Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Velg språk for nettsiden

Nexium Control (esomeprazole) – Preparatomtale - A02BC05

Updated on site: 08-Oct-2017

Medikamentets navnNexium Control
ATC-kodeA02BC05
Stoffesomeprazole
ProdusentPfizer Consumer Healthcare Ltd

1.LEGEMIDLETS NAVN

Nexium Control 20 mg enterotabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver enterotablett inneholder 20 mg esomeprazol (som magnesiumtrihydrat).

Hjelpestoff(er) med kjent effekt

Hver enterotablett inneholder 28 mg sukrose.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Enterotablett.

Lys rosa, avlang, bikonveks, filmdrasjert tablett på 14 mm x 7 mm, inngravert med “20 mG” på den ene siden og A/EH på den andre siden.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Nexium Control er indisert for korttidsbehandling av reflukssymptomer (f.eks. halsbrann og sure oppstøt) hos voksne.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Anbefalt dose er 20 mg esomeprazol (en tablett) daglig.

Det kan være nødvendig å ta tablettene i 2-3 påfølgende dager for å oppnå forbedring av symptomene. Behandlingstiden er opptil 2 uker. Behandlingen skal avsluttes så snart fullstendig symptomfrihet er oppnådd.

Pasienten skal rådes til å kontakte lege dersom symptomfrihet ikke er oppnådd i løpet av 2 ukers vedvarende behandling.

Spesielle populasjoner

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. På grunn av begrenset erfaring hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon skal slike pasienter behandles med forsiktighet (se pkt. 5.2).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Imidlertid bør pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon rådgis av lege før de bruker Nexium Control (se pkt. 4.4 og 5.2).

Eldre (≥ 65 år)

Dosejustering er ikke nødvendig hos eldre pasienter.

Pediatrisk populasjon

Det er ikke relevant å bruke Nexium Control i den pediatriske populasjonen under 18 år ved indikasjonen ”Korttidsbehandling av reflukssymptomer (f.eks. halsbrann og sure oppstøt)”.

Administrasjonsmåte

Tablettene bør svelges hele sammen med et halvt glass vann. Tablettene skal ikke tygges eller knuses.

Alternativt kan tablettene løses i et halvt glass vann uten kullsyre. Det skal ikke brukes noen andre væsker da enterodrasjeringen kan oppløses. Vannet bør røres helt til tabletten er oppløst. Løsningen med granulat bør drikkes umiddelbart eller innen 30 minutter. Glasset bør skylles med et halvt glass vann og dette vannet drikkes. Granulatet bør ikke tygges eller knuses.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet, substituerte benzimidazoler eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Esomeprazol må ikke brukes samtidig med nelfinavir (se pkt. 4.5).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Generelt

Pasientene skal rådes til å kontakte lege dersom:

De har signifikant uventet vekttap, stadige brekninger, svelgeproblemer, hematemese eller melena, og når magesår mistenkes eller er påvist skal malignitet utelukkes da behandling med esomeprazol kan maskere symptomene og forsinke diagnosen.

De tidligere har hatt magesår eller gastrointestinal kirurgi.

De har stått på kontinuerlig symptomatisk behandling for fordøyelsesbesvær eller halsbrann i 4 uker eller mer.

De har gulsott eller alvorlig leversykdom.

De er over 55 år med nye eller nylig endrede symptomer.

Pasienter med tilbakevendende langtidssymptomer på fordøyelsesbesvær eller halsbrann bør kontakte lege med jevne mellomrom. Pasienter over 55 år som daglig bruker reseptfrie legemidler for fordøyelsesbesvær eller halsbrann, bør informere apotek eller lege.

Pasienter bør ikke ta Nexium Control som forebyggende legemiddel over lang tid.

Behandling med protonpumpehemmere (PPIer) kan føre til en lett økning i risiko for gastrointestinale infeksjoner som f.eks. Salmonella og Campylobacter og hos hospitaliserte pasienter, muligens også

Clostridium difficile (se pkt. 5.1).

Pasienter bør kontakte lege før de tar dette legemidlet dersom de skal ha undersøkelse med endoskopi eller ta en urea pustetest.

Kombinasjon med andre legemidler

Samtidig behandling med esomeprazol og atazanavir anbefales ikke (se pkt. 4.5). Dersom det vurderes at kombinasjon av atazanavir og PPI ikke kan unngås, anbefales nøye klinisk monitorering i kombinasjon med en økning av atazavirdosen til 400 mg med 100 mg ritonavir. Dosen esomeprazol skal ikke overskride 20 mg.

Esomeprazol er en CYP2C19-hemmer. Mulighet for interaksjoner med legemidler som metaboliseres av CYP2C19 bør vurderes ved oppstart og avslutning av behandlingen med esomeprazol. En

interaksjon er observert mellom klopidogrel og esomeprazol. Den kliniske betydningen av denne interaksjonen er usikker. Samtidig bruk av esomeprazol og klopidogrel frarådes (se pkt. 4.5).

Pasienter bør ikke bruke andre PPI eller H2-antagonister samtidig.

Forstyrrelse av laboratorietester

Forhøyede nivåer av Kromogranin A (CgA) kan forstyrre undersøkelser av nevroendokrine svulster. For å unngå slike forstyrrelser, bør behandling med Nexium Control stoppes minst fem dager før måling av CgA (se punkt 5.1). Dersom CgA- og gastrinnivået ikke er normalisert etter første måling, bør målingene gjentas 14 dager etter seponering av behandling med protonpumpehemmere.

Subakutt kutan lupus erythematosus (SCLE)

Protonpumpehemmere er forbundet med svært sjeldne tilfeller av SCLE. Hvis lesjoner oppstår, spesielt på soleksponerte overflater av huden, og hvis lesjonene er forbundet med artralgi, bør pasienten raskt oppsøke lege og seponering av Nexium Control bør vurderes. SCLE etter tidligere behandling med en protonpumpehemmer kan øke risikoen for SCLE ved bruk av andre protonpumpehemmere.

Sukrose

Dette legemidlet inneholder sukkerkuler (sukrose). Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse, glukose/galaktose malabsorpsjon eller sukrase/isomaltasemangel bør ikke ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne.

Effekter av esomeprazol på andre legemidlers farmakokinetikk

Da esomeprazol er en enatiomer av omeprazol er det rimelig å henvise til interaksjoner som er rapportert med omeprazol.

Proteasehemmere

Det er rapportert at omeprazol interagerer med enkelte proteasehemmere. Den kliniske betydningen og mekanismene bak de rapporterte interaksjonene er ikke alltid kjent. Økt pH i magesekken ved omeprazolbehandling kan endre absorpsjonen av proteasehemmere. Andre mulige interaksjonsmekanismer er via hemming av CYP2C19.

For atazanavir og nelfinavir er det rapportert nedsatte serumnivåer når de er gitt sammen med omeprazol. Samtidig administrering anbefales derfor ikke. Samtidig administrering av omeprazol (40 mg en gang daglig) og atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg hos friske frivillige resulterte i en betydelig reduksjon i atazanavir eksponering (ca. 75 % reduksjon i AUC, Cmax og Cmin). Økning av atazanavirdosen til 400 mg kompenserte ikke for den påvirkningen omeprazol hadde på atazanavir eksponeringen. Samtidig administrering av omeprazol (20 mg én gang daglig) og atazanavir

400 mg/ritonavir 100 mg til friske frivillige resulterte i at atazanavireksponering ble redusert med ca. 30 % sammenlignet med eksponering av én daglig dose atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg uten omeprazol 20 mg én gang daglig. Samtidig administrering av omeprazol (40 mg én gang daglig) reduserte gjennomsnittlig AUC, Cmax og Cmin for nelfinavir med 36-39 % og gjennomsnittlig AUC, Cmax og Cmin for den farmakologisk aktive metabolitten M8 med 75-92 %. På grunn av lignende farmakodynamiske effekter og farmakokinetiske egenskaper for omeprazol og esomeprazol anbefales ikke samtidig administrering av esomeprazol og atazanavir. Samtidig administrering av esomeprazol og nelfinavir er kontraindisert (se pkt. 4.3 og 4.4).

For saquinavir (med ritonavir administrert samtidig) er det rapportert økte serumnivåer (80-100 %) ved samtidig behandling med omeprazol (40 mg én gang daglig). Behandling med omeprazol 20 mg én gang daglig hadde ingen effekt på eksponering av darunavir (med ritonavir administrert samtidig) og amprenavir (med ritonavir administrert samtidig).

Behandling med esomeprazol 20 mg én gang daglig hadde ingen effekt på eksponering av amprenavir (med og uten ritonavir administrert samtidig). Behandling med omeprazol 40 mg én gang daglig hadde ingen effekt på eksponering av lopinavir (med ritonavir administrert samtidig).

Metotreksat

Når metotreksat gis sammen med PPIer, har metotreksatnivåene blitt rapportert å øke hos noen pasienter. Ved administrasjon av høye doser metotreksat kan det være nødvendig å vurdere en midlertidig seponering av esomeprazol.

Takrolimus

Samtidig administrering av esomeprazol er rapportert å øke serumnivå av takrolimus. Monitorering av takrolimuskonsentrasjoner samt nyrefunksjon (kreatininclearance) bør forsterkes, og det kan være behov for justering av takrolimusdosen.

Legemidler med pH-avhengig absorpsjon

Magesyresuppresjon ved behandling med esomeprazol og andre PPIer kan redusere eller øke absorpsjonen av legemidler med en pH-avhengig absorpsjon i magen. Absorpsjon av legemidler som tas oralt, slik som ketokonazol, itrakonazol og erlotinib, kan reduseres og absorpsjonen av digoksin kan øke under behandling med esomeprazol.

Samtidig behandling med omeprazol (20 mg daglig) og digoksin hos friske personer økte biotilgjengeligheten til digoksin med 10 % (opptil 30 % hos to av ti personer). Digoksintoksisitet er sjelden rapportert. Det bør imidlertid utvises forsiktighet hvis esomeprazol gis i høye doser til eldre pasienter. Det bør da iverksettes terapeutisk medikamentmonitorering av digoksin.

Legemidler som metaboliseres via CYP2C19

Esomeprazol hemmer CYP2C19, det viktigste enzymet for metabolisering av esomeprazol. Ved samtidig behandling med esomeprazol og legemidler som metaboliseres via CYP2C19, som f.eks. warfarin, fenytoin, citalopram, imipramin, klomipramin, diazepam, etc., kan dermed plasmakonsentrasjonen av disse legemidlene øke og en dosereduksjon kan være nødvendig. For klopidogrel, et prodrug som omdannes til den aktive metabolitten via CYP2C19, kan plasmakonsentrasjonen av den aktive metabolitten bli redusert.

Warfarin

I en klinisk studie er det vist at ved samtidig behandling med 40 mg esomeprazol hos warfarinbehandlede pasienter lå koagulasjonstiden innenfor akseptabelt område. Likevel er det etter markedsføring rapportert isolerte tilfeller av klinisk relevant forhøyet INR ved samtidig behandling. Det anbefales å monitorere ved initiering og seponering av samtidig behandling med esomeprazol og warfarin eller andre kumarinderivater.

Klopidogrel

Resultater fra studier på friske personer har vist farmakokinetiske (PK)/farmakodynamiske (PD) interaksjoner mellom klopidogrel (300 mg startdose/75 mg daglig vedlikeholdsdose) og esomeprazol (40 mg peroralt daglig) viste en gjennomsnittlig reduksjon av eksponering av den aktive metabolitten til klopidogrel på 40 %. Dette resulterte igjen i en gjennomsnittlig reduksjon i maksimal hemming av (ADP-indusert) plateaggregasjon på 14 %.

I en studie på friske personer var det en reduksjon i eksponering av den aktive metabolitten til klopidogrel på nesten 40 % når det ble gitt en fast kombinasjon av 20 mg esomeprazol + 81 mg acetylsalisylsyre sammen med klopidogrel sammenlignet med kun klopidogrel. Maksimalt hemmingsnivå av (ADP indusert) plateaggregasjon hos disse individene var imidlertid det samme i begge grupper.

De kliniske implikasjonene av denne PK/PD-interaksjonen er ikke konsistente med hensyn på data for alvorlige kardiovaskulære hendelser rapportert i observasjonsstudier og kliniske studier. Som en forhåndsregel bør derfor samtidig bruk av esomeprazol og klopidogrel frarådes.

Fenytoin

Samtidig administrering med 40 mg esomeprazol resulterte i 13 % økning i brunn-nivåene av fenytoin i plasma hos epileptikere. Det anbefales å monitorere plasmakonsentrasjonen av fenytoin ved oppstart eller avslutning av esomeprazolbehandling.

Vorikonazol

Omeprazol (40 mg en gang daglig) økte Cmax og AUCτ for vorikonazol (et CYP2C19 substrat) med henholdsvis 15 % og 41 %.

Cilostazol

Omeprazol samt esomeprazol virker som hemmere av CYP2C19. I en crossover-studie med omeprazol gitt i doser på 40 mg til friske personer økte Cmax og AUC for cilostazol med henholdsvis 18 % og 26 %, og for en av dens aktive metabolitter med henholdsvis 29 % og 69 %.

Cisaprid

Samtidig administrering med esomeprazol 40 mg hos friske frivillige resulterte i 32 % økning av arealet under plasmakonsentrasjonskurven (AUC) og en 31 % forlengelse av halveringstiden (t½), men ingen signifikant økning i maksimalt plasmanivå av cisaprid. Det lettere forlengede QTc-intervallet som ble observert etter administrering av cisaprid alene, ble ikke ytterligere forlenget når cisaprid ble gitt i kombinasjon med esomeprazol.

Diazepam

Samtidig administrering med 30 mg esomeprazol og diazepam resulterte i 45 % reduksjon i utskillelse av CYP2C19 substratet diazepam.

Undersøkte legemidler uten klinisk relevant interaksjon Amoxicillin og kinidin

Esomeprazol er ikke vist å ha noen klinisk relevante effekter på farmakokinetikken til amoxicillin og kinidin.

Naproksen eller rofekoksib

I korttidstudier som evaluerte samtidig administrasjon av esomeprazol og enten naproksen eller rofekoksib ble det ikke identifisert relevante farmakokinetiske interaksjoner .

Effekter av andre legemidler på farmakokinetikken til esomeprazol

Legemidler som hemmer CYP2C19 og/eller CYP3A4

Esomeprazol metaboliseres via CYP2C19 og CYP3A4. Samtidig behandling med esomeprazol og en CYP3A4-hemmer, klaritromycin (500 mg 2 ganger daglig) resulterte i en fordobling av AUC for esomeprazol. Samtidig behandling med esomeprazol og en kombinert hemmer av CYP2C19 og CYP3A4 kan føre til mer enn fordobling av esomeprazol eksponeringen. CYP2C19- og CYP3A4-hemmeren vorikonazol økte AUCτ av omeprazol med 280 %. Dosejustering av esomeprazol kreves normalt ikke i noen av disse tilfellene. Imidlertid bør dosejustering vurderes hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon og dersom langtidsbehandling er indisert.

Legemidler som induserer CYP2C19 og/eller CYP3A4

Legemidler som er kjent for å indusere CYP2C19 eller CYP3A4 eller begge [som rifampicin og Johannesurt (Hypericum perforatum)], kan medføre redusert serumnivå av esomeprazol ved å øke metaboliseringen av esomeprazol.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

En moderat mengde data fra gravide kvinner (utfallet av mellom 300-1000 graviditeter) indikerer ikke potensial for misdannelser eller føto/neonatal-toksisitet forårsaket av esomeprazol.

Studier på dyr indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn på reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3).

Som et forsiktighetstiltak er det anbefalt å unngå bruk av Nexium Control under graviditet.

Amming

Det er ukjent om esomeprazol/metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Det foreligger ikke tilstrekkelig informasjon om effekten av esomeprazol hos nyfødte/spedbarn. Esomeprazol skal ikke brukes under amming.

Fertilitet

Dyrestudier med den racemiske blandingen omeprazol, gitt oralt, indikerer ingen effekter med hensyn til fertilitet.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Esomeprazol har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Bivirkninger som svimmelhet og synsforstyrrelser er ikke vanlige (se pkt. 4.8). Ved slik påvirkning skal pasienter ikke kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofil

Hodepine, abdominalsmerter, diaré og kvalme er de vanligste bivirkningene som er rapportert i kliniske studier (og også etter markedsføring). I tillegg er sikkerhetsprofilen tilsvarende for ulike formuleringer, indikasjoner, aldersgrupper og pasientpopulasjoner. Doserelaterte bivirkninger er ikke identifisert.

Bivirkningestabell

Følgende bivirkninger er identifisert eller mistenkt i det kliniske studieprogrammet og etter markedsføring av esomeprazol. Bivirkningene klassifiseres iht. MedDRA frekvens: svært vanlige

≥ 1/10, vanlige ≥ 1/100 til < 1/10, mindre vanlige ≥ 1/1000 til < 1/100, sjeldne ≥ 1/10 000 til < 1/1000, svært sjeldne < 1/10 000, ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

 

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke

 

 

vanlige

 

 

kjent

Sykdommer i blod og

 

 

leukopeni,

agranulo-

 

lymfatiske organer

 

 

trombo-

cytose,

 

 

 

 

cytopeni

pancytopeni

 

Forstyrrelser i

 

 

overfølsomhets-

 

 

immunsystemet

 

 

reaksjoner f.eks.

 

 

 

 

 

feber,

 

 

 

 

 

angioødem og

 

 

 

 

 

anafylaktisk

 

 

 

 

 

reaksjon/sjokk

 

 

 

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke

 

 

vanlige

 

 

kjent

Stoffskifte- og

 

perifert

hyponatremi

 

hypo-

ernæringsbetingede

 

ødem

 

 

magnes-

sykdommer

 

 

 

 

emi,

 

 

 

 

 

alvorlig

 

 

 

 

 

hypo-

 

 

 

 

 

magnes-

 

 

 

 

 

emi kan

 

 

 

 

 

korrelere

 

 

 

 

 

med

 

 

 

 

 

hypo-

 

 

 

 

 

kalsemi,

 

 

 

 

 

hypo-

 

 

 

 

 

magnes-

 

 

 

 

 

emi kan

 

 

 

 

 

også

 

 

 

 

 

resultere i

 

 

 

 

 

hypo-

 

 

 

 

 

kalemi

Psykiatriske lidelser

 

Søvnløshet

agitasjon,

aggresjon,

 

 

 

 

forvirring,

hallu-

 

 

 

 

depresjon

sinasjoner

 

Nevrologiske

hodepine

svimmelhet,

smaks-

 

 

sykdommer

 

parestesi,

forstyrrelser

 

 

 

 

somnolens

 

 

 

Øyesykdommer

 

 

uklart syn

 

 

Sykdommer i øre- og

 

vertigo

 

 

 

labyrint

 

 

 

 

 

Sykdommer i

 

 

bronkospasme

 

 

respirasjonsorganer,

 

 

 

 

 

thorax og mediastinum

 

 

 

 

 

Gastrointestinale

abdominals

munntørrhet

stomatitt,

 

mikro-

sykdommer

merter, for-

 

gastrointestinal

 

skopisk

 

stoppelse,

 

candida

 

kolitt

 

diaré,

 

 

 

 

 

flatulens,

 

 

 

 

 

kvalme/

 

 

 

 

 

oppkast

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i lever og

 

økning i

hepatitt med

leversvikt,

 

galleveier

 

lever-

eller uten

hepatisk

 

 

 

enzymer

gulsott

encefalopati

 

 

 

 

 

hos pasienter

 

 

 

 

 

med

 

 

 

 

 

eksisterende

 

 

 

 

 

leversykdom

 

 

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke

 

 

vanlige

 

 

kjent

Hud- og

 

dermatitt,

alopeci,

erytema

subakutt

underhudssykdommer

 

pruritus,

fotosensitivitet

multiforme,

kutan

 

 

utslett,

 

Stevens-

lupus

 

 

urtikaria

 

Johnson

erythemat

 

 

 

 

syndrom,

osus (se

 

 

 

 

toksisk

pkt. 4.4)

 

 

 

 

epidermal

 

 

 

 

 

nekrolyse

 

 

 

 

 

(TEN)

 

Sykdommer i muskler,

 

 

artralgi,

muskelsvakhet

 

bindevev og skjelett

 

 

myalgi

 

 

Sykdommer i nyre- og

 

 

 

interstitiell

 

urinveier

 

 

 

nefritt

 

Lidelser i

 

 

 

gynekomasti

 

kjønnsorganer og

 

 

 

 

 

brystsykdommer

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og

 

 

malaise,

 

 

reaksjoner på

 

 

økt svetting

 

 

administrasjonsstedet

 

 

 

 

 

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det foreligger svært begrenset erfaring med tilsiktet overdosering. Symptomer beskrevet i forbindelse med inntak av 280 mg var gastrointestinale symptomer og svakhetsfølelse. Enkeltdoser på 80 mg esomeprazol ga ingen spesielle effekter. Antidot er ikke kjent. Esomeprazol har høy proteinbinding, noe som vanskeliggjør dialyse. Behandling av overdose bør være symptomatisk og generelle støttetiltak bør stilles til rådighet.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler mot syrerelaterte lidelser, protonpumpehemmere, ATC-kode: A02B C05.

Esomeprazol er S-isomeren av omeprazol og reduserer sekresjon av saltsyre i magesekken gjennom en spesifikt målrettet virkningsmekanisme. Esomeprazol er en spesifikk hemmer av syrepumpen i parietalcellen. Både R- og S-isomeren av omeprazol har lignende farmakodynamisk aktivitet.

Virkningsmekanisme

Esomeprazol er en svak base som konsentreres og omdannes til aktiv form i det svært sure miljøet i de små intracellulære kanalene i parietalcellen, der den hemmer K+/H+-ATPasen (syrepumpen) og hemmer både basalsekresjon og stimulert syreproduksjon.

Farmakodynamiske effekter

Ved oral dosering med esomeprazol 20 mg og 40 mg er innsettende effekt i løpet av 1 time. Ved gjentatt dosering med 20 mg esomeprazol én gang daglig i 5 dager, reduseres den maksimale pentagastrinstimulerte syresekresjon med 90 %, målt 6-7 timer etter dosering på dag 5.

Etter 5 dager oral dosering med esomeprazol vedlikeholdes en intragastrisk pH > 4 i gjennomsnittlig 13 og 17 timer i en 24 timers periode hos pasienter med symptomatisk gastroøsofagal reflukssykdom (GERD) for henholdsvis 20 mg og 40 mg. Andel pasienter som vedlikeholdt pH > 4 i minst 8, 12 og 16 timer var henholdsvis 76 %, 54 % og 24 % for esomeprazol 20 mg. Tilsvarende andel for esomeprazol 40 mg var 97 %, 92 % og 56 %.

Ved å bruke AUC som surrogatparameter for plasmakonsentrasjon, er det påvist et forhold mellom hemming av syresekresjon og eksponering.

Ved behandling med antisekretoriske legemidler øker serumgastrin som respons på redusert syresekresjon. CgA øker også på grunn av reduksjon i syrenivået i magen. Det økte nivået av CgA kan forstyrre undersøkelser av nevroendokrine svulster.

Publiserte litteraturrapporter tyder på at behandling med protonpumpehemmere bør stoppes mellom fem dager og to uker før måling av CgA. Dette for at CgA-nivåene som feilaktig kan være forhøyet som følge av behandling med PPI, skal få normalisert seg.

Økt antall ECL-celler som muligens kan relateres til økte serum gastrinnivåer er observert hos noen pasienter ved langtidsbehandling med esomeprazol.

Nedsatt surhet i magesekken uansett årsak, inkludert protonpumpehemmere, øker forekomst i magesekken av bakterier som normalt finnes i mage/tarmkanalen. Behandling med protonpumpehemmere kan føre til en liten økning i risiko for gastrointestinale infeksjoner slik som

Salmonella og Campylobacter og for sykehuspasienter, muligens også Clostridium difficile.

Klinisk effekt

Esomeprazol 20 mg er vist å være effektiv i behandling av hyppig halsbrann hos personer som fikk én dose per døgn i 2 uker. I to multisenter, randomiserte, dobbelt-blinde, placebokontrollerte pivotale studier ble 234 personer med nylig hyppig halsbrann behandlet med 20 mg esomeprazol i 4 uker. Symptomer forbundet med syrerefluks (som halsbrann og sure oppstøt) ble evaluert retrospektivt i ett døgn. I begge studier var esomeprazol 20 mg signifikant bedre sammenlignet med placebo mht. primært endepunkt, fullstendig bortfall av halsbrann, definert som fravær av episoder med halsbrann i løpet av de siste 7 dagene før siste besøk (33,9 – 41,6 % vs. placebo 11,9 – 13,7 % (p < 0,001)). Det sekundære endepunktet for fullstendig bortfall av halsbrann, definert som fravær av halsbrann i pasientens journal i 7 sammenhengende dager, var statistisk signifikant både ved uke 1 (10,0 – 15,2 % vs. placebo 0,9 – 2,4 %, p = 0,014, p < 0,001) og uke 2 (25,2 – 35,7 % vs. placebo 3,4 – 9,0 %,

p < 0,001).

Andre sekundære endepunkter støttet det primære endepunktet, inkludert bedring av halsbrann ved uke 1 og uke 2, prosentandel døgn uten halsbrann ved uke 1 og uke 2, gjennomsnittlig alvorlighet av halsbrann ved uke 1 og uke 2 og tid til første og varig bortfall av halsbrann i løpet av et døgn og i løpet av natten, sammenlignet med placebo. Ca. 78 % av personene som fikk 20 mg esomeprazol, rapporterte om første bortfall av halsbrann i løpet av første behandlingsuke sammenlignet med 52 – 58 % for placebo. Tid til varig bortfall av halsbrann, definert som første registrering av

7 sammenhengende dager uten halsbrann, var signifikant kortere i gruppen som fikk 20 mg esomeprazol (39,7 – 48,7 % innen dag 14 vs. placebo 11,0 – 20,2 %). Median tid til første bortfall av nattlig halsbrann var én dag, statistisk signifikant sammenlignet med placebo i én studie (p = 0,048) og tilnærmet signifikant i den andre (p = 0,069). Ca. 80 % av nettene var uten halsbrann i løpet av alle tidsperiodene og 90 % av nettene var uten halsbrann innen 2 uker i begge studiene, sammenlignet med 72,4 – 78,3 % for placebo. Utprøvernes vurderinger av bortfall av halsbrann stemte overens med forsøkspersonenes vurderinger og viste statistisk signifikante forskjeller mellom esomeprazol (34,7 – 41,8 %) sammenlignet med placebo (8,0 – 11,4 %). Utprøverne fant også at esomeprazol var signifikant mer effektiv enn placebo i å fjerne sure oppstøt (58,5 – 63,6 % vs. placebo 28,3 – 37,4 %) i løpet av evalueringen ved uke 2.

Ved evaluering av all pasientbehandling (Overall Treatment Evaluation, OTE) ved uke 2 rapporterte 78,0 - 80,7 % av pasientene som fikk esomeprazol 20 mg at tilstanden var forbedret, sammenlignet med 72,4 – 78,3 % for placebo. De fleste av pasientene vurderte betydningen av forbedringene som viktig og ekstremt viktig med hensyn til aktiviteter i dagliglivet (79 – 86 % ved uke 2).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Esomeprazol er ustabilt i surt miljø og administreres derfor peroralt som entero-drasjerte granuler. Omdanning til R- isomeren in vivo er ubetydelig. Esomeprazol absorberes hurtig med maksimal plasmakonsentrasjon i løpet av ca. 1-2 timer etter administrasjon. Absolutt biotilgjengelighet er 64 % etter en enkeltdose på 40 mg og øker til 89 % ved gjentatt dosering én gang daglig. Tilsvarende verdier for 20 mg esomeprazol er hhv. 50 % og 68 %. Matinntak både forsinker og nedsetter absorpsjonen av esomeprazol, men dette har ikke en signifikant påvirkning på effekten av esomeprazol på intragastrisk surhet.

Distribusjon

Tilsynelatende distribusjonsvolum ved steady state hos friske personer er ca. 0,22 l/kg kroppsvekt. Proteinbindingen av esomeprazol er 97 %.

Biotransformasjon

Esomeprazol metaboliseres fullstendig via cytokrom P450 (CYP). Metaboliseringen av esomeprazol er hovedsakelig avhengig av polymorft CYP2C19 som danner hydroksy- og desmetylmetabolitter av esomeprazol. Den gjenværende delen er avhengig av en annen spesifikk isoform, CYP3A4, som er ansvarlig for dannelse av esomeprazolsulfonet, hovedmetabolitten i plasma.

Eliminasjon

Parameterne nedenfor reflekterer hovedsakelig farmakokinetikken i individer med funksjonell CYP2C19, såkalte raske omsettere (extensive metabolisers).

Total plasmaclearance er ca. 17 l/time etter engangsdose og ca. 9 l/time etter gjentatt dosering. Halveringstiden i plasma i eliminasjonsfasen er ca. 1,3 timer etter gjentatt dosering en gang daglig. Esomeprazol elimineres fullstendig fra plasma mellom hver dose. Ved dosering en gang daglig er det ingen tendens til akkumulering. Hovedmetabolittene av esomeprazol har ingen effekt på syresekresjonen. Ca. 80 % av oral dose utskilles som metabolitter i urinen, resten i fæces. Mindre enn 1 % av modersubstansen gjenfinnes i urin.

Linearitet/ikke-linearitet

Farmakokinetikk for esomeprazol er undersøkt ved doser opptil 40 mg 2 ganger daglig. AUC øker ved gjentatt dosering av esomeprazol. Økningen i AUC er doseavhengig og øker mer enn lineært etter gjentatt administrasjon. Denne tids- og doseavhengigheten skyldes en reduksjon i ”first-pass” metabolismen og systemisk clearance sannsynligvis på grunn av esomeprazol og/eller sulfon metabolitten sin hemming av CYP2C19 enzymet.

Spesielle pasientgrupper

Langsomme omsettere

Ca. 2,9 ± 1,5 % av befolkningen mangler funksjonelt CYP2C19 enzym og kalles langsomme omsettere (poor metabolisers). Hos disse individene metaboliseres esomeprazol sannsynligvis hovedsakelig via CYP3A4. Etter gjentatt dosering med esomeprazol 40 mg en gang daglig, er gjennomsnittlig AUC ca. 100 % høyere hos langsomme omsettere enn hos individer som har funksjonelt CYP2C19 enzym (raske omsettere). Gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon økte med ca. 60 %.

Disse funnene har ingen betydning for doseringen av esomeprazol.

Kjønn

Etter en enkeltdose på 40 mg esomeprazol er gjennomsnittlig AUC ca. 30 % høyere hos kvinner enn hos menn. Det er ikke sett kjønnsforskjeller etter gjentatt dosering én gang daglig. Disse funnene har ingen betydning for doseringen av esomeprazol.

Nedsatt leverfunksjon

Det er mulig at metabolismen av esomeprazol hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon hemmes. AUC dobles hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, på grunn av redusert metabolisering. Derfor bør en maksimumsdose på 20 mg ikke overskrides hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Det er ikke noe som tyder på akkumulering av esomeprazol eller noen av hovedmetabolittene ved dosering én gang daglig.

Nedsatt nyrefunksjon

Det er ikke utført studier på pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Da nyrene utskiller metabolittene av esomeprazol, men ikke modersubstansen, forventes det ikke at metabolismen av esomeprazol er annerledes hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Eldre (≥ 65 år)

Det er ingen vesentlig endring i metabolismen hos eldre pasienter (71-80 år).

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet eller reproduksjons- og utviklingstoksisitet.

Skadelige effekter er ikke observert i kliniske studier, men følgende effekter er sett hos dyr ved eksponeringsnivåer tilsvarende kliniske eksponeringsnivåer og er av mulig klinisk betydning: Karsinogenitetsstudier av racematet i rotte har vist forekomst av ECL-cellehyperplasi og ECL-celle- karsinoider. Disse gastriske forandringene er sett som resultat av vedvarende høye gastrinnivåer som oppstår sekundært til redusert syresekresjon etter langtidsbehandling med syresekresjonshemmere hos rotter.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Glyserolmonostearat 40-55

Hydroksypropylcellulose

Hypromellose

Jernoksid (rød-brun) (E 172)

Jernoksid (gult) (E 172)

Magnesiumstearat

Metakrylsyre etylacrylat kopolymer (1:1) dispersjon 30 %

Cellulose, mikrokrystallinsk

Syntetisk parafin

Makrogol 6000

Polysorbat 80

Krysspovidon (Type A)

Natriumstearylfumarat

Sukkerkuler (sukrose)

Talkum

Titandioksid (E 171)

Trietylsitrat

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30 °C.

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.

6.5Emballasje (type og innhold)

Aluminiumblister. Pakningsstørrelser på 7 og 14 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pfizer Consumer Healthcare Ltd

Ramsgate Road

Sandwich

Kent

CT13 9NJ

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/13/860/001

EU/1/13/860/002

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 26. august 2013

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Nexium Control 20 mg harde enterokapsler

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver harde enterokapsel inneholder 20 mg esomeprazol (som magnesiumtrihydrat).

Hjelpestoff(er) med kjent effekt:

Hver harde enterokapsel inneholder 11,5 mg sukrose.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Enterokapsel, hard.(Enterokapsel).

Kapsel på ca. 11 x 5 mm med gjennomsiktig hoveddel og en ametystfarget hette med “NEXIUM 20 MG” trykt i hvitt. Kapselen har et gult bånd på midten og inneholder gule og lilla enterodrasjerte granulater.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Nexium Control er indisert for korttidsbehandling av reflukssymptomer (f.eks. halsbrann og sure oppstøt) hos voksne.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Anbefalt dose er 20 mg esomeprazol (en kapsel) daglig.

Det kan være nødvendig å ta kapslene i 2-3 påfølgende dager for å oppnå forbedring av symptomene. Behandlingstiden er opptil 2 uker. Behandlingen skal avsluttes så snart fullstendig symptomfrihet er oppnådd.

Pasienten skal rådes til å kontakte lege dersom symptomfrihet ikke er oppnådd i løpet av 2 ukers vedvarende behandling.

Spesielle populasjoner

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. På grunn av begrenset erfaring hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon skal slike pasienter behandles med forsiktighet (se pkt. 5.2).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Imidlertid bør pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon rådgis av lege før de bruker Nexium Control (se pkt. 4.4 og 5.2).

Eldre (≥ 65 år)

Dosejustering er ikke nødvendig hos eldre pasienter.

Pediatrisk populasjon

Det er ikke relevant å bruke Nexium Control i den pediatriske populasjonen under 18 år ved indikasjonen: ”Korttidsbehandling av reflukssymptomer (f.eks. halsbrann og sure oppstøt)”.

Administrasjonsmåte

Kapslene bør svelges hele sammen med et halvt glass vann. Kapslene skal ikke tygges, knuses eller åpnes.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet, substituerte benzimidazoler eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Esomeprazol må ikke brukes samtidig med nelfinavir (se pkt. 4.5).

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Generelt

Pasientene skal rådes til å kontakte lege dersom:

De har signifikant uventet vekttap, stadige brekninger, svelgeproblemer, hematemese eller melena, og når magesår mistenkes eller er påvist skal malignitet utelukkes da behandling med esomeprazol kan maskere symptomene og forsinke diagnosen.

De tidligere har hatt magesår eller gastrointestinal kirurgi.

De har stått på kontinuerlig symptomatisk behandling for fordøyelsesbesvær eller halsbrann i 4 uker eller mer.

De har gulsott eller alvorlig leversykdom.

De er over 55 år med nye eller nylig endrede symptomer.

Pasienter med tilbakevendende langtidssymptomer på fordøyelsesbesvær eller halsbrann bør kontakte lege med jevne mellomrom. Pasienter over 55 år som daglig bruker reseptfrie legemidler for fordøyelsesbesvær eller halsbrann, bør informere apotek eller lege.

Pasienter bør ikke ta Nexium Control som forebyggende legemiddel over lang tid.

Behandling med protonpumpehemmere (PPIer) kan føre til en lett økning i risiko for gastrointestinale infeksjoner som f.eks. Salmonella og Campylobacter og hos hospitaliserte pasienter, muligens også

Clostridium difficile (se pkt. 5.1).

Pasienter bør kontakte lege før de tar dette legemidlet dersom de skal ha undersøkelse med endoskopi eller ta en urea pustetest.

Kombinasjon med andre legemidler

Samtidig behandling med esomeprazol og atazanavir anbefales ikke (se pkt. 4.5). Dersom det vurderes at kombinasjon av atazanavir og PPI ikke kan unngås, anbefales nøye klinisk monitorering i kombinasjon med en økning av atazavirdosen til 400 mg med 100 mg ritonavir. Dosen esomeprazol skal ikke overskride 20 mg.

Esomeprazol er en CYP2C19-hemmer. Mulighet for interaksjoner med legemidler som metaboliseres av CYP2C19 bør vurderes ved oppstart og avslutning av behandlingen med esomeprazol. En interaksjon er observert mellom klopidogrel og esomeprazol. Den kliniske betydningen av denne interaksjonen er usikker. Samtidig bruk av esomeprazol og klopidogrel frarådes (se pkt. 4.5).

Pasienter bør ikke bruke andre PPI eller H2-antagonister samtidig.

Forstyrrelse av laboratorietester

Forhøyede nivåer av Kromogranin A (CgA) kan forstyrre undersøkelser av nevroendokrine svulster. For å unngå slike forstyrrelser, bør behandling med Nexium Control stoppes minst fem dager før måling av CgA (se punkt 5.1). Dersom CgA- og gastrinnivået ikke er normalisert etter første måling, bør målingene gjentas 14 dager etter seponering av behandling med protonpumpehemmere.

Subakutt kutan lupus erythematosus (SCLE)

Protonpumpehemmere er forbundet med svært sjeldne tilfeller av SCLE. Hvis lesjoner oppstår, spesielt på soleksponerte overflater av huden, og hvis lesjonene er forbundet med artralgi, bør pasienten raskt oppsøke lege og seponering av Nexium Control bør vurderes. SCLE etter tidligere behandling med en protonpumpehemmer kan øke risikoen for SCLE ved bruk av andre protonpumpehemmere.

Sukrose

Dette legemidlet inneholder sukkerkuler (sukrose). Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse, glukose/galaktose malabsorpsjon eller sukrase/isomaltasemangel bør ikke ta dette legemidlet.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne.

Effekter av esomeprazol på andre legemidlers farmakokinetikk

Da esomeprazol er en enatiomer av omeprazol er det rimelig å henvise til interaksjoner som er rapportert med omeprazol.

Proteasehemmere

Det er rapportert at omeprazol interagerer med enkelte proteasehemmere. Den kliniske betydningen og mekanismene bak de rapporterte interaksjonene er ikke alltid kjent. Økt pH i magesekken ved omeprazolbehandling kan endre absorpsjonen av proteasehemmere. Andre mulige interaksjonsmekanismer er via hemming av CYP2C19.

For atazanavir og nelfinavir er det rapportert nedsatte serumnivåer når de er gitt sammen med omeprazol. Samtidig administrering anbefales derfor ikke. Samtidig administrering av omeprazol (40 mg en gang daglig) og atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg hos friske frivillige resulterte i en betydelig reduksjon i atazanavir eksponering (ca. 75 % reduksjon i AUC, Cmax og Cmin). Økning av atazanavirdosen til 400 mg kompenserte ikke for den påvirkningen omeprazol hadde på atazanavir eksponeringen. Samtidig administrering av omeprazol (20 mg én gang daglig) og atazanavir

400 mg/ritonavir 100 mg til friske frivillige resulterte i at atazanavireksponering ble redusert med ca. 30 % sammenlignet med eksponering av én daglig dose atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg uten omeprazol 20 mg én gang daglig. Samtidig administrering av omeprazol (40 mg én gang daglig) reduserte gjennomsnittlig AUC, Cmax og Cmin for nelfinavir med 36-39 % og gjennomsnittlig AUC, Cmax og Cmin for den farmakologisk aktive metabolitten M8 med 75-92 %. På grunn av lignende farmakodynamiske effekter og farmakokinetiske egenskaper for omeprazol og esomeprazol anbefales ikke samtidig administrering av esomeprazol og atazanavir. Samtidig administrering av esomeprazol og nelfinavir er kontraindisert (se pkt. 4.3 og 4.4).

For saquinavir (med ritonavir administrert samtidig) er det rapportert økte serumnivåer (80-100 %) ved samtidig behandling med omeprazol (40 mg én gang daglig). Behandling med omeprazol 20 mg én gang daglig hadde ingen effekt på eksponering av darunavir (med ritonavir administrert samtidig) og amprenavir (med ritonavir administrert samtidig).

Behandling med esomeprazol 20 mg én gang daglig hadde ingen effekt på eksponering av amprenavir (med og uten ritonavir administrert samtidig). Behandling med omeprazol 40 mg én gang daglig hadde ingen effekt på eksponering av lopinavir (med ritonavir administrert samtidig).

Metotreksat

Når metotreksat gis sammen med PPIer, har metotreksatnivåene blitt rapportert å øke hos noen pasienter. Ved administrasjon av høye doser metotreksat kan det være nødvendig å vurdere en midlertidig seponering av esomeprazol.

Takrolimus

Samtidig administrering av esomeprazol er rapportert å øke serumnivå av takrolimus. Monitorering av takrolimuskonsentrasjoner samt nyrefunksjon (kreatininclearance) bør forsterkes, og det kan være behov for justering av takrolimusdosen.

Legemidler med pH-avhengig absorpsjon

Magesyresuppresjon ved behandling med esomeprazol og andre PPIer kan redusere eller øke absorpsjonen av legemidler med en pH-avhengig absorpsjon i magen. Absorpsjon av legemidler som tas oralt, slik som ketokonazol, itrakonazol og erlotinib, kan reduseres og absorpsjonen av digoksin kan øke under behandling med esomeprazol.

Samtidig behandling med omeprazol (20 mg daglig) og digoksin hos friske personer økte biotilgjengeligheten til digoksin med 10 % (opptil 30 % hos to av ti personer). Digoksintoksisitet er sjelden rapportert. Det bør imidlertid utvises forsiktighet hvis esomeprazol gis i høye doser til eldre pasienter. Det bør da iverksettes terapeutisk medikamentmonitorering av digoksin.

Legemidler som metaboliseres via CYP2C19

Esomeprazol hemmer CYP2C19, det viktigste enzymet for metabolisering av esomeprazol. Ved samtidig behandling med esomeprazol og legemidler som metaboliseres via CYP2C19, som f.eks. warfarin, fenytoin, citalopram, imipramin, klomipramin, diazepam, etc., kan dermed plasmakonsentrasjonen av disse legemidlene øke og en dosereduksjon kan være nødvendig. For klopidogrel, et prodrug som omdannes til den aktive metabolitten via CYP2C19, kan plasmakonsentrasjonen av den aktive metabolitten bli redusert.

Warfarin

I en klinisk studie er det vist at ved samtidig behandling med 40 mg esomeprazol hos warfarinbehandlede pasienter lå koagulasjonstiden innenfor akseptabelt område. Likevel er det etter markedsføring rapportert isolerte tilfeller av klinisk relevant forhøyet INR ved samtidig behandling. Det anbefales å monitorere ved initiering og seponering av samtidig behandling med esomeprazol og warfarin eller andre kumarinderivater.

Klopidogrel

Resultater fra studier på friske personer har vist farmakokinetiske (PK)/farmakodynamiske (PD) interaksjoner mellom klopidogrel (300 mg startdose/75 mg daglig vedlikeholdsdose) og esomeprazol (40 mg peroralt daglig) viste en gjennomsnittlig reduksjon av eksponering av den aktive metabolitten til klopidogrel på 40 %. Dette resulterte igjen i en gjennomsnittlig reduksjon i maksimal hemming av (ADP-indusert) plateaggregasjon på 14 %.

I en studie på friske personer var det en reduksjon i eksponering av den aktive metabolitten til klopidogrel på nesten 40 % når det ble gitt en fast kombinasjon av 20 mg esomeprazol + 81 mg acetylsalisylsyre sammen med klopidogrel sammenlignet med kun klopidogrel. Maksimalt hemmingsnivå av (ADP indusert) plateaggregasjon hos disse individene var imidlertid det samme i begge grupper.

De kliniske implikasjonene av denne PK/PD-interaksjonen er ikke konsistente med hensyn på data for alvorlige kardiovaskulære hendelser rapportert i observasjonsstudier og kliniske studier. Som en forhåndsregel bør derfor samtidig bruk av esomeprazol og klopidogrel frarådes.

Fenytoin

Samtidig administrering med 40 mg esomeprazol resulterte i 13 % økning i brunn-nivåene av fenytoin i plasma hos epileptikere. Det anbefales å monitorere plasmakonsentrasjonen av fenytoin ved oppstart eller avslutning av esomeprazolbehandling.

Vorikonazol

Omeprazol (40 mg en gang daglig) økte Cmax og AUCτ for vorikonazol (et CYP2C19 substrat) med henholdsvis 15 % og 41 %.

Cilostazol

Omeprazol samt esomeprazol virker som hemmere av CYP2C19. I en crossover-studie med omeprazol gitt i doser på 40 mg til friske personer økte Cmax og AUC for cilostazol med henholdsvis 18 % og 26 %, og for en av dens aktive metabolitter med henholdsvis 29 % og 69 %.

Cisaprid

Samtidig administrering med esomeprazol 40 mg hos friske frivillige resulterte i 32 % økning av arealet under plasmakonsentrasjonskurven (AUC) og en 31 % forlengelse av halveringstiden (t½), men ingen signifikant økning i maksimalt plasmanivå av cisaprid. Det lettere forlengede QTc-intervallet som ble observert etter administrering av cisaprid alene, ble ikke ytterligere forlenget når cisaprid ble gitt i kombinasjon med esomeprazol.

Diazepam

Samtidig administrering med 30 mg esomeprazol og diazepam resulterte i 45 % reduksjon i utskillelse av CYP2C19 substratet diazepam.

Undersøkte legemidler uten klinisk relevant interaksjon Amoxicillin og kinidin

Esomeprazol er ikke vist å ha noen klinisk relevante effekter på farmakokinetikken til amoxicillin og kinidin.

Naproksen eller rofekoksib

I korttidstudier som evaluerte samtidig administrasjon av esomeprazol og enten naproksen eller rofekoksib ble det ikke identifisert relevante farmakokinetiske interaksjoner .

Effekter av andre legemidler på farmakokinetikken til esomeprazol

Legemidler som hemmer CYP2C19 og/eller CYP3A4

Esomeprazol metaboliseres via CYP2C19 og CYP3A4. Samtidig behandling med esomeprazol og en CYP3A4-hemmer, klaritromycin (500 mg 2 ganger daglig) resulterte i en fordobling av AUC for esomeprazol. Samtidig behandling med esomeprazol og en kombinert hemmer av CYP2C19 og CYP3A4 kan føre til mer enn fordobling av esomeprazol eksponeringen. CYP2C19- og CYP3A4-hemmeren vorikonazol økte AUCτ av omeprazol med 280 %. Dosejustering av esomeprazol kreves normalt ikke i noen av disse tilfellene. Imidlertid bør dosejustering vurderes hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon og dersom langtidsbehandling er indisert.

Legemidler som induserer CYP2C19 og/eller CYP3A4

Legemidler som er kjent for å indusere CYP2C19 eller CYP3A4 eller begge [som rifampicin og Johannesurt (Hypericum perforatum)], kan medføre redusert serumnivå av esomeprazol ved å øke metaboliseringen av esomeprazol.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

En moderat mengde data fra gravide kvinner (utfallet av mellom 300-1000 graviditeter) indikerer ikke potensial for misdannelser eller føto/neonatal-toksisitet forårsaket av esomeprazol.

Studier på dyr indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn på reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3).

Som et forsiktighetstiltak er det anbefalt å unngå bruk av Nexium Control under graviditet.

Amming

Det er ukjent om esomeprazol/metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Det foreligger ikke tilstrekkelig informasjon om effekten av esomeprazol hos nyfødte/spedbarn. Esomeprazol skal ikke brukes under amming.

Fertilitet

Dyrestudier med den racemiske blandingen omeprazol, gitt oralt, indikerer ingen effekter med hensyn til fertilitet.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Esomeprazol har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Bivirkninger som svimmelhet og synsforstyrrelser er ikke vanlige (se pkt. 4.8). Ved slik påvirkning skal pasienter ikke kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofil

Hodepine, abdominalsmerter, diaré og kvalme er de vanligste bivirkningene som er rapportert i kliniske studier (og også etter markedsføring). I tillegg er sikkerhetsprofilen tilsvarende for ulike formuleringer, indikasjoner, aldersgrupper og pasientpopulasjoner. Doserelaterte bivirkninger er ikke identifisert.

Bivirkningestabell

Følgende bivirkninger er identifisert eller mistenkt i det kliniske studieprogrammet og etter markedsføring av esomeprazol. Bivirkningene klassifiseres iht. MedDRA frekvens: svært vanlige

≥ 1/10, vanlige ≥ 1/100 til < 1/10, mindre vanlige ≥ 1/1000 til < 1/100, sjeldne ≥ 1/10 000 til < 1/1000, svært sjeldne < 1/10 000, ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

 

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke

 

 

vanlige

 

 

kjent

Sykdommer i blod og

 

 

leukopeni,

agranulo-

 

lymfatiske organer

 

 

trombo-

cytose,

 

 

 

 

cytopeni

pancytopeni

 

Forstyrrelser i

 

 

overfølsomhets-

 

 

immunsystemet

 

 

reaksjoner f.eks.

 

 

 

 

 

feber,

 

 

 

 

 

angioødem og

 

 

 

 

 

anafylaktisk

 

 

 

 

 

reaksjon/sjokk

 

 

 

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke

 

 

vanlige

 

 

kjent

Stoffskifte- og

 

perifert

hyponatremi

 

hypo-

ernæringsbetingede

 

ødem

 

 

magnes-

sykdommer

 

 

 

 

emi,

 

 

 

 

 

alvorlig

 

 

 

 

 

hypo-

 

 

 

 

 

magnes-

 

 

 

 

 

emi kan

 

 

 

 

 

korrelere

 

 

 

 

 

med

 

 

 

 

 

hypo-

 

 

 

 

 

kalsemi,

 

 

 

 

 

hypo-

 

 

 

 

 

magnes-

 

 

 

 

 

emi kan

 

 

 

 

 

også

 

 

 

 

 

resultere i

 

 

 

 

 

hypo-

 

 

 

 

 

kalemi

Psykiatriske lidelser

 

Søvnløshet

agitasjon,

aggresjon,

 

 

 

 

forvirring,

hallu-

 

 

 

 

depresjon

sinasjoner

 

Nevrologiske

hodepine

svimmelhet,

smaks-

 

 

sykdommer

 

parestesi,

forstyrrelser

 

 

 

 

somnolens

 

 

 

Øyesykdommer

 

 

uklart syn

 

 

Sykdommer i øre- og

 

vertigo

 

 

 

labyrint

 

 

 

 

 

Sykdommer i

 

 

bronkospasme

 

 

respirasjonsorganer,

 

 

 

 

 

thorax og mediastinum

 

 

 

 

 

Gastrointestinale

abdominals

munntørrhet

stomatitt,

 

mikro-

sykdommer

merter, for-

 

gastrointestinal

 

skopisk

 

stoppelse,

 

candida

 

kolitt

 

diaré,

 

 

 

 

 

flatulens,

 

 

 

 

 

kvalme/

 

 

 

 

 

oppkast

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i lever og

 

økning i

hepatitt med

leversvikt,

 

galleveier

 

lever-

eller uten

hepatisk

 

 

 

enzymer

gulsott

encefalopati

 

 

 

 

 

hos pasienter

 

 

 

 

 

med

 

 

 

 

 

eksisterende

 

 

 

 

 

leversykdom

 

 

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært sjeldne

Ikke

 

 

vanlige

 

 

kjent

Hud- og

 

dermatitt,

alopeci,

erytema

subakutt

underhudssykdommer

 

pruritus,

fotosensitivitet

multiforme,

kutan

 

 

utslett,

 

Stevens-

lupus

 

 

urtikaria

 

Johnson

erythemat

 

 

 

 

syndrom,

osus (se

 

 

 

 

toksisk

pkt. 4.4)

 

 

 

 

epidermal

 

 

 

 

 

nekrolyse

 

 

 

 

 

(TEN)

 

Sykdommer i muskler,

 

 

artralgi,

muskelsvakhet

 

bindevev og skjelett

 

 

myalgi

 

 

Sykdommer i nyre- og

 

 

 

interstitiell

 

urinveier

 

 

 

nefritt

 

Lidelser i

 

 

 

gynekomasti

 

kjønnsorganer og

 

 

 

 

 

brystsykdommer

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og

 

 

malaise,

 

 

reaksjoner på

 

 

økt svetting

 

 

administrasjonsstedet

 

 

 

 

 

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Det foreligger svært begrenset erfaring med tilsiktet overdosering. Symptomer beskrevet i forbindelse med inntak av 280 mg var gastrointestinale symptomer og svakhetsfølelse. Enkeltdoser på 80 mg esomeprazol ga ingen spesielle effekter. Antidot er ikke kjent. Esomeprazol har høy proteinbinding, noe som vanskeliggjør dialyse. Behandling av overdose bør være symptomatisk og generelle støttetiltak bør stilles til rådighet.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler mot syrerelaterte lidelser, protonpumpehemmere, ATC-kode: A02B C05.

Esomeprazol er S-isomeren av omeprazol og reduserer sekresjon av saltsyre i magesekken gjennom en spesifikt målrettet virkningsmekanisme. Esomeprazol er en spesifikk hemmer av syrepumpen i parietalcellen. Både R- og S-isomeren av omeprazol har lignende farmakodynamisk aktivitet.

Virkningsmekanisme

Esomeprazol er en svak base som konsentreres og omdannes til aktiv form i det svært sure miljøet i de små intracellulære kanalene i parietalcellen, der den hemmer K+/H+-ATPasen (syrepumpen) og hemmer både basalsekresjon og stimulert syreproduksjon.

Farmakodynamiske effekter

Ved oral dosering med esomeprazol 20 mg og 40 mg er innsettende effekt i løpet av 1 time. Ved gjentatt dosering med 20 mg esomeprazol én gang daglig i 5 dager, reduseres den maksimale pentagastrinstimulerte syresekresjon med 90 %, målt 6-7 timer etter dosering på dag 5.

Etter 5 dager oral dosering med esomeprazol vedlikeholdes en intragastrisk pH > 4 i gjennomsnittlig 13 og 17 timer i en 24 timers periode hos pasienter med symptomatisk gastroøsofagal reflukssykdom (GERD) for henholdsvis 20 mg og 40 mg. Andel pasienter som vedlikeholdt pH > 4 i minst 8, 12 og 16 timer var henholdsvis 76 %, 54 % og 24 % for esomeprazol 20 mg. Tilsvarende andel for esomeprazol 40 mg var 97 %, 92 % og 56 %.

Ved å bruke AUC som surrogatparameter for plasmakonsentrasjon, er det påvist et forhold mellom hemming av syresekresjon og eksponering.

Ved behandling med antisekretoriske legemidler øker serumgastrin som respons på redusert syresekresjon. CgA øker også på grunn av reduksjon i syrenivået i magen. Det økte nivået av CgA kan forstyrre undersøkelser av nevroendokrine svulster.

Publiserte litteraturrapporter tyder på at behandling med protonpumpehemmere bør stoppes mellom fem dager og to uker før måling av CgA. Dette for at CgA-nivåene som feilaktig kan være forhøyet som følge av behandling med PPI, skal få normalisert seg.

Økt antall ECL-celler som muligens kan relateres til økte serum gastrinnivåer er observert hos noen pasienter ved langtidsbehandling med esomeprazol.

Nedsatt surhet i magesekken uansett årsak, inkludert protonpumpehemmere, øker forekomst i magesekken av bakterier som normalt finnes i mage/tarmkanalen. Behandling med protonpumpehemmere kan føre til en liten økning i risiko for gastrointestinale infeksjoner slik som

Salmonella og Campylobacter og for sykehuspasienter, muligens også Clostridium difficile.

Klinisk effekt

Esomeprazol 20 mg er vist å være effektiv i behandling av hyppig halsbrann hos personer som fikk én dose per døgn i 2 uker. I to multisenter, randomiserte, dobbelt-blinde, placebokontrollerte pivotale studier ble 234 personer med nylig hyppig halsbrann behandlet med 20 mg esomeprazol i 4 uker. Symptomer forbundet med syrerefluks (som halsbrann og sure oppstøt) ble evaluert retrospektivt i ett døgn. I begge studier var esomeprazol 20 mg signifikant bedre sammenlignet med placebo mht. primært endepunkt, fullstendig bortfall av halsbrann, definert som fravær av episoder med halsbrann i løpet av de siste 7 dagene før siste besøk (33,9 – 41,6 % vs. placebo 11,9 – 13,7 % (p < 0,001)). Det sekundære endepunktet for fullstendig bortfall av halsbrann, definert som fravær av halsbrann i pasientens journal i 7 sammenhengende dager, var statistisk signifikant både ved uke 1 (10,0 – 15,2 % vs. placebo 0,9 – 2,4 %, p = 0,014, p < 0,001) og uke 2 (25,2 – 35,7 % vs. placebo 3,4 – 9,0 %,

p < 0,001).

Andre sekundære endepunkter støttet det primære endepunktet, inkludert bedring av halsbrann ved uke 1 og uke 2, prosentandel døgn uten halsbrann ved uke 1 og uke 2, gjennomsnittlig alvorlighet av halsbrann ved uke 1 og uke 2 og tid til første og varig bortfall av halsbrann i løpet av et døgn og i løpet av natten, sammenlignet med placebo. Ca. 78 % av personene som fikk 20 mg esomeprazol, rapporterte om første bortfall av halsbrann i løpet av første behandlingsuke sammenlignet med 52 – 58 % for placebo. Tid til varig bortfall av halsbrann, definert som første registrering av

7 sammenhengende dager uten halsbrann, var signifikant kortere i gruppen som fikk 20 mg esomeprazol (39,7 – 48,7 % innen dag 14 vs. placebo 11,0 – 20,2 %). Median tid til første bortfall av nattlig halsbrann var én dag, statistisk signifikant sammenlignet med placebo i én studie (p = 0,048) og tilnærmet signifikant i den andre (p = 0,069). Ca. 80 % av nettene var uten halsbrann i løpet av alle tidsperiodene og 90 % av nettene var uten halsbrann innen 2 uker i begge studiene, sammenlignet med 72,4 – 78,3 % for placebo. Utprøvernes vurderinger av bortfall av halsbrann stemte overens med forsøkspersonenes vurderinger og viste statistisk signifikante forskjeller mellom esomeprazol (34,7 – 41,8 %) sammenlignet med placebo (8,0 – 11,4 %). Utprøverne fant også at esomeprazol var signifikant mer effektiv enn placebo i å fjerne sure oppstøt (58,5 – 63,6 % vs. placebo 28,3 – 37,4 %) i løpet av evalueringen ved uke 2.

Ved evaluering av all pasientbehandling (Overall Treatment Evaluation, OTE) ved uke 2 rapporterte 78,0 - 80,7 % av pasientene som fikk esomeprazol 20 mg at tilstanden var forbedret, sammenlignet med 72,4 – 78,3 % for placebo. De fleste av pasientene vurderte betydningen av forbedringene som viktig og ekstremt viktig med hensyn til aktiviteter i dagliglivet (79 – 86 % ved uke 2).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Esomeprazol er ustabilt i surt miljø og administreres derfor peroralt som entero-drasjerte granuler. Omdanning til R- isomeren in vivo er ubetydelig. Esomeprazol absorberes hurtig med maksimal plasmakonsentrasjon i løpet av ca. 1-2 timer etter administrasjon. Absolutt biotilgjengelighet er 64 % etter en enkeltdose på 40 mg og øker til 89 % ved gjentatt dosering én gang daglig. Tilsvarende verdier for 20 mg esomeprazol er hhv. 50 % og 68 %. Matinntak både forsinker og nedsetter absorpsjonen av esomeprazol, men dette har ikke en signifikant påvirkning på effekten av esomeprazol på intragastrisk surhet.

Distribusjon

Tilsynelatende distribusjonsvolum ved steady state hos friske personer er ca. 0,22 l/kg kroppsvekt. Proteinbindingen av esomeprazol er 97 %.

Biotransformasjon

Esomeprazol metaboliseres fullstendig via cytokrom P450 (CYP). Metaboliseringen av esomeprazol er hovedsakelig avhengig av polymorft CYP2C19 som danner hydroksy- og desmetylmetabolitter av esomeprazol. Den gjenværende delen er avhengig av en annen spesifikk isoform, CYP3A4, som er ansvarlig for dannelse av esomeprazolsulfonet, hovedmetabolitten i plasma.

Eliminasjon

Parameterne nedenfor reflekterer hovedsakelig farmakokinetikken i individer med funksjonell CYP2C19, såkalte raske omsettere (extensive metabolisers).

Total plasmaclearance er ca. 17 l/time etter engangsdose og ca. 9 l/time etter gjentatt dosering. Halveringstiden i plasma i eliminasjonsfasen er ca. 1,3 timer etter gjentatt dosering en gang daglig. Esomeprazol elimineres fullstendig fra plasma mellom hver dose. Ved dosering en gang daglig er det ingen tendens til akkumulering. Hovedmetabolittene av esomeprazol har ingen effekt på syresekresjonen. Ca. 80 % av oral dose utskilles som metabolitter i urinen, resten i fæces. Mindre enn 1 % av modersubstansen gjenfinnes i urin.

Linearitet/ikke-linearitet

Farmakokinetikk for esomeprazol er undersøkt ved doser opptil 40 mg 2 ganger daglig. AUC øker ved gjentatt dosering av esomeprazol. Økningen i AUC er doseavhengig og øker mer enn lineært etter gjentatt administrasjon. Denne tids- og doseavhengigheten skyldes en reduksjon i ”first-pass” metabolismen og systemisk clearance sannsynligvis på grunn av esomeprazol og/eller sulfon metabolitten sin hemming av CYP2C19 enzymet.

Spesielle pasientgrupper

Langsomme omsettere

Ca. 2,9 ± 1,5 % av befolkningen mangler funksjonelt CYP2C19 enzym og kalles langsomme omsettere (poor metabolisers). Hos disse individene metaboliseres esomeprazol sannsynligvis hovedsakelig via CYP3A4. Etter gjentatt dosering med esomeprazol 40 mg en gang daglig, er gjennomsnittlig AUC ca. 100 % høyere hos langsomme omsettere enn hos individer som har funksjonelt CYP2C19 enzym (raske omsettere). Gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon økte med ca. 60 %.

Disse funnene har ingen betydning for doseringen av esomeprazol.

Kjønn

Etter en enkeltdose på 40 mg esomeprazol er gjennomsnittlig AUC ca. 30 % høyere hos kvinner enn hos menn. Det er ikke sett kjønnsforskjeller etter gjentatt dosering én gang daglig. Disse funnene har ingen betydning for doseringen av esomeprazol.

Nedsatt leverfunksjon

Det er mulig at metabolismen av esomeprazol hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon hemmes. AUC dobles hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, på grunn av redusert metabolisering. Derfor bør en maksimumsdose på 20 mg ikke overskrides hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Det er ikke noe som tyder på akkumulering av esomeprazol eller noen av hovedmetabolittene ved dosering én gang daglig.

Nedsatt nyrefunksjon

Det er ikke utført studier på pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Da nyrene utskiller metabolittene av esomeprazol, men ikke modersubstansen, forventes det ikke at metabolismen av esomeprazol er annerledes hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Eldre (≥ 65 år)

Det er ingen vesentlig endring i metabolismen hos eldre pasienter (71-80 år).

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet eller reproduksjons- og utviklingstoksisitet.

Skadelige effekter er ikke observert i kliniske studier, men følgende effekter er sett hos dyr ved eksponeringsnivåer tilsvarende kliniske eksponeringsnivåer og er av mulig klinisk betydning: Karsinogenitetsstudier av racematet i rotte har vist forekomst av ECL-cellehyperplasi og ECL-celle- karsinoider. Disse gastriske forandringene er sett som resultat av vedvarende høye gastrinnivåer som oppstår sekundært til redusert syresekresjon etter langtidsbehandling med syresekresjonshemmere hos rotter.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Kapselinnhold

Glyserolmonostearat 40-55

Hydroksypropylcellulose

Hypromellose

Magnesiumstearat

Metakrylsyre etylakcrylat kopolymer (1:1) dispersjon 30 %

Polysorbat 80

Sukkerkuler (sukrose og maisstivelse)

Talkum

Trietylsitrat

Karmin (E132)

Indigotin (E132)

Titandioksid (E171)

Gult jernoksid (E172)

Kapselskall

Gelatin

Indigotin (E132)

Erytrosin (E127)

Allurarød AC (E129)

Trykkfarge

Povidon

Propylenglykol

Skjellakk

Natriumhydroksid

Titandioksid (E171)

Bånd

Gelatin

Gult jernoksid (E172)

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

30 måneder

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30 °C.

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Boks i polyetylen med høy tetthet (HDPE) med induksjonsforsegling og barnesikker kork, som inneholder 14 kapsler. Boksen inneholder også en forseglet pose med silikagel som tørkemiddel.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pfizer Consumer Healthcare Ltd

Ramsgate Road

Sandwich

Kent

CT13 9NJ

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/13/860/003

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 26. august 2013

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter