Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lysodren (mitotane) – Preparatomtale - L01XX23

Updated on site: 08-Oct-2017

Medikamentets navnLysodren
ATC-kodeL01XX23
Stoffmitotane
ProdusentLaboratoire HRA Pharma

1.LEGEMIDLETS NAVN

Lysodren 500 mg tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver tablett inneholder 500 mg mitotane.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett

Hvite, bikonvekse, runde tabletter med delestrek.

De har delestrek på den ene siden og er merket med «BL» over «L1» på den andre siden.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Symptomatisk behandling av avansert (inoperabel, metastatisk eller residiverende) binyrebark- karsinom (ACC).

Effekten av Lysodren på ikke-funksjonelle binyrebark-karsinomer er ikke etablert.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling skal innledes og følges opp av spesialist med egnet erfaring.

Dosering

Behandling hos voksne bør startes med 2-3 g mitotane daglig, og økes progressivt (f. eks. ved to ukers mellomrom) til plasmanivåene av mitotane når det terapeutiske vinduet 14-20 mg/l.

Hvis det haster å kontrollere Cushingsymptomer hos svært symptomatiske pasienter, kan det være nødvendig med høyere startdoser på mellom 4-6 g pr. døgn og raskere daglig doseøkning (f. eks. hver uke). En startdose på mer enn 6 g/dag anbefales som regel ikke.

Dosejusteringer, monitorering og seponering

Målet med dosejustering er å oppnå et terapeutisk vindu (plasmanivåer av mitotane på 14-20 mg/l) som sikrer optimal bruk av Lysodren med akseptabel sikkerhet. Nevrologisk toksisitet har vært assosiert med nivåer over 20 mg/l og denne terskelen skal derfor ikke nås. Det finnes data som anslår at mitotanplasma over 14 mg/l kan føre til forbedret effekt (se pkt. 5.1). Plasmanivåer av mitotane på mer enn 20 mg/l kan knyttes til alvorlige bivirkninger uten å gi større fordeler når det gjelder effekt. Plasmanivåer av mitotane bør derfor monitoreres for å justere dosen av Lysodren og for å unngå toksiske nivåer. Flere opplysninger om prøvetestingen kan fås ved å kontakte innehaveren av markedsføringstillatelsen eller en lokal representant (se pkt. 7).

Dosering må justeres individuelt ut fra monitorering av plasmanivåene av mitotane og klinisk toleranse til plasmanivåene av mitotane når det terapeutiske vinduet 14-20 mg/l. Målkonsentrasjonen i plasma oppnås normalt i løpet av en periode på 3 til 5 måneder.

Plasmanivåene av mitotane må evalueres etter hver dosejustering og ved hyppige mellomrom (f. eks.

hver andre uke) til den optimale vedlikeholdsdosen oppnås. Monitorering må skje hyppigere (f. eks. hver uke) når en høy startdose er brukt. Det må tas hensyn til at dosejusteringer ikke fører til umiddelbare endringer i plasmanivåene av mitotane (se pkt.4.4). På grunn av oppsamling i vev må i tillegg plasmanivåene av mitotane monitoreres regelmessig (for eks. hver måned) når vedlikeholdsdosen er oppnådd.

Regelmessig monitorering (f. eks. hver andre måned) av plasmanivåene av mitotane er også nødvendig etter avbrutt behandling. Behandlingen kan gjenopptas når plasmanivåene av mitotane ligger på 14-20 mg/l. På grunn av forlenget halveringstid, kan betydelige serumkonsentrasjoner vedvare i flere uker etter at behandlingen er avsluttet.

Hvis det oppstår alvorlige bivirkninger, som for eksempel neurotoksisitet, kan det være påkrevet å avbryte behandlingen midlertidig. Ved mild toksisitet skal doseringen reduseres inntil maksimal tolerert dose oppnås.

Behandlingen med Lysodren skal fortsettes så lenge kliniske fordeler observeres. Hvis ingen kliniske fordeler observeres etter 3 måneder med optimal dose skal behandlingen avsluttes permanent.

Spesielle populasjoner

Barn og ungdom

Det er begrenset med erfaring hos barn.

Barnedosering av mitotane er ikke godt karakterisert, men synes å tilsvare voksne etter korreksjon for kroppsoverflate.

Behandlingen skal initieres med 1,5 til 3,5 g/m²/dag hos barn og ungdom med den hensikt å oppnå

4 g/m²/dag. Plasmanivåene av mitotane må monitoreres som for voksne, med spesiell oppmerksomhet når plasmanivåene når 10 mg/l siden en rask økning i plasmanivåer kan observeres. Dosen kan reduseres etter 2 eller 3 måneder, alt etter plasmanivåene av mitotane eller ved alvorlig toksisitet.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Det foreligger ingen erfaring med bruk av mitotane hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, og det finnes derfor ikke tilstrekkelige data til å kunne gi en doseanbefaling for denne gruppen. Siden mitotane hovedsaklig metaboliseres i leveren, forventes det at plasmanivåene av mitotane vil øke ved nedsatt leverfunksjon. Inntil ytterligere data er tilgjengelige, anbefales ikke bruken av mitotane hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Forsiktighet skal utvises hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon, og monitorering av leverfunksjonen skal utføres. Monitorering av plasmanivåene av mitotane anbefales særlig for disse pasientene (se pkt. 4.4).

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Det foreligger ingen erfaring med bruken av mitotane hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, og det finnes derfor ikke tilstrekkelige data til å kunne gi en doseanbefaling for denne gruppen. Bruken av mitotane hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon anbefales ikke. Forsiktighet skal utvises hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon. Monitorering av plasmanivåene av mitotane anbefales særlig for disse pasientene (se pkt. 4.4).

Eldre pasienter (≥ 65 år)

Det foreligger ingen erfaring med bruk av mitotane hos eldre pasienter, og det finnes derfor ikke tilstrekkelige data til å kunne gi en doseanbefaling for denne gruppen. Forsiktighet må utvises og hyppig monitorering av plasmanivåene av mitotane anbefales spesielt hos disse pasientene.

Administrasjonsmåte

Den totale daglige dosen kan deles inn i to eller tre doser etter hva som passer for den enkelte pasient. Tabletter skal tas med et glass vann under måltider som inneholder fettrik mat (se pkt. 4.5). Pasienter skal tilrådes å ikke bruke tabletter som viser tegn på forringelse, og pleiere tilrådes å bruke engangshansker ved håndtering av tabletter.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Amming (se pkt. 4.6)

Samtidig bruk med spironolakton (se pkt. 4.5)

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Før behandlingen startes: Store metastatiske masser skal fjernes kirurgisk så godt det lar seg gjøre før behandling med mitotane innledes, for mest mulig å redusere faren for infarkt og hemoragi i tumoren på grunn av en rask cytotoksisk effekt av mitotane.

Risiko for binyresuppresjon: Alle pasienter med ikke-funksjonell tumor og 75 % av pasienter med funksjonell tumor viser tegn på binyresuppresjon. Steroidsubstitusjon kan være påkrevet for disse pasientene. Siden mitotane øker plasmanivået av steroidbindende proteiner, kreves bestemmelser av fritt kortisol og kortikotropin (ACTH) for optimal dosering av steroidsubstitusjon (se pkt. 4.8).

Sjokk, alvorlig trauma eller infeksjon: Siden binyresuppresjon er den viktigste effekt, skal mitotane midlertidig avbrytes umiddelbart etter sjokk, alvorlig trauma eller infeksjon. Eksogene steroider skal administreres i slike tilfeller, da den svekkede binyren kanskje ikke vil starte å utskille steroider umiddelbart. På grunn av en økt risiko for akutt binyrebarkinsuffisiens, skal pasienter informeres om å ta omgående kontakt med lege ved skade, infeksjon eller andre samtidige sykdommer. Pasienter skal ha på seg Lysodren-pasientkortet som følger med pakningsvedlegget som angir at de er disponert for binyreinsuffisiens og at egnede forholdsregler tas ved akuttbehandling.

Monitorering av plasmanivåer: Plasmanivåene av mitotane skal monitoreres for å justere mitotanedosen, spesielt hvis høye startdoser anses som nødvendig. Dosejusteringer kan kreves for å oppnå ønskede terapeutiske nivåer i vinduet mellom 14-20 mg/l og unngå spesielle bivirkninger. (se pkt. 4.2). Flere opplysninger om prøvetestingen kan fås ved å kontakte innehaveren av markedsføringstillatelsen eller en lokal representant (se pkt. 7).

Pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon: Det finnes utilstrekkelige data til å støtte bruk av mitotane hos pasienter med alvorlig nedsatt lever- eller nyrefunksjon. Hos pasienter med mild eller moderat nedsatt lever- eller nyrefunksjon, skal forsiktighet utvises, og monitorering av plasmanivåene av mitotane er spesielt anbefalt (se pkt. 4.2).

Det er sett levertoksisitet hos pasienter som har vært behandlet med mitotan. Det har forekommet tilfeller av leverskade (hepatocellulær, kolestatisk eller blandet) og autoimmun hepatitt. Leverfunksjonstester (alanintransaminase [ALAT], aspartattransaminase [ASAT], bilirubin) må tas regelmessig, spesielt de første månedene av behandlingen eller hvis det blir nødvendig å øke dosen.

Oppsamling av mitotane i vev: Fettvev kan tjene som reservoarer for mitotane, noe som fører til forlenget halveringstid og mulig oppsamling av mitotane. Derfor kan mitotane-nivåene øke, til tross for konstant dose. Monitorering av plasmanivåene av mitotane (f. eks. annenhver måned) er av den grunn også påkrevet etter avbrudd i behandlingen, da langvarig frigjøring av mitotane kan forekomme. Forsiktighet og nøye monitorering av plasmanivåene av mitotane anbefales på det sterkeste under behandling av overvektige pasienter.

Sykdommer på sentralnervesystemet: Langvarig og kontinuerlig administrering av høye doser med mitotane kan føre til reversible hjerneskader og svekkede funksjoner. Adferdsundersøkelser og neurologiske undersøkelser skal foretas med jevne mellomrom når plasmanivåene av mitotane overskrider 20 mg/l (se pkt. 4.8).

Sykdommer i blod og lymfatiske organer: Alle blodceller kan bli påvirket ved mitotane-behandling. Leukopeni (inkludert nøytropeni), anemi og trombocytopeni er hyppig rapportert under mitotane- behandling (se pkt. 4.8). Antallet røde blodceller, hvite blodceller og blodplater skal overvåkes under mitotane-behandling.

Blødningstid: Forlenget blødningstid har vært rapportert hos pasienter behandlet med mitotane og dette skal tas i betraktning når kirurgi overveies (se pkt. 4.8).

Warfarin og kumarinliknende antikoagulantia: Når mitotane administreres til pasienter som tar kumarinliknende antikoagulantia, skal pasientene overvåkes nøye i tilfelle en forandring av antikoagulantdosen er nødvendig (se pkt. 4.5).

Stoffer som metaboliseres gjennom cytokrom P450 og spesielt cytokrom 3A4: Mitotane er en hepatisk enzyminduktor som skal brukes med forsiktighet ved samtidig inntak av legemidler som påvirkes av hepatisk metabolisme (se pkt. 4.5).

Kvinner i befruktningsdyktig alder: Kvinner i befruktningsdyktig alder må bruke sikkert prevensjonsmiddel under behandling med mitotane (se pkt. 4.6).

Premenopausale kvinner: Det er sett en høyere forekomst av ovariale makrocyster hos denne gruppen. Isolerte tilfeller av kompliserte cyster har blitt rapportert (adnextorsjon og ruptur av blødende cyster). Det er sett bedring etter seponering av mitotan. Kvinner bør oppfordres til å oppsøke lege dersom de opplever gynekologiske symptomer som blødning og/eller bekkensmerter.

Barn og ungdom: Hos barn og ungdom kan neuropsykologisk retardasjon observeres under behandling med mitotane. I så fall skal tyreoidfunksjon undersøkes for å identifisere eventuell tyreoidsvikt forbundet med mitotane-behandlingen.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Spironolakton: Mitotane må ikke gis samtidig med spironolakton, da dette virkestoffet kan hemme effekten av mitotane (se pkt. 4.3).

Warfarin og kumarinliknende antikoagulantia: Det er rapportert at mitotane forskynder metabolismen av warfarin gjennom hepatisk mikrosom enzyminduksjon, noe som medfører en økning i dosebehovene for warfarin. Når mitotane administreres til pasienter som tar kumarinliknende antikoagulantia, skal de derfor overvåkes nøye i tilfelle en forandring av antikoagulantdosen er nødvendig.

Stoffer som metaboliseres gjennom cytokrom P450: Det er konstatert at mitotane har en induserende effekt på cytokrom P450 enzymer. Derfor kan plasmakonsentrasjonene av stoffene som metaboliseres via cytokrom P450 endres. Dersom det ikke finnes informasjon om de spesifikke P450 isoenzymer som er involvert, skal forsiktighet utvises ved samtidig forskrivning av virkestoffer som metaboliseres via den veien, som for eksempel antikonvulsiva, rifabutin, rifampicin, griseofulvin og johannesurt (Hypericum perforatum). Spesielt har mitotan vist seg å ha en induserende virkning på cytokrom 3A4. Derfor kan plasmakonsentrasjonen av stoffene som metaboliseres gjennom cytokrom 3A4 bli modifisert. Det skal utvises forsiktighet ved samtidig forskriving av virkestoffer som metaboliseres gjennom denne stoffskifteveien, som for eksempel sunitinib og midazolam.

Medisinske preparater som virker på sentralnervesystemet: Ved høye konsentrasjoner kan mitotane forårsake bivirkninger i sentralnervesystemet (se pkt. 4.8). Selv om det ikke foreligger spesifikk informasjon om farmakodynamiske interaksjoner i sentralnervesystemet, skal det tas hensyn til dette ved samtidig forskrivning av legemidler som har en beroligende virkning på sentralnervesystemet.

Fettrik mat: Data om forskjellige mitotane-formuleringer tyder på at administrering sammen med fettrik mat øker absorbsjonen av mitotane.

Hormonbindende proteiner: Det er påvist at mitotane øker nivåene av hormonbindende proteiner i plasma (f. eks. kjønnshormonbindende globulin (SBHG) og kortikosteroidbindende globulin (CBG)). Det skal tas hensyn til dette ved tolkning av resultatene til hormonprøvene, og det kan føre til gynekomasti.

4.6Fertilitet, graviditet, og amming

Graviditet

Data om et begrenset antall utsatte graviditeter indikerer abnormiteter på på fosterets binyrer etter eksponering for mitotane. Det er ikke foretatt reproduksjonsstudier på dyr med mitotane. Dyrestudier med liknende stoffer har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Lysodren skal bare gis til gravide kvinner hvis det er klart nødvendig og hvis den kliniske fordelen klart oppveier en mulig risiko for fosteret.

Fertile kvinner må bruke sikkert prevensjonsmiddel under behandlingen og etter seponering av behandlingen så lenge plasmanivåer av mitotane kan påvises. Den langsomme eliminasjon av mitotane fra kroppen etter seponering av Lysodren skal tas i betraktning.

Amming

Da mitotane har en lipofil karakter, er det sannsynlig at det utskilles i morsmelk. Amming er kontraindisert under behandling med mitotane (se pkt. 4.3), og etter seponering av behandlingen så lenge plasmanivåer av mitotane kan påvises.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Lysodren har stor påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Oppegående pasienter skal advares mot å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Data om sikkerhet er basert på litteratur (primært retrospektive studier). Over 80 % av pasienter behandlet med mitotane har fått minst én type bivirkning. Bivirkningene oppført nedenfor er klassifisert utifra frekvens og systemorganklasse. Frekvensgrupperinger er definert i henhold til følgende konvensjon: Svært vanlige (≥1/10), Vanlige (≥1/100 til <1/10), Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), Svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innen hver frekvensgruppering presenteres bivirkninger etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 1: Frekvens av bivirkninger identifisert fra litteraturdata

 

 

Bivirkning

 

 

 

 

System-organklasse

Svært vanlig

Vanlig

 

Ikke kjent

 

 

 

 

 

 

Undersøkelser

Forhøyede leverenzymer

 

Lavere

urinsyrenivå i

 

Økning av kolesterol i

 

blodet

 

 

 

 

plasma

 

Lavere

nivå

av

 

Økning av triglyserider i

 

androstenedion

i blodet

 

plasma

 

(hos kvinner)

 

 

 

 

 

Lavere nivå av testosteron

 

 

 

i blodet (hos kvinner)

 

 

 

 

Økning

 

 

av

 

 

 

kjønnshormonbindende

 

 

 

globulin

 

 

 

 

 

Lavere

nivå

av

fritt

 

 

 

testosteron i blodet

(hos

 

 

 

menn)

 

 

 

Sykdommer i blod og

Leukopeni

Anemi

 

 

 

 

lymfatiske organer

Forlenget blødingstid

Trombocytopeni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevrologiske

Ataksi

Nedsatt mental tilstand

Balanseforstyrrelser

 

sykdommer

Parestesi

Polynevropati

 

 

 

 

 

Vertigo

Bevegelsesforstyrrelser

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Søvnighet

Svimmelhet

 

 

 

 

 

 

Hodepine

 

 

Øyesykdommer

 

 

 

 

Makulopati

 

 

 

 

 

 

Retinal toksisitet

 

 

 

 

 

 

Diplopi

 

 

 

 

 

 

Linseopasitet

 

 

 

 

 

 

Svekket syn

 

 

 

 

 

 

Sløret syn

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinale

 

Mukositt

 

 

Hypersalivasjon

sykdommer

 

 

Oppkast

 

 

Dysgeusi

 

 

 

Diaré

 

 

Dyspepsi

 

 

 

Kvalme

 

 

 

 

 

 

Epigastrisk ubehag

 

 

 

Sykdommer

i nyre

og

 

 

 

Hemoragisk cystitt

urinveier

 

 

 

 

 

Hematuri

 

 

 

 

 

 

Proteinuri

Hud-

 

og

Utslett

Hud-

og

Utslett

underhudssykdommer

 

underhudssykdommer

 

 

Sykdommer

i muskler,

Myasteni

 

 

 

bindevev og skjelett

 

 

 

 

 

Endokrine sykdommer

Binyreinsuffisiens

 

 

Nedsatt tyroidfunksjon

Stoffskifte-

 

og

Anoreksi

 

 

Hypouricemi

ernæringsbetingede

 

Hyperkolesterolemi

 

 

 

sykdommer

 

 

Hypertriglyseridemi

 

 

 

Infeksiøse

 

og

 

 

 

Opportunistiske mykoser

parasittære sykdommer

 

 

 

 

Karsykdommer

 

 

 

 

Hypertensjon

 

 

 

 

 

 

Ortostatisk hypotensjon

 

 

 

 

 

 

Rødme

Generelle

lidelser

og

Asteni

 

 

Hyperpyreksi

reaksjoner

 

 

 

 

Generell verk

administrasjonsstedet

 

 

 

 

Sykdommer i lever og

 

Autoimmun hepatitt

 

Leverskade

galleveier

 

 

 

 

 

(hepatocellulær/kolestatisk

 

 

 

 

 

 

/blandet)

Lidelser i

 

 

Gynekomasti

 

 

Ovariale makrocyster

kjønnsorganer og

 

 

 

 

 

brystsykdommer

 

 

 

 

 

Psykiatriske lidelser

 

Forvirring

 

 

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Gastrointestinale sykdommer er de hyppigst rapporterte (10 til 100 % av pasientene) og er reversible når dosen reduseres. Noen av disse virkningene (anoreksi) kan være et kjennetegn på initial svikt av sentralnervesystemet.

Bivirkninger på nervesystem forekommer hos ca. 40 % av pasientene. Andre bivirkninger på sentralnervesystem er rapportert i litteraturen: Hukommelsessvikt, aggressiv oppførsel, sentral vestibulær syndrom, dysartri eller Parkinson syndrom. Alvorlige bivirkninger forekommer i tilknytning til kumulativ eksposisjon for mitotane og oppstår mest sannsynligvis når plasmanivåene av mitotane er oppe i 20 mg/l eller mer. Ved høye doser og etter langvarig bruk, kan nedsatt hjernefunksjon forekomme. Bivirkninger på nervesystem har vist seg å være reversible etter seponering av mitotane-behandling og reduksjon av plasmanivåer (se pkt. 4.4).

Hudutslett som er rapportert hos 5 til 25 % av pasientene synes ikke å være doserelatert.

Leukopeni er rapportert hos 8 til 12 % av pasientene. Forlenget blødingstid synes å være en hyppig bivirkning (90 %). Selv om den nøyaktige mekanismen til en slik virkning er ukjent og dens tilknytning til mitotane eller til den underliggende sykdom er usikker, skal det tas hensyn til dette når kirurgi overveies.

Det er vanlig at leverenzymenes (gamma-GT, aminotransferase, alkalisk fosfatase) aktivitet økes. Autoimmun hepatitt er rapportert hos 7 % av pasientene uten noen annen informasjon om mekanismen. Leverenzymnivåene normaliseres når dosen med mitotane reduseres. Ett tilfelle av kolestatisk hepatitt er rapportert. Muligheten av mitotane-indusert leversvikt kan derfor ikke utelukkes.

Premenopausale kvinner

Ikke-maligne ovariale makrocyster (med symptomer som bekkensmerter, blødning) er beskrevet.

Barn og ungdom:

Neuropsykologisk retardasjon kan observeres under behandling med mitotane. I så fall skal tyreoidfunksjon undersøkes for å identifisere eventuell tyreoidsvikt forbundet med mitotane- behandling. Hypotyreoidisme og vekstretardasjon kan også observeres. Ett tilfelle av encefalopati ble observert hos en pediatrisk pasient fem måneder etter innsatt behandling. Dette tilfellet ble ansett å være forbundet med et økt mitotannivå i plasma på 34,5 mg/l. Etter seks måneder var mitotannivåer i plasma upåviselige, og pasienten var klinisk restituert.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet iAppendix V.

4.9Overdosering

Overdosering av mitotane kan føre til svikt i sentralnervesystem, særlig hvis plasmanivåene av mitotane ligger over 20 mg/l. Det finnes intet kjent antidot ved overdosering av mitotane. Pasienten skal overvåkes nøye, og det skal tas hensyn til at svikten er reversibel, men på grunn av mitotanes lange halveringtid og dets lipofile karakter, kan det ta uker før situasjonen blir normal igjen. Andre bivirkninger skal behandles symptomatisk. På grunn av sin lipofile karakter er det ikke sannsynlig at mitotane er dialyserbart.

Det anbefales å monitorere plasmanivåene av mitotane hyppigere (f. eks. annenhver uke) hos pasienter med risiko for overdosering (f. eks. ved nedsatt nyre- eller leverfunksjon, hos overvektige pasienter eller pasienter med nylig vekttap).

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Andre antineoplastiske midler. ATC-kode: L01XX23

Virkningsmekanisme

Mitotane har en cytotoksisk effekt på binyrene, selv om det tilsynelatende også kan forårsake adrenalhemming, uten cellulær destruksjon. Dets biokjemiske virkemekanisme er ukjent. Tilgjengelige data tyder på at mitotane endrer steroidenes perifere metabolisme, og at det også undertrykker binyrebarken direkte. Administrering av mitotane øker den ekstra-adrenale metabolismen av kortisol hos mennesker, noe som fører til en reduksjon i målbare 17-hydroksy- kortikosteroider, selv om plasmanivåene av kortikosteroider ikke faller. Det ser ut som om mitotane forårsaker økt dannelse av 6-beta-hydroksy-kolesterol.

Klinisk effekt

Mitotane er ikke studert i et omfattende klinisk utviklingsprogram. Tilgjengelige kliniske informasjoner stammer hovedsaklig fra publiserte data om pasienter med inoperabelt eller metastatisk binyrebark-karsinom. Når det gjelder generell overlevelse, konkluderer fire studier at behandling med mitotane ikke øker overlevelsesraten mens fem studier konstaterer en økning i overlevelsesraten. Blandt sistnevnte, finner tre studier en slik økning bare hos pasienter som har et plasmanivå av mitotane på over 14 mg/l.

Plasmanivåer av mitotane og det mulige forholdet med dets effekt ble undersøkt i studien FIRM ACT, en randomisert, prospektiv, kontrollert, åpen, multisenter-, parallellgruppestudie for å sammenligne effekten til etopsid, doksorubicin og cisplatin pluss mitotane (EDP/M) med den til streptozotocin pluss mitotane (Sz/M) som førstelinjebehandling hos 304 pasienter. Analysen av pasienter som oppnådde mitotanenivåer på ≥ 14 mg/l minst én gang i 6 måneder kontra pasienter med mitotanenivåer på

< 14 mg/l kan anslå at pasienter med mitotanenivåer i plasma på ≥ 14 mg/l kan ha en forbedring i sykdomskontrollfrekvens (62,9 % kontra 33,5 %; p< 0,0001). Dette resultatet skal imidlertid tolkes med forsiktighet siden undersøkelsen av mitotaneeffektene ikke var det primære endepunktet til denne studien.

Dessuten induserer mitotane en tilstand av binyreinsuffisiens som medfører at Cushings syndrom forsvinner hos pasienter med utskillende binyrekarsinom og krever substitusjonshormonterapi.

Barn og ungdom

Klinisk informasjon stammer hovedsaklig fra en prospektiv undersøkelse(n = 24 pasienter) av barn og unge i alderen 5 måneder til 16 år (medianalder: 4 år) ved tidspunktet for diagnostiseringen, som hadde inoperabel primærtumor eller tumorresidiv eller metastatisk sykdom; de fleste barna (75 %) hadde endokrine symptomer. Mitotane ble gitt alene eller sammen med kjemoterapi med diverse agenter. Generelt var den sykdomsfrie perioden på 7 måneder (2 til 16 måneder). Det var residiver hos 40 % av barna; 5-års overlevelsesraten var 49 %.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

I en undersøkelse foretatt hos 8 pasienter med binyrekarsinom behandlet med 2 til 3 g mitotane daglig, ble det funnet en meget signifikant korrelasjon mellom plasmakonsentrasjon av mitotane og den totale mitotane-dosen. Målkonsentrasjon av mitotane i plasma (14 mg/l) ble nådd hos alle pasienter i løpet av 3 til 5 måneder og den totale mitotane-dosen lå mellom 283 og 387 g (medianverdi: 363 g). Terskelen på 20 mg/l ble nådd for kumulative mengder av mitotane på ca. 500 g. I en annen undersøkelse fikk 3 pasienter med binyrekarsinom Lysodren i henhold til en nøyaktig protokoll som tillot rask introduksjon av en høy dose hvis produktet var godt tolerert: 3 g (fordelt på 3 inntak) den første dagen, 4,5 g den andre dagen, 6 g den tredje dagen, 7,5 g den fjerde dagen og 9 g den femte dagen. Denne dosen med Lysodren ble vedlikeholdt eller redusert, alt etter bivirkningene og plasmanivåene av mitotane. Det var en positiv lineær korrelasjon mellom den kumulative dosen med Lysodren og plasmanivåene av mitotane. Hos to av de 3 pasientene ble det oppnådd plasmanivåer på over 14 mg/l innen 15 dager og hos en av dem ble nivåer over 20 mg/l oppnådd innen ca. 30 dager. I begge undersøkelsene fortsatte dessuten plasmanivåene av mitotane å øke hos noen pasienter, selv om den daglige dosen med mitotane var vedlikeholdt eller redusert.

Distribusjon

Autopsidata fra pasienter viser at mitotane finnes i de fleste kroppsvev, med fettvev som viktigste depot.

Biotransformasjon

Metabolisme-undersøkelser hos mennesket har identifisert den tilsvarende syren, 1,1-(o,p'- diklorodifenyl)-eddiksyre (o,p’-DDA), som den viktigste sirkulerende metabolitt, sammen med små mengder av 1,1-(o,p'-diklorodifenyl)-2,2 dikloroeten (o,p’-DDE)-analogen av mitotane. Ingen uendret mitotane er funnet i galle eller i urin, hvor o,p’-DDA dominerer, sammen med flere andre av dets hydroksylerte metabolitter. For induksjon med cytokrom P450, se pkt. 4.5.

Eliminasjon

Etter intravenøs administrasjon var 25 % av dosen utskilt som metabolitter etter 24 timer. Etter seponering av mitotane-behandling, frigjøres det langsomt fra depotene i fettvev, med rapporterte terminale halveringstider i plasma på 18 til 159 dager.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Ikke-kliniske data om den generelle toksisitet til mitotane er begrenset.

Det er ikke foretatt undersøkelser om reproduksjonstoksisitet med mitotane. Diklorodifenyltrikloretan (DDT) og andre polyklorinerte bifenylanaloger er imidlertid kjent for å ha skadelige effekter på fertilitet, graviditet og utvikling, og mitotane kan ventes å ha samme egenskaper.

Det gentoksiske og karsinogene potensialet til mitotane er ikke blitt undersøkt.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Maisstivelse

Mikrokrystallinsk cellulose (E 460)

Makrogol 3350

Kolloidal silika, vannfri

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år.

Etter åpning: 1 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i originalpakningen.

6.5Emballasje (type og innhold)

Firkantet ugjennomsiktig HDPE-flaske med gjengehals som inneholder 100 tabletter. Pakningsstørrelse på 1 flaske.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Dette legemidlet skal ikke håndteres av andre personer enn pasienten og hans/hennes pleiere og spesielt ikke av gravide kvinner. Pleiere skal bruke engangshansker når de håndterer tablettene.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav for cytotoksiske legemidler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Laboratoire HRA Pharma

15 rue Béranger

75003 Paris

Frankrike

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/04/273/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 28. april 2004

Dato for siste fornyelse: 28. april 2009

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.emea.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter