Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lonquex (lipegfilgrastim) – Preparatomtale - L03AA14

Updated on site: 08-Oct-2017

Medikamentets navnLonquex
ATC-kodeL03AA14
Stofflipegfilgrastim
ProdusentSicor Biotech UAB

▼ Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Lonquex 6 mg injeksjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ferdigfylte sprøyte inneholder 6 mg lipegfilgrastim* i 0,6 ml oppløsning.

Én ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 10 mg lipegfilgrastim.

Virkestoffet er et kovalent konjugat av filgrastim** med metoksypolyetylenglykol (PEG) via en karbohydratkobler.

*Dette er kun basert på proteininnhold. Konsentrasjonen er 20,9 mg/ml (dvs. 12,6 mg per ferdigfylte sprøyte) hvis PEG-delen og karbohydratkobleren er inkludert.

**Filgrastim (rekombinant metionyl human granulocyttkoloni-stimulerende faktor [G-CSF]) produseres i Escherichia coli-celler ved rekombinant DNA-teknologi.

Effekten av dette legemidlet skal ikke sammenlignes med effekten av andre pegylerte eller ikke- pegylerte proteiner i den samme terapeutiske gruppen. For mer informasjon, se pkt. 5.1.

Hjelpestoffer med kjent effekt

Én ferdigfylt sprøyte inneholder 30 mg sorbitol.

Én ferdigfylt sprøyte inneholder mindre enn 1 mmol (23 mg) natrium.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske (injeksjon), oppløsning

Klar, fargeløs oppløsning

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

For kortere varighet av nøytropeni og redusert forekomst av febril nøytropeni hos voksne pasienter behandlet med cytotoksisk kjemoterapi mot malignitet (med unntak av kronisk myelogen leukemi og myelodysplastiske syndromer).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Lonquex bør initieres og overvåkes av lege med erfaring innen onkologi eller hematologi.

Dosering

Én 6 mg dose (én ferdigfylt sprøyte med Lonquex) av lipegfilgrastim anbefales for hver kjemoterapisyklus, gitt omtrent 24 timer etter cytotoksisk kjemoterapi.

Spesielle populasjoner

Eldre pasienter

Kliniske studier med et begrenset antall eldre pasienter, avdekket ingen aldersrelatert forskjell på effekten eller sikkerhetsprofilen til lipegfilgrastim. Det er derfor ikke nødvendig med noen dosejustering for eldre.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

For tiden tilgjengelige data er beskrevet i pkt. 5.2, men ingen doseringsanbefalinger kan gis.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

For tiden tilgjengelige data er beskrevet i pkt. 5.2, men ingen doseringsanbefalinger kan gis.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Lonquex hos barn og ungdom under 17 år har ennå ikke blitt fastslått. For tiden tilgjengelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2.

Administrasjonsmåte

Oppløsningen injiseres subkutant (s.c.). Injeksjonene bør gis i buken, overarmen eller låret.

For instruksjoner vedrørende håndtering av dette legemidlet før administrering, se pkt. 6.6.

Egenadministrering av Lonquex bør kun utføres av godt motiverte pasienter med tilstrekkelig opplæring og med tilgang på fagkyndig rådgivning. Den første injeksjonen med Lonquex bør utføres under direkte medisinsk oppsyn.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Generelt

Sikkerhet og effekt av Lonquex er ikke undersøkt hos pasienter som gjennomgår høydose kjemoterapi. Lonquex bør ikke benyttes til å øke dosen av cytotoksisk kjemoterapi utover etablert doseringsregime.

For å forbedre sporingen, skal handelsnavnet på og produksjonsnummeret av administrert legemiddel noteres tydelig i pasientjournalen.

Allergiske reaksjoner og immunogenitet

Pasienter som er overfølsomme overfor G-CSF eller derivater har også en risiko for overfølsomhetsreaksjoner overfor lipegfilgrastim på grunn av mulig kryssreaksjon. Behandling med lipegfilgrastim skal ikke innledes hos disse pasientene på grunn av risikoen for kryssreaksjon.

De fleste biologiske legemidler fremkaller et visst responsnivå av anti-legemiddel-antistoff. Denne antistoffresponsen kan, i noen tilfeller, føre til bivirkninger eller tap av effekt. Dersom en pasient ikke responderer på behandlingen, bør pasienten gjennomgå videre evaluering.

Dersom det forekommer en alvorlig allergisk reaksjon, skal egnet behandling administreres, og pasienten skal følges opp grundig i flere dager.

Hematopoetisk system

Behandling med lipegfilgrastim utelukker ikke trombocytopeni og anemi forårsaket av myelosuppressiv kjemoterapi. Lipegfilgrastim kan også forårsake reversibel trombocytopeni (se

pkt. 4.8). Regelmessig måling av blodplatetallet og hematokrit anbefales. Det bør utvises varsomhet ved administrering av enkeltstående eller kombinerte kjemoterapimidler som er kjent for å forårsake alvorlig trombocytopeni.

Leukocytose kan forekomme (se pkt. 4.8). Det har ikke vært rapportert bivirkninger som direkte kan tilskrives leukocytose. En økning i hvite blodceller (leukocytter) stemmer overens med de farmakodynamiske effektene av lipegfilgrastim. Leukocyttallet bør måles regelmessig under behandlingen på grunn av de kliniske effektene av lipegfilgrastim og risiko for leukocytose. Hvis antallet hvite blodceller overskrider 50 x 109/l etter forventet nadirverdi, skal lipegfilgrastim seponeres umiddelbart.

Økt hematopoietisk aktivitet i benmargen som følge av behandling med vekstfaktor har vært satt i forbindelse med forbigående positive røntgenfunn i skjelettet. Dette må tas med i betraktningen når man tolker røntgenbilder.

Pasienter med myeloid leukemi eller myelodysplastiske syndromer

Granulocytt-kolonistimulerende faktor kan fremme vekst av myeloide celler og enkelte ikke-myeloide celler in vitro.

Sikkerhet og effekt av Lonquex er ikke undersøkt hos pasienter med kronisk myelogen leukemi, myelodysplastisk syndrom eller sekundær akutt myelogen leukemi, og Lonquex bør derfor ikke brukes hos disse pasientene. Spesiell forsiktighet bør utvises for å skille diagnosen blastcelle-transformasjon ved kronisk myelogen leukemi fra akutt myelogen leukemi.

Milt-relaterte bivirkninger

Generelt asymptomatiske tilfeller av splenomegali har vært rapportert etter administrasjon av lipegfilgrastim (se pkt. 4.8) og sjeldne tilfeller av miltruptur, inkludert tilfeller med dødelig utgang, har vært rapportert etter administrasjon av G-CSF (se pkt. 4.8). Miltstørrelsen må derfor overvåkes nøye (f.eks. ved klinisk undersøkelse, ultralyd). En miltruptur-diagnose bør vurderes hos pasienter som rapporterer om smerter i øvre del av venstre mageregion eller smerter ytterst i skulderen.

Pulmonale bivirkninger

Det er rapportert pulmonale bivirkninger, særlig interstitiell pneumoni, etter administrasjon av lipegfilgrastim (se pkt. 4.8). Pasienter som nylig har hatt lungeinfiltrater eller lungebetennelse kan være utsatt for høyere risiko.

Pulmonale symptomer som hoste, feber og dyspné i forbindelse med radiologiske tegn på lungeinfiltrater og svekkelse av lungefunksjon sammen med økt nøytrofiltall kan være tidlige tegn på akutt lungesvikt (ARDS) (se pkt. 4.8). I slike tilfeller bør Lonquex seponeres etter legens vurdering og passende behandling gis.

Vaskulære bivirkninger

Det er rapportert kapillærlekkasjesyndrom etter administrasjon av G-CSF eller derivater og det kjennetegnes av hypotensjon, hypoalbuminemi, ødem og hemokonsentrasjon. Pasienter som utvikler symptomer på kapillærlekkasjesyndrom, må monitoreres nøye og motta standard symptomatisk behandling, som kan inkludere behov for intensiv behandling (se pkt. 4.8).

Pasienter med sigdcelleanemi

Sigdcellekrise har vært satt i forbindelse med bruk av G-CSF hos pasienter med sigdcelleanemi (se pkt. 4.8). Leger bør derfor utvise forsiktighet når Lonquex gis til pasienter med sigdcelleanemi. De bør overvåke relevante kliniske parametre og laboratoriestatus og være oppmerksom på en mulig sammenheng mellom lipegfilgrastim og forstørrelse av milten og vaso-okklusjon.

Hypokalemi

Hypokalemi kan forekomme (se pkt. 4.4). For pasienter med økt risiko for hypokalemi på grunn av underliggende sykdom eller samtidige legemidler, anbefales det å overvåke kaliumnivået i serum nøye og substituere kalium om nødvendig.

Hjelpestoffer med kjent effekt

Dette legemidlet inneholder sorbitol. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse bør ikke ta dette legemidlet.

Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per ferdigfylte sprøyte, dvs. det er så godt som «natriumfritt».

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

På grunn av den potensielle følsomheten som myeloide celler med rask celledeling har ovenfor cytotoksisk kjemoterapi, bør Lonquex gis omtrent 24 timer etter cytotoksisk kjemoterapi. Samtidig bruk av lipegfilgrastim og et kjemoterapeutisk legemiddel har ikke vært evaluert hos pasienter. I dyremodeller har samtidig bruk av G-CSF og 5-fluorouracil (5-FU) eller andre antimetabolitter vist seg å forsterke myelosuppresjon.

Sikkerhet og effekt av Lonquex er ikke vurdert hos pasienter som får kjemoterapi som er forbundet med forsinket myelosuppresjon, f.eks. nitrosourea.

Muligheten for interaksjon med litium som også fremmer frigjøring av nøytrofile granulocytter er ikke spesifikt undersøkt. Det foreligger ingen evidens for at en slik interaksjon er farlig.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det er begrenset mengde data (utfallet av mindre enn 300 graviditeter) på bruk av lipegfilgrastim hos gravide kvinner. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet (se punkt. 5.3). Som et forsiktighetstiltak er det anbefalt å unngå bruk av Lonquex under graviditet.

Amming

Det er ukjent om lipegfilgrastim/metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. En risiko for spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre ved behandling med Lonquex.

Fertilitet

Det finnes ingen tilgjengelige data. Dyrestudier med G-CSF og derivater indikerer ingen skadelige effekter med hensyn på fertilitet (se punkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Lonquex har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

De hyppigst rapporterte bivirkningene var muskel- og skjelettsmerte. Muskel- og skjelettsmerten var vanligvis lett til moderat i alvorlighetsgrad, forbigående og kunne hos de fleste pasientene kontrolleres med vanlige analgetika.

Kapillærlekkasjesyndrom, som kan være livstruende hvis behandling forsinkes, har hovedsakelig blitt rapportert hos kreftpasienter som fikk kjemoterapi etter administrasjon av G-CSF eller derivater (se pkt. 4.4 og underpkt. "Beskrivelse av utvalgte bivirkninger" i pkt. 4.8).

Tabell over bivirkninger

Sikkerheten av lipegfilgrastim ble evaluert basert på resultater fra kliniske studier som inkluderte 506 pasienter og 76 friske frivillige behandlet minst én gang med lipegfilgrastim.

Bivirkningene oppført nedenfor i tabell 1 er klassifisert i henhold til organklassesystem. Frekvensgrupperinger er definert etter følgende konvensjon:

Svært vanlige:

≥ 1/10

Vanlige:

≥ 1/100 til < 1/10

Mindre vanlige: ≥ 1/1 000 til < 1/100

Sjeldne:

≥ 1/10 000 til < 1/1 000

Svært sjeldne:

< 1/10 000

Ikke kjent:

kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data.

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 1: Bivirkninger

 

 

Organklassesystem

Frekvens

Bivirkninger

Sykdommer i blod og lymfatiske

Vanlige

Trombocytopeni*

organer

Mindre vanlige

Leukocytose*, splenomegali

Forstyrrelser i immunsystemet

Mindre vanlige

Overfølsomhetsreaksjoner*

Stoffskifte- og

Vanlige

Hypokalemi*

ernæringsbetingede sykdommer

 

 

Nevrologiske sykdommer

Vanlige

Hodepine

Karsykdommer

Ikke kjent

Kapillærlekkasjesyndrom*

Sykdommer i

Mindre vanlige

Pulmonale bivirkninger*

respirasjonsorganer, thorax og

 

 

mediastinum

 

 

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige

Hudreaksjoner*

 

Mindre vanlige

Reaksjoner på injeksjonsstedet*

Sykdommer i muskler, bindevev

Svært vanlige

Muskel-/skjelettsmerter

og skjelett

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner

Vanlige

Brystsmerter

på administrasjonsstedet

 

 

Undersøkelser

Mindre vanlige

Økte blodverdier av

 

 

alkalinfosfatase* og

 

 

laktatdehydrogenase*

*Se avsnittet "Beskrivelse av utvalgte bivirkninger" nedenfor

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

 

Trombocytopeni og leukocytose har vært rapportert (se pkt. 4.4)

 

Splenomegali, generelt asymptomatisk, har vært rapportert (se pkt. 4.4)

Overfølsomhetsreaksjoner som allergiske hudreaksjoner, urtikaria, angioødem og alvorlige allergiske reaksjoner kan forekomme.

Hypokalemi har vært rapportert (se pkt. 4.4).

Det er rapportert pulmonale bivirkninger, særlig interstitiell pneumoni (se pkt. 4.4). Disse pulmonale bivirkningene kan også omfatte lungeødem, lungeinfiltrater, lungefibrose, respirasjonssvikt eller ARDS (se pkt. 4.4).

Hudreaksjoner som erytem og utslett kan forekomme.

Reaksjoner på injeksjonsstedet, deriblant fortykket hud på injeksjonsstedet og smerter på injeksjonsstedet kan forekomme.

De hyppigste bivirkningene er muskel- og skjelettsmerter som bensmerter og myalgi. Muskel- og skjelettsmerten var vanligvis lett til moderat i alvorlighetsgrad, forbigående og kunne hos de fleste pasientene kontrolleres med vanlige analgetika.

Reversibel, lett til moderat økning i alkalisk fosfatase og laktatdehydrogenase kan forekomme, uten tilknyttede kliniske effekter. Økning i alkalisk fosfatase og laktatdehydrogenase stammer sannsynligvis fra økningen av nøytrofiler.

Visse bivirkninger er ikke observert med lipegfilgrastim, men det er allment akseptert at de kan tilskrives G-CSF og derivater.

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

-Miltruptur, inkludert tilfeller med dødelig utgang (se pkt. 4.4)

-Sigdcellekrise hos pasienter med sigdcelleanemi (se pkt. 4.4)

Karsykdommer

-Kapillærlekkasjesyndrom

Tilfeller av kapillærlekkasjesyndrom er rapportert etter markedsføring etter administrasjon av G-CSF eller derivater. Disse har generelt oppstått hos pasienter med fremskredne, ondartede sykdommer, sepsis, som bruker flere kjemoterapilegemidler eller gjennomgår aferese (se pkt. 4.4).

Hud- og underhudssykdommer

-Akutt febril nøytrofil dermatose (Sweets syndrom)

-Kutan vaskulitt

Pediatrisk populasjon

Erfaringen hos barn er begrenset til en fase 1-enkeltdosestudie med 21 pediatriske pasienter i alderen 2 til < 18 år (se pkt. 5.1), som ikke indikerte en forskjell i sikkerhetsprofilen til lipegfilgrastim hos barn sammenlignet med voksne. Behandlingsrelaterte bivirkninger var ryggsmerter, knokkelsmerter og økte nøytrofiltall (1 hendelse hver).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet

i Annex V.

4.9Overdosering

Det er ingen erfaring med overdosering av lipegfilgrastim. Ved overdosering skal telling av hvite blodceller og blodplater utføres regelmessig og størrelsen på milten skal overvåkes nøye (f.eks. klinisk undersøkelse, ultralyd).

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Immunstimulanter, kolonistimulerende faktorer, ATC-kode: L03AA14

Virkningsmekanisme

Lipegfilgrastim er et kovalent konjugat av filgrastim og et enkelt metoksypolyetylenglykol (PEG)-molekyl via en karbohydratkobler bestående av glysin, N-acetylnevraminsyre og N-acetylgalaktosamin. Gjennomsnittlig molekylmasse er omtrent 39 kDa, hvor proteindelen utgjør omtrent 48 %. Human G-CSF er et glykoprotein som regulerer produksjon og frisetting av funksjonelle nøytrofiler fra benmargen. Filgrastim er et uglykosilert humant rekombinant metionyl- G-CSF. Lipegfilgrastim er en form av filgrastim som gir en forlenget frisetting på grunn av nedsatt clearance via nyrene. Lipegfilgrastim bindes til den humane G-CSF-reseptoren som filgrastim og pegfilgrastim.

Farmakodynamiske effekter

Lipegfilgrastim og filgrastim gir en markert økning av nøytrofiltall i perifert blod innen 24 timer, med små økninger i monocytter og/eller lymfocytter. Disse resultatene tyder på at G-CSF-delen av lipegfilgrastim gir forventet aktivitet av denne vekstfaktoren: stimulering av hematopoietiske progenitorcellers proliferasjon, differensiering til modne celler og frisetting til perifert blod. Denne effekten omfatter ikke bare nøytrofil linearitet, men strekker seg utover progenitorceller fra enkel linearitet og multi-lineariteter samt pluripotente hematopoietiske stamceller. G-CSF øker også den antibakterielle aktiviteten av nøytrofiler inkludert fagocytose.

Klinisk effekt og sikkerhet

Lipegfilgrastim gitt i én enkelt dose per syklus ble undersøkt i to pivotale, randomiserte, dobbeltblinde kliniske studier med pasienter som gjennomgikk myelosuppressiv kjemoterapi.

Den første, pivotale, kliniske fase III-studien XM22-03 var en aktivt kontrollert studie med

202 pasienter med brystkreft i stadium II-IV som gjennomgikk opptil 4 sykluser med kjemoterapi bestående av doksorubicin og docetaksel. Pasientene ble randomisert 1:1 for å få 6 mg lipegfilgrastim eller 6 mg pegfilgrastim. Studien viste non-inferioritet for 6 mg lipegfilgrastim mot 6 mg pegfilgrastim for det primære endepunktet, varighet av alvorlig nøytropeni (DSN) i første syklus av kjemoterapi (se tabell 2).

Tabell 2: DSN, alvorlig nøytropeni (SN) og febril nøytropeni (FN) i syklus 1 av studie XM22-03 (ITT)

 

 

Pegfilgrastim 6 mg

 

Lipegfilgrastim 6 mg

 

 

(n = 101)

 

(n = 101)

DSN

 

 

 

 

Gjennomsnittlig ± SD (d)

 

0,9 ± 0,9

 

0,7 ± 1,0

LS-gjennomsnitt

 

 

-0,186

95 % KI

 

 

-0,461 til 0,089

SN

 

 

 

 

Forekomst (%)

 

51,5

 

43,6

FN

 

 

 

 

Forekomst (%)

 

3,0

 

1,0

ITT = Intent-to-treat population

(Intensjon om å behandle populasjon

[alle randomiserte pasienter])

SD = Standard deviation (Standardavvik)

 

 

 

D = days (dager)

 

 

 

KI = Konfidensintervall

 

 

 

LS-gjennomsnitt (minste kvadrats gjennomsnittlig forskjell lipegfilgrastim – pegfilgrastim) og KI ut ifra multivariate Poisson-regresjonsanalyser

Den andre, pivotale, kliniske fase III- studien XM22-04 var en placebokontrollert studie med 375 pasienter med ikke-småcellet lungekreft som gjennomgikk opptil 4 sykluser med kjemoterapi

bestående av cisplatin og etoposid. Pasientene ble randomisert 2:1 for å få enten 6 mg lipegfilgrastim eller placebo. Resultatene av studien er presentert i tabell 3. Etter at hovedstudien var fullført, var dødsinsidensen 7,2 % (placebo) og 12,5 % (6 mg lipegfilgrastim), selv om den totale dødsinsidensen mellom placebo og lipegfilgrastim (44,8 % og 44,0 %; sikkerhetspopulasjonen) var tilnærmet lik etter en oppfølgingsperiode på 360 dager.

Tabell 3: DSN, SN og FN I syklus 1 av studie XM22-04 (ITT)

 

Placebo

 

Lipegfilgrastim 6 mg

 

(n = 125)

 

(n = 250)

FN

 

 

 

Forekomst (%)

5,6

 

2,4

95 % KI

 

0,121 til 1,260

p-verdi

 

0,1151

DSN

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig ± SD (d)

2,3 ± 2,5

0,6 ± 1,1

LS-gjennomsnitt

 

-1,661

95 % KI

 

-2,089 til -1,232

p-verdi

 

< 0,0001

SN

 

 

Forekomst (%)

59,2

32,1

FN

 

 

Forekomst (%)

5,6

2,4

Odds ratio

 

0,325

95 % KI

 

0,206 til 0,512

p-verdi

 

< 0,0001

LS-gjennomsnitt (minste kvadrats gjennomsnittlig forskjell lipegfilgrastim – placebo), KI og p-verdi ut ifra multivariate Poisson-regresjonsanalyser

Odds ratio (lipegfilgrastim / placebo), KI og p-verdi ut fra multivariat logistisk regresjonsanalyse

Immunogenitet

En analyse av anti-legemiddel-antistoff hos 579 pasienter og friske frivillige behandlet med lipegfilgrastim, 188 pasienter og friske frivillige behandlet med pegfilgrastim og 121 pasienter behandlet med placebo ble utført. Legemiddelspesifikke antistoffer oppstått etter behandlingsstart ble påvist hos 0,86 % av mottakerne av lipegfilgrastim, hos 1,06 % av mottakerne av pegfilgrastim og hos 1,65 % av mottakerne av placebo. Ingen nøytraliserende antistoffer mot lipegfilgrastim ble sett.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Lonquex i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved kjemoterapi-indusert nøytropeni og forebygging av kjemoterapi-indusert febril nøytropeni (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk). I en fase 1-studie med 21 barn i alderen 2 til 16 år med tumorer i Ewing-kategorien eller rabdomyosarkom, ble lipegfilgrastim administrert som en enkelt subkutan dose på 100 mikrog/kg (opptil maksimalt 6 mg, som er den faste dosen for voksne) 24 timer etter at den siste kjemoterapibehandlingen ble avsluttet i uke 1 av regimet. Forekomsten av FN varierte i henhold til alder (fra 14,3 % til 71,4 %), med den høyeste frekvensen i den eldste aldersgruppen. Bruken av tre forskjellige kjemoterapiregimer med varierende myelosuppressive effekter og aldersfordeling, kompliserte sammenligningen av effekten på tvers av gruppene. Se pkt. 4.2.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Generelt

Friske frivillige

I tre studier (XM22-01, XM22-05, XM22-06) med friske frivillige ble maksimal blodkonsentrasjon nådd etter en median på 30 til 36 timer og gjennomsnittlig terminal halveringstid var fra omtrent 32 til 62 timer etter én subkutan injeksjon med 6 mg lipegfilgrastim.

Etter subkutan injeksjon med 6 mg lipegfilgrastim på tre forskjellige steder (overarm, buk, lår) hos friske frivillige, var biotilgjengeligheten (maksimal konsentrasjon og arealet under kurven [AUC]) lavere etter subkutan injeksjon i låret enn ved subkutan injeksjon i buken og i overarmen. I denne begrensede studien XM22-06 var biotilgjengeligheten til lipegfilgrastim, og observerte forskjeller mellom injeksjonsstedene, høyere hos menn enn hos kvinner. Likevel var farmakodynamiske effekter omtrent like og uavhengig av kjønn og injeksjonssted.

Metabolisme

Lipegfilgrastim metaboliseres via intra- eller ekstracellulær nedbryting av proteolytiske enzymer. Lipegfilgrastim internaliseres av nøytrofiler (ikke-lineær prosess) og degraderes deretter inne i cellen av endogene proteolytiske enzymer. Den lineære mekanismen skyldes sannsynligvis ekstracellulær proteindegradering via nøytrofilelastase og andre plasmaproteaser.

Legemiddelinteraksjoner

In vitro-data tyder på at lipegfilgrastim har liten eller ingen direkte eller immunsystem-mediert effekt på CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9, CYP2C19- og CYP3A4/5-aktiviteten. Derfor er det ikke sannsynlig at lipegfilgrastim påvirker metabolismen via humane cytokrom P450-enzymer.

Spesielle populasjoner

Kreftpasienter

Ito studier (XM22-02 og XM22-03) med pasienter med brystkreft, som fikk kjemoterapi bestående av doksorubicin og docetaksel, ble gjennomsnittlige maksimale blodkonsentrasjoner på 227 og 262 ng/ml

nådd etter en median tid til maksimal konsentrasjon (tmax) på 44 og 48 timer. Gjennomsnittlig terminal halveringstid var omtrent 29 og 31 timer etter en enkelt subkutan injeksjon på 6 mg lipegfilgrastim i den første syklusen med kjemoterapi. Etter en enkelt subkutan injeksjon på 6 mg lipegfilgrastim under den fjerde syklusen, var maksimale blodkonsentrasjoner lavere enn det som ble sett i den første

syklusen (gjennomsnittlige verdier på 77 og 111 ng/ml) og ble nådd etter en median tmax på 8 timer. Gjennomsnittlige terminale halveringstider i den fjerde syklusen var omtrent 39 og 42 timer.

Ien studie (XM22-04) med pasienter med ikke-småcellet lungekreft som fikk kjemoterapi bestående av cisplatin og etoposid, ble en gjennomsnittlig maksimal blodkonsentrasjon på 317 ng/ml nådd etter

en median tmax på 24 timer, og gjennomsnittlig terminal halveringstid var omtrent 28 timer etter en enkelt subkutan injeksjon på 6 mg lipegfilgrastim under den første syklusen med kjemoterapi. Etter en enkelt subkutan injeksjon på 6 mg lipegfilgrastim under den fjerde syklusen, ble en gjennomsnittlig

maksimal blodkonsentrasjon på 149 ng/ml nådd etter en median tmax på 8 timer og gjennomsnittlig terminal halveringstid var omtrent 34 timer.

Lipegfilgrastim ser ut til hovedsakelig å elimineres via nøytrofilmediert clearance, som blir mettet ved høyere doser. Serumkonsentrasjonen av lipegfilgrastim synker langsomt under kjemoterapi-indusert forbigående nøytrofil nadirverdi og raskt ved påfølgende inntreden av nøytrofil gjenoppretting (se figur 1).

Figur 1: Profil for median serumkonsentrasjon av lipegfilgrastim og median ANC hos pasienter behandlet med kjemoterapi etter en enkelt injeksjon med lipegfilgrastim på 6 mg

Median serumkonsentrasjon av f lipegfilgrastim (ng/ml)

Lipegfilgrastim

ANC

Median ANC (x 109 celler/l)

Studiedager, injeksjon med lipegfilgrastim ved dag 0

Pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon

På grunn av den nøytrofilmedierte clearancemekanismen, er det ikke forventet at farmakokinetikken for lipegfilgrastim påvirkes av nedsatt nyre- eller leverfunksjon.

Eldre pasienter

Begrensede data indikerer at farmakokinetikken for lipegfilgrastim hos eldre pasienter (65 – 74 år) er omtrent som hos yngre pasienter. Det finnes ingen tilgjengelige farmakokinetiske data for pasienter ≥ 75 år.

Pediatrisk populasjon

I en fase 1-studie (se pkt. 5.1) med bruk av en 10 mg/ml oppløsning for subkutan injeksjon som ble spesielt utviklet for de pediatriske studiene, var gjennomsnittlig maksimal blodkonsentrasjon (Cmax) 243 ng/ml i gruppen 2 til < 6 år, 255 ng/ml i gruppen 6 til < 12 år og 224 ng/ml i gruppen 12 til < 18 år etter en enkelt subkutan injeksjon på 100 mikrog/kg (maksimalt 6 mg) lipegfilgrastim med den første kjemoterapisyklusen. De maksimale blodkonsentrasjonene ble nådd etter en median tid (tmax) på henholdsvis 23,9 timer, 30,0 timer og 95,8 timer. Se pkt. 4.2.

Overvektige pasienter

Det ble observert en tendens mot redusert eksponering for lipegfilgrastim ved økende vekt. Dette kan medføre redusert farmakodynamisk respons hos overvektige pasienter (> 95 kg). Ut fra tilgjengelige data kan derfor ikke påfølgende reduksjon av effekt ikke utelukkes.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved enkel og gjentatt dosering og lokal toleranse.

I en studie av reproduksjons- og utviklingstoksisitet hos kanin, ble det observert en økt forekomst av postimplantasjonstap og spontanabort ved høye doser med lipegfilgrastim, noe som sannsynligvis skyldes en forsterket farmakodynamisk effekt spesifikt for kanin. Det foreligger ingen evidens for at lipegfilgrastim er teratogent. Disse funnene stemmer overens med resultater for G-CSF og derivater. Publisert informasjon om G-CSF og derivater avslører ingen evidens for bivirkninger relatert til fertilitet og embryoføtal utvikling hos rotter eller pre-/postnatale effekter annet enn de som også er forbundet med maternal toksisitet. Det foreligger evidens for at filgrastim og pegfilgrastim ved lave nivåer kan bli transportert over placenta hos rotter, men det er ingen tilgjengelig informasjon for lipegfilgrastim. Det er ikke kjent hvilken betydning disse funnene har for mennesker.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Iseddik

Natriumhydroksid (for justering av pH)

Sorbitol (E420)

Polysorbat 20

Vann for injeksjoner

6.2Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3Holdbarhet

2 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 °C8 C).

Skal ikke fryses.

Oppbevar den ferdigfylte sprøyten i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

Lonquex kan oppbevares under 25 °C utenfor kjøleskap i en enkelt periode på høyst 3 dager. Etter at legemidlet er tatt ut av kjøleskapet må det brukes innen denne perioden eller kasseres.

6.5Emballasje (type og innhold)

0,6 ml oppløsning i ferdigfylt sprøyte (type-I-glass) med stempelpropp [poly(etylen-ko-tetrafluoretylen)-belagt brombutylgummi] og en fast injeksjonsnål (rustfritt stål, 29G [0,34 mm] eller 27G [0,4 mm] x 0,5 tomme [12,7 mm]).

Pakningsstørrelser på 1 ferdigfylt sprøyte med eller uten nålebeskyttelse(som hindrer skade ved nålestikking samt gjenbruk).

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Beholderne skal inspiseres visuelt før bruk. Kun klar, fargeløs oppløsning uten partikler skal brukes.

La oppløsningen nå en behagelig temperatur (15 °C25 °C) for injeksjon.

Kraftig risting bør unngås. Kraftig risting kan føre til at lipegfilgrastim klumper seg, noe som gjør den biologisk uvirksom.

Lonquex inneholder ingen konserveringsmidler. På grunn av faren for mikrobiell kontaminering er sprøytene med Lonquex kun til engangsbruk.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

UAB "Sicor Biotech"

Molėtų pl. 5

LT-08409 Vilnius

Litauen

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/13/856/001

EU/1/13/856/002

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 25. juli 2013.

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter