.

Insulin lispro forårsaket ikke svekket fruktbarhet, embryotoksisitet eller teratogenisitet i dyrestudier.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

m-kresol (1,76 mg/ml) Fenol (0,8 mg/ml) Glyserol Dinatriumfosfatheptahydrat Sinkoksid

Vann til injeksjonsvæsker

Saltsyre og natriumhydroksid kan benyttes til å justere pH til 7,0-7,8.

6.2Uforlikeligheter

Blanding av Liprolog Mix25 med andre insuliner er ikke studert. Da det ikke finnes kompatibilitetsstudier, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3Holdbarhet

Uåpnet sylinderampulle

3 år.

Etter anbrudd

28 dager.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Uåpnet sylinderampulle

Oppbevares i kjøleskap (2 °C-8 °C). Skal ikke fryses. Skal ikke utsettes for sterk varme eller direkte sollys.

Etter anbrudd

Oppbevares under 30 °C. Skal ikke oppbevares i kjøleskap. Pennen med sylinderampulle skal ikke oppbevares med kanylen på.

6.5 Emballasje (type og innhold) og spesielt utstyr for bruk, administrering eller implantasjon

Suspensjonen oppbevares i Type 1 flintglass sylinderampuller, forseglet med butyl eller halobutylpropper og sikret med aluminiumsforseglinger. Dimeticon eller silikon emulsjon kan brukes til behandling av stemplene og/eller sylinderampullene i glass.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

5 x 3 ml Liprolog Mix25 sylinderampuller til bruk i 3 ml penn.

2 x (5 x 3 ml) Liprolog Mix25 sylinderampuller til bruk i 3 ml penn.

6.6Instruksjoner vedrørende destruksjon og annen håndtering

Ubrukt produkt eller overflødig materiale skal kastes i henhold til lokale bestemmelser.

Instruksjoner vedrørende bruk og håndtering

For å hindre overføring av sykdommer skal hver sylinderampulle kan benyttes til én og samme pasient, selv om kanylen på administreringsutstyret skiftes.

Liprolog Mix25 sylinderampulle skal brukes i CE merket penn, som anbefalt i pennens pakningsvedlegg.

a)Tilberedning

Sylinderampuller med Liprolog Mix25 bør rulles i håndflaten ti ganger og deretter vendes 180° ti ganger rett før bruk for å resuspendere insulinet. Roter til suspensjonen ser jevnt uklar og melkeaktig ut. Gjenta prosedyren til innholdet er blandet. Sylinderampuller inneholder en liten glasskule for å lette blandingen. Ikke rist kraftig da dette kan gi skum som gjør det vanskelig å måle opp korrekt dose. Sylinderampullene bør kontrolleres ofte og skal ikke brukes hvis klumper av stoff eller faste, hvite partikler er klistret til bunnen eller veggen slik at sylinderampullene ser frossent ut.

Liprolog Mix25 sylinderampuller ikke designet til å blande noen andre insuliner i sylinderampullen. Sylinderampuller er ikke designet til å etterfylles.

Det følgende er en generell beskrivelse. Produsentens pakningsvedlegg til hver enkelt penn må følges. Disse beskriver hvordan sylinderampullen skal settes inn, hvordan kanylen skal festes og hvordan insulininjeksjonen skal foretas.

b)Injeksjon

1.Vask hendene.

2.Velg injeksjonssted.

3.Rens området som instruert.

4.Ta av beskyttelseshetten på kanylen.

5.Strekk huden ut mellom fingrene eller klem omkring et stort stykke hud. Før kanylen inn som instruert.

6.Trykk på knappen.

7.Trekk kanylen ut og trykk forsiktig noen sekunder på injeksjonsstedet. Gni ikke på hudområdet.

8.Sett beskyttelseshetten tilbake på kanylen, skru av kanylen og kast den sikkerhetsmessig forsvarlig.

Injeksjonsstedet skal variere slik at det samme sted ikke brukes mer enn ca 1 gang per må

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nederland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/01/195/003/NO

5 x 3 ml Liprolog Mix25 sylinderampuller til bruk i 3 ml penn.

EU/1/01/195/011/NO

2 x (5 x 3 ml) Liprolog Mix25 sylinderampuller til bruk i 3 ml penn.

9.MT-DATO FOR FØRSTE GANG/SISTE FORNYELSE

Dato for første MT: 1. august 2001

Dato for siste fornyelse: 1.august 2006

10.OPPDATERINGSDATO

1.LEGEMIDLETS NAVN

Liprolog Mix50 100 enheter/ml, injeksjonsvæske, suspensjon i sylinderampulle

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

2.1Generell beskrivelse

Liprolog Mix50 er en hvit, steril suspensjon.

2.2Kvalitativ og kvantitativ sammensetning

En ml inneholder 100 enheter (ekvivalent til 3,5 mg) insulin lispro (avledet av rDNA i E. coli). Hver beholder inneholder 3 ml ekvivalent til 300 enheter insulin lispro.

Liprolog Mix50 er en suspensjon av 50 % insulin lispro oppløsning og 50 % insulin lispro protamin suspensjon.

For fullstendig liste overhjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, suspensjon.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Liprolog Mix50 er indisert til behandling av pasienter med diabetes mellitus som krever insulin for å opprettholde normal glukose homøostase.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosen skal bestemmes av legen i henhold til pasientens behov.

Liprolog Mix50 kan gis umiddelbart før måltider. Når det er nødvendig, kan Liprolog Mix50 gis umiddelbart etter måltider. Liprolog Mix50 skal bare gis som subkutan injeksjon. Liprolog Mix50 må aldri gis intravenøst.

Subkutan administrasjon bør foretas i overarm, lår, sete eller buk. Injeksjonssted skal varieres slik at samme sted ikke brukes mer enn ca. 1 gang per måned.

Forsiktighet må utvises for å unngå at Liprolog Mix50 injiseres i en blodåre. Injeksjonsstedet skal ikke masseres etter injeksjonen. Pasienten må få opplæring i riktig injeksjonsteknikk.

Den raskt innsettende effekten og den raske maksimale effekten av Liprolog selv sees etter subkutan administrasjon av Liprolog Mix50. Dette gjør at Liprolog Mix50 kan gis tett opptil et måltid. Virkningstiden for insulin lispro protamin suspensjon (Basal) komponenten i Liprolog Mix50 er like lang som for basal insulin (NPH).

Tid-effekt kurven av insulin kan variere betydelig både fra person til person og på ulike tidspunkt hos samme person. Som med alle insulinpreparater er virkningstiden av Liprolog Mix50 avhengig av dose, injeksjonssted, blodtilførsel, temperatur og fysisk aktivitet.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor insulin lispro eller noen av hjelpestoffene.

Hypoglykemi.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Liprolog Mix50 må aldri gis intravenøst.

Dersom en pasient skifter til en annen type insulin eller et annet varemerke, bør dette skje under nøye medisinsk veiledning. Endringer i styrke, varemerke (produsent), type (vanlig, NPH, sinkinsulin, etc.), art (animalsk, humant, human insulinanalog), og/eller fremstillingsmetode (rekombinant DNA versus animalsk fremstilt insulin) kan resultere i behov for dosejustering.

Diabetes overlengre tid, intensiv insulinterapi, diabetisk nervesykdom eller medisinering med betablokkere er tilstander som kan forandre eller minske de tidlige varselsymptomene på hypoglykemi.

Enkelte pasienter som har hatt hypoglykemiske reaksjoner etter skifte fra animalsk til human insulin, har opplyst at de tidlige varselsymptomene var mindre tydelige eller forskjellige fra det de opplevde med tidligere benyttet insulin. Hypoglykemiske eller hyperglykemiske reaksjoner som ikke korrigeres, kan føre til tap av bevissthet, koma eller død.

Bruk av for lave doser eller seponering av behandlingen vil, spesielt hos insulinavhengige diabetikere, kunne medføre hyperglykemi eller diabetisk ketoacidose; tilstander som er potensielt dødelige.

Insulinbehovet kan være redusert ved nedsatt nyrefunksjon. Insulinbehovet kan være redusert ved nedsatt leverfunksjon på grunn av redusert kapasitet for glukoneogenesekapasitet og redusert insulinnedbrytning. Imidlertid kan det hos pasienter med kronisk nedsatt leverfunksjon være økt insulinresistens som medfører et økt insulinbehov.

Behovet for insulin kan økes ved sykdom eller følelsesmessige belastninger.

Justering av insulindosen kan også være nødvendig hvis pasienten øker den daglige fysiske aktiviteten eller foretar en kostendring. Trening umiddelbart etter måltid kan øke risikoen for hypoglykemi.

Administrasjon av insulin lispro til barn under 12 år bør bare vurderes i de tilfeller der den forventede nytten er større enn for vanlig insulin.

Kombinasjon av Liprolog Mix50 med pioglitazon:

Tilfeller av hjertesvikt er rapportert når pioglitazon er brukt i kombinasjon med insulin, særlig hos pasienter med risikofaktorer for å utvikle hjertesvikt. Ved kombinasjonsbehandling med pioglitazon og Liprolog Mix50 bør dette vurderes, og pasientene bør følges opp med tanke på utvikling av symptomer for hjertesvikt, vektøkning og væskeretensjon/ødem. Pioglitazon bør seponeres hvis forverring av slike symptomer oppstår.

Veiledning for bruk og håndtering

For å hindre overføring av sykdommer skal hver sylinderampulle kun benyttes til én og samme pasient, selv om kanylen på administreringsutstyret skiftes.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Insulinbehovet kan økes av legemidler med hyperglykemisk effekt, som f.eks. perorale antikonseptiva, kortikosteroider eller tyroideahormon substitusjonsterapi, danazol, beta2-reseptorstimulerende midler (som ritodrin, salbutamol, terbutalin).

Insulinbehovet kan være nedsatt under samtidig behandling med legemidler med hypoglykemisk aktivitet, f.eks. perorale antidiabetika, salisylater (f.eks. acetylsalisylsyre), sulfapreparater, visse antidepressiva (MAO-hemmere, selektive serotonin reopptakshemmere), visse ACE-hemmere (kaptopril, enalapril), angiotensin II-reseptorblokkere, betablokkere, oktreotid eller alkohol.

Blanding av Liprolog Mix50 med andre insuliner er ikke studert.

Pasienten bør konferere med legen hvis annen medisin tas i tillegg til Liprolog Mix50 (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Data fra et stort antall eksponerte graviditeter indikerte ikke bivirkninger av insulin lispro i forbindelse med graviditeten eller for fostere/nyfødt.

Det er viktig å opprettholde god kontroll med insulinbehandlede pasienter (insulinavhengig eller svangerskapsbetinget diabetes) under graviditeten. Insulinbehovet nedsettes vanligvis under første trimester og øker under andre og tredje trimester. Diabetikere skal anbefales å ta kontakt med sin lege hvis de er gravide eller planlegger å bli gravide. God glukosekontroll samt overvåkning av allmenntilstanden er meget viktig hos gravide diabetikere.

Diabetikere som ammer kan ha behov for regulering av insulindosen og/eller dietten.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Pasientens konsentrasjons- og reaksjonsevne kan svekkes som følge av hypoglykemi. Dette kan utgjøre en risiko i situasjoner hvor disse egenskapene er spesielt viktige (f.eks. ved bilkjøring eller ved betjening av maskiner).

Pasienter bør rådes til å ta forhåndsregler for å unngå hypoglykemi i forbindelse med bilkjøring. Dette er spesielt viktig for pasienter som har nedsatt evne til å merke varselsymptomer på hypoglykemi eller har hyppige tilfeller av hypoglykemi. Hvorvidt bilkjøring er tilrådelig bør overveies i slike tilfeller.

4.8Bivirkninger

Hypoglykemi er den hyppigste bivirkning ved insulinbehandling av diabetikere. Alvorlig hypoglykemi kan medføre bevisstløshet og i ekstreme tilfeller død. Frekvens for hypoglykemi angis ikke, ettersom hypoglykemi er resultat av både insulindose og andre faktorer som for eksempel pasientens diett og aktivitet.

Lokale allergiske reaksjoner er vanlige (1/100 til <1/10). Rødhet, hevelse og kløe oppstår av og til på injeksjonsstedet. Dette går vanligvis over i løpet av få dager til få uker. I noen tilfeller kan denne reaksjonen relateres til andre faktorer enn insulinet, som f.eks. overfølsomhet for hudrensemiddel eller dårlig injeksjonsteknikk. Systemisk allergi, som er sjelden (1/10 000 til <1/1000), men potensielt mer alvorlig, er en generalisert overfølsomhet overfor insulin som kan gi utslett over hele kroppen, åndenød, tungpustethet, blodtrykksfall, rask puls eller svette. Alvorlige tilfeller av generalisert allergi kan være livstruende.

Lipodystrofi på injeksjonsstedet er mindre vanlig (1/1000 til <1/100).

Tilfeller av ødem er rapportert ved insulinbehandling, spesielt der dårlig metabolsk kontroll forbedres ved intensivert insulinbehandling.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å

melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det foreligger ingen spesifikke definisjoner på overdosering av insulin da serum glukosekonsentrasjonen er et resultat av komplekse interaksjoner mellom insulinnivå, glukosetilgjengelighet og andre metabolske prosesser. Hypoglykemi kan opptre som følge av for høy insulinaktivitet i forhold til matinntak og energiomsetning.

Hypoglykemi kan vise seg ved sløvhet, forvirring, hjertebank, hodepine, svette og oppkast.

Milde hypoglykemiske episoder vil respondere på peroral administrasjon av glukose, eller andre sukker eller sukkerholdige produkter.

Moderat alvorlig hypoglykemi kan behandles med intramuskulær eller subkutan administrering av glukagon, etterfulgt av peroral administrasjon av karbohydrater når pasientens tilstand gjør det mulig. Pasienter som ikke reagerer på glukagon, skal gis intravenøs glukose.

Hvis pasienten er bevisstløs, skal glukagon gis intramuskulært eller subkutant. Glukose skal gis intravenøst dersom glukagon ikke er tilgjengelig eller hvis pasienten ikke reagerer på glukagon. Pasienten skal gis noe å spise så snart han/hun kommer til bevissthet.

Vedvarende inntak av karbohydrater samt observasjon kan være nødvendig fordi hypoglykemi kan inntreffe igjen etter tilsynelatende klinisk rekonvalesens.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Liprolog Mix50 er en ferdig blandet suspensjon bestående av insulin lispro (hurtigvirkende human insulinanalog) og insulin lispro protaminsulfat suspensjon (middels- langsomtvirkende human insulinanalog).

ATC-kode: A10A D04.

Den primære effekt av insulin lispro er regulering av glukosemetabolismen.

I tillegg har insulin flere anabole og antikatabolske effekter i ulike vevstyper. I muskelvev økes glykogen-, fettsyre-, glyserol- og proteinsyntese og aminosyreopptak, mens glykogenolyse, glukoneogenese, ketogenese, lipolyse, proteinkatabolisme og aminosyreutskillelse synker.

Insulin lispro har en rask innsettende effekt (ca. 15 minutter) og kan gis umiddelbart før et måltid (0-15 minutter før måltidet) sammenlignet med vanlig insulin (30 til 45 minutter før). Når Liprolog Mix50 administreres subkutant, sees den raskt innsettende effekten og den raske maksimale effekten av insulin lispro. Liprolog Basal har en aktivitetsprofil som er veldig lik den for basal insulin (NPH) over en 15 timers periode. Farmakodynamikken til Liprolog Mix50 og Liprolog Basal er vist i figuren nedenfor.

Liprolog Mix50

Liprolog Basal

Hypoglykemisk

aktivitet

Tid, timer

Kurvene viser den relative mengde glukose over tid som er nødvendig for å opprettholde blodglukosekonsentrasjoner nær fastende nivå. Dette er en indikator på effekten av insulinene på glukosemetabolismen målt over tid.

Den glukodynamiske respons på insulin lispro påvirkes ikke av nedsatt nyre- eller leverfunksjon. De glukodynamiske forskjellene mellom insulin lispro og oppløselig human insulin målt ved en glukose clamp prosedyre ble opprettholdt over varierende grader av nedsatt nyrefunksjon.

Insulin lispro har vist seg å være ekvipotent med humant insulin på molar basis, mens effekten er hurtigere innsettende og virketiden kortere.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Farmakokinetikken for insulin lispro avspeiler rask absorpsjon og oppnåelse av maksimal plasmakonsentrasjon 30-70 minutter etter subkutan injeksjon. Farmakokinetikken for insulin lispro protamin suspensjon stemmer overens med den for en middels-langtidsvirkende insulin, f. eks. NPH. Farmakokinetikken til Liprolog Mix50 er representativ for de individuelle farmakokinetiske egenskapene til de to komponentene. Når man vurderer den kliniske relevansen av disse kinetiske forholdene, er det mer relevant å undersøke glukoseomsetningskurvene (som beskrevet i pkt. 5.1).

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon sees en hurtigere absorpsjon av insulin lispro i forhold til oppløselig human insulin. Hos pasienter med type 2-diabetes var de farmakokinetiske forskjellene mellom insulin lispro og oppløselig human insulin generelt opprettholdt ved varierende grad av nedsatt nyrefunksjon, og var uavhengig av nyrefunksjonen. Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon sees en raskere absorpsjon og eliminasjon av insulin lispro sammenlignet med oppløselig human insulin.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

In vitro undersøkelser som inkluderer binding til insulinreseptorer og påvirkning av celler i vekst, har vist at Insulin lispro virker på en tilsvarende måte som human insulin. Studier viser at også dissosiasjon fra insulinreseptoren har vist seg å være den samme for insulin lispro som for human insulin. Akutte, 1 måneds og 12 måneders toksikologitester viste ingen signigfikante effekter.

Insulin lispro forårsaket ikke svekket fruktbarhet, embryotoksisitet eller teratogenisitet i dyrestudier.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Protaminsulfat m-kresol (2,20 mg/ml) Fenol (1,00 mg/ml) Glyserol

Dinatriumfosfatheptahydrat Sinkoksid

Vann til injeksjonsvæsker

Saltsyre og natriumhydroksid kan benyttes til å justere pH til 7,0-7,8

6.2Uforlikeligheter

Blanding av Liprolog Mix50 med andre insuliner er ikke studert. Da det ikke finnes kompatibilitetsstudier, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3Holdbarhet

Uåpnet sylinderampulle

3 år.

Etter anbrudd

28 dager.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Uåpnet sylinderampulle

Oppbevares i kjøleskap (2 °C-8 °C). Skal ikke fryses. Skal ikke utsettes for sterk varme eller direkte sollys.

Etter anbrudd

Oppbevares under 30 °C. Skal ikke oppbevares i kjøleskap. Pennen med sylinderampulle skal ikke oppbevares med kanylen på.

6.5 Emballasje (type og innhold) og spesielt utstyr for bruk, administrering eller implantasjon

Suspensjonen oppbevares i Type 1 flintglass sylinderampuller, forseglet med butyl eller halobutylpropper og sikret med aluminiumsforseglinger. Dimeticon eller silikon emulsjon kan brukes til behandling av stemplene og/eller sylinderampullene i glass.

Ikke alle pakningsstørrelser er pålagt markedsført.

5 x 3 ml Liprolog Mix50 sylinderampuller til bruk i 3 ml penn.

2 x (5 x 3 ml) Liprolog Mix50 sylinderampuller til bruk i 3 ml penn.

6.6Instruksjoner vedrørende destruksjon og annen håndtering

Ubrukt produkt eller overflødig materiale skal kastes i henhold til lokale bestemmelser.

Instruksjoner vedrørende bruk og håndtering

For å hindre overføring av sykdommer skal hver sylinderampulle kun benyttes til én og samme pasient, selv om kanylen på administreringsutstyret skiftes.

Liprolog Mix50 sylinderampulle skal brukes i CE merket penn, som anbefalt i pennens pakningsvedlegg.

a)Tilberedning

Sylinderampuller med Liprolog Mix50 bør rulles i håndflaten ti ganger og deretter vendes 180° ti ganger rett før bruk for å resuspendere insulinet. Roter til suspensjonen ser jevnt uklar og melkeaktig ut. Gjenta prosedyren til innholdet er blandet. Sylinderampuller inneholder en liten glasskule for å lette blandingen. Ikke rist kraftig da dette kan gi skum som gjør det vanskelig å måle opp korrekt dose. Sylinderampullene bør kontrolleres ofte og skal ikke brukes hvis klumper av stoff eller faste, hvite partikler er klistret til bunnen eller veggen slik at sylinderampullene ser frossent ut.

Liprolog Mix50 sylinderampuller ikke designet til å blande noen andre insuliner i sylinderampullen. Sylinderampuller er ikke designet til å etterfylles.

Det følgende er en generell beskrivelse. Produsentens pakningsvedlegg til hver enkelt penn må følges. Disse beskriver hvordan sylinderampullen skal settes inn, hvordan kanylen skal festes og hvordan insulininjeksjonen skal foretas.

b)Injeksjon

1.Vask hendene.

2.Velg injeksjonssted.

3.Rens området som instruert.

4.Ta av beskyttelseshetten på kanylen.

5.Strekk huden ut mellom fingrene eller klem omkring et stort stykke hud. Før kanylen inn som instruert.

6.Trykk på knappen.

7.Trekk kanylen ut og trykk forsiktig noen sekunder på injeksjonsstedet. Gni ikke på hudområdet.

8.Sett beskyttelseshetten tilbake på kanylen, skru av kanylen og kast den sikkerhetsmessig forsvarlig.

9.Injeksjonsstedet skal variere slik at det samme sted ikke brukes mer enn ca 1 gang per måned.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nederland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/01/195/004

5 x 3 ml Liprolog Mix50 sylinderampuller til bruk i 3 ml penn.

EU/1/01/195/012

2 x (5 x 3 ml) Liprolog Mix50 sylinderampuller til bruk i 3 ml penn.

9.MT-DATO FOR FØRSTE GANG/SISTE FORNYELSE

Dato for første MT: 1. august 2001

Dato for siste fornyelse: 1.august 2006

10.OPPDATERINGSDATO

1.LEGEMIDLETS NAVN

Liprolog Basal 100 enheter/ml, injeksjonsvæske, suspensjon i sylinderampulle

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

2.1Generell beskrivelse

Liprolog Basal er en hvit, steril suspensjon.

2.2Kvalitativ og kvantitativ sammensetning

En ml inneholder 100 enheter (ekvivalent til 3,5 mg) insulin lispro (avledet av rDNA i E. coli). Hver beholder inneholder 3 ml ekvivalent til 300 enheter insulin lispro.

Liprolog Basal består av insulin lispro protamin suspensjon.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, suspensjon.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Liprolog Basal er indisert til behandling av pasienter med diabetes mellitus som krever insulin for å opprettholde normal glukose homøostase.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosen skal bestemmes av legen i henhold til pasientens behov.

Liprolog BASAL kan blandes med eller gis i kombinasjon med Liprolog. Liprolog Basal skal gis kun som subkutan injeksjon. Liprolog Basal må aldri gis intravenøst.

Subkutan administrering bør foretas i overarm, lår, sete eller buk. Injeksjonssted skal varieres slik at samme sted ikke brukes mer enn ca. 1 gang per måned.

Forsiktighet må utvises for å unngå at Liprolog injiseres i en blodåre. Injeksjonsstedet skal ikke masseres etter injeksjonen. Pasienten må få opplæring i riktig injeksjonsteknikk.

Liprolog Basal har en aktivitetsprofil som er veldig lik den for basal insulin (NPH) over en 15 timers periode. Tid-effekt kurven av insulin kan variere betydelig både fra person til person og på ulike tidspunkt hos samme person. Som med alle insulinpreparater er virkningstiden av Liprolog Basal avhengig av dose, injeksjonssted, blodtilførsel, temperatur og fysisk aktivitet.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor insulin lispro eller noen av hjelpestoffene

Hypoglykemi

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Liprolog Basal må aldri gis intravenøst.

Dersom en pasient skifter til en annen type insulin eller et annet varemerke, bør dette skje under nøye medisinsk veiledning. Endringer i styrke, varemerke (produsent), type (vanlig, NPH, sinkinsulin, etc.), art (animalsk, humant, human insulinanalog), og/eller fremstillingsmetode (rekombinant DNA versus animalsk fremstilt insulin) kan resultere i behov for dosejustering.

Diabetes over lengre tid, intensiv insulinterapi, diabetisk nervesykdom eller medisinering med betablokkere er tilstander som kan forandre eller minske tidlige varselsymptomer på hypoglykemi.

Enkelte pasienter som har hatt hypoglykemiske reaksjoner etter skifte fra animalsk til human insulin, har opplyst at de tidlige varselsymptomene var mindre tydelige eller forskjellige fra det de opplevde med tidligere benyttet insulin. Hypoglykemiske eller hyperglykemiske reaksjoner som ikke korrigeres, kan føre til tap av bevissthet, koma eller død.

Bruk av for lave doser eller seponering av behandlingen vil, spesielt hos insulinavhengige diabetikere kunne medføre hyperglykemi eller diabetisk ketoacidose; tilstander som er potensielt dødelige.

Insulinbehovet kan være redusert ved nedsatt nyrefunksjon. Insulinbehovet kan være redusert ved nedsatt leverfunksjon på grunn av redusert kapasitet for glukoneogenesekapasitet og redusert insulinnedbrytning. Imidlertid kan det hos pasienter med kronisk nedsatt leverfunksjon være økt insulinresistens som medfører et økt insulinbehov.

Behovet for insulin kan økes ved sykdom eller følelsesmessige belastninger.

Justering av insulindosen kan også være nødvendig hvis pasienten øker den daglige fysiske aktiviteten eller foretar en kostendring. Trening umiddelbart etter måltid kan øke risikoen for hypoglykemi.

Administrasjon av insulin lispro til barn under 12 år bør bare vurderes i de tilfeller der den forventede nytten er større enn for vanlig insulin.

Kombinasjon av Liprolog Basal med pioglitazon:

Tilfeller av hjertesvikt er rapportert når pioglitazon er brukt i kombinasjon med insulin, særlig hos pasienter med risikofaktorer for å utvikle hjertesvikt. Ved kombinasjonsbehandling med pioglitazon og Liprolog Basal bør dette vurderes, og pasientene bør følges opp med tanke på utvikling av symptomer for hjertesvikt, vektøkning og væskeretensjon/ødem. Pioglitazon bør seponeres hvis forverring av slike symptomer oppstår.

Veiledning for bruk og håndtering

For å hindre overføring av sykdommer skal hver sylinderampulle kun benyttes til én og samme pasient, selv om kanylen på administreringsutstyret skiftes.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Insulinbehovet kan økes av legemidler med hyperglykemisk effekt, som f.eks. perorale antikonseptiva, kortikosteroider eller tyroideahormon substitusjonsterapi, danazol, beta2-reseptorstimulerende midler (som ritodrin, salbutamol, terbutalin).

Insulinbehovet kan være nedsatt under samtidig behandling med legemidler med hypoglykemisk aktivitet, f.eks. perorale antidiabetika, salisylater (f.eks. acetylsalisylsyre), sulfapreparater, visse antidepressiva (, selektive serotonin reopptakshemmere -hemmere), visse ACE-hemmere (kaptopril, enalapril), angiotensin II-reseptorblokkere, betablokkere, oktreotid eller alkohol.

Blanding av Liprolog Basal med andre insuliner enn Liprolog er ikke studert.

Pasienten bør konferere med legen hvis annen medisin tas i tillegg til Liprolog Basal (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Data fra et stort antall eksponerte graviditeter indikerte ikke bivirkninger av insulin lispro i forbindelse med graviditeten eller for fostere/nyfødt.

Det er viktig å opprettholde god kontroll med insulinbehandlede pasienter (insulinavhengig eller svangerskapsbetinget diabetes) under graviditeten. Insulinbehovet nedsettes vanligvis under første trimester og øker under andre og tredje trimester. Diabetikere skal anbefales å ta kontakt med sin lege hvis de er gravide eller planlegger å bli gravide. God glukosekontroll samt overvåkning av allmenntilstanden er meget viktig hos gravide diabetikere.

Diabetikere som ammer kan ha behov for regulering av insulindosen og/eller dietten.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Pasientens konsentrasjons- og reaksjonsevne kan svekkes som følge av hypoglykemi. Dette kan utgjøre en risiko i situasjoner hvor disse egenskapene er spesielt viktige (f.eks. ved bilkjøring eller ved betjening av maskiner).

Pasienter bør rådes til å ta forhåndsregler for å unngå hypoglykemi i forbindelse med bilkjøring. Dette er spesielt viktig for pasienter som har nedsatt evne til å merke varselsymptomer på hypoglykemi eller har hyppige tilfeller av hypoglykemi. Hvorvidt bilkjøring er tilrådelig bør overveies i slike tilfeller.

4.8Bivirkninger

Hypoglykemi er den hyppigste bivirkning ved insulinbehandling av diabetikere. Alvorlig hypoglykemi kan medføre bevisstløshet og i ekstreme tilfeller død. Frekvens for hypoglykemi angis ikke, ettersom hypoglykemi er resultat av både insulindose og andre faktorer som for eksempel pasientens diett og aktivitet.

Lokale allergiske reaksjoner er vanlige (1/100 til <1/10). Rødhet, hevelse og kløe oppstår av og til på injeksjonsstedet. Dette går vanligvis over i løpet av få dager til få uker. I noen tilfeller kan denne reaksjonen relateres til andre faktorer enn insulinet, som f.eks. overfølsomhet for hudrensemiddel eller dårlig injeksjonsteknikk. Systemisk allergi, som er sjelden (1/10 000 til <1/1000), men potensielt mer alvorlig, er en generalisert overfølsomhet overfor insulin som kan gi utslett over hele kroppen, åndenød, tungpustethet, blodtrykksfall, rask puls eller svette. Alvorlige tilfeller av generalisert allergi kan være livstruende.

Lipodystrofi på injeksjonsstedet er mindre vanlig (1/1000 til <1/100).

Tilfeller av ødem er rapportert ved insulinbehandling, spesielt der dårlig metabolsk kontroll forbedres ved intensivert insulinbehandling.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det foreligger ingen spesifikke definisjoner på overdosering av insulin da serum glukosekonsentrasjonen er et resultat av komplekse interaksjoner mellom insulinnivå, glukosetilgjengelighet og andre metabolske prosesser. Hypoglykemi kan opptre som følge av for høy insulinaktivitet i forhold til matinntak og energiomsetning.

Hypoglykemi kan vise seg ved sløvhet, forvirring, hjertebank, hodepine, svette og oppkast.

Milde hypoglykemiske episoder vil respondere på peroral administrasjon av glukose, eller andre sukker eller sukkerholdige produkter.

Moderat alvorlig hypoglykemi kan behandles med intramuskulær eller subkutan administrering av glukagon, etterfulgt av peroral administrasjon av karbohydrater når pasientens tilstand gjør det mulig. Pasienter som ikke reagerer på glukagon, skal gis intravenøs glukose.

Hvis pasienten er bevisstløs, skal glukagon gis intramuskulært eller subkutant. Glukose skal gis intravenøst dersom glukagon ikke er tilgjengelig eller hvis pasienten ikke reagerer på glukagon. Pasienten skal gis noe å spise så snart han/hun kommer til bevissthet.

Vedvarende inntak av karbohydrater samt observasjon kan være nødvendig fordi hypoglykemi kan inntreffe igjen etter tilsynelatende klinisk rekonvalesens.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: middels-langsomtvirkende insulinanalog. ATC-kode: A10A C04

Den primære effekt av insulin lispro er regulering av glukosemetabolismen.

I tillegg har insulin flere anabole og antikatabolske effekter i ulike vevstyper. I muskelvev økes glykogen-, fettsyre-, glyserol- og proteinsyntese og aminosyreopptak, mens glykogenolyse, glukoneogenese, ketogenese, lipolyse, proteinkatabolisme og aminosyreutskillelse synker.

Liprolog Basal har en aktivitetsprofil som er veldig lik den for basal insulin (NPH) over en 15 timers periode.

Den glukodynamiske respons på insulin lispro påvirkes ikke av nedsatt nyre- eller leverfunksjon. De glukodynamiske forskjellene mellom insulin lispro og oppløselig human insulin målt ved en glukose clamp prosedyre ble opprettholdt over varierende grader av nedsatt nyrefunksjon.

Insulin lispro har vist seg å være ekvipotent med humant insulin på molar basis, mens effekten er hurtigere innsettende og virketiden kortere.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Liprolog Basal har en forlenget absorpsjonsprofil, og maksimal insulinkonsentrasjon oppnås ca

6 timer etter dosering. Når man vurderer den kliniske relevansen av disse kinetiske forholdene, er det mer relevant å undersøke glukoseomsetningskurvene.

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon sees en hurtigere absorpsjon av insulin lispro i forhold til oppløselig human insulin. Hos pasienter med type 2-diabetes var de farmakokinetiske forskjellene mellom insulin lispro og oppløselig human insulin generelt opprettholdt ved varierende grad av nedsatt nyrefunksjon, og var uavhengig av nyrefunksjonen. Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon

sees en raskere absorpsjon og eliminasjon av insulin lispro sammenlignet med oppløselig human insulin.

5.3Prekiniske sikkerhetsdata

In vitro undersøkelser som inkluderer binding til insulinreseptorer og påvirkning av celler i vekst, har vist at insulin lispro virker på en tilsvarende måte som humant insulin. Studier viser også at dissosiasjon fra insulinreseptoren har vist seg å være den samme for insulin lispro som for human insulin. Akutte, 1 måneds og 12 måneders toksikologitester viste ingen signifikante effekter.

Insulin lispro forårsaket ikke svekket fruktbarhet, embryotoksisitet eller teratogenisitet i dyrestudier.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Protaminsulfat m-kresol (1,76 mg/ml) Fenol (0,8 mg/ml) Glyserol

Dinatriumfosfatheptahydrat Sinkoksid

Vann til injeksjonsvæsker

Saltsyre og natriumhydroksid kan benyttes til å justere pH til 7,0-7,8.

6.2Uforlikeligheter

Blanding av Liprolog Basal med andre insuliner er ikke studert. Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn Liprolog.

6.3Holdbarhet

Uåpnet sylinderampulle

2 år.

Etter anbrudd

21 dager

6.4Oppbevaringsbetingelser

Uåpnet sylinderampulle

Oppbevares i kjøleskap (2 °C – 8 °C). Skal ikke fryses. Skal ikke utsettes for sterk varme eller direkte sollys.

Etter anbrudd

Oppbevares under 30 °C. Skal ikke oppbevares i kjøleskap. Pennen med sylinderampulle skal ikke oppbevares med kanylen på.

6.5 Emballasje (type og innhold) og spesielt utstyr for bruk, administrering eller implantasjon

Suspensjonen oppbevares i Type 1 flintglass sylinderampuller, forseglet med butyl eller halobutyl plater og stempelhoder og sikret med aluminiumsforseglinger. Dimeticon eller silikon emulsjon kan brukes til behandling av stemplene og/eller sylinderampullene i glass.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 5 x 3 ml Liprolog Basal sylinderampuller til bruk i 3 ml penn.

2 x (5 x 3 ml) Liprolog Basal sylinderampuller til bruk i 3 ml penn.

6.6Instruksjoner vedrørende destruksjon og annen håndtering

Ubrukt produkt eller overflødig materiale skal kastes i henhold til lokale bestemmelser.

Instruksjoner vedrørende bruk og håndtering

For å hindre overføring av sykdommer skal hver sylinderampulle kun benyttes til én og samme pasient, selv om kanylen på administreringsutstyret skiftes.

Liprolog Basal sylinderampulle skal brukes i CE merket penn, som anbefalt i pennens pakningsvedlegg.

a)Tilberedning

Sylinderampuller med Liprolog Basal bør rulles i håndflaten ti ganger og deretter vendt 180o ti ganger rett før bruk for å resuspendere insulinet. Roter til suspensjonen ser jevnt uklar og melkeaktig ut. Gjenta prosedyren til innholdet er blandet. Sylinderampuller inneholder små glasskuler for å lette blandingen. Ikke rist kraftig da dette kan gi skum som gjør det vanskelig å måle opp korrekt dose.

Sylinderampullene bør kontrolleres ofte og skal ikke brukes hvis klumper av stoff eller faste, hvite partikler er klistret til bunnen eller veggen slik at sylinderampullen ser frossent ut.

Liprolog Basal sylinderampuller ikke designet til å blande noen andre insuliner i sylinderampullen. Sylinderampuller er ikke designet til å etterfylles.

Det følgende er en generell beskrivelse. Produsentens pakningsvedlegg til hver enkelt penn må følges. Disse beskriver hvordan sylinderampullen skal settes inn, hvordan kanylen skal festes og hvordan insulininjeksjonen skal foretas.

b)Injeksjon

1.Vask hendene.

2.Velg injeksjonssted.

3.Rens området som instruert.

4.Ta av beskyttelseshetten på kanylen.

5.Strekk huden ut mellom fingrene eller klem omkring et stort stykke hud. Før kanylen inn som instruert.

6.Trykk på knappen.

7.Trekk kanylen ut og trykk forsiktig noen sekunder på injeksjonsstedet. Gni ikke på hudområdet.

8.Sett beskyttelseshetten tilbake på kanylen, skru av kanylen og kast den sikkerhetsmessig forsvarlig.

9.Injeksjonsstedet skal variere slik at det samme sted ikke brukes mer enn ca 1 gang per måned.

c)Blanding av insuliner

Bland ikke insulin fra hetteglass med insulin fra sylinderampuller. Se pkt. 6.2.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nederland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/01/195/022

5 x 3 ml Liprolog Basal sylinderampulle til 3 ml pen

EU/1/01/195/023

2 x (5 x 3 ml) Liprolog Basal sylinderampulle til 3 ml pen

9.MT-DATO FOR FØRSTE GANG/SISTE FORNYELSE

Dato for første MT: 1. august 2001

Dato for siste fornyelse: 1. august 2006

10.OPPDATERINGSDATO

1.LEGEMIDLETS NAVN

Liprolog KwikPen 100 enheter/ml, injeksjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

2.1Generell beskrivelse

Liprolog KwikPen er en steril, klar, fargeløs, vandig oppløsning.

2.2Kvalitativ og kvantitativ sammensetning

En ml inneholder 100 enheter (ekvivalent til 3,5 mg) insulin lispro (avledet av rDNA i E. coli). Hver beholder inneholder 3 ml ekvivalent til 300 enheter insulin lispro.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Til behandling av voksne og barn med diabetes mellitus som krever insulin for å opprettholde normal glukose homøostase. Liprolog KwikPen er også indisert til initiell stabilisering av diabetes mellitus.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosen skal bestemmes av legen i henhold til pasientens behov.

Liprolog kan gis umiddelbart før måltider. Når det er nødvendig, kan Liprolog gis umiddelbart etter måltider. Liprolog bør gis som subkutan injeksjon eller ved bruk av kontinuerlig subkutan infusjonspumpe (se pkt. 4.2), og kan også gis som intramuskulær injeksjon, selv om dette ikke anbefales. Hvis nødvendig, kan Liprolog gis som intravenøs injeksjon, for eksempel; for kontroll av blodglukose nivåer ved ketoacidose, akutt sykdom eller i forbindelse med intra- og postoperative perioder.

Subkutan administrasjon bør foretas i overarm, lår, sete eller buk. Injeksjonssted skal varieres slik at samme sted ikke brukes mer enn ca. 1 gang per måned.

Forsiktighet må utvises for å unngå at Liprolog KwikPen injiseres i en blodåre. Injeksjonsstedet skal ikke masseres etter injeksjonen. Pasienten må få opplæring i riktig injeksjonsteknikk.

Liprolog ferdigfylt penn har en hurtig innsettende virkning og en kortere virkningstid (2-5 timer) enn vanlig insulin, ved subkutan injeksjon. Den raskt innsettende effekten gjør at en Liprolog injeksjon (eller ved administrasjon ved kontinuerlig subkutan infusjon, en Liprolog bolusinjeksjon) kan gis tett opptil et måltid. Tid-effekt kurven for insulin kan variere betydelig både fra person til person og på ulike tidspunkt hos samme person. Den hurtige innsettende virkningen i forhold til humant insulin er uavhengig av injeksjonssted. Som med alle insulinpreparater, avhenger virkningstiden av Liprolog KwikPen av dose, injeksjonssted, blodtilførsel, temperatur og fysisk aktivitet.

I samråd med lege, kan Liprolog administreres sammen med langtidsvirkende insulin eller med orale sulfonylurea preparater.

Bruk av Liprolog i en insulin infusjonspumpe

Kun visse CE-merkede insulin infusjonspumper kan benyttes til infusjon av insulin lispro. Før infusjon av insulin lispro, må produsentens bruksanvisning gjennomgås for å fastslå om den enkelte pumpe kan benyttes. Les og følg pakningsvedlegget som medfølger infusjonspumpen. Bruk riktig reservoar og kateter til pumpen. Infusjonssettet (slange og kanyle) skal byttes i henhold til instruksjonen i produktinformasjonen som følger med infusjonssettet. Ved tilfelle av hypoglykemi skal infusjonen stanses inntil situasjonen er stabilisert. Hvis det forekommer gjentatte eller alvorlig nedsatte blodglukosenivåer, skal helsepersonell kontaktes, og det skal vurderes om infusjonen av insulin skal reduseres eller seponeres. En feil ved pumpen eller en fortetning av infusjonssettet kan resultere i hurtig stigning i blodglukosenivå. Ved mistanke om uregelmessigheter i insulintilførselen skal instruksjonene i pakningsvedlegget følges, og om nødvendig skal helsepersonell kontaktes. Liprolog skal ikke blandes med annen insulin når det brukes i insulin infusjonspumpe.

Intravenøs administrering av insulin

Intravenøs injeksjon av insulin lispro skal utføres i henhold til normal klinisk praksis for intravenøse injeksjoner, f. eks. ved en intravenøs bolus eller ved infusjonssystem. Hyppig overvåking av blodglukosenivået er påkrevet.

Infusjonssystem ved konsentrasjoner fra 0,1 enheter/ml til 1,0 enheter/ml insulin lispro i 0,9 % natriumklorid eller 5 % dextrose er stabil ved romtemperatur i 48 timer. Det anbefales at systemet klargjøres før infusjonen til pasienten startes.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor insulin lispro eller noen av hjelpestoffene.

Hypoglykemi.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Dersom en pasient skifter til en annen type insulin eller et annet varemerke, bør dette skje under nøye medisinsk veiledning. Endringer i styrke, varemerke (produsent), type (vanlig, NPH, sinkinsulin, etc.), art (animalsk, humant, human insulinanalog), og/eller fremstillingsmetode (rekombinant DNA versus animalsk fremstilt insulin) kan resultere i behov for dosejustering. Ved bruk av hurtigvirkende insulin må pasienter som også bruker basalinsulin optimalisere dosen av begge insuliner, for å oppnå bedret glukosekontroll gjennom hele døgnet, spesielt nattlig/fastende glukosekontroll.

Den korttidsvirkende Liprolog bør trekkes opp i sprøyten først for å unngå kontaminering av hetteglasset med det langtidsvirkende insulinet. Blanding av insulintypene på forhånd eller like før injeksjon bør foregå etter samråd med lege. En ensartet rutine skal innarbeides.

Diabetes over lengre tid, intensiv insulinterapi, diabetisk nervesykdom eller medisinering med betablokkere er tilstander som kan forandre eller minske de tidlige varselsymptomene på hypoglykemi.

Enkelte pasienter som har hatt hypoglykemiske reaksjoner etter skifte fra animalsk til human insulin, har opplyst at de tidlige varselsymptomene var mindre tydelige eller forskjellige fra det de opplevde med tidligere benyttet insulin. Hypoglykemiske eller hyperglykemiske reaksjoner som ikke korrigeres, kan føre til tap av bevissthet, koma eller død.

Bruk av for lave doser eller seponering av behandlingen vil, spesielt hos insulinavhengige diabetikere, kunne medføre hyperglykemi eller diabetisk ketoacidose; tilstander som er potensielt dødelige.

Insulinbehovet kan være redusert ved nedsatt nyrefunksjon. Insulinbehovet kan være redusert ved nedsatt leverfunksjon på grunn av redusert kapasitet for glukoneogenesekapasitet og redusert insulinnedbrytning. Imidlertid kan det hos pasienter med kronisk nedsatt leverfunksjon være økt insulinresistens som medfører et økt insulinbehov.

Behovet for insulin kan økes ved sykdom eller følelsesmessige belastninger.

Justering av insulindosen kan også være nødvendig hvis pasienten øker den daglige fysiske aktiviteten eller foretar en kostendring. Trening umiddelbart etter måltid kan øke risikoen for hypoglykemi. Hypoglykemi, hvis dette forekommer, opptrer tidligere ved bruk av Liprolog sammenlignet med oppløselig human insulin grunnet farmakodynamikken til hurtigvirkende insulinanaloger.

Liprolog bør kun benyttes framfor oppløselig insulin til barn når en hurtig virkning av insulinet vil være nyttig, f.eks. ved valg av tidspunkt for injeksjonene i forhold til måltider.

Kombinasjon av Liprolog med pioglitazon:

Tilfeller av hjertesvikt er rapportert når pioglitazon er brukt i kombinasjon med insulin, særlig hos pasienter med risikofaktorer for å utvikle hjertesvikt. Ved kombinasjonsbehandling med pioglitazon og Liprolog bør dette vurderes, og pasientene bør følges opp med tanke på utvikling av symptomer for hjertesvikt, vektøkning og væskeretensjon/ødem. Pioglitazon bør seponeres hvis forverring av slike symptomer oppstår.

Veiledning for bruk og håndtering

For å hindre overføring av sykdommer skal hver penn kun benyttes til én og samme pasient, selv om kanylen skiftes.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Insulinbehovet kan økes av legemidler med hyperglykemisk effekt, som f.eks. perorale antikonseptiva, kortikosteroider eller tyroideahormon substitusjonsterapi, danazol, beta2-reseptorstimulerende midler (som ritodrin, salbutamol, terbutalin).

Insulinbehovet kan være nedsatt under samtidig behandling med legemidler med hypoglykemisk aktivitet, f.eks. perorale antidiabetika, salisylater (f.eks. acetylsalisylsyre), sulfapreparater, visse antidepressiva (MAO-hemmere, selektive serotonin reopptakshemmere), visse ACE-hemmere (kaptopril, enalapril), angiotensin II-reseptorblokkere, betablokkere, oktreotid eller alkohol.

Pasienten bør konferere med legen hvis annen medisin tas i tillegg til Liprolog KwikPen (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Data fra et stort antall eksponerte graviditeter indikerte ikke bivirkninger av insulin lispro i forbindelse med graviditeten eller for fostere/nyfødt.

Det er viktig å opprettholde god kontroll med insulinbehandlede pasienter (insulinavhengig eller svangerskapsbetinget diabetes) under graviditeten. Insulinbehovet nedsettes vanligvis under første trimester og øker under andre og tredje trimester. Diabetikere skal anbefales å ta kontakt med sin lege hvis de er gravide eller planlegger å bli gravide. God glukosekontroll samt overvåkning av allmenntilstanden er meget viktig hos gravide diabetikere.

Diabetikere som ammer kan ha behov for regulering av insulindosen og/eller dietten.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Pasientens konsentrasjons- og reaksjonsevne kan svekkes som følge av hypoglykemi. Dette kan utgjøre en risiko i situasjoner hvor disse egenskapene er spesielt viktige (f.eks. ved bilkjøring eller ved betjening av maskiner).

Pasienter bør rådes til å ta forhåndsregler for å unngå hypoglykemi i forbindelse med bilkjøring. Dette er spesielt viktig for pasienter som har nedsatt evne til å merke varselsymptomer på hypoglykemi eller har hyppige tilfeller av hypoglykemi. Hvorvidt bilkjøring er tilrådelig bør overveies i slike tilfeller.

4.8Bivirkninger

Hypoglykemi er den hyppigste bivirkning ved insulinbehandling av diabetikere. Alvorlig hypoglykemi kan medføre bevisstløshet og i ekstreme tilfeller død. Frekvens for hypoglykemi angis ikke, ettersom hypoglykemi er resultat av både insulindose og andre faktorer som for eksempel pasientens diett og aktivitet.

Lokale allergiske reaksjoner er vanlige (1/100 til <1/10). Rødhet, hevelse og kløe oppstår av og til på injeksjonsstedet. Dette går vanligvis over i løpet av få dager til få uker. I noen tilfeller kan denne reaksjonen relateres til andre faktorer enn insulinet, som f.eks. overfølsomhet for hudrensemiddel eller dårlig injeksjonsteknikk. Systemisk allergi, som ersjelden (1/10 000 til <1/1000), men potensielt mer alvorlig, er en generalisert overfølsomhet overfor insulin som kan gi utslett over hele kroppen, åndenød, tungpustethet, blodtrykksfall, rask puls eller svette. Alvorlige tilfeller av generalisert allergi kan være livstruende.

Lipodystrofi på injeksjonsstedet er mindre vanlig (1/1000 til <1/100).

Tilfeller av ødem er rapportert ved insulinbehandling, spesielt der dårlig metabolsk kontroll forbedres ved intensivert insulinbehandling.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det foreligger ingen spesifikke definisjoner på overdosering av insulin da serum glukosekonsentrasjonen er et resultat av komplekse interaksjoner mellom insulinnivå, glukosetilgjengelighet og andre metabolske prosesser. Hypoglykemi kan opptre som følge av for høy insulinaktivitet i forhold til matinntak og energiomsetning.

Hypoglykemi kan vise seg ved sløvhet, forvirring, hjertebank, hodepine, svette og oppkast.

Milde hypoglykemiske episoder vil respondere på peroral administrasjon av glukose, eller andre sukker eller sukkerholdige produkter.

Moderat alvorlig hypoglykemi kan behandles med intramuskulær eller subkutan administrering av glukagon, etterfulgt av peroral administrasjon av karbohydrater når pasientens tilstand gjør det mulig. Pasienter som ikke reagerer på glukagon, skal gis intravenøs glukose.

Hvis pasienten er bevisstløs, skal glukagon gis intramuskulært eller subkutant. Glukose skal gis intravenøst dersom glukagon ikke er tilgjengelig eller hvis pasienten ikke reagerer på glukagon. Pasienten skal gis noe å spise så snart han/hun kommer til bevissthet.

Vedvarende inntak av karbohydrater samt observasjon kan være nødvendig fordi hypoglykemi kan inntreffe igjen etter tilsynelatende klinisk rekonvalesens.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: hurtigvirkende human insulinanalog. ATC-kode: A10A B04

Den primære effekt av insulin lispro er regulering av glukosemetabolismen.

I tillegg har insulin flere anabole og antikatabolske effekter i ulike vevstyper. I muskelvev økes glykogen-, fettsyre-, glyserol- og proteinsyntese og aminosyreopptak, mens glykogenolyse, glukoneogenese, ketogenese, lipolyse, proteinkatabolisme og aminosyreutskillelse synker.

Insulin lispro har en rask innsettende effekt (ca. 15 minutter) og kan gis umiddelbart før et måltid (0-15 minutter før måltidet) sammenlignet med vanlig insulin (30 til 45 minutter før). Insulin lispro gir raskere effekt og har kortere virkningstid (2-5 timer) sammenlignet med vanlig insulin.

Kliniske studier på pasienter med type 1- og type 2-diabetes har vist redusert postprandial hyperglykemi med insulin lispro sammenlignet med humant insulin.

Som med alle insulinpreparater kan virkningstiden av insulin lispro variere både fra person til person og på forskjellige tidspunkter hos samme person og avhenger av dose, injeksjonssted, blodgjennomstrømning, temperatur og fysisk aktivitet. Den typiske virkningsprofilen etter subkutan injeksjon er vist nedenfor.

 

 

 

 

 

 

Insulin

 

 

 

 

 

 

Lispro

 

 

 

 

 

 

Humulin R

Hypoglykemisk

 

 

 

 

 

 

Aktivitet

 

 

 

 

 

 

Tid (Timer)

Kurvene viser den relative mengde glukose over tid som er nødvendig for å opprettholde blodglukosekonsentrasjoner nær fastende nivå. Dette er en indikator på effekten av insulinene på glukosemetabolismen målt over tid.

Det er utført kliniske studier på barn (61 pasienter fra 2 til 11 år) og barn og unge (481 pasienter ifra 9 til 19 år) som sammenligner insulin lispro med oppløselig humant insulin. Den farmakodynamiske profilen av insulin lispro hos barn tilsvarer den som er sett hos voksne.

Ved bruk av subkutan infusjonspumpe er det vist at behandling med insulin lispro fører til lavere glykosylerte hemoglobinnivåer i forhold til oppløselig insulin. I et dobbeltblindt overkrysningsforsøk var reduksjonen i glykosylert hemoglobinnivå etter 12 ukers dosering 0,37 prosentpoeng med insulin lispro sammenlignet med 0,03 prosentpoeng for oppløselig insulin (p=0,004).

Kliniske studier har vist at for pasienter med type 2-diabetes med maksimal dosering av sulfonylurea, vil tilleggsbehandling med insulin lispro redusere HbA1c signifikant sammenlignet med sulfonylurea alene. Reduksjonen i HbA1c forventes også for andre insulin produkter som f.eks oppløselig eller isofan insulininjeksjonsvæske.

Kliniske studier i pasienter med type 1- og type 2-diabetes har demonstrert reduksjon i antall episoder av nattlig hypoglykemi med insulin lispro sammenlignet med humant insulin. I noen studier var reduksjonen i nattlige hypoglykemier forbundet med en økning i hypoglykemier på dagen.

Den glukodynamiske respons på insulin lispro påvirkes ikke av nedsatt nyre- eller leverfunksjon. De glukodynamiske forskjellene mellom insulin lispro og oppløselig human insulin målt ved en glukose clamp prosedyre ble opprettholdt over varierende grader av nedsatt nyrefunksjon.

Insulin lispro har vist seg å være ekvipotent til humant insulin på molar basis, mens effekten er hurtigere innsettende og virketiden kortere.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Farmakokinetikken for insulin lispro avspeiler rask absorpsjon og oppnåelse av maksimal plasmakonsentrasjon 30-70 minutter etter subkutan injeksjon. Når man vurderer den kliniske relevansen av disse kinetiske forholdene, er det mer relevant å undersøke glukoseomsetningskurvene (som beskrevet i pkt. 5.1).

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon sees en hurtigere absorpsjon av insulin lispro i forhold til oppløselig human insulin. Hos pasienter med type 2-diabetes var de farmakokinetiske forskjellene mellom insulin lispro og oppløselig human insulin generelt opprettholdt ved varierende grad av nedsatt nyrefunksjon, og var uavhengig av nyrefunksjonen. Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon sees en raskere absorpsjon og eliminasjon av insulin lispro sammenlignet med oppløselig human insulin.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

In vitro undersøkelser som inkluderer binding til insulinreseptorer og påvirkning av celler i vekst, har vist at Insulin lispro virker på en tilsvarende måte som humant insulin. Studier viser også at dissosiasjon fra insulinreseptoren har vist seg å være den samme for insulin lispro som for humant insulin. Akutte, 1 måneds og 12 måneders toksikologitester viste ingen signifikante effekter.

Insulin lispro forårsaket ikke svekket fruktbarhet, embryotoksisitet eller teratogenisitet i dyrestudier.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

m-kresol (3,15 mg/ml) Glyserol Dinatriumfosfatheptahydrat Sinkoksid

Vann til injeksjonsvæsker

Saltsyre og natriumhydroksid kan benyttes til å justere pH til 7,0-7,8.

6.2Uforlikeligheter

Liprolog må ikke blandes med insulin fra andre produsenter eller med animalsk insulin.

6.3Holdbarhet

Uåpnet ferdigfylt penn

3 år.

Etter anbrudd

28 dager.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Uåpnet ferdigfylt penn

Oppbevares i kjøleskap (2 °C-8 °C) (i kjøleskap). Skal ikke fryses. skal ikke utsettes for sterk varme eller direkte sollys.

Etter anbrudd

Oppbevares under 30 °C. Skal ikke oppbevares i kjøleskap. Den ferdigfylte pennen skal ikke oppbevares med kanylen på.

6.5 Emballasje (type og innhold) og spesielt utstyr for bruk, administrering eller implantasjon

Oppløsningen oppbevares i Type 1 flintglass sylinderampuller, forseglet med butyl eller halobutyl plater og stempelhoder og sikret med aluminiumsforseglinger. Dimeticon eller silikon emulsjon kan brukes til behandling av stemplene og/eller sylinderampullene i glass. Sylinderampullene er forseglet i en ferdigfylt engangssprøyte, ”KwikPen”. Kanyler følger ikke med.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført .

5 x 3 ml Liprolog 100 enheter/ml KwikPen

2 x (5 x 3 ml) Liprolog 100 enheter/ml KwikPen

6.6Instruksjoner vedrørende destruksjon og annen håndtering

Ubrukt produkt eller overflødig materiale skal kastes i henhold til lokale bestemmelser.

Instruksjoner vedrørende bruk og håndtering

For å hindre overføring av sykdommer skal hver penn kun benyttes til én og samme pasient, selv om kanylen skiftes.

Kontroller oppløsningen i Liprolog-pennen.

Den skal være klar og fargeløs. Bruk ikke Liprolog-pennen hvis oppløsningen virker uklar, tyktflytende eller er lett misfarget eller hvis man ser partikler i væsken.

a)Håndtering av ferdigfylt penn

Før KwikPen tas i bruk må bruksanvisningen leses nøye. KwikPen skal brukes slik det anbefales i bruksanvisningen.

b)Blanding av insuliner

Bland ikke insulin fra hetteglass med insulin fra sylinderampuller. Se pkt. 6.2

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nederland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/01/195/016

5 x 3 ml Liprolog 100 enheter/ml KwikPen

EU/1/01/195/017

2 x (5 x 3 ml) Liprolog 100 enheter/ml KwikPen

9.MT-DATO FOR FØRSTE GANG/SISTE FORNYELSE

Dato for første MT: 1. august 2001

Dato for siste fornyelse: 1. august 2006

10.OPPDATERINGSDATO

1.LEGEMIDLETS NAVN

Liprolog Mix25 100 enheter/ml KwikPen, injeksjonsvæske, suspensjon

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

2.1Generell beskrivelse

Liprolog Mix25 er en hvit, steril suspensjon

2.2Kvalitativ og kvantitativ sammensetning

En ml inneholder 100 enheter (ekvivalent til 3,5 mg) insulin lispro (avledet av rDNA i E. coli). Hver beholder inneholder 3 ml ekvivalent til 300 enheter insulin lispro.

Liprolog Mix25 er en suspensjon av 25 % insulin lispro oppløsning og 75 % insulin lispro protamin suspensjon.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, suspensjon.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Liprolog Mix25 er indisert til behandling av pasienter med diabetes mellitus som krever insulin for å opprettholde normal glukose homøostase.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosen skal bestemmes av legen i henhold til pasientens behov.

Liprolog Mix25 kan gis umiddelbart før måltider. Når det er nødvendig, kan Liprolog Mix25 gis umiddelbart etter måltider. Liprolog Mix25 skal bare gis som subkutan injeksjon. Liprolog Mix25 må aldri gis intravenøst.

Subkutan administrasjon bør foretas i overarm, lår, sete eller mage. Injeksjonssted skal varieres slik at samme sted ikke brukes mer enn ca. 1 gang per måned.

Forsiktighet må utvises for å unngå at Liprolog injiseres i en blodåre. Injeksjonsstedet skal ikke masseres etter injeksjonen. Pasienten må få opplæring i riktig injeksjonsteknikk.

Den raskt innsettende effekten og den raske maksimale effekten av Liprolog selv sees etter subkutan administrasjon av Liprolog Mix25. Dette gjør at Liprolog Mix25 kan gis tett opptil et måltid. Virkningstiden for insulin lispro protamin suspensjon (Basal) komponenten i Liprolog Mix25 er like lang som for basal insulin (NPH).

Tid-effekt kurven av insulin kan variere betydelig både fra person til person og på ulike tidspunkt hos samme person. Som med alle insulinpreparater er virkningstiden av Liprolog Mix25 avhengig av dose, injeksjonssted, blodtilførsel, temperatur og fysisk aktivitet.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor insulin lispro eller noen av hjelpestoffene.

Hypoglykemi.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Liprolog Mix25 må aldri gis intravenøst.

Dersom en pasient skifter til en annen type insulin eller et annet varemerke, bør dette skje under nøye medisinsk veiledning. Endringer i styrke, varemerke (produsent), type (vanlig, NPH, sinkinsulin, etc.), art (animalsk, humant, human insulinanalog), og/eller fremstillingsmetode (rekombinant DNA versus animalsk fremstilt insulin) kan resultere i behov for dosejustering.

Diabetes overlengre tid, intensiv insulinterapi, diabetisk nervesykdom eller medisinering med betablokkere er tilstander som kan forandre eller minske de tidlige varselsymptomene på hypoglykemi.

Enkelte pasienter som har hatt hypoglykemiske reaksjoner etter skifte fra animalsk til human insulin, har opplyst at de tidlige varselsymptomene var mindre tydelige eller forskjellige fra det de opplevde med tidligere benyttet insulin. Hypoglykemiske eller hyperglykemiske reaksjoner som ikke korrigeres, kan føre til tap av bevissthet, koma eller død.

Bruk av for lave doser eller seponering av behandlingen vil, spesielt hos insulinavhengige diabetikere, kunne medføre hyperglykemi eller diabetisk ketoacidose; tilstander som er potensielt dødelige.

Insulinbehovet kan være redusert ved nedsatt nyrefunksjon. Insulinbehovet kan være redusert ved nedsatt leverfunksjon på grunn av redusert kapasitet for glukoneogenesekapasitet og redusert insulinnedbrytning. Imidlertid kan det hos pasienter med kronisk nedsatt leverfunksjon være økt insulinresistens som medfører et økt insulinbehov.

Behovet for insulin kan økes ved sykdom eller følelsesmessige belastninger.

Justering av insulindosen kan også være nødvendig hvis pasienten øker den daglige fysiske aktiviteten eller foretar en kostendring. Trening umiddelbart etter måltid kan øke risikoen for hypoglykemi.

Administrasjon av insulin lispro til barn under 12 år bør bare vurderes i de tilfeller der den forventede nytten er større enn for vanlig insulin.

Kombinasjon av Liprolog Mix25 med pioglitazon:

Tilfeller av hjertesvikt er rapportert når pioglitazon er brukt i kombinasjon med insulin, særlig hos pasienter med risikofaktorer for å utvikle hjertesvikt. Ved kombinasjonsbehandling med pioglitazon og Liprolog Mix25 bør dette vurderes, og pasientene bør følges opp med tanke på utvikling av symptomer for hjertesvikt, vektøkning og væskeretensjon/ødem. Pioglitazon bør seponeres hvis forverring av slike symptomer oppstår.

Veiledning for bruk og håndtering

For å hindre overføring av sykdommer skal hver penn kun benyttes til én og samme pasient, selv om kanylen skiftes.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Insulinbehovet kan økes av legemidler med hyperglykemisk effekt, som f.eks. perorale antikonseptiva, kortikosteroider eller tyroideahormon substitusjonsterapi, danazol beta2-reseptorstimulerende midler (som ritodrin, salbutamol, terbutalin).

Insulinbehovet kan være nedsatt under samtidig behandling med legemidler med hypoglykemisk aktivitet, f.eks. perorale antidiabetika, salisylater (f.eks. acetylsalisylsyre), sulfapreparater, visse antidepressiva (MAO-hemmere, selektive serotonin reopptakshemmere), visse ACE-hemmere (kaptopril, enalapril), angiotensin II-reseptorblokkere, betablokkere, oktreotid eller alkohol.

Blanding av Liprolog Mix25 med andre insuliner er ikke studert.

Pasienten bør konferere med legen hvis annen medisin tas i tillegg til Liprolog Mix25 KwikPen (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Data fra et stort antall eksponerte graviditeter indikerte ikke bivirkninger av insulin lispro i forbindelse med graviditeten eller for fostere/nyfødt.

Det er viktig å opprettholde god kontroll med insulinbehandlede pasienter (insulinavhengig eller svangerskapsbetinget diabetes) under graviditeten. Insulinbehovet nedsettes vanligvis under første trimester og øker under andre og tredje trimester. Diabetikere skal anbefales å ta kontakt med sin lege hvis de er gravide eller planlegger å bli gravide. God glukosekontroll samt overvåkning av allmenntilstanden er meget viktig hos gravide diabetikere.

Diabetikere som ammer kan ha behov for regulering av insulindosen og/eller dietten.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Pasientens konsentrasjons- og reaksjonsevne kan svekkes som følge av hypoglykemi. Dette kan utgjøre en risiko i situasjoner hvor disse egenskapene er spesielt viktige (f.eks. ved bilkjøring eller ved betjening av maskiner).

Pasienter bør rådes til å ta forhåndsregler for å unngå hypoglykemi i forbindelse med bilkjøring. Dette er spesielt viktig for pasienter som har nedsatt evne til å merke varselsymptomer på hypoglykemi eller har hyppige tilfeller av hypoglykemi. Hvorvidt bilkjøring er tilrådelig bør overveies i slike tilfeller.

4.8Bivirkninger

Hypoglykemi er den hyppigste bivirkning ved insulinbehandling av diabetikere. Alvorlig hypoglykemi kan medføre bevisstløshet og i ekstreme tilfeller død. Frekvens for hypoglykemi angis ikke, ettersom hypoglykemi er resultat av både insulindose og andre faktorer som for eksempel pasientens diett og aktivitet.

Lokale allergiske reaksjoner er vanlige (1/100 til <1/10). Rødhet, hevelse og kløe oppstår av og til på injeksjonsstedet. Dette går vanligvis over i løpet av få dager til få uker. I noen tilfeller kan denne reaksjonen relateres til andre faktorer enn insulinet, som f.eks. overfølsomhet for hudrensemiddel eller dårlig injeksjonsteknikk. Systemisk allergi, som er sjelden (1/10 000 til <1/1000), men potensielt mer alvorlig, er en generalisert overfølsomhet overfor insulin som kan gi utslett over hele kroppen, åndenød, tungpustethet, blodtrykksfall, rask puls eller svette. Alvorlige tilfeller av generalisert allergi kan være livstruende.

Lipodystrofi på injeksjonsstedet er mindre vanlig (1/1000 til <1/100).

Tilfeller av ødem er rapportert ved insulinbehandling, spesielt der dårlig metabolsk kontroll forbedres ved intensivert insulinbehandling.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det foreligger ingen spesifikke definisjoner på overdosering av insulin da serum glukosekonsentrasjonen er et resultat av komplekse interaksjoner mellom insulinnivå, glukosetilgjengelighet og andre metabolske prosesser. Hypoglykemi kan opptre som følge av for høy insulinaktivitet i forhold til matinntak og energiomsetning.

Hypoglykemi kan vise seg ved sløvhet, forvirring, hjertebank, hodepine, svette og oppkast.

Milde hypoglykemiske episoder vil respondere på peroral administrasjon av glukose, eller andre sukker eller sukkerholdige produkter.

Moderat alvorlig hypoglykemi kan behandles med intramuskulær eller subkutan administrering av glukagon, etterfulgt av peroral administrasjon av karbohydrater når pasientens tilstand gjør det mulig. Pasienter som ikke reagerer på glukagon, skal gis intravenøs glukose.

Hvis pasienten er bevisstløs, skal glukagon gis intramuskulært eller subkutant. Glukose skal gis intravenøst dersom glukagon ikke er tilgjengelig eller hvis pasienten ikke reagerer på glukagon. Pasienten skal gis noe å spise så snart han/hun kommer til bevissthet.

Vedvarende inntak av karbohydrater samt observasjon kan være nødvendig fordi hypoglykemi kan inntreffe igjen etter tilsynelatende klinisk rekonvalesens.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Liprolog Mix25 er en ferdig blandet suspensjon bestående av insulin lispro (hurtigvirkende human insulinanalog) og insulin lispro protaminsulfat suspensjon (middels- langsomtvirkende human insulinanalog).

ATC-kode: A10A D04.

Den primære effekt av insulin lispro er regulering av glukosemetabolismen.

I tillegg har insulin flere anabole og antikatabolske effekter i ulike vevstyper. I muskelvev økes glykogen-, fettsyre-, glyserol- og proteinsyntese og aminosyreopptak, mens glykogenolyse, glukoneogenese, ketogenese, lipolyse, proteinkatabolisme og aminosyreutskillelse synker.

Insulin lispro har en rask innsettende effekt (ca. 15 minutter) og kan gis umiddelbart før et måltid (0-15 minutter før måltidet) sammenlignet med vanlig insulin (30 til 45 minutter før). Når Liprolog Mix25 administreres subkutant, sees den raskt innsettende effekten og den raske maksimale effekten av insulin lispro. Liprolog Basal har en aktivitetsprofil som er veldig lik den for basal insulin (NPH) over en 15 timers periode.

Kliniske studier på pasienter med type 1- og type 2-diabetes har vist redusert postprandial hyperglykemi med Liprolog Mix25 sammenlignet med humant insulin mix 30/70. I en klinisk studie var det en liten (0,38 mmol/l) økning i blodglukosenivået om natten (kl 03:00).

Farmakodynamikken til Liprolog Mix25 og Liprolog Basaler vist i figuren nedenfor.

Liprolog Mix25

Liprolog Basal

Hypoglykemisk

aktivitet

Tid, timer

Kurvene viser den relative mengde glukose over tid som er nødvendig for å opprettholde blodglukosekonsentrasjoner nær fastende nivå. Dette er en indikator på effekten av insulinene på glukosemetabolismen målt over tid.

Den glukodynamiske respons på insulin lispro påvirkes ikke av nedsatt nyre- eller leverfunksjon. De glukodynamiske forskjellene mellom insulin lispro og oppløselig human insulin målt ved en glukose clamp prosedyre ble opprettholdt over varierende grader av nedsatt nyrefunksjon.

Insulin lispro har vist seg å være ekvipotent med humant insulin på molar basis, mens effekten er hurtigere innsettende og virketiden kortere.

I to åpne crossover-studier av 8 måneders varighet ble type 2-diabetespasienter som enten var nystartet på insulinterapi eller allerede brukte en eller to insulininjeksjoner, behandlet i 4 måneder med Liprolog Mix25 (brukt to ganger daglig sammen med metformin) og glargine insulin (brukt en gang daglig med metformin) i randomisert rekkefølge. Detaljert informasjon finnes i tabellen nedenfor.

 

Insulin-naive pasienter

Ikke insulin-naive

 

n = 78

pasienter

 

 

n = 97

Gjennomsnittlig total daglig

0,63 enheter/kg

0,42 enheter/kg

insulindose ved endepunkt..

 

 

Hemoglobin A1c -reduksjon 1

1,30 % (gjennomsnitt ved

1,00 % (gjennomsnitt ved

 

baseline 8,7 %)

baseline 8,5 %)

Kombinert morgen/kveld to timers

3,46 mM

2,48 mM

postprandial blodglukose1 -

 

 

reduksjon i gjennomsnitt

 

 

Fastende blodglukose1 - reduksjon i

0,55 mM

0,65 mM

gjennomsnitt

 

 

Insidens av hypoglykemi ved

25 %

25 %

endepunkt

 

 

Vektøkning 2

2,33 kg

0,96 kg

1fra baseline til endt Liprolog Mix25-behandling.

2hos pasienter randomisert til Liprolog Mix25 i første crossoverperiode.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Farmakokinetikken for insulin lispro avspeiler rask absorpsjon og oppnåelse av maksimal plasmakonsentrasjon 30-70 minutter etter subkutan injeksjon. Farmakokinetikken for insulin lispro protamin suspensjon stemmer overens med den for en middels-langtidsvirkende insulin, f. eks. NPH. Farmakokinetikken til Liprolog Mix25 er representativ for de individuelle farmakokinetiske egenskapene til de to komponentene. Når man vurderer den kliniske relevansen av disse kinetiske forholdene, er det mer relevant å undersøke glukoseomsetningskurvene (som beskrevet i pkt. 5.1).

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon sees en hurtigere absorpsjon av insulin lispro i forhold til oppløselig human insulin. Hos pasienter med type 2-diabetes var de farmakokinetiske forskjellene mellom insulin lispro og oppløselig human insulin generelt opprettholdt ved varierende grad av nedsatt nyrefunksjon, og var uavhengig av nyrefunksjonen. Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon sees en raskere absorpsjon og eliminasjon av insulin lispro sammenlignet med oppløselig human insulin.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

In vitro undersøkelser som inkluderer binding til insulinreseptorer og påvirkning av celler i vekst, har vist at Insulin lispro virker på en tilsvarende måte som human insulin. Studier viser at også dissosiasjon fra insulinreseptoren har vist seg å være den samme for insulin lispro som for human insulin. Akutte, 1 måneds og 12 måneders toksikologitester viste ingen signifikante effekter.

Insulin lispro forårsaket ikke svekket fruktbarhet, embryotoksisitet eller teratogenisitet i dyrestudier.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Protaminsulfat m-kresol (1,76 mg/ml) Fenol (0,80 mg/ml) Glyserol

Dinatriumfosfatheptahydrat Sinkoksid

Vann til injeksjonsvæsker

Saltsyre og natriumhydroksid kan benyttes til å justere pH til 7,0-7,8.

6.2Uforlikeligheter

Blanding av Liprolog Mix25 med andre insuliner er ikke studert. Da det ikke finnes kompatibilitetsstudier, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3Holdbarhet

Uåpnet ferdigfylt penn

3 år.

Etter anbrudd

28 dager

6.4Oppbevaringsbetingelser

Uåpnet ferdigfylt penn

Oppbevares i kjøleskap (2 °C-8 °C). Skal ikke fryses. Skal ikke utsettes for sterk varme eller direkte sollys.

Etter anbrudd

Oppbevares under 30 °C. Skal ikke oppbevares i kjøleskap. Den ferdigfylte pennen skal ikke oppbevares med kanylen på.

6.5 Emballasje (type og innhold) og spesielt utstyr for bruk, administrering eller implantasjon

Suspensjonen oppbevares i Type 1 flintglass sylinderampuller, forseglet med butyl eller halobutyl plater og stempelhoder og sikret med aluminiumsforseglinger. Dimeticon eller silikon emulsjon kan ha blitt brukt til behandling av stemplene og/eller sylinderampullene i glass. Sylinderampullene er forseglet i en ferdigfylt engangspenn, ”KwikPen”. Kanyler følger ikke med.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

5 x 3 ml Liprolog Mix25 100 enheter/ml KwikPen.

2 x (5 x 3 ml) Liprolog Mix25 100 enheter/ml KwikPen.

6.6Instruksjoner vedrørende destruksjon og annen håndtering

Ubrukt produkt eller overflødig materiale skal kastes i henhold til lokale bestemmelser.

Instruksjoner vedrørende bruk og håndtering

For å hindre overføring av sykdommer skal hver penn kun benyttes til én og samme pasient, selv om kanylen skiftes.

Pennen bør rulles i håndflaten ti ganger og deretter vendt 180o ti ganger rett før bruk for å resuspendere insulinet. Roter til suspensjonen ser jevnt uklar og melkeaktig ut. Gjenta prosedyren til innholdet er blandet. Sylinderampuller inneholder små glasskuler for å lette blandingen. Ikke rist kraftig da dette kan gi skum som gjør det vanskelig å måle opp korrekt dose.

Sylinderampullene bør kontrolleres ofte og skal ikke brukes hvis klumper av stoff eller faste, hvite partikler er klistret til bunnen eller veggen slik at sylinderampullene ser frosne ut.

Håndtering av ferdigfylt penn

Bruksanvisningen i pakningsvedlegget må leses nøye før KwikPen tas i bruk. KwikPen skal brukes som anbefalt i bruksanvisningen.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nederland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/01/195/018

5 x 3 ml Liprolog Mix25 100 enheter/ml KwikPen.

EU/1/01/195/019

2 x (5 x 3 ml) Liprolog Mix25 100 enheter/ml KwikPen.

 

9.MT-DATO FOR FØRSTE GANG/SISTE FORNYELSE

Dato for første MT: 1. august 2001

Dato for siste fornyelse: 1. august 2006

10.OPPDATERINGSDATO

1.LEGEMIDLETS NAVN

Liprolog Mix50 100 enheter/ml KwikPen, injeksjonsvæske, suspensjon

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

2.1Generell beskrivelse

Liprolog Mix50 er en hvit, steril suspensjon.

2.2Kvalitativ og kvantitativ sammensetning

En ml inneholder 100 enheter (ekvivalent til 3,5 mg) insulin lispro (avledet av rDNA i E. coli). Hver beholder inneholder 3 ml ekvivalent til 300 enheter insulin lispro.

Liprolog Mix50 er en suspensjon av 50 % insulin lispro oppløsning og 50 % insulin lispro protamin suspensjon.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, suspensjon.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Liprolog Mix50 er indisert til behandling av pasienter med diabetes mellitus som krever insulin for å opprettholde normal glukose homøostase.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosen skal bestemmes av legen i henhold til pasientens behov.

Liprolog Mix50 kan gis umiddelbart før måltider. Når det er nødvendig, kan Liprolog Mix50 gis umiddelbart etter måltider. Liprolog Mix50 skal bare gis som subkutan injeksjon. Liprolog Mix50 må aldri gis intravenøst.

Subkutan administrasjon bør foretas i overarm, lår, sete eller mage. Injeksjonssted skal varieres slik at samme sted ikke brukes mer enn ca. 1 gang per måned.

Forsiktighet må utvises for å unngå at Liprolog Mix50 injiseres i en blodåre. Injeksjonsstedet skal ikke masseres etter injeksjonen. Pasienten må få opplæring i riktig injeksjonsteknikk.

Den raskt innsettende effekten og den raske maksimale effekten av Liprolog selv sees etter subkutan administrasjon av Liprolog Mix50. Dette gjør at Liprolog Mix50 kan gis tett opptil et måltid. Virkningstiden for insulin lispro protamin suspensjon (Basal) komponenten i Liprolog Mix50 er like lang som for basal insulin (NPH).

Tid-effekt kurven av insulin kan variere betydelig både fra person til person og på ulike tidspunkt hos samme person. Som med alle insulinpreparater er virkningstiden av Liprolog Mix50 avhengig av dose, injeksjonssted, blodtilførsel, temperatur og fysisk aktivitet.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor insulin lispro eller noen av hjelpestoffene.

Hypoglykemi.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Liprolog Mix50 må aldri gis intravenøst.

Dersom en pasient skifter til en annen type insulin eller et annet varemerke, bør dette skje under nøye medisinsk veiledning. Endringer i styrke, varemerke (produsent), type (vanlig, NPH, sinkinsulin, etc.), art (animalsk, humant, human insulinanalog), og/eller fremstillingsmetode (rekombinant DNA versus animalsk fremstilt insulin) kan resultere i behov for dosejustering.

Diabetes overlengre tid, intensiv insulinterapi, diabetisk nervesykdom eller medisinering med betablokkere er tilstander som kan forandre eller minske de tidlige varselsymptomene på hypoglykemi.

Enkelte pasienter som har hatt hypoglykemiske reaksjoner etter skifte fra animalsk til human insulin, har opplyst at de tidlige varselsymptomene var mindre tydelige eller forskjellige fra det de opplevde med tidligere benyttet insulin. Hypoglykemiske eller hyperglykemiske reaksjoner som ikke korrigeres, kan føre til tap av bevissthet, koma eller død.

Bruk av for lave doser eller seponering av behandlingen vil, spesielt hos insulinavhengige diabetikere, kunne medføre hyperglykemi eller diabetisk ketoacidose; tilstander som er potensielt dødelige.

Insulinbehovet kan være redusert ved nedsatt nyrefunksjon. Insulinbehovet kan være redusert ved nedsatt leverfunksjon på grunn av redusert kapasitet for glukoneogenesekapasitet og redusert insulinnedbrytning. Imidlertid kan det hos pasienter med kronisk nedsatt leverfunksjon være økt insulinresistens som medfører et økt insulinbehov.

Behovet for insulin kan økes ved sykdom eller følelsesmessige belastninger.

Justering av insulindosen kan også være nødvendig hvis pasienten øker den daglige fysiske aktiviteten eller foretar en kostendring. Trening umiddelbart etter måltid kan øke risikoen for hypoglykemi.

