Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Natpar (parathyroid hormone) – Preparatomtale - H05AA03

Updated on site: 08-Oct-2017

Medikamentets navnNatpar
ATC-kodeH05AA03
Stoffparathyroid hormone
ProdusentShire Pharmaceuticals Ireland Ltd

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Natpar 25 mikrogram/dose pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning Natpar 50 mikrogram/dose pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning Natpar 75 mikrogram/dose pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning Natpar 100 mikrogram/dose pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Natpar 25 mikrogram

Etter rekonstituering inneholder hver dose 25 mikrogram paratyreoideahormon (rDNA)* i en oppløsning på 71,4 mikroliter.

Hver sylinderampulle inneholder 350 mikrogram paratyreoideahormon (rDNA).

Natpar 50 mikrogram

Etter rekonstituering inneholder hver dose 50 mikrogram paratyreoideahormon (rDNA) i en oppløsning på 71,4 mikroliter.

Hver sylinderampulle inneholder 700 mikrogram paratyreoideahormon (rDNA).

Natpar 75 mikrogram

Etter rekonstituering inneholder hver dose 75 mikrogram paratyreoideahormon (rDNA) i en oppløsning på 71,4 mikroliter.

Hver sylinderampulle inneholder 1050 mikrogram paratyreoideahormon (rDNA).

Natpar 100 mikrogram

Etter rekonstituering inneholder hver dose 100 mikrogram paratyreoideahormon (rDNA) i en oppløsning på 71,4 mikroliter.

Hver sylinderampulle inneholder 1400 mikrogram paratyreoideahormon (rDNA).

*Paratyreoideahormon (rDNA), som produseres i E. coli ved hjelp av rekombinant DNA-teknologi, er identisk med sekvensen av de 84 aminosyrene i endogent humant paratyreoideahormon.

Hjelpestoff(er) med kjent effekt

Hver dose inneholder 0,32 mg natrium.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning.

Pulveret er hvitt og oppløsningsvæsken er klar og fargeløs.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Natpar er indisert som tilleggsbehandling hos voksne pasienter med kronisk hypoparatyreoidisme som ikke kontrolleres godt nok med bare standardbehandling.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Generelt

Behandlingen bør overvåkes av en lege eller annet kvalifisert helsepersonell som har erfaring med behandling av pasienter med hypoparatyreoidisme.

Målet med behandlingen med Natpar er å oppnå kontroll over kalsiumnivået i blodet og å redusere symptomene (se også pkt. 4.4). Optimaliseringen av parametrene for kalsium-fosfatmetabolismen bør følge gjeldende terapeutiske retningslinjer for behandling av hypoparatyreoidisme.

Før oppstart av og under behandling med Natpar:

Kontroller at nivå av 25-OH-vitamin D er tilstrekkelig.

Kontroller at magnesiumnivået i serum er innenfor referanseområdet.

Dosering

Oppstart av behandling med Natpar

1.Start behandlingen med 50 mikrogram en gang daglig som en subkutan injeksjon i låret (alternere lår hver dag). Dersom serumkalsium før administrasjon er > 2,25 mmol/l kan en startdose på 25 mikrogram vurderes.

2.Hos pasienter som bruker aktivt vitamin D, skal dosen aktivt vitamin D reduseres med 50 % dersom serumkalsium før administrasjon er over 1,87 mmol/l.

3.Hos pasienter som bruker kalsiumtilskudd skal dosen kalsiumtilskudd opprettholdes.

4.Kontroller serumkalsiumkonsentrasjonen før administrasjon innenfor 2 til 5 dager. Dersom serumkalsium før administrasjon er under 1,87 mmol/l eller over 2,55 mmol/l bør denne målingen gjentas neste dag.

5.Juster dosen aktivt vitamin D eller kalsiumtilskudd, eller begge, på grunnlag av kalsiumverdien i serum og klinisk vurdering (dvs. tegn og symptomer på hypokalsemi eller hyperkalsemi). Foreslåtte justeringer av Natpar, aktivt vitamin D og kalsiumtilskudd på grunnlag av kalsiumverdier i serum er gitt nedenfor:

 

Juster først

Juster deretter

Juster til slutt

Serumkalsium før

Natpar

Former for aktivt

Kalsiumtilskudd

administrasjon

 

vitamin D

 

 

Over den øvre

Vurder å redusere eller

 

 

seponere Natpar og

 

 

normalgrense (ULN)

Reduser eller seponer**

Reduser

revurder etter nye

(2,55 mmol/l)*

 

 

serumkalsiummålinger

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Over 2,25 mmol/l og

Vurder reduksjon

 

Ingen endring, eller

 

 

reduser dersom aktivt

under den øvre

 

 

 

Reduser eller seponer**

vitamin D allerede ble

normalgrense

 

 

 

seponert før dette

(2,55 mmol/l)*

 

 

 

 

titreringstrinnet

 

 

 

 

 

 

 

Mindre enn eller lik

Ingen endring

 

 

2,25 mmol/l og over

 

Ingen endring

Ingen endring

2 mmol/l

 

 

 

 

Vurder økning etter

 

 

Lavere enn 2 mmol/l

minst 2–4 uker på stabil

Øk

Øk

 

dose

 

 

*ULN-verdien kan variere fra laboratorium til laboratorium

**Avslutt hos pasienter som får den laveste tilgjengelige dosen

6.Gjenta trinn 4 og 5 inntil målverdiene for serumkalsiumkonsentrasjonen før administrasjon er innenfor området 2,0-2,25 mmol/l, aktivt vitamin D er seponert og kalsiumtilskudd er tilstrekkelig for å dekke det daglige behovet.

Justering av Natpar-dosering etter oppstartperioden

Konsentrasjonen av serumkalsium må overvåkes under titrering (se pkt. 4.4).

Natpar-dosen kan økes trinnvis med 25 mikrogram omtrent hver 2. til 4. uke, opp til en maksimal daglig dose på 100 mikrogram. Nedtitrering til minimum 25 mikrogram kan gjøres når som helst.

Det anbefales å måle albuminkorrigert serumkalsium 8-12 timer etter dosering av Natpar. Dersom serumkalsium etter administrasjon er > ULN, skal først aktivt vitamin D og kalsiumtilskudd reduseres, og utviklingen monitoreres. Målinger av serumkalsium før og etter administrasjon bør gjentas og bekreftes å være innenfor et akseptabelt område før titrering til en høyere Natpar-dose vurderes. Dersom serumkalsium etter administrasjon holder seg > ULN, bør oralt kalsiumtilskudd reduseres ytterligere eller seponeres (se også justeringstabellen i avsnittet Oppstart av behandling med Natpar).

Uavhengig av dose av Natpar, dersom albuminkorrigert serumkalsium etter administrasjon overstiger ULN og alt aktivt vitamin D og oralt kalsiumtilskudd er seponert, eller det foreligger symptomer som tyder på hyperkalsemi, bør dosen av Natpar reduseres (se pkt. 4.4).

Glemte doser

Ved en glemt dose må Natpar administreres så snart som mulig, og tillegg av eksogene former for kalsium og/eller aktivt vitamin D må tas på grunnlag av symptomer på hypokalsemi.

Avbrytelse eller seponering av behandling

Plutselig avbrytelse eller seponering av Natpar kan føre til alvorlig hypokalsemi. Midlertidig eller permanent seponering av behandling med Natpar må kombineres med overvåking av kalsiumnivåer i serum og om nødvendig justering av eksogent kalsium og/eller aktivt vitamin D (se pkt. 4.4).

Spesielle populasjoner

Eldre

Se pkt. 5.2.

Nedsatt nyrefunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig for pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 30 til 80 ml/min). Det finnes ingen tilgjengelige data for pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.4).

Nedsatt leverfunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig for pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon (totalscore 7 til 9 på Child-Pugh-skalaen). Det finnes ingen tilgjengelige data for pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Natpar hos barn under 18 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Natpar kan administreres av pasienten selv. Pasienter må få opplæring i riktig injeksjonsteknikk av forskriver eller sykepleier, spesielt ved oppstart.

Hver dose må administreres som en subkutan injeksjon en gang daglig, i alternerende lår.

For instruksjoner vedrørende rekonstituering av dette legemidlet før administrering og for bruk av injeksjonspennen, se pkt. 6.6 og instruksjonene i pakningsvedlegget.

Natpar skal ikke administreres intravenøst eller intramuskulært.

4.3Kontraindikasjoner

Natpar er kontraindisert hos pasienter:

-med overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1

-som får eller tidligere har fått strålebehandling av skjelettet

-med maligniteter i skjelettet eller benmetastaser

-som har økt utgangsrisiko for osteosarkom, som pasienter med Pagets sykdom i ben eller arvelige lidelser

-med uforklarlige økninger i benspesifikk alkalisk fosfatase

-med pseudohypoparatyreoidisme.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Det anbefales sterkt at navn og produksjonsnummer (lot) på preparatet registreres hver gang Natpar administreres til en pasient, for å opprettholde en forbindelse mellom pasienten og produksjonsnummeret til preparatet.

Målet med behandlingen med Natpar er å oppnå en serumkalsiumkonsentrasjon på 2,0-2,25 mmol/l før administrasjon og < 2,55 mmol/l 8–12 timer etter administrasjon.

Monitorering av pasienter under behandling

Nivåene av serumkalsium før dosering, og i visse tilfeller etter dosering, må overvåkes under behandling med Natpar (se pkt. 4.2). I en klinisk multisenterstudie var albuminkorrigert serumkalsium (ACSC) verdier 6 til 10 timer etter administrasjon gjennomsnittlig 0,25 mmol/l høyere enn verdiene før administrasjon. Den største økningen som ble målt var 0,7 mmol/l. Det kan bli nødvendig å redusere dosene av kalsium-, vitamin D- eller Natpar dersom det oppstår hyperkalsemi etter administrasjon, selv om kalsiumkonsentrasjonen før administrasjon er akseptabel (se pkt. 4.2).

Hyperkalsemi

Hyperkalsemi ble rapportert i kliniske studier med Natpar. Hyperkalsemi forekom ofte under titreringsperioden, når dosene av oralt kalsium, aktivt vitamin D og Natpar ble justert. Hyperkalsemi kan minimeres ved å følge anbefalt dosering, monitoreringsinformasjon, og ved å spørre pasientene om eventuelle symptomer på hyperkalsemi. Dersom alvorlig hyperkalsemi oppstår (> 3.0 mmol/l eller over øvre normalgrense med symptomer) bør hydrering og midlertidig seponering av Natpar, kalsium og aktivt vitamin D vurderes inntil kalsiumkonsentrasjonene i serum er tilbake til normale verdier. Deretter skal det vurderes om Natpar, kalsium og aktivt vitamin D kan gjenopptas ved lavere doser (se pkt. 4.2 og 4.8).

Hypokalsemi

Hypokalsemi, som er en vanlig klinisk manifestasjon av hypoparatyreoidisme, ble rapportert i kliniske studier med Natpar. De fleste tilfellene av hypokalsemi i de kliniske studiene var lette til moderate i alvorlighetsgrad. Risikoen for alvorlig hypokalsemi var størst etter seponering av Natpar. Midlertidig eller permanent seponering av behandling med Natpar må kombineres med monitorering av kalsiumnivåer i serum og om nødvendig økning av eksogent kalsium og/eller aktivt vitamin D. Hypokalsemi kan minimeres ved å følge anbefalt dosering, monitoreringsinformasjon, og ved å spørre pasientene om eventuelle symptomer på hypokalsemi (se pkt. 4.2 og 4.8).

Samtidig bruk av hjerteglykosider

Hyperkalsemi, av hvilken som helst årsak, kan predisponere for digitalistoksisitet. Hos pasienter som bruker Natpar samtidig med hjerteglykosider (som digoksin eller digitoksin) skal kalsium- og hjerteglykosidnivået i serum overvåkes. Disse pasientene skal også overvåkes for tegn og symptomer på digitalistoksisitet (se pkt. 4.5).

Alvorlig nyre- eller leversykdom

Natpar bør brukes med forsiktighet hos pasienter med alvorlig nyre- eller leversykdom, ettersom disse ikke har blitt evaluert i kliniske utprøvinger.

Bruk hos unge voksne

Natpar bør brukes med forsiktighet hos unge voksne pasienter med åpne epifyser, ettersom disse pasientene kan ha økt risiko for osteosarkom (se pkt. 4.3).

Bruk hos eldre pasienter

Kliniske studier av Natpar inkluderte ikke tilstrekkelig antall forsøkspersoner i alderen 65 år eller eldre til å kunne fastslå om respons hos disse forsøkspersonene er annerledes enn hos yngre forsøkspersoner.

Takyfylaksi

Den kalsiumøkende effekten av Natpar kan hos noen pasienter svekkes over tid. Serumkalsiumkonsentrasjonen som respons på administrasjon av Natpar bør overvåkes regelmessig for å oppdage dette, og diagnosen takyfylaksi bør vurderes.

Dersom 25-OH-vitamin D-konsentrasjonen i serum er lav, kan hensiktsmessig tilskudd gjenopprette responsen på Natpar med hensyn til serumkalsium (se pkt. 4.2).

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

De inotrope effektene av hjerteglykosider blir påvirket av kalsiumnivåene i serum. Kombinert bruk av Natpar og hjerteglykosider (f.eks. digoksin eller digitoksin) kan predisponere pasienter for digitalistoksisitet dersom hyperkalsemi oppstår. Ingen interaksjonsstudie har blitt utført med hjerteglykosider og Natpar (se pkt. 4.4).

For ethvert legemiddel som påvirker kalsiumnivåene i serum (f.eks. litium, tiazider) må pasientenes kalsiumnivåer i serum overvåkes.

Samtidig administrering av alendronsyre og Natpar kan føre til en reduksjon i den kalsiumsparende effekten, noe som kan påvirke normaliseringen av serumkalsium. Samtidig bruk av Natpar og bisfosfonater anbefales ikke.

Natpar er et protein som ikke metaboliseres av eller som hemmer hepatiske mikrosomale legemiddelmetaboliserende enzymer (f.eks. cytokrom P450-isoenzymer). Natpar er ikke proteinbundet og har et lavt distribusjonsvolum.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det er ingen data på bruk av Natpar hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn til reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3).

En risiko for den gravide kvinnen eller det utviklende fosteret kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om behandling med Natpar skal initieres eller seponeres under graviditet, etter en vurdering av de kjente risikoene ved behandling opp mot fordelene for kvinnen.

Amming

Det er ukjent om Natpar blir utskilt i brystmelk hos mennesker.

Tilgjengelige farmakologiske data fra dyr har vist utskillelse av Natpar i melk (se pkt. 5.3).

En risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes. Tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren, må det tas en beslutning om ammingen skal opphøre eller behandlingen med Natpar skal seponeres.

Fertilitet

Det er ingen data vedrørende effektene av Natpar på fertilitet hos mennesker. Data fra dyr indikerer ikke nedsatt fertilitet.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Natpar har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Ettersom nevrologiske symptomer kan tyde på ukontrollert hypoparatyreoidisme, bør pasienter med kognitive- eller oppmerksomhetsforstyrrelser frarådes å kjøre bil eller bruke maskiner inntil symptomene er borte.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De mest hyppige bivirkningene hos pasienter som ble behandlet med Natpar var hyperkalsemi, hypokalsemi og de kliniske manifestasjonene forbundet med disse, som hodepine, diaré, brekninger, parestesi, hypoestesi og hyperkalsiuri. I kliniske studier var disse reaksjonene generelt milde til moderate i alvorlighetsgrad og forbigående, og de ble håndtert ved å justere dosene av Natpar, kalsium og/eller aktivt vitamin D (se pkt. 4.4 og 5.1).

Bivirkningstabell

Bivirkninger hos pasienter behandlet med Natpar i den placebokontrollerte studien er listet opp nedenfor etter MedDRA organklassesystem og hyppighet. Frekvensene er definert som svært vanlige (≥ 1/10) og vanlige (≥ 1/100 til < 1/10).

Organklassesystem

Svært vanlige (1/10)

Vanlige (1/100 til < 1/10)

Stoffskifte- og

hyperkalsemi, hypokalsemi

hypomagnesemi, tetani

ernæringsbetingede sykdommer

 

 

Psykiatriske lidelser

 

angst, insomnia*

Nevrologiske sykdommer

hodepine*,†, hypoestesi,

somnolens*

 

parestesi

 

Hjertesykdommer

 

palpitasjoner*,†

Karsykdommer

 

hypertensjon*

Sykdommer i

 

hoste

respirasjonsorganer, thorax og

 

 

mediastinum

 

 

Gastrointestinale sykdommer

diaré*,†, kvalme*, brekninger*

øvre abdominalsmerter*

Sykdommer i muskler,

artralgi*, muskelkramper

muskelrykninger, muskel- og

bindevev og skjelett

 

skjelettsmerter, myalgi,

 

 

nakkesmerter, smerter i

 

 

ekstremiteter

Sykdommer i nyre og urinveier

 

hyperkalsiuri, pollakisuri

Generelle lidelser og reaksjoner

 

asteni*, brystsmerter, fatigue,

på administrasjonsstedet

 

reaksjoner på injeksjonsstedet,

 

 

tørste*

Undersøkelser

 

antistoff mot PTH positiv,

 

 

redusert nivå av 25-

 

 

hydroksykolekalsiferol i

 

 

blodet, redusert vitamin D-

 

 

nivå

*Tegn og symptomer potensielt forbundet med hyperkalsemi som ble observert i de kliniske studiene.

Tegn og symptomer potensielt forbundet med hypokalsemi som ble observert i de kliniske studiene.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Hyperkalsemi og hypokalsemi ble ofte observert i dosetitreringsperioden. Risikoen for alvorlig hypokalsemi var størst etter seponering av Natpar (se pkt. 4.4).

Reaksjoner på injeksjonsstedet

I den placebokontrollerte studien opplevde 9,5 % (8 av 84) av pasientene som ble behandlet med Natpar, og 15 % (6 av 40) av pasientene som fikk placebo, en reaksjon på injeksjonsstedet. Alle disse tilfellene var milde eller moderate i alvorlighetsgrad.

Immunogenisitet

I samsvar med de potensielt immunogene egenskapene til legemidler som inneholder peptider, kan administrasjon av Natpar utløse produksjon av antistoffer. I den placebokontrollerte studien hos voksne med hypoparatyreoidisme var insidensen av antistoffer mot paratyreoideahormon (PTH) henholdsvis 8,8 % (3 av 34) og 5,9 % (1 av 17) hos pasientene som fikk subkutant administrerte doser på 50 til 100 mikrogram Natpar eller placebo en gang daglig i 24 uker.

På tvers av alle kliniske studier med pasienter med hypoparatyreoidisme var insidensraten for immunogenisitet 17 av 87 (19,5 %) etter behandling med Natpar i opptil 4 år, noe som tilsynelatende ikke økte over tid. Disse 17 pasientene hadde lav titer av antistoffer mot anti-PTH, og 3 av disse ble senere antistoff-negative. Den tilsynelatende forbigående karakteren til antistoffer mot PTH er sannsynligvis en følge av det lave titeret. Tre av disse pasientene hadde antistoffer med nøytraliserende aktivitet. Disse pasientene fortsatte å ha en klinisk respons uten tegn på immunrelaterte bivirkninger.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Overdosering kan forårsake hyperkalsemi. Symptomene på dette kan være hjertepalpitasjoner, endringer i EKG, hypotensjon, kvalme, brekninger, svimmelhet og hodepine. Alvorlig hyperkalsemi kan være en livstruende tilstand som krever rask medisinsk behandling og nøye overvåking (se

pkt. 4.4).

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Kalsium homøostase, paratyreoideahormoner og analoger, ATC-kode: H05A A03

Virkningsmekanisme

Endogent paratyreoideahormon (PTH) skilles ut fra paratyreoideakjertlene og er et polypeptid med 84 aminosyrer. PTH virker via paratyreoideahormonreseptorer på celleoverflater i ben, nyrer og nervevev. Paratyreoideahormonreseptorer tilhører familien G-proteinkoblede reseptorer.

PTH har flere viktige fysiologiske funksjoner, inkludert en sentral rolle i regulering av kalsium- og fosfatnivåer i serum innenfor snevre regulerte verdier, regulering av renal kalsium- og fosfatutskillelse, aktivering av vitamin D og opprettholdelse av normal benomsetning.

Natpar produseres i E. coli ved hjelp av rekombinant DNA-teknologi og er identisk med sekvensen av 84 aminosyrer i endogent humant paratyreoideahormon.

Farmakodynamiske effekter

PTH (1–84) er den viktigste regulatoren av kalsiumhomeostase i plasma. I nyrene øker PTH (1–84) den renale tubulære reabsorpsjonen av kalsium, og fremmer utskillelse av fosfat.

Den totale effekten av PTH omfatter økning av kalsiumkonsentrasjonen i serum, reduksjon av utskillelse av kalsium i urinen, og senkning av fosfatkonsentrasjonen i serum.

Natpar har den samme primære aminosyresekvensen som endogent paratyreoideahormon og kan forventes å ha de samme fysiologiske virkningene.

Klinisk effekt og sikkerhet

Sikkerhet og klinisk effekt av Natpar hos voksne med hypoparatyreoidisme fremgår av en randomisert, placebokontrollert studie samt en åpen forlengelsesstudie. I disse studiene ble Natpar administrert av pasientene selv, med daglige doser i området 25 til 100 mikrogram per subkutan injeksjon.

Studie 1 – REPLACE

Hensikten med denne utprøvingen var å vedlikeholde kalsiumnivået i serum med Natpar, mens oralt tilskudd av kalsium og aktivt vitamin D ble redusert eller erstattet. Studien var en 24-ukers randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert multisenterstudie. I denne studien ble pasienter med kronisk hypoparatyreoidisme som tok kalsiumtilskudd og aktive former av vitamin D (vitamin D- metabolitt eller -analoger) randomisert til Natpar (n = 84) eller placebo (n = 40). Gjennomsnittsalderen var 47,3 år (spenn fra 19 til 74 år), og 79 % var kvinner. Pasientene hadde hatt hypoparatyreoidisme i gjennomsnittlig 13,6 år.

På randomiseringstidspunktet ble aktive former av vitamin D redusert med 50 %, og pasientene ble fordelt til å få Natpar 50 mikrogram daglig eller placebo. Etter randomisering fulgte en periode på 12 uker for titrering av Natpar samt en periode på 12 uker med vedlikeholdsdose av Natpar.

Nitti prosent av pasientene som ble randomisert, fullførte 24 behandlingsuker.

For effektanalysen ble forsøkspersoner som oppfylte tre komponenter av et tredelt responskriterium betraktet som respondere. En responder ble definert ved hjelp av et sammensatt primært effektendepunkt som var minst 50 % reduksjon i aktivt vitamin D i forhold til baseline, OG minst 50 % reduksjon i oralt kalsiumtilskudd i forhold til baseline, OG en albuminkorrigert total

kalsiumkonsentrasjon i serum som holdt seg på samme nivå eller normaliserte seg i forhold til verdien ved baseline (≥ 1,875 mmol/l) og som ikke oversteg laboratoriets øvre normalgrense.

Ved behandlingsslutt nådde 46 av 84 pasienter (54,8 %) som ble behandlet med Natpar, det primære endepunktet, sammenlignet med 1 av 40 (2,5 %) for placebogruppen (p < 0,001).

Blant pasientene som fullførte studien trengte 34 av 79 Natpar-pasienter (43 %) i uke 24 ikke lenger behandling med aktivt vitamin D og fikk ikke mer enn 500 mg kalsiumsitrat, sammenlignet med 2 av 33 pasienter (6,1 %) i placebogruppen (p < 0,001).

Av forsøkspersonene som ble randomisert til Natpar viste 69 % (58 av 84) en reduksjon i oralt kalsium på ≥ 50 %, sammenlignet med 7,5 % (3 av 40) av forsøkspersoner som ble randomisert til placebo. Gjennomsnittlig prosentvis endring i forhold til baseline med hensyn til oralt kalsium var -51,8 % (SD 44,6) hos forsøkspersoner som fikk Natpar, sammenlignet med 6,5 % (SD 38,5) i placebogruppen (p < 0,001). Dessuten viste 87 % (73 av 84) av pasientene som ble behandlet med Natpar en reduksjon på ≥ 50 % i oralt aktivt vitamin D, sammenlignet med 45 % (18 av 40) i placebogruppen.

Studie 2 – RACE

Studie 2 er en langvarig, åpen forlengelsesstudie med daglige, subkutane doser av Natpar hos pasienter med hypoparatyreoidisme som har fullført tidligere studier med Natpar.

Totalt ble 49 pasienter inkludert i studien. Pasientene fikk doser på 25 mikrogram, 50 mikrogram, 75 mikrogram eller 100 mikrogram per dag i opptil omtrent 40 måneder (i gjennomsnitt 1067 dager, spenn fra 41 til 1287 dager).

Resultatene viser en fysiologisk effektvarighet av Natpar over 36 måneder, inkludert vedlikehold av gjennomsnittlig albuminkorrigerte kalsiumnivåer i serum (n = 36, 2,06 ± 0,17 mmol/l), en reduksjon i forhold til baseline for utskilling av kalsium i urin (n = 36, –1,21 ± 5,5 mmol/24 t), en reduksjon i serumfosfat (n = 36, –0,22 ± 0,29 mmol/l), og et vedlikehold av normalt kalsium-fosfatprodukt

(n = 35, < 4,4 mmol2/l2).

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Natpar i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved hypoparatyreoidisme (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

Dette legemidlet er blitt godkjent ved såkalt betinget godkjenning, i påvente av ytterligere dokumentasjon for legemidlet.

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) vil, minst en gang i året, evaluere ny informasjon om dette legemidlet og denne preparatomtalen vil bli oppdatert etter behov.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Farmakokinetikken til Natpar etter subkutan administrasjon i låret hos personer med hypoparatyreoidisme stemte overens med den som ble observert hos friske postmenopausale kvinner, som fikk paratyreoideahormon i låret og abdomen.

Absorpsjon

Natpar hadde en absolutt biotilgjengelighet på 53 % etter subkutan administrasjon.

Distribusjon

Etter intravenøs administrasjon har Natpar et distribusjonsvolum på 5,35 l ved steady-state.

Biotransformasjon

In vitro- og in vivo-studier viste at clearance av Natpar hovedsakelig foregår i leveren, og i mindre grad i nyrene.

Eliminasjon

I leveren spaltes paratyreoideahormon ved hjelp av katepsiner. I nyrene blir paratyreoideahormon og C-terminale fragmenter skilt ut via glomerulær filtrasjon.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Paratyreoideahormon (rDNA) ble evaluert i en åpen PK/PD-studie med 7 pasienter med hypoparatyreoidisme, som fikk subkutane enkeltdoser på 50 og 100 mikrogram med et 7 dagers utvaskingsintervall mellom dosene.

Maksimale plasmakonsentrasjoner (gjennomsnittlig Tmax) for Natpar nås innen 5 til 30 minutter, og en ny, vanligvis lavere topp kommer etter 1 til 2 timer. Tilsynelatende terminal halveringstid (t1/2) for dosene på 50 og 100 mikrogram var henholdsvis 3,02 og 2,83 timer. Maksimale gjennomsnittlige økninger i serumkalsium, som ble nådd etter 12 timer, var omtrent 0,125 mmol/l og 0,175 mmol/l for henholdsvis 50 mikrogram og 100 mikrogram.

Effekt på mineralmetabolisme

Behandling med Natpar øker kalsiumkonsentrasjonen i serum hos pasienter med hypoparatyreoidisme, og økningen er doseavhengig. Etter en enkeltinjeksjon med paratyreoideahormon (rDNA) nådde gjennomsnittlig total kalsiumkonsentrasjon i serum sin maksimale verdi etter mellom 10 og 12 timer. Responsen i form av økt kalsiumkonsentrasjon varer i mer enn 24 timer etter administrasjon.

Kalsiumutskillelse i urin

Behandling med Natpar fører til en reduksjon i kalsiumutskillelse i urin på henholdsvis 13 og 23 % (for dosene på 50 og 100 mikrogram) med laveste nivå etter 3 til 6 timer. Kalsiumutskillelsen går tilbake til verdiene før administrasjon etter 16 til 24 timer.

Fosfat

Etter injeksjon med Natpar minsker fosfatnivåene i serum proporsjonalt med PTH (1–84)-nivåene i de første 4 timene og holder seg i 24 timer etter injeksjonen.

Aktivt vitamin D

1,25-(OH)2D i serum øker etter en enkeltdose Natpar til maksimale verdier etter omtrent 12 timer. Etter 24 timer er nivåene igjen nær baseline-nivåer. En større økning i nivåene av 1,25-(OH)2D i serum ble sett med dose på 50 mikrogram enn med dose på100 mikrogram, sannsynligvis på grunn av at serumkalsium direkte hemmer det renale enzymet 25-hydroksyvitamin-D-1-hydroksylase.

Spesielle populasjoner

Nedsatt leverfunksjon

En farmakokinetisk studie med forsøkspersoner uten hypoparatyreoidisme ble utført med 6 menn og 6 kvinner med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh score 7–9 [klasse B]). Disse ble sammenlignet med en tilsvarende gruppe på 12 forsøkspersoner med normal leverfunksjon. Etter en subkutant administrert enkeltdose på 100 mikrogram var gjennomsnittsverdier for Cmax og baselinekorrigert Cmax 18 % til 20 % høyere hos forsøkspersonene med moderat nedsatt leverfunksjon enn hos dem med normal leverfunksjon. Det var ingen tydelige forskjeller i konsentrasjon/tid-profil for total kalsiumkonsentrasjon i serum mellom de to gruppene med ulik leverfunksjon. Dosejustering for Natpar er ikke anbefalt for pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Det finnes ingen data for pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Nedsatt nyrefunksjon

Farmakokinetikken etter en subkukant administrert enkeltdose av Natpar 100 mikrogram ble evaluert hos 16 forsøkspersoner uten nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance (CLkr) > 80 ml/min) og

16 forsøkspersoner med nedsatt nyrefunksjon. Gjennomsnittlig maksimal PTH-konsentrasjon (Cmax) etter 100 mikrogram paratyreoideahormon (rDNA) hos forsøkspersoner med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (CLcr 30 til 80 ml/min) var omtrent 23 % høyere enn den som ble sett hos

forsøkspersoner med normal nyrefunksjon. Eksponering for PTH målt ved hjelp av AUC0–siste og baselinekorrigert AUC0–siste var henholdsvis omtrent 3,9 % og 2,5 % høyere enn den som ble observert hos forsøkspersoner med normal nyrefunksjon.

Basert på disse resultatene er dosejustering ikke nødvendig for pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (CLcr 30 til 80 ml/min). Det har ikke blitt utført studier med pasienter som får dialyse. Det finnes ingen data for pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

Pediatrisk populasjon

Farmakokinetiske data for pediatriske pasienter er ikke tilgjengelig.

Eldre

Kliniske studier av Natpar har ikke inkludert mange nok forsøkspersoner i alderen 65 år eller eldre til å kunne fastslå om respons hos disse forsøkspersonene er annerledes enn hos yngre forsøkspersoner.

Kjønn

Ingen klinisk relevante forskjeller med hensyn til kjønn har blitt observert i REPLACE-studien.

Vekt

Dosejustering basert på vekt er ikke nødvendig.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, mutagenisitet, fertilitetstoksisitet, generell reproduksjonstoksisitet og lokal toleranse.

Rotter som i 2 år ble behandlet med daglige injeksjoner med Natpar viste doseavhengig overdreven bendannelse og økt insidens av bensvulster, inkludert osteosarkom, mest sannsynlig som følge av en ikke-gentoksisk mekanisme. På grunn av forskjellene i benfysiologi mellom rotter og mennesker er den kliniske relevansen av disse funnene ikke kjent. Det er ikke observert osteosarkom i kliniske utprøvinger.

Natpar hadde ingen negativ virkning på fertilitet eller tidlig embryoutvikling i rotter, embryo- og fosterutvikling i rotter og kaniner, eller pre-/postnatal utvikling i rotter. En minimal mengde Natpar skilles ut i melken hos diegivende rotter.

Hos aper som i 6 måneder fikk daglige subkutane doser var det økt insidens av renal tubulær mineralisering ved eksponeringsnivåer som var 2,7 ganger større enn kliniske eksponeringsnivåer ved den høyeste dosen.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Pulver

Natriumklorid

Mannitol

Sitronsyremonohydrat

Natriumhydroksid (til pH-justering)

Oppløsningsvæske

Metakresol

Vann til injeksjonsvæsker

6.2Uforlikeligheter

Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler.

6.3Holdbarhet

3 år.

Rekonstituert oppløsning

Etter rekonstituering er kjemisk og fysisk stabilitet under bruk vist i opptil 14 dager dersom oppløsningen er oppbevart i kjøleskap (2 °C – 8 °C), og i opptil 3 dager dersom den er oppbevart utenfor kjøleskap og ikke over 25 °C i løpet av bruksperioden på 14 dager.

Oppbevar pennen og sylinderampullen med den rekonstituerte oppløsningen tett lukket for å beskytte mot lys.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 °C – 8 °C).

Skal ikke fryses.

Oppbevar sylinderampullen i beholderen i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

Oppbevaringsbetingelser etter rekonstituering av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

Sylinderampullen med to kamre, i beholderen, er laget av type I-glass med to brombutylgummipropper og en hette (aluminium) med brombutylgummiforsegling.

Natpar 25 mikrogram

Hver sylinderampulle i den lilla beholderen inneholder 350 mikrogram paratyreoideahormon (rDNA) som pulver i det første kammeret, og 1000 mikroliter oppløsningsvæske i det andre kammeret (tilsvarer 14 doser).

Natpar 50 mikrogram

Hver sylinderampulle i den røde beholderen inneholder 700 mikrogram paratyreoideahormon (rDNA) som pulver i det første kammeret, og 1000 mikroliter oppløsningsvæske i det andre kammeret (tilsvarer 14 doser).

Natpar 75 mikrogram

Hver sylinderampulle i den grå beholderen inneholder 1050 mikrogram paratyreoideahormon (rDNA) som pulver i det første kammeret, og 1000 mikroliter oppløsningsvæske i det andre kammeret (tilsvarer 14 doser).

Natpar 100 mikrogram

Hver sylinderampulle i den blå beholderen inneholder 1400 mikrogram paratyreoideahormon (rDNA) som pulver i det første kammeret, og 1000 mikroliter oppløsningsvæske i det andre kammeret (tilsvarer 14 doser).

Pakningsstørrelse: Eske med 2 sylinderampuller.

Fargene på esken/sylinderampullen angir de ulike styrkene:

25 mikrogram – Lilla

50 mikrogram – Rød

75 mikrogram – Grå

100 mikrogram – Blå

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Paratyreoideahormon (rDNA) injiseres ved hjelp av sylinderampullen sammen med en flergangspenn. Hver penn skal kun brukes av én pasient. For hver injeksjon skal det brukes en ny, steril kanyle. Bruk pennkanyler i størrelse 31 G x 8 mm. Etter rekonstituering skal væsken være fargeløs og praktisk talt fri for fremmede partikler. Paratyreoideahormon (rDNA) skal ikke brukes dersom den rekonstituerte oppløsningen er uklar, farget eller inneholder synlige partikler.

RIST IKKE under eller etter rekonstitueringen. Risting kan føre til at virkestoffet blir denaturert.

Les bruksanvisningen i pakningsvedlegget før bruk av flergangspennen.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER(NUMRE)

EU/1/15/1078/001

EU/1/15/1078/002

EU/1/15/1078/003

EU/1/15/1078/004

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 24. april 2017

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter