Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

MabThera (rituximab) – Preparatomtale - L01XC02

Updated on site: 08-Oct-2017

Medikamentets navnMabThera
ATC-kodeL01XC02
Stoffrituximab
ProdusentRoche Registration Ltd

1.LEGEMIDLETS NAVN

MabThera 100 mg konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ml inneholder 10 mg rituksimab.

Hvert hetteglass til éngangsbruk inneholder 100 mg rituksimab.

Rituksimab er et kimært mus/humant monoklonalt antistoff fremstilt ved hjelp av genteknologi, som består av et glykosylert immunglobulin med humane IgG1 konstante regioner og murine lett-kjede og tung-kjede variable regionsekvenser. Antistoffet er produsert fra en mammalsk cellesuspensjonskultur (ovarieceller fra kinesisk hamster) og renset ved affinitetskromatografi og ionebytte, inkludert spesifikk viral inaktivering og fjerneprosedyrer.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.

Klar, fargeløs oppløsning.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

MabThera er indisert for voksne pasienter ved følgende indikasjoner:

Non-Hodgkins lymfom (NHL)

MabThera er indisert for behandling av tidligere ubehandlede pasienter med stadium III-IV follikulært lymfom i kombinasjon med kjemoterapi.

MabThera vedlikeholdsbehandling er indisert for behandling av pasienter med lymfom som har respondert på induksjonsbehandling.

MabThera monoterapi er indisert for behandling av pasienter med stadium III-IV follikulært lymfom som er kjemoresistente eller pasienter som er i andre eller senere tilbakefall etter kjemoterapi.

MabThera er indisert for behandling av pasienter med CD20-positive, diffuse, store B-celle non- Hodgkins lymfom i kombinasjon med CHOP (cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednisolon) kjemoterapi.

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

MabThera i kombinasjon med kjemoterapi er indisert for pasienter med tidligere ubehandlet og residiverende/refraktær KLL. Det foreligger kun begrensede data vedrørende effekt og sikkerhet hos pasienter som tidligere er behandlet med monoklonale antistoffer inkludert MabThera, og hos pasienter refraktære overfor tidligere behandling med MabThera pluss kjemoterapi.

Se avsnitt 5.1 for ytterligere informasjon.

Revmatoid artritt

MabThera i kombinasjon med metotreksat er indisert for behandling av voksne pasienter med alvorlig, aktiv revmatoid artritt som ikke har respondert tilfredsstillende, eller som har vist intoleranseoverfor andre sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARD), inklusive behandling med én eller flere tumor nekrosefaktor (TNF)- hemmere.

MabThera er vist å forsinke utvikling av leddødeleggelse (målt ved røntgenundersøkelse) og å forbedre fysisk funksjon når det gis i kombinasjon med metotreksat.

Granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt

MabThera i kombinasjon med glukokortikoider, er indisert for induksjon av remisjon hos voksne pasienter med alvorlig, aktiv granulomatose med polyangiitt (Wegeners) (GPA) og mikroskopisk polyangitt (MPA).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

MabThera bør administreres under nøye oppsyn av erfarent helsepersonell og på en avdeling med fullt resuscitasjonsutstyr umiddelbart tilgjengelig (se pkt. 4.4).

Premedisinering bestående av et antipyretikum og et antihistamin, f.eks. paracetamol og difenhydramin, bør alltid gis før hver administrering av MabThera.

Hos pasienter med non-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukemi bør premedisinering med glukokortikoider vurderes dersom MabThera ikke gis i kombinasjon med glukokortikoidholdig kjemoterapi.

Hos pasienter med revmatoid artritt bør premedisinering med 100 mg intravenøs metylprednisolon være fullført 30 minutter før MabThera infusjoner for å redusere forekomst og alvorlighetsgrad av infusjonsrelaterte reaksjoner (IRRs).

Hos pasienter med granulomatose med polyangitt (Wegeners) eller mikroskopisk polyangitt anbefales det at en dose på 1000 mg metylprednisolon daglig blir gitt intravenøst i 1 til 3 dager før den første infusjonen av MabThera (den siste dosen av metylprednisolon kan gis på samme dag som den første infusjonen av MabThera). Dette bør etterfølges av oral prednisolon 1 mg/kg/dag (ikke overskrid

80 mg/dag, og trapp ned så raskt som mulig basert på klinisk behov) under og etter MabThera behandling.

Dosering

Det er viktig å sjekke merkingen på legemidlet for å sikre at riktig formulering (intravenøs eller subkutan formulering) blir gitt til pasienten, som foreskrevet.

Non-Hodgkins lymfom

Follikulært lymfom

Kombinasjonsbehandling

Anbefalt dose av MabThera i kombinasjon med kjemoterapi for induksjonsbehandling av tidligere ubehandlede, eller residiverte/refraktære pasienter med follikulært lymfom er: 375 mg/m2 kroppsoverflate, i opptil 8 sykluser.

MabThera skal gis på første dag av hver kjemoterapisyklus etter intravenøs injeksjon av glukokortikoidkomponenten i kjemoterapien, hvis aktuelt.

Vedlikeholdsbehandling

Tidligere ubehandlet follikulært lymfom

Anbefalt dose av MabThera gitt som vedlikeholdsbehandling hos pasienter med tidligere ubehandlet follikulært lymfom som har respondert på induksjonsbehandling er: 375 mg/m2 kroppsoverflate hver 2. måned (oppstart 2 måneder etter den siste dosen av induksjonsbehandlingen) til sykdomsprogresjon eller i en maksimumsperiode på 2 år.

Residivert/refraktært follikulært lymfom

Anbefalt dose av MabThera gitt som vedlikeholdsbehandling hos pasienter med residivert/refraktært follikulært lymfom som har respondert på induksjonsbehandling er: 375 mg/m2 kroppsoverflate hver 3. måned (oppstart 3 måneder etter den siste dosen av induksjonsbehandlingen) til sykdomsprogresjon eller i en maksimumsperiode på 2 år.

Monoterapi

Residivert/refraktært follikulært lymfom

Ved monoterapi er anbefalt dose av MabThera brukt som induksjonsbehandling hos voksne pasienter med stadium III-IV follikulært lymfom som er kjemoresistente eller har hatt to eller flere påfølgende residiv etter kjemoterapi: 375 mg/m2 kroppsoverflate, gitt som intravenøs infusjon én gang per uke i 4 uker.

Ved monoterapi av MabThera hos pasienter som har respondert på tidligere behandling med MabThera som monoterapi for residivert/refraktært follikulært lymfom, er anbefalt dose: 375 mg/m2 kroppsoverflate, gitt som intravenøs infusjon én gang per uke i 4 uker (se avsnitt 5.1).

Diffuse, store B-celle non-Hodgkins lymfomer

MabThera skal brukes i kombinasjon med CHOP kjemoterapi. Anbefalt dose er 375 mg/m2 kroppsoverflate, i 8 sykluser gitt på første dag av hver kjemoterapisyklus etter intravenøs infusjon av glukokortikoidkomponenten i CHOP. Sikkerhet og effekt av MabThera i kombinasjon med andre kjemoterapeutika har ikke blitt dokumentert ved diffuse, store B-celle non-Hodgkins lymfom.

Dosejustering i løpet av behandlingen

Det er ikke anbefalt å redusere dosen av MabThera. Når MabThera gis i kombinasjon med kjemoterapi bør standard dosereduksjoner for de kjemoterapeutiske legemidlene følges.

Kronisk lymfatisk leukemi

Det anbefales profylakse med tilstrekkelig hydrering og administrasjon av et preparat som hemmer urinsyreproduksjonen (allopurinol) i 48 timer før terapistart for KLL-pasienter for å redusere riskoen for tumorlyse syndrom. For KLL-pasienter som har lymfocyttall > 25 x 109/l er det anbefalt å administrere prednison/prednisolon 100 mg intravenøst kort tid før infusjon med MabThera for å redusere hyppigheten og alvorlighetsgraden av infusjonsreaksjoner og/eller cytokin frigjøringssyndrom.

Den anbefalte doseringen av MabThera i kombinasjon med kjemoterapi for tidligere ubehandlede og residiverende/refraktære pasienter er 375 mg/m2 kroppsoverflate administrert på dag 0 av første behandlingssyklus, deretter 500 mg/m2 kroppsoverflate på dag 1 av hver påfølgende syklus i totalt 6 sykluser. Kjemoterapien bør gis etter MabThera-infusjonen.

Revmatoid artritt

Pasienter som behandles med MabThera må få utdelt pasientkortet ved hver infusjon.

En behandlingssyklus med MabThera består av to 1000 mg intravenøse infusjoner. Den anbefalte dosen av MabThera er 1000 mg ved intravenøs infusjon, etterfulgt av en andre intravenøs infusjon på 1000 mg to uker senere.

Behovet for ny behandlingssyklus bør evalueres 24 uker etter forrige syklus og gjentatt behandling bør bli gitt på det tidspunktet hvis gjenværende sykdomsaktivitet vedvarer, ellers bør en avvente gjentatt behandling inntil sykdomsaktiviteten øker.

Tilgjengelig data antyder at klinisk respons vanligvis er oppnådd innen 16 - 24 uker i en innledende behandlingssyklus. Uavbrutt behandling bør være nøye vurdert hos pasienter som ikke viser noen klare tegn til terapeutisk nytte innen denne tidsperioden.

Granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt

Pasienter som behandles med MabThera skal gis pasientkort ved hver infusjon.

Den anbefalte doseringen av MabThera for induksjon av remisjon ved behandling av granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt er 375 mg/m2 kroppsoverflate, gitt som intravenøs infusjon en gang i uken i 4 uker (fire infusjoner totalt).

Pneumocystis jiroveci pneumoni (PCP) profylakse anbefales for pasienter med granulomatose med polyangitt eller mikroskopisk polyangitt under og etter MabThera behandling.

Spesielle populasjoner

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av MabThera hos barn under 18 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Eldre

Dosejustering er ikke nødvendig hos eldre pasienter (alder >65 år).

Administrasjonsmåte

Den tilberedte MabThera oppløsningen bør administreres som en intravenøs infusjon via egen slange. Tilberedt infusjonsoppløsning må ikke administreres som hurtig intravenøs injeksjon eller som bolusinfusjon.

Pasientene bør følges nøye med hensyn til cytokinfrigjøringssyndrom” (se pkt. 4.4). Dersom pasienten utvikler symptomer på alvorlige reaksjoner, spesielt alvorlig dyspné, bronkospasme eller hypoksi, skal infusjonen avbrytes umiddelbart. Pasienter med non-Hodgkins lymfom bør undersøkes mht symptomer på tumorlyse syndrom inkludert nødvendige laboratorietester og røntgen av brystregionen mht infiltrasjon i lungene. For alle pasienter gjelder at infusjonen ikke skal settes i gang igjen før alle symptomer er borte og resultatene av laboratorietester og røntgen er normalisert. Infusjonen kan da gjenopptas med en hastighet som er redusert til halvparten av den nærmest foregående. Hvis de samme alvorlige bivirkningene opptrer på nytt, må det vurderes nøye fra tilfelle til tilfelle om behandlingen skal avbrytes.

Milde eller moderate infusjonsrelaterte bivirkninger (IRR) (se pkt. 4.8), reduseres vanligvis ved at infusjonshastigheten nedsettes. Ved bedring av pasientens symptomer, kan infusjonshastigheten økes igjen.

Første infusjon

Den anbefalte innledende infusjonshastighet er 50 mg/time. Etter de første 30 minuttene kan infusjonshastigheten økes med 50 mg/time hvert 30. minutt, til maksimalt 400 mg/time.

Påfølgende infusjoner

Alle indikasjoner

Etterfølgende doser av MabThera kan gis med en innledende infusjonshastighet på 100 mg/time og økes med 100 mg/time hvert 30. minutt, til maksimalt 400 mg/time.

Kun for revmatoid artritt

Alternativ, påfølgende, raskere infusjonshastighet

Dersom pasientene ikke opplevde en alvorlig infusjonsrelatert bivirkning ved den første eller de påfølgende infusjonene med en dose på 1000 mg MabThera gitt ved standard infusjonshastighet, kan en raskere infusjon gis for andre og påfølgende infusjoner. I slike tilfeller brukes den samme konsentrasjonen som gitt i tidligere infusjoner (4 mg/ml i et 250 ml volum). Start med en hastighet på 250 mg/time de første 30 minuttene og deretter 600 mg/time i de neste 90 minuttene. Hvis denne raske infusjonen tolereres, kan den samme infusjonshastigheten brukes ved administrering av påfølgende infusjoner.

Pasienter som har klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert arytmier, eller tidligere har opplevd alvorlige infusjonsreaksjoner ved forutgående biologisk behandling eller av rituksimab, bør ikke gis den raskere infusjonen.

4.3Kontraindikasjoner

Kontraindikasjoner for bruk ved non-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukemi

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor murine proteiner, eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i avsnitt 6.1.

Aktiv, alvorlig infeksjon (se pkt. 4.4).

Pasienter med en alvorlig immunsvikttilstand.

Kontraindikasjoner for bruk ved revmatoid artritt, granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor murine proteiner, eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i avsnitt 6.1.

Aktiv, alvorlig infeksjon (se pkt. 4.4).

Pasienter med en alvorlig immunsvikttilstand.

Alvorlig hjertesvikt (New York Heart Association klasse IV) eller alvorlig, ukontrollert hjertesykdom (se pkt. 4.4 angående andre kardiovaskulære hendelser).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

For å bedre sporbarheten av biologiske legemidler skal produktnavnet og batchnummeret til det administrerte legemidlet tydelig dokumenteres i pasientjournalen.

Progressiv multifokal leukoencefalopati

Alle pasienter behandlet med MabThera for revmatoid artritt, granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt må få utdelt pasientkortet ved hver infusjon. Pasientkortet inneholder viktig

sikkerhetsinformasjon til pasientene angående potensielt økt risiko for infeksjoner, inkludert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).

Svært sjeldne tilfeller av dødelig PML er rapportert etter bruk av MabThera. Pasienter må overvåkes med jevne intervaller for nye eller forverrede nevrologiske symptomer eller tegn på PML. Hvis PML mistenkes, bør videre behandling seponeres inntil PML-diagnose er utelukket. Legen bør evaluere pasienten for å avgjøre om symptomene tyder på nevrologisk dysfunkjson, og dersom det er tilfellet, om disse symptomene kan tyde på PML. Konsultasjon hos en nevrolog skal betraktes som klinisk indisert.

Dersom det er noen som helst tvil, bør videre undersøkelser, inkludert MR, fortrinnsvis med kontrast, testing av cerebrospinalvæske (CSF) for DNA av JC-virus og gjentatt nevrologisk evaluering, vurderes.

Legen bør særlig være oppmerksom på symptomer på PML som pasienten selv kanskje ikke legger merke til (f.eks. kognitive, nevrologiske eller psykiatriske symptomer). Pasienter bør også rådes til å informere partneren eller omsorgspersoner om behandlingen, da de kan legge merke til symptomer som pasienten ikke er klar over.

Hvis en pasient utvikler PML, må MabThera seponeres permanent.

Når immunsystemet er gjenopprettet hos immunkompromitterte pasienter med PML, er stabilisering og forbedret utfall sett. Det er forsatt ukjent om tidlig oppdagelse av PML og seponering av MabThera kan føre til samme stabilisering og forbedret resultat.

Non-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukemi

Infusjonsrelaterte reaksjoner

MabThera er forbundet med infusjonsrelaterte reaksjoner, som kan være relatert til frigivelse av cytokiner og/eller andre kjemiske mediatorer. Cytokin frigjøringssyndrom (”cytokine release syndrome”) kan være klinisk vanskelig å skille fra akutte overfølsomhetsreaksjoner.

Disse typene av reaksjoner som omfatter cytokin frigjøringssyndrom, tumorlyse syndrom og anafylaktiske og allergiske reaksjoner er beskrevet nedenfor. De er ikke spesifikt relatert til administrasjonsveien til MabThera og kan observeres ved begge formuleringene.

Alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner med fatalt utfall er rapportert etter markedsføring ved bruk av intravenøs formulering av MabThera, og oppsto vanligvis innen 30 minutter til 2 timer etter oppstart av første intravenøse infusjon av MabThera. De var kjennetegnet av lungekomplikasjoner, og inkluderte i noen tilfeller rask tumorlyse og egenskaper til tumorlyse syndrom i tillegg til feber, frysninger, stivhet, hypotensjon, urtikaria, angioødem og andre symptomer (se pkt. 4.8).

Alvorlig cytokin frigjøringssyndrom er karakterisert ved uttalt dyspné, ofte i sammenheng med bronkospasme og hypoksi, i tillegg til feber, frysninger, skjelvinger, urtikaria og angioødem. Syndromet kan være assosiert med noen elementer av tumorlyse syndrom slik som hyperuricemi, hyperkalemi, hypokalsemi, hyperfosfatemi, akutt nyresvikt, forhøyet laktat dehydrogenase (LDH) og akutt respirasjonssvikt og død. Den akutte respirasjonssvikten kan være kombinert med funn av lungeinfiltrasjon eller lungeødem, synlige på et røntgenbilde av brystet. Syndromet manifesteres ofte innen én til to timer etter oppstart av første infusjon. Pasienter med tidligere nedsatt lungekapasitet eller med infiltrasjon av tumor i lungene kan ha dårligere prognose og må behandles med forsiktighet. Infusjonen må stoppes umiddelbart hos pasienter som utvikler alvorlig cytokin frigjøringssyndrom (se punkt 4.2), og omfattende symptomatisk behandling må igangsettes. Da innledende bedring i kliniske symptomer kan følges av tilbakeslag, bør disse pasientene monitoreres nøye inntil tumorlyse syndrom og infiltrasjon av lungene er avdekket eller utelukket. Videre behandling av pasientene etter fullstendig restitusjon har sjelden ført til gjentatt cytokin frigjøringssyndrom.

Pasienter med stor tumormasse eller høyt antall ( 25 x 109/l) sirkulerende maligne celler, slik som pasienter med KLL, skal behandles med meget stor forsiktighet da de kan ha høyere risiko for å utvikle særlig alvorlig cytokin frigjøringssyndrom. Disse pasientene må følges veldig nøye under hele første infusjon. Redusert infusjonshastighet for første infusjon eller oppdeling av dosen over to dager i den første syklusen og påfølgende sykluser bør vurderes hos disse pasientene hvis antall lymfocytter fortsatt er >25 x 109/l.

Infusjonsrelaterte bivirkninger uansett type har blitt observert hos 77 % av pasienter behandlet med MabThera (inkludert cytokin frigjøringssyndrom sammen med hypotensjon og bronkospasme hos 10 % av pasientene) se pkt. 4.8. Disse symptomene er vanligvis reversible når infusjon av MabThera avbrytes, og det administreres et antipyretikum, et antihistamin, samt av og til også oksygen, intravenøst saltvann eller bronkodilaterende midler og glukokortikoider ved behov. For alvorlige reaksjoner se beskrivelse av cytokin frigjøringssyndrom ovenfor.

Anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner kan forekomme hos pasienter ved intravenøs administrering av proteiner. I motsetning til cytokin frigjøringssyndrom, er det typisk for virkelige overfølsomhetsreaksjoner at de opptrer minutter etter oppstart av infusjon. Legemidler til behandling av overfølsomhetsreaksjoner, som f.eks. adrenalin, antihistaminer og glukokortikooider, skal finnes tilgjengelig for umiddelbar bruk i tilfelle en allergisk reaksjon inntreffer under administrering av MabThera. Klinisk manifestasjon av anafylaksi kan synes lik klinisk manifestasjon av cytokinfrigjøringssyndrom (beskrevet ovenfor). Reaksjoner som følge av overfølsomhet er mindre hyppig enn reaksjoner knyttet til frigjøring av cytokiner.

Ytterligere bivirkninger rapportert i noen tilfeller var hjerteinfarkt, atrieflimmer, lungeødem og akutt reversibel trombocytopeni.

Ettersom hypotensjon kan forekomme under administrasjon av MabThera, bør det overveies å avbryte behandlingen med antihypertensive legemidler 12 timer før infusjon med MabThera.

Hjertesykdommer

Angina pectoris, hjertearytmier som atrieflutter eller –flimmer, hjertesvikt og/eller hjerteinfarkt har forekommet hos pasienter behandlet med MabThera. Pasienter med tidligere hjertesykdom og/eller kardiotoksisk kjemoterapi bør derfor overvåkes nøye.

Hematologisk toksisitet

Forsiktighet bør utvises når man overveier behandling av pasienter med antall nøytrofile < 1,5 x 109/l og/eller antall trombocytter < 75 x 109/l, fordi de kliniske erfaringer fra denne pasientgruppen er begrensede. MabThera har vært benyttet hos 21 pasienter som har gjennomgått autolog benmargstransplantasjon og andre risikogrupper med antatt redusert benmargsfunksjon uten induksjon av myelotoksisitet.

Vanlig fullblodstatus, inkludert telling av nøytrofile granulocytter og trombocytter, skal gjøres under MabTherabehandling.

Infeksjoner

Alvorlige infeksjoner, inkludert dødsfall, kan oppstå under behandling med MabThera (se pkt. 4.8). MabThera skal ikke administreres hos pasienter med en aktiv alvorlig infeksjon (f.eks tuberkulose, sepsis og opportunistiske infeksjoner, se pkt. 4.3).

Leger bør utvise forsiktighet når de vurderer bruk av MabThera hos pasienter med tilbakevendende eller kroniske infeksjoner i anamnesen eller med underliggende forhold som ytterligere kan predisponere pasienten for alvorlige infeksjoner (se pkt. 4.8).

Tilfeller av hepatitt B reaktivering, inkludert dødelig fulminant hepatitt, har vært rapportert hos personer som får MabThera. De fleste av disse personene var også eksponert for cytotoksisk kjemoterapi. Begrenset informasjon fra en studie hos residiverende/refraktære KLL-pasienter antyder at MabThera-behandling kan forverre utfallet ved primære hepatitt B infeksjoner. Screening av

hepatitt B virus (HBV) skal utføres på alle pasienter før oppstart av behandling med MabThera. Som et minimum skal dette inkludere HBsAg-status og HBcAb-status. Disse kan komplementeres av andre egnede markører i henhold til lokale retningslinjer. Pasienter med aktiv hepatitt B sykdom bør ikke behandles med MabThera. Pasienter med positiv hepatitt B-serologi (enten HBsAg eller HBcAb) skal innen oppstart av behandling konsultere en spesialist innenfor leversykdommer og skal følges opp og behandles i henhold til lokale medisinske standarder for å forebygge hepatitt B-rekativering.

Svært sjeldne tilfeller av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har blitt rapportert ved bruk av MabThera ved NHL og KLL etter markedsføring (se pkt. 4.8). Flertallet av pasientene hadde fått MabThera i kombinasjon med kjemoterapi eller som en del av et hematopoetisk stamcelle transplantat.

Immunisering

Sikkerheten av immunisering med levende virale vaksiner etter MabThera terapi er ikke undersøkt hos pasienter med NHL og KLL og vaksinasjon med levende virale vaksiner anbefales ikke. Pasienter som er behandlet med MabThera kan få ikke-levende vaksiner. Responsratene kan imidlertid bli redusert for ikke-levende vaksiner. I en ikke-randomisert studie hadde pasienter med residivert lavgradig NHL som fikk MabThera-monoterapi en lavere responsrate på vaksinasjon med ”tetanus recall antigen” (16 % vs. 81 %) og ”Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigen” ( 4 % vs. 76 % vurdert som > 2 ganger økning i antistoff titer) sammenlignet med en frisk, ubehandlet kontollgruppe. En kan anta at de samme resultatene gjelder for KLL-pasienter på bakgrunn av likhetene mellom sykdommene, men dette har ikke blitt undersøkt i kliniske studier.

Gjennomsnittlig titer av pre-terapeutisk antistoff overfor flere antigener (streptococcus pneumoniae, influensa A, kusma, røde hunder, vannkopper) ble opprettholdt i minst 6 måneder etter behandling med MabThera.

Hudreaksjoner:

Alvorlige hudreaksjoner som toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnson syndrom, noen med dødelig utfall, er rapportert (se pkt. 4.8). Ved tilfeller av alvorlig hudreaksjon hvor man mistenker sammenheng med MabThera, skal behandlingen seponeres permanent.

Revmatoid artritt, granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt

Metotreksat (MTX) naïve populasjoner med revmatoid artritt

Bruk av MabThera er ikke anbefalt hos pasienter som ikke tidligere har fått behandling med metotreksat, siden et gunstig nytte-risiko forhold ikke er etablert for denne pasientgruppen.

Infusjonsrelaterte reaksjoner

MabThera er forbundet med infusjonsrelaterte reaksjoner (infusion related reactions, IRR), som kan være relatert til frigivelse av cytokiner og/eller andre kjemiske mediatorer. Premedisinering bestående av et analgetikum/antipyretikum og et antihistamin bør alltid administreres før hver infusjon med MabThera. Ved revmatoid artritt bør premedisinering med glukokortiokoider administreres før hver infusjon med MabThera for å reduserte insidensen og alvorlighetsgraden av infusjonsrelaterte reaksjoner (se pkt. 4.2 og pkt. 4.8).

Alvorlige infusjonsreaksjoner med dødelig utfall har blitt rapportert hos pasienter med revmatoid artritt etter markedsføring. Ved revmatoid artritt, var de fleste infusjonsrelaterte hendelsene som ble rapportert i kliniske studier milde til moderate i alvorlighetsgrad. De vanligste symptomene er hodepine, kløe, irritasjon i halsen, flushing (rødme), urtikaria (elveblest), annet utslett, hypertensjon og feber. Generelt er andelen som opplever infusjonsreaksjoner høyere etter første infusjonen enn etter andre infusjon i behandlingssyklusene. Forekomsten av infusjonsrelaterte reaksjoner er lavere ved senere sykluser (se punkt 4.8). De rapporterte reaksjonene var vanligvis reversible ved reduksjon av infusjonshastigheten, eller avbrytelse av MabThera infusjonen, og administrering av et antipyretikum, et antihistamin, samt av og til også oksygen, intravenøst saltvannn eller bronkodilaterende midler og glukokortikoider ved behov. Pasienter med allerede eksisterende kardiologiske tilstander og de som har opplevd tidlig kardiopulmonære bivirkninger skal overvåkes nøye. Avhengig av alvorlighetsgrad på de infusjonsrelaterte raksjonene og behovet for intervensjoner, skal MabThera seponeres

midlertidig eller permanent. Når symptomene har fullstendig gått tilbake, kan infusjonen i de fleste tilfeller gjenopptas med en 50 % redusert infusjonshastighet (f.eks. fra 100 mg/time til 50 mg/time).

Legemidler til behandling av overfølsomhetsreaksjoner, f.eks. adrenalin, antihistaminer og glukokortikoider, bør være tilgjengelig for øyeblikkelig bruk dersom det oppstår en allergisk reaksjon under administrering av MabThera.

Det finnes ingen data vedrørende sikkerheten av MabThera hos pasienter med moderat hjertesvikt (NYHA klasse III) eller alvorlig, ukontrollert kardiovaskulær sykdom. Hos pasienter behandlet med MabThera, er det rapportert symptomer fra pre-eksisterende iskemiske hjertelidelser, som angina pectoris, så vel som forkammerflimmer og flutter. For pasienter med kjent hjerteanamnese, og for de som har opplevd tidlige kardiopulmonære bivirkninger, bør risikoen for kardiovaskulære komplikasjoner forårsaket av infusjonsreakjoner vurderes før behandling med MabThera igangsettes, og pasientene overvåkes nøye under infusjonen. Siden hypotensjon kan oppstå under infusjon med MabThera, bør det overveies å holde tilbake antihypertensiva 12 timer før MabThera infusjonen.

I kliniske studier (se pkt. 4.8), var infusjonsrelaterte reaksjoner for pasienter med granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt like de som er sett for pasienter med revmatoid artritt.

Hjertesykdommer

Angina pektoris, hjertearrytmier slik som atrieflutter og flimmer, hjertesvikt og/eller hjerteinfarkt har forekommet hos pasienter behandlet med MabThera. Pasienter med hjertesykdommer i anamnesen skal derfor monitoreres nøye (se infusjonsrelaterte reaksjoner over).

Infeksjoner

Basert på virkningsmekanismen til MabThera og kunnskap om at B-celler spiller en viktig rolle i vedlikehold av normal immunrespons, har pasienter en økt risiko for infeksjoner ved behandling med MabThera (se pkt. 5.1). Alvorlige infeksjoner, inklusive dødsfall, kan forekomme under behandling med MabThera (se pkt. 4.8). MabThera skal ikke administreres til pasienter med en aktiv, alvorlig infeksjon (f.eks. tuberkulose, sepsis og opportunistiske infeksjoner, se pkt. 4.3) eller til alvorlig immunsupprimerte pasienter (f.eks. ved svært lave nivåer av CD4 eller CD8). Leger bør utvise forsiktighet når de vurderer bruk av MabThera hos pasienter med tilbakevendende eller kroniske infeksjoner i anamnesen, eller underliggende tilstander som kan predisponere pasienter ytterligere for alvorlig infeksjon for eksempel hypogammaglobulinemi (se pkt. 4.8). Det anbefales å fastslå immunoglobulinnivået før initierende behandling med MabThera.

Pasienter som rapporterer tegn og symptomer på infeksjon etter MabThera behandling, bør snarest undersøkes og gis hensikstmessig behandling. Før det gis en ny syklus med MabThera behandling, bør pasienter undersøkes på nytt med hensyn til mulig risiko for infeksjoner.

Svært sjeldne tilfeller av dødelig progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er rapportert etter bruk av MabThera for behandling av revmatoid artritt og autoimmune sykdommer, inkludert systemisk lupus erythematosus (SLE) og vaskulitt.

Hepatitt B infeksjoner

Tilfeller av hepatitt B reaktivering, inkludert dødelige utfall, har blitt rapportert hos pasienter med revmatoid artritt , granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt som er behandlet med MabThera.

Screening av hepatitt B virus (HBV) skal utføres på alle pasienter før oppstart av behandling med MabThera. Som et minimum skal dette inkludere HBsAg-status og HBcAb-status. Disse kan komplementeres av andre egnede markører i henhold til lokale retningslinjer. Pasienter med aktiv hepatitt B sykdom bør ikke behandles med MabThera. Pasienter med positiv hepatitt B-serologi (enten HBsAg eller HBcAb) skal innen oppstart av behandling konsultere en spesialist innenfor leversykdommer og skal følges opp og behandles i henhold til lokale medisinske standarder for å forebygge hepatitt B-reaktivering.

Forsinket nøytropeni

Mål nøytrofiler i blodet før hver administrering av MabThera og jevnlig opptil 6 måneder etter avsluttet behandling, og ved tegn eller symptomer på infeksjon (se pkt. 4.8).

Hudreaksjoner

Alvorlige hudreaksjoner som toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnsons syndrom, noen med dødelig utfall, er rapportert (se pkt. 4.8). Ved tilfeller av alvorlig hudreaksjon, hvor man mistenker sammenheng med MabThera, skal behandlingen seponeres permanent.

Immunisering

Leger bør gjennomgå pasientens vaksinasjonsstatus og følge gjeldende retningslinjer for vaskinering før behandling med MabThera. Vaksinasjon bør være fullført minst 4 uker før første administrering av MabThera.

Sikkerheten ved immunisering med levende virale vaksiner etter MabThera behandling har ikke blitt undersøkt. Vaksinasjon med levende virale vaksiner anbefales derfor ikke mens MabThera behandling pågår eller mens pasienten er deprivert for perifere B-celler

Pasienter som er behandlet med MabThera kan få ikke-levende vaksiner. Responsratene kan imidlertid bli redusert for ikke-levende vaksiner. I en randomisert studie hadde pasienter med revmatoid artritt som ble behandlet med MabThera og metotreksat sammenlignbare responsrater for tetanus recall antigen (39 % vs. 42 %), og reduserte rater for pneumokokk polysakkaridvaksine (43 % vs 82 % for minst

2 pneumokokk antistoff serotyper) og KLH neoantigen (47 % vs. 93 %), når vaksinen ble gitt 6 måneder etter MabThera, sammenlignet med pasienter som kun fikk metotreksat. Dersom ikke- levende vaksiner er nødvendig mens pasienten får MabThera behandling, bør de være gitt minst 4 uker før neste kur med MabThera påbegynnes.

Erfaring hittil viser at rebehandling med MabThera i ett år ved revmatoid artritt, viser generelt samme andel av pasienter med positiv antistoff titer mot S. pneumoniae, influensa, kusma, røde hunder, vannkopper og tetanus toksin som andelen ved behandlingsstart.

Samtidig/sekvensiell bruk av andre DMARDs ved revmatoid artritt

Samtidig bruk av MabThera og antirevmatiske legemidler andre enn de som er spesifisert under revmatoid artirtt indikasjons- og doseringsavsnittene er ikke anbefalt.

Det foreligger begrensede data fra kliniske studier for fullstendig vurdering av sikkerheten ved sekvensiell bruk av andre DMARDs (inklusive TNF-hemmere og andre biologiske legemidler) etter MabThera behandling (se pkt. 4.5). Tilgjengelig data indikerer at frekvensen av klinisk relevant infeksjon er uendret når slik behandling brukes hos pasienter som tidligere er behandlet med MabThera. Pasienter bør imidlertid observeres nøye for tegn på infeksjon dersom biologiske legemidler og/eller DMARDS blir brukt etter MabThera behandling.

Maligniteter

Immunmodulerende legemidler kan øke risikoen for kreftutvikling. Tilgjengelige data, basert på en begrenset erfaring med bruk av MabThera til pasienter med revmatoid artritt (se pkt. 4.8), synes så langt ikke å gi holdepunkt for økt kreftrisiko En mulig økt risiko for utvikling av solide tumorer kan imidlertid ikke utelukkes på det nåværende tidspunkt.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

På nåværende tidspunkt er det begrenset mengde data vedrørende mulige legemiddelinteraksjoner med MabThera.

Samtidig behandling med MabThera viste seg å ikke ha noen effekt på farmakokinetikken til fludarabin eller cyklofosfamid hos KLL-pasienter. I tillegg var det tilsynelatende ingen effekt av fludarabin eller cyklofosfamid på farmakokinetikken til MabThera.

Samtidig administrering med metotreksat hadde ingen effekt på farmakokinetikken til MabThera hos pasienter med revmatoid artritt.

Pasienter med titere fra humant anti-mus antistoff eller humant anti-kimært antistoff (HAMA/HACA) kan få allergiske- eller overfølsomhetsreaksjoner ved behandling med andre diagnostiske eller terapeutiske monoklonale antistoffer.

Blant 283 pasienter med revmatoid artritt som fikk biologisk DMARD etter gjennomført MabThera behandling var insidensen av klinisk relevant infeksjon mens de fikk MabThera 6,01 per 100 pasientår, sammenlignet med 4,97 per 100 pasientår under påfølgende behandling med biologisk DMARD.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Prevensjon hos menn og kvinner

På grunn av den lange retensjonstiden til rituksimab hos pasienter med B-celle uttømming, skal kvinner i fertil alder bruke et sikkert prevensjonsmiddel under behandling og opp til 12 måneder etter avsluttet behandling med MabThera.

Graviditet

Det er kjent at IgG krysser placentabarrieren.

B-celle nivåer hos nyfødte barn etter maternell eksponering for MabThera er ikke undersøkt i kliniske studier. Det finnes ikke tilstrekkelige og kontrollerte data fra studier hos gravide kvinner, men forbigående B-celle uttømming og lymfocytopeni er rapportert hos noen nyfødte til kvinner som har fått MabThera under graviditeten. Lignende effekter har blitt observert i dyrestudier (se pkt 5.3). På grunn av dette bør MabThera bare brukes under graviditet dersom fordelen for mor og barn oppveier risikoen for barnet.

Amming

Det er ikke kjent om rituksimab utskilles i morsmelk hos mennesker. Ettersom maternelt IgG utskilles i morsmelk, og rituksimab var påviselig i melk fra diende aper, bør kvinner ikke amme under behandling med MabThera og i 12 måneder etter at MabThera behandlingen er avsluttet.

Fertilitet

Dyrestudier indikerer ingen skadelige effekter av rituksimab på reproduksjonsorganer.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende MabTheras påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Den farmakologiske aktiviteten og de hittil rapporterte bivirkningene tyder imidlertid på at MabThera har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Erfaring fra non-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukemi

Sammendrag av bivirkningsprofilen

Den totale sikkerhetsprofilen for MabThera ved non-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukemi er basert på data fra pasienter i kliniske studier og ved overvåkning etter markedsføring. Disse pasientene ble behandlet med enten MabThera som monoterapi (som induksjonsbehandling eller vedlikeholdsbehandling etter induksjonsbehandling) eller i kombinasjon med kjemoterapi.

Bivirkningene som ble observert hyppigst hos pasienter som fikk MabThera var infusjonsrelaterte reaksjoner som oppstod i løpet av den første infusjonen hos de fleste pasientene. Insidensen av infusjonsrelaterte symptomer går vesentlig ned ved etterfølgende infusjoner og er mindre enn 1 % etter åtte doser av MabThera.

Infeksiøse reaksjoner (hovedsaklig bakterielle og virale) oppstod hos omtrent 30-55 % av pasientene i kliniske studier hos pasienter med NHL og hos 30-50 % av pasientene i kliniske studier hos pasienter med KLL .

De hyppigst rapporterte eller observerte alvorlige bivirkningene var:

Infusjonsrelaterte reaksjoner (inkludert cytokin frigjøringssyndrom, tumorlyse syndrom), se avsnitt 4.4.

Infeksjoner, se avsnitt 4.4.

Kardiovaskulære hendelser, se avsnitt 4.4.

Andre alvorlige bivirkninger som ble rapportert inkluderer hepatitt B reaktivering og PML (se avsnitt 4.4).

Bivirkningstabell

Frekvensen av bivirkninger som er rapportert ved MabThera alene eller i kombinasjon med kjemoterapi er oppsummert i tabell 1. Innen hver frekvensgruppering er bivirkningene listet opp etter synkende alvorlighetsgrad. Frekvensene er definert som svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås ut i fra tilgjengelige data).

Bivirkninger som bare er identifisert under overvåkning etter markedsføring, og hvor frekvensen ikke kunne beregnes, er listet under ”ikke kjent”.

Tabell 1 Bivirkninger rapportert i kliniske studier eller under overvåkning etter markedsføring hos pasienter med NHL og KLL behandlet med MabThera som monoterapi/vedlikeholdsbehandling eller i kombinasjon med kjemoterapi.

Organ klasse system

Svært vanlige

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke kjent

 

 

 

vanlige

 

 

 

 

 

 

 

Infeksiøse og

Bakterie-

Sepsis,

 

Alvorlig

PML

 

parasittære

infeksjoner,

+pneumoni,

 

virus-

 

 

sykdommer

virus-

+feberinfeksjon,

 

infeksjon2

 

 

 

infeksjoner,

+herpes zoster,

 

Pneumo-

 

 

 

+bronkitt

+luftveisinfeksjon,

 

cystis

 

 

 

 

soppinfeksjon,

 

jirovecii

 

 

 

 

infeksjon av

 

 

 

 

 

 

ukjent etiologi,

 

 

 

 

 

 

+akutt bronkitt,

 

 

 

 

 

 

+sinusitt,

 

 

 

 

 

 

hepatitt B1

 

 

 

 

Sykdom i blod og

Nøytropeni,

Anemi,

Koagulasjons-

 

Forbigående

Sent

lymfatiske organer

leukopeni,

+pancytopeni,

forstyrrelser,

 

økning i

forekomme

 

+febril

+granulocytopeni

aplastisk

 

serum IgM-

nde

 

nøytropeni

 

anemi,

 

nivåer3

nøytropeni3,

 

+trombocytop

 

hematolytisk

 

 

 

 

eni

 

anemi,

 

 

 

 

 

 

lymfadenopati

 

 

 

Forstyrrelser i

Infusjons-

Hypersensitivitet

 

Anafylakse,

Tumorlyse

Infusjonsrel

immunsystemet

relaterte

 

 

 

syndrom4,

atert, akutt,

 

reaksjoner,

 

 

 

cytokin

reversibel

 

angioødem

 

 

 

frigjøringssyn

trombocyto

 

 

 

 

 

drom4,

peni4

 

 

 

 

 

serumsyke

 

Organ klasse system

Svært vanlige

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke kjent

 

 

 

vanlige

 

 

 

 

 

 

 

Stoffskifte- og

 

Hyperglykemi,

 

 

 

 

ernæringsbetingede

 

vekttap, perifert

 

 

 

 

sykdommer

 

ødem,

 

 

 

 

 

 

ansiktsødem, økt

 

 

 

 

 

 

LDH,

 

 

 

 

 

 

hypokalsemi

 

 

 

 

Psykiatriske lidelser

 

 

Depresjon,

 

 

 

 

 

 

nervøsitet

 

 

 

Nevrologiske

 

Parestesi,

Dysgeusi

 

Perifer

Kranial

sykdommer

 

hypoestesi,

 

 

nevropati,

nevropati,

 

 

agitasjon,

 

 

ansikts-

tap av andre

 

 

insomnia,

 

 

lammelse5

sanser5

 

 

vasodilatasjon,

 

 

 

 

 

 

svimmelhet, angst

 

 

 

 

Øyesykdommer

 

Lakrimasjons-

 

 

Alvorlig

 

 

 

forstyrrelse,

 

 

synstap5

 

 

 

konjunktivitt

 

 

 

 

Sykdommer i øre og

 

Tinnitus,

 

 

 

Hørselstap5

labyrint

 

øresmerter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjertesykdommer

 

+Hjerteinfarkt4 og 6,

+Venstre

Alvorlige

Hjertesvikt4 og

 

 

 

arytmi,

ventrikkelsvik

hjerte-

 

 

 

+atrieflimmer,

t, +supra-

lidelser4 og 6

 

 

 

 

takykardi,

ventrikulær

 

 

 

 

 

hjertesykdom

takykardi, +

 

 

 

 

 

 

ventrikulær

 

 

 

 

 

 

takykardi,

 

 

 

 

 

 

+angina,

 

 

 

 

 

 

+myokard

 

 

 

 

 

 

ischemi,

 

 

 

 

 

 

bradykardi

 

 

 

Karsykdommer

 

Hypertensjon,

 

 

Vaskulitt

 

 

 

ortostatisk

 

 

(hovedsaklig

 

 

 

hypotensjon,

 

 

kutan), leuko-

 

 

 

hypotensjon.

 

 

cytoklastisk

 

 

 

 

 

 

vaskulitt

 

Sykdommer i

 

Bronkospasme4,

Astma,

Interstitiell

Respirasjons-

Lungeinfiltr

respirasjonsorganer,

 

respiratorisk

bronchiolitis

lunge-

svikt4

asjon

thorax og

 

sykdom,

obliterans,

sykdom7

 

 

mediastinum

 

brystsmerter,

lungesykdom,

 

 

 

 

 

dyspné, økt hoste,

hypoksi

 

 

 

 

 

rhinitt

 

 

 

 

Gastrointestinale

Kvalme

Oppkast, diaré,

Utvidelse av

 

Gastro-

 

sykdommer

 

smerter i

abdomen

 

intestinal

 

 

 

abdomen, dysfagi,

 

 

perforasjon7

 

 

 

stomatitt,

 

 

 

 

 

 

forstoppelse,

 

 

 

 

 

 

dyspepsi,

 

 

 

 

 

 

anoreksi,

 

 

 

 

 

 

irritasjon i hals

 

 

 

 

Hud- og

Pruritus,

Urtikaria, svette,

 

 

Alvorlig

 

underhudssykdomm

utslett,

nattesvette,

 

 

bulløs

 

er

+alopesi

+hudsykdom

 

 

hudreaksjon,

 

 

 

 

 

 

Stevens

 

 

 

 

 

 

Johnsons

 

 

 

 

 

 

syndrom,

 

 

 

 

 

 

toksisk

 

 

 

 

 

 

epidermal

 

 

 

 

 

 

nekrolyse

 

 

 

 

 

 

(Lyells

 

 

 

 

 

 

syndrom) 7

 

Sykdommer i

 

Hypertoni,

 

 

 

 

muskler, bindevev

 

myalgi, artralgi,

 

 

 

 

og skjelett

 

ryggsmerter,

 

 

 

 

 

 

nakkesmerter,

 

 

 

 

 

 

smerter

 

 

 

 

Sykdommer i nyre

 

 

 

 

Nyresvikt4

 

og urinveier

 

 

 

 

 

 

Organ klasse system

Svært vanlige

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke kjent

 

 

 

vanlige

 

 

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og

Feber,

Tumorsmerter,

Smerter på

 

 

 

reaksjoner på

frysninger,

flushing, malaise,

infusjonsstede

 

 

 

administrasjonsstede

asteni,

forkjølelses-

t

 

 

 

t

hodepine

syndrom,

 

 

 

 

 

 

+utmattelse

 

 

 

 

 

 

(fatigue),

 

 

 

 

 

 

+skjelving,

 

 

 

 

 

 

multiorgansvikt4

 

 

 

 

Undersøkelser

Lave IgG-

 

 

 

 

 

 

nivåer

 

 

 

 

 

For hver hendelse var frekvensen basert på reaksjoner av alle grader (fra mild til alvorlig), unntatt hendelser merket med ”+” hvor frekvensen var basert bare på alvorlige ( ≥ grad 3 NCI common toxicity criteria) reaksjoner. Kun den høyeste frekvensen observert i studiene er rapportert.

1 inkluderer reaktivering av primærinfeksjoner; frekvens basert på R-FC regimet hos residiverende/refraktær KLL 2se også avsnitt infeksjon nedenfor

3 se også avsnitt hematologiske bivirkninger nedenfor

4 se også avsnitt infusjonsrelaterte bivirkninger nedenfor. Sjeldne dødelige tilfeller er rapprtert

5 tegn og symptomer på kranial nevropati. Forekom ved varierende tidspunkt opptil flere måneder etter avsluttet MabThera terapi.

6 observert hovedsakelig hos pasienter med tidligere hjerteproblemer og /eller kardiotoksisk kjemoterapi og forekom oftest i forbindelse med infusjonsrelaterte reaksjoner

7 inkludert dødelige tilfeller

Følgende hendelser er også rapportert som bivirkninger i kliniske studier, imidlertid ble de rapportert med lik eller lavere insidens i MabThera-armene sammenlignet med kontrollarmene: hematotoksisitet, nøytropen infeksjon, urinveisinfeksjon, sensorisk forstyrrelse, pyreksi.

Tegn og symptomer som antyder en infusjonsrelatert reaksjon ble rapportert hos mer enn 50 % av pasientene i kliniske studier, og ble i hovedsak sett ved den første infusjonen, vanligvis i løpet av den første eller de to første timene. Disse symptomene bestod i hovedsak av feber, frysninger og stivhet. Andre symptomer inkluderte rødme, angioødem, bronkospasme, oppkast, kvalme, urtikaria/utslett, utmattelse (fatigue), hodepine, irritasjon i hals, rhinitt, pruritus, smerter, takykardi, hypertensjon, hypotensjon, dyspné, dyspepsi, asteni og tegn på tumorlyse syndrom. Alvorlig infusjonsrelaterte reaksjoner (som bronkospasme, hypotensjon) oppstod i opptil 12 % av tilfellene. Ytterligere reaksjoner som ble rapportert i noen av tilfellene var myokard infarkt, atrieflimmer og pulmonært ødem og akutt reversibel trombocyttopeni. Forverring av eksisterende hjertesykdom som angina pectoris eller kongestiv hjertesvikt eller andre alvorlige hjertelidelser (hjertesvikt, myokard infarkt, atrieflimer) pulmonært ødem, multiorgansvikt, tumorlysesyndrom, cytokinfrigjøringssyndrom, nyresvikt og respirasjonssvikt ble rapportert med lavere eller ukjent frekvens. Insidensen av infusjonsrelaterte symptomer gikk vesentlig ned ved etterfølgende infusjoner og er <1 % av pasientene ved den åttende syklusen av MabThera(-inneholdende) behandling.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Infeksjoner

MabThera induserer B-celle uttømming hos omtrent 70-80 % av pasientene, men var assosiert med reduserte serum immunoglobuliner hos kun et fåtall av pasientene.

Lokalisert candida infeksjon og herpes zoster ble rapportert med høyere insidens i MabThera-armen i randomiserte studier. Alvorlige infeksjoner ble rapportert hos omtrent 4 % av pasientene behandlet med MabThera som monoterapi. Høyere frekvenser av infeksjoner totalt, inkludert grad 3 og 4 infeksjoner, ble observert under MabThera vedlikeholdsbehandling opptil 2 år sammenlignet med observasjon. Det var ingen kummulativ toksisitet med tanke på infeksjoner rapportert i løpet av en 2 års behandlingsperiode. I tillegg er andre alvorlige virusinfeksjoner, enten nye, reaktiverte eller forverrede hvor noen var dødelige, rapportert ved MabThera-behandling. Flertallet av pasientene har fått MabThera i kombinasjon med kjemoterapi eller som en del av hematopoetisk stamcelle transplantasjon. Eksempler på slike alvorlige virusinfeksjoner er infeksjoner forårsaket av herpes virus (cytomegalovirus, varicella zoster virus og herpes simplex virus), JC virus (progressiv multifokal

leukoencephalopati (PML)) og hepatitt C virus. I kliniske studier er det også rapportert tilfeller av dødelig PML som har oppstått etter sykdomsprogresjon og rebehandling. Tilfeller av hepatitt B reaktivering er rapportert, flertallet var hos pasienter som fikk MabThera i kombinasjon med cytotoksisk kjemotearpi. Hos pasienter med residiverende /refraktær KLL, var forekomsten av hepatitt B infeksjon grad 3 eller 4 (reaktivering og primær infeksjon) 2 % i R-FC vs 0 % FC. Progresjon av Kaposis sarkom er sett hos pasienter behandlet med MabThera som har eksisterende Kaposis sarkom. Disse tilfellene oppstod ved ikke godkjente indikasjoner, og flertallet av pasientene var HIV positive.

Hematologiske bivirkninger

I kliniske studier der MabThera ble gitt i 4 uker, forekom hematologiske abnormaliteter hos en liten del av pasientene og var oftest milde og forbigående. Alvorlig ( grad 3 og 4) nøytropeni ble rapportert hos 4,2 % av pasientene, alvorlig anemi ble rapportert hos 1,1 % av pasientene og alvorlig trombocytopeni ble rapportert hos 1,7 % av pasientene. Ved MabThera vedlikehloldsbehandling i opptil 2 år ble leukopeni (5 % vs 2 %, grad 3/4) og nøytropeni (10 % vs 4 %, grad 3/4) rapportert med høyere frekvens sammenlignet med observasjon. Insidensen av trombocytopeni var lav (< 1 %, grad 3/4) og var ikke ulik i behandlingsarmene. I løpet av behandlingstiden i studier med MabThera i kombinasjon med kjemoterapi ble grad 3/4 leukopeni (R-CHOP 88 % vs CHOP 79 %, R-FC 23 % vs FC 12 %) og nøytropeni (R-CVP 24 % vs CVP 14 %; R-CHOP 97 % vs CHOP 88 %, R-FC 30 % vs FC 19 % i tidligere ubehandlet KLL) og pancytopeni (R-FC 3 % vs FC 1 % i tidligere ubehandlet KLL) vanligvis rapportert med høyere frekvens sammenlignet med kjemoterapi alene. De høyere insidensene av nøytropeni hos pasienter behandlet med MabThera og kjemoterapi var imidlertid ikke assosiert med en høyere insidens av infeksjoner og parasittære sykdommer sammenlignet med pasienter behandlet med kjemotearapi alene, og nøytropenien ble ikke forlenget i MabThera-gruppen. Studier av pasienter med tidligere ubehandlet og residiverende/refraktær KLL har vist at opp til 25 % av pasientene, etter behandling med MabThera pluss FC, fikk forlenget nøytropeni (telling av nøytrofile granulocytter under 1x109/l mellom dag 24 og dag 42 etter siste dose) eller fikk forsinket nøytropeni (telling av nøytrofile granulocytter under 1x109/l senere enn dag 42 etter siste dose hos pasienter som tidligere ikke har hatt forlenget nøytropeni eller med normal telling før dag 42). Det ble ikke rapportert om forskjell i insidensen av anemi. Det ble rapportertert om noen tilfeller av sent forekommende nøytropeni som oppstod mer enn fire uker etter den siste infusjonen av MabThera. I studien ved førstelinjebehandling av KLL, opplevde pasienter med Binet stadium C flere alvorlige bivirkninger i R-FC-armen sammenlignet med FC-armen (R-FC 83 % vs FC 71 %). I den residiverende/refraktær KLL-studien, ble grad 3/4 trombocytopeni rapportert hos 11 % av pasientene i R-FC-gruppen sammenlignet med 9 % av pasientene i FC-gruppen.

I studier av MabThera hos pasienter med Waldenstrøms makroglobulinemi ble det sett forbigående økninger i serum IgM nivåer etter behandlingsstart, noe som kan være assosiert med hyperviskositet og relaterte symptomer. Den forbigående IgM økningen gikk vanligvis tilbake til minst baseline nivå i løpet av 4 måneder.

Kardiovaskulære bivirkninger

I kliniske studier med MabThera som monoterapi ble kardiovaskulære bivirkninger rapportert hos 18,8 % av pasientene. De hyppigst rapporterte bivirkningene var hypotensjon og hypertensjon. Tilfeller av arrytmier grad 3 eller 4 (inkludert ventrikulær og supraventrikulær takykardi) og angina pectoris under infusjon ble rapportert. Under vedlikeholdsbehandling var insidensen av grad 3 til 4 hjertesykdommer sammenlignbar mellom pasienter behandlet med MabThera og observasjon. Hjertebivirkninger ble rapportert som alvorlige bivirkninger (inkludert atrieflimmer, myokard infarkt, venstre ventrikkelsvikt, myokard iskemi) hos 3 % av pasientene behandlet med MabThera sammenlignet med < 1 % av pasientene under observasjon. I studier som evaluerte MabThera i kombinasjon med kjemoterapi var insidensen av grad 3 og 4 hjertearrytmier, i hovedsak supraventrikulære arrytmier som takykardi og atrieflimmer, høyere i R-CHOP gruppen (14 pasienter, 6,9 %) sammenlignet med CHOP gruppen

(3 pasienter, 1,5 %). Alle disse arrytmiene oppstod i sammenheng med MabThera infusjonen eller var forbundet med predisponerte tilstander som feber, infeksjon, akutt hjerteinfarkt eller pre-eksisterende respiratorisk og kardiovaskulær sykdom. Det ble ikke observert noen forskjell mellom R-CHOP og CHOP gruppene i insidensen av andre grad 3 og 4 hjertesykdommer inkludert hjertesvikt, myokardsykdom og manifestasjoner av koronarsykdom. Ved KLL var den totale forekomsten av

hjertesykdommer grad 3 eller 4 lav både i førstelinje-studien (4 % R-FC, 3 % FC) og i residiverende/refraktær-studien (4 % R-FC, 4 % FC).

Respirasjonssystemet

Tilfeller av interstitiell lungesykdom, enkelte med fatalt utfall, har blitt rapportert.

Nevrologiske lidelser

I løpet av behandlingsperioden (induksjonsbehandlingsfase bestående av R-CHOP for opptil åtte sykler), opplevde 4 pasienter (2 %) som ble behandlet med R-CHOP, alle med kardiovaskulære risikofaktorer, tromboembolisk cerebrovaskulære hendelser i løpet av den første behandlingssyklusen. Det var ingen forskjell mellom behandlingsgruppene i insidensen av andre tromboemboliske hendelser. I motsetning hadde tre pasienter (1,5 %) cerebrovaskulære hendelser i CHOP gruppen. Alle tilfellene oppstod i oppfølgingsperioden. Ved KLL var den totale forekomsten av nevrologiske sykdommer grad 3 eller 4 lav både i førstelinje-studien (4 % R-FC, 4 % FC) og i residiverende/refraktær-studien (3 % R-FC, 3 % FC).

Tilfeller av posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES) / reversibel posterior leukoencefalopati syndrom (RPLS) er rapportert. Tegn og symptomer inkluderte sysforstyrrelser, hodepine, kramper og forandret mental status, med eller uten assosiert hypertensjon. En PRES/RPLS diagnose må bekreftes med bilder av hjernen. De rapporterte tilfellene hadde kjente risikofaktorer for PRES/RPLS, inkludert pasientens underliggende sykdom, hypertensjon, immunsuppressiv behandling og/eller kjemoterapi.

Gastrointestinale sykdommer

Det har blitt observert gastrointestinale perforasjoner, som i noen tilfeller medførte døsdfall, hos pasienter som fikk MabThera for behandling av non-Hodgkins lymfom . I flertallet av disse tilfellene ble MabThera gitt sammen med kjemoterapi.

IgG-nivåer

I den kliniske studien som evaluerte MabThera vedlikeholdsbehandling ved residivert/refraktært follikulært lymfom, var median IgG-nivåer under nedre normalgrense (< 7g/l) etter induksjonsbehandling i både observasjons- og MabThera-gruppen. Median IgG-nivå økte senere i observasjonsgruppen og kom over nedre grense for normalverdier, men forble konstant i MabThera- gruppen. Andelen pasienter med IgG-nivåer under nedre normalgrense var rundt 60 % i MabThera- gruppen gjennom hele 2-årsperioden for behandling, mens den avtok i observasjonsgruppen (36 % etter 2 år).

Et lite antall av spontane og litterære tilfeller av hypogammaglobulinemi har blitt observert hos pediatriske pasienter behandlet med MabThera, i noen tilfeller alvorlige og med behov for langtids immunoglobulin-substitusjonsterapi. Konsekvensene av nedsatt B-cellenivå over lang tid hos pediatriske pasienter er ukjent.

Hud og underhudsykdommer:

Toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnson syndrom, noenn med dødelig utfall, har blitt rapportert i svært sjeldne tilfeller.

Undergrupper av pasientpopulasjoner -MabThera som monoterapi

Eldre pasienter ( 65 år):

Insidensen av bivirkninger av alle grader og av bivirkninger grad 3 eller 4 var lik hos eldre sammenlignet med yngre pasienter (<65 år).

”Bulky” sykdom

Det var en høyere insidens av grad 3 og 4 bivirkninger hos pasienter med ”bulky” sykdom enn hos pasienter uten ”bulky” sykdom (25,6 % vs 15,4 %). Insidensen av bivirkninger av alle grader var lik i disse to gruppene.

Gjentatt behandling

Prosentandelen av pasienter som rapporterte bivirkninger ved gjentatt behandling med ytterligere MabThera kurer, var lik med prosentandelen av pasienter som rapporterte bivirkninger ved oppstartsbehandling (alle bivirkninger og bivirkninger grad 3/4) .

Undergrupper av pasientpopulasjoner - MabThera kombinasjonsbehandling

Eldre pasienter ( 65 år)

Forekomsten av bivirkninger grad 3/4 i blod og lymfatiske organer var høyere hos elder pasienter sammenlignet med hos yngre pasienter (<65 år), ved tidligere ubehandlet eller residiverende/refraktær KLL.

Erfaring fra revmatoid artritt

Sammendrag av bivirkningsprofilen

Den totale sikkerhetsprofilen for MabThera ved revmatoid artritt er basert på data fra pasienter i kliniske studier og fra overvåkning etter markedsføring.

Sikkerhetsprofilen for MabThera hos pasienter med alvorlig revmatoid artritt er oppsummert i avsnittet under. I kliniske studier mottok mer enn 3100 pasienter minst én behandlingssyklus og ble fulgt opp i en periode som varierte fra 6 måneder til over 5 år. Omtrent 2400 pasienter fikk to eller flere behandlingssykluser og over 1000 pasienter hadde mottatt 5 eller flere sykluser. Sikkerhetsinformasjonen innhentet etter markedsføring reflekterer den forventede bivirkningsprofilen som er sett i kliniske studier for MabThera (se pkt. 4.4)

Pasienter fikk 2 x 1000 mg MabThera med 2 ukers mellomrom, i tillegg til metotreksat (10-25 mg/uke). MabThera-infusjoner ble gitt etter en intravenøs infusjon av 100 mg metylprednisolon, og pasientene fikk også behandling med oralt prednison i 15 dager.

Bivirkningstabell

Bivirkninger er listet i tabell 2. Frekvensene er definert som svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til <1/10), mindre vanlige (>1/1000 til ≤1/100), sjeldne (>1/10 000 til ≤1/1000), og svært sjeldne (≤1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene listet opp etter synkende alvorlighetsgrad.

Bivirkningene som ble observert hyppigst og ansett som forårsaket av MabThera var infusjonsrelaterte reaksjoner. Den totale forekomsten av infusjonsrelaterte reaksjoner i kliniske studier var 23 % av pasientene etter den første infusjon og avtok ved påfølgende infusjoner. I tillegg til bivirkninger som er observert i kliniske RA-studier med MabThera har progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) (se pkt. 4.4) og serumsykdom-lignende reaksjon blitt rapportert etter markedsføring.

Tabell 2

Oppsummering av bivirkninger rapportert i kliniske studier eller fra overvåking

 

etter markedsføring hos pasienter med revmatoid artritt som har fått MabThera

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Svært sjeldne

Infeksiøse og parasittære

Øvre luftveis-

Bronkitt, sinusitt,

 

 

PML, hepatitt

sykdommer

 

infeksjon,

gastroentreritt, tinea

 

 

B-reaktivering

 

 

urinveis-

pedis

 

 

 

 

 

infeksjoner

 

 

 

 

Sykdommer i blod og

 

Nøytropeni1

 

Forsinket

Serumsykdom

lymfatiske organer

 

 

 

nøytropeni2

-lignende

 

 

 

 

 

 

reaksjon

Hjertesykdommer

 

 

 

Angina pectoris,

Atrieflutter

 

 

 

 

 

atrieflimmer,

 

 

 

 

 

 

hjertefeil,

 

 

 

 

 

 

hjerteinfarkt

 

Forstyrrelser i

 

3Infusjons-

 

3Infusjons-

 

 

immunsystemet

relaterte

 

relaterte

 

 

 

reaksjoner

 

reaksjoner

 

 

Generelle lidelser og

 

 

 

reaksjoner på

 

(hypertensjon,

 

(generalisert

 

 

administrasjonsstedet

kvalme, utslett,

 

ødem,

 

 

 

 

feber, kløe,

 

bronkospasme,

 

 

 

 

urtikaria, irritasjon

 

tung pust,

 

 

 

 

i halsen

 

laryngealt ødem,

 

 

 

 

hetetokter,

 

angionevrotisk

 

 

 

 

hypotensjon,

 

ødem, generalisert

 

 

 

 

rhinitt,

 

kløe, anafylaksi,

 

 

 

 

skjelvinger,

 

anafylaktoid

 

 

 

 

takykardi, fatigue,

 

reaksjon)

 

 

 

 

orofaryngeal

 

 

 

 

 

 

smerte, perifert

 

 

 

 

 

 

ødem, erytem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoffskifte- og

 

 

Hyperkolesterolemi

 

 

 

ernæringsbetingede

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

Hodepine

Parestesi , migrene,

 

 

 

 

 

 

svimmelhet, isjias

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hud- og

 

 

Alopesi

 

 

Toksisk

underhudssykdommer

 

 

 

 

epidermal

 

 

 

 

 

 

nekrolyse

 

 

 

 

 

 

(Lyells

 

 

 

 

 

 

syndrom),

 

 

 

 

 

 

Stevens-

 

 

 

 

 

 

Johnsons

 

 

 

 

 

 

syndrom5

Psykiatriske lidelser

 

Depresjon, angst

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinale

 

Dyspepsi, diaré,

 

 

 

sykdommer

 

 

gastro-øsofageal

 

 

 

 

 

 

refluks, munnsår,

 

 

 

 

 

 

øvre magesmerter

 

 

 

Sykdommer i muskler og

 

Artralgi/muskel- og

 

 

 

skjelett

 

 

skjelettsmerte,

 

 

 

 

 

 

artrose, bursitt

 

 

 

Undersøkelser

 

Lave IgM-nivåer 4

Lave IgG-nivåer4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Frekvenskategori stammer fra laboratorieverdier innsamlet som del av rutinemessige laboratoriemonitoringer i kliniske studier 2 Frekvenskategori hentet fra data etter markedsføring.

3 Reaksjoner under eller innen 24 timer etter infusjon. Se også om infusjonsrelaterte reaksjoner nedenfor. Infusjonsrelaterte reaksjoner kan skyldes hypersensitivitet og / eller virkningsmekanismen.

4 Inkluderer observasjoner samlet inn som en del av rutinemessige laboratoriemonitoreringer. 5 Inkluderer dødelige utfall

Gjentatte sykluser

Gjentatte behandlingssykluser er forbundet med en tilsvarende bivirkningsprofil som den som er sett etter første eksponering. Forekomsten av alle bivirkninger etter første behandling med MabThera var høyest i løpet av de første seks månedene og sank deretter. Dette skyldes hovedsakelig infusjonsrelaterte reaksjoner (mest frekvent i løpet av den første behandlingssyklusen), forverring av RA og infeksjoner, som alle var hyppigts forekommende de første seks månedene av behandlingen.

Infusjonsrelaterte reaksjoner

De vanligste bivirkningene etter å ha fått MabThera i kliniske studier var infusjonsrelaterte reaksjoner (se tabell 2). Blant de 3189 pasientene som ble behandlet med MabThera, opplevde 1135 (36 %) minst én infusjonsrelatert reaksjon mens 733 (23 %) av pasientene opplevde en infusjonsrelatert reaksjon etter første eksponering for MabThera. Hyppigheten av infusjonsrelaterte reaksjoner sank ved påfølgende infusjoner. I kliniske studier opplevde mindre enn 1 % (17/3189) av pasientene en alvorlig infusjonsrelatert reaksjon. Det var ingen CTC grad 4 infusjonsrelaterte reaksjoner og ingen dødsfall forårsaket av infusjonsrelaterte reaksjoner i kliniske studier. Forekomsten av CTC grad 3 bivirkninger, og infusjonsrelaterte reaksjoner som førte til seponering, avtok etter flere sykluser og var sjeldne fra og med tredje syklus. Premedisinering med intravenøs glukokortikoid reduserte signifikant forekomst og alvorlighetsgrad av infusjonsrelaterte reaksjoner (se pkt. 4.2 og 4.4). Alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner med dødelig utfall har blitt rapportert etter markedsføring av produktet.

En studie ble designet for å evaluere sikkerheten av en raskere infusjon med MabThera hos pasienter med revmatoid artritt I denne studien fikk pasienter med moderat til alvorlig aktiv RA, som ikke opplevde en alvorlig infusjonsrelatert bivirkning under eller innen 24 timer etter den første studie- infusjonen, muligheten til å motta en 2 timers infusjon med MabThera. Pasienter som tidligere hadde opplevd en alvorlig infusjonsrelatert reaksjon i forbindelse med en biologisk behandling mot RA ble ekskludert fra studien. Forekomst, typer og alvorlighetsgraden av infusjonsrelatert bivirkninger var i samsvar med det som er observert tidligere. Ingen alvorlige infusjonsrelaterte bivirkninger ble observert.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Infeksjoner

Den totale insidensen av infeksjon var ca. 94 per 100 pasientår hos MabThera-behandlede pasienter. Infeksjonene var fortrinnsvis milde eller moderate og besto hovedsaklig av øvre luftveisinfeksjoner og urinveisinfeksjoner.Insidensen av infeksjoner som var alvorlige eller krevde IV antibiotikabehandling var omtrent 4 av 100 pasientår. Det var ingen signifikant økning i forekomsten av alvorlige infeksjoner etter flere sykler med MabThera. Infeksjoner i nedre luftveier (inkludert pneumoni) har vært rapportert i kliniske studier, med tilsvarende insidens i MabThera-armen som i kontroll-armen.

Tilfeller av progressiv multifokal leukoencefalopati med fatalt utfall er rapportert etter bruk av MabThera for behandling av autoimmune sykdommer. Dette inkluderer revmatoid artritt og andre autoimmune sykdommer utenfor godkjent indikasjon, inkludert systemisk lupus erythematosus (SLE) og vaskulitt.

Tilfeller av hepatitt B-reaktivering har blitt rapportert hos pasienter med non-Hodgkin’s lymfom som mottok MabThera i kombinasjon med cytotoksisk kjemoterapi (se non-Hodgkin’s lymfom). Reaktivering av hepatitt B-infeksjon har også blitt rapportert i sjeldne tilfeller hos RA-pasienter som mottar MabThera (se pkt. 4.4).

Kardiovaskulære bivirkninger

Alvorlige kardiovaskulære bivirkninger ble rapportert med en innsidens på 1.3 per 100 pasientår hos MabThera–behandlede pasienter sammenlignet med 1.3 per 100 pasientår hos pasienter som fikk placebo. Andelen pasienter som opplevde kardiovaskulære bivirkninger (alle eller alvorlige) økte ikke i senere sykluser.

Nevrologiske hendelser

Tilfeller av posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) / reversibelt posterior leukoencefalopati syndrom (RPLS) har blitt rapportert. Tegn og symptomer inkluderer synsforstyrrelser, hodepine, kramper og endret mental status, med eller uten assosiert hypertensjon. Diagnostisering av PRES/RPLS må bekreftes med bilder av hjernen (MR). De rapporterte tilfellene hadde kjente risikofaktorer for PRES/RPLS, inkludert pasientens underliggende sykdom, hypertensjon, immunsuppressiv behandling og/eller kjemoterapi.

Nøytropeni

Tilfeller av nøytropeni ble observert ved behandling med MabThera. Disse tilfellene var hovedsakelig forbigående og milde eller moderate i alvorlighetsgrad. Nøytropeni kan oppstå flere måneder etter administrering av MabThera (se pkt. 4.4).

I placebokontrollerte perioder i kliniske studier, opplevde 0,94 % (13/1382) av MabThera-behandlede pasienter og 0,27 % (2/731) av placebopasienter alvorlig nøytropeni.

Etter markedsføring har det blitt rapportert sjeldne tilfeller av nøytropeni, inkludert alvorlig sent inntreffende og vedvarende nøytropeni, noen assossiert med dødelige infeksjoner.

Hud- og underhudsykdommer:

Toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnson syndrom, har blitt rapportert svært sjeldent, noen med dødelig utfall.

Unormale laboratorieresultater:

Hypogammaglobulinemi (IgG eller IgM lavere enn nedre normalgrense) har blitt observer hos RA- pasienter behandlet med MabThera. Det var ingen økt rate av samlet antall infeksjoner eller alvorlige infeksjoner etter utvikling av lav IgG eller IgM (se pkt. 4.4).

Et lite antall av spontane og litterære tilfeller av hypogammaglobulinemi har blitt observert hos pediatriske pasienter behandlet med MabThera, i noen tilfeller alvorlige og med behov for langtids immunoglobulin-substitusjonsterapi. Konsekvensene av nedsatt B-cellenivå over lang tid hos pediatriske pasienter er ukjent.

Erfaring fra granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt

I en klinisk studie på granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt ble 99 pasienter behandlet med MabThera (375 mg/m2 én gang ukentlig i 4 uker) og glukokortikoider (se pkt. 5.1).

Bivirkningstabell

Bivirkningene som er angitt i tabell 3 er alle bivirkninger som oppsto med en frekvens på ≥ 5 % i MabThera-gruppen.

Tabell 3 Bivirkninger som forekom hos ≥ 5 % av pasientene som fikk MabThera, og med en høyere frekvens enn sammenligningsgruppen, i den pivotale kliniske studien ved 6 måneder

Organklassesystem

 

Rituksimab

Bivirkning

 

(n=99)

 

 

 

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

 

 

 

Trombocytopeni

 

7 %

 

 

 

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

Diaré

 

18 %

 

 

 

Dyspepsi

 

6 %

 

 

 

Forstoppelse

 

5 %

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

 

 

Perifert ødem

 

16 %

 

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

 

 

 

Cytokin frigjøringssyndrom

 

5 %

 

 

 

Infeksiøse og parasittære sykdommer

 

 

 

Urinveisinfeksjon

 

7 %

 

 

 

Bronkitt

 

5 %

 

 

 

Herpes zoster

 

5 %

 

 

 

Nasofaryngitt

 

5 %

 

 

 

Undersøkelser

 

Nedsatt hemoglobin

 

6 %

 

 

 

Metabolism and nutrition disorders

 

 

 

Hyperkalaemia

 

5 %

 

 

 

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

 

 

 

Muskelspasmer

 

18 %

 

 

 

Leddsmerter

 

15 %

 

 

 

Ryggsmerter

 

10 %

 

 

 

Muskelsvakhet

 

5 %

 

 

 

Muskelskjelettsmerter

 

5 %

 

 

 

Organklassesystem

Rituksimab

Bivirkning

(n=99)

 

 

Smerter i ekstremitetene

5 %

 

 

Nevrologiske sykdommer

 

 

 

Svimmelhet

10 %

 

 

Tremor

10 %

 

 

Psykiatriske lidelser

 

 

 

Insomnia

14 %

 

 

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

 

 

Hoste

12 %

 

 

Dyspne

11 %

 

 

Neseblødning

11 %

 

 

Tett nese

6 %

 

 

Hud- og underhudssykdommer

 

 

 

Akne

7 %

 

 

Karsykdommer

 

 

 

Hypertensjon

12 %

 

 

Flushing (rødme)

5 %

 

 

Utvalgte bivirkninger:

Infusjonsrelaterte reaksjoner

Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRRs) i GPA og MPA klinisk studie ble definert som enhver bivirkning som forekommer innen 24 timer etter infusjon i sikkerhetspopulasjonen og som ble ansett av utprøver å være infusjonsrelatert. 99 pasienter ble behandlet med MabThera og 12 % opplevd minst en IRR.

Alle IRRs var CTC grad 1 eller 2. De vanligste IRRs inkludert cytokin frigjøringssyndrom, flushing (rødme), irritasjon i halsen, og tremor. MabThera ble gitt i kombinasjon med intravenøse glukokortikoider som kan redusere forekomst og alvorlighetsgrad av disse hendelsene.

Infeksjoner

I de 99 MabThera pasientene, var den totale hyppigheten av infeksjon omtrent 237 per 100 pasientår (95 % KI 197-285) ved det 6-måneders primære endepunkt. Infeksjoner var hovedsakelig milde til moderate og besto hovedsakelig av øvre luftveisinfeksjoner, herpes zoster og urinveisinfeksjoner. Frekvensen av alvorlige infeksjoner var omtrent 25 per 100 pasientår. Den hyppigst rapporterte alvorlige infeksjonen i MabThera-gruppen var lungebetennelse med en frekvens på 4 %.

Maligniteter

Forekomsten av kreft i MabThera-behandlede pasienter i den klinisk studien på granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt var 2,00 per 100 pasientår ved studieslutt (når den siste

pasienten hadde fullført oppfølgingsperioden). På grunnlag av standardiserte insidensratioer, vises insidensen av maligniteter å være lik den som tidligere er rapportert for pasienter med ANCA- assosierte vaskulitter.

Kardiovaskulære bivirkninger

Kardiale bivirkninger oppstod med en frekvens på ca 273 per 100 pasientår (95 % KI 149-470) ved 6- måneders primært endepunkt. Frekvensen av alvorlige kardiale bivirkninger var 2,1 per 100 pasientår (95 % KI 3 -15). De hyppigst rapporterte bivirkningene var takykardi (4 %) og atrieflimmer (3 %) (se pkt. 4.4).

Nevrologiske hendelser

Tilfeller av posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) / reversibelt posterior leukoencefalopati syndrom (RPLS) har blitt rapportert. Tegn og symptomer inkluderer synsforstyrrelser, hodepine, kramper og endret mental status, med eller uten assosiert hypertensjon. Diagnostisering av PRES/RPLS må bekreftes med bilder av hjernen (MR). De rapporterte tilfellene hadde kjente risikofaktorer for PRES/RPLS, inkludert pasientens underliggende sykdom, hypertensjon, immunsuppressiv behandling og/eller kjemoterapi.

Hepatitt-B reaktivering

Et lite antall tilfeller av hepatitt-B reaktivering, noen med dødelig utfall, er rapportert hos pasienter med granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt som fikk MabThera etter markedsføring.

Hypogammaglobulinemi

Hypogammaglobulinemi (IgA, IgG eller IgM under nedre grense for normalverdi) er observert hos pasienter med granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt og som ble behandlet med MabThera. Etter 6 måneder i en aktiv kontrollert, randomisert, dobbelt-blind, multisenter, non- inferiority studie, var det i MabThera-gruppen henholdsvis 27 %, 58 % og 51 % av pasientene med normale immunglobulinnivåer ved baseline som hadde lave IgA, IgG og IgM nivåer, i forhold til henholdsvis 25 %, 50 % og 46 % i cyklofosfamid-gruppen. Det var ingen økt frekvens av det totale antallet infeksjoner eller alvorlige infeksjoner hos pasienter med lav IgA, IgG eller IgM.

Nøytropeni

I den aktiv kontrollerte, randomiserte, dobbelt-blinde, multisenter, non-inferiority studien av MabThera hos pasienter med i granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt, utviklet 24 % av pasientene i MabThera-gruppen (enkel behandling) og 23 % av pasientene i cyklofosfamid gruppen nøytropeni av CTC grad 3 eller høyere. Nøytropeni var ikke forbundet med en observert økning i alvorlig infeksjon i MabThera-behandlede pasienter. Effekten av flere MabThera-doser og utvikling av nøytropeni hos pasienter med granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt har ikke blitt undersøkt i kliniske studier.

Hud- og underhudsykdommer:

Toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnson syndrom, noen med dødelig utfall, har blitt rapportert svært sjeldent.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det er begrenset erfaring med høyere doser enn den godkjente dosen for MabThera intravenøs formulering i kliniske studier hos mennesker. Den høyeste intravenøse dose av MabThera som er testet på mennesker hittil er 5000 mg (2250 mg/m2), testet i en doseeskaleringsstudie hos pasienter med kronisk lymfatisk leukemi. Ingen ytterligere sikkerhetssignaler ble identifisert.

Hvis pasienten får en overdose bør infusjonen avbrytes umiddelbart og pasienten bør overvåkes nøye.

Etter markedsføring er det rapportert om fem tilfeller av overdosering med MabThera. Tre tilfeller hadde ingen rapporterte alvorlige hendelser. To alvorlige hendelser som ble rapportert, var influensalignende symptomer med en dose på 1,8 g rituksimab og dødelig respirasjonssvikt med en dose på 2 g med rituksimab.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: antineoplastiske midler, monoklonale antistoffer, ATC-kode: L01X C02

Rituksimab bindes spesifikt til det transmembrane antigenet, CD20, et ikke-glykosylert fosfoprotein som er lokalisert på pre-B og modne B-lymfocytter. Antigenet uttrykkes på >95 % av alle B-celle non- Hodgkins lymfomer.

CD20 finnes på både normale og maligne B-celler, men ikke på hematopoetiske stamceller, pro-B-celler, normale plasmaceller eller annet normalt vev. Dette antigen internaliseres ikke etter antistoffbinding og avgis ikke fra celleoverflaten. CD20 sirkulerer ikke i plasma som et fritt antigen og konkurrerer således ikke om antistoffbindingen.

Rituksimabs Fab-domene bindes til CD20-antigenetB-lymfocytter og Fc-domenet kan rekruttere immune effektorfunksjoner til å mediere B-celle lysering. Mulige mekanismer for effektor-mediert celle lysering inkluderer komplementavhengig cellulær cytotoksisitet (CDC) som et resultat av C1q binding, og antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) mediert ved en eller flere Fc-reseptorer på overflaten av granulocytter, makrofager og NK-celler. Det er også vist at rituksimab bundet til CD 20-antigenetB-lymfocytter kan indusere celledød via apoptose.

Antall perifere B-celler falt under normalverdi etter den første dosen med MabThera. Hos pasienter behandlet for hematologiske maligniteter begynte B-celle bedringen etter 6 måneder. B-cellenivåene var generelt normalisert innen 12 måneder etter avsluttet behandling, selv om det for noen pasienter kunne ta lengre tid (opp til en median bedringstid på 23 måneder etter induksjonsbehandling). Hos pasienter med revmatoid artritt ble det observert umiddelbar uttømming

av B-celler i perifert blod etter to infusjoner med 1000 mg MabThera, gitt med 14 dagers mellomrom. Antall perifere B-celler i blod begynner å øke fra uke 24 og tegn på gjenopprettet normalpopulasjon er sett hos de fleste pasientene ved uke 40, enten MabThera ble gitt som monoterapi eller i kombinasjon med metotreksat. En liten andel av pasientene hadde forlenget redusert perifert B-cellenivå som varte i 2 år eller mer etter siste dose med MabThera. Hos pasienter med granulomatose med polyangitt eller mikroskopisk polyangitt, er antallet perifere B-celler i blodet nedsatt til <10 celler/mikrol etter to ukentlige infusjoner med rituksimab 375 mg/m2, og forble ved dette nivået for de fleste pasienter opp til 6 måneder. De fleste pasientene (81 %) viste tegn til normalisering av B-celle nivået, med >10 celler/mikrol ved 12 måneder, og økende til 87 % av pasientene ved 18 måneder.

Klinisk erfaring ved non-Hodgkins lymfom og ved kronisk lymfatisk leukemi

Follikulært lymfom

Monoterapi

Startbehandling, ukentlig for 4 doser

I den pivotale studien fikk 166 pasienter med residiv eller refraktær lav-gradig eller follikulær B-celle NHL MabThera 375 mg/m2 som en intravenøs infusjon en gang i uken i fire uker. Total responsrate var 48 % (KI 95 % 41 %-56 %) i ”intent-to-treat” (ITT) populasjonen, hvorav 6 % var komplett respons og 42 % partiell responsrate. Median tid til progresjon hos responderende pasienter var 13,0

måneder. I en subgruppeanalyse var total responsrate høyere hos pasienter med IWF B, C, og D histologiske subtyper sammenlignet med IWF A subtype (58 % vs 12 %), høyere hos pasienter hvis største lesjon var < 5 cm vs > 7 cm i største diameter (53 % vs 38 %), og høyere hos pasienter med kjemosensitiv residiv sammenlignet med kjemoresistent (definert som varighet av respons < 3 måneder) residiv (50 % vs 22 %). Total responsrate hos pasienter tidligere behandlet med autolog benmargstransplantasjon (ABMT) var 78 % versus 43 % hos pasienter uten ABMT. Hverken alder, kjønn, lymfomgrad, initial diagnose, tilstedeværelse eller fravær av ”bulky” sykdom, normal eller høy LDH eller ekstranodulær sykdom hadde statistisk signifikant effekt (Fishers test) på MabTheras respons. En statistisk signifikant korrelasjon mellom respons rate og affektert beinmarg ble oppdaget. 40 % av pasientene med affektert beinmarg responderte sammenlignet med 59 % av pasientene uten affektert beinmarg (p=0,0186). Dette funnet ble ikke understøttet av en trinnvis regresjonsanalyse hvor følgende faktorer var identifisert som prognostiske faktorer: histologisk typing, bcl-2 positiv i utgangspunktet, resistens overfor siste kjemoterapi og ”bulky” sykdom.

Startbehandling, ukentlig for 8 doser

I en multi-senter, en armet studie fikk 37 pasienter med residiv eller refraktær lav-gradig eller follikulær B-celle NHL, MabThera 375 mg/m2 som intravenøs infusjon ukentlig i 8 uker. Total responsrate var 57 % (95 % konfidensintervall (KI): 41 %-73 %; CR 14 %, PR 43 %) med en median tid til progresjon hos responderende pasienter på 19,4 måneder (variasjon 5,3 til 38,9 måneder).

Startbehandling, ”bulky” sykdom, ukentlig for 4 doser

I sammenslåtte data fra tilsammen tre studier, fikk 39 pasienter med residiv eller refraktær, ”bulky” sykdom (enkeltlesjoner 10 cm diameter), lav-gradig eller follikulær B-celle NHL MabThera

375 mg/m2 som intravenøs infusjon ukentlig i 4 uker. Total responsrate var 36 % (KI 95 % 21 %- 51 %; CR 3 %, PR 33 %) med en median tid til progresjon hos responderende pasienter på 9,6 måneder (variasjon 4,5 til 26,8 måneder).

Gjentatt behandling, ukentlig for 4 doser

I en multi-senter, enarmet studie ble 58 pasienter med residiv eller refraktær lav-gradig eller follikulær B-celle NHL, og som hadde oppnådd en objektiv klinisk respons etter en tidligere MabThera kur, behandlet på ny med MabThera 375 mg/m2 som intravenøs infusjon ukentlig i 4 uker. Tre av pasientene hadde tidligere fått to MabThera kurer før inklusjon, og ble således behandlet for tredje gang i studien. For to pasienter ble behandlingen gjentatt to ganger i studien. For de 60 gjentatte behandlingene i studien var total responsrate 38 % (KI95 % 26 %-51 %; 10 % CR, 28 % PR) med en median tid til progresjon hos responderende pasienter på 17,8 måneder (variasjon 5,4 – 26,6 måneder). Dette kan med fordel sammenlignes med median tid til progresjon som oppnås etter første MabThera kur (12,4 måneder).

Startbehandling, i kombinasjon med kjemoterapi

I en åpen, randomisert klinisk studie, ble 322 tidligere ubehandlede pasienter med follikulært lymfom randomisert til behandling med enten CVP kjemoterapi (cyklofosfamid 750 mg/m2, vinkristin

1,4 mg/m2 opptil 2 mg på dag 1, og prednisolon 40 mg/m2/dag på dag 1-5) hver 3. uke i 8 sykluser, eller MabThera 375 mg/m2 i kombinasjon med CVP (R-CVP). MabThera ble administrert på første dag i hver behandlingssyklus. Til sammen 321 pasienter (162 R-CVP, 159 CVP) fikk behandling og inngikk i analysen for effekt. Median tid for oppfølging av pasientene var 53 måneder. R-CVP ga et signifikant bedre resultat enn CVP for det primære endepunkt, som var tid til behandlingssvikt (27 måneder vs 6,6 måneder, p < 0,0001, log-rank test). Andelen pasienter med tumor-respons (CR, CRu, PR) var signifikant høyere (p < 0,0001 Chi Square test) i R-CVP gruppen (80,9 %) enn i CVP-gruppen (57,2 %). Behandling med R-CVP forlenget signifikant tid til sykdomsprogresjon eller død sammenlignet med CVP, respektive 33,6 måneder og 14,7 måneder (p <0,0001, log-rank test). Median responsvarighet var 37,7 måneder i R-CVP gruppen mens den var 13,5 måneder i CVP-gruppen

(p < 0,0001, log rank test).

Differansen mellom behandlingsgruppene med hensyn på total overlevelse viste en signifikant klinisk differanse (p=0,029, log rank test stratifisert etter senter): overlevelse ved 53 måneder var 80,9 % for pasienter i R-CVP gruppen sammenlignet med 71,1 % for pasienter i CVP gruppen.

Resultater fra tre andre randomiserte studier med MabThera i kombinasjon med andre kjemoterapiregimer enn CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferon-α) har også vist signifikant forbedring i responsrate, tidsavhengige parametre og for total overlevelse. Nøkkelresultater fra alle fire studiene er oppsummert i tabell 4.

Tabell 4 Oppsummering av nøkkelresultater fra fire randomiserte fase III studier som evaluerer nytteverdien av Mabthera i kombinasjon med forskjellige kjemoterapiregimer ved follikulært lymfom

 

Behandling,

Median

 

KR,

Median

OS

Studie

oppfølging,

ORR, %

TTF/PFS/ EFS

rates,

N

%

 

måneder

 

mnd

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Median TTP:

53-mnd

M39021

CVP, 159

14.7

71.1

R-CVP, 162

33.6

80.9

 

 

 

 

 

P<0.0001

p=0.029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18-mnd

 

CHOP, 205

 

Median TTF: 2.6 år

GLSG’00

R-CHOP,

Ikke nådd

 

 

p < 0.001

p =

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

48-mnd

 

MCP, 96

 

Median PFS: 28.8

OSHO-39

Ikke nådd

R-MCP, 105

 

 

p < 0.0001

p =

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0096

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

 

42-mnd

 

 

 

 

Median EFS: 36

 

 

FL2000

ikke nådd

R-CHVP-

 

 

p < 0.0001

p =

 

IFN, 175

 

 

 

 

 

 

 

 

0.029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EFS – hendelsesfri

overlevelse

 

 

 

 

 

TTP – tid til progresjon

 

 

 

 

 

PFS – progresjonsfri overlevelse

 

 

 

 

 

TTF – tid til behandlingssvikt

 

 

 

 

 

OS rates – overlevelses rater ved analysetidspunktet

 

 

 

 

Vedlikeholdsbehandling

Tidligere ubehandlet follikulært lymfom

I en prospektiv, åpen, internasjonal, multisenter fase III studie, mottok 1193 pasienter med tidligere ubehandlet, utbredt follikulært lymfom induksjonsbehandling med R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) eller R-FCM (n=44), ihht studielegens valg. Totalt 1078 pasienter responderte på induksjonsbehandlingen, hvorav 1018 ble randomisert til MabThera vedlikeholdsbehandling (n=505) eller observasjon (n=513). De to behandlingsgruppene var godt balansert med hensyn til sykdomsstatus og andre karakteristika ved studiestart. MabThera vedlikeholdsbehandling besto av MabTherainfusjon på 375 mg/m2 kroppsoverflate, gitt én gang hver 2. måned inntil sykdomsprogresjon eller i en maksimumsperiode på 2 år.

Etter en median observasjonstid på 25 måneder fra randomisering, ga MabThera vedlikeholdsbehandling, sammenlignet med observasjon alene, en klinisk relevant og statistisk signifikant forbedring i det primære endepunktet, utprøvervurdert progresjonsfri overlevelse (PFS), hos pasienter med tidligere ubehandlet follikulært lymfom (tabell 5).

Også for de sekundære endepunktene ”event-free survival” (EFS), tid til neste lymfombehandling (”time to next anti-lymphoma treatment –TNLT”) tid til neste kjemoterapi (TNCT) og total responsrate (ORR) ble ble det funnet signifikant nytte av vedlikeholdsbehandling med MabThera (tabell 5). Resultatet av den primære analysen ble bekreftet med lengre oppfølging (median observasjonstid: 48 måneder og 73 måneder), og det oppdaterte resultatet har blitt lagt til tabell 5 for å vise sammenligningen mellom 25, 48 og 73 måneders oppfølgingsperioder.

Tabell 5 Vedlikeholdsfase: oversikt over effekt-resultater av MabThera vs. observasjon etter 73 måneder median observasjonstid (sammenlignet med resultatet av den primære analysen på 25 måneder median observasjonstid, og oppdaterte analyser på 48 måneder median observasjonstid)

 

Observasjon

MabThera

Log-rank P

Risikoreduksjon

 

N=513

N=505

verdi

 

Primær effkt

 

 

 

 

PFS (median)

48,5 måneder

NR

< 0,0001

42 %

 

[48,4 måneder]

[NR]

[<0,0001]

[45 %]

 

(NR)

(NR)

(< 0,0001)

(50 %)

Sekundær effekt

 

 

 

 

EFS (median)

48,4 måneder

NR

< 0,0001

39%

 

[47,6 måneder]

[NR]

[< 0,0001]

[42 %]

 

(37,8 måneder)

(NR)

(< 0,0001)

(46 %)

OS (median)

NR

NR

0,8959

- 2 %

 

[NR]

[NR]

[0,9298]

[-2%]

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11 %)

TNLT (median)

71,0 måneder

NR

< 0,0001

37%

 

[60,2 måneder]

[NR]

[<0,0001]

[39 %]

 

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39 %)

TNCT (median)

85,1 måneder

NR

0,0006

30 %

 

[NR]

[NR]

[0,0006]

[34 %]

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40 %)

ORR*

60,7 %

79,0 %

<0,0001#

OR = 2,43

 

[60,7 %]

[79 %]

[<0,0001#](< 0

[OR=2,43]

 

(55,0 %)

(74,0 %)

,0001#)

(OR = 2,33)

Total Respons

52,7 %

66,8 %

<0,0001

OR = 2,34

(CR/CRu) rate*

[52,7%]

[72,2 %]

[<0,0001]

[OR=2,34]

 

(47,7 %)

(66,8 %)

(< 0,0001)

OR = 2,21)

*Ved slutten av vedlikehold/observasjon; # p-verdier fra chi-kvadrat test.

Hoved verdien tilsvarer 73 måneders median observasjonstid, verdien i klammer tilsvarer 48 måneders median observasjonstid, og verdier i parantes tilsvarer 25 måneders median observasjonstid (primær analyse). PFS: progression-free survival (progressjonsfri overlevelse); EFS: event-free survival (hendelsesfri overlevelse); OS: overall survival (total overlevelse); TNLT: time to next anti-lymphoma treatment (tid før neste anti-lymfom-behandling); TNCT: Time to next chemotherapy treatment (tid før neste kjemoterapibehandling); ORR: overall response rate (total responsrate): NR: Not Reachable at time of clinical cut-off (ikke tilgjengelig ved klinisk cut-off); OR: odds ratio.

MabThera vedlikeholdsbehandling ga konsistent nytte i alle de forhåndsdefinerte testede undergruppene: kjønn (mann, kvinne), alder ( 60 år, >= 60 år), FLIPI score (<=1, 2 eller >=3), induksjonsbehandling (R-CHOP, R-CVP eller R-FCM) og uavhengig av grad av respons ved induksjonsbehandlingen (CR, CRu eller PR). Undersøkende analyser av nytten av vedlikeholdsbehandling viste en mindre uttalt effekt hos eldre pasienter (> 70 år), imidlertid var antall deltagende i denne studien få.

Residivert/refraktært follikulært lymfom

I en prospektiv, åpen, internasjonal multisenter fase III studie ble 465 pasienter med residivert/refraktært follikulært lymfom i første omgang randomisert til til induksjonsterapi med enten CHOP (cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednisolon; n=231) eller MabThera pluss CHOP (R- CHOP; n=234). De to behandlingsgruppene var godt balansert med hensyn på “baseline” karakteristikker og sykdomsstatus. Totalt 334 pasienter som oppnådde komplett eller partiell remisjon etter induksjonsterapi ble i neste omgang randomisert til MabThera vedlikeholdsbehandling (n=167) eller observasjon (n=167). Vedlikeholdsbehandling med MabThera besto av en enkelt infusjon MabThera 375 mg/m2 kroppsoverflateareal hver 3. måned til sykdomsprogresjon, eller i en maksimumperiode på 2 år.

Den endelige effektanalysen inkluderer alle pasienter randomisert i begge faser av studien. Etter en median observasjonsperiode på 31 måneder for pasienter randomisert i induksjonsfasen, forbedret R-CHOP signifikant utfallet hos pasienter med residivert/refraktært follikulært lymfom sammenlignet med CHOP (se tabell 6).

Tabell 6 Induksjonsfase: Oversikt over effektresultater for CHOP versus R-CHOP (median observasjonsperiode 31 måneder)

 

CHOP

R-CHOP

p-verdi

Risikoreduksjon1)

Primære

 

 

 

 

endepunkt

 

 

 

 

ORR2)

74 %

87 %

0,0003

na

CR2)

16 %

29 %

0,0005

na

PR2)

58 %

58 %

0,9449

na

1)Estimatene ble kalkulert med hazard ratio

2)Siste tumorrespons vurdert av utprøver. Den “primære” statistiske testen for “respons” var trendanalyse av CR versus PR versus ikke-respons (p < 0,0001).

Forkortelser: NA, not available/ikke tilgjengelig; ORR, overall response rate/total responsrate; CR, complete respone/komplett respons; PR, partial respone/partiell resspons.

For pasienter som ble randomisert til vedlikeholdsfasen i studien, var median observasjonstid 28 måneder fra randomisering. Vedlikeholdsbehandling med MabThera ga en klinisk relevant og statistisk signifikant forbedring i parameter for primært endepunkt, PFS (tid fra vedlikeholdsbehand- ling til residiv, sykdomsprogresjon eller død) sammenlignet med observasjon alene (p < 0,0001 log-rank test). Median PFS var 42,2 måneder i MabThera-gruppen sammenlignet med 14,3 måneder i observasjonsgruppen. Ved bruk av cox regresjonsanalyse, ble risiko for opplevd progresiv sykdom eller død redusert med 61 % med MabThera vedlikeholdsbehandling sammenlignet med observasjon (95 % KI; 45 %-72 %). Kaplan-Meier estimert progresjonsfrie rater ved 12 måneder var 78 % i MabThera vedlikeholdsgruppen versus 57 % i observasjonsgruppen. En analyse av total overlevelse bekreftet den signifikante nytteverdien av MabThera vedlikehold framfor observasjon (p=0,0039 log- rank test). MabThera vedlikeholdsbehandling reduserte risiko for død med 56 % (95 % KI; 22 % - 75 %).

Tabell 7 Vedlikeholdsfase: Oversikt over effektresultater for MabThera versus observasjon (median observasjonstid 28 måneder)

Effektparametre

Kaplan-Meier estimat av

Risiko

 

median tid til hendelse (måneder)

reduksjon

 

Observasjon

MabThera

Log-Rank

 

 

(N = 167)

(N = 167)

p verdi

 

Progresjonsfri overlevelse (PFS)

14,3

42,2

<0,0001

61 %

 

 

 

 

 

Total overlevelse (OS)

NR

NR

0,0039

56 %

 

 

 

 

 

Tid til ny lymfombehandling

20,1

38,8

<0,0001

50 %

Sykdomsfri overlevelse a

16,5

53,7

0,0003

67 %

 

 

 

 

 

Subgruppe analyser

 

 

 

 

PFS

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

<0,0001

71 %

R-CHOP

22,1

51,9

0.0071

46 %

CR

14,3

52,8

0,0008

64 %

PR

14,3

37,8

<0,0001

54 %

OS

 

 

 

 

CHOP

NR

NR

0,0348

55 %

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56 %

NR: not reached/ikke nådd; a: kun relevant for pasienter med komplett remisjon

Nytteverdien av MabThera vedlikeholdsbehandling ble bekreftet i alle subgruppeanalysene, uavhengig av induksjonsregime (CHOP eller R-CHOP) eller kvalitet på respons ved induksjonsterapi (komplett eller partiell remisjon) (tabell 7). MabThera vedlikeholdsbehandling ga en signifikant forlengelse av median PFS både hos pasienter som responderte på induksjonsbehandling med CHOP (median PFS 37,5 måneder versus 11,6 måneder, p< 0,0001) og de som responderte på R-CHOP induksjon (median PFS 51,9 måneder versus 22,1 måneder, p=0,0071). Selv om subgruppene var små, ga MabThera vedlikeholdsbehandling en signifikant nytte i form av total overlevelse hos pasienter som responderte på CHOP og hos pasienter som responderte på R-CHOP, men en lengre oppfølgingsperiode er nødvendig for å bekrefte denne observasjonen.

Diffuse, store B-celle non-Hodgkins lymfom

I en randomisert, åpen studie fikk totalt 399 tidligere ubehandlede eldre pasienter (alder 60 til 80 år) med diffus storcellet B-celle lymfomer standard CHOP kjemoterapi (cyklofosfamid 750 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 opp til maksimum 2 mg på dag 1, og prednisone

40 mg/m2/dag på dagene 1-5) hver 3. uke i åtte sykluser, eller MabThera 375 mg/m2 pluss CHOP (R-CHOP). MabThera ble administrert på første dag av behandlingssyklus.

Effektanalysen ved studieslutt inkluderte alle randomiserte pasienter (197 CHOP, 202 R-CHOP), og hadde en median oppfølgingstid på ca. 31 måneder. De to behandlingsgruppene var godt balansert med hensyn på sykdomskarakteristikker og sykdomsstatus ved studiestart. Sluttanalysen bekreftet at R-CHOP behandling var forbundet med en klinisk relevant og statistisk signifikant forbedring av hendelses-fri overlevelse (det primære effektparameter, hvor hendelser var dødsfall, residiv eller progresjon av lymfomer, eller iverksettelse av ny anti-lymfom behandling) (p=0,0001) Kaplan Meier estimater for gjennomsnittlig varighet av hendelsesfri overlevelse var 35 måneder i R-CHOP armen sammenlignet med 13 måneder i CHOP-armen, hvilket representerer en risikoreduksjon på 41 %. Ved 24 måneder var estimatene for total overlevelse 68,2 % i R-CHOP armen sammenlignet med 57,4 % i CHOP-armen. En påfølgende analyse av varighet for total overlevelse, utført etter en gjennomsnittlig

oppfølgingstid på 60 måneder, bekreftet at behandling med R-CHOP var bedre enn behandling med CHOP (p=0,0071), med en risikoreduksjon på 32 %.

Analyse av alle sekundere parametre (responsrater, progresjonfri overlevelse, sykdomsfri overlevelse, responsvarighet) verifiserte behandlingseffekten av R-CHOP sammenlignet med CHOP. Fullstendig responsrate etter 8 sykluser var 76,2 % i R-CHOP gruppen og 62,4 % i CHOP gruppen (p=0,0028). Risiko for sykdomsprogresjon ble redusert med 46 % og risiko for residiv med 51 %.

I alle pasientundergrupper (kjønn, alder, aldersjustert IPI, Ann Arbor stadium, ECOG, β2 mikroglobulin, LDH, albumin, B-symptomer, ”bulky” sykdom, ekstranodale knuter, benmargs involvering) var risiko rater for hendelsesfri overlevelse og total overlevelse (R-CHOP sammenlignet med CHOP) mindre enn henholdsvis 0,83 og 0,95. R-CHOP ble forbundet med bedre resultat både for høyrisiko og lavrisiko pasienter i henhold til aldersjustert IPI.

Kliniske laboratoriefunn

Av 67 pasienter som ble vurdert for human anti-mus antistoff (HAMA) ble det ikke observert utvikling av antistoff. Av 356 pasienter som ble vurdert for human anti-kimært antistoff (HACA), var 1,1 % (4 pasienter) positive.

Kronisk lymfatisk leukemi

I to åpne randomiserte studier ble totalt 817 tidligere ubehandlede pasienter og 552 pasienter med residiverende/refraktær KLL randomisert til å motta enten FC-kjemoterapi (fludarabin 25 mg/m2, cyklofosfamid 250 mg/m2, dag 1-3) hver 4. uke i 6 sykluser eller MabThera i kombinasjon med FC (R-FC). MabThera ble i første syklus administrert i en dose på 375 mg/ m2 en dag før kjemoterapi og i en dose på 500 mg/ m2 på dag 1 av hver i de påfølgende behandlingssyklusene. Pasientene ble eksludert fra studien ved residiverende/refraktær KLL hvis de tidligere var behandlet med monoklonale antistoffer eller hvis de var refraktære (definert som ikke oppnådd partial remisjon etter minst 6 måneder) overfor fludarabin eller en nuklosid-analog. Totalt 810 pasienter (403 R-FC, 407 FC) i førstelinje-studien (tabell 8a og tabell 8b) og 552 pasienter (276 R-FC, 276 FC) for residiverende/refraktær-studien (tabell 9) ble analysert for effekt.

I førstelinje-studien, etter en median observasjonstid på 48.1 måned, var median PFS 55 måneder i R- FC-gruppen og 33 måneder i FC-gruppen (p < 0,0001, log-rank test). Analyser for total overlevelse fortsatte å vise en signifikant nytte av R-FC-behandling framfor FC kjemoterapi alene (p = 0,0319, log-rank test) (tabell 8a). Økt progresjonsfri overlevelse ble konsekvent observert i de fleste subgruppene av pasienter som ble analysert i henhold til risiko for sykdom ved utgangspunktet (f.eks Binet stage A-C) (tabell 8b).

Tabell 8a Førstelinjebehandling ved kronisk lymfatisk leukema

Oversikt over effektresultater for MabThera pluss FC vs FC alene- 48.1 måneder median observasjonstid

Effektparameter

Kaplan-Meier-estimat av

Risiko-

 

median tid til hendelse (måneder)

reduksjon

 

FC

R-FC

Log-Rank

 

 

 

(N = 409)

(N=408)

p- verdi

 

 

Progresjonsfri overlevelse (PFS)

32,8

55,3

<0,0001

%

 

 

 

 

 

 

Total overlevelse

NR

NR

0,0319

%

 

 

 

 

 

 

Hendelsesfri overlevelse

31,3

51,8

<0,0001

%

 

 

 

 

 

Responsrate (CR, nPR, or PR)

72,6 %

85,8 %

<0,0001

n.a.

CR-rater

16,9 %

36,0 %

<0,0001

n.a.

Responsvarighet*

36,2

57,3

<0,0001

%

Sykdomsfri overlevelse (DFS)**

48,9

60,3

0,0520

%

Tid til ny behandling

47,2

69,7

<0,0001

%

 

 

 

 

 

 

Responsrate and CR-rater ble analysert ved hjelp av ”Chi-squared Test”. NR: ikke nådd (not reached); n.a.: ikke aktuelt (not

applicable)

 

NR: not reached/ikke nådd

n.a.: ikke relevant

*:gjelder bare pasienter som oppnådde CR, nPR, PR; **:gjelder bare pasienter som oppnådde CR

Tabell 8b Førstelinjebehandling av kronisk lymfatisk leukemi

Hazard ratio av progresjonsfri overlevelse i henhold til Binet stadium (ITT) – median observasjonstid på 48,1 måneder

Progresjonsfri overlevelse

Antall

Hazard Ratio

p-verdi (Wald

 

pasienter

(95 % KI)

test, ikke

 

FC

R-FC

 

justert)

Binet stadium A

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

 

 

 

 

 

Binet stadium B

0,52 (0,41; 0,66)

< 0,0001

 

 

 

 

 

Binet stadium C

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

 

 

 

 

 

KI: konfidensintervall

I residiverende/refraktær-studien var medianen for progressjonsfri overlevelse (primære endepunkt) 30,6 måneder i R-CF-gruppen og 20,6 måneder i FC-gruppen (p=0,0002, log-rank test). Nytten med tanke på PFS var observert i nesten alle pasient-undergrupper analysert etter sykdomsrisiko ved utgangsnivå. En liten, men ikke signifikant forbedring i total overlevelse ble rapportert i R-FC- subgruppen sammenlignet med FC-subgruppen.

Tabell 9 Behandling av residiverende/refraktær kronisk lymfatisk leukemi – oversikt over effect av MabThera plus FC vs. FC alene (25.3 måneders median observasjonstid)

Effektparameter

Kaplan-Meier estimat av

Risiko

 

 

median-tid for hendelse (måneder)

reduksjon

 

 

FC

 

R-FC

Log-Rank

 

 

 

 

(N = 276)

 

(N=276)

p-verdi

 

 

 

Progressjonsfri overlevelse

20,6

 

30,6

0,0002

%

 

(PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Total overlevelse

51,9

 

NR

0,2874

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hendelsesfri overlevelse

19,3

 

28,7

0,0002

%

 

 

 

 

 

 

 

 

Respons rate (CR, nPR, or PR)

58,0 %

 

69.9 %

0,0034

n.a.

CR rate

13,0 %

 

24.3 %

0,0007

n.a.

 

Varighet av response *

27,6

 

39,6

0,0252

%

 

Sykdomsfri overlevelse

42,2

 

39,6

0,8842

-6

%

 

(DFS)**

 

 

 

 

 

 

 

Tid til ny KLL behandling

34,2

 

NR

0,0024

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Respons rate og CR rate analysert ved bruk

av Chi-squared test.

 

 

 

 

 

*: egner seg kun til pasienter som oppnådde en CR, nPR, PR;

NR: ikke oppnådd (not reached)

 

n.a.; uegnet

(not applicable)

 

 

 

 

 

 

 

**: Kun egnet for pasienter som oppnådde en CR

 

 

 

 

 

Resultater fra andre støttende studier som bruker MabThera i kombinasjon med andre kjemoterapiregimer (inkludert CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin og cladribin) ved behandling av tidligere ubehandlet og/eller residiverend/refraktær KLL-pasienter har også vist høy total responsrate med nytteverdi for progresjonsfri overlevelsesrater, men med en noe høyere toksisitet (spesielt myelotosisitet). Disse studiene støtter bruken av MabThera sammen med enhever kjemoterapi.

Data fra ca. 180 pasienter tidligere behandlet med MabThera har vist klinisk nytteverdi (inkludert KR); dette understøtter re-behandling med MabThera.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med MabThera i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved follikulært lymfom og KLL. Se pkt. 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk.

Klinisk erfaring ved revmatoid artritt

Effekt og sikkerhet av MabThera mht. lindring av symptomer og funn ved revmatoid artritt hos pasienter med utilstrekkelig respons på TNF-inhibitorer ble vist i en pivotal randomisert, kontrollert, dobbeltblind multisenterstudie (studie 1).

Studie 1 inkluderte 517 pasienter som ikke hadde respondert tilfredsstillende, eller som hadde vist intoleranse overfor ett eller flere legemidler som hemmer TNF. Inkluderbare pasienter hadde hatt aktiv revmatoid artritt, diagnostisert i hht. kriterier fra „American College of Rheumatology“ (ACR). MabThera ble administrert som to IV infusjoner separert av et intervall på 15 dager. Pasientene mottok 2 x 1000 mg intravenøse infusjoner med MabThera eller placebo i kombinasjon med metotreksat. Alle pasientene fikk samtidig 60 mg oral prednison på dag 2-7 og 30 mg på dag 8-14 etter den første infusjonen. Det primære endepunktet var andelen pasienter som oppnådde en ACR20 respons ved uke 24. Pasientene ble fulgt videre etter uke 24 for langsiktige endepunkt, inkludert radiografisk undersøkelse ved uke 56 og ved uke 104. I løpet av denne perioden, under en åpen oppfølgings-

studieprotokoll, fikk 81 % av pasientene som opprinnelig var fra placebogruppen MabThera mellom uke 24 og 56.

Studier med MabThera hos pasienter med tidlig artritt (pasienter som ikke tidligere hadde fått behandling med metotreksat og pasienter med en utilstrekkelig respons på metotreksat, men som enda ikke hadde blitt behandlet med TNF-alfa hemmere) har møtt deres primære endepunkt. MabThera er ikke indisert for disse pasientene, siden sikkerhetsdata angående langtidsbruk av MabThera er utilstrekkelig, spesielt angående risiko for å utvikle maligniteter og PML.

Resultater mht. sykdomsaktivitet

MabThera i kombinasjon med metotreksat øker signifikant andelen pasienter som oppnådde minst en 20 % forbedring i ACR-skår sammenlignet med pasienter behandlet med metotreksat alene (tabell 10). I alle de gjennomførte studiene var behandlingsnyttenuavhengig av pasientens alder, kjønn, kroppsoverflateareal, rase, antall tidligere behandlinger eller sykdomsstatus.

Klinisk og statistisk signifikant forbedring ble også sett i alle de individuelle komponentene av ACR- responsen (antall ømme og hovne ledd, pasient og leges totale vurdering, indeksskår for funksjonsnedsettelse (HAQ), smertevurdering og C-reaktivt protein (mg/dl).

Tabell 10 Klinisk responsutfall ved primære endepunkt i studie 1 (ITT populasjon)

 

Utfall†

Placebo+MTX

MabThera+MTX

 

 

 

 

(2 x 1000 mg)

Studie 1

 

N = 201

N = 298

 

 

 

 

 

 

ACR20

(18 %)

153 (51 %)***1

 

ACR50

11 (5 %)

80 (27 %)***1

 

ACR70

(1 %)

37 (12 %)***1

 

EULAR Respons

(22 %)

193 (65 %)***

 

(God/Moderat)

 

 

 

 

Gjennomsnittlig

-0,34

-1,83***

 

endring i DAS

 

 

 

† Resultat ved 24 uker

Signifikant forskjell fra placebo + MTX ved primært tidspunkt: ***p ≤ 0,0001

I alle studiene hadde pasienter behandlet med MabThera i kombinasjon med metotreksat en signifikant større reduksjon i sykdomsaktivitetsskår (DAS28) enn pasienter behandlet med metotreksat alene (tabell 9). Tilsvarende ble en god til moderat European League Against Rheumatism (EULAR)- respons i begge studier oppnådd av signifikant flere pasienter som ble behandlet med MabThera og metotreksat sammenlignet med pasienter som ble behandlet med metotreksat alene (tabell 10).

Radiografisk responsStrukturell leddskade ble målt radiografisk i to studier, og uttrykt som endring i modifisert Total Sharp Score (mTSS) og dens komponenter, erosjonskår og leddavsmalningsskår.

I studie 1, utført på pasienter med utilstrekkelig respons eller intoleranse overfor én eller flere behandlinger med TNF-hemmere, ga MabThera i kombinasjon med metotreksat signifikant mindre radiografisk progresjon ved 56 uker enn pasienter som opprinnelig fikk metotreksat alene. Av de pasientene som opprinnelig fikk metotreksat alene, fikk 81 % MabThera enten mellom uke 16-24 eller i oppfølgingsstudien før uke 56. En større andel av pasientene som ble randomisert til MabThera/metotreksat behandlingen hadde heller ingen erosiv progresjon i løpet av 56 uker

(tabell 11).

Table 11 Radiografiske utfallsmål etter 1 år (mITT populasjon)

 

Placebo+MTX

MabThera +MTX

 

 

2 × 1000 mg

 

 

 

Studie 1

(n = 184)

(n = 273)

Gjennomsnittlig endring fra utgangspunktet:

 

 

Modifisert Total Sharp skår

2,30

1,01*

 

 

 

Erosjon skår

1,32

0,60*

 

 

 

Leddavsmalning skår

0,98

0,41**

 

 

 

Andel pasienter uten radiografiske endringer

46 %

53 %, NS

Andel pasienter uten erosjonsforandringer

52 %

60 %, NS

150 pasientersom oprinnelig ble randomisert til placebo + MTX i studie 1 mottok minst én syklus med RTX + MTX I løpet av ett år

* p <0,05, ** p < 0,001. Forkortelse: NS: non significant (ikke signifikant)

Redusert progresjon av leddskade ble også observert over tid.Radiografiske analyser etter to år i studie 1 demonstrerte signifikant redusert progresjon av strukturell leddskade hos pasienter som mottok MabThera i kombinasjon med metotreksat sammenlignet med metotreksat alene og også signifikant høyere andel av pasienter uten progresjon av leddskade over en toårs periode.

Resultater mht fysisk funksjon og livskvalitet

Signifikant reduksjon i indekser for funksjonsnedsettelse (HAQ-DI) og tretthet (fatigue) (FACIT- Fatigue) –skår ble observert hos pasienter som ble behandlet med MabThera sammenlignet med pasienter som ble behandlet med metotreksat alene. Andel av MabThera-behandlede pasienter som viste en minimal klinisk viktig bedring (MCID) i HAQ-DI skår (definert som en individuell totalskår reduksjon på >0,22) var også høyere enn blant pasientene som mottok metotreksat alene (tabell 12).

En signifikant forbedring i helserelatert livskvalitet ble også vist med bedring både i fysisk helseskår (PHS) og i mental helseskår (MHS) målt med spørreskjemaet SF-36. I samsvar med dette oppnådde en signifikant høyere andel av pasientene MCID (tabell 12).

Tabell 12 Resultat av fysisk funksjon og livskvalitet ved uke 24 i studie 1

Utfall†

Placebo + MTX

MabThera+MTX

 

 

(2 x 1000 mg)

 

N = 201

N = 298

Gjennomsnittlig endring i

0,1

-0,4***

HAQ-DI

 

 

% HAQ-DI MCID

20 %

51 %

Gjennomsnittlig endring i

-0,5

-9,1***

FACIT-T

 

 

 

N = 197

N = 294

Gjennomsnittlig endring i SF-

0,9

5,8***

36 PHS

 

 

% SF-36 PHS MCID

13 %

48 %***

Gjennomsnittlig endring i SF-

1,3

4,7**

36 MHS

 

 

% SF-36 MHS MCID

20 %

38 %*

† Utfall ved uke 24

Signifikant forskjell fra placebo ved primært tidspunkt: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001 MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS >5,42, MCID SF-36 MHS >6,33

Effekt i antistoff (RF og/eller anti-CCP) seropositive pasienter

Pasienter som er seropositive for Reumatoid Faktor (RF) og/eller anti- Cyclic Citrullinated Peptide (anti-CCP) som ble behandlet med MabThera i kombinasjon med metotreksat viste en forsterket respons sammenlignet med pasienter som var negative for begge.

Utfall for effekten av MabThera-behandlede pasienter ble analysert basert på autoantistoff-status framfor opprinnelig behandling. Ved uke 24, hadde pasienter som var seropositive for RF og/eller anti-CCP i utgangspunktet en signifikant økt mulighet for å oppnå ACR20 og 50 respons sammenlignet med seronegative pasienter (p=0,0312 og p=0,0096) (tabell 13). Disse funnene ble replikert ved uke 48, hvor autoantistoff seropositiv også signifikant økte muligheten for å oppnå ACR70. Ved uke 48 ble det 2-3 ganger mer sannsylnig at seropositive pasienter oppnådde ACR respons sammenlignet med seronegative pasienter. Seropositive pasienter hadde også en signifikant større fall i DAS28-ESR sammenlignet med seronegative pasienter (figur 1).

Tabell 13 Oppsummering av effekten med utgangspunkt i autoantistoff-status

 

Uke 24

Uke 48

 

Seropositiv

Seronegativ

Seropositiv

Seronegativ

 

(n=514)

(n=106)

(n=506)

(n=101)

ACR20 ( %)

62,3*

50,9

71,1*

51,5

ACR50 ( %)

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 ( %)

12,1

5,7

20,9*

6,9

EULAR respons ( %)

74,8*

62,9

84,3*

72,3

Gjennomsnittlig endring i

-1,97**

-1,50

-2,48***

-1,72

DAS28-ESR

 

 

 

 

Signifikans nivå var definert som * p<0,05 **p<0,001, ***p<0,0001.

Figur 1: Endring fra utgangspunkt i DAS28-ESR ved utgangspunkt i autoantistoff status

Langtidseffekt med flere sykluser

Behandling med MabThera i kombinasjon med metotreksat over flere sykluser resulterte i vedvarende forbedring i kliniske symptomer fro RA, som indisert ved ACR, DAS28-ESR og EULAR responser som var åpenbare hos alle pasientpopulasjoner som er studert (figur 2). Vedvarende forbedring i fysisk funksjon som indisert av HAQ-DI score og andelen av pasientene som oppnådde MCID for HAQ-DI ble observert.

Figur 2: ACR respons for 4 behandlingsregimer (24 uker etter hver syklus (innen hver pasient, innen hvert besøk) for pasienter med en utilstrekkelig respons på TNF- hemmere (n=146)

 

 

 

 

patients

ACR50

 

ACR20

 

 

 

of

ACR70

%

 

 

 

 

 

 

 

 

1st

2nd

3rd

4th

Course

Course

Course

Course

Kliniske laboratoriefunn

Totalt 392/3095 (12,7 %) pasienter med revmatoid artritt testet positivt på HACA i kliniske studier etter behandling med MabThera. Utvikling av HACA var hos de fleste pasientene ikke forbundet med en klinisk forverring eller med økt risiko for reaksjoner på senere infusjoner. Forekomst av HACA kan være forbundet med forverring av infusjonsreaksjoner eller allergiske reaksjoner etter den andre infusjonen av senere sykluser.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presenter resultater fra studier med MabThera i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved autoimmun artritt. Se pkt. 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk.

Klinisk erfaring hos pasienter med granulomatose med polyangitt (Wegeners) og mikroskopisk polyangitt

Totalt 197 pasienter i alderen 15 år eller eldre med alvorlig, aktiv granulomatose med polyangitt (75 %) og mikroskopisk polyangitt (24 %) deltok og ble behandlet i en aktiv komparator, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert multisenter, non -inferiority studie.

Pasientene ble randomisert i forholdet 1:1 til å motta enten oral cyklofosfamid daglig (2mg/kg/day) i 3-6 måneder eller MabThera (375 mg/m2) én gang per uke i 4 uker. Alle pasientene i cyklofosfamid- armen fikk azatioprin vedlikeholdsbehandling under oppfølging. Pasienter i begge studie-armene mottok 1000 mg puls intravenøs (i.v.) metylprednisolon (eller et annetn ekvivalent-dose glukokortikoid) per dag i 1 til 3 dager, etterfulgt av oral prednison (1 mg/kg/ dag, men som ikke overstiger 80 mg/ dag). Nedtrapping av prednison skulle være ferdig innen 6 måneder etter starten av studiebehandlingen.

Det primære effektmål var oppnåelse av full remisjon ved 6 måneder definert som en Birmingham Vaskulitt Activity Score for Wegeners granulomatose (BVAS/WG) på 0, og ingen glukokortikoidbehandling. Forskjellen på den forhåndsdefinerte non-inferiority marginen for behandlingsforskjell var 20 %. Studien viste non-inferiority av MabThera i forhold til cyklofosfamid for komplett remisjon (CR) ved 6 måneder (tabell 14).

Effekten ble observert både for pasienter med nylig diagnostisert sykdom og for pasienter med tilbakevendende sykdom (tabell 15).

Tabell 14 Prosent av pasientene som oppnådde fullstendig remisjon etter 6 måneder (“Intent-to-Treat Population”*)

 

 

 

 

MabThera

 

Cyclofofamid

 

Behandlingsforskjell

 

 

 

 

 

(n 99)

 

(n 98)

 

(MabThera-

 

 

 

 

 

 

 

 

cyclofosfamid)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Andel

 

 

 

63,6 %

53,1 %

10,6 %

 

 

 

 

 

95,1 %b KI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

( 3,2 %, 24,3 %) a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KI = konfidens intervall.

 

 

 

 

 

 

* Verst tenkelige ekstrapolering (worst case imputation)

 

 

 

a Non-inferiority ble demonstrert siden den nedre grensen ( 3.2 %) var høyere enn den på forhånd fastsatte non-

 

inferiority marginen (- 20

%).

 

 

 

 

 

b 95,1

% konfidens nivå reflekterer et ytterligere 0,001 alfa for å ta høyde for en interim effektanalyse.

Tabell 15 Fullstendig remisjon etter 6 måneder ved sykdomsstatus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MabThera

 

Cyklofosfamid

 

Annen (KI 95 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alle pasienter

 

n = 99

 

n = 98

 

 

 

Nylig diagnostisert

 

n = 48

 

n = 48

 

 

 

Residiv

 

n = 51

 

n = 50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fullstendig remisjon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alle pasientene

 

63,6 %

 

53,1 %

 

10,6 % (-3,2, 24,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nylig diagnostisert

 

60,4 %

 

64,6 %

 

− 4,2 % (− 23,6, 15,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Residiv

 

66,7 %

 

42,0 %

 

24,7 % (5,8, 43,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

For de pasientene der det mangler data ekstrapoleres det med det verst tenkelige scenario (worst case imputation)

Fullstendig remisjon ved 12 og 18 måneder

I MabThera-gruppen oppnådde 48 % av pasientene CR ved 12 måneder, og 39 % av pasientene oppnådde CR ved 18 måneder. Hos pasienter behandlet med cyklofosfamid (etterfulgt av azatioprin for vedlikehold av komplett remisjon), oppnådde 39 % av pasientene CR ved 12 måneder, og 33 % av pasientene oppnådde CR ved 18 måneder. Fra 12 måneder til 18 måneder, ble 8 tilbakefall observert i MabThera-gruppen sammenlignet med 4 i cyklofosfamid gruppen.

Gjentatt behandling med MabThera

Basert på utprøvers klinisk skjønn, fikk 15 pasienter en ny kur med MabThera terapi for behandling av tilbakefall av sykdoms aktivitet som skjedde mellom 6 og 18 måneder etter den første kuren med MabThera. De begrensede data fra den foreliggende studien utelukker noen konklusjoner om effekten av påfølgende kur av MabThera hos pasienter med granulomatose med polyangitt og mikroskopisk

polyangitt.

Fortsatt immunsuppressiv behandling kan være spesielt hensiktsmessig hos pasienter med risiko for tilbakefall (dvs. med en historie med tidligere tilbakefall og granulomatose med polyangiitt, eller pasienter med rekonstituering av B-lymfocytter i tillegg til PR3-ANCA ved oppfølging). Når remisjon med MabThera har blitt oppnådd, kan fortsatt immunsuppressiv behandling overveies for å forhindre tilbakefall. Effekt og sikkerhet av MabThera i vedlikeholdsbehandling er ikke klarlagt.

Laboratorieverdier

I alt 23/99 (23 %) av de MabThera-behandlede pasienter i studien testet positivt for HACA ved 18 måneder. Ingen av de 99 MabThera-behandlede pasienter var HACA-positive ved screening. Den kliniske relevansen av HACA formasjon i MabThera-behandlede pasienter er uklart.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Non-Hodgkins lymfom

Basert på en populasjonsfarmakokinetisk analyse av 298 NHL pasienter som fikk en enkelt eller flere infusjoner med MabThera som monoterapi eller i kombinasjon med CHOP (hvor MabThera dosen varierte fra 100 til 500 mg/m2), var de typiske populasjonsestimatene for uspesifikk ”clearance” (CL1), spesifikk ”clearance” (CL2) sannsynligvis påvirket av B-celler eller tumorbyrde, og sentralt distribusjonsvolum henholdsvis 0,14 l/dag, 0,59 l/dag og 2,7 l/dag. Estimert median terminal halveringstid for MabThera var 22 dager (variasjon 6,1 til 52 dager). Antall CD19-positive celler ved ”baseline” og størrelsen på målbare tumorlesjoner bidro til noe av variasjonen i CL2 for MabThera i dataene fra 161 pasienter gitt 375 mg/m2 som intravenøs infusjon i 4 ukentlige doser. Pasienter med høyere antall CD19-positive celler eller større tumorlesjoner hadde en høyere CL2. En stor komponent av interindividuell variasjon var likevel tilstedet for CL2 etter korreksjon for antall CD19 porsitive celler og størrelse på tumorlesjon. V1 varierte med kroppsflateareal (BSA) (1,53 til 2,32 m2) og CHOP terapi. Denne variasjonen i V1 (27,1 % og 19,0 %) påvirket av henholdsvis variasjon i BSA (1,53 til 2,32 m2) og samtidig CHOP terapi, var relativt liten. Alder, kjønn, rase og ”WHO performance status” hadde ingen effekt på farmakokinetikken for MabThera. Denne analysen antyder at dosejustering av MabThera i henhold til noen av de testede ko-variantene ikke forventes å resultere i en meningsfull reduksjon i dets farmakokinetiske variasjon.

MabThera ble administrert som en intravenøs infusjon med dosering 375 mg/m2 gitt 4 ganger med ukentlige intervaller til 203 NHL pasienter tidligere ubehandlet med MabThera. Dette resulterte i gjennomsnittlig Cmax etter fjerde infusjon på 486 mikrog/ml (variasjon, 77,5 til 996,6 mikrog/ml). Rituksimab var detekterbart i serum hos pasienter 3-6 måneder etter siste behandling.

Ved administrering av MabThera 375 mg/m2 som en intravenøs infusjon gitt 8 ganger med ukentlige intervaller til 37 pasienter med NHL, ble gjennomsnittlig Cmax økt med hver påfølgende infusjon, med spennvidde fra gjennomsnittlig 243 mikrog/ml (variasjon, 16-582 mikrog/ml) etter den første infusjonen til 550 mikrog/ml (variasjon, 171-1177 mikrog/ml) etter den åttende infusjonen.

Den farmakokinetiske profilen for MabThera administrert som 6 infusjoner av 375 mg/m2 i kombinasjon med 6 sykluser CHOP terapi var lik med den sett for MabThera alene.

Kronisk lymfatisk leukemi

MabThera ble administrert som en intravenøs infusjon dosert ved første syklus med 375 mg/m2 og deretter økt til 500 mg/m2 hver syklus, totalt 5 doser i kombinasjon med fludarabin og cyclofosfamid hos KLL-pasienter. Gjennomsnittlig Cmax (n=15) var 408 mikrog/ml (intervall, 97 – 764 mikrog/ml) etter den femte 500 mg/ m2 infusjonen og gjennomsnittlig terminal halveringstid var 32 dager (intervall, 14 – 62 dager).

Revmatoid artritt

Etter to intravenøse infusjoner med MabThera i en dose på 1000 mg, med to ukers mellomrom, var den gjennomsnittlige terminale halveringstiden 20,8 dager (intervall; 8,58 til 35,9 dager), gjennomsnittlig systemisk clearance 0,23 l/dag (intervall; 0,091 til 0,67 l/dag) og gjennomsnittlig distribusjonsvolum ved “steady state” 4,6 l (intervall, 1,7 til 7,51 l). Populasjonsfarmakokinetisk analyse av de samme dataene ga tilsvarende gjennomsnittsverdier for systemisk clearance og halveringstid, hhv. 0,26 l/dag og 20,4 dager. Populasjonsfarmakokinetisk analyse viste at BSA og kjønn var de mest signifikante kovariatene for å forklare interindividuell variasjon i farmakokinetiske parametre. Etter justering for BSA, hadde menn større distribusjonsvolum og raskere clearance enn kvinner. De kjønnsavhengige farmakokinetiske forskjellene anses ikke som klinisk relevante og dosejustering er ikke nødvendig. Ingen farmakokinetiske data er tilgjengelige hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon

Farmakokinetikken til rituksimab ble bestemt etter to intravenøse doser med 500 mg og 1000 mg på dag 1 og 15 i fire studier. I alle disse studiene var farmakokinetikken til rituksimab proporsjonal gjennom det begrensede doseintervallet som ble undersøkt. Gjennomsnittlig Cmax for serum rituksimab etter første infusjon varierte fra 157 til 171 mikrog/ml for 2 x 500 mg doser og fra 298 til

341 mikro g/ml for 2 x 1000 mg doser. Etter andre infusjon varierte gjennomsnittlig Cmax fra 183 til 198 mikrog/ml for the 2 500 mg dosen og fra 355 til 404 mikrog/ml for 2 1000 mg dosen. Gjennomsnittlig terminal halveringstid varierte fra 15 til 16.5 dager for gruppen med 2 x 500 mg doser og 17 til 21 dager for gruppen med 2 1000 mg doser. Gjennomsnittlig Cmax var 16 til 19 % høyere etter andre infusjon sammenlignet med den første infusjonen for begge doseringer.

Farmakokinetikken til rituksimab ble undersøkt etter to intravenøse doser med 500 mg og 1000 mg ved gjentatt behandling i andre syklus. Gjennomsnittlig Cmax for serum rituksimab etter første infusjon

var 170 til 175 mikrog/ml for 2 x 500 mg dosen og 317 til 370 mikrog/ml for 2 x 1000 mg dosen. Cmax etter andre infusjon var 207 mikrog/ml for 2 x 500 mg dosen og varierte fra 377 til 386 mikrog/ml for

2 x 1000 mg dosen. Gjennomsnittlig terminal halveringstid etter andre infusjon, i den andre syklusen, var 19 dager for 2 x 500 mg dosen og varierte fra 21 til 22 dager for 2 x 1000 mg dosen.

PK parametere for rituksimab var sammenlignbare i de to behandlingssyklusene.

Etter det samme doseringsregimet (2 x 1000 mg i.v., gitt med 2 ukers mellomrom) var de farmakokinetiske parametrene tilsvarende hos populasjonen som ikke hadde respondert tilfredsstillende på anti-TNF legemidler, med en gjennomsnittlig maksimal serumkonsentrasjon på 369 mikrog/ml og en gjennomsnittlig terminal halveringstid på 19,2 dager.

Granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt

Basert på farmakokinetisk analyse av data fra 97 pasienter med granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt som fikk 375 mg/m2 MabThera en gang i uken i fire doser, var estimert median terminal halveringstid 23 dager (intervall 9 til 49 dager). Gjennomsnittlig clearance og distribusjonsvolum for rituksimab var henholdsvis 0,313 l/dag (intervall, 0,116 til 0,726 l/dag) og 4,50 l (2,25 til 7,39 l). De farmakokinetiske parametrene for rituksimab hos disse pasientene ligner på dem som er observert hos pasienter med revmatoid artritt.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Rituksimab er vist å ha høy spesifisitet til CD20 antigenet på B-celler. Toksisitetsstudier hos cynomolgus aper har ikke vist andre effekter enn den forventede farmakologiske uttømming av B-celler i perifert blod og lymfevev.

Utviklingstoksisitetsstudier er gjennomført i cynomolgus aper i doser på opptil 100 mg/kg (behandling på gestasjonsdag 20-50) og har ikke vist tegn til toksisitet for fosteret på grunn av rituksimab. Det ble imidlertid observert doseavhengig farmakologisk uttømming av B-celler i lymfoide organer hos fostrene, som vedvarte postnatalt og var forbundet med en reduksjon i IgG-nivå hos de berørte nyfødte

dyrene. Antall B-celler hos disse dyrene ble normalisert innen 6 måneder etter fødsel og svekket ikke reaksjonen på immunisering.

Standardtester for å undersøke mutagenisiteten er ikke utført, ettersom slike tester ikke er relevante for dette molekylet. Det er ikke gjennomført langtidsstudier på dyr for å fastslå karsinogenitet av rituksimab. Det har ikke blitt utført spesifikke studier for å bestemme effekten av rituksimab på fertilitet. I generelle toksisitetstudier i cynomolgusaper ble det ikke observert noen skadelige effekter på reproduksjonsorganer hos hanner eller hunner.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Natriumsitrat

Polysorbat 80

Natriumklorid

Natriumhydroksid

Saltsyre

Vann til injeksjonsvæsker

6.2Uforlikeligheter

Det er ikke observert uforlikeligheter mellom rituksimab og polyvinylklorid- eller polyetylen- infusjonsposer eller infusjonssett.

6.3Holdbarhet

Uåpnet hetteglass 30 måneder.

Fortynnet løsning

Ferdig tilberedt infusjonsløsning med MabThera er fysikalsk og kjemisk stabil i 24 timer ved 2 0C-8 0C og deretter 12 timer ved romtemperatur.

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør ferdig tilberedt infusjonsoppløsning brukes umiddelbart. Om løsningen ikke benyttes umiddelbart, er oppbevaringstid og oppbevaringsbetingelser før bruk brukerens eget ansvar. Oppbevaringstiden bør normalt ikke være lenger enn 24 timer ved 2 0C – 8 0C, hvis ikke fortynningen er foretatt under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 0C – 8 0C). Oppbevar hetteglasset i ytterkartongen for å beskytte mot lys.

Oppbevaringsbetingelser etter fortynning av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

Klare 10 ml hetteglass (type I) med butylengummipropp, inneholdende 100 mg rituksimab i 10 ml. Pakninger på 2 hetteglass.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

MabThera leveres i sterile, pyrogenfrie hetteglass uten konserveringsmiddel til engangsbruk.

Trekk opp den forskrevne mengde MabThera aseptisk og fortynn til en beregnet konsentrasjon på 1 mg/ml til 4 mg/ml rituksimab i en infusjonspose som inneholder steril, pyrogenfri natriumklorid

injeksjonsvæske 9 mg/ml (0,9 %) eller 5 % D-glukose i vann. Bland oppløsningen ved sakte å vende posen for å unngå skumdannelse. De nødvendige forholdsregler må tas for å sikre steriliteten av den tilberedte oppløsningen. Ettersom legemidlet ikke inneholder antimikrobielle konserveringsmidler eller bakteriostatiske midler, skal antiseptisk tilberedelsesteknikk benyttes. Parenterale legemidler bør inspiseres visuelt for partikler og misfarging før bruk.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/98/067/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 2. juni 1998

Dato for siste fornyelse: 2. juni 2008

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/

1. LEGEMIDLETS NAVN

MabThera 500 mg konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ml inneholder 10 mg rituksimab.

Hvert hetteglass til éngangsbruk inneholder 500 mg rituksimab.

Rituksimab er et kimært mus/humant monoklonalt antistoff fremstilt ved hjelp av genteknologi, som består av et glykosylert immunglobulin med humane IgG1 konstante regioner og murine lett-kjede og tung-kjede variable regionsekvenser. Antistoffet er produsert fra en mammalsk cellesuspensjonskultur (ovarieceller fra kinesisk hamster) og renset ved affinitetskromatografi og ionebytte, inkludert spesifikk viral inaktivering og fjerneprosedyrer.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.

Klar, fargeløs oppløsning.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

MabThera er indisert for voksne pasienter ved følgende indikasjoner:

Non-Hodgkins lymfom (NHL)

MabThera er indisert for behandling av tidligere ubehandlede pasienter med stadium III-IV follikulært lymfom i kombinasjon med kjemoterapi.

MabThera vedlikeholdsbehandling er indisert for behandling av pasienter med lymfom som har respondert på induksjonsbehandling.

MabThera monoterapi er indisert for behandling av pasienter med stadium III-IV follikulært lymfom som er kjemoresistent eller pasienter som er i andre eller senere tilbakefall etter kjemoterapi.

MabThera er indisert for behandling av pasienter med CD20-positive, diffuse store B-celle non- Hodgkins lymfom i kombinasjon med CHOP (cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednisolon) kjemoterapi.

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

MabThera i kombinasjon med kjemoterapi er indisert for pasienter med tidligere ubehandlet og residiverende/refraktær KLL. Det foreligger kun begrensede data vedrørende effekt og sikkerhet hos pasienter som tidligere er behandlet med monoklonale antistoffer inkludert MabThera, og hos pasienter refraktære overfor tidligere behandling med MabThera pluss kjemoterapi.

Se avsnitt 5.1 for ytterligere informasjon.

Revmatoid artritt

MabThera i kombinasjon med metotreksat er indisert for behandling av voksne pasienter med alvorlig, aktiv revmatoid artritt som ikke har respondert tilfredsstillende, eller som har vist intoleranseoverfor andre sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARD), inklusive behandling med én eller flere tumor nekrosefaktor (TNF)- hemmere.

MabThera er vist å forsinke utvikling av leddødeleggelse (målt ved røntgenundersøkelse) og å forbedre fysisk funksjon når det gis i kombinasjon med metotreksat.

Granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt

MabThera i kombinasjon med glukokortikoider, er indisert for induksjon av remisjon hos voksne pasienter med alvorlig, aktiv granulomatose med polyangitt (Wegeners) (GPA) og mikroskopisk polyangitt (MPA).

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

MabThera bør administreres under nøye oppsyn av erfarent helsepersonell og på en avdeling med fullt resuscitasjonsutstyr umiddelbart tilgjengelig (se pkt. 4.4).

Premedisinering bestående av et antipyretikum og et antihistamin, f.eks. paracetamol og difenhydramin, bør alltid gis før hver administrering av MabThera.

Hos pasienter med non-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukemi bør premedisinering med glukokortikoider vurderes dersom MabThera ikke gis i kombinasjon med glukokortikoidholdig kjemoterapi.

Hos pasienter med revmatoid artritt bør premedisinering med 100 mg intravenøs metylprednisolon være fullført 30 minutter før MabThera infusjoner for å redusere forekomst og alvorlighetsgrad av infusjonsrelaterte reaksjoner (IRRs).

Hos pasienter med granulomatose med polyangitt (Wegeners) eller mikroskopisk polyangitt anbefales det at en dose på 1000 mg metylprednisolon daglig blir gitt intravenøst i 1 til 3 dager før den første infusjonen av MabThera (den siste dosen av metylprednisolon kan gis på samme dag som den første infusjonen av MabThera). Dette bør etterfølges av oral prednisolon 1 mg/kg/dag (ikke overskrid

80 mg/dag, og trapp ned så raskt som mulig basert på klinisk behov) under og etter MabThera behandling.

Dosering

Det er viktig å sjekke merkingen på legemidlet for å sikre at riktig formulering (intravenøs eller subkutan formulering) blir gitt til pasienten, som foreskrevet.

Non-Hodgkin’s lymphom

Follikulært non-Hodgkins lymfom

Kombinasjonsbehandling

Anbefalt dose av MabThera i kombinasjon med kjemoterapi for induksjonsbehandling av tidligere ubehandlede, eller residiverte/refraktære pasienter med follikulært lymfom er: 375 mg/m2 kroppsoverflate, i opptil 8 sykluser.

MabThera skal gis på første dag av hver kjemoterapisyklus etter intravenøs injeksjon av glukokortikoidkomponenten i kjemoterapien, hvis aktuelt.

Vedlikeholdsbehandling

Tidligere ubehandlet follikulært lymfom

Anbefalt dose av MabThera gitt som vedlikeholdsbehandling hos pasienter med tidligere ubehandlet follikulært lymfom som har respondert på induksjonsbehandling er: 375 mg/m2 kroppsoverflate hver 2. måned (oppstart 2 måneder etter den siste dosen av induksjonsbehandlingen) til sykdomsprogresjon eller i en maksimumsperiode på 2 år.

Residivert/refraktært follikulært lymfom

Anbefalt dose av MabThera gitt som vedlikeholdsbehandling hos pasienter med residivert/refraktært follikulært lymfom som har respondert på induksjonsbehandling er: 375 mg/m2 kroppsoverflate hver 3. måned (oppstart 3 måneder etter den siste dosen av induksjonsbehandlingen) til sykdomsprogresjon eller i en maksimumsperiode på 2 år.

Monoterapi

Residivert/refraktært follikulært lymfom

Ved monoterapi er anbefalt dose av MabThera brukt som induksjonsbehandling hos voksne pasienter med stadium III-IV follikulært lymfom som er kjemoresistente eller har hatt to eller flere påfølgende residiv etter kjemoterapi: 375 mg/m2 kroppsoverflate, gitt som intravenøs infusjon én gang per uke i 4 uker.

Ved monoterapi av MabThera hos pasienter som har respondert på tidligere behandling med MabThera som monoterapi for residivert/refraktært follikulært lymfom, er anbefalt dose: 375 mg/m2 kroppsoverflate, gitt som intravenøs infusjon én gang per uke i 4 uker (se avsnitt 5.1).

Diffuse, store B-celle non-Hodgkins lymfomer

MabThera skal brukes i kombinasjon med CHOP kjemoterapi. Anbefalt dose er 375 mg/m2 kroppsoverflate, i 8 sykluser gitt på første dag av hver kjemoterapisyklus etter intravenøs infusjon av glukokortikoidkomponenten i CHOP. Sikkerhet og effekt av MabThera i kombinasjon med andre kjemoterapeutika har ikke blitt dokumentert ved diffuse, store B-celle non-Hodgkins lymfom.

Dosejustering i løpet av behandlingen

Det er ikke anbefalt å redusere dosen av MabThera. Når MabThera gis i kombinasjon med kjemoterapi bør standard dosereduksjoner for de kjemoterapeutiske legemidlene følges.

Kronisk lymfatisk leukemi

Det anbefales profylakse med tilstrekkelig hydrering og administrasjon av et preparat som hemmer urinsyreproduksjonen (allopurinol) i 48 timer før terapistart for KLL-pasienter for å redusere riskoen for tumorlyse-syndrom. For KLL-pasienter som har lymfocyttall > 25 x 109/l er det anbefalt å administrere prednison/prednisolon 100 mg intravenøst kort tid før infusjon med MabThera for å redusere hyppigheten og alvorlighetsgraden av infusjonsreaksjoner og/eller cytokin frigjøringssyndrom.

Den anbefalte doseringen av MabThera i kombinasjon med kjemoterapi for tidligere ubehandlede og residiverende/refraktære pasienter er 375 mg/m2 kroppsoverflate administrert på dag 0 av første behandlingssyklus, deretter 500 mg/m2 kroppsoverflate på dag 1 av hver påfølgende syklus i totalt 6 sykluser. Kjemoterapien bør gis etter MabThera-infusjonen.

Revmatoid artritt

Pasienter som behandles med MabThera må få utdelt pasientkortet ved hver infusjon.

En behandlingssyklus med MabThera består av to 1000 mg intravenøse infusjoner. Den anbefalte dosen av MabThera er 1000 mg ved intravenøs infusjon, etterfulgt av en andre intravenøs infusjon på 1000 mg to uker senere.

Behovet for ny behandlingssyklus bør evalueres 24 uker etter forrige syklus og gjentatt behandling bør bli gitt på det tidspunktet hvis gjenværende sykdomsaktivitet vedvarer, ellers bør en avvente gjentatt behandling inntil sykdomsaktiviteten øker.

Tilgjengelig data antyder at klinisk respons vanligvis er oppnådd innen 16 - 24 uker i en innledende behandlingssyklus. Uavbrutt behandling bør være nøye vurdert hos pasienter som ikke viser noen klare tegn til terapeutisk nytte innen denne tidsperioden.

Granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt

Pasienter som behandles med MabThera må få utdelt pasientkortet ved hver infusjon.

Den anbefalte doseringen av MabThera for behandling av granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt er 375 mg/m2 kroppsoverflate, gitt som intravenøs infusjon en gang i uken i 4 uker (fire infusjoner totalt).

Pneumocystis jiroveci pneumoni (PCP) profylakse anbefales for pasienter med granulomatose med polyangitt eller mikroskopisk polyangitt under og etter MabThera behandling.

Spesielle populasjoner

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av MabThera hos barn under 18 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Eldre

Dosejustering er ikke nødvendig hos eldre pasienter (alder >65 år).

Administrasjonsmåte

Den tilberedte MabThera oppløsningen bør administreres som en intravenøs infusjon via egen slange. Tilberedt infusjonsoppløsning må ikke administreres som hurtig intravenøs injeksjon eller som bolusinfusjon.

Pasientene bør følges nøye med hensyn til cytokin frigjøringssyndrom (se pkt. 4.4). Dersom pasienten utvikler symptomer på alvorlige reaksjoner, spesielt alvorlig dyspné, bronkospasme eller hypoksi, skal infusjonen avbrytes umiddelbart. Pasienter med non-Hodgkins lymfom bør undersøkes mht symptomer på tumorlyse syndrom inkludert nødvendige laboratorietester og røntgen av brystregionen mht infiltrasjon i lungene. For alle pasienter gjelder at infusjonen ikke skal settes i gang igjen før alle symptomer er borte og resultatene av laboratorietester og røntgen er normalisert. Infusjonen kan da gjenopptas med en hastighet som er redusert til halvparten av den nærmest foregående. Hvis de samme alvorlige bivirkningene opptrer på nytt, må det vurderes nøye fra tilfelle til tilfelle om behandlingen skal avbrytes.

Milde eller moderate infusjonsrelaterte bivirkninger (se pkt. 4.8), reduseres vanligvis ved at infusjonshastigheten nedsettes. Ved bedring av pasientens symptomer, kan infusjonshastigheten økes igjen.

Første infusjon

Den anbefalte innledende infusjonshastighet er 50 mg/time. Etter de første 30 minuttene kan infusjonshastigheten økes med 50 mg/time hvert 30. minutt, til maksimalt 400 mg/time.

Påfølgende infusjoner

Alle indikasjoner

Etterfølgende doser av MabThera kan gis med en innledende infusjonshastighet på 100 mg/time og økes med 100 mg/time hvert 30. minutt, til maksimalt 400 mg/time.

Kun for revmatoid artritt

Alternativ, påfølgende, raskere infusjonshastighet

Dersom pasientene ikke opplevde en alvorlig infusjonsrelatert bivirkning ved den første eller de påfølgende infusjonene med en dose på 1000 mg MabThera gitt ved standard infusjonshastighet, kan en raskere infusjon gis for andre og påfølgende infusjoner. I slike tilfeller brukes den samme konsentrasjonen som gitt i tidligere infusjoner (4 mg/ml i et 250 ml volum). Start med en hastighet på 250 mg/time de første 30 minuttene og deretter 600 mg/time i de neste 90 minuttene. Hvis denne raske infusjonen tolereres, kan den samme infusjonshastigheten brukes ved administrering av påfølgende infusjoner.

Pasienter som har klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert arytmier, eller tidligere har opplevd alvorlige infusjonsreaksjoner ved forutgående biologisk behandling eller av rituksimab, bør ikke gis den raskere infusjonen.

4.3 Kontraindikasjoner

Kontraindikasjoner for bruk ved non-Hodgkin´s lymfom og kronisk lymfatisk leukemi

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor murine proteiner, eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i avsnitt 6.1.

Aktiv, alvorlig infeksjon (se pkt. 4.4).

Pasienter med en alvorlig immunsvikttilstand.

Kontraindikasjoner for bruk ved revmatoid artritt, granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor murine proteiner, eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i avsnitt 6.1.

Aktiv, alvorlig infeksjon (se pkt. 4.4).

Pasienter med en alvorlig immunsvikttilstand.

Alvorlig hjertesvikt (New York Heart Association klasse IV) eller alvorlig, ukontrollert hjertesykdom (se pkt. 4.4 angående andre kardiovaskulære hendelser).

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

For å bedre sporbarheten av biologiske legemidler skal produktnavnet og batchnummeret til det administrerte legemidlet tydelig dokumenteres i pasientjournalen.

Progressiv multifokal leukoencefalopati

Alle pasienter behandlet med MabThera for revmatoid artritt, granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt må få utdelt pasientkortet ved hver infusjon. Pasientkortet inneholder viktig

sikkerhetsinformasjon til pasientene angående potensielt økt risiko for infeksjoner, inkludert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).

Svært sjeldne tilfeller av dødelig PML er rapportert etter bruk av MabThera. Pasienter må overvåkes med jevne intervaller for nye eller forverrede nevrologiske symptomer eller tegn på PML. Hvis PML mistenkes, bør videre behandling seponeres inntil PML-diagnose er utelukket. Legen bør evaluere pasienten for å avgjøre om symptomene tyder på nevrologisk dysfunkjson, og dersom det er tilfellet, om disse symptomene kan tyde på PML. Konsultasjon hos en nevrolog skal betraktes som klinisk indisert.

Dersom det er noen som helst tvil, bør videre undersøkelser, inkludert MR, fortrinnsvis med kontrast, testing av cerebrospinalvæske (CSF) for DNA av JC-virus og gjentatt nevrologisk evaluering, vurderes.

Legen bør særlig være oppmerksom på symptomer på PML som pasienten selv kanskje ikke legger merke til (f.eks. kognitive, nevrologiske eller psykiatriske symptomer). Pasienter bør også rådes til å informere partneren eller omsorgspersoner om behandlingen, da de kan legge merke til symptomer som pasienten ikke er klar over.

Hvis en pasient utvikler PML, må MabThera seponeres permanent.

Når immunsystemet er gjenopprettet hos immunkompromitterte pasienter med PML, er stabilisering og forbedret utfall sett. Det er forsatt ukjent om tidlig oppdagelse av PML og seponering av MabThera kan føre til samme stabilisering og forbedret resultat.

Non Hodgkin’s lymfom og kronisk lymfatisk leukemi

Infusjonsrelaterte reaksjoner

MabThera er forbundet med infusjonsrelaterte reaksjoner, som kan være relatert til frigivelse av cytokiner og/eller andre kjemiske mediatorer. Cytokin frigjøringssyndrom (”cytokine release syndrome”) kan være klinisk vanskelig/utydelig å skille fra akutte overfølsomhetsreaksjoner.

Disse typene av reaksjoner som omfatter cytokin frigjøringssyndrom, tumorlyse syndrom og anafylaktiske og allergiske reaksjoner er beskrevet nedenfor. De er ikke spesifikt relatert til administrasjonsveien til MabThera og kan observeres ved begge formuleringene.

Alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner med fatalt utfall er rapportert etter markedsføring ved bruk av intravenøs formulering av MabThera, og oppsto vanligvis innen 30 minutter til 2 timer etter oppstart av første intravenøse infusjon av MabThera. De var kjennetegnet av lungekomplikasjoner, og inkluderte i noen tilfeller rask tumorlyse og egenskaper til tumorlyse syndrom i tillegg til feber, frysninger, stivhet, hypotensjon, urtikaria, angioødem og andre symptomer (se pkt. 4.8).

Alvorlig cytokin frigjøringssyndrom er karakterisert ved uttalt dyspné, ofte i sammenheng med bronkospasme og hypoksi, i tillegg til feber, frysninger, skjelvinger, urtikaria og angioødem. Syndromet kan være assosiert med noen elementer av tumorlyse syndrom slik som hyperuricemi, hyperkalemi, hypokalsemi, hyperfosfatemi, akutt nyresvikt, forhøyet laktat dehydrogenase (LDH) og akutt respirasjonssvikt og død. Den akutte respirasjonssvikten kan være kombinert med funn av lungeinfiltrasjon eller lungeødem, synlige på et røntgenbilde av brystet. Syndromet manifesteres ofte innen én til to timer etter oppstart av første infusjon. Pasienter med tidligere nedsatt lungekapasitet eller med infiltrasjon av tumor i lungene kan ha dårligere prognose og må behandles med forsiktighet. Infusjonen må stoppes umiddelbart hos pasienter som utvikler alvorlig cytokin frigjøringssyndrom (se punkt 4.2), og omfattende symptomatisk behandling må igangsettes. Da innledende bedring i kliniske symptomer kan følges av tilbakeslag, bør disse pasientene monitoreres nøye inntil tumorlyse syndrom og infiltrasjon av lungene er avdekket eller utelukket.

Videre behandling av pasientene etter fullstendig restitusjon har sjelden ført til gjentatt cytokin frigjøringssyndrom.

Pasienter med stor tumormasse eller høyt antall ( 25 x 109/l) sirkulerende maligne celler, som pasienter med KLL, skal behandles med meget stor forsiktighet da de kan ha høyere risiko for å utvikle særlig alvorlig cytokin frigjøringssyndrom. Disse pasientene må følges veldig nøye under hele første infusjon. Redusert infusjonshastighet for første infusjon eller oppdeling av dosen over to dager i den første syklusen og påfølgende sykluser bør vurderes hos disse pasientene hvis antall lymfocytter fortsatt er >25 x 109/l.

Infusjonsrelaterte bivirkninger uansett type har blitt observert hos 77 % av pasienter behandlet med MabThera (inkludert cytokin frigjøringssyndromsammen med hypotensjon og bronkospasme har vært observert i 10 % av pasientene) se pkt. 4.8. Disse symptomene er vanligvis reversible når infusjon av MabThera avbrytes, og det administreres et antipyretikum, et antihistamin, samt av og til også oksygen, intravenøst saltvann eller bronkodilaterende midler og glukokortikoider ved behov. For alvorlige reaksjoner se beskrivelse av cytokin frigjøringssyndrom ovenfor.

Anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner kan forekomme hos pasienter ved intravenøs administrering av proteiner. I motsetning til cytokin frigjøringssyndrom, er det typisk for virkelige overfølsomhetsreaksjoner at de opptrer minutter etter oppstart av infusjon. Legemidler til behandling av overfølsomhetsreaksjoner, som f.eks. adrenalin, antihistaminer og glukokortikooider, skal finnes tilgjengelig for umiddelbar bruk i tilfelle en allergisk reaksjon inntreffer under administrering av MabThera. Klinisk manifestasjon av anafylaksi kan synes lik klinisk manifestasjon av cytokine release syndrome (beskrevet ovenfor). Reaksjoner som følge av overfølsomhet er mindre hyppig enn reaksjoner knyttet til frigjøring av cytokiner.

Ytterligere bivirkninger rapportert i noen tilfeller var hjerteinfarkt, atrieflimmer, lungeødem og akutt reversibel trombocytopeni.

Ettersom hypotensjon kan forekomme under administrasjon av MabThera, bør det overveies å avbryte behandlingen med antihypertensive legemidler 12 timer før infusjon med MabThera.

Hjertesykdommer

Angina pectoris, hjertearytmier som atrieflutter og flimmer, hjertesvikt og/eller hjerteinfarkt har forekommet hos pasienter behandlet med MabThera. Pasienter med tidligere hjertesykdom og/eller kardiotoksisk kjemoterapi bør derfor overvåkes nøye.

Hematologisk toksisitet

Forsiktighet bør utvises når man overveier behandling av pasienter med antall nøytrofile < 1,5 x 109/l og/eller antall trombocytter < 75 x 109/l, fordi de kliniske erfaringer fra denne pasientgruppen er begrensede. MabThera har vært benyttet hos 21 pasienter som har gjennomgått autolog benmargstransplantasjon og andre risikogrupper med antatt redusert benmargsfunksjon uten induksjon av myelotoksisitet.

Vanlig fullblodstatus, inkludert telling av nøytrofile granulocytter og trombocytter, skal gjøres under MabTherabehandling.

Infeksjoner

Alvorlige infeksjoner, inkludert med dødlig utfall, kan oppstå under behandling med MabThera (se pkt.4.8). MabThera skal ikke administreres hos pasienter med en aktiv, alvorlig infeksjon (f.eks tuberkulose, sepsis og opportunistiske infeksjoner, se pkt. 4.3).

Leger bør utvise forsiktighet når de vurderer bruk av MabThera hos pasienter med tilbakevendende eller kroniske infeksjoner i anamnesen eller med underliggende forhold som ytterligere kan predisponere pasienten for alvorlige infeksjoner (se pkt. 4.8).

Tilfeller av hepatitt B reaktivering, inkludert dødelig fulminant hepatitt, har vært rapportert hos personer som får MabThera. De fleste av disse personene var også eksponert for cytotoksisk kjemoterapi. Begrenset informasjon fra en studie hos residiverende/refraktære KLL-pasienter antyder at MabThera-behandling kan forverre utfallet ved primær hepatitt B infeksjon. Screening av hepatitt B virus (HBV) skal utføres på alle pasienter før oppstart av behandling med MabThera. Som et

minimum skal dette inkludere HBsAg-status og HBcAb-status. Disse kan komplementeres av andre egnede markører i henhold til lokale retningslinjer. Pasienter med aktiv hepatitt B sykdom bør ikke behandles med MabThera. Pasienter med positiv hepatitt B-serologi (enten HBsAg eller HBcAb) skal innen oppstart av behandling konsultere en spesialist innenfor leversykdommer og skal følges opp og behandles i henhold til lokale medisinske standarder for å forebygge hepatitt B-rekativering.

Svært sjeldne tilfeller av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har blitt rapportert ved bruk av MabThera ved NHL og KLL etter markedsføring (se pkt. 4.8). Flertallet av pasientene hadde fått MabThera i kombinasjon med kjemoterapi eller som en del av et hematopoetisk stamcelle transplantat.

Immunisering

Sikkerheten ved immunisering med levende virale vaksiner etter MabThera terapi er ikke undersøkt hos pasienter med NHL og KLL og vaksinasjon med levende virale vaksiner anbefales ikke. Pasienter som er behandlet med MabThera kan få ikke-levende vaksiner. Responsratene kan imidlertid bli redusert for ikke-levende vaksiner. I en ikke-randomisert studie hadde pasienter med residivert lavgradig NHL som fikk MabThera-monoterapi en lavere responsrate på vaksinasjon med ”tetanus recall antigen” (16 % vs. 81 %) og ”Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigen” ( 4 % vs. 76 % vurdert som > 2 ganger økning i antistoff titer) sammenlignet med en frisk, ubehandlet kontollgruppe. En kan anta at de samme resultatene gjelder for KLL-pasienter på bakgrunn av likhetene mellom sykdommene, men dette har ikke blitt undersøkt i kliniske studier.

Gjennomsnittlig titer av pre-terapeutisk antistoff overfor flere antigener (streptococcus pneumoniae, influensa A, kusma, røde hunder, vannkopper) ble opprettholdt i minst 6 måneder etter behandling med MabThera.

Hudreaksjoner

Alvorlige hudreaksjoner som toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnsons syndrom, noen med dødelig utfall, er rapportert (se pkt. 4.8). Ved tilfeller av alvorlig hudreaksjon, hvor man mistenker sammenheng med MabThera, skal behandlingen seponeres permanent.

Revmatoid artritt, granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt

Metotreksat (MTX) naïve populasjoner med revmatoid artritt

Bruk av MabThera er ikke anbefalt hos pasienter som ikke tidligere har fått behandling med metotreksat, siden et gunstig nytte-risiko forhold ikke er etablert for denne pasientgruppen.

Infusjonsrelaterte reaksjoner

MabThera er forbundet med infusjonsrelaterte reaksjoner (infusion related reactions, IRR), som kan være relatert til frigivelse av cytokiner og/eller andre kjemiske mediatorer. Premedisinering bestående av et analgetikum/antipyretikum og et antihistamin bør alltid administreres før hver infusjon med MabThera. Ved revmatoid artritt bør premedisinering med glukokortiokoider administreres før hver infusjon med MabThera for å reduserte insidensen og alvorlighetsgraden av infusjonsrelaterte reaksjoner (se pkt. 4.2 og 4.8).

Alvorlige infusjonsreaksjoner med dødelig utfall har blitt rapportert hos pasienter med revmatoid artritt etter markedsføring. Ved revmatoid artritt, var de fleste infusjonsrelaterte hendelsene som ble rapportert i kliniske studier milde til moderate i alvorlighetsgrad. De vanligste symptomene er hodepine, kløe, irritasjon i halsen, flushing (rødme), urtikaria (elveblest), annet utslett, hypertensjon og feber. Generelt er andelen som opplever infusjonsreaksjoner høyere etter første infusjonen enn etter andre infusjon i behandlingssyklusene. Forekomsten av infusjonsrelaterte reaksjoner er lavere ved senere sykluser (se pkt. 4.8). De rapporterte reaksjonene var vanligvis reversible ved reduksjon av infusjonshastigheten, eller avbrytelse av MabThera infusjonen, og administrering av et antipyretikum, et antihistamin, samt av og til også oksygen, intravenøst saltvannn eller bronkodilaterende midler og glukokortikoider ved behov. Pasienter med allerede eksisterende kardiologiske tilstander og de som har opplevd tidlig kardiopulmonære bivirkninger skal overvåkes nøye. Avhengig av alvorlighetsgrad på de infusjonsrelaterte raksjonene og behovet for intervensjoner, skal MabThera seponeres

midlertidig eller permanent. Når symptomene har fullstendig gått tilbake, kan infusjonen i de fleste tilfeller gjenopptas med en 50 % redusert infusjonshastighet (f.eks. fra 100 mg/time til 50 mg/time).

Legemidler til behandling av overfølsomhetsreaksjoner, f.eks. adrenalin, antihistaminer og glukokortikoider, bør være tilgjengelig for øyeblikkelig bruk dersom det oppstår en allergisk reaksjon under administrering av MabThera.

Det finnes ingen data vedrørende sikkerheten av MabThera hos pasienter med moderat hjertesvikt (NYHA klasse III) eller alvorlig, ukontrollert kardiovaskulær sykdom. Hos pasienter behandlet med MabThera, er det rapportert symptomer fra pre-eksisterende iskemiske hjertelidelser, som angina pectoris, så vel som forkammerflimmer og flutter. For pasienter med kjent hjerteanamnese, og for de som har opplevd tidlige kardiopulmonære bivirkninger, bør risikoen for kardiovaskulære komplikasjoner forårsaket av infusjonsreakjoner vurderes før behandling med MabThera igangsettes, og pasientene overvåkes nøye under infusjonen. Siden hypotensjon kan oppstå under infusjon med MabThera, bør det overveies å holde tilbake antihypertensiva 12 timer før MabThera infusjonen.

I kliniske studier (se pkt. 4.8), var infusjonsrelaterte reaksjoner for pasienter med granulomatose med poyangitt og mikroskopisk polyangitt like de som er sett for pasienter med revmatoid artritt.

Hjertesykdommer

Angina pektoris, hjertearrytmier slik som atrieflutter og flimmer, hjertesvikt og/eller hjerteinfarkt har forekommet hos pasienter behandlet med MabThera. Pasienter med hjertesykdommer i anamnesen skal derfor monitoreres nøye (se infusjonsrelaterte reaksjoner over).

Infeksjoner

Basert på virkningsmekanismen til MabThera og kunnskap om at B-celler spiller en viktig rolle i vedlikehold av normal immunrespons, har pasienter en økt risiko for infeksjoner ved behandling med MabThera (se pkt. 5.1). Alvorlige infeksjoner, inklusive dødsfall, kan forekomme under behandling med MabThera (se pkt. 4.8). MabThera skal ikke administreres til pasienter med en aktiv, alvorlig infeksjon (f.eks. tuberkulose, sepsis og opportunistiske infeksjoner, se pkt. 4.3) eller til alvorlig immunsupprimerte pasienter (f.eks. ved svært lave nivåer av CD4 eller CD8).

Leger bør utvise forsiktighet når de vurderer bruk av MabThera hos pasienter med tilbakevendende eller kroniske infeksjoner i anamnesen, eller underliggende tilstander som kan predisponere pasienter ytterligere for alvorlig infeksjon for eksempel hypogammaglobulinemi (se pkt. 4.8). Det anbefales å fastslå immunoglobulinnivået før initierende behandling med MabThera.

Pasienter som rapporterer tegn og symptomer på infeksjon etter MabThera behandling, bør snarest undersøkes og gis hensikstmessig behandling. Før det gis en ny syklus med MabThera behandling, bør pasienter undersøkes på nytt med hensyn til mulig risiko for infeksjoner.

Svært sjeldne tilfeller av dødelig progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er rapportert etter bruk av MabThera for behandling av revmatoid artritt og autoimmune sykdommer, inkludert systemisk lupus erythematosus (SLE) og vaskulitt.

Hepatitt B infeksjoner

Tilfeller av hepatitt B reaktivering, inkludert dødelige utfall, har blitt rapportert hos pasienter med revmatoid artritt, granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt som er behandlet med MabThera.

Screening av hepatitt B virus (HBV) skal utføres på alle pasienter før oppstart av behandling med MabThera. Som et minimum skal dette inkludere HBsAg-status og HBcAb-status. Disse kan komplementeres av andre egnede markører i henhold til lokale retningslinjer.

Pasienter med aktiv hepatitt B sykdom skal ikke behandles med MabThera. Pasienter med positiv hepatitt B- serologi (enten HBsAg eller HBcAb) skal innen oppstart av behandling konsultere en spesialist innenfor leversykdommer og skal følges opp og behandles i henhold til lokale medisinske standarder for å forebygge hepatitt B-reaktivering.

Forsinket nøytropeni

Mål nøytrofiler i blodet før hver administrering av MabThera, og jevnlig opptil 6 måneder etter avsluttet behandling, og ved tegn eller symptomer på infeksjon (se pkt. 4.8).

Hudreaksjoner

Alvorlige hudreaksjoner som toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnsons syndrom, noen med dødelig utfall, er rapportert (se pkt. 4.8). Ved tilfeller av alvorlig hudreaksjon, hvor man mistenker sammenheng med MabThera, skal behandlingen seponeres permanenet.

Immunisering

Leger bør gjennomgå pasientens vaksinasjonsstatus og følge gjeldende retningslinjer for vaskinering før behandling med MabThera. Vaksinasjon bør være fullført minst 4 uker før første administrering av MabThera.

Sikkerheten av immunisering med levende virøse vaksiner etter MabThera behandling har ikke blitt undersøkt. Vaksinasjon med levende virøse vaksiner anbefales derfor ikke mens MabThera behandling pågår eller mens pasienten er deprivert for perifere B-celler

Pasienter som er behandlet med MabThera kan få ikke-levende vaksiner. Responsratene kan imidlertid bli redusert for ikke-levende vaksiner. I en randomisert studie hadde RA-pasienter som ble behandlet med MabThera og metotreksat sammenlignbare responsrater for tetanus recall antigen (39 % vs.

42 %), reduserte verdier for pneumokokk polysakkaridvaksine (43 % vs 82 % for minst 2 pneumokokk antistoff serotyper) og KLH neoantigen (47 % vs. 93 %), når vaksinen ble gitt 6 måneder etter MabThera, sammenlignet med pasinter som kun fikk metotreksat. Dersom ikke-levende vaksiner er nødvendig mens pasienten får MabThera behandling, bør de være gitt minst 4 uker før neste kur med MabThera påbegynnes.

All erfaring hittil viser at rebehandling med MabThera i ett år ved revmatoid artritt, viser generelt samme andel av pasienter med positiv antistoff titer mot S. pneumoniae, influensa, kusma, røde hunder, vannkopper og tetanus toksin som andelen ved behandlingsstart.

Samtidig/sekvensiell bruk av andre DMARDs ved revmatoid artritt

Samtidig bruk av MabThera og antirevmatiske legemidler andre enn de som er spesifisert under revmatoid artirtt indikasjons- og doseringsavsnittene er ikke anbefalt.

Det foreligger begrensede data fra kliniske studier for fullstendig vurdering av sikkerheten ved sekvensiell bruk av andre DMARDs (inklusive TNF-hemmere og andre biologiske legemidler) etter MabThera behandling (se pkt. 4.5). Tilgjengelig data indikerer at frekvensen av klinisk relevant infeksjon er uendret når slik behandling brukes hos pasienter som tidligere er behandlet med MabThera. Pasienter bør imidlertid observeres nøye for tegn på infeksjon dersom biologiske legemidler og/eller DMARDS blir brukt etter MabThera behandling.

Maligniteter

Immunmodulerende legemidler kan øke risikoen for kreftutvikling. Tilgjengelige data, basert på en begrenset erfaring med bruk av MabThera til pasienter med revmatoid artrittt (se pkt. 4.8), synes så langt ikke å gi holdepunkt for økt kreftrisiko. En mulig økt risiko for utvikling av solide tumorer kan imidlertid ikke utelukkes på det nåværende tidspunkt.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

På nåværende tidspunkt er det begrenset mengde data vedrørende mulige legemiddelinteraksjoner med MabThera.

Samtidig behandling med MabThera viste seg å ikke ha noen effekt på farmakokinetikken til fludarabin eller cyklofosfamid hos KLL-pasienter. I tillegg var det tilsynelatende ingen effekt av fludarabin eller cyklofosfamid på farmakokinetikken til MabThera.

Samtidig administrering med metotreksat hadde ingen effekt på farmakokinetikken til MabThera hos pasienter med revmatoid artritt.

Pasienter med titere fra humant anti-mus antistoff eller humant anti-kimært antistoff (HAMA/HACA) kan få allergiske- eller overfølsomhetsreaksjoner ved behandling med andre diagnostiske eller terapeutiske monoklonale antistoffer.

Blant 283 pasienter med revmatoid artritt som fikk biologisk DMARD etter gjennomført MabThera behandling var insidensen av klinisk relevant infeksjon mens de fikk MabThera 6,01 per 100 pasientår, sammenlignet med 4,97 per 100 pasientår under påfølgende behandling med biologisk DMARD.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Prevensjon hos menn og kvinner

På grunn av den lange retensjonstiden til rituksimab hos pasienter med B-celle uttømming, skal kvinner i fertil alder bruke et sikkert prevensjonsmiddel under behandling og opp til 12 måneder etter avsluttet behandling med MabThera.

Graviditet

Det er kjent at IgG krysser placentabarrieren.

B-celle nivåer hos nyfødte barn etter maternell eksponering for MabThera er ikke undersøkt i kliniske studier. Det finnes ikke tilstrekkelige og kontrollerte data fra studier hos gravide kvinner, men forbigående B-celle uttømming og lymfocytopeni er rapportert hos noen nyfødte til kvinner som har fått MabThera under graviditeten. Lignende effekter har blitt observert i dyrestudier (se pkt 5.3). På grunn av dette bør MabThera bare brukes under graviditet dersom fordelen for mor og barn oppveier risikoen.

Amming

Det er ikke kjent om rituksimab utskilles i morsmelk hos mennesker. Ettersom maternelt IgG utskilles i morsmelk, og rituksimab var påviselig i melk fra diende aper, bør kvinner ikke amme under behandling med MabThera og i 12 måneder etter at MabThera behandlingen er avsluttet.

Fertilitet

Dyrestudier indikerer ingen skadelige effekter av rituksimab på reproduksjonsorganer.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende MabTheras påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Den farmakologiske aktiviteten og de hittil rapporterte bivirkningene tyder imidlertid på at MabThera har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8 Bivirkninger

Erfaring fra non-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukemi

Sammendrag av bivirkningsprofilen

Den totale sikkerhetsprofilen for MabThera ved non-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukemi er basert på data fra pasienter i kliniske studier og ved overvåkning etter markedsføring. Disse pasientene ble behandlet med enten MabThera som monoterapi (som induksjonsbehandling eller vedlikeholdsbehandling etter induksjonsbehandling) eller i kombinasjon med kjemoterapi.

Bivirkningene som ble observert hyppigst hos pasienter som fikk MabThera var infusjonsrelaterte reaksjoner som oppstod i løpet av den første infusjonen hos de fleste pasientene. Insidensen av infusjonsrelaterte symptomer går vesentlig ned ved etterfølgende infusjoner og er mindre enn 1 % etter åtte doser av MabThera.

Infeksiøse reaksjoner (hovedsaklig bakterielle og virale) oppstod hos omtrent 30-55 % av pasientene i kliniske studier hos pasienter med NHL og hos 30-50 % av pasientene i kliniske studier hos pasienter med KLL

De hyppigst rapporterte eller observerte alvorlige bivirkningene var:

Infusjonsrelaterte reaksjoner (inkludert cytokin frigjøringssyndrom, tumorlyse syndrom), se avsnitt 4.4

Infeksjoner, se avsnitt 4.4

Kardiovaskulære hendelser, se avsnitt 4.4

Andre alvorlige bivirkninger som ble rapportert inkluderer hepatitt B reaktivering og PML (se avsnitt 4.4)

Bivirkningstabell

Frekvensen av bivirkninger som er rapportert ved MabThera alene eller i kombinasjon med kjemoterapi er oppsummert i tabell 1. Innen hver frekvensgruppering er bivirkningene listet opp etter synkende alvorlighetsgrad. Frekvensene er definert som svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås ut i fra tilgjengelige data).

Bivirkninger som bare er identifisert under overvåkning etter markedsføring, og hvor frekvensen ikke kunne beregnes, er listet under ”ikke kjent”.

Tabell 1 Bivirkninger rapportert i kliniske studier eller under overvåkning etter markedsføring hos pasienter med NHL og KLL behandlet med MabThera som monoterapi/vedlikeholdsbehandling eller i kombinasjon med kjemoterapi.

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke kjent

 

 

 

vanlige

 

 

 

 

 

 

 

Infeksiøse og

Bakterie-

Sepsis,

 

Alvorlig

PML

 

parasittære

infeksjoner,

+pneumoni,

 

virus-

 

 

sykdommer

virus-

+feberinfeksjon,

 

infeksjon2

 

 

 

infeksjoner,

+herpes zoster,

 

Pneumo-

 

 

 

+bronkitt

+luftveisinfeksjon,

 

cystis

 

 

 

 

soppinfeksjon,

 

jirovecii

 

 

 

 

infeksjon av

 

 

 

 

 

 

ukjent etiologi,

 

 

 

 

 

 

+akutt bronkitt,

 

 

 

 

 

 

+sinusitt,

 

 

 

 

 

 

hepatitt B1

 

 

 

 

Sykdom i blod og

Nøytropeni,

Anemi,

Koagulasjons-

 

Forbigående

Sent

lymfatiske organer

leukopeni,

+pancytopeni,

forstyrrelser,

 

økning i

forekomme

 

+febril

+granulocytopeni

aplastisk

 

serum IgM-

nde

 

nøytropeni

 

anemi,

 

nivåer3

nøytropeni3,

 

+trombocytop

 

hematolytisk

 

 

 

 

eni

 

anemi,

 

 

 

 

 

 

lymfadenopati

 

 

 

Forstyrrelser i

Infusjons-

Hypersensitivitet

 

Anafylakse,

Tumorlyse

Infusjonsrel

immunsystemet

relaterte

 

 

 

syndrom4,

atert, akutt,

 

reaksjoner,

 

 

 

cytokin

reversibel

 

angioødem

 

 

 

frigjøringssyn

trombocyto

 

 

 

 

 

drom4,

peni4

 

 

 

 

 

serumsyke,

 

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke kjent

 

 

 

vanlige

 

 

 

 

 

 

 

Stoffskifte- og

 

Hyperglykemi,

 

 

 

 

ernæringsbetingede

 

vekttap, perifert

 

 

 

 

sykdommer

 

ødem,

 

 

 

 

 

 

ansiktsødem, økt

 

 

 

 

 

 

LDH,

 

 

 

 

 

 

hypokalsemi

 

 

 

 

Psykiatriske lidelser

 

 

Depresjon,

 

 

 

 

 

 

nervøsitet

 

 

 

Nevrologiske

 

Parestesi,

Dysgeusi

 

Perifer

Kranial

sykdommer

 

hypoestesi,

 

 

nevropati,

nevropati,

 

 

agitasjon,

 

 

ansikts-

tap av andre

 

 

insomnia,

 

 

lammelse5

sanser5

 

 

vasodilatasjon,

 

 

 

 

 

 

svimmelhet, angst

 

 

 

 

Øyesykdommer

 

Lakrimasjons-

 

 

Alvorlig

 

 

 

forstyrrelse,

 

 

synstap5

 

 

 

konjunktivitt

 

 

 

 

Sykdommer i øre og

 

Tinnitus,

 

 

 

Hørselstap5

labyrint

 

øresmerter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjertesykdommer

 

+Hjerteinfarkt4 og 6,

+Venstre

Alvorlige

Hjertesvikt4 og

 

 

 

arytmi,

ventrikkelsvik

hjerte-

 

 

 

+atrieflimmer,

t, +supra-

lidelser4 og 6

 

 

 

 

takykardi,

ventrikulær

 

 

 

 

 

hjertesykdom

takykardi, +

 

 

 

 

 

 

ventrikulær

 

 

 

 

 

 

takykardi,

 

 

 

 

 

 

+angina,

 

 

 

 

 

 

+myokard

 

 

 

 

 

 

ischemi,

 

 

 

 

 

 

bradykardi

 

 

 

Karsykdommer

 

Hypertensjon,

 

 

Vaskulitt

 

 

 

ortostatisk

 

 

(hovedsaklig

 

 

 

hypotensjon,

 

 

kutan), leuko-

 

 

 

hypotensjon.

 

 

cytoklastisk

 

 

 

 

 

 

vaskulitt

 

Sykdommer i

 

Bronkospasme4,

Astma,

Interstitiell

Respirasjons-

Lungeinfiltr

respirasjonsorganer,

 

respiratorisk

bronchiolitis

lunge-

svikt4

asjon

thorax og

 

sykdom,

obliterans,

sykdom7

 

 

mediastinum

 

brystsmerter,

lungesykdom,

 

 

 

 

 

dyspné, økt hoste,

hypoksi

 

 

 

 

 

rhinitt

 

 

 

 

Gastrointestinale

Kvalme

Oppkast, diaré,

Utvidelse av

 

Gastro-

 

sykdommer

 

smerte i abdomen,

abdomen

 

intestinal

 

 

 

dysfagi, stomatitt,

 

 

perforasjon7

 

 

 

forstoppelse,

 

 

 

 

 

 

dyspepsi,

 

 

 

 

 

 

anoreksi,

 

 

 

 

 

 

irritasjon i hals

 

 

 

 

Hud- og

Pruritus,

Urtikaria, svette,

 

 

Alvorlig

 

underhudssykdomm

utslett,

nattesvette,

 

 

bulløs

 

er

+alopesi

+hudsykdom

 

 

hudreaksjon,

 

 

 

 

 

 

Stevens-

 

 

 

 

 

 

Johnson

 

 

 

 

 

 

syndrome

 

 

 

 

 

 

toksisk

 

 

 

 

 

 

epidermal

 

 

 

 

 

 

nekrolyse

 

 

 

 

 

 

(Lyells

 

 

 

 

 

 

syndrom) 7,

 

Sykdommer i

 

Hypertoni,

 

 

 

 

muskler, bindevev

 

myalgi, artralgi,

 

 

 

 

og skjelett

 

ryggsmerter,

 

 

 

 

 

 

nakkesmerter,

 

 

 

 

 

 

smerter

 

 

 

 

Sykdommer i nyre

 

 

 

 

Nyresvikt4

 

og urinveier

 

 

 

 

 

 

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke kjent

 

 

 

vanlige

 

 

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og

Feber,

Tumorsmerter,

Smerter på

 

 

 

reaksjoner på

frysninger,

flushing, malaise,

infusjonsstede

 

 

 

administrasjonsstede

asteni,

forkjølelses-

t

 

 

 

t

hodepine

syndrom,

 

 

 

 

 

 

+utmattelse

 

 

 

 

 

 

(fatigue),

 

 

 

 

 

 

+skjelving,

 

 

 

 

 

 

multiorgansvikt4

 

 

 

 

Undersøkelser

Lave IgG-

 

 

 

 

 

 

nivåer

 

 

 

 

 

For hver hendelse var frekvensen basert på reaksjoner av alle grader (fra mild til alvorlig), unntatt hendelser merket med ”+” hvor frekvensen var basert bare på alvorlige ( ≥ grad 3 NCI common toxicity criteria) reaksjoner. Kun den høyeste frekvensen observert i studiene er rapportert.

1 inkluderer reaktivering av primærinfeksjoner; frekvens basert på R-FC regimet hos residiverende/refraktær KLL 2se også avsnitt infeksjon nedenfor

3 se også avsnitt hematologiske bivirkninger nedenfor

4 se også avsnitt infusjonsrelaterte bivirkninger nedenfor. Sjeldne dødelige tilfeller er rapprtert

5 tegn og symptomer på kranial nevropati. Forekom ved varierende tidspunkt opptil flere måneder etter avsluttet MabThera terapi.

6 observert hovedsakelig hos pasienter med tidligere hjerteproblemer og /eller kardiotoksisk kjemoterapi og forekom oftest i forbindelse med infusjonsrelaterte reaksjoner

7 inkludert dødelige tilfeller

Følgende hendelser er også rapportert som bivirkninger i kliniske studier, imidlertid ble de rapportert med lik eller lavere insidens i MabThera-armene sammenlignet med kontrollarmene: hematotoksisitet, nøytropen infeksjon, urinveisinfeksjon, sensorisk forstyrrelse, pyreksi.

Tegn og symptomer som antyder en infusjonsrelatert reaksjon ble rapportert hos mer enn 50 % av pasientene i kliniske studier, og ble i hovedsak sett ved den første infusjonen, vanligvis i løpet av den første eller de to første timene. Disse symptomene bestod i hovedsak av feber, frysninger og stivhet. Andre symptomer inkluderte rødme, angioødem, bronkospasme, oppkast, kvalme, urtikaria/utslett, utmattelse (fatigue), hodepine, irritasjon i hals, rhinitt, pruritus, smerter, takykardi, hypertensjon, hypotensjon, dyspné, dyspepsi, asteni og tegn på tumorlyse syndrom. Alvorlig infusjonsrelaterte reaksjoner (som bronkospasme, hypotensjon) oppstod i opptil 12 % av tilfellene. Ytterligere reaksjoner som ble rapportert i noen av tilfellene var myokard infarkt, atrieflimmer, pulmonært ødem og akutt reversibel trombocyttopeni. Forverring av eksisterende hjertesykdom som angina pectoris eller kongestiv hjertesvikt eller andre alvorlige hjertelidelser (hjertesvikt, myokard infarkt, atrieflimer) pulmonært ødem, multiorgansvikt, tumorlysesyndrom, cytokin frigjøringssyndrom, nyresvikt og respirasjonssvikt ble rapportert med lavere eller ukjent frekvens. Insidensen av infusjonsrelaterte symptomer gikk vesentlig ned ved etterfølgende infusjoner og er <1 % av pasientene ved den åttende syklusen av MabThera(-inneholdende) behandling.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Infeksjoner

MabThera induserer B-celle uttømming hos omtrent 70-80 % av pasientene, men var assosiert med reduserte serum immunoglobuliner hos kun et fåtall av pasientene.

Lokalisert candida infeksjon og herpes zoster ble rapportert med høyere insidens i MabThera-armen i randomiserte studier. Alvorlige infeksjoner ble rapportert hos omtrent 4 % av pasientene behandlet med MabThera som monoterapi. Høyere frekvenser av infeksjoner totalt, inkludert grad 3 og 4 infeksjoner, ble observert under MabThera vedlikeholdsbehandling opptil 2 år sammenlignet med observasjon. Det var ingen kummulativ toksisitet med tanke på infeksjoner rapportert i løpet av en 2 års behandlingsperiode. I tillegg er andre alvorlige virusinfeksjoner, enten nye, reaktiverte eller forverrede hvor noen var dødelige, rapportert ved MabThera-behandling. Flertallet av pasientene har fått MabThera i kombinasjon med kjemoterapi eller som en del av hematopoetisk stamcelle transplantasjon. Eksempler på slike alvorlige virusinfeksjoner er infeksjoner forårsaket av herpes virus (cytomegalovirus, varicella zoster virus og herpes simplex virus), JC virus (progressiv multifokal

leukoencephalopati (PML)) og hepatitt C virus. I kliniske studier er det også rapportert tilfeller av dødelig PML som har oppstått etter sykdomsprogresjon og rebehandling. Tilfeller av hepatitt B reaktivering er rapportert, flertallet var hos pasienter som fikk MabThera i kombinasjon med cytotoksisk kjemotearpi. Hos pasienter med residiverend/refraktær KLL, var forekomsten av hepatitt B infeksjon grad 3 eller 4 (reaktivering og primær infeksjon) 2 % i R-FC vs 0 % FC. Progresjon av Kaposis sarkom er sett hos pasienter behandlet med MabThera som har eksisterende Kaposis sarkom. Disse tilfellene oppstod ved ikke godkjente indikasjoner, og flertallet av pasientene var HIV-positive.

Hematologiske bivirkninger

I kliniske studier der MabThera ble gitt i 4 uker, forekom hematologiske abnormaliteter hos en liten del av pasientene og var oftest milde og forbigående. Alvorlig ( grad 3 og 4) nøytropeni ble rapportert hos 4,2 % av pasientene, alvorlig anemi ble rapportert hos 1,1 % av pasientene og alvorlig trombocytopeni ble rapportert hos 1,7 % av pasientene. Ved MabThera vedlikehloldsbehandling i opptil 2 år ble leukopeni (5 % vs 2 %, grad 3/4) og nøytropeni (10 % vs 4 %, grad 3/4) rapportert med høyere frekvens sammenlignet med observasjon. Insidensen av trombocytopeni var lav (< 1 %, grad 3/4) og var ikke ulik i behandlingsarmene. .I løpet av behandlingstiden i studier med MabThera i kombinasjon med kjemoterapi ble grad 3/4 leukopeni (R-CHOP 88 % vs CHOP 79 %, R-FC 23 % vs 12 % FC), nøytropeni (R-CVP 24 % vs CVP 14 %; R-CHOP 97 % vs CHOP 88 %, R-FC 30 % vs FC 19 % i tidligere ubehandlet KLL) og pancytopeni (R-FC 3 % vs FC 1 % i tidligere ubehandlet KLL) vanligvis rapportert med høyere frekvens sammenlignet med kjemoterapi alene. De høyere insidensene av nøytropeni hos pasienter behandlet med MabThera og kjemoterapi var imidlertid ikke assosiert med en høyere insidens av infeksjoner og parasittære sykdommer sammenlignet med pasienter behandlet med kjemotearapi alene, og nøytropenien ble ikke forlenget i MabThera-gruppen. Studier av pasienter med tidligere ubehandlet og residiverende/refraktær KLL har vist at opp til 25 % av pasientene, etter behandling med MabThera pluss FC, fikk forlenget nøytropeni (telling av nøytrofile granulocytter under 1x109/l mellom dag 24 og dag 42 etter siste dose) eller fikk forsinket nøytropeni (telling av nøytrofile granulocytter under 1x109/l senere enn dag 42 etter siste dose hos pasienter som tidligere ikke har hatt forlenget nøytropeni eller med normal telling før dag 42). Det ble ikke rapportert om forskjell i insidensen av anemi. Det ble rapportertert om noen tilfeller av sent forekommende nøytropeni som oppstod mer enn fire uker etter den siste infusjonen av MabThera. I studien ved førstelinjebehandling av KLL, opplevde pasienter med Binet stadium C flere alvorlige bivirkninger i R-FC-armen sammenlignet med FC-armen (R-FC 83 % vs FC 71 %). I den residiverende/refraktær KLL-studien, ble grad 3/4 trombocytopeni rapportert hos 11 % av pasientene i R-FC-gruppen sammenlignet med 9 % av pasientene i FC-gruppen.

I studier av MabThera hos pasienter med Waldenstrøms makroglobulinemi ble det sett forbigående økninger i serum IgM nivåer etter behandlingsstart, noe som kan være assosiert med hyperviskositet og relaterte symptomer. Den forbigående IgM økningen gikk vanligvis tilbake til minst baseline nivå i løpet av 4 måneder.

Kardiovaskulære bivirkninger

I kliniske studier med MabThera som monoterapi ble kardiovaskulære bivirkninger rapportert hos 18,8 % av pasientene. De hyppigst rapporterte bivirkningene var hypotensjon og hypertensjon. Tilfeller av arrytmier grad 3 eller 4 (inkludert ventrikulær og supraventrikulær takykardi) og angina pectoris under infusjon ble rapportert. Under vedlikeholdsbehandling var insidensen av grad 3 til 4 hjertesykdommer sammenlignbar mellom pasienter behandlet med MabThera og observasjon. Hjertebivirkninger ble rapportert som alvorlige bivirkninger (inkludert atrieflimmer, myokard infarkt, venstre ventrikkelsvikt, myokard iskemi) hos 3 % av pasientene behandlet med MabThera sammenlignet med <1 % av pasientene under observasjon. I studier som evaluerte MabThera i kombinasjon med kjemoterapi var insidensen av grad 3 og 4 hjertearrytmier, i hovedsak supraventrikulære arrytmier som takykardi og atrieflimmer, høyere i R-CHOP gruppen (14 pasienter, 6,9 %) sammenlignet med CHOP gruppen (3 pasienter, 1,5 %). Alle disse arrytmiene oppstod i sammenheng med MabThera infusjonen eller var forbundet med predisponerte tilstander som feber, infeksjon, akutt hjerteinfarkt eller pre-eksisterende respiratorisk og kardiovaskulær sykdom. Det ble ikke observert noen forskjell mellom R-CHOP og CHOP gruppene i insidensen av andre grad 3 og 4 hjertesykdommer inkludert hjertesvikt, myokardsykdom og manifestasjoner av koronsykdom. Ved

KLL var den totale forkomsten av hjertesykdommer grad 3 eller 4 lav både i førstelinje-studien (4 % R-FC, 3 %FC) og i residiverende/refraktær-studien (4 % R-FC, 4 % FC).

Respirasjonssystemet

Tilfeller av interstitiell lungesykdom, enkelte med fatalt utfall, har blitt rapportert.

Nevrologiske lidelser

I løpet av behandlingsperioden (induksjonsbehandlingsfase bestående av R-CHOP for opptil åtte sykluser), opplevde 4 pasienter (2 %) som ble behandlet med R-CHOP, alle med kardiovaskulære risikofaktorer, tromboembolisk cerebrovaskulære hendelser i løpet av den første behandlingssyklusen. Det var ingen forskjell mellom behandlingsgruppene i insidensen av andre tromboemboliske hendelser. I motsetning hadde tre pasienter (1,5 %) cerebrovaskulære hendelser i CHOP gruppen. Alle tilfellene oppstod i oppfølgingsperioden. Ved KLL var den totale forkomsten av nevrologiske sykdommer grad 3 eller 4 lav både i førstelinje-studien (4 % R-FC, 4 % FC) og i residiverende/refraktær-studien (3 % R-FC, 3 % FC).

Tilfeller av posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES) / reversibel posterior leukoencefalopati syndrom (RPLS) er rapportert. Tegn og symptomer inkluderte sysforstyrrelser, hodepine, kramper og forandret mental status, med eller uten assosiert hypertensjon. En PRES/RPLS diagnose må bekreftes med bilder av hjernen. De rapporterte tilfellene hadde kjente risikofaktorer for PRES/RPLS, inkludert pasientens underliggende sykdom, hypertensjon, immunsuppressiv behandling og/eller kjemoterapi.

Gastrointestinale sykdommer

Det har blitt observert gastrointestinale perforasjoner, som i noen tilfeller medførte døsdfall, hos pasienter som fikk MabThera for behandling av non-Hodgkins lymfom. I flertallet av disse tilfellene ble MabThera gitt sammen med kjemoterapi.

IgG-nivåer

I den kliniske studien som evaluerte MabThera vedlikeholdsbehandling ved residivert/refraktært follikulært lymfom, var median IgG-nivåer under nedre normalgrense (< 7g/l) etter induksjonsbehandling i både observasjons- og MabThera-gruppen. Median IgG-nivå økte senere i observasjonsgruppen og kom over nedre grense for normalverdier, men forble konstant i MabThera- gruppen. Andelen pasienter med IgG-nivåer under nedre normalgrense var rundt 60 % i MabThera- gruppen gjennom hele 2-årsperioden for behandling, mens den avtok i observasjonsgruppen (36 % etter 2 år).

Et lite antall av spontane og litterære tilfeller av hypogammaglobulinemi har blitt observert hos pediatriske pasienter behandlet med MabThera, i noen tilfeller alvorlige og med behov for langtids immunoglobulin-substitusjonsterapi. Konsekvensene av nedsatt B-cellenivå hos pediatriske pasienter over lang tid er ukjent.

Hud-og underhudssykdommer

Toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnsons syndrom, noen med dødelig utfall, er rapportert svært sjeldent.

Undergrupper av pasientpopulasjoner - MabThera som monoterapi

Eldre pasienter ( 65 år)

Insidensen av alle bivirkninger av alle grader og av bivirkninger grad 3 eller 4 var lik hos eldre sammenlignet med yngre pasienter (< 65 år).

”Bulky” sykdom

Det var en høyere insidens av grad 3 og 4 bivirkninger hos pasienter med ”bulky” sykdom enn hos pasienter uten ”bulky” sykdom (25,6 % vs 15,4 %). Insidensen av bivirkninger av alle grader var lik i disse to gruppene.

Gjentatt behandling

Prosentandelen av pasienter som rapporterte bivirkninger ved gjentatt behandling med ytterligere MabThera kurer, var lik med prosentandelen av pasienter som rapporterte bivirkninger ved oppstartsbehandling (alle bivirkninger og bivirkninger grad 3/4) .

Undergrupper av pasientpopulasjoner - MabThera kombinasjonsbehandling

Eldre pasienter ( 65 år)

Forekomsten av bivirkninger grad 3/4 i blod og lymfatiske organer var høyere hos eldre pasienter sammenlignet med hos yngre pasienter (< 65 år), med tidligere ubehandlet eller residiverende/refraktær KLL.

Erfaring fra revmatoid artritt

Sammendrag av bivirkningsprofilen

Den totale sikkerhetsprofilen for MabThera ved revmatoid artritt er basert på data fra pasienter i kliniske studier og fra overvåkning etter markedsføring.

Sikkerhetsprofilen for MabThera hos pasienter med alvorlig revmatoid artritt er oppsummert i avsnittet under. I kliniske studier mottok mer enn 3100 pasienter minst én behandlingssyklus og ble fulgt opp i en periode som varierte fra 6 måneder til over 5 år. Omtrent 2400 pasienter fikk to eller flere behandlingssykluser og over 1000 pasienter hadde mottatt 5 eller flere sykluser. Sikkerhetsinformasjonen innhentet etter markedsføring reflekterer den forventede bivirkningsprofilen som er sett i kliniske studier for MabThera (se pkt. 4.4)

Pasienter fikk 2 x 1000 mg MabThera med 2 ukers mellomrom, i tillegg til metotreksat (10-25 mg/uke). MabThera-infusjoner ble gitt etter en intravenøs infusjon av 100 mg metylprednisolon, og pasientene fikk også behandling med oralt prednison i 15 dager.

Bivirkningstabell

Bivirkninger er listet i tabell 2. Frekvensene er definert som svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til <1/10), mindre vanlige (>1/1000 til ≤1/100), sjeldne (>1/10 000 til ≤1/1000), og svært sjeldne (≤1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene listet opp etter synkende alvorlighetsgrad.

Bivirkningene som ble observert hyppigst og ansett som forårsaket av MabThera var infusjonsrelaterte reaksjoner. Den totale forekomsten av infusjonsrelaterte reaksjoner i kliniske studier var 23 % av pasientene etter den første infusjon og avtok ved påfølgende infusjoner. I tillegg til bivirkninger som er observert i kliniske RA-studier med MabThera har progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) (se pkt. 4.4) og serumsykdom-lignende reaksjon blitt rapportert etter markedsføring.

Tabell 2

Oppsummering av bivirkninger rapportert i kliniske studier eller fra overvåking

 

etter markedsføring hos pasienter med revmatoid artritt som har fått MabThera

Organklassesystem

 

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Svært sjeldne

Infeksiøse og

 

 

Øvre luftveis-

Bronkitt, sinusitt,

 

 

PML, hepatitt

parasittære

 

 

infeksjon,

gastroentreritt,

 

 

B-reaktivering

sykdommer

 

 

urinveis-

tinea pedis

 

 

 

 

 

 

infeksjoner

 

 

 

 

Sykdommer i blod og

 

 

Nøytropeni1

 

Forsinket

Serumsykdom

lymfatiske organer

 

 

 

 

nøytropeni2

-lignende

 

 

 

 

 

 

 

reaksjon

Hjertesykdommer

 

 

 

 

Angina pectoris,

Atrieflutter

 

 

 

 

 

 

atrieflimmer,

 

 

 

 

 

 

 

hjertefeil,

 

 

 

 

 

 

 

hjerteinfarkt

 

Forstyrrelser

i

 

3Infusjons-

 

3Infusjons-

 

 

immunsystemet

 

relaterte

 

relaterte

 

 

Generelle lidelser og

 

reaksjoner

 

reaksjoner

 

 

reaksjoner på

 

(hypertensjon,

 

(generalisert

 

 

administrasjonsstedet

 

kvalme, utslett,

 

ødem,

 

 

 

 

 

feber, kløe,

 

bronkospasme,

 

 

 

 

 

urtikaria,

 

tung pust,

 

 

 

 

 

irritasjon i halsen

 

laryngealt ødem,

 

 

 

 

 

hetetokter,

 

angionevrotisk

 

 

 

 

 

hypotensjon,

 

ødem, generalisert

 

 

 

 

 

rhinitt,

 

kløe, anafylaksi,

 

 

 

 

 

skjelvinger,

 

anafylaktoid

 

 

 

 

 

takykardi, fatigue,

 

reaksjon)

 

 

 

 

 

orofaryngeal

 

 

 

 

 

 

 

smerte, perifert

 

 

 

 

 

 

 

ødem, erytem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoffskifte- og

 

 

Hyperkolesterole

 

 

 

ernæringsbetingede

 

 

mi

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

 

Nevrologiske

 

 

Hodepine

Parestesi,

 

 

 

sykdommer

 

 

 

migrene,

 

 

 

 

 

 

 

svimmelhet, isjias

 

 

 

Hud- og

 

 

 

Alopesi

 

 

Toksisk

underhudssykdommer

 

 

 

 

 

epidermal

 

 

 

 

 

 

 

nekrolyse

 

 

 

 

 

 

 

(Lyells

 

 

 

 

 

 

 

syndrom),

 

 

 

 

 

 

 

Stevens-

 

 

 

 

 

 

 

Johnsons

 

 

 

 

 

 

 

syndrom5

Psykiatriske lidelser

 

 

Depresjon, angst

 

 

 

Gastrointestinale

 

 

Dyspepsi, diaré,

 

 

 

sykdommer

 

 

 

gastro-øsofageal

 

 

 

 

 

 

 

refluks, munnsår,

 

 

 

 

 

 

 

øvre magesmerter

 

 

 

Sykdommer i muskler

 

 

Artralgi/muskel-

 

 

 

og skjelett

 

 

 

og skjelettsmerter,

 

 

 

 

 

 

 

artrose, bursitt

 

 

 

Undersøkelser

 

Lave IgM-nivåer4

Lave IgG-nivåer4

 

 

 

1 Frekvenskategori stammer fra laboratorieverdier innsamlet som del av rutinemessige laboratoriemonitoringer i kliniske

studier

 

 

 

 

 

 

 

2 Frekvenskategori hentet fra data etter markedsføring.

 

 

 

3 Reaksjoner under eller innen 24 timer etter infusjon. Se også om infusjonsrelaterte reaksjoner nedenfor. Infusjonsrelaterte

reaksjoner kan skyldes hypersensitivitet og / eller virkningsmekanismen.

 

 

4 Inkluderer observasjoner samlet inn som en del av rutinemessige laboratoriemonitoreringer.

 

5 Inkluderer dødelige utfall

 

 

 

 

 

Gjentatte sykluser

Gjentatte behandlingssykluser er forbundet med en tilsvarende bivirkningsprofil som den som er sett etter første eksponering. Forekomsten av alle bivirkninger etter første behandling med MabThera var høyest i løpet av de første seks månedene og sank deretter. Dette skyldes hovedsakelig

infusjonsrelaterte reaksjoner (mest frekvent i løpet av den første behandlingssyklusen), forverring av RA og infeksjoner, som alle var hyppigst forekommende de første seks månedene av behandlingen.

Infusjonsrelaterte reaksjoner

De vanligste bivirkningene etter å ha fått MabThera i kliniske studier var infusjonsrelaterte reaksjoner (se tabell 2). Blant de 3189 pasientene som ble behandlet med MabThera, opplevde 1135 (36 %) minst én infusjonsrelatert reaksjon mens 733 (23 %) av pasientene opplevde en infusjonsrelatert reaksjon etter første eksponering for MabThera. Hyppigheten av infusjonsrelaterte reaksjoner sank ved påfølgende infusjoner. I kliniske studier opplevde mindre enn 1 % (17/3189) av pasientene en alvorlig infusjonsrelatert reaksjon. Det var ingen CTC grad 4 infusjonsrelaterte reaksjoner og ingen dødsfall forårsaket av infusjonsrelaterte reaksjoner i kliniske studier. Forekomsten av CTC grad 3 bivirkninger, og infusjonsrelaterte reaksjoner som førte til seponering, avtok etter flere sykluser og var sjeldne fra og med tredje syklus. Premedisinering med intravenøs glukokortikoid reduserte signifikant forekomst og alvorlighetsgrad av infusjonsrelaterte reaksjoner (se pkt. 4.2 og 4.4). Alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner med dødelig utfall har blitt rapportert etter markedsføring av produktet.

En studie ble designet for å evaluere sikkerheten av en raskere infusjon med MabThera hos pasienter med revmatoid artritt I denne studien fikk pasienter med moderat til alvorlig aktiv RA, som ikke opplevde en alvorlig infusjonsrelatert bivirkning under eller innen 24 timer etter den første studie- infusjonen, muligheten til å motta en 2 timers infusjon med MabThera. Pasienter som tidligere hadde opplevd en alvorlig infusjonsrelatert reaksjon i forbindelse med en biologisk behandling mot RA ble ekskludert fra studien. Forekomst, typer og alvorlighetsgraden av infusjonsrelatert bivirkninger var i samsvar med det som er observert tidligere. Ingen alvorlige infusjonsrelaterte bivirkninger ble observert.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Infeksjoner

Den totale insidensen av infeksjon var ca. 94 per 100 pasientår hos MabThera-behandlede pasienter. Infeksjonene var fortrinnsvis milde eller moderate og besto hovedsaklig av øvre luftveisinfeksjoner og urinveisinfeksjoner.Insidensen av infeksjoner som var alvorlige eller krevde IV antibiotikabehandling var omtrent 4 av 100 pasientår. Det var ingen signifikant økning i forekomsten av alvorlige infeksjoner etter flere sykler med MabThera. Infeksjoner i nedre luftveier (inkludert pneumoni) har vært rapportert i kliniske studier, med tilsvarende insidens i MabThera-armen som i kontroll-armen.

Tilfeller av progressiv multifokal leukoencefalopati med fatalt utfall er rapportert etter bruk av MabThera for behandling av autoimmune sykdommer. Dette inkluderer revmatoid artritt og andre autoimmune sykdommer utenfor godkjent indikasjon, inkludert systemisk lupus erythematosus (SLE) og vaskulitt.

Tilfeller av hepatitt B-reaktivering har blitt rapportert hos pasienter med non-Hodgkin’s lymfom som mottok MabThera i kombinasjon med cytotoksisk kjemoterapi (se non-Hodgkin’s lymfom). Reaktivering av hepatitt B-infeksjon har også blitt rapportert i sjeldne tilfeller hos RA-pasienter som mottar MabThera (se pkt. 4.4).

Kardiovaskulære bivirkninger

Alvorlige kardiovaskulære bivirkninger ble rapportert med en insidens på 1.3 per 100 pasientår hos MabThera–behandlede pasienter sammenlignet med 1.3 per 100 pasientår hos pasienter som fikk placebo. Andelen pasienter som opplevde kardiovaskulære bivirkninger (alle eller alvorlige) økte ikke i senere sykluser.

Nevrologiske hendelser

Tilfeller av posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) / reversibelt posterior leukoencefalopati syndrom (RPLS) har blitt rapportert. Tegn og symptomer inkluderer synsforstyrrelser, hodepine, kramper og endret mental status, med eller uten assosiert hypertensjon. Diagnostisering av PRES/RPLS må bekreftes med bilder av hjernen (MR). De rapporterte tilfellene hadde kjente

risikofaktorer for PRES/RPLS, inkludert pasientens underliggende sykdom, hypertensjon, immunsuppressiv behandling og/eller kjemoterapi.

Nøytropeni

Tilfeller av nøytropeni ble observert ved behandling med MabThera. Disse tilfellene var hovedsakelig forbigående og milde eller moderate i alvorlighetsgrad. Nøytropeni kan oppstå flere måneder etter administrering av MabThera (se pkt. 4.4).

I placebokontrollerte perioder i kliniske studier, opplevde 0.94 % (13/1382) av MabThera-behandlede pasienter og 0.27 % (2/731) av placebopasienter alvorlig nøytropeni.

Etter markedsføring har det blitt rapportert sjeldne tilfeller av nøytropeni, inkludert alvorlig sent inntreffende og vedvarende nøytropeni, noen assossiert med dødelige infeksjoner.

Hud- og underhudssykdommer

Toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnson syndrom, noen med dødelig utfall, har blitt rapportert svært sjeldent.

Unormale laboratorieresultater

Hypogammaglobulinemi (IgG eller IgM lavere enn nedre normalgrense) har blitt observer hos RA- pasienter behandlet med MabThera. Det var ingen økt rate av samlet antall infeksjoner eller alvorlige infeksjoner etter utvikling av lav IgG eller IgM (se pkt.4.4).

Et lite antall av spontane og litterære tilfeller av hypogammaglobulinemi har blitt observert hos pediatriske pasienter behandlet med MabThera, i noen tilfeller alvorlige og med behov for langtids immunoglobulin-substitusjonsterapi. Konsekvensene av nedsatt B-cellenivå hos pediatriske pasienter over lang tid er ukjent.

Erfaring fra granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt

I en klinisk studie på granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt ble 99 pasienter behandlet med MabThera (375 mg/m2 én gang ukentlig i 4 uker) og glukokortikoider (se pkt. 5.1).

Bivirkningstabell

Bivirkningene som er angitt i tabell 3 er alle bivirkninger som oppsto med en frekvens på ≥ 5 % i MabThera-gruppen.

Tabell 3. Bivirkninger som forekom hos ≥ 5 % av pasientene som fikk MabThera, og med en høyere frekvens enn sammenligningsgruppen, i den pivotale kliniske studien ved 6 måneder

Organklassesystem

 

Rituksimab

Bivirkning

 

(n=99)

 

 

 

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

 

 

 

Trombocytopeni

 

7 %

 

 

 

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

Diaré

 

18 %

 

 

 

Dyspepsi

 

6 %

 

 

 

Forstoppelse

 

5 %

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

 

 

Perifert ødem

 

16 %

 

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

 

 

 

Cytokin frigjøringssyndrom

 

5 %

 

 

 

Infeksiøse og parasittære sykdommer

 

 

 

Urinveisinfeksjon

 

7 %

 

 

 

Bronkitt

 

5 %

 

 

 

Herpes zoster

 

5 %

 

 

 

Nasofaryngitt

 

5 %

 

 

 

Undersøkelser

 

Nedsatt hemoglobin

 

6 %

 

 

 

Metabolism and nutrition disorders

 

 

 

Hyperkalaemia

 

5 %

 

 

 

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

 

 

 

Muskelspasmer

 

18 %

 

 

 

Leddsmerter

 

15 %

 

 

 

Ryggsmerter

 

10 %

 

 

 

Muskelsvakhet

 

5 %

 

 

 

Muskelskjelettsmerter

 

5 %

 

 

 

Smerter i ekstremitetene

 

5 %

 

 

 

Organklassesystem

Rituksimab

Bivirkning

(n=99)

 

 

Nevrologiske sykdommer

 

 

 

Svimmelhet

10 %

 

 

Tremor

10 %

 

 

Psykiatriske lidelser

 

 

 

Insomnia

14 %

 

 

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

 

 

Hoste

12 %

 

 

Dyspne

11 %

 

 

Neseblødning

11 %

 

 

Tett nese

6 %

 

 

Hud- og underhudssykdommer

 

 

 

Acne

7 %

 

 

Karsykdommer

 

 

 

Hypertensjon

12 %

 

 

Flushing (rødme)

5 %

 

 

Utvalgte bivirkninger:

Infusjonsrelaterte reaksjoner:

Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRRs) i GPA og MPA klinisk studie ble definert som enhver bivirkning som forekommer innen 24 timer etter infusjon i sikkerhetspopulasjonen og som ble ansett av utprøver å være infusjonsrelatert. 99 pasienter ble behandlet med MabThera og 12 % opplevd minst en IRR.

Alle IRRs var CTC grad 1 eller 2. De vanligste IRRs inkludert cytokin frigjøringssyndrom, flushing (rødme), irritasjon i halsen, og tremor. MabThera ble gitt i kombinasjon med intravenøse glukokortikoider som kan redusere forekomst og alvorlighetsgrad av disse hendelsene.

Infeksjoner

I de 99 MabThera pasientene, var den totale hyppigheten av infeksjon omtrent 237 per 100 pasientår (95 % KI 197-285) ved det 6-måneders primære endepunkt. Infeksjoner var hovedsakelig milde til moderate og besto hovedsakelig av øvre luftveisinfeksjoner, herpes zoster og urinveisinfeksjoner. Frekvensen av alvorlige infeksjoner var omtrent 25 per 100 pasientår. Den hyppigst rapporterte alvorlige infeksjonen i MabThera-gruppen var lungebetennelse med en frekvens på 4 %.

Maligniteter

Forekomsten av kreft i MabThera-behandlede pasienter i den kliniske studien på granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt var 2,00 per 100 pasientår ved studieslutt (når den siste pasienten hadde fullført oppfølgingsperioden). På grunnlag av standardiserte insidensratioer, vises insidensen av maligniteter å være lik den som tidligere er rapportert for pasienter med ANCA-

assosierte vaskulitter.

Kardiovaskulære bivirkninger

Kardiale bivirkninger oppstått med en frekvens på ca 273 per 100 pasientår (95 % KI 149-470) ved 6- måneders primært endepunkt. Frekvensen av alvorlige kardiale bivirkninger var 2,1 per 100 pasientår (95 % KI 3 -15). De hyppigst rapporterte bivirkningene var takykardi (4 %) og atrieflimmer (3 %) (se pkt. 4.4).

Nevrologiske hendelser

Tilfeller av posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) / reversibelt posterior leukoencefalopati syndrom (RPLS) har blitt rapportert. Tegn og symptomer inkluderer synsforstyrrelser, hodepine, kramper og endret mental status, med eller uten assosiert hypertensjon. Diagnostisering av PRES/RPLS må bekreftes med bilder av hjernen (MR). De rapporterte tilfellene hadde kjente risikofaktorer for PRES/RPLS, inkludert pasientens underliggende sykdom, hypertensjon, immunsuppressiv behandling og/eller kjemoterapi.

Hepatitt-B reaktivering

Et lite antall tilfeller av hepatitt-B reaktivering, noen med dødelig utfall, er rapportert hos pasienter med granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt som fikk MabThera etter markedsføring.

Hypogammaglobulinemi

Hypogammaglobulinemi (IgA, IgG eller IgM under nedre grense for normalverdi) er observert hos pasienter med granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt og som ble behandlet med MabThera. Etter 6 måneder i en aktiv kontrollert, randomisert, dobbelt-blind, multisenter, non- inferiority studie, var det i MabThera-gruppen henholdsvis 27 %, 58 % og 51 % av pasientene med normale immunglobulinnivåer ved baseline som hadde lav IgA, IgG og IgM nivåer, i forhold til 25 %, 50 % og 46 % i cyklofosfamid-gruppen. Det var ingen økt frekvens av det totale antallet infeksjoner eller alvorlige infeksjoner hos pasienter med lav IgA, IgG eller IgM.

Nøytropeni

I den aktiv kontrollert, randomisert, dobbelt-blinde, multisenter, non-inferiority studien av MabThera hos pasienter med granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt, utviklet 24 % av pasientene i MabThera-gruppen (enkel behandling) og 23 % av pasientene i cyklofosfamid gruppen nøytropeni av CTC grad 3 eller høyere. Nøytropeni var ikke forbundet med en observert økning i alvorlig infeksjon i MabThera-behandlede pasienter. Effekten av flere MabThera-doser og utvikling av nøytropeni hos pasienter med granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt har ikke blitt undersøkt i kliniske studier.

Hud-og underhudssykdommer:

Toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnson syndrom, noen med dødelig utfall, er rapportert svært sjelden.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Det er begrenset erfaring med høyere doser enn den godkjente dosen for MabThera intravenøs formulering i kliniske studier hos mennesker . Den høyeste intravenøse dosen av MabThera som er testet på mennesker hittil er 5000 mg (2250 mg/m2), testet i en doseeskaleringsstudie hos pasienter med kronisk lymfatisk leukemi. Ingen ytterligere sikkerhetssignaler ble identifisert.

Hvis pasienten får en overdose bør infusjonen avbrytes umiddelbart og pasienten bør overvåkes nøye.

Etter markedsføring er det rapportert om fem tilfeller av overdoseringn med MabThera. Tre tilfeller hadde ingen rapporterte alvorlige hendelser. To alvorlige hendelser som ble rapportert, var influensalignende symptomer med en dose på 1.8 g rituksimab og dødelig respirasjonssvikt med en dose på 2 g med rituksimab.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: antineoplastiske midler, monoklonale antistoffer, ATC-kode: L01X C02

Rituksimab bindes spesifikt til det transmembrane antigenet, CD20, et ikke-glykosylert fosfoprotein som er lokalisert på pre-B og modne B-lymfocytter. Antigenet uttrykkes på > 95 % av alle B-celle non-Hodgkin’s lymfomer.

CD20 finnes på både normale og maligne B-celler, men ikke på hematopoetiske stamceller, proB -celler, normale plasmaceller eller annet normalt vev. Dette antigen internaliseres ikke etter antistoffbinding og avgis ikke fra celleoverflaten. CD20 sirkulerer ikke i plasma som et fritt antigen og konkurrerer således ikke om antistoffbindingen.

Rituksimabs Fab-domene bindes til CD20-antigenetB-lymfocytter og Fc-domenet kan rekruttere immune effektorfunksjoner til å mediere B-celle lysering. Mulige mekanismer for effektor-mediert celle lysering inkluderer komplementavhengig cellulær cytotoksisitet (CDC) som et resultat av C1q binding, og antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) mediert ved en eller flere Fc-reseptorer på overflaten av granulocytter, makrofager og NK-celler. Det er også vist at rituksimab bundet til CD 20-antigenetB-lymfocytter kan indusere celledød via apoptose.

Antall perifere B-celler falt under normalverdi etter den første dosen med MabThera. Hos pasienter behandlet for hematologiske maligniteter begynte bedringen av B-celler etter 6 måneder. B- cellenivåene var generellt normalisert innen 12 måneder etter avsluttet behandling, selv om det for noen pasienter kunne ta lengre tid (opp til en median bedringstid på 23 måneder etter induksjonsbehandling). Hos pasienter med revmatoid artritt ble det observert umiddelbar uttømming av B-celler i perifert blod etter to infusjoner med 1000 mg MabThera, gitt med 14 dagers mellomrom. Antall perifere B-celler i blod begynner å øke fra uke 24 og tegn på gjenopprettet normalpopulasjon er sett hos de fleste pasientene ved uke 40, enten MabThera ble gitt som monoterapi eller i kombinasjon med metotreksat. En liten andel av pasientene hadde forlenget redusert perifert B-cellenivå som varte i 2 år eller mer etter siste dose med MabThera. Hos pasienter med granulomatose med polyangitt eller mikroskopisk polyangitt, er antallet perifere B-celler i blodet nedsatt til <10 celler/mikrol etter to ukentlige infusjoner med rituksimab 375 mg/m2, og forble ved dette nivået for de fleste pasienter opp til 6 måneder. De fleste pasientene (81 %) viste tegn til normalisering av B-celle nivået, med >10 celler/mikrol ved 12 måneder, og økende til 87 % av pasientene ved 18 måneder.

Klinisk erfaring ved Non-Hodgkin’s lymfom og ved kronisk lymfatisk leukemi

Follikulært lymfom

Monoterapi

Startbehandling, ukentlig for 4 doser

I den pivotale studien fikk 166 pasienter med residiv eller refraktær lav-gradig eller follikulær B-celle NHL MabThera 375 mg/m2 som en intravenøs infusjon en gang i uken i fire uker. Total responsrate var 48 % (KI 95 % 41 %-56 %) i ”intent-to-treat” (ITT) populasjonen, hvorav 6 % var komplett respons og 42 % partiell responsrate. Median tid til progresjon hos responderende pasienter var 13,0 måneder. I en subgruppeanalyse var total responsrate høyere hos pasienter med IWF B, C, og D histologiske subtyper sammenlignet med IWF A subtype (58 % vs 12 %), høyere hos pasienter hvis største lesjon var < 5 cm vs > 7 cm i største diameter (53 % vs 38 %), og høyere hos pasienter med kjemosensitiv residiv sammenlignet med kjemoresistent (definert som varighet av respons < 3

måneder) residiv (50 % vs 22 %). Total responsrate hos pasienter tidligere behandlet med autolog benmargstransplantasjon (ABMT) var 78 % versus 43 % hos pasienter uten ABMT. Hverken alder, kjønn, lymfomgrad, initial diagnose, tilstedeværelse eller fravær av ”bulky” sykdom, normal eller høy LDH eller ekstranodulær sykdom hadde statistisk signifikant effekt (Fishers test) på MabTheras respons. En statistisk signifikant korrelasjon mellom respons rate og affektert beinmarg ble oppdaget. 40 % av pasientene med affektert beinmarg responderte sammenlignet med 59 % av pasientene uten affektert beinmarg (p=0,0186). Dette funnet ble ikke understøttet av en trinnvis regresjonsanalyse hvor følgende faktorer var identifisert som prognostiske faktorer: histologisk typing, bcl-2 positiv i utgangspunktet, resistens overfor siste kjemoterapi og ”bulky” sykdom.

Startbehandling, ukentlig for 8 doser

I en multi-senter, en armet studie fikk 37 pasienter med residiv eller refraktær lav-gradig eller follikulær B-celle NHL, MabThera 375 mg/m2 som intravenøs infusjon ukentlig i 8 uker. Total responsrate var 57 % (95 % konfidensintervall (KI): 41 %-73 %; CR 14 %, PR 43 %) med en median tid til progresjon hos responderende pasienter på 19,4 måneder (variasjon 5,3 til 38,9 måneder).

Startbehandling, ”bulky” sykdom, ukentlig for 4 doser

I sammenslåtte data fra tilsammen tre studier, fikk 39 pasienter med residiv eller refraktær, ”bulky” sykdom (enkeltlesjoner 10 cm diameter), lav-gradig eller follikulær B-celle NHL MabThera

375 mg/m2 som intravenøs infusjon ukentlig i 4 uker. Total responsrate var 36 % (KI 95 % 21 %- 51 %; CR 3 %, PR 33 %) med en median tid til progresjon hos responderende pasienter på 9,6 måneder (variasjon 4,5 til 26,8 måneder).

Gjentatt behandling, ukentlig for 4 doser

I en multi-senter, enarmet studie ble 58 pasienter med residiv eller refraktær lav-gradig eller follikulær B-celle NHL, og som hadde oppnådd en objektiv klinisk respons etter en tidligere MabThera kur, behandlet på ny med MabThera 375 mg/m2 som intravenøs infusjon ukentlig i 4 uker. Tre av pasientene hadde tidligere fått to MabThera kurer før inklusjon, og ble således behandlet for tredje gang i studien. For to pasienter ble behandlingen gjentatt to ganger i studien. For de 60 gjentatte behandlingene i studien var total responsrate 38 % (KI95 % 26 %-51 %; 10 % CR, 28 % PR) med en median tid til progresjon hos responderende pasienter på 17,8 måneder (variasjon 5,4 – 26,6 måneder). Dette kan med fordel sammenlignes med median tid til progresjon som oppnås etter første MabThera kur (12,4 måneder).

Startbehandling, i kombinasjon med kjemoterapi

I en åpen, randomisert klinisk studie, ble 322 tidligere ubehandlede pasienter med follikulært lymfom randomisert til behandling med enten CVP kjemoterapi (cyklofosfamid 750 mg/m2, vinkristin

1,4 mg/m2 opptil 2 mg på dag 1, og prednisolon 40 mg/m2/dag på dag 1-5) hver 3. uke i 8 sykluser, eller MabThera 375 mg/m2 i kombinasjon med CVP (R-CVP). MabThera ble administrert på første dag i hver behandlingssyklus. Til sammen 321 pasienter (162 R-CVP, 159 CVP) fikk behandling og inngikk i analysen for effekt. Median tid for oppfølging av pasientene var 53 måneder. R-CVP ga et signifikant bedre resultat enn CVP for det primære endepunkt, som var tid til behandlingssvikt (27 måneder vs 6,6 måneder, p < 0,0001, log-rank test). Andelen pasienter med tumor-respons (CR, CRu, PR) var signifikant høyere (p < 0,0001 Chi Square test) i R-CVP gruppen (80,9 %) enn i CVP-gruppen (57,2 %). Behandling med R-CVP forlenget signifikant tid til sykdomsprogresjon eller død sammenlignet med CVP, respektive 33,6 måneder og 14,7 måneder (p <0,0001, log-rank test). Median responsvarighet var 37,7 måneder i R-CVP gruppen mens den var 13,5 måneder i CVP-gruppen

(p < 0,0001, log rank test).

Differansen mellom behandlingsgruppene med hensyn på total overlevelse viste en signifikant klinisk differanse (p=0,029, log rank test stratifisert etter senter): overlevelse ved 53 måneder var 80,9 % for pasienter i R-CVP gruppen sammenlignet med 71,1 % for pasienter i CVP gruppen.

Resultater fra tre andre randomiserte studier med MabThera i kombinasjon med andre kjemoterapiregimer enn CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferon-α) har også vist signifikant forbedring i responsrate, tidsavhengige parametre og for total overlevelse. Nøkkelresultater fra alle fire studiene er oppsummert i tabell 4.

Tabell 4

Oppsummering av nøkkelresultater fra fire randomiserte fase III studier som

 

evaluerer nytteverdien av Mabthera i kombinasjon med forskjellige

 

 

kjemoterapiregimer ved follikulært lymfom.

 

 

 

Behandling,

Median

ORR,

KR,

Median TTF/PFS/

OS rates,

Studie

oppfølging,

n

%

%

EFS mnd

%

 

måneder

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Median TTP:

53-mnd

M39021

CVP, 159

14,7

71,1

R-CVP, 162

33,6

80,9

 

 

 

 

 

P<0,0001

p=0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Median TTF: 2,6 år

18-mnd

 

CHOP, 205

 

GLSG’00

Ikke nådd

R-CHOP, 223

 

 

p < 0,001

 

 

 

 

 

p = 0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Median PFS: 28,8

48-mnd

 

MCP, 96

 

OSHO-39

Ikke nådd

R-MCP, 105

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

p = 0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

Median EFS: 36

42-mnd

 

 

FL2000

ikke nådd

R-CHVP-IFN,

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EFS – hendelsesfri overlevelse

TTP – tid til progresjon

PFS – progresjonsfri overlevelse

TTF – tid til behandlingssvikt

OS rates – overlevelses rater ved analysetidspunktet

Vedlikeholdsbehandling

Tidligere ubehandlet follikulært lymfom

I en prospektiv, åpen, internasjonal, multisenter fase III studie, mottok 1193 pasienter med tidligere ubehandlet, utbredt follikulært lymfom induksjonsbehandling med R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) eller R-FCM (n=44), ihht studielegens valg. Totalt 1078 pasienter responderte på induksjonsbehandlingen, hvorav 1018 ble randomisert til MabThera vedlikeholdsbehandling (n=505) eller observasjon (n=513). De to behandlingsgruppene var godt balansert med hensyn til sykdomsstatus og andre karakteristika ved studiestart. MabThera vedlikeholdsbehandling besto av MabTherainfusjon på 375 mg/m2 kroppsoverflate, gitt én gang hver 2. måned inntil sykdomsprogresjon eller i en maksimumsperiode på 2 år.

Etter en median observasjonstid på 25 måneder fra randomisering, ga MabThera vedlikeholdsbehandling, sammenlignet med observasjon alene, en klinisk relevant og statistisk signifikant forbedring i det primære endepunktet, utprøvervurdert progresjonsfri overlevelse (PFS), hos pasienter med tidligere ubehandlet follikulært lymfom (tabell 5).

Også for de sekundære endepunktene “event-free survival” (EFS), tid til neste lymfombehandling (“time to next anti-lymphoma treatment –TNLT”) tid til neste kjemoterapi (TNCT) og total responsrate (ORR) ble ble det funnet signifikant nytte av vedlikeholdsbehandling med MabThera (tabell 5). Resultatet av den primære analysen ble bekreftet med lengre oppfølging (median observasjonstid: 48 måneder og 73 måneder), og har blitt lagt til tabell 5 for å vise sammenligningen mellom 25, 48 og 73 måneders oppfølging perioder.

Tabell 5 Vedlikeholdsfase: oversikt over effekt-resultater av MabThera vs. observasjon etter 73 måneder median observasjonsstid (sammenlignet med resultatet av den primære analysen på 25 måneder median observasjonstid og oppdaterte analyser på 48 måneder median observasjonstid)

 

Observasjon

MabThera

Log-rank P

Risikoreduksjon

 

N=513

N=505

verdi

 

Primær effkt

 

 

 

 

PFS (median)

48,5 måneder

NR

< 0,0001

42 %

 

[48,4 måneder]

[NR]

[<0,0001]

[45 %]

 

(NR)

(NR)

(< 0,0001)

(50 %)

Sekundær effekt

 

 

 

 

EFS (median)

48,4 måneder

NR

< 0,0001

39%

 

[47,6 måneder]

[NR]

[< 0,0001]

[42 %]

 

(37,8 måneder)

(NR)

(< 0,0001)

(46 %)

OS (median)

NR

NR

0,8959

- 2 %

 

[NR]

[NR]

[0,9298]

[-2 %]

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

11 %

TNLT (median)

71,0 måneder

NR

< 0,0001

37%

 

[60,2 måneder]

[NR]

[<0,0001]

[39 %]

 

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39 %)

TNCT (median)

85,1 måneder

NR

0,0006

30%

 

[NR]

[NR]

[0,0006]

[34 %]

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40 %)

ORR*

60,7 %

79,0 %

<0,0001#

OR = 2,43

 

[60,7%]

[79%]

[<0,0001#]

[OR=2,43]

 

(55,0 %)

(74,0 %)

(< 0,0001)

(OR = 2,33)

Total Respons

52,7 %

66,8 %

<0,0001

OR = 2,34

(CR/CRu) rate*

[52,7%]

[72,2 %]

[<0,0001]

[OR=2,34]

 

(47,7 %)

(66,8 %)

(< 0,0001)

(OR = 2,21)

*Ved slutten av vedlikehold/observasjon; # p-verdier fra chi-kvadrat test.

Hoved verdien tilsvarer 73 måneders median observasjonstid, verdien i klammer tilsvarer 48 måneders median observasjonstid, og verdier i parantes tilsvarer 25 måneders median observasjonstid (primær analyse).

PFS: progression-free survival (progressjonsfri overlevelse); EFS: event-free survival (hendelsesfri overlevelse); OS: overall survival (total overlevelse); TNLT: time to next anti-lymphoma treatment (tid før neste anti-lymfom-behandling); TNCT: Time to next chemotherapy treatment (tid før neste kjemoterapibehandling); ORR: overall response rate (total responsrate): NR: Not Reachable at time of clinical cut-off (ikke tilgjengelig ved klinisk cut-off); OR: odds ratio.

MabThera vedlikeholdsbehandling ga konsistent nytte i alle de forhåndsdefinerte testede undergruppene: kjønn (mann, kvinne), alder ( 60 år, >= 60 år), FLIPI score (<=1, 2 eller >=3), induksjonsbehandling (R-CHOP, R-CVP eller R-FCM) og uavhengig av grad av respons ved induksjonsbehandlingen (CR, CRu eller PR). Undersøkende analyser av nytten av vedlikeholdsbehandling viste en mindre uttalt effekt hos eldre pasienter (> 70 år), imidlertid var antall deltagende i denne studien få.

Residivert/refraktært follikulært lymfom

I en prospektiv åpen internasjonal multisenter fase III studie ble 465 pasienter med residivert/refraktært follikulært lymfom i første omgang randomisert til til induksjonsterapi med enten CHOP (cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednisolon; n=231) eller MabThera pluss CHOP (R- CHOP; n=234). De to behandlingsgruppene var godt balansert med hensyn på “baseline” karakteristikker og sykdomsstatus. Totalt 334 pasienter som oppnådde komplett eller partiell remisjon etter induksjonsterapi ble i neste omgang randomisert til MabThera vedlikeholdsbehandling (n=167) eller observasjon (n=167). Vedlikeholdsbehandling med MabThera besto av en enkelt infusjon MabThera 375 mg/m2 kroppoverflateareal hver 3. måned til sykdomsprogresjon, eller i en maksimumperiode på 2 år.

Den endelige effektanalysen inkluderer alle pasienter randomisert i begge faser av studien. Etter en median observasjonsperiode på 31 måneder for pasienter randomisert i induksjonsfasen, forbedret R-CHOP signifikant utfallet hos pasienter med residivert/refraktært follikulært lymfom sammenlignet med CHOP (se tabell 6).

Tabell 6 Induksjonsfase: Oversikt over effektresultater for CHOP versus R-CHOP (median observasjonsperiode 31 måneder)

 

CHOP

R-CHOP

p-verdi

Risikoreduksjon1)

Primære

 

 

 

 

endepunkt

 

 

 

 

ORR2)

74 %

87 %

0,0003

na

CR2)

16 %

29 %

0,0005

na

PR2)

58 %

58 %

0,9449

na

1)Estimatene ble kalkulert med hazard ratio

2)Siste tumorrespons vurdert av utprøver. Den “primære” statistiske testen for “respons” var trendanalyse av CR versus PR versus ikke-respons (p < 0,0001).

Forkortelser: NA, not available/ikke tilgjengelig; ORR, overall response rate/total responsrate; CR, complete respone/komplett respons; PR, partial respone/partiell resspons.

For pasienter som ble randomisert til vedlikeholdsfasen i studien, var median observasjonstid 28 måneder fra randomisering. Vedlikeholdsbehandling med MabThera ga en klinisk relevant og statistisk signifikant forbedring i parameter for primært endepunkt, PFS (tid fra vedlikeholdsbehand- ling til residiv, sykdomsprogresjon eller død) sammenlignet med observasjon alene (p < 0,0001 log-rank test). Median PFS var 42,2 måneder i MabThera-gruppen sammenlignet med 14,3 måneder i observasjonsgruppen. Ved bruk av cox regresjonsanalyse, ble risiko for opplevd progresiv sykdom eller død redusert med 61 % med MabThera vedlikeholdsbehandling sammenlignet med observasjon (95 % KI; 45 %-72 %). Kaplan-Meier estimert progresjonsfrie rater ved 12 måneder var 78 % i MabThera vedlikeholdsgruppen versus 57 % i observasjonsgruppen. En analyse av total overlevelse bekreftet den signifikante nytteverdien av MabThera vedlikehold framfor observasjon (p=0,0039 log-rank test). MabThera vedlikeholdsbehandling reduserte risiko for død med 56 % (95 % KI; 22 % - 75 %).

Tabell 7 Vedlikeholdsfase: Oversikt over effektresultater for MabThera versus observasjon (median observasjonstid 28 måneder)

Effektparametre

Kaplan-Meier estimat av

Risiko

 

median tid til hendelse (måneder)

reduksjon

 

Observasjon

MabThera

Log-Rank

 

 

(N = 167)

(N=167)

p verdi

 

Progresjonsfri overlevelse (PFS)

14,3

42,2

<0,0001

61 %

 

 

 

 

 

Total overlevelse (OS)

NR

NR

0,0039

56 %

 

 

 

 

 

Tid til ny lymfombehandling

20,1

38,8

<0,0001

50 %

Sykdomsfri overlevelse a

16,5

53,7

0,0003

67 %

 

 

 

 

 

Subgruppe analyser

 

 

 

 

PFS

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

<0,0001

71 %

R-CHOP

22,1

51,9

0.0071

46 %

CR

14,3

52,8

0,0008

64 %

PR

14,3

37,8

<0,0001

54 %

OS

 

 

 

 

CHOP

NR

NR

0,0348

55 %

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56 %

NR: not reached/ikke nådd; a: kun relevant for pasienter med komplett remisjon

Nytteverdien av MabThera vedlikeholdsbehandling ble bekreftet i alle subgruppeanalysene, uavhengig av induksjonsregime (CHOP eller R-CHOP) eller kvalitet på respons ved induksjonsterapi (komplett eller partiell remisjon) (tabell 7). MabThera vedlikeholdsbehandling ga en signifikant forlengelse av median PFS både hos pasienter som responderte på induksjonsbehandling med CHOP (median PFS 37,5 måneder versus 11,6 måneder, p < 0,0001) og de som responderte på R-CHOP induksjon (median PFS 51,9 måneder versus 22,1 måneder, p=0,0071). Selv om subgruppene var små, ga MabThera vedlikeholdsbehandling en signifikant nytte i form av total overlevelse hos pasienter som responderte på CHOP og hos pasienter som responderte på R-CHOP, men en lengre oppfølgingsperiode er nødvendig for å bekrefte denne observasjonen.

Diffuse store B-celle non-Hodgkins lymfom

I en randomisert, åpen studie fikk totalt 399 tidligere ubehandlede eldre pasienter (alder 60 til 80 år) med diffus storcellet B-celle lymfomer standard CHOP kjemoterapi (cyklofosfamid 750 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 opp til maksimum 2 mg på dag 1, og prednisone

40 mg/m2/dag på dagene 1-5) hver 3. uke i åtte sykluser, eller MabThera 375 mg/m2 pluss CHOP (R-CHOP). MabThera ble administrert på første dag av behandlingssyklus.

Effektanalysen ved studieslutt inkluderte alle randomiserte pasienter (197 CHOP, 202 R-CHOP), og hadde en median oppfølgingstid på ca. 31 måneder. De to behandlingsgruppene var godt balansert med hensyn på sykdomskarakteristikker og sykdomsstatus ved studiestart. Sluttanalysen bekreftet at R-CHOP behandling var forbundet med en klinisk relevant og statistisk signifikant forbedring av hendelses-fri overlevelse (det primære effektparameter, hvor hendelser var dødsfall, residiv eller progresjon av lymfomer, eller iverksettelse av ny anti-lymfom behandling) (p = 0,0001) Kaplan Meier estimater for gjennomsnittlig varighet av hendelsesfri overlevelse var 35 måneder i R-CHOP armen sammenlignet med 13 måneder i CHOP-armen, hvilket representerer en risikoreduksjon på 41 %. Ved 24 måneder var estimatene for total overlevelse 68,2 % i R-CHOP armen sammenlignet med 57,4 % i CHOP-armen. En påfølgende analyse av varighet for total overlevelse, utført etter en gjennomsnittlig

oppfølgingstid på 60 måneder, bekreftet at behandling med R-CHOP var bedre enn behandling med CHOP (p=0,0071), med en risikoreduksjon på 32 %.

Analyse av alle sekundere parametre ( responsrater, progresjonfri overlevelse, sykdomsfri overlevelse, responsvarighet) verifiserte behandlingseffekten av R-CHOP sammenlignet med CHOP. Fullstendig responsrate etter 8 sykluser var 76,2 % i R-CHOP gruppen og 62,4 % i CHOP gruppen (p=0,0028). Risiko for sykdomsprogresjon ble redusert med 46 % og risiko for residiv med 51 %. I alle pasientundergrupper (kjønn, alder, aldersjustert IPI, Ann Arbor stadium, ECOG, β2 mikroglobulin, LDH, albumin, B-symptomer, ”bulky” sykdom, ekstranodale knuter, benmargs involvering) var risiko rater for hendelsesfri overlevelse og total overlevelse (R-CHOP sammenlignet med CHOP) mindre enn henholdsvis 0,83 og 0,95. R-CHOP ble forbundet med bedre resultat både for høyrisiko og lavrisiko pasienter i henhold til aldersjustert IPI.

Kliniske laboratoriefunn

Av 67 pasienter som ble vurdert for human anti-mus antistoff (HAMA) ble det ikke observert utvikling av antistoff. Av 356 pasienter som ble vurdert for human anti-kimært antistoff (HACA), var 1,1 % (4 pasienter) positive.

Kronisk lymfatisk leukemi

I to åpne, randomiserte studier ble totalt 817 tidligere ubehandlede pasienter og 552 pasienter med residiverende/refraktær KLL randomisert til å motta enten FC-kjemoterapi (fludarabin 25 mg/m2, cyklofosfamid 250 mg/m2, dag 1-3) hver 4. uke i 6 sykluser eller MabThera i kombinasjon med FC (R-FC). MabThera ble i første syklus administrert i en dose på 375 mg/ m2 en dag før kjemoterapi og i en dose på 500 mg/ m2 på dag 1 av hver i de påfølgende behandlingssyklusene. Pasientene ble ekskludert fra studien ved residiverende/refraktær KLL hvis de tidligere var behandlet med monoklonale antistoffer eller hvis de var refraktære (definert som ikke oppnådd partial remisjon etter minst 6 måneder) overfor fludarabin eller en nuklosid-analog. Totalt 810 pasienter (403 R-FC, 407 FC) i førstelinje-studien (tablell 8a og tabell 8b) og 552 pasienter (276 R-FC, 276 FC) for residiverende/refraktær-studien (tabell 9) ble analysert for effekt.

I førstelinje-studien, etter en median observasjonstid på 48,1 måned, var median PFS 55 måneder i R- FC-gruppen og 33 måneder i FC-gruppen (p < 0,0001, log-rank test). Analyser for total overlevelse fortsatte å vise en signifikant nytte av R-FC-behandling framfor FC kjemoterapi alene (p = 0,0319, log-rank test) (tabell 8a). Økt progresjonsfri overlevelse ble konsekvent observert i de fleste subgruppene av pasienter som ble analysert i henhold til risiko for sykdom ved utgangspunktet (f.eks Binet stage A-C) (tabell 8b).

Tabell 8a

Førstelinjebehandling ved kronisk lymfatisk leukema Oversikt over

 

effektresultater for MabThera pluss FC vs FC alene 48.1 måneder median

 

observasjonstid

 

 

 

 

Effektparameter

Kaplan-Meier-estimat av

Risiko-

 

 

median tid til hendelse (måneder)

reduksjon

 

 

FC

R-FC

Log-Rank

 

 

 

(N = 409)

(N=408)

p- verdi

 

Progresjonsfri overlevelse (PFS)

32,8

55,3

<0,0001

45 %

 

 

 

 

 

Total overlevelse

NR

NR

0,0319

27 %

 

 

 

 

 

Hendelsesfri overlevelse

31,3

51,8

<0,0001

44 %

 

 

 

 

 

Responsrate (CR, nPR, or PR)

72,6 %

85,8 %

<0,0001

n.a.

 

CR-rater

16,9 %

36,0 %

<0,0001

n.a.

Responsvarighet*

36,2

57,3

<0,0001

44 %

Sykdomsfri overlevelse (DFS)**

48,9

60,3

0,0520

31 %

Tid til ny behandling

47,2

69,7

<0,0001

42 %

 

 

 

 

 

 

Responsrate og CR-rater ble analysert ved hjelp av ”Chi-squared Test”.NR: not reached/ikke nådd n.a.: not applicable/ ikke relevant

*:gjelder bare pasienter som oppnådde CR, nPR, PR; **: gjelder bare pasienter som oppnådde CR;

Tabell 8b Førstelinjebehandling av kronisk lymfatisk leukemi

Hazard ratio av progresjonsfri overlevelse i henhold til Binet-stadium (ITT) -ved median observasjonstid på 48,1 måneder

Progresjonsfri overlevelse

Antall

Hazard Ratio

p-verdi (Wald

 

pasienter

(95 % KI)

test, ikke

 

FC

R-FC

 

justert)

Binet stadium A

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

 

 

 

 

 

Binet stadium B

0,52 (0,41; 0.66)

<0,0001

 

 

 

 

 

Binet stadium C

0,68 (0,49; 0.95)

0,0224

 

 

 

 

 

KI: konfidens-intervall

I residiverend/refraktær-studien var medianen for progressjonsfri overlevelse (primære endepunkt) 30,6 måneder i R-CF-gruppen og 20,6 måneder i FC-gruppen (p=0, 0002, log-rank test). Nytten med tanke på PFS var observert i nesten alle pasient-subgrupper analysert etter sykdomsrisiko ved utgangsnivå. En liten, men ikke signifikant forbedring i total overlevelse ble rapportert i R-FC- subgruppen sammenlignet med FC-subgruppen.

Table 9 Behandling av residiverende/refraktær kronisk lymfatisk leukemi – oversikt over effect av MabThera plus FC vs. FC alene (25.3 måneders median observasjonstid)

Effektparameter

Kaplan-Meier estimat av

Risiko

 

 

median-tid for hendelse (måneder)

reduksjon

 

 

FC

 

R-FC

Log-Rank

 

 

 

(N = 276)

 

(N = 276)

p-verdi

 

 

Progressjonsfri overlevelse

20,6

 

30,6

0,0002

35 %

 

(PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Total overlevelse

51,9

 

NR

0,2874

17 %

 

 

 

 

 

 

 

 

Hendelsesfri overlevelse

19,3

 

28.7

0,0002

36 %

 

 

 

 

 

 

 

 

Respons rate (CR, nPR, or PR)

58,0 %

 

69,9 %

0,0034

n.a.

CR rate

13,0 %

 

24,3 %

,0,0007

n.a.

 

Varighet av response *

27,6

 

39,6

0,0252

31 %

 

Sykdomsfri overlevelse

42,2

 

39,6

0,8842

-6 %

 

(DFS)**

 

 

 

 

 

 

Tid til ny KLL behandling

34,2

 

NR

0,0024

35 %

 

 

 

 

 

 

 

 

Respons rate og CR rate analysert ved bruk

av Chi-squared test.

 

 

 

 

*: egner seg kun til pasienter som oppnådde en CR, nPR, PR;

NR: ikke oppnådd (not reached)

n.a.; uegnet

(not applicable)

 

 

 

 

 

 

**: Kun egnet for pasienter som oppnådde en CR

 

 

 

 

Resultater fra andre støttende studier som bruker MabThera i kombinasjon med andre kjemoterapiregimer (inkludert CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin og cladribin) ved behandling av tidligere ubehandlet og/eller residiverende/refraktær KLL-pasienter har også vist høy total responsrate med nytteverdi for i hendesjonsfri overlevelsesrater, men med en noe høyere toksisitet (spesielt myelotosisitet). Disse studiene støtter bruken av MabThera sammen med enhever kjemoterapi. uten å Data fra ca. 180 pasienter tidligere behandlet med MabThera har vist klinisk nytteverdi (inkludert KR); dette understøtter re-behandling med MabThera.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presenter resultater fra studier medMabThera i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen med follikulært lymfom og KLL. Se pkt. 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk.

Klinisk erfaring ved revmatoid artritt

Effekt og sikkerhet av MabThera mht. lindring av symptomer og funn ved revmatoid artritt hos pasienter med utilstrekkelig respons på TNF-inhibitorer ble vist i en pivotal randomisert, kontrollert, dobbeltblind multisenterstudie (studie 1).

Studie 1 inkluderte 517 pasienter som ikke hadde respondert tilfredsstillende, eller som hadde vist intoleranse overfor ett eller flere legemidler som hemmer TNF. Inkluderte pasienter hadde aktiv RA, diagnostisert i hht kriteriene til ” American College of Rheumatology” (ACR). MabThera ble administrert som to IV infusjoner separert med et interval på 15 dager. Pasientene mottok 2 x 1000 mg intravenøse infusjoner med MabThera eller placebo i kombinasjon med metotreksat. Alle pasientene mottok samtidig 60 mg oral prednison på dag 2-7 og 30 mg på dag 8-14 etter den første infusjonen.Det primære endepunktet var andelen pasienter som oppnådde en ACR20 respons ved uke 24. Pasienten ble fulgt videre etter uke 24 for langsiktige endepunkt, inkludert radiografisk undersøkelse ved uke 56 og ved uke 104. I løpet av denne perioden, under en åpen oppfølgings-studieprotokoll, fikk 81 % av pasientene som opprinnelig var fra placebogruppen MabThera mellom uke 24 og 56.

Studier med MabThera hos pasienter med tidlig artritt (pasienter som ikke tidligere hadde fått behandling med metotreksat og pasienter med en utilstrekkelig respons på metotreksat, men som enda ikke hadde blitt behandlet med TNF-alfa hemmere) har møtt deres primære endepunkt. MabThera er ikke indisert for disse pasientene, siden sikkerhetsdata angående langtidsbruk av MabThera er utilstrekkelig, spesielt angående risiko for å utvikle maligniteter og PML.

Resultater mht. sykdomsaktivitet

MabThera i kombinasjon med metotreksat øker signifikant andelen pasienter som oppnådde minst en 20 % forbedring i ACR-skår sammenlignet med pasienter behandlet med metotreksat alene (tabell 10). I alle de gjennomførte studiene var behandlingsnytten uavhengig av pasientens alder, kjønn, kroppsoverflateareal, rase, antall tidligere behandlinger eller sykdomsstatus.

Klinisk og statistisk signifikant forbedring ble også sett i alle de individuelle komponentene av ACR-responsen (antall ømme og hovne ledd, pasient og leges totale vurdering, indeksskår for funksjonsnedsettelse (HAQ), smertevurdering og C-reaktivt protein (mg/dl)).

Tabell 10 Klinisk responsutfall ved primære endepunkt i studie 1 (ITT populasjon)

 

Utfall†

Placebo+MTX

MabThera+MTX

 

 

 

 

(2 x 1000 mg)

Studie 1

 

N = 201

N = 298

 

 

 

 

 

 

ACR20

(18 %)

153 (51 %)***

 

ACR50

11 (5 %)

80 (27 %)***

 

ACR70

(1 %)

37 (12 %)***

 

EULAR Respons

(22 %)

193 (65 %)***

 

(God/Moderat)

 

 

 

 

Gjennomsnittlig

-0,34

-1,83***

 

endring i DAS

 

 

 

† Resultat ved 24 uker

Signifikant forskjell fra placebo + MTX ved primært tidspunkt: ***p ≤ 0,0001

I alle studiene hadde pasienter behandlet med MabThera i kombinasjon med metotreksat en signifikant større reduksjon i sykdomsaktivitetsskår (DAS28) enn pasienter behandlet med metotreksat alene (tabell 9). Tilsvarende ble en god til moderat European League Against Rheumatism (EULAR)- respons i begge studier oppnådd av signifikant flere pasienter som ble behandlet med MabThera og metotreksat sammenlignet med pasienter som ble behandlet med metotreksat alene (tabell 10).

Radiografisk respons

Strukturell leddskade ble målt radiografisk i to studier, og uttrykt som endring i modifisert Total Sharp Score (mTSS) og dens komponenter, erosjonskår og leddavsmalningsskår.

I studie 1, utført på pasienter med utilstrekkelig respons eller intoleranse overfor én eller flere behandlinger med TNF-hemmere, ga MabThera i kombinasjon med metotreksat signifikant mindre radiografisk progresjon ved 56 uker enn pasienter som opprinnelig fikk metotreksat alene. Av de pasientene som opprinnelig fikk metotreksat alene, fikk 81 % MabThera enten mellom uke 16-24 eller i oppfølgingsstudien før uke 56. En større andel av pasientene som ble randomisert til MabThera/metotreksat behandlingen hadde heller ingen erosiv progresjon i løpet av 56 uker

(tabell 11).

Tabell 11 Radiografiske utfallsmål etter 1 år (mITT populasjon)

 

Placebo+MTX

MabThera +MTX

 

 

2 × 1000 mg

 

 

 

Studie 1

(n = 184)

(n = 273)

Gjennomsnittlig endring fra utgangspunktet:

 

 

Modifisert Total Sharp skår

2,31

1,01*

 

 

 

Erosjon score

1,32

0,60*

 

 

 

Leddavsmalning skår

0,99

0,41**

 

 

 

Andel pasienter uten radiografiske endringer

46 %

53 %, NS

Andel pasienter uten erosjonsforandringer

52 %

60 %, NS

 

 

 

150 pasienter som oprinnelig ble randomisert til placebo + MTX i studie 1 mottok minst én syklus med RTX + MTX i løpet av ett år

* p <0 05, ** p < 0.001. Forkortelse: NS: non significant (ikke signifikant)

Redusert progresjon av leddskade ble også observert over tid. Radiografiske analyser etter to år i studie 1 demonstrerte signifikant redusert progresjon av strukturell leddskade hos pasienter som mottok MabThera i kombinasjon med metotreksat sammenlignet med metotreksat alene og også signifikant høyere andel av pasienter uten progresjon av leddskade over en toårs periode.

Resultater mht fysisk funksjon og livskvalitet

Signifikant reduksjon i indekser for funksjonsnedsettelse (HAQ-DI) og tretthet (fatigue) (FACIT- Fatigue) –skår ble observert hos pasienter som ble behandlet med MabThera sammenlignet med pasienter som ble behandlet med metotreksat alene. Andel av MabThera-behandlede pasienter som viste en minimal klinisk viktig bedring (MCID) i HAQ-DI skår (definert som en individuell totalskår reduksjon på > 0,22) var også høyere enn blant pasientene som mottok metotreksat alene (tabell12).

En signifikant forbedring i helserelatert livskvalitet ble også vist med bedring både i fysisk helseskår (PHS) og i mental helseskår (MHS) målt med spørreskjemaet SF-36. I samsvar med dette oppnådde en signifikant høyere andel av pasientene MCID (tabell 12).

Tabell 12 Resultat av fysisk funksjon og livskvalitet ved uke 24 i studie 1

Utfall†

Placebo+MTX

MabThera+MTX

 

 

(2 x 1000 mg)

Gjennomsnittlig endring i

N = 201

N = 298

 

-0,4***

HAQ-DI

0,1

% HAQ-DI MCID

20 %

51 %

Gjennomsnittlig endring i

-0,5

-9,1***

FACIT-F

 

 

 

N = 197

N = 294

Gjennomsnittlig endring i SF-

0,9

5,8***

36 PHS

 

 

% SF-36 PHS MCID

13 %

48 %***

Gjennomsnittlig endring i SF-

1,3

4,7**

36 MHS

 

 

% SF-36 MHS MCID

20 %

38 %*

† Utfall ved uke 24

Signifikant forskjell fra placebo ved primært tidspunkt: * p < 0.05, **p < 0.001 ***p ≤ 0.0001 MCID HAQ-DI ≥0.22, MCID SF-36 PHS >5.42, MCID SF-36 MHS >6.33

Effekt hos antistoff (RF og/eller anti-CCP) seropositive pasienter

Pasienter som er seropositive for Reumatoid Faktor (RF) og/eller anti-Cyclic Citrullinated Peptide (anti-CCP) som ble behandlet med MabThera i kombinasjon med metotreksat viste en forsterket respons sammenlignet med pasienter som var negative for begge.

Behandlingseffekten blant MabThera-behandlede pasienter ble analysert basert på autoantistoff-status forut for oppstart av behandling. Ved uke 24, hadde pasienter som i utgangspunktet var seropositive for RF og/eller anti-CCP en signifikant økt sannsynlighet for å oppnå ACR20 og 50 respons sammenlignet med seronegative pasienter (p=0,0312 og p=0,0096) (tabell 13). Disse funnene ble bekreftet ved uke 48, autoantistoff seropositive pasienter hadde da signifikant økt sannsynlighet også for å oppnå ACR70. Ved uke 48 hadde seropositive pasienter to til tre ganger økt sannsynlighet for å oppnå ACR respons sammenlignet med seronegative pasienter. Seropositive pasienter hadde også et signifikant større fall i DAS28-ESR sammenlignet med seronegative pasienter (figur 1).

Tabell 13 Oppsummering av effekten med utgangspunkt i autoantistoff-status

 

Uke 24

Uke 48

 

Seropositiv

Seronegativ

Seropositiv

Seronegativ

 

(n = 514)

(n = 106)

(n = 506)

(n = 101)

ACR20 ( %)

62,3*

50,9

71,1*

51,5

ACR50 ( %)

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 ( %)

12,1

5,7

20,9*

6,9

EULAR respons ( %)

74,8*

62,9

84,3*

72,3

Gjennomsnittlig endring i

-1,97**

-1,50

-2,48***

-1,72

DAS28-ESR

 

 

 

 

Signifikans nivå var definert som * p<0.05 **p<0.001, ***p<0.0001.

Figur 1: Endring fra utgangspunkt i DAS28-ESR med utgangspunkt i autoantistoff status

Langtidseffekt etter behandling i flere sykluser

Behandling med MabThera i kombinasjon med metotreksat over flere sykluser resulterte i vedvarende forbedring i kliniske tegn og symptomer for RA, som vist ved ACR, DAS28-ESR og EULAR responser i alle pasientpopulasjoner som ble studert (figur 2). Vedvarende forbedring i fysisk funksjon, som vist ved HAQ-DI skår og som andel pasienter som oppnådde MCID for HAQ-DI, ble observert.

Figur 2: ACR respons for 4 behandlingsregimer (24 uker etter hver syklus (innen hver pasient, innen hvert besøk) for pasienter med en utilstrekkelig respons på TNF- inhibitorer (n=146)

 

 

 

 

patients

ACR50

 

ACR20

 

 

 

of

ACR70

%

 

 

 

 

 

 

 

 

1st

2nd

3rd

4th

Course

Course

Course

Course

Kliniske laboratoriefunn

Totalt 392/3095 (12,7 %) pasienter med revmatoid artritt testet positivt på HACA i kliniske studier etter behandling med MabThera. Utvikling av HACA var hos de fleste pasientene ikke forbundet med en klinisk forverring eller med økt risiko for reaksjoner på senere infusjoner. Forekomst av HACA kan være forbundet med forverring av infusjonsreaksjoner eller allergiske reaksjoner etter den andre infusjonen av senere sykluser.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med MabThera i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen med autoimmun artritt. Se pkt. 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk.

Klinisk erfaring hos pasienter med granulomatose med polyangitt (Wegeners) og mikroskopisk polyangitt

Totalt 197 pasienter i alderen 15 år eller eldre med alvorlig, aktiv granulomatose med polyangitt

(75 %) og mikroskopisk polyangitt (24 %) deltok og ble behandlet i en aktiv komparator, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert multisenter, non-inferiority studie.

Pasientene ble randomisert i forholdet 1:1 til å motta enten oral cyklofosfamid daglig (2mg/kg/day) i 3-6 måneder eller MabThera (375 mg/m2) én gang per uke i 4 uker. Alle pasientene i cyklofosfamid armen fikk azatioprin vedlikeholdsbehandling under oppfølging. Pasienter i begge studie-armene fikk 1000mg puls intravenøs (i.v.) metylprednisolon (eller et annet ekvivalent-dose glukokortikoid) per dag i 1 til 3 dager, etterfulgt av oral prednison (1 mg/kg/dag, men som ikke overstiger 80 mg/dag). Nedtrapping av prednison skulle være ferdig innen 6 måneder etter start av studiebehandlingen.

Det primære effektmål var oppnåelse av full remisjon ved 6 måneder definert som en Birmingham Vaskulitt Activity Score for Wegeners granulomatose (BVAS/WG) på 0, og ingen glukokortikoidbehandling. Forskjellen på den forhåndsdefinerte non-inferiority marginen for behandlingsforskjell var 20 %. Studien viste non-inferiority av MabThera i forhold til cyklofosfamid for komplett remisjon (CR) ved6 måneder (tabell 14).

Effekten ble observert både for pasienter med nylig diagnostisert sykdom og for pasienter med tilbakevendende sykdom (tabell 15).

Tabell 14 Prosent av pasientene som oppnådde fullstendig remisjon etter 6 måneder (“Intent-to-Treat Population”*)

 

 

 

 

MabThera

 

Cyclofofamid

 

Behandlingsforskjell

 

 

 

 

(n 99)

 

(n 98)

 

(MabThera-

 

 

 

 

 

 

 

cyclofosfamid)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Andel

 

63,6 %

53,1 %

10,6 %

 

 

 

95,1 %b KI

 

 

 

 

 

 

 

 

( 3,2 %, 24,3 %) a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KI = konfidens intervall.

 

 

 

 

 

 

* Verst tenkelige ekstrapolering (worst case imputation)

 

 

 

a Non-inferiority ble demonstrert siden den nedre grensen ( 3.2 %) var høyere enn den på forhånd fastsatte non-

 

 

inferiority marginen (- 20 %).

 

 

 

 

 

b 95,1 % konfidens nivå reflekterer et ytterligere 0,001 alfa for å ta høyde for en interim effektanalyse.

Tabell 15 Fullstendig remisjon etter 6 måneder ved sykdomsstatus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MabThera

 

Cyklofosfamid

 

Annen (KI 95 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

Alle pasienter

n=99

 

n=98

 

 

 

Nylig diagnostisert

n=48

 

n=48

 

 

 

Residiv

n=51

 

n=50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fullstendig remisjon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alle pasientene

63,6 %

 

53,1 %

 

10,6 % (-3,2, 24,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

Nylig diagnostisert

60,4 %

 

64,6 %

 

− 4,2 % (− 23,6, 15,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

Residiv

66,7 %

 

42,0 %

 

24,7 % (5,8, 43,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

For de pasientene der det mangler data ekstrapoleres det med det verst tenkelige scenario (worst case imputation)

Fullstendig remisjon ved 12 og 18 måneder

I MabThera-gruppen oppnådde 48 % av pasientene CR ved 12 måneder, og 39 % av pasientene oppnådde CR ved 18 måneder. Hos pasienter behandlet med cyklofosfamid (etterfulgt av azatioprin for vedlikehold av komplett remisjon), oppnådde 39 % av pasientene CR ved 12 måneder, og 33 % av pasientene oppnådde CR ved 18 måneder. Fra 12 måneder til 18 måneder, ble 8 tilbakefall observert i MabThera-gruppen sammenlignet med 4 i cyklofosfamid gruppen.

Gjentatt behandling med MabThera

Basert på utprøvers skjønn, fikk 15 pasienter en ny kur med MabThera terapi for behandling av tilbakefall av sykdomsaktivitet som skjedde mellom 6 og 18 måneder etter den første kuren med MabThera. De begrensede data fra den foreliggende studien utelukker konklusjoner om effekten av påfølgende kur av MabThera hos pasienter med granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt.

Fortsatt immunsuppressiv behandling kan være spesielt hensiktsmessig hos pasienter med risiko for tilbakefall (dvs. med en historie med tidligere tilbakefall og granulomatose med polyangiitt, eller pasienter med rekonstituering av B-lymfocytter i tillegg til PR3-ANCA ved oppfølging). Når remisjon med MabThera har blitt oppnådd, kan fortsatt immunsuppressiv behandling overveies for å forhindre tilbakefall. Effekt og sikkerhet av MabThera i vedlikeholdsbehandling er ikke klarlagt.

Laboratorieverdier

I alt 23/99 (23 %) av de MabThera-behandlede pasienter i studien testet positivt for HACA ved 18 måneder. Ingen av de 99 MabThera-behandlede pasienter var HACA-positive ved screening. Den kliniske relevansen av HACA formasjon i MabThera-behandlede pasienter er uklar.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Non-Hodgkin’s lymfom

Basert på en populasjonsfarmakokinetisk analyse av 298 NHL pasienter som fikk en enkelt eller flere infusjoner med MabThera som monoterapi eller i kombinasjon med CHOP (hvor MabThera dosen varierte fra 100 til 500 mg/m2), var de typiske populasjonsestimatene for uspesifikk “clearance” (CL1), spesifikk “clearance” (CL2) sannsynligvis påvirket av B-celler eller tumorbyrde, og sentralt distribusjonsvolum henholdsvis 0,14 l/dag, 0,59 l/dag og 2,7 l/dag. Estimert median terminal halveringstid for MabThera var 22 dager (variasjon 6,1 til 52 dager). Antall CD19-positive celler ved “baseline” og størrelsen på målbare tumorlesjoner bidro til noe av variasjonen i CL2 for MabThera i dataene fra 161 pasienter gitt 375 mg/m2 som intravenøs infusjon i 4 ukentlige doser. Pasienter med høyere antall CD19-positive celler eller større tumorlesjoner hadde en høyere CL2. En stor komponent av interindividuell variasjon var likevel tilstedet for CL2 etter korreksjon for antall CD19 porsitive celler og størrelse på tumorlesjon. V1 varierte med kroppsflateareal (BSA) (1,53 til 2,32 m2) og CHOP terapi. Denne variasjonen i V1 (27,1 % og 19,0 %) påvirket av henholdsvis variasjon i BSA (1,53 til 2,32 m2) og samtidig CHOP terapi, var relativt liten. Alder, kjønn, rase og “WHO performance status” hadde ingen effekt på farmakokinetikken for MabThera. Denne analysen antyder at dosejustering av MabThera i henhold til noen av de testede ko-variantene ikke forventes å resultere i en meningsfull reduksjon i dets farmakokinetiske variasjon.

MabThera ble administrert som en intravenøs infusjon med dosering 375 mg/m2 gitt 4 ganger med ukentlige intervaller til 203 NHL pasienter tidligere ubehandlet med MabThera. Dette resulterte i gjennomsnittlig Cmax etter fjerde infusjon på 486 mikrog/ml (variasjon, 77,5 til 996,6 mikrog/ml). Rituksimab var detekterbart i serum hos pasienter 3-6 måneder etter siste behandling.

Ved administrering av MabThera 375 mg/m2 som en intravenøs infusjon gitt 8 ganger med ukentlige intervaller til 37 pasienter med NHL, ble gjennomsnittlig Cmax økt med hver påfølgende infusjon, med spennvidde fra gjennomsnittlig 243 mikrog/ml (variasjon, 16-582 mikrog/ml) etter den første infusjonen til 550 mikrog/ml (variasjon, 171-1177 mikrog/ml) etter den åttende infusjonen.

Den farmakokinetiske profilen for MabThera administrert som 6 infusjoner av 375 mg/m2 i kombinasjon med 6 sykluser CHOP terapi var lik med den sett for MabThera alene.

Kronisk lymfatisk leukemi

MabThera ble administrert som en intravenøs infusjon dosert ved første syklus med 375 mg/m2 og deretter økt til 500 mg/m2 hver syklus, totalt 5 doser i kombinasjon med fludarabin og cyclofosfamid hos KLL-pasienter. Gjennomsnittetlig Cmax (n=15) var 408 mikrog/ml (intervall, 97 – 764 mikrog/ml) etter den femte 500 mg/ m2 infusjonen og gjennomsnittlig terminal halveringstid var 32 dager (intervall, 14 – 62 dager).

Revmatoid artritt

Etter to intravenøse infusjoner med MabThera i en dose på 1000 mg, med to ukers mellomrom, var den gjennomsnittlige terminale halveringstiden 20,8 dager (intervall; 8,58 til 35,9 dager), gjennomsnittlig systemisk clearance 0,23 l/dag (intervall; 0,091 til 0,67 l/dag) og gjennomsnittlig distribusjonsvolum ved “steady state” 4,6 l (intervall, 1,7 til 7,51 l). Populasjonsfarmakokinetisk analyse av de samme dataene ga tilsvarende gjennomsnittsverdier for systemisk clearance og halveringstid, hhv. 0,26 l/dag og 20,4 dager. Populasjonsfarmakokinetisk analyse viste at BSA og kjønn var de mest signifikante kovariatene for å forklare interindividuell variasjon i farmakokinetiske parametre. Etter justering for BSA, hadde menn større distribusjonsvolum og raskere clearance enn kvinner. De kjønnsavhengige farmakokinetiske forskjellene anses ikke som klinisk relevante og dosejustering er ikke nødvendig. Ingen farmakokinetiske data er tilgjengelige hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon,

Farmakokinetikken til rituksimab ble bestemt etter to intravenøse (i.v.) doser av 500 mg og 1000 mg på dag 1 og 15 i fire studier. I alle disse studiene var farmakokinetikken til rituksimab proporsjonal gjennom det begrensede doseintervallet som ble undersøkt. Gjennomsnittlig Cmax for serum rituksimab etter første infusjon varierte fra 157 til 171 mikrog/ml for 2 x 500 mg doser og fra 298 til

341 mikrog/ml for 2 x 1000 mg doser. Etter andre infusjon varierte gjennomsnittlig Cmax fra 183 til 198 mikrog/ml for the 2 500 mg dosen og fra 355 til 404 mikrog/ml for 2 1000 mg dosen. Gjennomsnittlig terminal halveringstid varierte fra 15 til 16.5 dager for gruppen med 2 x 500 mg doser og 17 til 21 dager for gruppen med 2 1000 mg doser. Gjennomsnittlig Cmax var 16 til 19 % høyere etter andre infusjon sammenlignet med den første infusjonen for begge doseringer.

Farmakokinetikken for rituksimab ble undersøkt etter to i.v. doser med 500 mg og 1000 mg ved gjentatt behandling i andre syklus. Gjennomsnittlig Cmax for serum rituksimab etter første infusjon var

170 til 175 g/ml for 2 x 500 mg dosen og 317 til 370 mikrog/ml for 2 x 1000 mg dosen. Cmax etter andre infusjon var 207 mikrog/ml for 2 x 500 mg dosen og varierte fra 377 til 386 mikrog/ml for 2 x

1000 mg dosen. Gjennomsnittlig terminal halveringstid etter andre infusjon, i den andre syklusen, var 19 dager for 2 x 500 mg dosen og varierte fra 21 til 22 dager for 2 x 1000 mg dosen. PK parametere for rituksimab var sammenlignbare i de to behandlingssyklusene.

Etter det samme doseringsregimet (2 x 1000 mg i.v., gitt med 2 ukers mellomrom) var de farmakokinetiske parametrene tilsvarende hos populasjonen som ikke hadde respondert tilfredsstillende på anti-TNF legemidler, med en gjennomsnittlig maksimal serumkonsentrasjon på 369 mikrog/ml og en gjennomsnittlig terminal halveringstid på 19,2 dager.

Granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt

Basert på farmakokinetisk analyse av data fra 97 pasienter med granulomatose med polyangitt og mikroskopisk polyangitt som fikk 375 mg/m2 MabThera en gang i uken i fire doser, var estimert median terminal halveringstid 23 dager (intervall 9 til 49 dager). Gjennomsnittlig clearance og distribusjonsvolum for rituksimab var henholdsvis 0,313 l/dag (intervall, 0,116 til 0,726 l/dag) og 4,50 l (2,25 til 7,39 l). De farmakokinetiske parametrene for rituksimab hos disse pasientene ligner på dem som er observert hos pasienter med revmatoid artritt.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Rituksimab er vist å ha høy spesifisitet til CD20 antigenet på B-celler. Toksisitetsstudier hos cynomolgus aper har ikke vist andre effekter enn den forventede farmakologiske uttømming av B-celler i perifert blod og lymfevev.

Utviklingstoksisitetsstudier er gjennomført i cynomolgus aper i doser på opptil 100 mg/kg (behandling på gestasjonsdag 20-50) og har ikke vist tegn til toksisitet for fosteret på grunn av rituksimab. Det ble imidlertid observert doseavhengig farmakologisk uttømming av B-celler i lymfoide organer hos fostrene, som vedvarte postnatalt og var forbundet med en reduksjon i IgG-nivå hos de berørte nyfødte dyrene. Antall B-celler hos disse dyrene ble normalisert innen 6 måneder etter fødsel og svekket ikke reaksjonen på immunisering.

Standardtester for å undersøke mutagenisiteten er ikke utført, ettersom slike tester ikke er relevante for dette molekylet. Det er ikke gjennomført langtidsstudier på dyr for å fastslå karsinogenitet av rituksimab. Det har ikke blitt utført spesifikke studier for å bestemme effekten av rituksimab på fertilitet. I generelle toksisitetstudier i cynomolgusaper ble det ikke observert noen skadelige effekter på reproduksjonsorganer hos hanner eller hunner.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Natriumsitrat

Polysorbat 80

Natriumklorid

Natriumhydroksid

Saltsyre

Vann til injeksjonsvæsker

6.2 Uforlikeligheter

Det er ikke observert uforlikeligheter mellom rituksimab og polyvinylklorid- eller polyetylen- infusjonsposer eller infusjonssett.

6.3 Holdbarhet

Uåpnet hetteglass 30 måneder.

Fortynnet løsning

Ferdig tilberedt infusjonsløsning med MabThera er fysikalsk og kjemisk stabil i 24 timer ved 2 0C- 8 0C og deretter 12 timer ved romtemperatur.

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør ferdig tilberedt infusjonsoppløsning brukes umiddelbart. Om løsningen ikke benyttes umiddelbart, er oppbevaringstid og oppbevaringsbetingelser før bruk brukerens eget ansvar. Oppbevaringstiden bør normalt ikke være lenger enn 24 timer ved 2 0C – 8 0C, hvis ikke fortynningen er foretatt under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 0C – 8 0C). Oppbevar hetteglasset i ytterkartongen for å beskytte mot lys.

Oppbevaringsbetingelser etter at legemidlet er fortynnet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Klare 50 ml hetteglass (type I) med butylengummipropp, inneholdende 500 mg rituksimab i 50 ml. Pakninger på 1 hetteglass.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

MabThera leveres i sterile, pyrogenfrie hetteglass uten konserveringsmiddel til engangsbruk.

Trekk opp den forskrevne mengde MabThera aseptisk og fortynn til en beregnet konsentrasjon på 1 mg/ml til 4 mg/ml rituksimab i en infusjonspose som inneholder steril, pyrogenfri natriumklorid

injeksjonsvæske 9 mg/ml (0,9 %) eller 5 % D-glukose i vann. Bland oppløsningen ved sakte å vende posen for å unngå skumdannelse. De nødvendige forholdsregler må tas for å sikre steriliteten av den tilberedte oppløsningen. Ettersom legemidlet ikke inneholder antimikrobielle konserveringsmidler eller bakteriostatiske midler, skal antiseptisk tilberedelsesteknikk benyttes. Parenterale legemidler bør inspiseres visuelt for partikler og misfarging før bruk.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/98/067/002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 2. juni 1998

Dato for siste fornyelse: 2. juni 2008

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/

1. LEGEMIDLETS NAVN

MabThera 1400 mg injeksjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANITATIV SAMMENSETNING

Hver ml inneholder 120 mg rituksimab.

Hvert hetteglass inneholder 1400 mg/11,7 ml rituksimab.

Rituksimab er et kimært mus/humant monoklonalt antistoff fremstilt ved hjelp av genteknologi, som består av et glykosylert immunglobulin med humane IgG1 konstante regioner og murine lett-kjede og tung-kjede variable regionsekvenser. Antistoffet er produsert fra en mammalsk cellesuspensjonskultur (ovarieceller fra kinesisk hamster) og renset ved affinitetskromatografi og ionebytte, inkludert spesifikk viral inaktivering og renseprosedyrer.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning.

Klar til opaliserende, fargeløs til gulaktig oppløsning.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

MabThera er indisert til voksne ved Non-Hodgkins lymfom (NHL):

MabThera er indisert for behandling av tidligere ubehandlede pasienter med stadium III-IV follikulært lymfom i kombinasjon med kjemoterapi.

MabThera vedlikeholdsbehandling er indisert for behandling av pasienter med lymfom som har respondert på induksjonsbehandling.

MabThera er indisert for behandling av pasienter med CD20-positive, diffuse, store B-celle non-Hodgkins lymfom i kombinasjon med CHOP (cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednisolon) kjemoterapi.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

MabThera bør administreres under nøye oppsyn av erfarent helsepersonell og på en avdeling med fullt resuscitasjonsutstyr umiddelbart tilgjengelig (se pkt. 4.4).

Premedisinering bestående av et antipyretikum og et antihistamin, f.eks. paracetamol og difenhydramin, bør alltid gis før hver administrering av MabThera.

Premedisinering med glukokortikoider bør vurderes dersom MabThera ikke gis i kombinasjon med glukokortikoidholdig kjemoterapi for behandling av non-Hodgkins lymfom.

Dosering

Anbefalt dose av MabThera subkutan formulering brukt til voksne pasienter er en subkutan injeksjon med en fast dose på 1400 mg, uavhengig av pasientens kroppsoverflate.

Før oppstart med MabThera subkutane injeksjoner må alle pasienter på forhånd få en full dose intravenøs infusjon av MabThera, ved å bruke MabThera intravenøs formulering (se pkt. 4.4).

Dersom pasienter ikke var i stand til å motta én hel MabThera intravenøs infusjonsdose før byttet, bør de fortsette med de påfølgende sykluser med MabThera intravenøs formulering helt til en fullstendig intravenøs dose er administrert uten problemer.

Bytte til subkutan formulering kan derfor kun forekomme ved 2. eller senere behandlingssykluser.

Det er viktig å kontrollere legemidlets merking for å sikre at den riktige formuleringen (intravenøs eller subkutan formulering) og styrken blir gitt til pasienten, som foreskrevet.

MabThera subkutan formulering er ikke ment til intravenøs administrering og må kun gis via subkutan injeksjon. Styrken 1400 mg er bare beregnet til subkutan bruk ved non-Hodgkins lymfom.

Follikulært Non-Hodgkins lymfom

Kombinasjonsbehandling

Anbefalt dose av MabThera i kombinasjon med kjemoterapi for induksjonsbehandling av tidligere ubehandlede, eller residiverte/refraktære pasienter med follikulært lymfom er: første syklus med MabThera intravenøs formulering 375 mg/m2 kroppsoverflate, deretter påfølgende sykluser med MabThera subkutan formulering injisert med en fast dose på 1400 mg per syklus i opptil 8 sykluser.

MabThera skal gis på første dag av hver kjemoterapisyklus, etter administrasjon av glukokortikoidkomponenten i kjemoterapien, dersom aktuelt.

Vedlikeholdsbehandling

Tidligere ubehandlet follikulært lymfom

Anbefalt dose av MabThera subkutan formulering gitt som vedlikeholdsbehandling hos pasienter med tidligere ubehandlet follikulært lymfom som har respondert på induksjonsbehandling er: 1400 mg én gang hver 2. måned (oppstart 2 måneder etter den siste dosen av induksjonsbehandlingen) til sykdomsprogresjon eller i en maksimumsperiode på to år.

Residivert/refraktært follikulært lymfom

Anbefalt dose av MabThera subkutan formulering gitt som vedlikeholdsbehandling hos pasienter med residivert/refraktært follikulært lymfom som har respondert på induksjonsbehandling er: 1400 mg én gang hver 3. måned (oppstart 3 måneder etter den siste dosen av induksjonsbehandlingen) til sykdomsprogresjon eller i en maksimumsperiode på to år.

Diffuse, store B-celle non-Hodgkins lymfomer

MabThera skal brukes i kombinasjon med CHOP kjemoterapi. Anbefalt dose er: første syklus, MabThera intravenøs formulering 375 mg/m2 kroppsoverflate, deretter påfølgende sykluser med MabThera subkutan formulering injisert med en fast dose på 1400 mg per syklus. Totalt 8 sykluser.

MabThera administreres på dag 1 av hver kjemoterapisyklus etter intravenøs infusjon av glukokortikoidkomponenten av CHOP.

Sikkerhet og effekt av MabThera har ikke blitt fastslått i kombinasjon med annen kjemoterapi ved diffuse, store B-celle non-Hodgkins lymfomer.

Dosejustering under behandlingen

Dosejustering anbefales ikke for MabThera. Når MabThera gis i kombinasjon med kjemoterapi, bør standard dosereduksjon anvendes for de kjemoterapeutiske legemidlene (se pkt. 4.8).

Spesielle populasjoner

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av MabThera hos barn under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Eldre

Dosejustering er ikke nødvendig hos eldre pasienter (alder > 65 år).

Administrasjonsmåte

Subkutane injeksjoner:

MabThera 1400 mg subkutan formulering skal kun gis som subkutan injeksjon, over ca. 5 minutter. Injeksjonskanylen må kun festes til sprøyten umiddelbart før administrering for å unngå potensiell tilstopping av nålen.

MabThera subkutan formulering bør injiseres subkutant i bukveggen og aldri på områder hvor huden er rød, har blåmerker, er øm, hard eller områder hvor det er føflekker eller arr.

Det foreligger ingen data vedrørende å utføre injeksjonen på andre områder av kroppen, og derfor bør injeksjoner være begrenset til bukveggen.

Under behandlingstiden med MabThera subkutan formulering bør andre legemidler til subkutan administrering fortrinnsvis utføres på andre områder.

Dersom en injeksjon blir avbrutt, kan den fortsette på samme sted, eller hvis det er hensiktsmessig, kan den fullføres på et annet område.

Administrering av intravenøs infusjon:

Det bør henvises til preparatomtalen for MabThera 100 mg og 500 mg konsentrat til infusjonsvæske for informasjon om doseringen og administrasjonsmåte.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor murine proteiner, hyaluronidase eller noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Aktive, alvorlige infeksjoner (se pkt. 4.4).

Pasienter med en alvorlig immunsvikttilstand.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

For å bedre sporbarheten av biologiske legemidler skal produktnavnet og batchnummeret til det administrerte legemidlet tydelig dokumenteres i pasientjournalen.

Informasjonen som gis i pkt. 4.4 gjelder bruk av MabThera subkutan formulering ved de godkjente indikasjonene Behandling av non-Hodgkins lymfom (styrken 1400 mg) og Behandling av kronisk lymfatisk leukemi (styrken 1600 mg). For informasjon knyttet til andre indikasjoner henvises det til preparatomtalen for MabThera intravenøs formulering.

Bruk av MabThera subkutan formulering som monoterapi hos pasienter med stadium III-IV follikulær lymfom som er kjemoresistent eller har hatt to eller flere påfølgende residiv etter kjemoterapi, kan ikke anbefales da sikkerheten til subkutan administrasjon én gang per uke ikke har blitt fastslått.

Progressiv multifokal leukoencefalopati

Bruk av MabThera kan være forbundet med en økt risiko for progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Pasienter må overvåkes med regelmessige intervaller for nye eller forverrede nevrologiske symptomer eller tegn som kan være forenlig med PML. Hvis PML mistenkes, bør videre dosering utsettes til PML er utelukket. Legen bør evaluere pasienten for å avgjøre om symptomene er tegn på nevrologisk dysfunksjon, og dersom dette er tilfellet, om disse symptomene kan tyde på PML. Konsultasjon hos en nevrolog skal betraktes som klinisk indisert.

Dersom det er noen som helst tvil, bør videre undersøkelser vurderes, inkludert MR, fortrinnsvis med kontrastvæske (CSF), testing av cerebrospinalvæske for DNA av JC-virus og gjentatt nevrologisk evaluering.

Legen bør særlig være oppmerksom på symptomer på PML som pasienten selv kanskje ikke legger merke til (f.eks. kognitive, nevrologiske eller psykiatriske symptomer). Pasienter bør også rådes til å informere partneren eller omsorgspersoner om behandlingen, da de kan legge merke til symptomer som pasienten ikke er klar over.

Hvis en pasient utvikler PML, må MabThera seponeres permanent.

Når immunsystemet er gjenopprettet hos immunkompromitterte pasienter med PML, er stabilisering og forbedret utfall sett. Det er fortsatt ukjent om tidlig oppdagelse av PML og seponering av MabThera kan føre til samme stabilisering og forbedret resultat.

Infusjon/administrasjonsrelaterte reaksjoner

MabThera er forbundet med infusjon/administrasjonsrelaterte reaksjoner, som kan være relatert til frigjøring av cytokiner og/eller andre kjemiske mediatorer. Cytokin frigjøringssyndrom («cytokine release syndrom») kan være klinisk umulig å skille fra akutte overfølsomhetsreaksjoner.

Dette settet med reaksjoner som inkluderer cytokin frigjøringssyndrom, tumorlyse syndrom og anafylaktiske- og overfølsomhetsreaksjoner er beskrevet nedenfor. De er ikke spesifikt relatert til bruksmåten for MabThera og kan observeres med begge formuleringer.

Alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner med dødelig utgang er rapportert etter markedsføring ved bruk av MabThera intravenøs formulering, med reaksjoner som oppsto fra 30 minutter til 2 timer etter oppstart av den første MabThera intravenøse infusjonen. De var kjennetegnet av lungekomplikasjoner, og inkluderte i noen tilfeller rask tumorlyse og egenskaper til tumorlyse syndrom, i tillegg til feber, frysninger, skjelvinger, hypotensjon, urtikaria, angioødem og andre symptomer (se pkt. 4.8).

Alvorlig cytokin frigjøringssyndrom er karakterisert ved uttalt dyspné, ofte i sammenheng med bronkospasme og hypoksi, i tillegg til feber, frysninger, skjelvinger, urtikaria og angioødem. Syndromet kan være assosiert med noen elementer av tumorlyse syndrom slik som hyperuricemi, hyperkalemi, hypokalsemi, hyperfosfatemi, akutt nyresvikt, forhøyet laktat dehydrogenase (LDH) og akutt respirasjonssvikt og død. Den akutte respirasjonssvikten kan være kombinert med funn av lungeinfiltrasjon eller lungeødem, synlige på et røntgenbilde av brystet. Syndromet manifesteres ofte innen én til to timer etter oppstart av første infusjon. Pasienter med tidligere nedsatt lungekapasitet eller med infiltrasjon av tumor i lungene kan ha dårligere prognose og må behandles med forsiktighet. Infusjonen må stoppes umiddelbart hos pasienter som utvikler alvorlig cytokin frigjøringssyndrom (se pkt. 4.2), og omfattende symptomatisk behandling må igangsettes. Da innledende bedring i kliniske symptomer kan følges av tilbakeslag, bør disse pasientene monitoreres nøye inntil tumorlyse syndrom og infiltrasjon av lungene er gått tilbake eller er utelukket. Videre behandling av pasientene etter fullstendig restitusjon har sjelden ført til gjentatt cytokin frigjøringssyndrom.

Pasienter med stor tumormasse eller høyt antall ( 25 x 109/l) sirkulerende maligne celler, skal behandles med meget stor forsiktighet da de kan ha høyere risiko for å utvikle særlig alvorlig cytokin frigjøringssyndrom. Disse pasientene må følges veldig nøye under hele første infusjon. Redusert infusjonshastighet for første infusjon eller deling av dosen over to dager i den første syklusen og følgende sykluser bør vurderes hos disse pasientene hvis lymfocytt-tellingen fortsatt er > 25 x 109/l.

Anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner kan forekomme hos pasienter ved intravenøs administrering av proteiner. I motsetning til cytokin frigjøringssyndrom, er det typisk for virkelige overfølsomhetsreaksjoner at de opptrer minutter etter oppstart av infusjon. Legemidler til behandling av overfølsomhetsreaksjoner, som f.eks. adrenalin, antihistaminer og glukokortikoider, skal finnes tilgjengelig for umiddelbar bruk i tilfelle en allergisk reaksjon inntreffer under administrering av MabThera. Klinisk manifestasjon av anafylaksi kan synes lik klinisk manifestasjon av cytokin frigjøringssyndrom (beskrevet ovenfor). Reaksjoner som følge av overfølsomhet er mindre hyppig enn reaksjoner knyttet til frigjøring av cytokiner.

Ytterligere bivirkninger rapportert i noen tilfeller var hjerteinfarkt, atrieflimmer, lungeødem og akutt reversibel trombocytopeni.

Ettersom hypotensjon kan forekomme under infusjon av MabThera, bør det overveies å avbryte behandlingen med antihypertensive legemidler 12 timer før MabThera gis.

Infusjonsrelaterte bivirkninger uansett type har blitt observert hos 77 % av pasienter behandlet med MabThera intravenøs formulering (inkludert cytokin frigjøringssyndrom sammen med hypotensjon og bronkospasme hos 10 % av pasientene), se pkt. 4.8. Disse symptomene er vanligvis reversible når infusjon av MabThera avbrytes, og det administreres et antipyretikum, et antihistamin, samt av og til også oksygen, intravenøst saltvann eller bronkodilaterende midler og glukokortikoider ved behov. For alvorlige reaksjoner se beskrivelse av cytokin frigjøringssyndrom ovenfor.

Administrasjonsrelaterte reaksjoner har vært observert hos opptil 50 % av pasienter behandlet med MabThera subkutan formulering i kliniske studier. Reaksjonene som oppstod innen 24 timer etter subkutan injeksjon besto hovedsakelig av erytem pruritus, utslett og reaksjoner på injeksjonsstedet som smerter, hevelse og rødhet, og var generelt av mild eller moderat (grad 1 eller 2) og forbigående natur.

Lokale hudreaksjoner var svært vanlige hos pasienter som fikk MabThera subkutant i kliniske studier. Symptomer inkluderte smerter, hevelse, indurasjon, blødning, erytem, kløe og utslett (se pkt. 4.8). Noen lokale hudreaksjoner oppsto etter mer enn 24 timer etter MabThera subkutan administrering. De fleste lokale hudreaksjonene sett etter administrering av MabThera subkutan formulering var milde eller moderate og gikk tilbake uten noen spesiell behandling.

Før oppstart med MabThera subkutane injeksjoner, må alle pasienter på forhånd ha fått en full dose MabThera ved intravenøs infusjon, ved bruk av MabThera intravenøs formulering. Høyest risiko for å oppleve en administrasjonsrelatert reaksjon er generelt observert ved syklus én. Ved å begynne behandlingen med MabThera intravenøs infusjon vil dette kunne gi en bedre håndtering av administrasjonsreaksjoner ved å bremse eller stoppe den intravenøse infusjonen.

Dersom pasienter ikke var i stand til å motta én hel MabThera intravenøs infusjonsdose før byttet, bør de fortsette de påfølgende sykluser med MabThera intravenøs formulering helt til en fullstendig intravenøs dose er administrert uten problemer. Bytte til subkutan formulering kan derfor kun forekomme ved 2. eller senere behandlingssykluser.

Som med intravenøs formulering bør MabThera subkutan formulering administreres på en avdeling hvor fullt resuscitasjonsutstyr er umiddelbart tilgjengelig og hvor pasienten er under nøye oppsyn av erfarent helsepersonell. Premedisinering bestående av et analgetikum/antipyretikum og et antihistamin bør alltid administreres før hver dose av MabThera subkutan formulering. Premedisinering med glukokortikoider bør også vurderes.

Pasienter bør observeres i minst 15 minutter etter MabThera subkutan administrering. En lengre periode kan være aktuelt hos pasienter med økt risiko for overfølsomhetsreaksjoner.

Pasienter bør instrueres til å kontakte sin behandlende lege øyeblikkelig dersom symptomer som indikerer alvorlig overfølsomhet eller cytokin frigjøringssyndrom oppstår på noe tidspunkt etter administrering av legemiddel.

Hjertesykdommer

Angina pectoris, hjertearytmier som atrieflutter eller –flimmer, hjertesvikt og/eller hjerteinfarkt har forekommet hos pasienter behandlet med MabThera. Pasienter med tidligere hjertesykdom og/eller kardiotoksisk kjemoterapi bør derfor overvåkes nøye.

Hematologisk toksisitet

Selv om MabThera ikke er myelosuppressiv i monoterapi, bør forsiktighet utvises når man overveier behandling av pasienter med antall nøytrofile < 1,5 x 109/l og/eller antall trombocytter < 75 x 109/l, da de kliniske erfaringer fra denne pasientgruppen er begrensede. Den intravenøse formuleringen av MabThera har vært benyttet hos 21 pasienter som har gjennomgått autolog benmargstransplantasjon og andre risikogrupper med antatt redusert benmargsfunksjon uten induksjon av myelotoksisitet.

Vanlig fullblodstatus, inkludert telling av nøytrofile granulocytter og trombocytter, skal gjøres under MabThera behandling.

Infeksjoner

Alvorlige infeksjoner, inkludert dødsfall, kan oppstå under behandling med MabThera (se pkt. 4.8). MabThera skal ikke administreres hos pasienter med en aktiv alvorlig infeksjon (f.eks. tuberkulose, sepsis og opportunistiske infeksjoner, se pkt. 4.3).

Leger bør utvise forsiktighet når de vurderer bruk av MabThera hos pasienter med tilbakevendende eller kroniske infeksjoner i anamnesen eller med underliggende forhold som ytterligere kan predisponere pasienten for alvorlige infeksjoner (se pkt. 4.8).

Tilfeller av hepatitt B reaktivering, inkludert dødelig fulminant hepatitt, har vært rapportert hos pasienter som får MabThera intravenøs formulering. De fleste av disse personene var også eksponert for cytotoksisk kjemoterapi. Screening av hepatitt B virus (HBV)bør utføres på alle pasienter før oppstart av MabThera-behandling. Som et minimum skal dette inkludere HBsAg-status og HBcAb- status. Disse kan komplementeres av andre hensiktsmessige test-markører i henhold til lokale retningslinjer. Pasienter med aktiv hepatitt B sykdom skal ikke behandles med MabThera. Pasienter med positiv hepatitt B serologi (enten HBsAg eller HBcAb) skal konsultere en ekspert i leversykdommer før behandlingsoppstart og skal følges opp i henhold til lokale medisinske standarder for å forebygge mot hepatitt B reaktivering.

Svært sjeldne tilfeller av PML har blitt rapportert ved bruk av MabThera intravenøs formulering ved NHL etter markedsføring (se pkt. 4.8). Flertallet av pasientene hadde fått rituksimab i kombinasjon med kjemoterapi eller som en del av et hematopoetisk stamcelle transplantat.

Immunisering

Sikkerheten av immunisering med levende virale vaksiner etter MabThera terapi er ikke undersøkt hos pasienter med NHL og vaksinasjon med levende virale vaksiner anbefales ikke. Pasienter som er behandlet med MabThera kan få ikke-levende vaksiner. Responsratene kan imidlertid bli redusert for ikke-levende vaksiner. I en ikke-randomisert studie hadde pasienter med residivert lavgradig NHL som fikk MabThera intravenøs formulering som monoterapi en lavere responsrate på vaksinasjon med ”tetanus recall antigen” (16 % vs. 81 %) og “Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigen” (4 %

vs. 69 % vurdert som > 2 ganger økning i antistoff titer) sammenlignet med en frisk, ubehandlet kontrollgruppe.

Gjennomsnittlig titer av pre-terapeutisk antistoff overfor flere antigener (streptococcus pneumoniae, influensa A, kusma, røde hunder og vannkopper) ble opprettholdt i minst 6 måneder etter behandling med MabThera.

Hudreaksjoner

Alvorlige hudreaksjoner som toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnson syndrom, noen med dødelig utfall, er rapportert (se pkt. 4.8). I tilfelle av en alvorlig hudreaksjon, og mistanke om sammenheng med MabThera, skal behandlingen seponeres permanent.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

På nåværende tidspunkt er det begrenset mengde data vedrørende mulige legemiddelinteraksjoner med MabThera.

Samtidig behandling med MabThera viste seg å ikke ha noen effekt på farmakokinetikken til fludarabin eller cyklofosfamid. I tillegg var det tilsynelatende ingen effekt av fludarabin eller cyklofosfamid på farmakokinetikken til MabThera.

Pasienter med titere fra humant anti-mus antistoff eller humant anti-kimært antistoff (HAMA/HACA) kan få allergiske- eller overfølsomhetsreaksjoner ved behandling med andre diagnostiske eller terapeutiske monoklonale antistoffer.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Prevensjon hos menn og kvinner

På grunn av den lange retensjonstiden til rituksimab hos pasienter med lavt antall B-celler, skal fertile kvinner bruke et sikkert antikonsepsjonsmiddel under behandling og opp til 12 måneder etter avsluttet behandling med MabThera.

Graviditet

Det er kjent at IgG immunoglobulin krysser placentabarrieren.

B-celle nivåer hos nyfødte barn etter maternell eksponering for MabThera er ikke undersøkt i kliniske studier. Det finnes ikke tilstrekkelige og kontrollerte data fra studier hos gravide kvinner, men forbigående nedsatt B-celle-nivå og lymfocytopeni er rapportert hos noen nyfødte hvor mor har fått MabThera under graviditeten. Lignende effekt har blitt sett i dyrestudier (se pkt. 5.3) På grunn av dette bør MabThera bare brukes under graviditet dersom fordelen for mor og barn oppveier risikoen for barnet.

Amming

Det er ikke kjent om rituksimab utskilles i morsmelk hos mennesker. Ettersom maternelt IgG utskilles i morsmelk, og rituksimab var påviselig i melk fra diende aper, bør kvinner ikke amme under behandling med MabThera og i 12 måneder etter at MabThera behandlingen er avsluttet.

Fertilitet

Dyrestudier viste ingen skadelige effekter av rituksimab eller rHuPH20 på reproduksjonsorganer.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende MabTheras påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Den farmakologiske aktiviteten og de hittil rapporterte bivirkningene antyder at MabThera har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8 Bivirkninger

Informasjonen som gis i dette avsnittet gjelder bruk av MabThera innen onkologi.

For informasjon knyttet til autoimmune indikasjoner, henvises det til preparatomtalen for MabThera intravenøs formulering.

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

I løpet av utviklingsprogrammet var sikkerhetsprofilen til MabThera subkutan formulering sammenlignbar med intravenøs formulering, med unntak av lokale hudreaksjoner. Lokale hudreaksjoner, inkludert reaksjoner på injeksjonsstedet var svært vanlige hos pasienter som fikk MabThera subkutan formulering. I fase III studien SABRINA (BO22334) ble lokale hudreaksjoner rapportert hos opptil 20 % av pasientene som fikk MabThera subkutan formulering. I gruppen som fikk MabThera subkutant var de vanligste lokale hudreaksjonene erytem (13 %), smerter på injeksjonsstedet (7 %) og ødem på injeksjonsstedet (4 %). Bivirkningene sett etter subkutan administrering var milde eller moderate, bortsett fra hos én pasient som rapporterte en lokal hudreaksjon av grad 3 (utslett på injeksjonsstedet) etter første subkutane MabThera administrering (syklus 2). I gruppen som fikk MabThera subkutant, var lokale hudreaksjoner av enhver grad mest vanlig under første subkutane syklus (syklus 2), etterfulgt av den andre og forekomsten ble redusert ved påfølgende injeksjoner.

Bivirkninger rapportert ved bruk av MabThera subkutan formulering

Risikoen for akutte, administrasjonsrelaterte reaksjoner forbundet med subkutan formulering av MabThera ble vurdert i to åpne studier hos pasienter med follikulært lymfom, under induksjon og vedlikehold (SABRINA/BO22334), og under kun vedlikehold (SparkThera/BP22333). I SABRINA studien ble alvorlig administrasjonsrelaterte reaksjoner (grad ≥ 3) rapportert hos to pasienter (2 %) etter administrering av MabThera subkutan formulering. Disse bivirkningene var grad 3 utslett på injeksjonsstedet og munntørrhet.

I SparkThera studien ble det ikke rapportert noen alvorlige administrasjonsrelaterte reaksjoner.

Bivirkninger rapportert ved bruk av MabThera intravenøs formulering

Erfaring fra non-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukemi

Den totale sikkerhetsprofilen for MabThera ved non-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukemi er basert på data fra pasienter i kliniske studier og ved overvåkning etter markedsføring. Disse pasientene ble behandlet med enten MabThera monoterapi (som induksjonsbehandling eller vedlikeholdsbehandling etter induksjonsbehandling) eller i kombinasjon med kjemoterapi.

Bivirkningene som ble observert hyppigst hos pasienter som fikk MabThera var infusjonsrelaterte reaksjoner som oppstod i løpet av den første infusjonen hos de fleste pasientene. Insidensen av infusjonsrelaterte symptomer går vesentlig ned ved etterfølgende infusjoner og er mindre enn 1 % etter åtte doser av MabThera.

Infeksiøse tilfeller (hovedsaklig bakterielle og virale) oppstod hos omtrent 30-55 % av pasientene i kliniske studier hos pasienter med NHL og hos 30-50 % av pasientene i kliniske studier hos pasienter med KLL.

De hyppigst rapporterte eller observerte alvorlige bivirkningene var:

Infusjonsrelaterte reaksjoner (inkludert cytokin frigjøringssyndrom, tumorlyse syndrom), se pkt. 4.4.

Infeksjoner, se pkt. 4.4.

Kardiovaskulære lidelser, se pkt. 4.4.

Andre alvorlige bivirkninger som ble rapportert inkluderer hepatitt B reaktivering og PML (se pkt. 4.4)

Frekvensen av bivirkninger som er rapportert ved MabThera alene eller i kombinasjon med kjemoterapi er oppsummert i tabell 1. Innen hver frekvensgruppering er bivirkningene listet opp etter synkende alvorlighetsgrad. Frekvensene er definert som svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne

(< 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke estimeres utifra tilgjengelige data).

Bivirkninger som bare er identifisert under overvåkning etter markedsføring, og hvor frekvensen ikke kunne beregnes, er listet under ”ikke kjent”.

Tabell over bivirkninger

Tabell 1 Bivirkninger rapportert i kliniske studier eller under overvåkning etter markedsføring hos pasienter med NHL og KLL behandlet med MabThera som monoterapi/vedlikeholdsbehandling eller i kombinasjon med kjemoterapi.

Systemorga

Svært vanlige

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært

Ikke

nklasse

 

 

vanlige

sjeldne

kjent

 

 

 

Infeksiøse

Bakterie-

Sepsis,

 

Alvorlig

 

 

og

infeksjoner,

+pneumoni,

 

virus-

 

 

parasittære

virus-

+feberinfeksjo

 

infeksjon2

 

 

sykdommer

infeksjoner,

n, +herpes

 

 

 

 

 

+bronkitt

zoster,

 

 

 

 

 

 

+luftveisinfeksj

 

 

 

 

 

 

on,

 

 

 

 

 

 

soppinfeksjon,

 

 

 

 

 

 

infeksjon av

 

 

 

 

 

 

ukjent etiologi,

 

 

 

 

 

 

+akutt bronkitt,

 

 

 

 

 

 

+sinusitt,

 

 

 

 

 

 

hepatitt B1

 

 

 

 

Sykdom i

Nøytropeni,

Anemi,

Koagulasjo

 

Forbigåend

Sent

blod og

leukopeni,

+pancytopeni,

ns-

 

e økning i

forekomm

lymfatiske

+febril

+granulocytope

forstyrrelse

 

serum IgM-

ende

organer

nøytropeni

ni

r, aplastisk

 

nivåer3

nøytropen

 

+trombocytopeni

 

anemi,

 

 

i3

 

 

 

hematolytis

 

 

 

 

 

 

k anemi,

 

 

 

 

 

 

lymfadenop

 

 

 

 

 

 

ati

 

 

 

Forstyrrelse

Infusjons-

Hypersensitivi

 

Anafylaks

Tumorlyse

Infusjonsr

r i

relaterte

tet

 

e

syndrom4,

elatert,

immunsyste

reaksjoner,

 

 

 

cytokin

akutt,

met

angioødem

 

 

 

release

reversibel

 

 

 

 

 

syndrom4,

trombocyt

 

 

 

 

 

serumsyke

openi4

Stoffskifte-

 

Hyperglykemi,

 

 

 

 

og

 

vekttap,

 

 

 

 

ernæringsbe

 

perifert ødem,

 

 

 

 

tingede

 

ansiktsødem,

 

 

 

 

sykdommer

 

økt LDH,

 

 

 

 

 

 

hypokalsemi

 

 

 

 

Systemorga

Svært vanlige

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært

Ikke

nklasse

 

 

vanlige

sjeldne

kjent

 

 

 

Psykiatriske

 

 

Depresjon,

 

 

 

lidelser

 

 

nervøsitet

 

 

 

Nevrologisk

 

Parestesi,

Dysgeusi

 

Perifer

Kranial

e

 

hypoestesi,

 

 

nevropati,

nevropati,

sykdommer

 

agitasjon,

 

 

ansikts-

tap av

 

 

insomnia,

 

 

lammelse5

andre

 

 

vasodilatasjon,

 

 

 

sanser5

 

 

svimmelhet,

 

 

 

 

 

 

angst

 

 

 

 

Øyesykdom

 

Lakrimasjons-

 

 

Alvorlig

 

mer

 

forstyrrelse,

 

 

synstap5

 

 

 

konjunktivitt

 

 

 

 

Sykdommer

 

Tinnitus,

 

 

 

Hørselsta

i øre og

 

øresmerter

 

 

 

p5

labyrint

 

 

 

 

 

 

Hjertesykdo

 

+Hjerteinfarkt4

+Venstre

Alvorlige

Hjertesvikt4

 

mmer

 

og 6, arytmi,

ventrikkels

hjerte-

og 6

 

 

 

+atrieflimmer,

vikt,

bivirkning

 

 

 

 

takykardi,

+supra-

er4 og 6

 

 

 

 

hjertesykdom

ventrikulær

 

 

 

 

 

 

takykardi, +

 

 

 

 

 

 

ventrikulær

 

 

 

 

 

 

takykardi,

 

 

 

 

 

 

+angina,

 

 

 

 

 

 

+myokard

 

 

 

 

 

 

ischemi,

 

 

 

 

 

 

bradykardi

 

 

 

Karsykdom

 

Hypertensjon,

 

 

Vaskulitt

 

mer

 

ortostatisk

 

 

(hovedsake

 

 

 

hypotensjon,

 

 

lig kutan),

 

 

 

hypotensjon

 

 

leuko-

 

 

 

 

 

 

cytoklastisk

 

 

 

 

 

 

vaskulitt

 

Sykdommer

 

Bronkospasme

Astma,

Interstitiel

Respirasjon

Lungeinfi

i

 

4, respiratorisk

bronchioliti

l lunge-

s-svikt4,

ltrasjon

respirasjons

 

sykdom,

s

sykdom7

 

 

organer,

 

brystsmerter,

obliterans,

 

 

 

thorax og

 

dyspné, økt

lungesykdo

 

 

 

mediastinu

 

hoste, rhinitt

m, hypoksi

 

 

 

m

 

 

 

 

 

 

Gastrointest

Kvalme

Oppkast, diaré,

Utvidelse

 

Gastro-

 

inale

 

smerter i

av

 

intestinal

 

sykdommer

 

abdomen,

abdomen

 

perforasjon

 

 

 

dysfagi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stomatitt,

 

 

 

 

 

 

forstoppelse,

 

 

 

 

 

 

dyspepsi,

 

 

 

 

 

 

anoreksi,

 

 

 

 

 

 

irritasjon i hals

 

 

 

 

Systemorga

Svært vanlige

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært

Ikke

nklasse

 

 

vanlige

sjeldne

kjent

 

 

 

Hud- og

Pruritus, utslett,

Urtikaria,

 

 

Alvorlig

 

underhudss

+alopesi

svette,

 

 

bulløs

 

ykdommer

 

nattesvette,

 

 

hudreaksjo

 

 

 

+hudsykdom

 

 

n, Stevens

 

 

 

 

 

 

Johnsons

 

 

 

 

 

 

syndrom,

 

 

 

 

 

 

toksisk

 

 

 

 

 

 

epidermal

 

 

 

 

 

 

nekrolyse

 

 

 

 

 

 

(Lyells

 

 

 

 

 

 

syndrom) 7

 

Sykdommer

 

Hypertoni,

 

 

 

 

i muskler,

 

myalgi,

 

 

 

 

bindevev og

 

artralgi,

 

 

 

 

skjelett

 

ryggsmerter,

 

 

 

 

 

 

nakkesmerter,

 

 

 

 

 

 

smerter

 

 

 

 

Sykdommer

 

 

 

 

Nyresvikt4

 

i nyre og

 

 

 

 

 

 

urinveier

 

 

 

 

 

 

Generelle

Feber,

Tumorsmerter,

Smerter på

 

 

 

lidelser og

frysninger,

flushing,

infusjonsste

 

 

 

reaksjoner

asteni, hodepine

malaise,

det

 

 

 

 

forkjølelses-

 

 

 

 

administrasj

 

syndrom,

 

 

 

 

onsstedet

 

+fatigue

 

 

 

 

 

 

(utmattelse),

 

 

 

 

 

 

+skjelving,

 

 

 

 

 

 

multiorgansvik

 

 

 

 

 

 

t4

 

 

 

 

Undersøkels

Lave IgG-nivåer

 

 

 

 

 

er

 

 

 

 

 

 

For hver hendelse var frekvensen basert på reaksjoner av alle grader (fra mild til alvorlig), unntatt hendelser merket med ”+” hvor frekvensen var basert kun på alvorlige ( ≥ grad 3 NCI common toxicity criteria) reaksjoner. Kun den høyeste frekvensen observert i studiene er rapportert.

1 inkluderer reaktivering av primærinfeksjoner; frekvens basert på R-FC regimet hos residiverende/refraktær KLL 2se også avsnitt infeksjon nedenfor

3 se også avsnitt hematologiske bivirkninger nedenfor

4 se også avsnitt infusjonsrelaterte bivirkninger nedenfor. Sjeldne dødelige tilfeller er rapportert

5 tegn og symptomer på kranial nevropati. Forekom ved varierende tidspunkt opptil flere måneder etter avsluttet MabThera terapi.

6 observert hovedsakelig hos pasienter med tidligere hjerteproblemer og /eller kardiotoksisk kjemoterapi og forekom oftest i forbindelse med infusjonsrelaterte reaksjoner

7 inkludert dødelige tilfeller

Følgende hendelser er også rapportert som bivirkninger i kliniske studier, imidlertid ble de rapportert med lik eller lavere insidens i MabThera-armene sammenlignet med kontrollarmene: hematotoksisitet, nøytropen infeksjon, urinveisinfeksjon, sensorisk forstyrrelse, pyreksi.

Tegn og symptomer som antyder en infusjonsrelatert reaksjon ble rapportert hos mer enn 50 % av pasientene i kliniske studier som involverte MabThera intravenøs formulering, og ble i hovedsak sett ved den første infusjonen, vanligvis i løpet av den første eller de to første timene. Disse symptomene bestod i hovedsak av feber, frysninger og stivhet. Andre symptomer inkluderte rødme, angioødem, bronkospasme, oppkast, kvalme, urtikaria/utslett, fatigue (utmattelse), hodepine, irritasjon i hals, rhinitt, pruritus, smerter, takykardi, hypertensjon, hypotensjon, dyspné, dyspepsi, asteni og tegn på tumorlyse syndrom. Alvorlig infusjonsrelaterte reaksjoner (som bronkospasme, hypotensjon) oppstod i

opptil 12 % av tilfellene. Ytterligere reaksjoner som ble rapportert i noen av tilfellene var myokard infarkt, atrieflimmer og pulmonært ødem og akutt reversibel trombocytopeni. Forverring av eksisterende hjertesykdom som angina pectoris eller kongestiv hjertesvikt eller andre alvorlige hjertelidelser (hjertesvikt, myokard infarkt, atrieflimmer) pulmonært ødem, multiorgansvikt, tumorlysesyndrom, cytokin frigjøringssyndrom, nyresvikt og respirasjonssvikt ble rapportert med lavere eller ukjent frekvens. Insidensen av infusjonsrelaterte symptomer gikk vesentlig ned ved etterfølgende intravenøse infusjoner og er < 1 % av pasientene ved den åttende syklusen av MabThera (inneholdende) behandling.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Infeksjoner

MabThera induserer B-celle uttømming hos omtrent 70-80 % av pasientene, men var assosiert med reduserte serum immunoglobuliner hos kun et fåtall av pasientene.

Lokalisert candidainfeksjon og herpes zoster ble rapportert med høyere insidens i MabThera-armen i randomiserte studier. Alvorlige infeksjoner ble rapportert hos omtrent 4 % av pasientene behandlet med MabThera som monoterapi. Høyere frekvenser av infeksjoner totalt, inkludert grad 3 og 4 infeksjoner, ble observert under MabThera vedlikeholdsbehandling opptil 2 år sammenlignet med observasjon. Det var ingen kumulativ toksisitet med tanke på infeksjoner rapportert i løpet av en 2 års behandlingsperiode. I tillegg er andre alvorlige virusinfeksjoner, enten nye, reaktiverte eller forverrede hvor noen var dødelige, rapportert ved MabThera-behandling. Flertallet av pasientene har fått MabThera i kombinasjon med kjemoterapi eller som en del av hematopoetisk stamcelle- transplantasjon. Eksempler på slike alvorlige virusinfeksjoner er infeksjoner forårsaket av herpes virus (cytomegalovirus, varicella zoster virus og herpes simplex virus), JC virus (PML) og hepatitt C virus. I kliniske studier er det også rapportert tilfeller av dødelig PML som har oppstått etter sykdomsprogresjon og rebehandling. Tilfeller av hepatitt B-reaktivering er rapportert, flertallet var hos pasienter som fikk MabThera i kombinasjon med cytotoksisk kjemoterapi. Progresjon av Kaposis sarkom er sett hos pasienter behandlet med MabThera som har eksisterende Kaposis sarkom. Disse tilfellene oppstod ved ikke godkjente indikasjoner, og flertallet av pasientene var HIV positive.

Hematologiske bivirkninger

I kliniske studier der MabThera ble gitt i 4 uker, forekom hematologiske abnormaliteter hos en liten del av pasientene og var oftest milde og forbigående. Alvorlig ( grad 3 og 4) nøytropeni ble rapportert hos 4,2 % av pasientene, alvorlig anemi ble rapportert hos 1,1 % av pasientene og alvorlig trombocytopeni ble rapportert hos 1,7 % av pasientene. Ved MabThera vedlikeholdsbehandling i opptil 2 år ble leukopeni (5 % vs. 2 %, grad 3/4) og nøytropeni (10 % vs. 4 %, grad 3/4) rapportert med høyere frekvens sammenlignet med observasjon. Insidensen av trombocytopeni var lav (< 1 %, grad 3/4) og var ikke ulik i behandlingsarmene. I løpet av behandlingstiden i studier med MabThera i kombinasjon med kjemoterapi ble grad 3/4 leukopeni (R-CHOP 88 % vs. CHOP 79 %) og nøytropeni (R-CVP 24 % vs. CVP 14 %; R-CHOP 97 % vs. CHOP 88 %) vanligvis rapportert med høyere frekvens sammenlignet med kjemoterapi alene. De høyere insidensene av nøytropeni hos pasienter behandlet med MabThera og kjemoterapi var imidlertid ikke assosiert med en høyere insidens av infeksjoner og parasittære sykdommer sammenlignet med pasienter behandlet med kjemoterapi alene, og nøytropenien ble ikke forlenget i MabThera-gruppen. Det ble ikke rapportert om forskjell i insidensen av anemi. Det ble rapportert om noen tilfeller av sent forekommende nøytropeni som oppstod mer enn fire uker etter den siste infusjonen av MabThera.

I studier av MabThera hos pasienter med Waldenstrøms makroglobulinemi ble det sett forbigående økninger i serum IgM nivåer etter behandlingsstart, noe som kan være assosiert med hyperviskositet og relaterte symptomer. Den forbigående IgM økningen gikk vanligvis tilbake til minst baseline nivå i løpet av 4 måneder.

Kardiovaskulære bivirkninger

I kliniske studier med MabThera som monoterapi ble kardiovaskulære bivirkninger rapportert hos 18,8 % av pasientene. De hyppigst rapporterte bivirkningene var hypotensjon og hypertensjon. Tilfeller av arrytmier grad 3 eller 4 (inkludert ventrikulær og supraventrikulær takykardi) og angina

pectoris under infusjon ble rapportert. Under vedlikeholdsbehandling var insidensen av grad 3 til 4 hjertesykdommer sammenlignbar mellom pasienter behandlet med MabThera og observasjon. Hjertebivirkninger ble rapportert som alvorlige bivirkninger (inkludert atrieflimmer, myokard infarkt, venstre ventrikkelsvikt, myokard iskemi) hos 3 % av pasientene behandlet med MabThera sammenlignet med < 1 % av pasientene under observasjon. I studier som evaluerte MabThera i kombinasjon med kjemoterapi var insidensen av grad 3 og 4 hjertearrytmier, i hovedsak supraventrikulære arrytmier som takykardi og atrieflimmer, høyere i R-CHOP gruppen (14 pasienter, 6,9 %) sammenlignet med CHOP gruppen (3 pasienter, 1,5 %). Alle disse arrytmiene oppstod i sammenheng med MabThera infusjonen eller var forbundet med predisponerte tilstander som feber, infeksjon, akutt hjerteinfarkt eller pre-eksisterende respiratorisk og kardiovaskulær sykdom. Det ble ikke observert noen forskjell mellom R-CHOP og CHOP gruppene i insidensen av andre grad 3 og 4 hjertesykdommer inkludert hjertesvikt, myokardsykdom og manifestasjoner av koronarsykdom.

Respirasjonssystemet

Tilfeller av interstitiell lungesykdom, enkelte med fatalt utfall, har blitt rapportert.

Nevrologiske lidelser

I løpet av behandlingsperioden (induksjons behandlingsfase bestående av R-CHOP for høyst åtte sykluser) opplevde 4 pasienter (2 %) som ble behandlet med R-CHOP, alle med kardiovaskulære risikofaktorer, tromboembolisk cerebrovaskulære hendelser i løpet av den første behandlingssyklusen. Det var ingen forskjell mellom behandlingsgruppene i insidensen av andre tromboemboliske hendelser. I motsetning hadde tre pasienter (1,5 %) cerebrovaskulære hendelser i CHOP gruppen. Alle tilfellene oppstod i oppfølgingsperioden.

Tilfeller av posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES) / reversibel posterior leukoencefalopati syndrom (RPLS) er rapportert. Tegn og symptomer inkluderte synsforstyrrelser, hodepine, kramper og forandret mental status, med eller uten assosiert hypertensjon. En PRES/RPLS diagnose må bekreftes med bilder av hjernen. De rapporterte tilfellene hadde kjente risikofaktorer for PRES/RPLS, inkludert pasientens underliggende sykdom, hypertensjon, immunsuppressiv behandling og/eller kjemoterapi.

Gastrointestinale sykdommer

Det har blitt observert gastrointestinale perforasjoner, som i noen tilfeller medførte dødsfall, hos pasienter som fikk MabThera for behandling av Non-Hodgkins lymfom (NHL). I flertallet av disse tilfellene ble MabThera gitt sammen med kjemoterapi.

IgG-nivåer

I den kliniske studien som evaluerte MabThera vedlikeholdsbehandling ved residivert/refraktært follikulært lymfom, var median IgG-nivåer under nedre normalgrense (< 7g/l) etter induksjonsbehandling i både observasjons- og MabThera-gruppen. Median IgG-nivå økte senere i observasjonsgruppen og kom over nedre grense for normalverdier, men forble konstant i MabThera- gruppen. Andelen pasienter med IgG-nivåer under nedre normalgrense var rundt 60 % i MabThera- gruppen gjennom hele 2-årsperioden for behandling, mens den avtok i observasjonsgruppen (36 % etter 2 år).

Hud og underhudsykdommer:

Toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnson syndrom, noen med dødelig utfall, har blitt rapportert i svært sjeldne tilfeller.

Pasientsubpopulasjoner - MabThera som monoterapi

Eldre pasienter ( 65 år):

Insidensen av bivirkninger av alle grader og av bivirkninger grad 3 eller 4 var lik hos eldre pasienter sammenlignet med yngre pasienter (< 65 år).

”Bulky” sykdom:

Det var en høyere insidens av grad 3 og 4 bivirkninger hos pasienter med ”bulky” sykdom enn hos pasienter uten ”bulky” sykdom (25,6 % vs. 15,4 %). Insidensen av bivirkninger av alle grader var lik i disse to gruppene.

Gjentatt behandling:

Prosentandelen av pasienter som rapporterte bivirkninger ved gjentatt behandling med ytterligere MabThera kurer, var lik med prosentandelen av pasienter som rapporterte bivirkninger ved oppstartsbehandling (alle bivirkninger og bivirkninger grad 3/4) .

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Det er begrenset erfaring med høyere doser enn godkjent dose intravenøs MabThera formulering i kliniske studier hos mennesker. Den høyeste intravenøse dosen MabThera testet hittil i mennesker er 5000 mg (2250 g/m2), testet i en doseeskaleringsstudie hos pasienter med kronisk lymfatisk leukemi. Ingen sikkerhetsvarsler ut over de som er kjent ble identifisert.

Hvis pasienten får en overdose bør infusjonen avbrytes umiddelbart og pasienten bør overvåkes nøye.

Tre pasienter i MabThera subkutan formuleringsstudien SABRINA (BO22334), fikk utilsiktet subkutan formulering administrert intravenøst opp til en maksimal dose på 2780 mg rituksimab, uten noen uheldig effekt.

Pasienter som opplever overdose eller medisineringsfeil bør overvåkes nøye.

Etter markedsføring er det rapportert om fem tilfeller av overdosering med MabThera. Tre tilfeller hadde ingen rapporterte alvorlige hendelser. De to alvorlige hendelsene som ble rapportert, var influensalignende symptomer med en dose på 1,8 g rituksimab og dødelig respirasjonssvikt med en dose på 2 g med rituksimab.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: antineoplastiske midler, monoklonale antistoffer, ATC-kode: L01X C02

MabThera subkutan formulering inneholder rekombinant humant hyaluronidase (rHuPH20), et enzym som brukes til å øke spredning og absorpsjon av samtidig administrerte substanser når det gis subkutant.

Rituksimab bindes spesifikt til det transmembrane antigenet, CD20, et ikke-glykosylert fosfoprotein som er lokalisert på pre-B og modne B-lymfocytter. Antigenet uttrykkes på > 95 % av alle B-celle non-Hodgkins lymfomer.

CD20 finnes på både normale og maligne B-celler, men ikke på hematopoetiske stamceller, pro-B-celler, normale plasmaceller eller annet normalt vev. Dette antigen internaliseres ikke etter antistoffbinding og avgis ikke fra celleoverflaten. CD20 sirkulerer ikke i plasma som et fritt antigen og konkurrerer således ikke om antistoffbindingen.

Rituksimab's Fab-domene bindes til CD20-antigenetB-lymfocytter og Fc-domenet kan rekruttere immune effektorfunksjoner til å mediere B-celle lysering. Mulige mekanismer for effektor-mediert celle lysering inkluderer komplementavhengig cellulær cytotoksisitet (CDC) som et resultat av C1q binding, og antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) mediert ved en eller flere Fc-reseptorer på overflaten av granulocytter, makrofager og NK-celler. Det er også vist at rituksimab bundet til CD 20-antigenetB-lymfocytter kan indusere celledød via apoptose.

Antall perifere B-celler falt under normalverdi etter den første dosen med MabThera. Hos pasienter behandlet for hematologiske maligniteter begynte B-celle bedringen etter 6 måneder. B-cellenivåene var generelt normalisert innen 12 måneder etter avsluttet behandling, selv om det for noen pasienter kunne ta lengre tid (opp til en median bedringstid på 23 måneder etter induksjonsbehandling). Hos pasienter med revmatoid artritt ble det observert umiddelbar uttømming

av B-celler i perifert blod etter to infusjoner med 1000 mg MabThera, gitt med 14 dagers mellomrom. Antall perifere B-celler i blod begynner å øke fra uke 24 og tegn på gjenopprettet normalpopulasjon er sett hos de fleste pasientene ved uke 40, enten MabThera ble gitt som monoterapi eller i kombinasjon med metotreksat.

Klinisk erfaring med MabThera subkutan formulering ved Non-Hodgkins lymfom

Kliniske erfaring med MabThera subkutan formulering ved Non-Hodgkins lymfom er basert på data fra en klinisk fase III studie (SABRINA BO22334) hos pasienter med follikulært lymfom (FL) og en fase Ib dose-funn / dose-bekreftelse studie (SparkThera BP22333) hos pasienter med FL. Resultater fra studien BP22333 er presentert i pkt. 5.2.

Studie BO22334 (SABRINA)

En to-trinns fase III, internasjonal, multisenter, randomisert, kontrollert, åpen studie ble utført hos pasienter med tidligere ubehandlet follikulært lymfom, for å undersøke non-inferiority av den farmakokinetiske profilen, sammen med effekt og sikkerhet av MabThera subkutan formulering i kombinasjon med CHOP eller CVP versus MabThera intravenøs formulering i kombinasjon med CHOP eller CVP.

Hensikten med det første stadiumet var å fastslå hvilken rituksimab subkutan dose som resulterte i

serum Ctrough-nivå sammenlignbare med MabThera intravenøs formulering, når den ble gitt som en del av induksjonsbehandling hver 3. uke (se pkt. 5.2). Stadium I inkluderte tidligere ubehandlede

pasienter (n=127) med CD20-positive, follikulære lymfomer (FL) grad 1, 2 eller 3a.

Målet med stadium II var å innhente ekstra effekt- og sikkerhetsdata for subkutan rituksimab sammenlignet med intravenøs rituksimab med 1400 mg subkutan dose etablert i stadium I. Tidligere ubehandlede pasienter med CD20-positive, follikulære lymfomer grad 1, 2 eller 3a (n=283) ble inkludert i stadium II.

Det generelle studiedesignet var identisk for begge stadier og pasientene ble randomisert inn i følgende to behandlingsgrupper:

MabThera subkutan formulering (n = 205): første syklus MabThera intravenøs formulering pluss 7 sykluser av MabThera subkutan formulering i kombinasjon med opptil 8 sykluser CHOP

eller CVP kjemoterapi administrert hver 3. uke.

MabThera intravenøs formulering ble brukt ved standard dose på 375 mg/m2 kroppsoverflate. MabThera subkutan formulering ble gitt som en fast dose på 1400 mg.

Pasientene som oppnådde i det minste partiell respons (PR) ble inkludert i MabThera subkutan formulering vedlikeholdsbehandling én gang hver 8. uke i 24 måneder.

MabThera intravenøs formulering (n = 205): 8 sykluser med MabThera intravenøs formulering i kombinasjon med opptil 8 sykluser med CHOP eller CVP kjemoterapi administrert hver 3. uke. MabThera intravenøs formulering ble brukt ved standard dose på 375 mg/m2.

Pasientene som oppnådde i det minste PR ble inkludert i MabThera intravenøs formulering vedlikeholdsbehandling én gang hver 8. uke i 24 måneder.

De totale responsrate punktestimatene i den samlede analysen av 410 pasienter fra fase I og fase II i SABRINA-studien er vist i tabell 2.

Tabell 2 SABRINA (BO22334) responsrate punktestimater (i populasjonen der behandling var hensiktsmessig [“ITT-populasjonen”])

 

 

Samlet 1 og 2

 

 

 

n = 410

 

 

 

 

 

 

 

Rituksimab

 

Rituksimab subkutan

 

 

intravenøs

 

 

 

 

formulering

 

 

formulering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

punktestimat

84,4% (173/205)

 

83,4% (171/205)

ORR

 

 

 

 

95% KI

[78,7%, 89,1%]

 

[77,6%, 88,2%]

 

 

 

 

 

 

 

 

punktestimat

31,7% (65/205)

 

32,7% (67/205)

CRR

 

 

 

 

95% KI

[25,4%, 38,6%]

 

[26,3%, 39,6%]

 

 

 

 

 

 

 

ORR: total responsrate CRR: komplett responsrate

Utforskende analyser viste at responsrater blant undergrupper med hensyn til BSA, kjemoterapi og kjønn, ikke var særlig forskjellig fra ITT-populasjonen.

Immunogenisitet

Data fra utviklingsprogrammet for MabThera subkutan formulering indikerer at dannelsen av anti-rituksimab antistoffer (HACAs) etter subkutan administrering er sammenlignbar med det som observeres etter intravenøs administrering. I SABRINA studien (BO22334) var forekomsten av behandlingsutløst/forhøyet anti-rituksimab antistoffer i den subkutane gruppen lav og tilsvarende den som ble observert i den intravenøse gruppen (henholdsvis 2 % vs. 1 %). Forekomsten av behandlingsutløst/forhøyetanti-rHuPH20 antistoffer var 6 % i den intravenøse -gruppen sammenlignet med 9 % i den subkutane gruppen og ingen av pasientene som testet positivt for anti-rHuPH20 antistoffer testet positivt for nøytraliserende antistoffer. Forekomsten av anti-rituksimab eller anti- rHuPH20 antistoffer hadde ingen åpenbar påvirkning på sikkerhet eller effekt.

Den totale andelen av pasienter funnet å ha anti-rHuPH20 antistoffer holdt seg stort sett konstant i løpet av oppfølgingsperioden i begge kohorter. Den kliniske relevansen av utviklingen av HACAs eller anti-rHuPH20 antistoffer etter behandling med MabThera subkutan formulering er ikke kjent. Forekomsten av anti-rituksimab eller anti-rHuPH20 antistoffer hadde ingen åpenbar påvirkning på sikkerhet eller effekt (SABRINA).

Klinisk erfaring med MabThera konsentrat til infusjonsvæske ved Non-Hodgkins lymfom

Follikulært lymfom

Oppstartbehandling, i kombinasjon med kjemoterapi

I en åpen, randomisert klinisk studie, ble 322 tidligere ubehandlede pasienter med follikulært lymfom randomisert til behandling med enten CVP kjemoterapi (cyklofosfamid 750 mg/m2, vinkristin

1,4 mg/m2 opptil 2 mg på dag 1, og prednisolon 40 mg/m2/dag på dag 1-5) hver 3. uke i 8 sykluser, eller MabThera 375 mg/m2 i kombinasjon med CVP (R-CVP). MabThera ble administrert på første dag i hver behandlingssyklus. Til sammen 321 pasienter (162 R-CVP, 159 CVP) fikk behandling og inngikk i analysen for effekt. Median tid for oppfølging av pasientene var 53 måneder. R-CVP ga et signifikant bedre resultat enn CVP for det primære endepunkt, som var tid til behandlingssvikt (27 måneder vs. 6,6 måneder, p < 0,0001, log-rank test). Andelen pasienter med tumor-respons (CR, CRu, PR) var signifikant høyere (p < 0,0001 Chi Square test) i R-CVP gruppen (80,9 %) enn i CVP-gruppen (57,2 %). Behandling med R-CVP forlenget signifikant tid til sykdomsprogresjon eller død sammenlignet med CVP, respektive 33,6 måneder og 14,7 måneder (p < 0,0001, log-rank test).

Median responsvarighet var 37,7 måneder i R-CVP gruppen mens den var 13,5 måneder i CVP- gruppen (p < 0,0001, log rank test).

Differansen mellom behandlingsgruppene med hensyn på total overlevelse viste en signifikant klinisk differanse (p=0,029, log rank test stratifisert etter senter): overlevelse ved 53 måneder var 80,9 % for pasienter i R-CVP gruppen sammenlignet med 71,1 % for pasienter i CVP gruppen.

Resultater fra tre andre randomiserte studier med MabThera i kombinasjon med andre kjemoterapiregimer enn CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferon-α) har også vist signifikant forbedring i responsrate, tidsavhengige parametere og for total overlevelse. Nøkkelresultater fra alle fire studiene er oppsummert i tabell 3.

Tabell 3 Oppsummering av nøkkelresultater fra fire randomiserte fase III studier som evaluerer nytteverdien av MabThera i kombinasjon med forskjellige kjemoterapiregimer ved follikulært lymfom.

 

Behandling,

Median

 

KR,

Median

OS

Studie

oppfølging,

ORR, %

TTF/PFS/ EFS

rater,

n

%

 

måneder

 

mnd.

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Median TTP:

53-mnd

M39021

CVP, 159

14,7

71.1

R-CVP, 162

33,6

80.9

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

p=0,029

 

 

 

 

 

Median TTF: 2,6

18-mnd

 

CHOP, 205

 

 

 

 

 

år

GLSG’00

R-CHOP,

Ikke nådd

 

 

p =

 

 

 

 

p < 0,001

 

 

 

 

 

0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

48-mnd

 

MCP, 96

 

Median PFS: 28,8

OSHO-39

Ikke nådd

R-MCP, 105

 

 

p < 0,0001

p =

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0096

 

CHVP-IFN,

 

 

 

 

42-mnd

 

 

 

 

Median EFS: 36

 

 

FL2000

ikke nådd

R-CHVP-

 

 

p < 0,0001

p =

 

IFN, 175

 

 

 

 

 

 

 

 

0,029

 

 

 

 

 

 

EFS – hendelsesfri

overlevelse

 

 

 

 

 

TTP – tid til progresjon

 

 

 

 

 

PFS – progresjonsfri overlevelse

 

 

 

 

 

TTF – tid til behandlingssvikt

 

 

 

 

 

OS rater – overlevelsesrater ved analysetidspunktet

 

 

 

 

Vedlikeholdsbehandling

 

 

 

 

 

Tidligere ubehandlet follikulært lymfom

I en prospektiv, åpen, internasjonal, multisenter fase III studie, mottok 1193 pasienter med tidligere ubehandlet, utbredt follikulært lymfom induksjonsbehandling med R-CHOP (n = 881), R-CVP

(n = 268) eller R-FCM (n = 44), ihht. studielegens valg. Totalt 1078 pasienter responderte på induksjonsbehandlingen, hvorav 1018 ble randomisert til MabThera vedlikeholdsbehandling (n = 505) eller observasjon (n = 513). De to behandlingsgruppene var godt balansert med hensyn til sykdomsstatus og andre karakteristika ved studiestart. MabThera vedlikeholdsbehandling besto av MabThera infusjon på 375 mg/m2 kroppsoverflate, gitt én gang hver 2. måned inntil sykdomsprogresjon eller i en maksimumsperiode på 2 år.

Etter en median observasjonstid på 25 måneder fra randomisering, ga MabThera vedlikeholdsbehandling, sammenlignet med observasjon alene, en klinisk relevant og statistisk

signifikant forbedring i det primære endepunktet, utprøvervurdert progresjonsfri overlevelse (PFS), hos pasienter med tidligere ubehandlet follikulært lymfom (tabell 4).

Også for de sekundære endepunktene ”event-free survival” (EFS), tid til neste lymfombehandling (”time to next anti-lymphoma treatment –TNLT”) tid til neste kjemoterapi (TNCT) og total responsrate (ORR) ble det funnet signifikant nytte av vedlikeholdsbehandling med MabThera (tabell 4). Resultatet av den primære analysen ble bekreftet med lengre oppfølging (median observasjonstid: 48 måneder), og har blitt lagt til tabell 4 for å vise sammenligningen mellom 25 og 48 måneders oppfølgingsperioder.

Tabell 4 Vedlikeholdsfase: oversikt over effekt-resultater av MabThera vs. observasjon etter 48 måneder median oberveringstid (sammenlignet med resultatet av den primære analysen på 25 måneder median observasjonstid)

 

Observasjon

MabThera

Log-rank p-

Risikoreduksjon

 

n = 513

n = 505

verdi

 

Primær effekt

 

 

 

 

PFS (median)

48,4 måneder

NR

< 0,0001

45 %

 

(NR)

(NR)

(< 0,0001)

(50 %)

Sekundær effekt

 

 

 

 

EFS (median)

47,6 måneder

NR

< 0,0001

42 %

 

(37,8 måneder)

(NR)

(< 0,0001)

(46 %)

OS (median)

NR

NR

0,9298

- 2 %

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

11 %

TNLT (median)

60,2 måneder

NR

< 0,0001

39 %

 

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39 %)

TNCT (median)

NR

NR

0,0006

34 %

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40 %)

ORR*

60,7 %

79,0 %

<0,0001#

OR = 2,43

 

(55,0 %)

(74,0 %)

(< 0,0001)

(OR = 2,33)

Total Respons

52,7 %

72,2 %

<0,0001

OR = 2,34

(CR/CRu) rate*

(47,7 %)

(66,8 %)

(< 0,0001)

OR = 2,21)

 

 

 

 

 

*Ved slutten av vedlikehold/observasjon; # p-verdier fra chi-kvadrat test.

Verdier i parentes tilsvarer 25 måneders median observasjonstid (primær analyse). Verdier utenfor parentes tilsvarer 48 måneders median observasjonstid (oppdatert analyse).

PFS: progression-free survival (progressjonsfri overlevelse); EFS: event-free survival (hendelsesfri overlevelse); OS: overall survival (total overlevelse); TNLT: time to next anti-lymphoma treatment (tid før neste anti-lymfom-behandling); TNCT: Time to next chemotherapy treatment (tid før neste kjemoterapibehandling); ORR: overall response rate (total responsrate): NR: Not Reachable at time of clinical cut-off (ikke tilgjengelig ved klinisk cut-off); OR: odds ratio.

MabThera vedlikeholdsbehandling ga konsistent nytte i alle de forhåndsdefinerte testede undergruppene: kjønn (mann, kvinne), alder ( 60 år, >= 60 år), FLIPI score (<=1, 2 eller >=3), induksjonsbehandling (R-CHOP, R-CVP eller R-FCM) og uavhengig av grad av respons ved induksjonsbehandlingen (CR, CRu eller PR). Undersøkende analyser av nytten av vedlikeholdsbehandling viste en mindre uttalt effekt hos eldre pasienter (> 70 år), imidlertid var antall deltagende i denne studien få.

Residivert/refraktært follikulært lymfom

I en prospektiv, åpen, internasjonal multisenter fase III studie ble 465 pasienter med residivert/refraktært follikulært lymfom i første omgang randomisert til induksjonsterapi med enten CHOP (cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednisolon; n=231) eller MabThera pluss CHOP (R- CHOP; n=234). De to behandlingsgruppene var godt balansert med hensyn på “baseline” karakteristikker og sykdomsstatus. Totalt 334 pasienter som oppnådde komplett eller partiell remisjon etter induksjonsterapi ble i neste omgang randomisert til MabThera vedlikeholdsbehandling (n=167) eller observasjon (n = 167). Vedlikeholdsbehandling med MabThera besto av en enkelt infusjon MabThera 375 mg/m2 kroppsoverflateareal hver 3. måned til sykdomsprogresjon, eller i en maksimumsperiode på 2 år.

Den endelige effektanalysen inkluderer alle pasienter randomisert i begge faser av studien. Etter en median observasjonsperiode på 31 måneder for pasienter randomisert i induksjonsfasen, forbedret R-CHOP signifikant utfallet hos pasienter med residivert/refraktært follikulært lymfom sammenlignet med CHOP (se tabell 5).

Tabell 5 Induksjonsfase: Oversikt over effektresultater for CHOP versus R-CHOP (median observasjonsperiode 31 måneder)

 

CHOP

R-CHOP

p-verdi

Risikoreduksjon1)

Primære

 

 

 

 

endepunkt

 

 

 

 

ORR2)

74 %

87 %

0,0003

n.a.

CR2)

16 %

29 %

0,0005

n.a.

PR2)

58 %

58 %

0,9449

n.a.

1)Estimatene ble kalkulert med hasard ratio

2)Siste tumorrespons vurdert av utprøver. Den “primære” statistiske testen for “respons” var trendanalyse av CR versus PR versus ikke-respons (p < 0,0001).

Forkortelser: NA, not available/ikke tilgjengelig; ORR, overall response rate/total responsrate; CR, complete response/komplett respons; PR, partial respone/partiell respons.

For pasienter som ble randomisert til vedlikeholdsfasen i studien, var median observasjonstid 28 måneder fra randomisering. Vedlikeholdsbehandling med MabThera ga en klinisk relevant og statistisk signifikant forbedring i parameter for primært endepunkt, PFS (tid fra vedlikeholdsbehandling til residiv, sykdomsprogresjon eller død) sammenlignet med observasjon alene (p < 0,0001 log-rank test). Median PFS var 42,2 måneder i MabThera-gruppen sammenlignet med 14,3 måneder i observasjonsgruppen. Ved bruk av cox regresjonsanalyse, ble risiko for opplevd progressiv sykdom eller død redusert med 61 % med MabThera vedlikeholdsbehandling sammenlignet med observasjon (95 % KI; 45 %-72 %). Kaplan-Meier estimert progresjonsfrie rater ved 12 måneder var 78 % i MabThera vedlikeholdsgruppen versus 57 % i observasjonsgruppen. En analyse av total overlevelse bekreftet den signifikante nytteverdien av MabThera vedlikehold framfor observasjon

(p = 0,0039 log- rank test). MabThera vedlikeholdsbehandling reduserte risiko for død med 56 % (95 % KI; 22 % - 75 %).

Tabell 6 Vedlikeholdsfase: Oversikt over effektresultater for MabThera versus observasjon (median observasjonstid 28 måneder)

Effekt parametere

Kaplan-Meier estimat av

Risiko

 

median tid til hendelse (måneder)

reduksjon

 

Observasjon

MabThera

Log-Rank

 

 

(n = 167)

(n = 167)

p-verdi

 

Progresjonsfri overlevelse (PFS)

14,3

42,2

<0,0001

61 %

 

 

 

 

 

Total overlevelse (OS)

NR

NR

0,0039

56 %

 

 

 

 

 

Tid til ny lymfombehandling

20,1

38,8

<0,0001

50 %

Sykdomsfri overlevelse a

16,5

53,7

0,0003

67 %

 

 

 

 

 

Subgruppe analyser

 

 

 

 

PFS

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

<0,0001

71 %

R-CHOP

22,1

51,9

0.0071

46 %

CR

14,3

52,8

0,0008

64 %

PR

14,3

37,8

<0,0001

54 %

OS

 

 

 

 

CHOP

NR

NR

0,0348

55 %

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56 %

NR: not reached/ikke nådd; a: kun relevant for pasienter med komplett remisjon

Nytteverdien av MabThera vedlikeholdsbehandling ble bekreftet i alle subgruppeanalysene, uavhengig av induksjonsregime (CHOP eller R-CHOP) eller kvalitet på respons ved induksjonsterapi (komplett eller partiell remisjon) (tabell 6). MabThera vedlikeholdsbehandling ga en signifikant forlengelse av median PFS både hos pasienter som responderte på induksjonsbehandling med CHOP (median PFS 37,5 måneder versus 11,6 måneder, p < 0,0001) og de som responderte på R-CHOP induksjon (median PFS 51,9 måneder versus 22,1 måneder, p < 0,0071). Selv om subgruppene var små, ga MabThera vedlikeholdsbehandling en signifikant nytte i form av total overlevelse hos pasienter som responderte på CHOP og hos pasienter som responderte på R-CHOP, men en lengre oppfølgingsperiode er nødvendig for å bekrefte denne observasjonen.

Diffuse, store B-celle non-Hodgkins lymfom

I en randomisert, åpen studie fikk totalt 399 tidligere ubehandlede eldre pasienter (alder 60 til 80 år) med diffus storcellet B-celle lymfomer standard CHOP kjemoterapi (cyklofosfamid 750 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 opp til maksimum 2 mg på dag 1, og prednisone

40 mg/m2/dag på dagene 1-5) hver 3. uke i åtte sykluser, eller MabThera 375 mg/m2 pluss CHOP (R-CHOP). MabThera ble administrert på første dag av behandlingssyklus.

Effektanalysen ved studieslutt inkluderte alle randomiserte pasienter (197 CHOP, 202 R-CHOP), og hadde en median oppfølgingstid på ca. 31 måneder. De to behandlingsgruppene var godt balansert med hensyn på sykdomskarakteristikker og sykdomsstatus ved studiestart. Sluttanalysen bekreftet at R-CHOP behandling var forbundet med en klinisk relevant og statistisk signifikant forbedring av hendelses-fri overlevelse (det primære effektparameter, hvor hendelser var dødsfall, residiv eller progresjon av lymfomer, eller iverksettelse av ny anti-lymfom behandling) (p=0,0001) Kaplan Meier estimater for gjennomsnittlig varighet av hendelsesfri overlevelse var 35 måneder i R-CHOP armen sammenlignet med 13 måneder i CHOP-armen, hvilket representerer en risikoreduksjon på 41 %. Ved 24 måneder var estimatene for total overlevelse 68,2 % i R-CHOP armen sammenlignet med 57,4 % i CHOP-armen. En påfølgende analyse av varighet for total overlevelse, utført etter en gjennomsnittlig

oppfølgingstid på 60 måneder, bekreftet at behandling med R-CHOP var bedre enn behandling med CHOP (p=0,0071), med en risikoreduksjon på 32 %.

Analyse av alle sekundere parametere (responsrater, progresjonfri overlevelse, sykdomsfri overlevelse, responsvarighet) verifiserte behandlingseffekten av R-CHOP sammenlignet med CHOP. Fullstendig responsrate etter 8 sykluser var 76,2 % i R-CHOP gruppen og 62,4 % i CHOP gruppen (p=0,0028). Risiko for sykdomsprogresjon ble redusert med 46 % og risiko for residiv med 51 %.

I alle pasientundergrupper (kjønn, alder, aldersjustert IPI, Ann Arbor stadium, ECOG, β2 mikroglobulin, LDH, albumin, B-symptomer, ”bulky” sykdom, ekstranodale knuter, benmargs involvering) var risiko rater for hendelsesfri overlevelse og total overlevelse (R-CHOP sammenlignet med CHOP) mindre enn henholdsvis 0,83 og 0,95. R-CHOP ble forbundet med bedre resultat både for høyrisiko og lavrisiko pasienter i henhold til aldersjustert IPI.

Kliniske laboratoriefunn

Av 67 pasienter som ble vurdert for human anti-mus antistoff (HAMA) ble det ikke observert utvikling av antistoff. Av 356 pasienter som ble vurdert for human anti-kimerisk antistoff (HACA), var 1,1 % (4 pasienter) positive.

Pediatrisk populasjon

De europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med rituksimab i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved follikulært lymfom. Se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Farmakokinetikken til rituksimab etter administrering av en enkeltdose MabThera subkutan 375 mg/m2, 625 mg/m2 og 800 mg/m2 ble sammenlignet med MabThera intravenøs 375 mg/m2 hos pasienter med follikulært lymfom (FL) . Etter subkutan administrering er absorpsjonen av rituksimab treg, og oppnådde maksimal konsentrasjon ca. 3 dager etter administrering. Basert på popPK-analyse ble absolutt biotilgjengelighet estimert til 71 %. Rituksimab-eksponering økte proporsjonalt med dosen i doseringsområdet 375 mg/m2 til 800 mg/m2 subkutan. Farmakokinetiske parametere som clearance, distribusjonsvolum og halveringstid var sammenlignbare for begge formuleringer.

Studie BP22333 (SparkThera)

En to-trinns fase Ib studie for å undersøke farmakokinetikk, sikkerhet og toleranse av MabThera subkutan formulering hos pasienter med FL som en del av vedlikeholdsbehandling.

I stadium II ble MabThera subkutan formulering ved en fast dose på 1400 mg gitt som subkutan injeksjon under vedlikeholdsbehandling, etter minst én syklus av MabThera intravenøs formulering til FL-pasienter som tidligere hadde respondert på MabThera intravenøs formulering i induksjon.

Sammenligning av anslått median Cmax verdier for MabThera subkutan formulering og intravenøs formulering er oppsummert i tabell 7.

Tabell 7: Studie BP22333 (SparkThera): Absorbsjon – Farmakokinetiske parametere av MabThera subkutant sammenlignet med MabThera intravenøst

 

MabThera

MabThera

 

subkutant

intravenøst

Anslått median Cmax

(q2m) mikrog/ml

 

 

Anslått median Cmax

(q3m) mikrog/ml

 

 

Median for tmax ved MabThera subkutan formulering var ca. 3 dager som er sammenlignbar med tmax ved intravenøs formulering oppnådd ved eller nærme infusjonsslutt.

Studie BO22334 (SABRINA)

MabThera subkutan formulering ved en fast dose på 1400 mg ble administrert subkutant i 6 sykluser under induksjon ved tre-ukers intervaller, etter den første syklusen av MabThera intravenøs formulering på tidligere ubehandlede FL-pasienter i kombinasjon med kjemoterapi. Serum rituksimab Cmax ved syklus 7 var lik for de to behandlingsgruppene, med geometrisk gjennomsnitt

(CV %)-verdier på henholdsvis 250,63 (19,01) mikrog/ml og 236,82 (29,41) mikrog/ml for intravenøse og subkutane formuleringer, med resulterende geometriske gjennomsnittlig ratio på (Cmax, s.c./Cmax, i.v.) på 0,941 (90 % KI: 0,872, 1,015).

Distribusjon/Eliminasjon

Geometrisk gjennomsnitt Ctrough og geometrisk gjennomsnitt AUCτ fra BP22333 og BO22334 studiene er oppsummert i tabell 8.

Tabell 8: Distribusjon/Eliminasjon - Farmakokinetiske parametere for MabThera subkutant sammenlignet med MabThera intravenøst

Studie BP22333 (SparkThera)

 

Geometrisk

Geometrisk

Geometrisk

Geometrisk

 

gjennomsnitt

gjennomsnitt

gjennomsnitt

gjennomsnitt

 

Ctrough (q2m)

Ctrough (q3m)

AUCτ

AUCτ

 

mikrog/ml

mikrog/ml

syklus 2 (q2m)

syklus 2 (q3m)

 

 

 

mikrog.dag/ml

mikrog.dag/ml

MabThera

32,2

12,1

subkutan

 

 

 

 

formulering

 

 

 

 

MabThera

25,9

10,9

intravenøs

 

 

 

 

formulering

 

 

 

 

Studie BO22334 (SABRINA)

 

 

 

 

 

 

 

Geometrisk gjennomsnitt

Geometric gjennomsnitt

 

Ctrough verdier ved pre-dose

AUC verdier ved pre-dose

 

syklus 8

 

syklus 7

 

 

mikrog/ml

 

mikrog.dag/ml

 

MabThera

134,6

 

 

subkutan

 

 

 

 

formulering

 

 

 

 

MabThera

83,1

 

 

intravenøs

 

 

 

 

formulering

 

 

 

 

I en populasjonsfarmakokinetisk analyse av 403 follikulært lymfom-pasienter som fikk subkutan og/eller intravenøs MabThera, én eller flere infusjoner av MabThera monoterapi eller i kombinasjon med kjemoterapi, var populasjonsestimatene for uspesifikk “clearance” (CL1), initiale spesifikk “clearance” (CL2) sannsynligvis påvirket av B-celler eller tumorbyrde, og sentralt distribusjonsvolum henholdsvis 0,194 l/dag, 0,535 l/dag og 4,37 l/dag. Estimert median terminal halveringstid for MabThera subkutan formulering var 29,7 dager (variasjon 9,9 til 91,2 dager). Datasettet for analysen inneholdt 6003 kvantifiserbare prøver fra 403 pasienter som fikk administrert s.c. og/eller i.v. rituksimab i studiene BP22333 (3736 prøver fra 277 pasienter) og BO22334 (2267 prøver

from126 pasienter). Tjueni (0,48 %) observasjoner etter dosering (alle fra studien BP22333) var under målbart nivå. Det manglet ingen kovariante verdier med unntak av «baseline» B-celletall. «Baseline» tumorbelastning var kun tilgjengelig for studien BO22334.

Spesielle populasjoner

I den kliniske studien BO22334, ble det observert en effekt mellom kroppsstørrelse og eksponeringsraten rapportert i syklus 7 mellom rituksimab subkutan formulering på 1400 mg gitt hver

3. uke og rituksimab intravenøs formulering på 375 mg/m2 gitt hver 3. uke med Ctrough ratio på 2,29, 1,31, og 1,41 hos pasienter med henholdsvis lav, medium og høy BSA (lav BSA 1,70 m2, 1,70 m2 <

medium BSA < 1,90 m2, høy BSA 1,90 m2). Den korresponsderende AUCτ ratio var 1,66, 1,17 og 1,32.

Det var ingen tegn på klinisk relevante avhengigheter av rituksimab farmakokinetikk på alder og kjønn.

Anti-rituksimab antistoffer ble kun påvist hos 13 pasienter og resulterte ikke i noen klinisk relevant økning i steady-state clearance.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Rituksimab er vist å ha høy spesifisitet til CD20 antigenet på B-celler. Toksisitetsstudier hos cynomolgus aper har ikke vist andre effekter enn den forventede farmakologiske uttømming av B-celler i perifert blod og lymfevev.

Utviklingstoksisitetsstudier er gjennomført i cynomolgus aper i doser på opptil 100 mg/kg (behandling på gestasjonsdag 20-50) og har ikke vist tegn til toksisitet for fosteret på grunn av rituksimab. Det ble imidlertid observert doseavhengig farmakologisk uttømming av B-celler i lymfoide organer hos fostrene, som vedvarte postnatalt og var forbundet med en reduksjon i IgG-nivå hos de berørte nyfødte dyrene. Antall B-celler hos disse dyrene ble normalisert innen 6 måneder etter fødsel og svekket ikke reaksjonen på immunisering.

Standardtester for å undersøke mutagenisiteten er ikke utført, ettersom slike tester ikke er relevante for dette molekylet. Det er ikke gjennomført langtidsstudier på dyr for å fastslå det mutagene potensialet til rituksimab.

Det er ikke utført spesifikke studier for å fastslå effekten av rituksimab eller rHuPH20 på fertilitet. I generelle toksisitetsstudier i cynomolgus aper ble ingen skadelige effekter på reproduksjonorganer hos hanner eller hunner observert. I tillegg ble ingen effekt på sædkvalitet vist for rHuPH20.

I embryoføtale utviklingsstudier i mus, forårsaket rHuPH20 redusert fostervekst og implantasjonstap ved systemisk eksponering som tilsvarer høyere terapeutisk eksponering hos mennesker. Det er ingen bevis for dysmorfogenese (dvs. teratogenese) som følge av systemisk eksponering for rHuPH20.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Rekombinant human hyaluronidase (rHuPH20) L-histidin

L-histidinhydrokloridmonohydrat α,α-trehalosedihydrat

L-metionin Polysorbat 80

Vann til injeksjonsvæsker

6.2 Uforlikeligheter

Det er ikke observert uforlikeligheter mellom MabThera subkutan formulering og polypropylen eller polykarbonat sprøytemateriale eller overførings- og injeksjonsnåler i rustfritt stål og polyetylen «Luer cone» propper.

6.3 Holdbarhet

Uåpnet hetteglass 30 måneder.

Etter anbrudd

Så snart den er overført fra hetteglass til sprøyte er MabThera subkutan oppløsning fysikalsk og kjemisk stabil i 48 timer ved 2 0C – 8 0C og deretter 8 timer ved 30 °C i diffust dagslys.

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet brukes umiddelbart. Om løsningen ikke benyttes umiddelbart bør tilberedningen foregå under kontrollerte og validerte aseptiske forhold. Oppbevaringstid og oppbevaringsbetingelser før anvendelse er brukerens eget ansvar.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 0C – 8 0C). Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

Oppbevaringsbetingelser etter første anbrudd, se pkt. 6.3.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Fargeløst hetteglass (type I) med butylengummipropp, med aluminiumsforsegling og et rosa plast «flipp-off» lokk inneholdende 1400 mg/11,7 ml rituksimab.

Hver eske inneholder ett hetteglass.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

MabThera leveres i sterile, pyrogenfrie hetteglass uten konserveringsmiddel til engangsbruk. En avtagbar klistre-etikett, som spesifiserer styrke, administrasjonsvei og indikasjon, er inkludert på hetteglassene. Denne klistre-etiketten skal fjernes fra hetteglasset og settes på sprøyten før administrasjon. Følgende punkter bør overholdes nøye når det gjelder bruk og destruksjon av sprøyter og andre skarpe gjenstander til medisinsk bruk:

Kanyler og sprøyter bør aldri gjenbrukes

Kast alle brukte kanyler og sprøyter i en beholder for skarpe gjenstander (som er beregnet for skarpe gjenstander og som kan kastes direkte).

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/98/067/003

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 2. juni 1998

Dato for siste fornyelse: 2. juni 2008

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

MabThera 1600 mg injeksjonsvæske, oppløsning

2. KVALITATIV OG KVANITATIV SAMMENSETNING

Hver ml inneholder 120 mg rituksimab.

Hvert hetteglass inneholder 1600 mg/13,4 ml rituksimab.

Rituksimab er et kimært mus/humant monoklonalt antistoff fremstilt ved hjelp av genteknologi, som består av et glykosylert immunglobulin med humane IgG1 konstante regioner og murine lett-kjede og tung-kjede variable regionsekvenser. Antistoffet er produsert fra en mammalsk cellesuspensjonskultur (ovarieceller fra kinesisk hamster) og renset ved affinitetskromatografi og ionebytte, inkludert spesifikk viral inaktivering og renseprosedyrer.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning.

Klar til opaliserende, fargeløs til gulaktig oppløsning.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

MabThera i kombinasjon med kjemoterapi er indisert for voksne pasienter med tidligere ubehandlet og residiverende/refraktær kronisk lymfatisk leukemi (KLL). Det foreligger kun begrensede data vedrørende effekt og sikkerhet hos pasienter som tidligere er behandlet med monoklonale antistoffer inkludert MabThera, og hos pasienter refraktære overfor tidligere behandling med MabThera pluss kjemoterapi.

Se pkt. 5.1 for ytterligere informasjon.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

MabThera bør administreres under nøye oppsyn av erfarent helsepersonell og på en avdeling med fullt resuscitasjonsutstyr umiddelbart tilgjengelig (se pkt. 4.4).

Premedisinering bestående av et antipyretikum og et antihistamin, f.eks. paracetamol og difenhydramin, bør alltid gis før hver administrering av MabThera.

Premedisinering med glukokortikoider bør vurderes dersom MabThera ikke gis i kombinasjon med glukokortikoidholdig kjemoterapi.

Dosering

Anbefalt dose av MabThera subkutan formulering brukt til voksne pasienter er en subkutan injeksjon med en fast dose på 1600 mg, uavhengig av pasientens kroppsoverflate.

Før oppstart med MabThera subkutane injeksjoner må alle pasienter på forhånd få en full dose intravenøs infusjon av MabThera, ved å bruke MabThera intravenøs formulering (se pkt. 4.4).

Dersom pasienter ikke var i stand til å motta én hel MabThera intravenøs infusjonsdose før byttet, bør de fortsette med de påfølgende sykluser med MabThera intravenøs formulering helt til en fullstendig intravenøs dose er administrert uten problemer.

Bytte til subkutan formulering kan derfor kun forekomme ved 2. eller senere behandlingssykluser.

Det er viktig å kontrollere legemidlets merking for å sikre at den riktige formuleringen (intravenøs eller subkutan formulering) og styrken blir gitt til pasienten, som foreskrevet.

MabThera subkutan formulering er ikke ment til intravenøs administrering og må kun gis via subkutan injeksjon. Styrken på 1600 mg er bare beregnet til subkutan bruk ved KLL.

Det anbefales profylakse med tilstrekkelig hydrering og administrasjon av et preparat som hemmer urinsyreproduksjonen i 48 timer før terapistart for KLL-pasienter for å redusere riskoen for tumorlysesyndrom. For KLL-pasienter som har lymfocyttall > 25 x 109/l er det anbefalt å administrere prednison/prednisolon 100 mg intravenøst kort tid før administrasjon av MabThera for å redusere hyppigheten og alvorlighetsgraden av akutte infusjonsreaksjoner og/eller cytokin frigjøringssyndrom.

Den anbefalte doseringen av MabThera i kombinasjon med kjemoterapi for tidligere ubehandlede og residiverende/refraktære pasienter er 375 mg/m2 kroppsoverflate administrert på dag 0 av første behandlingssyklus med MabThera intravenøs formulering, deretter en fast dose på 1600 mg MabThera subkutan formulering per syklus, injisert på dag 1 for hver påfølgende syklus (i totalt 6 sykluser). Kjemoterapien bør gis etter administrasjonen av MabThera.

Dosejustering under behandlingen

Dosejustering anbefales ikke for MabThera. Når MabThera gis i kombinasjon med kjemoterapi, bør standard dosereduksjon anvendes for de kjemoterapeutiske legemidlene (se pkt. 4.8).

Spesielle populasjoner

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av MabThera hos barn under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Eldre

Dosejustering er ikke nødvendig hos eldre pasienter (alder > 65 år).

Administrasjonsmåte

Subkutane injeksjoner

MabThera 1600 mg subkutan formulering skal kun gis som subkutan injeksjon, over ca. 7 minutter. Injeksjonskanylen må kun festes til sprøyten umiddelbart før administrering for å unngå potensiell tilstopping av nålen.

MabThera subkutan formulering bør injiseres subkutant i bukveggen og aldri på områder hvor huden er rød, har blåmerker, er øm, hard eller områder hvor det er føflekker eller arr.

Det foreligger ingen data vedrørende å utføre injeksjonen på andre områder av kroppen, og derfor bør injeksjoner være begrenset til bukveggen.

Under behandlingstiden med MabThera subkutan formulering bør andre legemidler til subkutan administrering fortrinnsvis utføres på andre områder.

Dersom en injeksjon blir avbrutt, kan den fortsette på samme sted, eller hvis det er hensiktsmessig, kan den fullføres på et annet område.

Administrering av intravenøs infusjon

Det bør henvises til preparatomtalen for MabThera 100 mg og 500 mg konsentrat til infusjonsvæske for informasjon om doseringen og administrasjonsmåte.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor murine proteiner, hyaluronidase eller noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Aktive, alvorlige infeksjoner (se pkt. 4.4).

Pasienter med en alvorlig immunsvikttilstand.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

For å bedre sporbarheten av biologiske legemidler skal produktnavnet og batchnummeret til det administrerte legemidlet tydelig dokumenteres i pasientjournalen.

Informasjonen som gis i pkt. 4.4 gjelder bruk av MabThera subkutan formulering ved den godkjente indikasjonen Behandling av non-Hodgkins lymfom (styrken 1400 mg) og Behandling av kronisk lymfatisk leukemi (styrken 1600 mg). For informasjon knyttet til andre indikasjoner henvises det til preparatomtalen for MabThera intravenøs formulering.

Progressiv multifokal leukoencefalopati

Bruk av MabThera kan være forbundet med en økt risiko for progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Pasienter må overvåkes med regelmessige intervaller for nye eller forverrede nevrologiske symptomer eller tegn som kan være forenlig med PML. Hvis PML mistenkes, bør videre dosering utsettes til PML er utelukket. Legen bør evaluere pasienten for å avgjøre om symptomene er tegn på nevrologisk dysfunksjon, og dersom dette er tilfellet, om disse symptomene kan tyde på PML. Konsultasjon hos en nevrolog skal betraktes som klinisk indisert.

Dersom det er noen som helst tvil, bør videre undersøkelser vurderes, inkludert MR, fortrinnsvis med kontrastvæske (CSF), testing av cerebrospinalvæske for DNA av JC-virus og gjentatt nevrologisk evaluering.

Legen bør særlig være oppmerksom på symptomer på PML som pasienten selv kanskje ikke legger merke til (f.eks. kognitive, nevrologiske eller psykiatriske symptomer). Pasienter bør også rådes til å informere partneren eller omsorgspersoner om behandlingen, da de kan legge merke til symptomer som pasienten ikke er klar over.

Hvis en pasient utvikler PML, må MabThera seponeres permanent.

Når immunsystemet er gjenopprettet hos immunkompromitterte pasienter med PML, er stabilisering og forbedret utfall sett. Det er fortsatt ukjent om tidlig oppdagelse av PML og seponering av MabThera kan føre til samme stabilisering og forbedret resultat.

Infusjon/administrasjonsrelaterte reaksjoner

MabThera er forbundet med infusjon/administrasjonsrelaterte reaksjoner, som kan være relatert til frigjøring av cytokiner og/eller andre kjemiske mediatorer. Cytokin frigjøringssyndrom («cytokine release syndrom») kan være klinisk umulig å skille fra akutte overfølsomhetsreaksjoner.

Dette settet med reaksjoner som inkluderer cytokin frigjøringssyndrom, tumorlyse syndrom og anafylaktiske- og overfølsomhetsreaksjoner er beskrevet nedenfor. De er ikke spesifikt relatert til bruksmåten for MabThera og kan observeres med begge formuleringer.

Alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner med dødelig utgang er rapportert etter markedsføring ved bruk av MabThera intravenøs formulering, med reaksjoner som oppsto fra 30 minutter til 2 timer etter oppstart av den første MabThera intravenøse infusjonen. De var kjennetegnet av lungekomplikasjoner, og inkluderte i noen tilfeller rask tumorlyse og egenskaper til tumorlyse syndrom, i tillegg til feber, frysninger, skjelvinger, hypotensjon, urtikaria, angioødem og andre symptomer (se pkt. 4.8).

Alvorlig cytokin frigjøringssyndrom er karakterisert ved uttalt dyspné, ofte i sammenheng med bronkospasme og hypoksi, i tillegg til feber, frysninger, skjelvinger, urtikaria og angioødem. Syndromet kan være assosiert med noen elementer av tumorlyse syndrom slik som hyperuricemi, hyperkalemi, hypokalsemi, hyperfosfatemi, akutt nyresvikt, forhøyet laktat dehydrogenase (LDH) og akutt respirasjonssvikt og død. Den akutte respirasjonssvikten kan være kombinert med funn av lungeinfiltrasjon eller lungeødem, synlige på et røntgenbilde av brystet. Syndromet manifesteres ofte innen én til to timer etter oppstart av første infusjon. Pasienter med tidligere nedsatt lungekapasitet eller med infiltrasjon av tumor i lungene kan ha dårligere prognose og må behandles med forsiktighet. Infusjonen må stoppes umiddelbart hos pasienter som utvikler alvorlig cytokin frigjøringssyndrom (se pkt. 4.2), og omfattende symptomatisk behandling må igangsettes. Da innledende bedring i kliniske symptomer kan følges av tilbakeslag, bør disse pasientene monitoreres nøye inntil tumorlyse syndrom og infiltrasjon av lungene er gått tilbake eller er utelukket. Videre behandling av pasientene etter fullstendig restitusjon har sjelden ført til gjentatt cytokin frigjøringssyndrom.

Pasienter med stor tumormasse eller høyt antall ( 25 x 109/l) sirkulerende maligne celler, slik som pasienter med KLL, skal behandles med meget stor forsiktighet da de kan ha høyere risiko for å utvikle særlig alvorlig cytokin frigjøringssyndrom. Disse pasientene må følges veldig nøye under hele første infusjon. Redusert infusjonshastighet for første infusjon eller deling av dosen over to dager i den første syklusen og følgende sykluser bør vurderes hos disse pasientene hvis lymfocytt-tellingen fortsatt er > 25 x 109/l.

Anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner kan forekomme hos pasienter ved intravenøs administrering av proteiner. I motsetning til cytokin frigjøringssyndrom, er det typisk for virkelige overfølsomhetsreaksjoner at de opptrer minutter etter oppstart av infusjon. Legemidler til behandling av overfølsomhetsreaksjoner, som f.eks. adrenalin, antihistaminer og glukokortikoider, skal finnes tilgjengelig for umiddelbar bruk i tilfelle en allergisk reaksjon inntreffer under administrering av MabThera. Klinisk manifestasjon av anafylaksi kan synes lik klinisk manifestasjon av cytokin frigjøringssyndrom (beskrevet ovenfor). Reaksjoner som følge av overfølsomhet er mindre hyppig enn reaksjoner knyttet til frigjøring av cytokiner.

Ytterligere bivirkninger rapportert i noen tilfeller var hjerteinfarkt, atrieflimmer, lungeødem og akutt reversibel trombocytopeni.

Ettersom hypotensjon kan forekomme under infusjon av MabThera, bør det overveies å avbryte behandlingen med antihypertensive legemidler 12 timer før MabThera gis.

Infusjonsrelaterte bivirkninger uansett type har blitt observert hos 77 % av pasienter behandlet med MabThera intravenøs formulering (inkludert cytokin frigjøringssyndrom sammen med hypotensjon og bronkospasme hos 10 % av pasientene), se pkt. 4.8. Disse symptomene er vanligvis reversible når infusjon av MabThera avbrytes, og det administreres et antipyretikum, et antihistamin, samt av og til også oksygen, intravenøst saltvann eller bronkodilaterende midler og glukokortikoider ved behov. For alvorlige reaksjoner se beskrivelse av cytokin frigjøringssyndrom ovenfor.

Administrasjonsrelaterte reaksjoner har vært observert hos opptil 50 % av pasienter behandlet med MabThera subkutan formulering i kliniske studier. Reaksjonene som oppstod innen 24 timer etter subkutan injeksjon besto hovedsakelig av erytem pruritus, utslett og reaksjoner på injeksjonsstedet som smerter, hevelse og rødhet, og var generelt av mild eller moderat (grad 1 eller 2) og forbigående natur (se pkt 4.8).

Lokale hudreaksjoner var svært vanlige hos pasienter som fikk MabThera subkutant i kliniske studier. Symptomer inkluderte smerter, hevelse, indurasjon, blødning, erytem, kløe og utslett (se pkt. 4.8). Noen lokale hudreaksjoner oppsto etter mer enn 24 timer etter MabThera subkutan administrering. De fleste lokale hudreaksjonene sett etter administrering av MabThera subkutan formulering var milde eller moderate og gikk tilbake uten noen spesiell behandling.

Før oppstart med MabThera subkutane injeksjoner, må alle pasienter på forhånd ha fått en full dose MabThera ved intravenøs infusjon, ved bruk av MabThera intravenøs formulering. Høyest risiko for å oppleve en administrasjonsrelatert reaksjon er generelt observert ved syklus én. Ved å begynne behandlingen med MabThera intravenøs infusjon vil dette kunne gi en bedre håndtering av administrasjonsreaksjoner ved å bremse eller stoppe den intravenøse infusjonen.

Dersom pasienter ikke var i stand til å motta én hel MabThera intravenøs infusjonsdose før byttet, bør de fortsette de påfølgende sykluser med MabThera intravenøs formulering helt til en fullstendig intravenøs dose er administrert uten problemer. Bytte til subkutan formulering kan derfor kun forekomme ved 2. eller senere behandlingssykluser.

Som med intravenøs formulering bør MabThera subkutan formulering administreres på en avdeling hvor fullt resuscitasjonsutstyr er umiddelbart tilgjengelig og hvor pasienten er under nøye oppsyn av erfarent helsepersonell. Premedisinering bestående av et analgetikum/antipyretikum og et antihistamin bør alltid administreres før hver dose av MabThera subkutan formulering. Premedisinering med glukokortikoider bør også vurderes.

Pasienter bør observeres i minst 15 minutter etter MabThera subkutan administrering. En lengre periode kan være aktuelt hos pasienter med økt risiko for overfølsomhetsreaksjoner.

Pasienter bør instrueres til å kontakte sin behandlende lege øyeblikkelig dersom symptomer som indikerer alvorlig overfølsomhet eller cytokin frigjøringssyndrom oppstår på noe tidspunkt etter administrering av legemiddel.

Hjertesykdommer

Angina pectoris, hjertearytmier som atrieflutter eller –flimmer, hjertesvikt og/eller hjerteinfarkt har forekommet hos pasienter behandlet med MabThera. Pasienter med tidligere hjertesykdom og/eller kardiotoksisk kjemoterapi bør derfor overvåkes nøye.

Hematologisk toksisitet

Selv om MabThera ikke er myelosuppressiv i monoterapi, bør forsiktighet utvises når man overveier behandling av pasienter med antall nøytrofile < 1,5 x 109/l og/eller antall trombocytter < 75 x 109/l, da de kliniske erfaringer fra denne pasientgruppen er begrensede. Den intravenøse formuleringen av MabThera har vært benyttet hos 21 pasienter som har gjennomgått autolog benmargstransplantasjon og andre risikogrupper med antatt redusert benmargsfunksjon uten induksjon av myelotoksisitet.

Vanlig fullblodstatus, inkludert telling av nøytrofile granulocytter og trombocytter, skal gjøres under MabThera behandling.

Infeksjoner

Alvorlige infeksjoner, inkludert dødsfall, kan oppstå under behandling med MabThera (se pkt. 4.8). MabThera skal ikke administreres hos pasienter med en aktiv alvorlig infeksjon (f.eks. tuberkulose, sepsis og opportunistiske infeksjoner, se pkt. 4.3).

Leger bør utvise forsiktighet når de vurderer bruk av MabThera hos pasienter med tilbakevendende eller kroniske infeksjoner i anamnesen eller med underliggende forhold som ytterligere kan predisponere pasienten for alvorlige infeksjoner (se pkt. 4.8).

Tilfeller av hepatitt B reaktivering, inkludert dødelig fulminant hepatitt, har vært rapportert hos pasienter som får MabThera intravenøs formulering. De fleste av disse personene var også eksponert for cytotoksisk kjemoterapi. Begrenset informasjon fra en studie med residiverende/refraktære KLL pasienter indikerer at behandling med MabThera også kan forverre utfallet av infeksjoner med primær hepatitt B. Screening av hepatitt B virus (HBV) bør utføres på alle pasienter før oppstart av MabThera-behandling. Som et minimum skal dette inkludere HBsAg-status og HBcAb-status. Disse kan komplementeres av andre hensiktsmessige test-markører i henhold til lokale retningslinjer. Pasienter med aktiv hepatitt B sykdom skal ikke behandles med MabThera. Pasienter med positiv hepatitt B serologi (enten HBsAg eller HBcAb) skal konsultere en ekspert i leversykdommer før behandlingsoppstart og skal følges opp i henhold til lokale medisinske standarder for å forebygge mot hepatitt B reaktivering.

Svært sjeldne tilfeller av PML har blitt rapportert ved bruk av MabThera intravenøs formulering ved KLL etter markedsføring (se pkt. 4.8). Flertallet av pasientene hadde fått rituksimab i kombinasjon med kjemoterapi eller som en del av et hematopoetisk stamcelle transplantat.

Immunisering

Sikkerheten av immunisering med levende virale vaksiner etter MabThera terapi er ikke undersøkt hos pasienter med NHL og KLL, og vaksinasjon med levende virale vaksiner anbefales ikke. Pasienter som er behandlet med MabThera kan få ikke-levende vaksiner. Responsratene kan imidlertid bli redusert for ikke-levende vaksiner. I en ikke-randomisert studie hadde pasienter med residivert lavgradig NHL som fikk MabThera intravenøs formulering som monoterapi en lavere responsrate på vaksinasjon med ”tetanus recall antigen” (16 % vs. 81 %) og ”Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigen” (4 % vs. 69 % vurdert som > 2 ganger økning i antistoff titer) sammenlignet med en frisk, ubehandlet kontrollgruppe. Det kan forventes liknende resultater for KLL pasienter tatt i betraktning likheten mellom sykdommene, men dette har ikke blitt undersøkt i kliniske studier.

Gjennomsnittlig titer av pre-terapeutisk antistoff overfor flere antigener (streptococcus pneumoniae, influensa A, kusma, røde hunder og vannkopper) ble opprettholdt i minst 6 måneder etter behandling med MabThera.

Hudreaksjoner

Alvorlige hudreaksjoner som toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnson syndrom, noen med dødelig utfall, er rapportert (se pkt. 4.8). I tilfelle av en alvorlig hudreaksjon, og mistanke om sammenheng med MabThera, skal behandlingen seponeres permanent.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

På nåværende tidspunkt er det begrenset mengde data vedrørende mulige legemiddelinteraksjoner med MabThera.

Samtidig behandling med MabThera i KLL-pasienter viste seg å ikke ha noen effekt på farmakokinetikken til fludarabin eller cyklofosfamid. I tillegg var det tilsynelatende ingen effekt av fludarabin eller cyklofosfamid på farmakokinetikken til MabThera.

Pasienter med titere fra humant anti-mus antistoff eller humant anti-kimært antistoff (HAMA/HACA) kan få allergiske- eller overfølsomhetsreaksjoner ved behandling med andre diagnostiske eller terapeutiske monoklonale antistoffer.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Prevensjon hos menn og kvinner

På grunn av den lange retensjonstiden til rituksimab hos pasienter med lavt antall B-celler, skal fertile kvinner bruke et sikkert antikonsepsjonsmiddel under behandling og opp til 12 måneder etter avsluttet behandling med MabThera.

Graviditet

Det er kjent at IgG immunoglobulin krysser placentabarrieren.

B-celle nivåer hos nyfødte barn etter maternell eksponering for MabThera er ikke undersøkt i kliniske studier. Det finnes ikke tilstrekkelige og kontrollerte data fra studier hos gravide kvinner, men forbigående nedsatt B-celle-nivå og lymfocytopeni er rapportert hos noen nyfødte hvor mor har fått MabThera under graviditeten. Lignende effekt har blitt sett i dyrestudier (se pkt. 5.3) På grunn av dette bør MabThera bare brukes under graviditet dersom fordelen for mor og barn oppveier risikoen for barnet.

Amming

Det er ikke kjent om rituksimab utskilles i morsmelk hos mennesker. Ettersom maternelt IgG utskilles i morsmelk, og rituksimab var påviselig i melk fra diende aper, bør kvinner ikke amme under behandling med MabThera og i 12 måneder etter at MabThera behandlingen er avsluttet.

Fertilitet

Dyrestudier viste ingen skadelige effekter av rituksimab eller rHuPH20 på reproduksjonsorganer.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende MabTheras påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Den farmakologiske aktiviteten og de hittil rapporterte bivirkningene antyder at MabThera har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8 Bivirkninger

Informasjonen som gis i dette avsnittet gjelder bruk av MabThera innen onkologi.

For informasjon knyttet til autoimmune indikasjoner, henvises det til preparatomtalen for MabThera intravenøs formulering.

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

I løpet av utviklingsprogrammet var sikkerhetsprofilen til MabThera subkutan formulering sammenlignbar med intravenøs formulering, med unntak av lokale hudreaksjoner. Lokale hudreaksjoner, inkludert reaksjoner på injeksjonsstedet var svært vanlige hos pasienter som fikk MabThera subkutan formulering. I fase III studien SABRINA (BO22334) ble lokale hudreaksjoner rapportert hos opptil 20 % av pasientene som fikk MabThera subkutan formulering. I gruppen som fikk MabThera subkutant var de vanligste lokale hudreaksjonene erytem (13 %), smerter på injeksjonsstedet (7 %) og ødem på injeksjonsstedet (4 %). Bivirkningene sett etter subkutan administrering var milde eller moderate, bortsett fra hos én pasient som rapporterte en lokal hudreaksjon av grad 3 (utslett på injeksjonsstedet) etter første subkutane MabThera administrering (syklus 2). I gruppen som fikk MabThera subkutant, var lokale hudreaksjoner av enhver grad mest vanlig under første subkutane syklus (syklus 2), etterfulgt av den andre og forekomsten ble redusert ved påfølgende injeksjoner. Liknende hendelser ble observert i SAWYER-studien (BO25341) på KLL og ble rapportert hos opp til 42 % av pasientene i behandlingsarmen med MabThera subkutant. De mest vanlige lokale hudreaksjonene var erytem (26 %), smerter (16 %) og hevelse på injeksjonsstedet

(5 %). Det var to pasienter i SAWYER-studien som fikk lokale hudreaksjoner av grad 3 (erytem, smerter og hevelse på injeksjonsstedet).

Bivirkninger rapportert ved bruk av MabThera subkutan formulering

Risikoen for akutte, administrasjonsrelaterte reaksjoner forbundet med subkutan formulering av MabThera ble vurdert i tre kliniske studier: SparkThera og SABRINA (to NHL studier) og i KLL studien SAWYER. I SABRINA studien ble alvorlig administrasjonsrelaterte reaksjoner (grad ≥ 3) rapportert hos to pasienter (2 %) etter administrering av MabThera subkutan formulering. Disse bivirkningene var, grad 3 utslett på injeksjonsstedet og munntørrhet.

I SparkThera-studien ble det ikke rapportert noen alvorlige administrasjonsrelaterte reaksjoner. I SAWYER (BO25341) ble det rapportert alvorlige administrasjonsrelaterte bivirkninger (grad ≥ 3) hos fire pasienter (5 %) etter subkutan administrering av MabThera. Disse hendelsene var av grad 4 for trombocytopeni og av grad 3 for angst, erytem på injeksjonsstedet og urtikaria (elveblest).

Bivirkninger rapportert ved bruk av MabThera intravenøs formulering

Erfaring fra non-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukemi

Den totale sikkerhetsprofilen for MabThera ved non-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukemi er basert på data fra pasienter i kliniske studier og ved overvåkning etter markedsføring. Disse pasientene ble behandlet med enten MabThera monoterapi (som induksjonsbehandling eller vedlikeholdsbehandling etter induksjonsbehandling) eller i kombinasjon med kjemoterapi.

Bivirkningene som ble observert hyppigst hos pasienter som fikk MabThera var infusjonsrelaterte reaksjoner som oppstod i løpet av den første infusjonen hos de fleste pasientene. Insidensen av infusjonsrelaterte symptomer går vesentlig ned ved etterfølgende infusjoner og er mindre enn 1 % etter åtte doser av MabThera.

Infeksiøse tilfeller (hovedsaklig bakterielle og virale) oppstod hos omtrent 30-55 % av pasientene i kliniske studier hos pasienter med NHL og hos 30-50 % av pasientene i kliniske studier hos pasienter med KLL.

De hyppigst rapporterte eller observerte alvorlige bivirkningene var:

Infusjonsrelaterte reaksjoner (inkludert cytokin frigjøringssyndrom, tumorlyse syndrom), se pkt. 4.4.

Infeksjoner, se pkt. 4.4.

Kardiovaskulære lidelser, se pkt. 4.4.

Andre alvorlige bivirkninger som ble rapportert inkluderer hepatitt B reaktivering og PML (se pkt. 4.4)

Frekvensen av bivirkninger som er rapportert ved MabThera alene eller i kombinasjon med kjemoterapi er oppsummert i tabell 1. Innen hver frekvensgruppering er bivirkningene listet opp etter synkende alvorlighetsgrad. Frekvensene er definert som svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne

(< 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke estimeres utifra tilgjengelige data).

Bivirkninger som bare er identifisert under overvåkning etter markedsføring, og hvor frekvensen ikke kunne beregnes, er listet under ”ikke kjent”.

Tabell over bivirkninger

Tabell 1 Bivirkninger rapportert i kliniske studier eller under overvåkning etter markedsføring hos pasienter med NHL og KLL behandlet med MabThera som monoterapi/vedlikeholdsbehandling eller i kombinasjon med kjemoterapi.

Systemorga

Svært vanlige

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært

Ikke

nklasse

 

 

vanlige

sjeldne

kjent

 

 

 

Infeksiøse

Bakterie-

Sepsis,

 

Alvorlig

 

 

og

infeksjoner,

+pneumoni,

 

virus-

 

 

parasittære

virus-

+feberinfeksjo

 

infeksjon2

 

 

sykdommer

infeksjoner,

n, +herpes

 

 

 

 

 

+bronkitt

zoster,

 

 

 

 

 

 

+luftveisinfeksj

 

 

 

 

 

 

on,

 

 

 

 

 

 

soppinfeksjon,

 

 

 

 

 

 

infeksjon av

 

 

 

 

 

 

ukjent etiologi,

 

 

 

 

 

 

+akutt bronkitt,

 

 

 

 

 

 

+sinusitt,

 

 

 

 

 

 

hepatitt B1

 

 

 

 

Sykdom i

Nøytropeni,

Anemi,

Koagulasjo

 

Forbigåend

Sent

blod og

leukopeni,

+pancytopeni,

ns-

 

e økning i

forekomm

lymfatiske

+febril

+granulocytope

forstyrrelse

 

serum IgM-

ende

organer

nøytropeni

ni

r, aplastisk

 

nivåer3

nøytropen

 

+trombocytopeni

 

anemi,

 

 

i3

 

 

 

hematolytis

 

 

 

 

 

 

k anemi,

 

 

 

 

 

 

lymfadenop

 

 

 

 

 

 

ati

 

 

 

Forstyrrelse

Infusjons-

Hypersensitivi

 

Anafylaks

Tumorlyse

Infusjonsr

r i

relaterte

tet

 

e

syndrom4,

elatert,

immunsyste

reaksjoner,

 

 

 

cytokin

akutt,

met

angioødem

 

 

 

release

reversibel

 

 

 

 

 

syndrom4,

trombocyt

 

 

 

 

 

serumsyke

openi4

Stoffskifte-

 

Hyperglykemi,

 

 

 

 

og

 

vekttap,

 

 

 

 

ernæringsbe

 

perifert ødem,

 

 

 

 

tingede

 

ansiktsødem,

 

 

 

 

sykdommer

 

økt LDH,

 

 

 

 

 

 

hypokalsemi

 

 

 

 

Psykiatriske

 

 

Depresjon,

 

 

 

lidelser

 

 

nervøsitet

 

 

 

Nevrologisk

 

Parestesi,

Dysgeusi

 

Perifer

Kranial

e

 

hypoestesi,

 

 

nevropati,

nevropati,

sykdommer

 

agitasjon,

 

 

ansikts-

tap av

 

 

insomnia,

 

 

lammelse5,

andre

 

 

vasodilatasjon,

 

 

 

sanser5

 

 

svimmelhet,

 

 

 

 

 

 

angst

 

 

 

 

Øyesykdom

 

Lakrimasjons-

 

 

Alvorlig

 

mer

 

forstyrrelse,

 

 

synstap5

 

 

 

konjunktivitt

 

 

 

 

Sykdommer

 

Tinnitus,

 

 

 

Hørselsta

i øre og

 

øresmerter

 

 

 

p5

labyrint

 

 

 

 

 

 

Systemorga

Svært vanlige

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært

Ikke

nklasse

 

 

vanlige

sjeldne

kjent

 

 

 

Hjertesykdo

 

+Hjerteinfarkt4

+Venstre

Alvorlige

Hjertesvikt4

 

mmer

 

og 6, arytmi,

ventrikkels

hjerte-

og 6

 

 

 

+atrieflimmer,

vikt,

bivirkning

 

 

 

 

takykardi,

+supra-

er4 og 6

 

 

 

 

hjertesykdom

ventrikulær

 

 

 

 

 

 

takykardi, +

 

 

 

 

 

 

ventrikulær

 

 

 

 

 

 

takykardi,

 

 

 

 

 

 

+angina,

 

 

 

 

 

 

+myokard

 

 

 

 

 

 

ischemi,

 

 

 

 

 

 

bradykardi

 

 

 

Karsykdom

 

Hypertensjon,

 

 

Vaskulitt

 

mer

 

ortostatisk

 

 

(hovedsake

 

 

 

hypotensjon,

 

 

lig kutan),

 

 

 

hypotensjon

 

 

leuko-

 

 

 

 

 

 

cytoklastisk

 

 

 

 

 

 

vaskulitt

 

Sykdommer

 

Bronkospasme

Astma,

Interstitiel

Respirasjon

Lungeinfi

i

 

4, respiratorisk

bronchioliti

l lunge-

s-svikt4,

ltrasjon

respirasjons

 

sykdom,

s

sykdom7

 

 

organer,

 

brystsmerter,

obliterans,

 

 

 

thorax og

 

dyspné, økt

lungesykdo

 

 

 

mediastinu

 

hoste, rhinitt

m, hypoksi