Administrasjon av insulin lispro til barn under 12 år bør bare vurderes i de tilfeller der den forventede nytten er større enn for vanlig insulin.

Kombinasjon av Liprolog Mix50 med pioglitazon:

Tilfeller av hjertesvikt er rapportert når pioglitazon er brukt i kombinasjon med insulin, særlig hos pasienter med risikofaktorer for å utvikle hjertesvikt. Ved kombinasjonsbehandling med pioglitazon og Liprolog Mix50 bør dette vurderes, og pasientene bør følges opp med tanke på utvikling av symptomer for hjertesvikt, vektøkning og væskeretensjon/ødem. Pioglitazon bør seponeres hvis forverring av slike symptomer oppstår.

Veiledning for bruk og håndtering

For å hindre overføring av sykdommer skal hver penn kun benyttes til én og samme pasient, selv om kanylen skiftes.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Insulinbehovet kan økes av legemidler med hyperglykemisk effekt, som f.eks. perorale antikonseptiva, kortikosteroider eller tyroideahormon substitusjonsterapi, danazol, beta2-reseptorstimulerende midler (som ritodrin, salbutamol, terbutalin).

Insulinbehovet kan være nedsatt under samtidig behandling med legemidler med hypoglykemisk aktivitet, f.eks. perorale antidiabetika, salisylater (f.eks. acetylsalisylsyre), sulfapreparater, visse antidepressiva (MAO-hemmere selektive serotonin reopptakshemmere), visse ACE-hemmere (kaptopril, enalapril), angiotensin II-reseptorblokkere, betablokkere, oktreotid eller alkohol.

Blanding av Liprolog Mix50 med andre insuliner er ikke studert.

Pasienten bør konferere med legen hvis annen medisin tas i tillegg til Liprolog Mix50 KwikPen (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Data fra et stort antall eksponerte graviditeter indikerte ikke bivirkninger av insulin lispro i forbindelse med graviditeten eller for fostere/nyfødt.

Det er viktig å opprettholde god kontroll med insulinbehandlede pasienter (insulinavhengig eller svangerskapsbetinget diabetes) under graviditeten. Insulinbehovet nedsettes vanligvis under første trimester og øker under andre og tredje trimester. Diabetikere skal anbefales å ta kontakt med sin lege hvis de er gravide eller planlegger å bli gravide. God glukosekontroll samt overvåkning av allmenntilstanden er meget viktig hos gravide diabetikere.

Diabetikere som ammer kan ha behov for regulering av insulindosen og/eller dietten.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Pasientens konsentrasjons- og reaksjonsevne kan svekkes som følge av hypoglykemi. Dette kan utgjøre en risiko i situasjoner hvor disse egenskapene er spesielt viktige (f.eks. ved bilkjøring eller ved betjening av maskiner).

Pasienter bør rådes til å ta forhåndsregler for å unngå hypoglykemi i forbindelse med bilkjøring. Dette er spesielt viktig for pasienter som har nedsatt evne til å merke varselsymptomer på hypoglykemi eller har hyppige tilfeller av hypoglykemi. Hvorvidt bilkjøring er tilrådelig bør overveies i slike tilfeller.

4.8Bivirkninger

Hypoglykemi er den hyppigste bivirkning ved insulinbehandling av diabetikere. Alvorlig hypoglykemi kan medføre bevisstløshet og i ekstreme tilfeller død. Frekvens for hypoglykemi angis ikke, ettersom hypoglykemi er resultat av både insulindose og andre faktorer som for eksempel pasientens diett og aktivitet.

Lokale allergiske reaksjoner er vanlige (1/100 til <1/10). Rødhet, hevelse og kløe oppstår av og til på injeksjonsstedet. Dette går vanligvis over i løpet av få dager til få uker. I noen tilfeller kan denne reaksjonen relateres til andre faktorer enn insulinet, som f.eks. overfølsomhet for hudrensemiddel eller dårlig injeksjonsteknikk. Systemisk allergi, som er sjelden (1/10 000 til <1/1000), men potensielt mer alvorlig, er en generalisert overfølsomhet overfor insulin som kan gi utslett over hele kroppen, åndenød, tungpustethet, blodtrykksfall, rask puls eller svette. Alvorlige tilfeller av generalisert allergi kan være livstruende.

Lipodystrofi på injeksjonsstedet er mindre vanlig (1/1000 til <1/100).

Tilfeller av ødem er rapportert ved insulinbehandling, spesielt der dårlig metabolsk kontroll forbedres ved intensivert insulinbehandling.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det foreligger ingen spesifikke definisjoner på overdosering av insulin da serum glukosekonsentrasjonen er et resultat av komplekse interaksjoner mellom insulinnivå, glukosetilgjengelighet og andre metabolske prosesser. Hypoglykemi kan opptre som følge av for høy insulinaktivitet i forhold til matinntak og energiomsetning.

Hypoglykemi kan vise seg ved sløvhet, forvirring, hjertebank, hodepine, svette og oppkast.

Milde hypoglykemiske episoder vil respondere på peroral administrasjon av glukose, eller andre sukker eller sukkerholdige produkter.

Moderat alvorlig hypoglykemi kan behandles med intramuskulær eller subkutan administrering av glukagon, etterfulgt av peroral administrasjon av karbohydrater når pasientens tilstand gjør det mulig. Pasienter som ikke reagerer på glukagon, skal gis intravenøs glukose.

Hvis pasienten er bevisstløs, skal glukagon gis intramuskulært eller subkutant. Glukose skal gis intravenøst dersom glukagon ikke er tilgjengelig eller hvis pasienten ikke reagerer på glukagon. Pasienten skal gis noe å spise så snart han/hun kommer til bevissthet.

Vedvarende inntak av karbohydrater samt observasjon kan være nødvendig fordi hypoglykemi kan inntreffe igjen etter tilsynelatende klinisk rekonvalesens.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Liprolog Mix50 er en ferdig blandet suspensjon bestående av insulin lispro (hurtigvirkende human insulinanalog) og insulin lispro protaminsulfat suspensjon (middels- langsomtvirkende human insulinanalog).

ATC-kode: A10A D04.

Den primære effekt av insulin lispro er regulering av glukosemetabolismen.

I tillegg har insulin flere anabole og antikatabolske effekter i ulike vevstyper. I muskelvev økes glykogen-, fettsyre-, glyserol- og proteinsyntese og aminosyreopptak, mens glykogenolyse, glukoneogenese, ketogenese, lipolyse, proteinkatabolisme og aminosyreutskillelse synker.

Insulin lispro har en rask innsettende effekt (ca. 15 minutter) og kan gis umiddelbart før et måltid (0-15 minutter før måltidet) sammenlignet med vanlig insulin (30 til 45 minutter før). Når Liprolog Mix50 administreres subkutant, sees den raskt innsettende effekten og den raske maksimale effekten av insulin lispro. Liprolog Basalhar en aktivitetsprofil som er veldig lik den for basal insulin (NPH) over en 15 timers periode. Farmakodynamikken til Liprolog Mix50 og Liprolog Basal er vist i figuren nedenfor.

Liprolog Mix50

Liprolog Basal

Hypoglykemisk

aktivitet

Tid, timer

Kurvene viser den relative mengde glukose over tid som er nødvendig for å opprettholde blodglukosekonsentrasjoner nær fastende nivå. Dette er en indikator på effekten av insulinene på glukosemetabolismen målt over tid.

Den glukodynamiske respons på insulin lispro påvirkes ikke av nedsatt nyre- eller leverfunksjon. De glukodynamiske forskjellene mellom insulin lispro og oppløselig human insulin målt ved en glukose clamp prosedyre ble opprettholdt over varierende grader av nedsatt nyrefunksjon.

Insulin lispro har vist seg å være ekvipotent med humant insulin på molar basis, mens effekten er hurtigere innsettende og virketiden kortere.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Farmakokinetikken for insulin lispro avspeiler rask absorpsjon og oppnåelse av maksimal plasmakonsentrasjon 30-70 minutter etter subkutan injeksjon. Farmakokinetikken for insulin lispro protamin suspensjon stemmer overens med den for en middels-langtidsvirkende insulin, f. eks. NPH. Farmakokinetikken til Liprolog Mix50 er representativ for de individuelle farmakokinetiske egenskapene til de to komponentene. Når man vurderer den kliniske relevansen av disse kinetiske forholdene, er det mer relevant å undersøke glukoseomsetningskurvene (som beskrevet i pkt. 5.1).

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon sees en hurtigere absorpsjon av insulin lispro i forhold til oppløselig human insulin. Hos pasienter med type 2-diabetes var de farmakokinetiske forskjellene mellom insulin lispro og oppløselig human insulin generelt opprettholdt ved varierende grad av nedsatt nyrefunksjon, og var uavhengig av nyrefunksjonen. Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon sees en raskere absorpsjon og eliminasjon av insulin lispro sammenlignet med oppløselig human insulin.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

In vitro undersøkelser som inkluderer binding til insulinreseptorer og påvirkning av celler i vekst, har vist at Insulin lispro virker på en tilsvarende måte som human insulin. Studier viser at også dissosiasjon fra insulinreseptoren har vist seg å være den samme for insulin lispro som for human insulin. Akutte, 1 måneds og 12 måneders toksikologitester viste ingen signifikante effekter.

Insulin lispro forårsaket ikke svekket fruktbarhet, embryotoksisitet eller teratogenisitet i dyrestudier.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Protaminsulfat m-kresol (1,76 mg/ml) Fenol (0,80 mg/ml) Glyserol

Dinatriumfosfatheptahydrat Sinkoksid

Vann til injeksjonsvæsker

Saltsyre og natriumhydroksid kan benyttes til å justere pH til 7,0-7,8.

6.2Uforlikeligheter

Blanding av Liprolog Mix50 med andre insuliner er ikke studert. Da det ikke finnes kompatibilitetsstudier, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3Holdbarhet

Uåpnet ferdigfylt penn

3 år.

Etter anbrudd

28 dager

6.4Oppbevaringsbetingelser

Uåpnet ferdigfylt penn

Oppbevares i kjøleskap (2 °C-8 °C). Skal ikke fryses. Skal ikke utsettes for sterk varme eller direkte sollys.

Etter anbrudd

Oppbevares under 30 °C. Skal ikke oppbevares i kjøleskap. Den ferdigfylte pennen skal ikke oppbevares med kanylen på.

6.5 Emballasje (type og innhold) og spesielt utstyr for bruk, administrering eller implantasjon

Suspensjonen oppbevares i Type 1 flintglass sylinderampuller, forseglet med butyl eller halobutyl plater og stempelhoder og sikret med aluminiumsforseglinger. Dimeticon eller silikon emulsjon kan ha blitt brukt til behandling av stemplene og/eller sylinderampullene i glass. Sylinderampullene er forseglet i en ferdigfylt engangspenn, ”KwikPen”. Kanyler følger ikke med.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

5 x 3 ml Liprolog Mix50 100 enheter/ml KwikPen.

2 x (5 x 3 ml) Liprolog Mix50 100 enheter/ml KwikPen.

6.6Instruksjoner vedrørende destruksjon og annen håndtering

Ubrukt produkt eller overflødig materiale skal kastes i henhold til lokale bestemmelser.

Instruksjoner vedrørende bruk og håndtering

Veiledning for bruk og håndtering

For å hindre overføring av sykdommer skal hver penn kun benyttes til én og samme pasient, selv om kanylen skiftes.

Pennen bør rulles i håndflaten ti ganger og deretter vendt 180o ti ganger rett før bruk for å resuspendere insulinet. Roter til suspensjonen ser jevnt uklar og melkeaktig ut. Gjenta prosedyren til innholdet er blandet. Sylinderampuller inneholder små glasskuler for å lette blandingen. Ikke rist kraftig da dette kan gi skum som gjør det vanskelig å måle opp korrekt dose.

Sylinderampullene bør kontrolleres ofte og skal ikke brukes hvis klumper av stoff eller faste, hvite partikler er klistret til bunnen eller veggen slik at sylinderampullene ser frosne ut.

Håndtering av ferdigfylt penn

Bruksanvisningen i pakningsvedlegget må leses nøye før KwikPen tas i bruk. KwikPen skal brukes som anbefalt i bruksanvisningen.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nederland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/01/195/020

5 x 3 ml Liprolog Mix50 100 enheter/ml KwikPen.

EU/1/01/195/021

2 x (5 x 3 ml) Liprolog Mix50 100 enheter/ml KwikPen.

9.MT-DATO FOR FØRSTE GANG/SISTE FORNYELSE

Dato for første MT: 1. august 2001

Dato for siste fornyelse:1. august 2006

10.OPPDATERINGSDATO

1.LEGEMIDLETS NAVN

Liprolog Basal 100 enheter/ml KwikPenn, injeksjonsvæske, suspensjon

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

2.1Generell beskrivelse

Liprolog Basal er en hvit, steril suspensjon.

2.2Kvalitativ og kvantitativ sammensetning

En ml inneholder 100 enheter (ekvivalent til 3,5 mg) insulin lispro (avledet av rDNA i E. coli). Hver beholder inneholder 3 ml ekvivalent til 300 enheter insulin lispro.

Liprolog Basal inneholder insulin lispro portamin suspensjon.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, suspensjon.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Liprolog Basal er indisert til behandling av pasienter med diabetes mellitus som krever insulin for å opprettholde normal glukose homøostase.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosen skal bestemmes av legen i henhold til pasientens behov.

Liprolog BASAL kan blandes med eller gis i kombinasjon med Liprolog. Liprolog Basal skal gis kun som subkutan injeksjon. Liprolog Basal må aldri gis intravenøst.

Subkutan administrering bør foretas i overarm, lår, sete eller buk. Injeksjonssted skal varieres slik at samme sted ikke brukes mer enn ca. 1 gang per måned.

Forsiktighet må utvises for å unngå at Liprolog injiseres i en blodåre. Injeksjonsstedet skal ikke masseres etter injeksjonen. Pasienten må få opplæring i riktig injeksjonsteknikk.

Liprolog Basal har en aktivitetsprofil som er veldig lik den for basal insulin (NPH) over en 15 timers periode. Tid-effekt kurven av insulin kan variere betydelig både fra person til person og på ulike tidspunkt hos samme person. Som med alle insulinpreparater er virkningstiden av Liprolog Basal avhengig av dose, injeksjonssted, blodtilførsel, temperatur og fysisk aktivitet.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor insulin lispro eller noen av hjelpestoffene

Hypoglykemi

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Liprolog Basal må aldri gis intravenøst.

Dersom en pasient skifter til en annen type insulin eller et annet varemerke, bør dette skje under nøye medisinsk veiledning. Endringer i styrke, varemerke (produsent), type (vanlig, NPH, sinkinsulin, etc.), art (animalsk, humant, human insulinanalog), og/eller fremstillingsmetode (rekombinant DNA versus animalsk fremstilt insulin) kan resultere i behov for dosejustering.

Diabetes over lengre tid, intensiv insulinterapi, diabetisk nervesykdom eller medisinering med betablokkere er tilstander som kan forandre eller minske tidlige varselsymptomer på hypoglykemi.

Enkelte pasienter som har hatt hypoglykemiske reaksjoner etter skifte fra animalsk til human insulin, har opplyst at de tidlige varselsymptomene var mindre tydelige eller forskjellige fra det de opplevde med tidligere benyttet insulin. Hypoglykemiske eller hyperglykemiske reaksjoner som ikke korrigeres, kan føre til tap av bevissthet, koma eller død.

Bruk av for lave doser eller seponering av behandlingen vil, spesielt hos insulinavhengige diabetikere kunne medføre hyperglykemi eller diabetisk ketoacidose; tilstander som er potensielt dødelige.

Insulinbehovet kan være redusert ved nedsatt nyrefunksjon. Insulinbehovet kan være redusert ved nedsatt leverfunksjon på grunn av redusert kapasitet for glukoneogenesekapasitet og redusert insulinnedbrytning. Imidlertid kan det hos pasienter med kronisk nedsatt leverfunksjon være økt insulinresistens som medfører et økt insulinbehov.

Behovet for insulin kan økes ved sykdom eller følelsesmessige belastninger.

Justering av insulindosen kan også være nødvendig hvis pasienten øker den daglige fysiske aktiviteten eller foretar en kostendring. Trening umiddelbart etter måltid kan øke risikoen for hypoglykemi.

Administrasjon av insulin lispro til barn under 12 år bør bare vurderes i de tilfeller der den forventede nytten er større enn for vanlig insulin.

Kombinasjon av Liprolog Basal med pioglitazon:

Tilfeller av hjertesvikt er rapportert når pioglitazon er brukt i kombinasjon med insulin, særlig hos pasienter med risikofaktorer for å utvikle hjertesvikt. Ved kombinasjonsbehandling med pioglitazon og Liprolog Basal bør dette vurderes, og pasientene bør følges opp med tanke på utvikling av symptomer for hjertesvikt, vektøkning og væskeretensjon/ødem. Pioglitazon bør seponeres hvis forverring av slike symptomer oppstår.

Veiledning for bruk og håndtering

For å hindre overføring av sykdommer skal hver penn kun benyttes til én og samme pasient, selv om kanylen skiftes.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Insulinbehovet kan økes av legemidler med hyperglykemisk effekt, som f.eks. perorale antikonseptiva, kortikosteroider eller tyroideahormon substitusjonsterapi, danazol, beta2-reseptorstimulerende midler (som ritodrin, salbutamol, terbutalin).

Insulinbehovet kan være nedsatt under samtidig behandling med legemidler med hypoglykemisk aktivitet, f.eks. perorale antidiabetika, salisylater (f.eks. acetylsalisylsyre), sulfapreparater, visse antidepressiva (MAO-hemmere, selektive serotonin reopptakshemmere), visse ACE-hemmere (kaptopril, enalapril), angiotensin II-reseptorblokkere, betablokkere, oktreotid eller alkohol.

Blanding av Liprolog Basal med andre insuliner enn Liprolog er ikke studert.

Pasienten bør konferere med legen hvis annen medisin tas i tillegg til Liprolog Basal 100 enheter/ml KwikPen (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Data fra et stort antall eksponerte graviditeter indikerte ikke bivirkninger av insulin lispro i forbindelse med graviditeten eller for fostere/nyfødt.

Det er viktig å opprettholde god kontroll med insulinbehandlede pasienter (insulinavhengig eller svangerskapsbetinget diabetes) under graviditeten. Insulinbehovet nedsettes vanligvis under første trimester og øker under andre og tredje trimester. Diabetikere skal anbefales å ta kontakt med sin lege hvis de er gravide eller planlegger å bli gravide. God glukosekontroll samt overvåkning av allmenntilstanden er meget viktig hos gravide diabetikere.

Diabetikere som ammer kan ha behov for regulering av insulindosen og/eller dietten.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Pasientens konsentrasjons- og reaksjonsevne kan svekkes som følge av hypoglykemi. Dette kan utgjøre en risiko i situasjoner hvor disse egenskapene er spesielt viktige (f.eks. ved bilkjøring eller ved betjening av maskiner).

Pasienter bør rådes til å ta forhåndsregler for å unngå hypoglykemi i forbindelse med bilkjøring. Dette er spesielt viktig for pasienter som har nedsatt evne til å merke varselsymptomer på hypoglykemi eller har hyppige tilfeller av hypoglykemi. Hvorvidt bilkjøring er tilrådelig bør overveies i slike tilfeller.

4.8Bivirkninger

Hypoglykemi er den hyppigste bivirkning ved insulinbehandling av diabetikere. Alvorlig hypoglykemi kan medføre bevisstløshet og i ekstreme tilfeller død. Frekvens for hypoglykemi angis ikke, ettersom hypoglykemi er resultat av både insulindose og andre faktorer som for eksempel pasientens diett og aktivitet

Lokale allergiske reaksjoner er vanlige (1/100 til <1/10). Rødhet, hevelse og kløe oppstår av og til på injeksjonsstedet. Dette går vanligvis over i løpet av få dager til få uker. I noen tilfeller kan denne reaksjonen relateres til andre faktorer enn insulinet, som f.eks. overfølsomhet for hudrensemiddel eller dårlig injeksjonsteknikk. Systemisk allergi, som er sjelden (1/10 000 til <1/1000), men potensielt mer alvorlig, er en generalisert overfølsomhet overfor insulin som kan gi utslett over hele kroppen, åndenød, tungpustethet, blodtrykksfall, rask puls eller svette. Alvorlige tilfeller av generalisert allergi kan være livstruende.

Lipodystrofi på injeksjonsstedet er mindre vanlig (1/1000 til <1/100).

Tilfeller av ødem er rapportert ved insulinbehandling, spesielt der dårlig metabolsk kontroll forbedres ved intensivert insulinbehandling.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det foreligger ingen spesifikke definisjoner på overdosering av insulin da serum glukosekonsentrasjonen er et resultat av komplekse interaksjoner mellom insulinnivå, glukosetilgjengelighet og andre metabolske prosesser. Hypoglykemi kan opptre som følge av for høy insulinaktivitet i forhold til matinntak og energiomsetning.

Hypoglykemi kan vise seg ved sløvhet, forvirring, hjertebank, hodepine, svette og oppkast.

Milde hypoglykemiske episoder vil respondere på peroral administrasjon av glukose, eller andre sukker eller sukkerholdige produkter.

Moderat alvorlig hypoglykemi kan behandles med intramuskulær eller subkutan administrering av glukagon, etterfulgt av peroral administrasjon av karbohydrater når pasientens tilstand gjør det mulig. Pasienter som ikke reagerer på glukagon, skal gis intravenøs glukose.

Hvis pasienten er bevisstløs, skal glukagon gis intramuskulært eller subkutant. Glukose skal gis intravenøst dersom glukagon ikke er tilgjengelig eller hvis pasienten ikke reagerer på glukagon. Pasienten skal gis noe å spise så snart han/hun kommer til bevissthet.

Vedvarende inntak av karbohydrater samt observasjon kan være nødvendig fordi hypoglykemi kan inntreffe igjen etter tilsynelatende klinisk rekonvalesens.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: middels-langsomtvirkende insulinanalog. ATC-kode: A10A C04

Den primære effekt av insulin lispro er regulering av glukosemetabolismen.

I tillegg har insulin flere anabole og antikatabolske effekter i ulike vevstyper. I muskelvev økes glykogen-, fettsyre-, glyserol- og proteinsyntese og aminosyreopptak, mens glykogenolyse, glukoneogenese, ketogenese, lipolyse, proteinkatabolisme og aminosyreutskillelse synker.

Liprolog Basal har en aktivitetsprofil som er veldig lik den for basal insulin (NPH) over en 15 timers periode.

Den glukodynamiske respons på insulin lispro påvirkes ikke av nedsatt nyre- eller leverfunksjon. De glukodynamiske forskjellene mellom insulin lispro og oppløselig human insulin målt ved en glukose clamp prosedyre ble opprettholdt over varierende grader av nedsatt nyrefunksjon.

Insulin lispro har vist seg å være ekvipotent med humant insulin på molar basis, mens effekten er hurtigere innsettende og virketiden kortere.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Liprolog Basal har en forlenget absorpsjonsprofil, og maksimal insulinkonsentrasjon oppnås ca

6 timer etter dosering. Når man vurderer den kliniske relevansen av disse kinetiske forholdene, er det mer relevant å undersøke glukoseomsetningskurvene.

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon sees en hurtigere absorpsjon av insulin lispro i forhold til oppløselig human insulin. Hos pasienter med type 2-diabetes var de farmakokinetiske forskjellene mellom insulin lispro og oppløselig human insulin generelt opprettholdt ved varierende grad av nedsatt nyrefunksjon, og var uavhengig av nyrefunksjonen. Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon

sees en raskere absorpsjon og eliminasjon av insulin lispro sammenlignet med oppløselig human insulin.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

In vitro undersøkelser som inkluderer binding til insulinreseptorer og påvirkning av celler i vekst, har vist at insulin lispro virker på en tilsvarende måte som humant insulin. Studier viser også at dissosiasjon fra insulinreseptoren har vist seg å være den samme for insulin lispro som for human insulin. Akutte, 1 måneds og 12 måneders toksikologitester viste ingen signifikante effekter.

Insulin lispro forårsaket ikke svekket fruktbarhet, embryotoksisitet eller teratogenisitet i dyrestudier.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Protaminsulfat m-kresol (1,76 mg/ml) Fenol (0,80 mg/ml) Glyserol

Dinatriumfosfatheptahydrat Sinkoksid

Vann til injeksjonsvæsker

Saltsyre og natriumhydroksid kan benyttes til å justere pH til 7,0-7,8.

6.2Uforlikeligheter

Blanding av Liprolog Basal med andre insuliner er ikke studert. Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn Liprolog.

6.3Holdbarhet

Uåpnet ferdigfylt penn

2 år.

Etter anbrudd

21 dager

6.4Oppbevaringsbetingelser

Uåpnet ferdigfylt penn

Oppbevares i kjøleskap (2 °C-8 °C). Skal ikke fryses. Skal ikke utsettes for sterk varme eller direkte sollys.

Etter anbrudd

Oppbevares under 30 °C. Skal ikke oppbevares i kjøleskap. Den ferdigfylte pennen skal ikke oppbevares med kanylen på.

6.5 Emballasje (type og innhold) og spesielt utstyr for bruk, administrering eller implantasjon

Oppløsningen oppbevares i Type 1 flintglass sylinderampuller, forseglet med butyl eller halobutyl plater og stempelhoder og sikret med aluminiumsforseglinger. Dimeticon eller silikon emulsjon kan ha blitt brukt til behandling av stemplene og/eller sylinderampullene i glass. Sylinderampullene er forseglet i en ferdigfylt engangspenn, kalt ”Pennen”. Kanyler følger ikke med.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

5 x 3 ml Liprolog Basal 100 enheter/ml KwikPenner.

2 x (5 x 3 ml) Liprolog Basal 100 enheter/ml KwikPenner.

6.6Instruksjoner vedrørende destruksjon

Ubrukt produkt eller overflødig materiale skal kastes i henhold til lokale bestemmelser.

Instruksjoner vedrørende bruk og håndtering

For å hindre overføring av sykdommer skal hver penn kun benyttes til én og samme pasient, selv om kanylen skiftes.

KwikPennen bør rulles i håndflaten ti ganger og deretter vendt 180o ti ganger rett før bruk for å resuspendere insulinet. Roter til suspensjonen ser jevnt uklar og melkeaktig ut. Gjenta prosedyren til innholdet er blandet. Sylinderampuller inneholder små glasskuler for å lette blandingen. Ikke rist kraftig da dette kan gi skum som gjør det vanskelig å måle opp korrekt dose.

Sylinderampullene bør kontrolleres ofte og skal ikke brukes hvis klumper av stoff eller faste, hvite partikler er klistret til bunnen eller veggen slik at sylinderampullene ser frosne ut.

Håndtering av ferdigfylt penn

Bruksanvisningen i pakningsvedlegget må leses nøye før KwikPen tas i bruk. KwikPen skal brukes som anbefalt i bruksanvisningen.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nederland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/01/195/026

5 x 3 ml Liprolog Basal 100 enheter/ml KwikPen

EU/1/01/195/027

2 x (5 x 3 ml) Liprolog Basal 100 enheter/ml KwikPen

9.MT-DATO FOR FØRSTE GANG/SISTE FORNYELSE

Dato for første MT: 1. august 2001

Dato for siste fornyelse: 1. august 2006

10.OPPDATERINGSDATO

1.LEGEMIDLETS NAVN

Liprolog 200 enheter/ml, injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Liprolog 200 enheter

En ml oppløsning inneholder 200 enheter (ekvivalent til 6,9 mg) insulin lispro* Hver penn inneholder 600 enheter insulin lispro i 3 ml oppløsning.

*produsert i E.coli ved rekombinant DNA-teknologi.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning. KwikPen

Klar, fargeløs, vandig oppløsning.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Til behandling av voksne med diabetes mellitus som krever insulin for å opprettholde normal glukose homøostase. Liprolog 200 enheter/ml KwikPen er også indisert til initiell stabilisering av diabetes mellitus.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Dosen skal bestemmes av legen i henhold til pasientens behov.

Liprolog kan gis umiddelbart før måltider. Når det er nødvendig, kan Liprolog gis umiddelbart etter måltider. LiprologLiprolog

Liprolog har en hurtig innsettende virkning og en kortere virkningstid (2-5 timer) enn vanlig insulin, ved subkutan injeksjon. Den raskt innsettende effekten gjør at en Liprolog-injeksjon kan gis tett opptil et måltid. Tid-effekt kurven for insulin kan variere betydelig både fra person til person og på ulike tidspunkt hos samme person. Den hurtige innsettende virkningen i forhold til humant insulin er uavhengig av injeksjonssted. Virkningstiden for Liprolog avhenger Liprolog av dose, injeksjonssted, blodtilførsel, temperatur og fysisk aktivitet.

I samråd med lege, kan Liprolog administreres sammen med langtidsvirkende insulin eller med orale sulfonylurea legemidler.

Liprolog 100 enheter/ml KwikPen og Liprolog 200 enheter/ml KwikPen

Liprolog KwikPen er tilgjengelig i to styrker. For begge insulinpennene skal den ønskede dosen innstilles i enheter. De to ferdigfylte pennene, Liprolog 100 enheter/ml KwikPen og Liprolog 200 enheter/ml KwikPen leverer 1–60 enheter i trinn på 1 enhet i én enkelt injeksjon. Antall enheter vises i pennens doseringsvindu, uansett styrke, og det skal ikke foretas noen omregning av dosen når en pasient går over til en ny styrke.

Liprolog 200 enheter/ml KwikPen bør begrenses til behandling av diabetes hos voksne som trenger daglige doser høyere enn 20 enheter hurtigvirkende insulin. Insulin lispro-oppløsningen, som inneholder 200 enheter/ml, skal ikke trekkes opp fra den ferdigfylte pennen (KwikPen) eller blandes med noe annet insulin (se pkt. 4.4 og pkt. 6.2 ).

Spesielle populasjoner

Redusert nyrefunksjon

Insulinbehovet kan være redusert ved nedsatt nyrefunksjon.

Redusert leverfunksjon

Insulinbehovet kan være redusert ved nedsatt leverfunksjon på grunn av redusert glukoneogenesekapasitet og redusert insulinnedbrytning. Imidlertid kan det hos pasienter med kronisk nedsatt leverfunksjon være økt insulinresistens som medfører et økt insulinbehov.

Administrasjonsmåte

Liprolog oppløsning gis subkutant.

Subkutan administrasjon bør foretas i overarm, lår, sete eller buk. Injeksjonssted skal varieres slik at samme sted ikke brukes mer enn ca. 1 gang per måned.

Forsiktighet må utvises for å unngå at Liprolog injiseres i en blodåre. Injeksjonsstedet skal ikke masseres etter injeksjonen. Pasienten må få opplæring i riktig injeksjonsteknikk.

Bruk ikke Liprolog 200 enheter/ml KwikPen, injeksjonsvæske, oppløsning, i insulin infusjonspumpe.

Bruk ikke Liprolog 200 enheter/ml KwikPen, injeksjonsvæske, oppløsning, intravenøst.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Hypoglykemi.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Bytte til annen type insulin.

Overføring av en pasient til en annen type insulin eller et annet varemerke bør skje under nøye medisinsk veiledning. Endringer i styrke, varemerke (produsent), type (vanlig, NPH, sinkinsulin, etc.), art (animalsk, humant, human insulinanalog), og/eller fremstillingsmetode (rekombinant DNA versus animalsk fremstilt insulin) kan resultere i behov for dosejustering. Ved bruk av hurtigvirkende insulin må pasienter som også bruker basalinsulin optimalisere dosen av begge insuliner, for å oppnå bedret glukosekontroll gjennom hele døgnet, spesielt nattlig/fastende glukosekontroll.

Hypoglykemi og hyperglykemi

Diabetes over lengre tid, intensiv insulinterapi, diabetisk nervesykdom eller behandling med legemidler som betablokkere er tilstander som kan forandre eller minske de tidlige varselsymptomene på hypoglykemi.

Enkelte pasienter som har hatt hypoglykemiske reaksjoner etter skifte fra animalsk til human insulin, har opplyst at de tidlige varselsymptomene var mindre tydelige eller forskjellige fra det de opplevde med tidligere benyttet insulin. Hypoglykemiske eller hyperglykemiske reaksjoner som ikke korrigeres, kan føre til tap av bevissthet, koma eller død.

Bruk av for lave doser eller seponering av behandlingen vil, spesielt hos insulinavhengige diabetikere, kunne medføre hyperglykemi eller diabetisk ketoacidose; tilstander som er potensielt dødelige.

Insulinbehov og dosejustering

Behovet for insulin kan økes ved sykdom eller følelsesmessige belastninger.

Justering av insulindosen kan også være nødvendig hvis pasienten øker den daglige fysiske aktiviteten eller foretar en kostendring. Trening umiddelbart etter måltid kan øke risikoen for hypoglykemi.

Hypoglykemi, hvis dette forekommer, opptrer tidligere ved bruk av Liprolog sammenlignet med oppløselig human insulin grunnet farmakodynamikken til hurtigvirkende insulinanaloger.

Kombinasjon av Liprolog med pioglitazon:

Tilfeller av hjertesvikt er rapportert når pioglitazon er brukt i kombinasjon med insulin, særlig hos pasienter med risikofaktorer for å utvikle hjertesvikt. Ved kombinasjonsbehandling med pioglitazon og Liprolog bør dette vurderes, og pasientene bør følges opp med tanke på utvikling av symptomer for hjertesvikt, vektøkning og væskeretensjon/ødem. Pioglitazon bør seponeres hvis forverring av slike symptomer oppstår.

Veiledning for bruk og håndtering

For å hindre overføring av sykdommer skal hver penn kun benyttes til én og samme pasient, selv om kanylen skiftes.

Unngå medisineringsfeil ved bruk av insulin lispro (200 enheter/ml) i ferdigfylt penn:

Insulin lispro injeksjonsvæske, oppløsning, som inneholder 200 enheter/ml skal ikke overføres fra den ferdigfylte pennen, KwikPen, til en sprøyte. Merkingen på insulinsprøyten vil ikke angi dosen korrekt. Overdosering kan føre til alvorlig hypoglykemi. Insulin lispro injeksjonsvæske, oppløsning, som inneholder 200 enheter/ml skal ikke overføres fra KwikPen til noe annet utstyr for administrering av insulin. Dette gjelder også insulin infusjonspumper. Pasienter skal instrueres i å alltid kontrollere insulinetiketten før injeksjon for å unngå forveksling av de to ulike styrkene på Liprolog eller andre insulinprodukter.

Hjelpestoffer

Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per dose. Dette betyr at det er tilnærmet ”natriumfritt”.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Insulinbehovet kan økes av legemidler med hyperglykemisk effekt, som f.eks. perorale antikonseptiva, kortikosteroider eller tyroideahormon substitusjonsterapi, danazol, beta2-reseptorstimulerende midler (som ritodrin, salbutamol, terbutalin).

Insulinbehovet kan være nedsatt under samtidig behandling med legemidler med hypoglykemisk aktivitet, f.eks. perorale antidiabetika, salisylater (f.eks. acetylsalisylsyre), sulfapreparater, visse antidepressiva (MAO-hemmere, selektive serotonin reopptakshemmere), visse ACE-hemmere (kaptopril, enalapril), angiotensin II-reseptorblokkere, betablokkere, oktreotid eller alkohol.

Pasienten bør konferere med legen hvis andre legemidler tas i tillegg til Liprolog 200 enheter/ml KwikPen (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Data fra et stort antall eksponerte graviditeter indikerte ikke bivirkninger av insulin lispro i forbindelse med graviditeten eller for fostere/nyfødte.

Det er viktig å opprettholde god kontroll med insulinbehandlede pasienter (insulinavhengig eller svangerskapsbetinget diabetes) under graviditeten. Insulinbehovet nedsettes vanligvis under første trimester og øker under andre og tredje trimester. Diabetikere skal anbefales å ta kontakt med sin lege hvis de er gravide eller planlegger å bli gravide. God glukosekontroll samt overvåkning av allmenntilstanden er meget viktig hos gravide diabetikere.

Amming

Diabetikere som ammer kan ha behov for regulering av insulindosen og/eller dietten.

Fertilitet

Insulin lispro forårsaket ikke redusert fertilitet i dyrestudier (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Pasientens konsentrasjons- og reaksjonsevne kan svekkes som følge av hypoglykemi. Dette kan utgjøre en risiko i situasjoner hvor disse egenskapene er spesielt viktige (f.eks. ved bilkjøring eller ved bruk av maskiner).

Pasienter bør rådes til å ta forhåndsregler for å unngå hypoglykemi i forbindelse med bilkjøring. Dette er spesielt viktig for pasienter som har nedsatt evne til å merke varselsymptomer på hypoglykemi eller har hyppige tilfeller av hypoglykemi. Hvorvidt bilkjøring er tilrådelig bør overveies i slike tilfeller.

4.8Bivirkninger

Sammendrag over sikkerhetsprofil

Hypoglykemi er den hyppigste bivirkning ved behanding med insulin lispro hos pasienter med diabetes. Alvorlig hypoglykemi kan medføre bevisstløshet og i ekstreme tilfeller død. Frekvens for hypoglykemi angis ikke, ettersom hypoglykemi er resultat av både insulindose og andre faktorer som for eksempel pasientens diett og aktivitet.

Oppsummering av bivirkninger i tabellform

Bivirkninger relatert til legemidlet i kliniske studier er listet nedenfor iflg. MedDRA terminologi for organklasse og synkende insidens (svært vanlige: ≥ 1/10, vanlige: ≥ 1/100 til <1/10, mindre vanlige: ≥ 1/1000 til <1/100, sjeldne: ≥ 1/10 000 til <1/1000, svært sjeldne: ≤ 1/10 000.

Innen hver frekvensgruppe vises bivirkningene etter synkende alvorlighet.

MedDRA

Svært

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært

organklassesystem

vanlige

 

vanlige

 

sjeldne

Forstyrrelser i immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lokal allergisk

 

X

 

 

 

reaksjon

 

 

 

 

 

Systemisk allergisk

 

 

 

X

 

reaksjon

 

 

 

 

 

Hud- og underhudssykdommer

 

 

 

 

Lipodystrofi

 

 

X

 

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Lokale allergiske reaksjoner

Lokale allergiske reaksjoner er vanlige. Rødhet, hevelse og kløe oppstår av og til på injeksjonsstedet. Dette går vanligvis over i løpet av få dager til få uker. I noen tilfeller kan denne reaksjonen relateres til andre faktorer enn insulinet, som f.eks. overfølsomhet for hudrensemiddel eller dårlig injeksjonsteknikk.

Systemiske allergiske reaksjoner

Systemiske allergiske reaksjoner, som er sjeldne, men potensielt mer alvorlig, er en generalisert overfølsomhet overfor insulin som kan gi utslett over hele kroppen, åndenød, tungpustethet, blodtrykksfall, rask puls eller svette. Alvorlige tilfeller av generalisert allergi kan være livstruende.

Lipodystrofi

Lipodystrofi på injeksjonsstedet er mindre vanlig.

Ødem

Tilfeller av ødem er rapportert ved insulinbehandling, spesielt der dårlig metabolsk kontroll forbedres ved intensivert insulinbehandling.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det foreligger ingen spesifikke definisjoner på overdosering av insulin da serum glukosekonsentrasjonen er et resultat av komplekse interaksjoner mellom insulinnivå, glukosetilgjengelighet og andre metabolske prosesser. Hypoglykemi kan opptre som følge av for høy insulinaktivitet i forhold til matinntak og energiomsetning.

Hypoglykemi kan vise seg ved sløvhet, forvirring, hjertebank, hodepine, svette og oppkast.

Milde hypoglykemiske episoder vil respondere på peroral administrasjon av glukose, eller andre sukker eller sukkerholdige produkter.

Moderat alvorlig hypoglykemi kan behandles med intramuskulær eller subkutan administrering av glukagon, etterfulgt av peroral administrasjon av karbohydrater når pasientens tilstand gjør det mulig. Pasienter som ikke reagerer på glukagon, skal gis intravenøs glukose.

Hvis pasienten er bevisstløs, skal glukagon gis intramuskulært eller subkutant. Glukose skal gis intravenøst dersom glukagon ikke er tilgjengelig eller hvis pasienten ikke reagerer på glukagon. Pasienten skal gis noe å spise så snart han/hun kommer til bevissthet.

Vedvarende inntak av karbohydrater samt observasjon kan være nødvendig fordi hypoglykemi kan inntreffe igjen etter tilsynelatende klinisk rekonvalesens.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler til diabetesbehandling. Insulin og analoger til injeksjon, hurtigvirkende.ATC-kode: A10A B04

Den primære effekt av insulin lispro er regulering av glukosemetabolismen.

I tillegg har insulin flere anabole og antikatabolske effekter i ulike vevstyper. I muskelvev økes glykogen-, fettsyre-, glyserol- og proteinsyntese og aminosyreopptak, mens glykogenolyse, glukoneogenese, ketogenese, lipolyse, proteinkatabolisme og aminosyreutskillelse synker.

Insulin lispro har en rask innsettende effekt (ca. 15 minutter) og kan gis umiddelbart før et måltid (0- 15 minutter før måltidet) sammenlignet med vanlig insulin (30 til 45 minutter før). Insulin lispro gir raskere effekt og har kortere virkningstid (2-5 timer) sammenlignet med vanlig insulin.

Kliniske studier på pasienter med type 1- og type 2 diabetes har vist redusert postprandial hyperglykemi med insulin lispro sammenlignet med humant insulin.

Virkningstiden av insulin lispro kan variere både fra person til person og på forskjellige tidspunkter hos samme person og avhenger av dose, injeksjonssted, blodgjennomstrømning, temperatur og fysisk aktivitet. Den typiske virkningsprofilen etter subkutan injeksjon er vist nedenfor.

Figur 1

 

 

 

 

 

 

Insulin

 

 

 

 

 

 

Lispro

 

 

 

 

 

 

Humulin R

Hypoglykemisk

 

 

 

 

 

 

Aktivitet

 

 

 

 

 

 

Tid (Timer)

Kurvene (figur 1) viser den relative mengde glukose over tid som er nødvendig for å opprettholde blodglukosekonsentrasjoner nær fastende nivå. Dette er en indikator på effekten av insulinene (100 enheter/ml) på glukosemetabolismen, målt over tid.

De farmakodynamiske responsene på insulin lispro 200 enheter/ml, injeksjonsvæske, oppløsning, tilsvarer de som er sett for insulin lispro 100 enheter/ml injeksjonsvæske, oppløsning, etter subkutan administrasjon av én enkelt dose med 20 enheter til friske frivillige som vist i kurven nedenfor (figur 2).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insulin lispro 200 enheter/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insulin lispro 100 enheter/ml

 

 

 

 

 

Glukose 500 infusjonshast

ighet 400 (mg/min)

Tid (timer)

Figur 2: Aritmetisk gjennomsnittlig glukose infusjonshastighet vs. tid etter subkutan administrasjon av 20 enheter med insulin lispro 200 enheter/ml eller insulin lispro 100 enheter/ml

Kliniske studier har vist at for pasienter med type 2 diabetes med maksimal dosering av sulfonylurea, vil tilleggsbehandling med insulin lispro redusere HbA1c signifikant sammenlignet med sulfonylurea alene. Reduksjonen i HbA1c forventes også for andre insulin-produkter som f.eks oppløselig eller isofan insulininjeksjonsvæske.

Kliniske studier i pasienter med type 1- og type 2 diabetes har demonstrert reduksjon i antall episoder av nattlig hypoglykemi med insulin lispro sammenlignet med humant insulin. I noen studier var reduksjonen i nattlige hypoglykemier forbundet med en økning i hypoglykemier på dagen.

Den glukodynamiske respons på insulin lispro påvirkes ikke av nedsatt nyre- eller leverfunksjon. De glukodynamiske forskjellene mellom insulin lispro og oppløselig human insulin målt ved en glukose clamp-prosedyre ble opprettholdt over varierende grader av nedsatt nyrefunksjon.

Insulin lispro har vist seg å være ekvipotent til humant insulin på molar basis, mens effekten er hurtigere innsettende og virketiden kortere.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Farmakokinetikken for insulin lispro avspeiler rask absorpsjon og oppnåelse av maksimal plasmakonsentrasjon 30-70 minutter etter subkutan injeksjon. Når man vurderer den kliniske relevansen av disse kinetiske forholdene, er det mer relevant å undersøke glukoseomsetningskurvene (som beskrevet i avsnitt 5.1).

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon sees en hurtigere absorpsjon av insulin lispro i forhold til oppløselig human insulin. Hos pasienter med type 2-diabetes var de farmakokinetiske forskjellene mellom insulin lispro og oppløselig human insulin generelt opprettholdt ved varierende grad av nedsatt nyrefunksjon, og var uavhengig av nyrefunksjonen. Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon sees en raskere absorpsjon og eliminasjon av insulin lispro sammenlignet med oppløselig human insulin.

Insulin lispro 200 enheter/ml injeksjonsvæske, oppløsning, var bioekvivalent til insulin lispro 100 enheter/ml injeksjonsvæske, oppløsning, etter subkutan administrasjon av én enkelt dose med 20 enheter til friske frivillige. Tid til maksimal konsentrasjon var den samme for begge formuleringene.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

In vitro undersøkelser som inkluderer binding til insulinreseptorer og påvirkning av celler i vekst, har vist at insulin lispro virker på en tilsvarende måte som humant insulin. Studier viser også at dissosiasjon fra insulinreseptoren har vist seg å være den samme for insulin lispro som for humant insulin. Akutte, 1 måneds og 12 måneders toksikologitester viste ingen signifikant effekt.

Insulin lispro forårsaket ikke redusert fertilitet, embryotoksisitet eller teratogenisitet i dyrestudier.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Metakresol

Glyserol

Trometamol

Sinkoksid

Vann til injeksjonsvæsker

Saltsyre og natriumhydroksid (for å justere pH).

6.2Uforlikeligheter

Dette legemidletLiprolog må ikke blandes med noe annet insulin eller annet legemiddel. LiprologInjeksjonsoppløsningen skal ikke fortynnes.

6.3Holdbarhet

Uåpnet ferdigfylt penn

3 år.

Etter anbrudd

28 dager.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Uåpnet ferdigfylt penn

Oppbevares i kjøleskap (2°C – 8°C) (i kjøleskap). Skal ikke fryses. Skal ikke utsettes for sterk varme eller direkte sollys.

Etter anbrudd

Oppbevares under 30°C. Skal ikke oppbevares i kjøleskap. Den ferdigfylte pennen skal ikke oppbevares med kanylen på.

6.5Emballasje (type og innhold)

Type I glass sylinderampuller, forseglet med klorobutyl plater og stempelhoder og sikret med aluminiumsforseglinger. Dimeticon- eller silikon emulsjon kan brukes til behandling av stemplene og/eller sylinderampullene i glass. Sylinderampullene, som inneholder 600 enheter insulin lispro (200 enheter/ml), er forseglet i en ferdigfylt engangs injeksjonspennsprøyte. Kanyler følger ikke med.

5 ferdigfylte penner á 3 ml

Flerpakning med 10 (2 pakninger á 5) ferdigfylte penner á 3 ml

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført .

6.6Instruksjoner vedrørende destruksjon og annen håndtering

Instruksjoner vedrørende bruk og håndtering

For å hindre overføring av sykdommer skal hver penn kun benyttes til én og samme pasient, selv om kanylen skiftes.

Oppløsningen i Liprolog-pennen skal være klar og fargeløs. Liprolog-pennen skal ikke brukes hvis oppløsningen virker uklar, tyktflytende eller er lett misfarget eller hvis man ser partikler i væsken.

Håndtering av ferdigfylt penn

Bruksanvisningen i pakningsvedlegget må leses nøye før KwikPen tas i bruk. KwikPen skal brukes som anbefalt i bruksanvisningen.

Ubrukt produkt eller overflødig materiale skal kastes i henhold til lokale bestemmelser.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nederland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/96/007/028

EU/1/96/007/029

9.MT-DATO FOR FØRSTE GANG/SISTE FORNYELSE

Dato for første MT: 01. august 2001

Dato for siste fornyelse: 01. august 2006

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettsidene til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter