Naglazyme (galsulfase) – Preparatomtale - A16AB

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Naglazyme, 1 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

1 ml konsentrat til infusjonsvæske inneholder 1 mg galsulfase.1 hetteglass på 5 ml inneholder 5 mg galsulfase.

Galsulfase er en rekombinant form for humant N-acetylgalaktosamin-4-sulfatase og produseres ved rekombinant DNA-teknologi ved hjelp av pattedyrcellekultur fra eggstokkene til kinesiske hamstre (CHO).

Hjelpestoff:

Hvert 5 ml hetteglass inneholder 0,8 mmol (18,4 mg) natrium.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Konsentrat til infusjonsvæske.

En klar til lett sløret og fargeløs til blekgul oppløsning.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Naglazyme er indisert for langvarig enzymerstatningsbehandling hos pasienter med en bekreftet diagnose på Mukopolysakkaridosis VI (MPS VI; N-acetylgalaktosamin-4-sulfatasemangel, Maroteaux-Lamy-syndrom) (se pkt. 5.1).

Et hovedspørsmål er behandling av barn < 5 år som lider av en alvorlig form av sykdommen, selv om barn < 5 år ikke var inkludert i den pivotale fase 3-studien. Det er begrensede data tilgjengelig fra pasienter < 1 år (se pkt. 5.1).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Som for alle lysosomale genetiske lidelser, er det svært viktig, spesielt ved alvorlige former, å igangsette behandlingen så tidlig som mulig, før forekomst av ikke-reversible kliniske manifestasjoner av sykdommen.

Naglazymebehandlingen bør overvåkes av en lege med erfaring fra behandling av pasienter med MPS VI eller annen arvelig stoffskiftesykdom. Administrasjon av Naglazyme bør utføres i en egnet klinisk setting der gjenopplivingsutstyr for håndtering av medisinske nødstilfeller er for hånden.

Dosering

Anbefalt doseregime for galsulfase er 1 mg/kg kroppsvekt administrert en gang i uken som en intravenøs infusjon over 4 timer.

Spesielle populasjoner

Eldre

Sikkerheten og effekten av Naglazyme hos pasienter over 65 år har ikke blitt fastslått og ikke noe alternativt doseregime kan anbefales for disse pasientene.

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

Sikkerheten og effekten av Naglazyme hos pasienter med nyre- og lever insuffisiens er ikke blitt utredet (se pkt. 5.2) og ikke noe alternativt doseregime kan anbefales for disse pasientene.

Pediatrisk populasjon

Det er ingen grunn for spesielle vurderinger når Naglazyme blir administrert til pediatrisk populasjon. Gjeldende tilgjengelige data er beskrevet i pkt. 5.1.

Administrasjonsmåte

Den initielle infusjonshastigheten justeres, slik at omtrent 2,5 % av den totale løsningen infunderes i løpet av den første timen, med infusjon av gjenværende volum (omtrent 97,5 %) i løpet av de neste 3 timene.

100 ml infusjonsposer bør vurderes for pasienter som er følsomme overfor væskeoverskudd og som veier under 20 kg. I dette tilfelle bør infusjonshastigheten (ml/min) reduseres slik at den totale varighet ikke blir mindre enn 4 timer.

Se pkt. 4.4 for informasjon om forhåndsbehandling og pkt. 6.6 for ytterligere instruksjoner.

4.3Kontraindikasjoner

Alvorlig eller livstruende overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene, hvis overfølsomheten ikke kan kontrolleres.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Behandling ved svekkede luftveier

En må utvise forsiktighet ved behandling av pasienter med svekkede luftveier ved å begrense eller nøye overvåke bruken av antihistaminer og andre sedative legemidler. Bruk av positivt luftveistrykk under søvn samt potensielt trakeostomi i klinisk egnede situasjoner bør også vurderes.

Pasienter med akutt febril eller respiratorisk sykdom kan ha behov for å ha en forsinket Naglazyme- infusjon.

Behandling av infusjonsrelaterte reaksjoner

Pasienter behandlet med Naglazyme har utviklet infusjonsrelaterte reaksjoner, definert som alle bivirkninger som oppstår i løpet av infusjonen eller i løpet av infusjonsdagen

(se pkt. 4.8).

Basert på data fra kliniske utprøvninger med Naglazyme forventes hoveddelen av pasientene å utvikle IgG-antistoffer mot galsulfase innen 4–8 uker etter behandlingsstart. Ved kliniske utprøvninger med Naglazyme ble infusjonsrelaterte reaksjoner vanligvis håndtert ved å avbryte infusjonen eller redusere

hastigheten og ved å (forhånds-)behandle pasienten med antihistaminer og/eller antipyretika (paracetamol), slik at pasientene ble i stand til å fortsette behandlingen.

Fordi det foreligger lite erfaringer fra gjenopptakelse av behandlingen etter langvarige avbrudd, bør en utvise forsiktighet på grunn av den teoretiske risikoen for overfølsomhetsreaksjoner.

Ved administrasjon av Naglazyme, anbefales det at pasientene gis legemidler for forhåndsbehandling (antihistaminer med eller uten antipyretika) omtrent 30-60 minutter før infusjonsstart for å redusere risikoen for forekomst av infusjonsrelaterte reaksjoner.

Ved milde eller moderate infusjonsrelaterte reaksjoner bør behandling med antihistaminer og paracetamol vurderes og/eller en reduksjon i infusjonshastigheten til halvparten av hastigheten der reaksjonen oppsto.

Ved én enkel, kraftig infusjonsrelatert reaksjon bør infusjonen stanses til symptomene går over, og behandling med antihistaminer og paracetamol bør vurderes. Infusjonen kan startes på nytt med redusert infusjonshastighet til 50-25 % av hastigheten der reaksjonen oppsto.

Ved tilbakevendende moderate infusjonsrelaterte reaksjoner eller tegn til nytt angrep etter en enkelt, kraftig infusjonsrelatert reaksjon, bør en vurdere forhåndsbehandling (antihistaminer og paracetamol og/eller kortikosteroider) og en reduksjon i infusjonshastigheten til 50-25 % av hastigheten der tidligere reaksjon oppsto.

Som for alle intravenøse proteinlegemidler er det mulig at det vil oppstå kraftige overfølsomhetsreaksjoner (allergi). Hvis disse reaksjonene oppstår, anbefales umiddelbar seponering av Naglazyme og igangsetting av egnet medisinsk behandling. En må ta hensyn til gjeldende medisinske standarder for nødsbehandling. Hos pasienter som har opplevd allergiske reaksjoner under infusjon med Naglazyme, må det utvises forsiktighet ved ny behandling. Personell med egnet opplæring og gjenopplivingsutstyr (inkludert epinefrin) må være tilgjengelig under infusjoner. Alvorlig eller livstruende overfølsomhet er en kontraindikasjon til ny behandling, hvis overfølsomheten ikke kan kontrolleres. Se også pkt 4.3.

Dette legemidlet inneholder 0,8 mmol (18,4 mg) natrium per hetteglass og blir administrert i natriumklorid 9 mg/ml oppløsning for injeksjon (se pkt.6.6). Dette må tas i betraktning hos pasienter som er på en kontrollert natriumdiett.

Spinal eller cervikal medullakompresjon

Spinal/cervikal medullakompresjon (SCC) med resulterende myelopati er en kjent og alvorlig komplikasjon som kan skyldes MPS VI. Det har vært rapportert etter markedsføring at hos pasienter som ble behandlet med Naglazyme opplevde noen begynnende eller forverret SCC som krevde dekompresjonskirurgi. Pasienter bør overvåkes for tegn og symptomer på spinal/cervikal medullakompresjon (inklusive ryggsmerter, lammelse av lemmer under nivået for komprimering, urin- og fekal inkontinens) og gis passende klinisk behandling.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ingen interaksjonsstudier er blitt utført.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

For Naglazyme finnes ingen kliniske data fra bruk under graviditet. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på graviditet eller fosterutvikling (se pkt 5.3). Naglazyme skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig.

Amming

Det er ikke kjent om galsulfase utskilles i morsmelk, derfor bør en slutte å amme under Naglazyme- behandling.

Fertilitet

Reproduksjonsstudier er blitt utført på rotter og kaniner med doser opp til 3 mg/kg/dag og har ikke vist noen tegn på nedsatt fertilitet, eller skade på embryo eller føtus forårsaket av Naglazyme.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

På grunn av det lave antallet pasienter i kliniske forsøk har bivirkningsdata fra alle Naglazyme-studier blitt samlet og vurdert i én enkelt sikkerhetsanalyse for kliniske studier.

Alle pasienter som ble behandlet med NAGLAZYME (59/59) rapporterte om minst én bivirkning. Hoveddelen (42/59, 71 %) av pasientene opplevde minst én legemiddelbivirkning. De vanligste bivirkningene var pyreksi, utslett, pruritus, urtikaria, frysninger/rigor, kvalme, hodepine, abdominalsmerter, oppkast og dyspné. Alvorlige bivirkninger omfattet laryngealt ødem, apné, pyreksi, urtikaria, respirasjonsbesvær, angioødem, astma og anafylaktoide reaksjoner.

Infusjonsreaksjoner, definert som bivirkninger som oppsto under Naglazymeinfusjoner eller frem til slutten av infusjonsdagen, ble observert hos 33 (56 %) av de 59 pasientene som ble behandlet med Naglazyme i fem kliniske studier. Infusjonsreaksjonene startet så tidlig som uke 1 og så sent som i uke 146 av Naglazymebehandlingen og oppsto under multiple infusjoner, men ikke alltid i påfølgende uker. Svært vanlige symptomer av disse infusjonsreaksjonene var pyreksi, frysninger/rigor, utslett, urtikaria og dyspné. Vanlige symptomer på infusjonsreaksjoner var pruritus, oppkast, abdominalsmerter, kvalme, hypertensjon, hodepine, brystsmerter, erytem, hoste, hypotensjon, angioødem, respirasjonsbesvær, tremor, konjunktivitt, malaise, bronkospasme og artralgi.

Bivirkningene er oppført i tabell 1 nedenfor under organklassesystem.

Bivirkningene er oppført i henhold til anbefalt MedDRA frekvenskonvensjon. Svært vanlige bivirkninger har en frekvens på 1/10. Vanlige bivirkninger har en frekvens på 1/100 til <1/10. På grunn av den lille pasientpopulasjonen er en bivirkning hos én enkelt pasient klassifisert som vanlig.

Bivirkningene oppgis for hver frekvensgruppe ordnet i synkende rekkefølge etter alvorlighetsgrad.

Bivirkninger som ble rapportert i perioden etter markedsføring, er tatt med i frekvenskategorien "Ikke kjent".

Ett tilfelle av søvnapné oppsto i alle de kliniske studiene totalt.

Tabell 1: Frekvens av bivirkninger av Naglazyme

1Reaksjoner som ble rapportert hyppigere i den aktive armen av den placebokontrollerte studien enn i placeboarmen. Frekvensen er bestemt ut fra 39 pasienter i den blindede fase 3-studien.

Andre reaksjoner med kjent frekvens ble rapportert fra 59 pasienter som ble behandlet med Naglazyme fra alle fem kliniske studier.

Reaksjoner med ukjent frekvens ble rapportert etter markedsføring

Hos fire pasienter < 1 år var den totale sikkerhetsprofilen ved en høyere dose (2 mg/kg/uke) ikke forskjellig på en klinisk meningsfull måte fra den ved anbefalt dose på 1 mg/kg/uke, og var i overensstemmelse med sikkerhetsprofilen av Naglazyme hos eldre barn.

Immunogenitet

Av de 59 pasientene som ble behandlet med Naglazyme i kliniske studier ble 54 testet for IgG- antistoffer, 53/54 pasienter (98 %) testet positive for IgG antistoffer mot galsulfase.

En omfattende antistoff-analyse basert på data fra tre kliniske studier er utført med 48 pasienter. Selv om en større del av personene med høyt total antistofftiter erfarte tilbakevendende infusjonsrelaterte reaksjoner, så kunne verken frekvens eller alvorlighetsgrad forutsies utfra anti-

galsulfase antistofftiter. På samme måte er antistoffutviklingen ikke forutsigbar for nedsatt effekt selv om personene med begrenset respons på utholdenhetsparametere eller glykosaminoglykaner (GAG) hadde en tilbøyelighet til høyere maksimal anti-galsulfasetiter enn de med god respons.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Flere pasienter har fått den totale dosen med Naglazyme ved omtrent to ganger anbefalt infusjonshastighet uten merkbare bivirkninger.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Andre fordøyelses- og stoffskiftepreparater – enzymer, ATC-kode: A16AB08.

Lidelser i forbindelse med mukopoysakkaridlagring forårsakes av mangel på spesifikke lysosomalenzymer som trengs til katabolisme av glykosaminglykaner (GAGer). MPS VI er en heterogen og multisystemisk lidelse karakterisert ved mangel på N-acetylgalaktoasamin-4-sulfatase, en lysosomal hydrolase som katalyserer hydrolysen av sulfatdelen til glykosaminglykan, dermatansulfat. Redusert eller fraværende N-acetylgalaktosamin-4-sulfatase-aktivitet fører til oppsamling av dermatansulfat i mange celletyper og vev.

Bakgrunnen for enzymerstatningsbehandling er å gjenopprette et nivå av enzymatisk aktivitet som er tilstrekkelig til å hydrolysere det akkumulerte substratet og forhindre ytterligere akkumulering.

Renset galsulfase, en rekombinant form for human N-acetylgalaktosamin-4-sulfatase, er et glykoprotein med en molekylvekt på omtrent 56 kD. Galsulfase består av 495 aminosyrer etter spalting av N-terminus. Molekylet inneholder 6 N-lenkede oligosakkaridmodifikasjonssteder. Etter intravenøs infusjon fjernes galsulfase raskt fra sirkulasjonen og tas opp av cellene i lysosomer, mest sannsynlig via mannose-6-fosfatreseptorer.

De tre kliniske studiene som ble utført med Naglazyme, fokuserte på en vurdering av de systemiske manifestasjonene av MPS VI, som utholdenhet, leddmobilitet, leddsmerter og stivhet, obstruksjon i øvre luftveier, bøyelighet i fingre og hender og synsskarphet.

Sikkerhet og effekt av Naglazyme ble vurdert ved en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase 3-studie av 39 MPS VI-pasienter i alder fra 5 til 29 år. Hoveddelen av pasientene var kortvokste, hadde svekket utholdenhet og symptomer i muskler og skjelett. Pasienter som kunne gå over 5 meter (m), men under 250 m på 6 minutter ved en 12-minutters gangetest, eller under 400 m ved 12- minutterspunktet ved baseline, ble registrert i studien.

Pasientene fikk enten 1 mg/kg galsulfase eller placebo hver uke i til sammen 24 uker. Det primære effektendepunktet var antallet meter gått på 12 minutter i uke 24 sammenlignet med antallet meter gått ved baseline. Det sekundære effektendepunktet var antallet trappetrinn gått opp på tre minutter og urinutskilling av glykosaminglykan hos behandlede pasienter sammenlignet med placebo i uke 24. 38 pasienter ble så registrert i en utvidet studie med åpen etikett, der de fikk 1 mg/kg galsulfase hver uke.

Etter 24 ukers behandling opplevde pasientene behandlet med Naglazyme en 92 ± 40 m forbedring i gått avstand på 12 minutter i forhold til de placebobehandlede pasientene (p = 0,025). De behandlede pasientene opplevde en forbedring på 5,7 trappetrinn per minutt ved den 3-minutters trappetesten i forhold til de placebobehandlede pasientene. Behandlede pasienter opplevde også en gjennomsnittlig reduksjon i urinutskilling av glykosaminglykan på 238 ± 17,8 μg/mg kreatinin ( standardfeil [SE])

etter 24 ukers behandling i forhold til placebobehandlede pasienter. GAG-resultatene var i nærheten av normalområdet for alderen i gruppen behandlet med Naglazyme.

I en ytterligere fase-4, randomisert to-dosenivåstudie ble fire MPS VI pasienter < 1 år behandlet med 1 eller 2 mg/kg/uke i 53 til 153 uker.

Selv om studien var begrenset av et svært lite antall pasienter som deltok, så var konklusjonene en kunne trekke disse:

Behandling med Naglazyme viste en forbedring eller fravær av forverring av facial dysmorfisme. Det hindret ikke progresjon av skjelettdysplasi og utvikling av hernia og hindret ikke progresjon av uklar kornea. Vekstraten blir fortsatt normal over denne begrensede oppfølgingsperioden. Forbedret hørsel ble observert i minst ett øre hos alle forsøkspersonene. Urin GAG-nivåer ble redusert med mer enn 70 % som var i overensstemmelse med resultater hos eldre pasienter.

Dette legemidlet er blitt godkjent på særskilt grunnlag. Det innebærer at det på grunn av liten forekomst ikke har vært mulig å få fullstendig informasjon om dette legemidlet.

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) vil årlig evaluere ny informasjon som blir tilgjengelig og denne preparatomtalen vil oppdateres dersom nødvendig.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Farmakokinetikken til galsulfase ble evaluert hos 13 pasienter med MPS VI, som fikk 1 mg/kg galsulfase som en 4-timers infusjon. Etter 24-ukers behandling var gjennomsnittlig ( standardavvik

[SD]) maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) 2 357 (± 1 560) ng/ml, og gjennomsnittlig ( SD) areal under plasmakonsentrasjon-tid-kurven (AUC0-t) var 5 860 ( 4 184) t ng/ml. Gjennomsnittlig ( SD) distribusjonsvolum (Vz) var 316 ( 752) ml/kg, og gjennomsnittlig ( SD) plasmaclearance (CL) var 7,9 ( 14,7) ml/min/kg. Gjennomsnittlig ( SD) halveringstid (t1/2) var 22,8 ( 10,7) minutter ved

uke 24.

De farmakokinetiske parameterne hos fase 1-pasientene har holdt seg stabile på lang sikt (gjennom minst 194 uker).

Galsulfase er et protein, og forventes å nedbrytes metabolsk gjennom peptidhydrolyse. Derfor forventes ikke svekket leverfunksjon å påvirke farmakokinetikken til galsulfase på noen klinisk signifikant måte. Utskilling av galsulfase i nyrene anses som en mindre clearancebane (se pkt. 4.2).

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved enkel dosering, toksisitetstester ved gjentatt dosering eller generell reproduksjonsytelse eller embryo/foster-utvikling hos rotter eller kaniner. Peri- og postnatal toksisitet er ikke undersøkt. Gentoksisk og karsinogent potensiale forventes ikke.

Årsaken til klinisk relevans for levertoksisitet (hyperplasi i galleveier/periportal inflammasjon) som ble sett ved klinisk relevante doser ved toksisitetsstudier med gjentatt dose hos aper, er ikke kjent.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Natriumklorid

Enbasisk natriumfosfat, monohydrat

Tobasisk natriumfosfat, heptahydrat

Polysorbat 80

Vann til injeksjoner

6.2Uforlikeligheter

Dette legemiddelet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er nevnt i pkt. 6.6.

6.3Holdbarhet

Uåpnede hetteglass: 3 år.

Fortynnede oppløsninger: Kjemisk og fysisk bruksstabilitet er påvist i opptil 4 dager ved romtemperatur (23 C–27 C).

Fra et mikrobiologisk sikkerhetssynspunkt bør Naglazyme brukes umiddelbart. Hvis det ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstider og -forhold brukerens ansvar, og bør normalt ikke være lenger enn 24 timer ved 2 C - 8 C etterfulgt av opptil 24 timer ved romtemperatur (23 C - 27 C) under administrasjon.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 °C–8 °C).

Skal ikke fryses.

Oppbevaringsbetingelser for fortynnet legemiddel, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

Hetteglass (glass type I) med propp (silikonisert klorbutylgummi) og forsegling (aluminium) med flipp-kork (polypropylen).

Pakningsstørrelser: 1 og 6 hetteglass.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Hvert hetteglass med Naglazyme er kun beregnet for engangsbruk. Konsentratet til infusjonsvæske må fortynnes med natriumkloridoppløsning 9 mg/ml (0,9 %) for infusjon ved bruk av aseptisk teknikk. Det anbefales at fortynnet Naglazyme-oppløsning administreres til pasientene ved hjelp av et infusjonssett med internt 0,2 µm filter.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

Tilberedning av Naglazyme-infusjon (aseptisk teknikk må benyttes)

Antallet hetteglass som skal fortynnes, må bestemmes basert på den individuelle pasientens vekt. Hetteglassene tas ut av kjøleskapet omtrent 20 minutter før bruk, slik at de kan oppnå romtemperatur.

Før fortynning undersøkes hvert hetteglass for partikkelutfelling og misfarging. Den klare til lett slørede og fargeløse til blekgule løsningen må være fri for synlige partikler.

Et volum natriumkloridoppløsning for infusjon 9 mg/ml (0,9 %), svarende til den totale mengden Naglazyme som skal tilsettes, trekkes opp og kastes fra en 250 ml infusjonspose. 100 ml infusjonsposer skal vurderes for pasienter som kan få væskevolumoverbelastning og veier under

20 kg. I dette tilfellet bør infusjonshastigheten (ml/min) reduseres, slik at den samlede varigheten blir minst 4 timer. Ved bruk av poser på 100 ml, kan Naglazymevolumet tilsettes direkte i infusjonsposen.

Naglazymevolumet skal tilsettes sakte til natriumkloridløsningen for infusjon 9 mg/ml (0,9 %).

Oppløsningen blandes forsiktig før infusjon.