Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lonsurf (trifluridine / tipiracil hydrochloride) – Preparatomtale - L01BC

Updated on site: 08-Oct-2017

Medikamentets navnLonsurf
ATC-kodeL01BC
Stofftrifluridine / tipiracil hydrochloride
ProdusentLes Laboratoires Servier

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Lonsurf 15 mg/6,14 mg tabletter, filmdrasjerte

Lonsurf 20 mg/8,19 mg tabletter, filmdrasjerte

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Lonsurf 15 mg/6,14 mg tabletter, filmdrasjerte

1 filmdrasjert tablett inneholder 15 mg trifluridin og 6,14 mg tipiracil (som hydroklorid).

Hjelpestoff med kjent effekt

1 filmdrasjert tablett inneholder 90,735 mg laktosemonohydrat.

Lonsurf 20 mg/8,19 mg tabletter, filmdrasjerte

1 filmdrasjert tablett inneholder 20 mg trifluridin og 8,19 mg tipiracil (som hydroklorid).

Hjelpestoff med kjent effekt

1 filmdrasjert tablett inneholder 120,980 mg laktosemonohydrat.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert (tablett).

Lonsurf 15 mg/6,14 mg tabletter, filmdrasjerte

Tabletten er en hvit, bikonveks, rund, filmdrasjert tablett med diameter 7,1 mm og tykkelse 2,7 mm, merket med "15" på den ene siden og "102" og "15 mg" på den andre siden i grått trykk.

Lonsurf 20 mg/8,19 mg tabletter, filmdrasjerte

Tabletten er en lyserød, bikonveks, rund, filmdrasjert tablett med diameter 7,6 mm og tykkelse 3,2 mm, merket med "20" på den ene siden og "102" og "20 mg" på den andre siden i grått trykk.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Lonsurf er indisert til behandling av voksne pasienter med metastaserende kolorektalkreft som tidligere er behandlet med, eller som ikke anses som kandidater for, tilgjengelig behandling inkludert fluoropyrimidin-, oksaliplatin- og irinotekanbasert kjemoterapi, anti-VEGF-midler og anti-EGFR- midler.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Lonsurf skal foreskrives av leger med erfaring med administrasjon av kreftbehandling.

Dosering

Den anbefalte startdosen av Lonsurf hos voksne er 35 mg/m2/dose gitt oralt to ganger daglig på dag 1 til 5 og dag 8 til 12 av hver 28-dagers syklus, så lenge det observeres nytte eller til det oppstår uakseptabel toksisitet (se pkt. 4.4).

Dosen beregnes ut fra kroppsoverflate (body surface area, BSA) (se tabell 1). Dosen skal ikke overskride 80 mg/dose.

Dersom doser glemmes eller utsettes skal pasienten ikke ta noen erstatning for de glemte dosene.

Tabell 1 – Beregning av startdose basert på kroppsoverflate (BSA)

 

BSA

Dose i mg

Tabletter pr. dose

Total døgndose (mg)

Startdose

(2x daglig)

 

(m2)

(2x daglig)

 

15 mg/6,14 mg

20 mg/8,19 mg

 

 

 

 

 

35 mg/m2

< 1,07

 

1,07 - 1,22

 

1,23 - 1,37

 

1,38 - 1,52

 

1,53 - 1,68

 

1,69 - 1,83

 

1,84 - 1,98

 

1,99 - 2,14

 

2,15 - 2,29

 

≥ 2,30

Anbefalt dosejustering

Dosejustering kan være nødvendig basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet.

Maksimalt 3 dosereduksjoner er tillatt til en minstedose på 20 mg/m2 to ganger daglig. Doseøkning er ikke tillatt etter at den har blitt redusert.

Ved eventuell hematologisk og/eller ikke-hematologisk toksisitet skal pasienten følge kriteriene for avbrudd, gjenoppstart og reduksjon av dosering angitt i tabell 2, tabell 3 og tabell 4.

Tabell 2 – Kriterier for avbrudd og gjenoppstart av dosering ved hematologisk toksisitet relatert til benmargshemming

Parameter

Avbruddskriterier

Gjenoppstartskriteriera

Nøytrofiler

< 0,5 109/l

≥ 1,5 109/l

Trombocytter

< 50 109/l

≥ 75 109/l

aGjenoppstartskriterier anvendt ved oppstart av neste syklus for alle pasienter uavhengig av om avbruddskriterier var oppfylt.

Tabell 3 – Anbefalte dosejusteringer for Lonsurf ved hematologiske og ikke-hematologiske bivirkninger

Bivirkning

Anbefalte dosejusteringer

Febril nøytropeni

Avbryt dosering til toksisitet avtar til grad 1

CTCAE* grad 4 nøytropeni (< 0,5 109/l)

eller baseline.

eller trombocytopeni (< 25 109/l) som

Når dosering gjenopptas, reduser dosenivået

medfører mer enn 1 ukes forsinket oppstart

med 5 mg/m2/dose fra forrige dosenivå (tabell

av neste syklus

4).

CTCAE* ikke-hematologisk grad 3 eller

Dosereduksjoner er tillatt til en minstedose på

grad 4 bivirkning, unntatt grad 3 kvalme

20 mg/m2/dose to ganger daglig.

og/eller oppkast kontrollert med antiemetisk

Øk ikke dosen etter at den har blitt redusert.

behandling eller diaré som responderer på

 

antidiarroika

 

* Common terminology criteria for adverse events (felles terminologiske kriterier for bivirkninger)

Tabell 4 – Dosereduksjoner basert på kroppsoverflate (BSA)

 

BSA

Dose i

Tabletter pr. dose

Total

Redusert dose

mg

(2x daglig)

døgndose

(m2)

(2x

 

 

 

 

 

 

daglig)

15 mg/6,14 mg

20 mg/8,19 mg

(mg)

 

 

 

Nivå 1 dosereduksjon: Fra 35 mg/m2 til 30 mg/m2

 

 

30 mg/m2

< 1,09

 

1,09 - 1,24

 

1,25 - 1,39

 

1,40 - 1,54

 

1,55 - 1,69

 

1,70 - 1,94

 

1,95 - 2,09

 

2,10 - 2,28

 

≥ 2,29

Nivå 2 dosereduksjon: Fra 30 mg/m2 til 25 mg/m2

 

 

25 mg/m2

< 1,10

25a

2a

1a

50a

 

1,10 - 1,29

 

1,30 - 1,49

 

1,50 - 1,69

 

1,70 - 1,89

 

1,90 - 2,09

 

2,10 - 2,29

 

≥ 2,30

Nivå 3 dosereduksjon: Fra 25 mg/m2 til 20 mg/m2

 

 

20 mg/m2

< 1,14

 

1,14 – 1,34

25a

2a

1a

50a

 

1,35 – 1,59

 

1,60 – 1,94

 

1,95 – 2,09

 

2,10 – 2,34

 

≥ 2,35

aVed en total døgndose på 50 mg skal pasienten ta 1 x 20 mg/8,19 mg tablett om morgenen og 2 x 15 mg/6,14 mg tabletter om kvelden.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon

Lett nedsatt nyrefunksjon (CrCl 60 til 89 ml/minutt) eller moderat nedsatt nyrefunksjon (CrCl 30 til 59 ml/minutt)

Det anbefales ingen justering av startdosen hos pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.4 og 5.2).

Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CrCl under 30 ml/minutt) eller terminal nyresykdom

Administrering er ikke anbefalt til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresykdom, da det ikke finnes tilgjengelige data for disse pasientene (se pkt. 4.4).

Nedsatt leverfunksjon

Lett nedsatt leverfunksjon

Det anbefales ingen justering av startdosen hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2).

Moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon

Administrering er ikke anbefalt til pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon ved baseline (National Cancer Institute [NCI] kriteriegruppe C og D definert ved totalbilirubin

> 1,5 x ULN), da det er observert høyere forekomst av grad 3 eller 4 hyperbilirubinemi hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon ved baseline, selv om dette er basert på svært begrensede data (se pkt. 4.4 og 5.2).

Eldre

Ingen justering av startdosen er nødvendig hos pasienter ≥ 65 år (se pkt. 4.8, 5.1 og 5.2). Effekt- og sikkerhetsdata fra pasienter over 75 år er begrensede.

Pediatrisk populasjon

Det er ikke relevant å bruke Lonsurf i den pediatriske populasjonen ved indikasjonen metastaserende kolorektalkreft.

Rase

Ingen justering av startdosen er nødvendig basert på pasientens rase (se pkt. 5.1 og 5.2). Det foreligger begrensede data for Lonsurf hos svarte/afroamerikanske pasienter, men det finnes ikke noe biologisk rasjonale for å forvente noen forskjell mellom denne gruppen og befolkningen generelt.

Administrasjonsmåte

Lonsurf er til oral bruk. Tablettene skal tas med et glass vann innen 1 time etter avsluttet frokost og kveldsmat.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Benmargshemming

Lonsurf medfører en økning i forekomsten av benmargshemming, inkludert anemi, nøytropeni, leukopeni og trombocytopeni.

Fullstendig blodcelletelling må foretas før oppstart av behandling, og så ofte det er nødvendig for å overvåke toksisitet.Dette må gjentas før hver behandlingssyklus, som et minimum.

Behandling må ikke startes dersom absolutt nøytrofiltall er < 1,5 109/l, dersom trombocyttallet er

< 75 109/l eller dersom pasienten har pågående grad 3 eller 4 ikke-hematologisk, klinisk relevant toksisitet fra tidligere behandling.

Alvorlige infeksjoner er rapportert etter behandling med Lonsurf (se pkt. 4.8). Gitt at de fleste ble rapportert i forbindelse med benmargshemming skal pasientens tilstand overvåkes nøye, og nødvendige tiltak som antimikrobielle midler og granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) bør brukes dersom klinisk indisert. I RECOURSE-studien fikk 9,4 % av pasientene i Lonsurfgruppen G-CSF hovedsakelig til terapeutisk bruk.

Gastrointestinal toksisitet

Lonsurf medfører en økning av forekomsten av gastrointestinal toksisitet, inkludert kvalme, oppkast og diaré.

Pasienter med kvalme, oppkast, diaré og annen gastrointestinal toksisitet bør overvåkes nøye, og antiemetika, antidiarroika og andre tiltak som væske/elektrolytterapi bør brukes dersom klinisk indisert. Dosejustering (utsettelse og/eller reduksjon) bør foretas ved behov (se pkt. 4.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Lonsurf er ikke anbefalt til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresykdom (hhv. kreatininclearance [CrCl] < 30 ml/minutt eller dialysekrevende), da Lonsurf ikke er undersøkt hos disse pasientene (se pkt. 5.2).

Pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (CrCl 30 til 59 ml/minutt) hadde en høyere forekomst (definert som forskjell på minst 5 %) av ≥ grad 3 bivirkninger, alvorlige bivirkninger og doseutsettelser og -reduksjoner sammenlignet med pasienter med normal (CrCl ≥ 90 ml/minutt) eller lett nedsatt nyrefunksjon (CrCl 60 til 89 ml/minutt). I tillegg ble det observert høyere eksponering av trifluridin og tipiracil hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med pasienter med normal eller lett nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2). Pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon bør overvåkes hyppigere for hematologisk toksisitet.

Nedsatt leverfunksjon

Lonsurf er ikke anbefalt til pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon ved baseline (National Cancer Institute [NCI] kriteriegruppe C og D definert ved totalbilirubin > 1,5 x ULN), da det er observert høyere forekomst av grad 3 eller 4 hyperbilirubinemi hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon ved baseline, selv om dette er basert på svært begrensede data (se pkt. 5.2).

Proteinuri

Overvåking av proteinuri med urinanalysestrimmel anbefales før oppstart og under behandling (se pkt. 4.8).

Laktoseintoleranse

Lonsurf inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

In vitro-studier har indikert at trifluridin, tipiracilhydroklorid og 5-[trifluorometyl]uracil (FTY) ikke hemmer aktiviteten til humane cytokrom P450 (CYP)-isoformer. In vitro-studier har indikert at

trifluridin, tipiracilhydroklorid og FTY ikke har noen induserende effekt på humane CYP-isoformer (se pkt. 5.2).

In vitro-studier har indikert at trifluridin er et substrat for nukleosidtransportørene CNT1, ENT1 og ENT2. Forsiktighet er derfor påkrevd ved bruk av legemidler som interagerer med disse transportørene. Tipiracilhydroklorid er et substrat for OCT2 og MATE1, og derfor kan konsentrasjonen øke når Lonsurf gis samtidig med hemmere av OCT2 eller MATE1.

Forsiktighet er påkrevd ved bruk av legemidler som er substrater for human tymidinkinase, f.eks. zidovudin. Slike legemidler kan, dersom de brukes samtidig med Lonsurf, konkurrere med effektoren trifluridin, for aktivering via tymidinkinaser. Ved bruk av antivirale legemidler som er substrater for human tymidinkinase bør mulig redusert effekt av det antivirale legemidlet følges opp, og det bør vurderes å bytte til et alternativt antiviralt legemiddel som ikke er et substrat for human tymidinkinase, som lamivudin, zalcitabin, didanosin og abakavir (se pkt. 5.1).

Det er ukjent om Lonsurf kan redusere effekten av hormonelle antikonseptiva. Kvinner som bruker hormonelle antikonseptiva må derfor bruke en barrieremetode som tilleggsprevensjon.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Kvinner i fertil alder / Prevensjon hos menn og kvinner

Basert på funn hos dyr kan trifluridin medføre fosterskader når det blir gitt til gravide kvinner. Kvinner skal unngå å bli gravide mens de tar Lonsurf og opptil 6 måneder etter avsluttet behandling. Kvinner i fertil alder må derfor bruke svært sikker prevensjon mens de tar Lonsurf og opptil

6 måneder etter avsluttet behandling. Det er for tiden ukjent om Lonsurf kan redusere effekten av hormonelle antikonseptiva, og kvinner som bruker hormonelle antikonseptiva må derfor bruke en barrieremetode som tilleggsprevensjon.

Menn med en partner i fertil alder må bruke sikker prevensjon under behandling og opptil 6 måneder etter avsluttet behandling.

Graviditet

Det er ingen data på bruk av Lonsurf hos gravide kvinner. Basert på virkningsmekanismen antas trifluridin å kunne forårsake medfødte misdannelser når det blir gitt under graviditet. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Lonsurf skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke den kliniske tilstanden til kvinnen gjør behandling med Lonsurf nødvendig.

Amming

Det er ukjent om Lonsurf eller metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Dyrestudier har vist utskillelse av trifluridin, tipiracilhydroklorid og/eller metabolitter i melk (se pkt. 5.3). En risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre ved behandling med Lonsurf.

Fertilitet

Det foreligger ingen data på effektene av Lonsurf på fertilitet hos mennesker. Resultater fra dyrestudier indikerte ikke noen effekt av Lonsurf på fertilitet hos hanner eller hunner (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Lonsurf har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Fatigue, svimmelhet eller sykdomsfølelse kan oppstå under behandling (se pkt. 4.8).

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De alvorligste observerte bivirkningene hos pasienter som får Lonsurf er benmargshemming og gastrointestinal toksisitet (se pkt. 4.4).

De hyppigst observerte bivirkningene (≥ 30 %) hos pasienter som får Lonsurf er nøytropeni (54 % [35 % ≥ grad 3]), kvalme (39 % [1% ≥ grad 3]), fatigue (35 % [4 % ≥ grad 3]), anemi (32 %

[13 % ≥ grad 3]) og leukopeni (31 % [12 % ≥ grad 3]).

De vanligste bivirkningene som medfører seponering av behandling, dosereduksjon, doseutsettelse eller doseavbrudd hos pasienter som får Lonsurf er nøytropeni, generell helseforverring, anemi, febril nøytropeni, fatigue, diaré og dyspné.

Bivirkningstabell

Bivirkningene observert hos de 533 pasientene med metastaserende kolorektalkreft behandlet med en startdose på 35 mg/m2/dose av Lonsurf i den placebokontrollerte kliniske fase III-studien (RECOURSE) er vist i tabell 5. De er klassifisert etter organklassesystem (SOC), og relevant MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory)-betegnelse er brukt til å beskrive en gitt legemiddelreaksjon og dens synonymer og relaterte tilstander.

Bivirkninger er gruppert etter frekvens. Frekvensgrupper er definert ved hjelp av følgende konvensjon: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10) og mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100).

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 5 – Bivirkninger rapportert hos pasienter med metastaserende kolorektalkreft behandlet med Lonsurf i den kliniske fase III-studien (RECOURSE)

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

(MedDRA)a

 

 

 

Infeksiøse og

 

Nedre luftveisinfeksjon

Septisk sjokkb

parasittære

 

Øvre luftveisinfeksjon

Infeksiøs enteritt

sykdommer

 

 

Lungeinfeksjon

 

 

 

Galleveisinfeksjon

 

 

 

Influensa

 

 

 

Urinveisinfeksjon

 

 

 

Gingival infeksjon

 

 

 

Herpes zoster

 

 

 

Tinea pedis

 

 

 

Candidiasis

 

 

 

Bakteriell infeksjon

 

 

 

Infeksjon

Godartede, ondartede

 

 

Kreftrelaterte smerter

og uspesifiserte

 

 

 

svulster (inkludert

 

 

 

cyster og polypper)

 

 

 

Sykdommer i blod og

Nøytropeni

Febril nøytropeni

Pancytopeni

lymfatiske organer

Leukopeni

Lymfopeni

Granulocytopeni

 

Anemi

Monocytose

Monocytopeni

 

Trombocytopeni

 

Erytropeni

 

 

 

Leukocytose

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

(MedDRA)a

 

 

 

Stoffskifte- og

Redusert appetitt

Hypoalbuminemi

Dehydrering

ernæringsbetingede

 

 

Hyperglykemi

sykdommer

 

 

Hyperkalemi

 

 

 

Hypokalemi

 

 

 

Hypofosfatemi

 

 

 

Hypernatremi

 

 

 

Hyponatremi

 

 

 

Hypokalsemi

 

 

 

Urinsyregikt

Psykiatriske lidelser

 

Søvnløshet

Angst

Nevrologiske

 

Dysgeusi

Nevrotoksisitet

sykdommer

 

Perifer nevropati

Dysestesi

 

 

Svimmelhet

Hyperestesi

 

 

Hodepine

Hypestesi

 

 

 

Synkope

 

 

 

Parestesi

 

 

 

Svie

 

 

 

Letargi

Øyesykdommer

 

 

Redusert synsskarphet

 

 

 

Tåkesyn

 

 

 

Dobbeltsyn

 

 

 

Katarakt

 

 

 

Konjunktivitt

 

 

 

Tørre øyne

Sykdommer i øre og

 

 

Vertigo

labyrint

 

 

Ubehag i øret

Hjertesykdommer

 

 

Angina pectoris

 

 

 

Arytmi

 

 

 

Palpitasjoner

Karsykdommer

 

Rødme

Emboli

 

 

 

Hypertensjon

 

 

 

Hypotensjon

Sykdommer i

 

Dyspné

Lungeemboli

respirasjonsorganer,

 

Hoste

Pleuraeffusjon

thorax og

 

 

Rhinoré

mediastinum

 

 

Dysfoni

 

 

 

Orofaryngealsmerter

 

 

 

Epistakse

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

(MedDRA)a

 

 

 

Gastrointestinale

Diaré

Abdominalsmerter

Blødende enterokolitt

sykdommer

Kvalme

Forstoppelse

Gastrointestinalblødning

 

Oppkast

Stomatitt

Akutt pankreatitt

 

 

Oralsykdommer

Ascites

 

 

 

Ileus

 

 

 

Subileus

 

 

 

Kolitt

 

 

 

Gastritt

 

 

 

Refluksgastritt

 

 

 

Øsofagitt

 

 

 

Redusert magetømming

 

 

 

Abdominal distensjon

 

 

 

Anal inflammasjon

 

 

 

Munnsår

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

Gastroøsofageal reflukssykdom

 

 

 

Proktalgi

 

 

 

Polypp i munnhulen

 

 

 

Gingivalblødning

 

 

 

Glossitt

 

 

 

Periodontal sykdom

 

 

 

Tannsykdom

 

 

 

Brekninger

 

 

 

Flatulens

 

 

 

Dårlig ånde

Sykdommer i lever og

 

Hyperbilirubinemi

Levertoksisitet

galleveier

 

 

Galleveisutvidelse

Hud- og

 

Palmar-plantar

Hudavskalling

underhudssykdommer

 

erytrodysestesisyndromc

Urticaria

 

 

Utslett

Lysfølsomhetsreaksjon

 

 

Alopeci

Erytem

 

 

Kløe

Akne

 

 

Tørr hud

Hyperhidrose

 

 

 

Blemmer

 

 

 

Neglsykdom

Sykdommer i

 

 

Hevelse i ledd

muskler, bindevev og

 

 

Artralgi

skjelett

 

 

Skjelettsmerter

 

 

 

Myalgi

 

 

 

Smerter i muskler og skjelett

 

 

 

Muskelsvakhet

 

 

 

Muskelspasmer

 

 

 

Smerter i ekstremiteter

 

 

 

Tunghetsfølelse

Sykdommer i nyre og

 

Proteinuri

Nyresvikt

urinveier

 

 

Ikke-infeksiøs cystitt

 

 

 

Vannlatingsforstyrrelse

 

 

 

Hematuri

 

 

 

Leukocyturi

Lidelser i

 

 

Menstruasjonsforstyrrelse

kjønnsorganer og

 

 

 

brystsykdommer

 

 

 

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

(MedDRA)a

 

 

 

Generelle lidelser og

Fatigue

Feber

Generell fysisk helseforverring

reaksjoner på

 

Ødem

Smerter

administrasjonsstedet

 

Mukosainflammasjon

Følelse av kroppstemperaturendring

 

 

Sykdomsfølelse

Xerose

Undersøkelser

 

Økte leverenzymer

Økt kreatinin i blod

 

 

Økt alkalisk fosfatase i QT-forlengelse i elektrokardiogram

 

 

blod

Økt internasjonal normalisert ratio

 

 

Vekttap

(INR)

 

 

 

Forlenget aktivert partiell

 

 

 

tromboplastintid

 

 

 

Økt urea i blod

 

 

 

Økt laktatdehydrogenase i blod

 

 

 

Redusert totalprotein

 

 

 

Økt C-reaktivt protein

 

 

 

Redusert hematokritt

a.Ulike foretrukne MedDRA-betegnelser som ble ansett som klinisk like er gruppert under én betegnelse.

b.Fatale tilfeller er rapportert.

c.Hånd-fot hudreaksjon.

Eldre

Pasienter på 65 år eller eldre som fikk Lonsurf hadde en høyere forekomst av følgende hendelser sammenlignet med pasienter under 65 år: grad 3 eller 4 nøytropeni (48 % mot 30 %), grad 3 anemi (26 % mot 12 %), grad 3 eller 4 leukopeni (26 % mot 18 %) og grad 3 eller 4 trombocytopeni (9 % mot 2 %).

Infeksjoner

I den kliniske fase III-studien (RECOURSE) forekom behandlingsrelaterte infeksjoner hyppigere hos pasienter behandlet med Lonsurf (5,6 %) sammenlignet med de som fikk placebo (1,9 %).

Proteinuri

I den kliniske RECOURSE-studien forekom behandlingsrelatert proteinuri hyppigere hos pasienter behandlet med Lonsurf (2,8 %) sammenlignet med de som fikk placebo (1,5 %), hvorav alle tilfeller var av alvorlighetsgrad 1 eller 2 (se pkt. 4.4).

Strålebehandling

Det var litt høyere forekomst av samlede hematologiske og benmargshemming-relaterte bivirkninger hos pasienter som tidligere hadde fått strålebehandling sammenlignet med pasienter uten tidligere strålebehandling i RECOURSE (54,6 % mot 49,2 %). Forekomsten av febril nøytropeni var høyere hos pasienter behandlet med Lonsurf som tidligere hadde fått strålebehandling enn hos de som ikke hadde fått det.

Erfaring etter markedsføring hos pasienter med inoperabel avansert eller residivert kolorektalkreft

Det har vært rapporter om interstitiell lungesykdom hos pasienter som har fått Lonsurf ved bruk etter godkjenning i Japan.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å

melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Høyeste dose av Lonsurf gitt i kliniske studier er 180 mg/m2/døgn.

Bivirkninger rapportert i forbindelse med overdosering samsvarte med den fastslåtte sikkerhetsprofilen.

Primær forventet komplikasjon ved en overdosering er benmargshemming.

Det finnes intet kjent antidot ved en overdosering av Lonsurf.

Medisinsk håndtering av en overdosering bør omfatte vanlig terapeutisk og støttende medisinsk intervensjon for å korrigere oppståtte kliniske manifestasjoner og forebygge mulige komplikasjoner som følge av disse.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: antineoplastiske midler, antimetabolitter, ATC-kode: L01B C59

Virkningsmekanisme

Lonsurf består av en antineoplastisk tymidinbasert nukleosidanalog, trifluridin og en tymidinfosforylase (TPase)-hemmer, tipiracilhydroklorid, i et molarforhold på 1:0,5 (vektforhold 1:0,471).

Etter opptak i kreftceller blir trifluridin fosforylert av tymidinkinase, videre metabolisert i celler til et deoksyribonukleinsyre (DNA)-substrat og inkorporert direkte i DNA, slik at det interfererer med DNA-funksjonen og dermed forbygger celleproliferasjon.

Trifluridin nedbrytes imidlertid raskt av TPase og metaboliseres lett ved førstepassasjeeffekten etter oral administrasjon, og derfor er TPase-hemmeren tipiracilhydroklorid tilsatt.

I prekliniske studier viste trifluridin/tipiracilhydroklorid antitumoraktivitet overfor både 5-fluorouracil (5-FU)-følsomme og -resistente kolorektalkreftcellelinjer.

Den cytotoksiske aktiviteten til trifluridin/tipiracilhydroklorid overfor flere humane tumorxenograft korrelerte i høy grad med mengden av trifluridin inkorporert i DNA, noe som indikerer at dette er den primære virkningsmekanismen.

Farmakodynamiske effekter

Lonsurf hadde ingen klinisk relevant effekt på QT/QTc-forlengelse sammenlignet med placebo i en åpen studie hos pasienter med avanserte solide svulster.

Klinisk effekt og sikkerhet

Den kliniske effekten og sikkerheten til Lonsurf ble evaluert i en internasjonal, randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert fase III-studie (RECOURSE) hos pasienter med tidligere behandlet metastaserende kolorektalkreft. Det primære effektendepunktet var totaloverlevelse (overall survival, OS), og ytterligere effektendepunkter var progresjonsfri overlevelse (progression-free survival, PFS), samlet responsrate (overall response rate, ORR) og sykdomskontrollrate (disease control rate, DCR).

Totalt ble 800 pasienter randomisert 2:1 til å få Lonsurf (N = 534) pluss beste støttebehandling (best supportive care, BSC) eller placebo (N = 266) pluss BSC. Lonsurfdosering ble basert på BSA med en startdose på 35 mg/m2/dose. Studiebehandling ble gitt oralt to ganger daglig etter frokost og kveldsmat 5 dager i uken med 2 dagers pause i 2 uker, etterfulgt av 14 dagers pause, gjentatt hver 4. uke. Pasientene fortsatte med behandling til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet (se pkt. 4.2).

Blant de 800 randomiserte pasientene var median alder 63 år, 61 % var menn, 58 % var kaukasiere/hvite, 35 % var asiater/orientalske og 1 % var svarte/afroamerikanere, og alle pasienter hadde ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) funksjonsstatus på 0 eller 1 ved baseline. Primært sykdomssted var kolon (62 %) eller rektum (38 %). KRAS-status var villtype (49 %) eller mutert (51 %) ved inklusjon i studien. Median antall tidligere behandlingslinjer for metastaserende sykdom var 3. Alle pasienter hadde fått tidligere behandling med fluoropyrimidin-, oksaliplatin- og irinotekanbasert kjemoterapi. Alle bortsett fra 1 pasient fikk bevacizumab, og alle bortsett fra

2 pasienter med KRAS villtypesvulster fikk panitumumab eller cetuksimab. De 2 behandlingsgruppene var sammenlignbare med hensyn til demografiske parametre og sykdomsparametre ved baseline.

En OS-analyse i studien utført som planlagt etter 72 % (N = 574) hendelser, viste en klinisk relevant og statistisk signifikant høyere overlevelse for Lonsurf pluss BSC sammenlignet med placebo pluss BSC (risikoforhold: 0,68, 95 % konfidensintervall [KI] [0,58 til 0,81], p < 0,0001) og en median OS på hhv. 7,1 måneder mot 5,3 måneder, med 1-års overlevelse på hhv. 26,6 % og 17,6 %. PFS ble signifikant bedret hos pasienter som fikk Lonsurf pluss BSC (risikoforhold: 0,48, 95 % KI [0,41 til 0,57], p < 0,0001 (se tabell 6, figur 1 og figur 2).

Tabell 6 – Effektresultater fra den kliniske fase III -studien (RECOURSE)

 

Lonsurf pluss BSC

Placebo pluss BSC

 

(N = 534)

(N = 266)

Totaloverlevelse (OS)

 

 

Antall dødsfall, N (%)

364 (68,2)

210 (78,9)

Median OS (måneder)a [95 % KI]b

7,1 [6,5-7,8]

5,3 [4,6-6,0]

Risikoforhold [95 % KI]

0,68 [0,58-0,81]

p-verdic

< 0,0001 (1-sidig og 2-sidig)

Progresjonsfri overlevelse (PFS)

 

 

Antall progresjoner eller dødsfall, N (%)

472 (88,4)

251 (94,4)

Median PFS (måneder)a [95 % KI]b

2,0 [1,9-2,1]

1,7 [1,7-1,8]

Risikoforhold [95 % KI]

0,48 [0,41

-0,57]

p-verdic

< 0,0001 (1-sidig og 2-sidig)

aKaplan-Meier-estimater

bBrookmeyer og Crowley-metodologi

cStratifisert log-rank test (strata: KRAS-status, tid fra diagnose av første metastase, region)

Figur 1 - Kaplan-Meier-kurver for totaloverlevelse

Overlevelsessannsynlighet (%)

Ant. med risiko:

Lonsurf

Placebo

Risikoforhold for dødsfall 0,68 (95 % KI, 0,58-0,81) p < 0,0001

Måneder fra randomisering

Lonsurf

Placebo

Figur 2 - Kaplan-Meier-kurver for progresjonsfri overlevelse

Progresjonsfri overlevelsessannsynlighet (%)

Ant. med risiko:

Lonsurf

Placebo

Lonsurf

Placebo

Risikoforhold for progresjon eller dødsfall 0,48 (95 % KI, 0,41-0,57) p < 0,0001 ved log-rank test

Måneder fra randomisering

En oppdatert OS-analyse utført etter 89 % (N = 712) hendelser bekreftet klinisk relevant og statistisk signifikant høyere overlevelse for Lonsurf pluss BSC sammenlignet med placebo pluss BSC (risikoforhold: 0,69, 95 % KI [0,59 til 0,81], p < 0,0001) og en median OS på 7,2 måneder mot

5,2 måneder, med 1-års overlevelse på hhv. 27,1 % og 16,6 %.

OS- og PFS-fordelen var konsistent i alle relevante forhåndsdefinerte undergrupper, inkludert rase, geografisk region, alder (< 65, ≥ 65), kjønn, ECOG funksjonsstatus, KRAS-status, tid fra diagnose av første metastase, antall metastasesteder og sted for primærtumor. Overlevelsesfordelen med Lonsurf besto etter justering for alle signifikante prognostiske faktorer, som var tid fra diagnose av første metastase, ECOG funksjonsstatus og antall metastasesteder (risikoforhold: 0,69, 95 % KI [0,58 til 0,81]).

Sekstien prosent (61 %, N = 485) av alle randomiserte pasienter hadde fått et fluoropyrimidin som del av sitt siste behandlingsregime før randomisering, hvorav 455 (94 %) var refraktære overfor fluoropyrimidin ved dette tidspunktet. Hos disse pasientene vedvarte OS-fordelen med Lonsurf (risikoforhold: 0,75, 95 % KI [0,59 til 0,94]).

Atten prosent (18 %, N = 144) av alle randomiserte pasienter hadde fått regorafenib før randomisering. Hos disse pasientene vedvarte OS-fordelen med Lonsurf (risikoforhold: 0,69, 95 % KI [0,45 til 1,05]). Effekten vedvarte også hos regorafenibnaive pasienter (risikoforhold: 0,69, 95 % KI [0,57 til 0,83]).

DCR (komplett respons eller partiell respons eller stabil sykdom) var signifikant høyere hos pasienter behandlet med Lonsurf (44 % mot 16 %, p < 0,0001).

Behandling med Lonsurf pluss BSC medførte statistisk signifikant forlengelse av funksjonsstatus < 2 sammenlignet med placebo pluss BSC. Median tid til funksjonsstatus ≥ 2 i Lonsurfgruppen og

placebogruppen var hhv. 5,7 måneder og 4,0 måneder, med et risikoforhold på 0,66 (95 % KI: [0,56- 0,78]), p < 0,0001.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Lonsurf i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved refraktær metastaserende kolorektalkreft (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

Eldre

Det foreligger begrensede data fra pasienter i alderen 75-84 år (n = 60). Det var ingen pasienter som var 85 år eller eldre i RECOURSE-studien og den japanske fase II-studien. Effekten av Lonsurf på totaloverlevelse var lik hos pasienter < 65 år og ≥ 65 år.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Etter oral administrasjon av Lonsurf med [14C]-trifluridin ble minst 57 % av administrert trifluridin absorbert, og kun 3 % av dosen ble utskilt i feces. Etter oral administrasjon av Lonsurf med [14C]-tipiracilhydroklorid ble minst 27 % av administrert tipiracilhydroklorid absorbert, og 50 % av total radioaktivitetsdose ble målt i feces, noe som indikerer moderat gastrointestinal absorpsjon av tipiracilhydroklorid.

Etter en enkeltdose av Lonsurf (35 mg/m2) hos pasienter med avanserte solide svulster var gjennomsnittlig tid til maksimal plasmakonsentrasjon (tmax) av trifluridin og tipiracilhydroklorid hhv. ca. 2 timer og 3 timer.

I de farmakokinetiske analysene av gjentatt dosering av Lonsurf (35 mg/m2/dose, to ganger daglig 5 dager i uken med 2 dagers pause i 2 uker etterfulgt av 14 dagers pause, gjentatt hver 4. uke), var

trifluridins areal under konsentrasjon-tidkurven fra tid 0 til siste målbare konsentrasjon (AUC0-last) ca. 3 ganger høyere og maksimal konsentrasjon (Cmax) var ca. dobbelt så høy etter gjentatt dosering (dag 12 av syklus 1) med Lonsurf enn etter en enkeltdose (dag 1 av syklus 1).

Det var imidlertid ingen akkumulering av tipiracilhydroklorid, og ingen ytterligere akkumulering av trifluridin ved påfølgende sykluser (dag 12 av syklus 2 og 3) med administrasjon av Lonsurf. Etter gjentatte doser med Lonsurf (35 mg/m2/dose to ganger daglig) hos pasienter med avanserte solide svulster, var gjennomsnittlig tid til maksimal plasmakonsentrasjon (tmax) for trifluridin og tipiracilhydroklorid hhv. ca. 2 timer og 3 timer.

Effekt av tipiracilhydroklorid

En enkeltdose av Lonsurf (35 mg/m2/dose) økte gjennomsnittlig AUC0-last for trifluridin 37 ganger og Cmax 22 ganger med redusert variasjon sammenlignet med trifluridin alene (35 mg/m2/dose).

Effekt av mat

Lonsurf i en enkeltdose på 35 mg/m2 gitt til 14 pasienter med solide svulster etter et standardisert fettrikt og kaloririkt måltid, endret ikke trifluridins areal under konsentrasjon-tidkurven (AUC), men trifluridins Cmax og tipiracilhydroklorids Cmax og AUC ble redusert med ca. 40 % sammenlignet med fastende tilstand. I kliniske studier ble Lonsurf gitt innen 1 time etter fullført frokost og kveldsmat (se pkt. 4.2).

Distribusjon

Proteinbindingen av trifluridin i humant plasma var over 96 %, og trifluridin bindes hovedsakelig til humant serumalbumin. Plasmaproteinbindingen av tipiracilhydroklorid var under 8 %. Etter en enkeltdose av Lonsurf (35 mg/m2) hos pasienter med avanserte solide svulster var tilsynelatende distribusjonsvolum (Vd/F) for trifluridin og tipiracilhydroklorid hhv. 21 liter og 333 liter.

Biotransformasjon

Trifluridin ble hovedsakelig eliminert ved metabolisme via TPase med dannelse av en inaktiv metabolitt, FTY. Absorbert trifluridin ble metabolisert og utskilt i urin som FTY og trifluridinglukuronidisomerer. Andre mindre vesentlige metabolitter, 5-karboksyuracil og 5-karboksy- 2’-deoksyuridin, ble påvist, men plasma og urin inneholdt kun lave nivåer eller spornivåer av disse.

Tipiracilhydroklorid ble ikke metabolisert i humane lever S9-celler eller kryopreserverte humane leverceller. Tipiracilhydroklorid var hovedkomponenten og 6-hydroksymetyluracil var hovedmetabolitten i humant plasma, urin og feces.

Eliminasjon

Etter gjentatt dosering av Lonsurf i anbefalt dose og regime var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid (t1/2) for trifluridin på dag 1 av syklus 1 og dag 12 av syklus 1 hhv. 1,4 timer og 2,1 timer. Gjennomsnittlig t1/2-verdi for tipiracilhydroklorid på dag 1 av syklus 1 og dag 12 av syklus 1 var hhv. 2,1 timer og 2,4 timer.

Etter en enkeltdose av Lonsurf (35 mg/m2) hos pasienter med avanserte solide svulster var oral clearance (CL/F) av trifluridin og tipiracilhydroklorid hhv. 10,5 liter/time og 109 liter/time. Etter en oral enkeltdose av Lonsurf med [14C]-trifluridin var total kumulativ utskillelse av

radioaktivitet 60 % av administrert dose. Mesteparten av gjenfunnet radioaktivitet ble eliminert i urin (55 % av dosen) innen 24 timer, og utskillelse i feces og pust var mindre enn 3 % for begge. Etter en oral enkeltdose av Lonsurf med [14C]-tipiracilhydroklorid var gjenfunnet radioaktivitet 77 % av dosen, bestående av 27 % urinutskillelse og 50 % fekal utskillelse.

Linearitet/ikke-linearitet

En dosefinnende studie (15 til 35 mg/m2 to ganger daglig) viste tendens til at AUC for trifluridin fra tid 0 til 10 timer (AUC0-10) økte mer enn forventet basert på doseøkningen, mens oral clearance (CL/F) og tilsynelatende distribusjonsvolum (Vd/F) for trifluridin var generelt konstant i doseområdet 20 til 35 mg/m2. Som for de andre eksponeringsparametrene for trifluridin og tipiracilhydroklorid, syntes disse å være doseproporsjonale.

Farmakokinetikk hos spesielle populasjoner

Alder, kjønn og rase

Basert på populasjonsfarmakokinetiske analyser er det ingen klinisk relevant effekt av alder, kjønn eller rase på farmakokinetikken til trifluridin eller tipiracilhydroklorid.

Nedsatt nyrefunksjon

Av de 533 pasientene i RECOURSE-studien som fikk Lonsurf hadde 306 (57 %) pasienter normal nyrefunksjon (CrCl ≥ 90 ml/minutt), 178 (33 %) pasienter hadde lett nedsatt nyrefunksjon (CrCl 60 til 89 ml/minutt), 47 (9 %) hadde moderat nedsatt nyrefunksjon (CrCl 30 til 59 ml/minutt) og data manglet for 2 pasienter. Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon ble ikke inkludert i studien.

Basert på en populasjonsfarmakokinetisk analyse var eksponeringen av Lonsurf hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (CrCl = 60 til 89 ml/minutt) den samme som hos pasienter med normal nyrefunksjon (CrCl ≥ 90 ml/minutt). En høyere eksponering av Lonsurf ble observert ved moderat nedsatt nyrefunksjon (CrCl 30 til 59 ml/minutt). Estimert (CrCl) var en signifikant kovariat for CL/F i begge endelige modeller for trifluridin og tipiracilhydroklorid. Gjennomsnittlig relativt AUC-forhold hos pasienter med lett (n = 38) og moderat (n = 16) nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon (n = 84) var hhv. 1,31 og 1,43 for trifluridin og hhv. 1,34 og 1,65 for tipiracilhydroklorid. Farmakokinetikken til trifluridin og tipiracilhydroklorid har ikke blitt undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresykdom (se pkt. 4.4).

Nedsatt leverfunksjon

Basert på populasjonsfarmakokinetiske analyser er leverfunksjonsparametre, inkludert alkalisk fosfatase (ALP 36–2322 E/liter), aspartataminotransferase (ASAT 11–197 E/liter), alaninaminotransferase (ALAT 5–182 E/liter) og totalbilirubin (0,17–3,20 mg/dl), ikke signifikante kovariater for farmakokinetiske parametre for trifluridin og tipiracilhydroklorid. Serumalbumin ble funnet å påvirke trifluridinclearance signifikant, med en negativ korrelasjon. Ved lave albuminverdier fra 2,2 til 3,5 g/dl varierer tilsvarende verdier for clearance fra 4,2 til 3,1 liter/time.

I en ren farmakokinetikkstudie ble trifluridin og tipiracilhydroklorid evaluert hos kreftpasienter med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (National Cancer Institute [NCI] kriteriegruppe B og C) og hos pasienter med normal leverfunksjon. Basert på begrensede data med betydelig variasjon, ble det ikke observert statistisk signifikante forskjeller i farmakokinetikken mellom pasienter med normal leverfunksjon og pasienter med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon. Det ble ikke sett noen korrelasjon for trifluridin eller tipiracilhydroklorid mellom farmakokinetiske parametre og ASAT eller/og totalbilirubin i blod. Halveringstid (t1/2) og akkumuleringsgrad for trifluridin og tipiracilhydroklorid var tilsvarende hos pasienter med moderat og lett nedsatt og normal leverfunksjon. Det er ikke behov for justering av startdosen hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2).

Gastrektomi

Effekten av gastrektomi på farmakokinetiske parametre kunne ikke undersøkes i de populasjonsfarmakokinetiske analysene, siden for få pasienter hadde gjennomgått gastrektomi (1 %).

In vitro-interaksjonsstudier

Trifluridin er et TPase-substrat, men metaboliseres ikke av cytokrom P450 (CYP). Tipiracilhydroklorid metaboliseres ikke i humane lever S9-celler eller kryopreserverte humane leverceller.

In vitro-studier indikerte at trifluridin, tipiracilhydroklorid og FTY (inaktiv metabolitt av trifluridin) ikke hemmet de undersøkte CYP-isoformene (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 og CYP3A4/5). In vitro-studier indikerte at trifluridin, tipiracilhydroklorid og FTY ikke hadde induserende effekt på human CYP1A2, CYP2B6 eller

CYP3A4/5. Trifluridin og tipiracilhydroklorid forventes derfor ikke å forårsake eller utsettes for signifikante legemiddelinteraksjoner mediert av CYP.

In vitro-studier av trifluridin og tipiracilhydroklorid ble utført ved hjelp av humane opptaks- og efflukstransportører (trifluridin med MDR1, OATP1B1, OATP1B3 og BCRP, tipiracilhydroklorid med OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 og BCRP). Verken trifluridin eller tipiracilhydroklorid var hemmere av eller substrater for humane opptaks- og efflukstransportører basert på in vitro-studier, unntatt OCT2 og MATE1. Tipiracilhydroklorid var en hemmer av OCT2 og MATE1 in vitro, men ved konsentrasjoner betydelig høyere enn Cmax ved steady state i humant plasma. Det er derfor lite sannsynlig at det vil forårsake interaksjoner med andre legemidler ved anbefalte doser, som følge av hemming av OCT2 og MATE1. Det er mulig at transport av tipiracilhydroklorid via OCT2 og MATE1 kan påvirkes dersom Lonsurf gis samtidig med OCT2- og MATE1-hemmere.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Effekt og sikkerhet av Lonsurf ble sammenlignet i en gruppe med høy eksponering (> median) og en gruppe med lav eksponering (≤ median) basert på median AUC-verdi for trifluridin. OS syntes å være mer gunstig i gruppen med høy AUC sammenlignet med gruppen med lav AUC (hhv. median OS 9,3 mot 8,1 måneder). Alle AUC-grupper hadde bedre effekt enn placebo i hele oppfølgingsperioden.

Forekomsten av grad ≥ 3 nøytropeni var høyere i gruppen med høy trifluridin-AUC (47,8 %) sammenlignet med gruppen med lav trifluridin-AUC (30,4 %).

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Toksisitetstester ved gjentatt dosering

Toksikologivurdering av trifluridin/tipiracilhydroklorid ble utført hos rotter, hunder og aper. Identifiserte målorganer var de lymfatiske og hematopoetiske systemer og gastrointestinaltraktus. Alle endringer, dvs. leukopeni, anemi, benmargshypoplasi, atrofiforandringer i lymfatiske og hematopoetiske vev og gastrointestinaltraktus, var reversible innen 9 uker etter seponering av legemidlet. Hvitfarging, brudd og malokklusjon ble observert i tenner hos rotter behandlet med trifluridin/tipiracilhydroklorid, noe som anses spesifikt for gnagere og ikke relevant for mennesker.

Karsinogenese og mutagenese

Ingen langtidsstudier for evaluering av karsinogent potensial av trifluridin/tipiracilhydroklorid hos dyr er blitt utført. Trifluridin er vist å være gentoksisk i en reversmutasjonstest i bakterier, en kromosomavvikstest i mammalske celler og en mikronukleustest hos mus. Lonsurf bør derfor behandles som et mulig karsinogen.

Reproduksjonstoksisitet

Resultater fra dyrestudier indikerte ikke noen effekt av trifluridin og tipiracilhydroklorid på fertilitet hos hann- og hunnrotter. Økningen i corpus luteum-antall og antall implanterte embryo observert hos hunnrotter ved høye doser ble ikke ansett som en bivirkning (se pkt. 4.6). Lonsurf er vist å forårsake embryo-føtal dødelighet og embryo-føtal toksisitet hos drektige rotter gitt i dosenivåer lavere enn ved klinisk eksponering. Ingen studier av peri/post-natal utviklingstoksisitet er blitt utført.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne

Laktosemonohydrat

Stivelse, pregelatinisert (mais)

Stearinsyre

Filmdrasjering

Lonsurf 15 mg/6,14 mg tabletter, filmdrasjerte

Hypromellose

Makrogol (8000)

Titandioksid (E171)

Magnesiumstearat

Lonsurf 20 mg/8,19 mg tabletter, filmdrasjerte

Hypromellose

Makrogol (8000)

Titandioksid (E171)

Jernoksid, rødt (E172)

Magnesiumstearat

Trykkfarge

Skjellakk

Jernoksid, rødt (E172)

Jernoksid, gult (E172)

Titandioksid (E171)

Indigokarmin aluminiumslakk (E132)

Karnaubavoks

Talkum

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

30 måneder.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

Aluminium/Aluminium blisterpakning med laminert tørremiddel (kalsiumoksid) innholdende 10 tabletter.

Hver pakning inneholder 20, 40 eller 60 tabletter, filmdrasjerte.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Hendene skal vaskes etter håndtering av tablettene.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot

92284 Suresnes Cedex Frankrike

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/16/1096/001-006

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 25. april 2016

10.OPPDATERINGSDATO

MM/ÅÅÅÅ

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter