Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nulojix (belatacept) – Preparatomtale - L04AA28

Updated on site: 08-Oct-2017

Medikamentets navnNulojix
ATC-kodeL04AA28
Stoffbelatacept
ProdusentBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.LEGEMIDLETS NAVN

NULOJIX 250 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hvert hetteglass inneholder 250 mg belatacept.

Hver ml konsentrat inneholder 25 mg belatacept etter rekonstituering.

Belatacept er et fusjonsprotein som er produsert ved rekombinant DNA-teknologi i ovarieceller fra kinesisk hamster.

Hjelpestoff med kjent effekt

Hvert hetteglass inneholder 0,65 mmol natrium.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning (pulver til konsentrat).

Pulveret er et hvitt til off-white, helt eller fragmentert stykke.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

NULOJIX er, i kombinasjon med kortikosteroider og en mykofenolsyre (MPA), indisert ved profylakse mot organrejeksjon hos voksne nyretransplanterte (se pkt. 5.1 for data om nyrefunksjon). Innledningsvis er det anbefalt å bruke en interleukin (IL)-2-reseptorantagonist i kombinasjon med det belatacept-baserte regimet.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling skal kun forskrives og overvåkes av spesialist med erfaring innen immunsuppressiv behandling av nyretransplanterte pasienter.

Belatacept er ikke undersøkt hos pasienter med Panel Reactive Antibody (PRA) > 30 % (som ofte krever økt immunsuppresjon). På grunn av risikoen for en høy total belastning av immunsuppresjon, bør belatacept kun brukes hos disse pasientene etter vurdering av alternativ behandling (se pkt. 4.4).

Dosering

Den anbefalte dosen er basert på pasientens kroppsvekt (kg). Dose og behandlingsfrekvens er angitt nedenfor.

Tabell 1:

Dose av belatacept til nyretransplanterte

 

 

 

 

Innledningsfase

 

Dose

 

 

Transplantasjonsdagen, før implantering (dag 1)

10 mg/kg

Dag 5, dag 14 og dag 28

10 mg/kg

Slutten av uke 8 og uke 12 etter transplantasjon

10 mg/kg

 

 

 

Vedlikeholdsfase

 

Dose

 

 

Hver 4. uke (± 3 dager), start ved slutten av uke 16 etter transplantasjon

5 mg/kg

 

 

 

For flere detaljer om doseberegning, se pkt. 6.6.

Pasienter trenger ikke premedikasjon før administrering av belatacept.

NULOJIX bør administreres i kombinasjon med basiliksimabinduksjon, mykofenolatmofetil og kortikosteroider. Forsiktighet bør utvises ved nedtrapping av kortikosteroiddosen hos pasienter som får belatacept, spesielt hos pasienter med 4 til 6 feilparinger i humant leukocytt antigen (HLA) (se

pkt. 4.4. og 5.1).

Det er rapportert infusjonsrelaterte reaksjoner ved administrering av belatacept i kliniske studier. Det er ikke rapporter tilfeller av anafylaksi ved bruk av belatacept. Hvis alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaksjon oppstår, bør behandlingen med belatacept avbrytes umiddelbart og hensiktsmessig behandling igangsettes (se pkt. 4.4).

Terapeutisk monitorering av belatacept er ikke nødvendig.

Det var ingen dosejustering av belatacept ved endring i kroppsvekten på mindre enn 10 % i løpet av de kliniske studiene.

Spesielle populasjoner

Eldre pasienter

Dosejustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.1 og 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Dosejustering er ikke anbefalt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller hos pasienter i dialyse (se pkt. 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Ingen pasienter med nedsatt leverfunksjon ble studert i nyretransplantasjonsprotokollene. Derfor kan dosejustering for belatacept ikke anbefales ved nedsatt leverfunksjon.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt ved bruk av belatacept hos barn og ungdom fra 0 til 18 år har ennå ikke blitt fastslått. Ingen data er tilgjengelige.

Administrasjonsmåte

NULOJIX er kun til intravenøs bruk.

Den fortynnede oppløsningen må administreres som en intravenøs infusjon med en relativt konstant hastighet i løpet av 30 minutter. Infusjon av den første dosen bør gis i den umiddelbare preoperative perioden eller under operasjonen, men før de vaskulære anastomosene til transplantatet er komplette.

For instruksjoner vedrørende rekonstituering og fortynning av dette legemidlet før administrering, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikasjoner

Transplantatresipienter som er Epstein-Barr-virus (EBV) seronegative eller har ukjent serostatus.

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 (se pkt. 4.4).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Post-transplantasjon lymfoproliferativ sykdom (PTLD)

I fase 2- og 3-studiene (3 studier) var forekomsten av PTLD høyere hos pasienter behandlet med belatacept enn hos pasienter behandlet med ciklosporin (se pkt. 4.8). Resipienter behandlet med belatacept som er EBV-seronegative har en økt risiko for PTLD sammenlignet med dem som er EBV- positive (se pkt. 4.8). EBV-serologi bør fastslås før administrering av belatacept startes. Resipienter som er EBV-seronegative, eller som har ukjent serostatus, bør ikke få belatacept (se pkt. 4.3).

Andre kjente risikofaktorer for PTLD, i tillegg til EBV-seronegativ status, omfatter cytomegalovirus (CMV)-infeksjon og T-celle-reduserende terapi, som vanligvis ble brukt til å behandle akutt avstøting hos belatacept-behandlede pasienter i kliniske fase 3-studier (se pkt. 5.1).

PTLD er som oftest lokalisert i det sentrale nervesystemet (CNS) hos pasienter behandlet med belatacept. Leger bør vurdere PTLD som differensialdiagnose hos pasienter med nye eller forverrede nevrologiske, kognitive eller atferdsmessige tegn eller symptomer.

Infeksjoner

Bruk av immunsuppressive midler, inkludert belatacept, kan øke følsomheten for infeksjoner, inkludert dødelige infeksjoner, opportunistiske infeksjoner, tuberkulose og herpes (se advarsel progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) nedenfor og pkt. 4.8).

CMV-profylakse anbefales i minst 3 måneder etter transplantasjon, særlig for pasienter med økt risiko for CMV-infeksjon. Profylakse mot Pneumocystis pneumoni anbefales i minst 6 måneder etter transplantasjon.

I kliniske studier ble tuberkulose observert hyppigere hos pasienter som fikk belatacept enn hos pasienter som fikk ciklosporin (se pkt. 4.8). De fleste tilfellene av tuberkulose forekom hos pasienter som bor, eller tidligere har bodd, i land med høy forekomst av tuberkulose. Pasienter bør utredes for tuberkulose og testes for latent infeksjon før behandlingen med belatacept igangsettes. Hensiktsmessig behandling av latent tuberkulose bør igangsettes før bruk av belatacept.

Progressiv multifokal leukoencefalopati

PML er en sjelden, ofte raskt progredierende og fatal, opportunistisk infeksjon i CNS, forårsaket av John Cunningham-(JC-)viruset. I kliniske studier med belatacept, ble det i to tilfeller rapportert PML hos pasienter som fikk belatacept i høyere doser enn det anbefalte regimet. I nyretransplantasjonsstudiene for belatacept ble det rapportert ett tilfelle av PML hos en pasient som fikk samtidig behandling med en IL-2-reseptorantagonist, mykofenolatmofetil (MMF) og kortikosteroider. I levertransplantasjonsstudien fikk pasienten samtidig behandling med MMF og kortikosteroider. Da økt risiko for PML og andre infeksjoner har vært assosiert med høye nivåer av samlet immunsuppresjon, bør de anbefalte dosene av belatacept og andre immunsuppressiver som brukes samtidig, herunder MMF eller MPA, ikke overskrides (se pkt. 4.5).

Tidlig diagnose og behandling kan dempe konsekvensene av PML. Leger bør vurdere PML som differensialdiagnose hos pasienter med nye eller forverrede nevrologiske, kognitive eller atferdsmessige tegn eller symptomer. PML blir vanligvis avdekket ved bildediagnostikk av hjernen,

blant annet med magnetisk resonanstomografi (MRI) eller computertomografi (CT-skanning), og ved testing av cerebrospinalvæsken (CSF) for JC-viral DNA med polymerase kjedereaksjon (PCR). Dersom PML ikke kan påvises hverken ved CSF PCR eller ved bildediagnostikk, bør hjernebiopsi vurderes hvis den kliniske mistanken om PML er stor. Konsultasjon med en nevrolog anbefales for alle mistenkte eller bekreftede tilfeller av PML.

På grunn av risiko for transplantatet, er det anbefalt å redusere eller å seponere immunsuppressiv behandling dersom PML blir påvist. Fjerning av belatacept kan fremskyndes med plasmaferese.

Maligniteter

I tillegg til PTLD har pasienter som får immunsuppressiv behandling, inkludert belatacept, en økt risiko for maligniteter, deriblant hudkreft (se pkt. 4.8). Eksponering for sollys og ultrafiolett (UV) lys bør begrenses ved å bruke beskyttende klær og solkrem med høy beskyttelsesfaktor.

Graft-trombose

En økt forekomst av graft-trombose ble observert i perioden etter transplantasjon hos resipienter av allografter etter utvidete kriterier (se pkt. 4.8).

Levertransplantasjon

Sikkerheten og effekten av belatacept hos levertransplanterte pasienter har ikke blitt fastslått, og derfor er slik bruk ikke anbefalt. I én klinisk fase 2-studie i de novo levertransplanterte pasienter, ble det observert en økning i antallet dødsfall i 2 av 3 regimer som inneholdt belatacept. Disse doseregimene med belatacept var forskjellige fra dem som er undersøkt hos nyretransplanterte resipienter (se

pkt. 5.1).

Samtidig bruk av andre immunsuppressive legemidler

I kliniske studier har belatacept blitt administrert samtidig med følgende immunsuppressive midler: basiliksimab, en MPA og kortikosteroider.

Lymfocyttreduserende terapi og MPA: Ettersom den totale immunsuppresjonsbelastningen er en risikofaktor for maligniteter og opportunistiske infeksjoner, bør høyere enn anbefalte doser av samtidige immunsuppressive legemidler unngås. Lymfocyttreduserende terapi for behandling av akutt avstøting bør brukes med forsiktighet.

Pasienter med høy PRA krever ofte økt immunsuppresjon. Belatacept har ikke være undersøkt hos pasienter med PRA > 30 % (se pkt. 4.2).

Nedtrapping av kortikosteroider: Forsiktighet bør utvises ved nedtrapping av kortikosteroiddosen hos pasienter som får belatacept, spesielt hos pasienter med høy immunologisk risikoprofil, som de med 4 til 6 feilparinger i humant leukocytt antigen (HLA). Erfaring etter markedsføring viser at bruk av belatacept med basiliksimab-induksjon, mykofenolatmofetil og nedtrapping av kortikosteroid til

5 mg/dag innen uke 6 etter transplantasjon var assosiert med økt andel akutte avstøtninger, særlig grad III avstøtninger. Disse grad III avstøtningene oppstod hos pasienter med 4 til 6 feilparinger i humant leukocytt antigen (HLA) (se pkt. 4.2. og 5.1).

For å unngå potensiell under- eller oversuppresjon av immunsystemet etter seponering av belatacept hos pasienter som bytter fra belatacept til et annet immunsuppressivt legemiddel, bør leger være oppmerksomme på at belatacept har en halveringstid på 8-10 dager.

Allergiske reaksjoner

Det er rapportert infusjonsrelaterte reaksjoner ved administrering av belatacept i de kliniske studiene. Pasienter behøver ikke å være premedisinert for å forebygge allergiske reaksjoner (se pkt. 4.8). Det bør utvises spesiell forsiktighet hos pasienter som tidligere har hatt allergiske reaksjoner på belatacept eller på noen av hjelpestoffene. Det var ingen rapporter om anafylaksi i kliniske studier. Hvis alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaksjon oppstår, bør behandlingen med NULOJIX avbrytes umiddelbart og hensiktsmessig behandling igangsettes.

Vaksinasjoner

Immunsuppressiv behandling kan påvirke responsen på vaksinering. Derfor kan vaksineringer være mindre effektive under behandling med belatacept, selv om dette ikke har vært undersøkt i kliniske studier. Bruk av levende vaksiner bør unngås (se pkt. 4.5).

Autoimmune prosesser

Det er en teoretisk mulighet for at behandling med belatacept kan øke risikoen for autoimmune prosesser (se pkt. 4.8).

Immunogenitet

Selv om det var få pasienter som utviklet antistoffer og det ikke var en tydelig korrelasjon mellom antistoffutvikling og klinisk respons eller bivirkninger, er dataene for begrenset til å foreta en endelig vurdering (se pkt. 4.8).

Sikkerheten og effekten av gjentatt behandling med belatacept har ikke vært undersøkt. Den potensielle innvirkningen av pre-eksisterende antistoffer bør tas i betraktning ved vurdering av gjentatt behandling med belatacept etter forlenget avbrudd, spesielt hos pasienter som ikke har fått kontinuerlig immunsuppresjon.

Pasienter på kontrollert natriumdiett

Dette legemidlet inneholder 0,65 mmol eller 15 mg natrium per hetteglass. Dette tilsvarer 1,95 mmol (eller 45 mg) natrium per maksimal dose på 3 hetteglass. Dette bør tas i betraktning ved behandling av pasienter som er på en kontrollert natriumdiett.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Belatacept er et fusjonsprotein som ikke forventes å bli metabolisert av cytokrom P450-enzymer (CYPs) og UDP-glukuronosyltransferaser (UGTs). Belatacept synes ikke å ha noen direkte relevante effekter på cytokinnivå hos levertransplanterte eller friske frivillige. Belatacept forventes derfor ikke å påvirke cytokrom P450 enzymer via effekt på cytokiner.

Belatacept forventes ikke å avbryte den enterohepatiske resirkuleringen av MPA. Ved en gitt dose MMF, er MPA-eksponeringen ca. 40 % høyere ved samtidig administrering av belatacept enn ved samtidig bruk av ciklosporin.

Immunsuppressiv behandling kan påvirke responsen på vaksinasjon. Derfor kan vaksinasjoner være mindre effektive under behandling med belatacept, selv om dette ikke har vært undersøkt i kliniske studier. Bruk av levende vaksiner bør unngås (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner/Prevensjon hos menn og kvinner

Fertile kvinner må bruke effektiv prevensjon under og opptil 8 uker etter den siste behandlingsdosen med belatacept, siden den potensielle risikoen for embryo-/fosterutvikling ikke er kjent.

Graviditet

Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av belatacept hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på embryo-/fosterutvikling ved doser opptil 16 og 19 ganger større enn en human dose på 10 mg/kg, basert på AUC. I en pre- og postnatal utviklingsstudie med rotter ble det observert begrensede endringer i immunforsvaret ved doser som var 19 ganger større enn en human dose på 10 mg/kg, basert på AUC (se pkt. 5.3). Belatacept skal ikke brukes av gravide med mindre det er strengt nødvendig.

Amming

Studier med rotter har vist utskillelse av belatacept i melk. Det er ikke kjent om belatacept utskilles i morsmelk hos mennesker (se pkt. 5.3). Kvinner bør ikke amme under behandling med et belatacept- basert regime.

Fertilitet

Det foreligger ikke data på bruk av belatacept og effekt på fertilitet hos mennesker. Hos rotter hadde belatacept ingen uønskede effekter på fertiliteten til hanner eller hunner (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Bruk av belatacept har en viss påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner siden det kan medføre fatigue (tretthet), sykdomsfølelse og/eller kvalme. Pasienter bør informeres om at dersom de opplever disse symptomene, bør de unngå potensielt farlige oppgaver som bilkjøring eller bruk av maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Bivirkningsprofilen forbundet med immunsuppressive legemidler er ofte vanskelig å etablere på grunn av den underliggende sykdommen, og den samtidige bruken av flere legemidler.

De vanligste alvorlige bivirkningene (≥ 2 %) rapportert i forbindelse med begge belatacept-regimene (mer intensive [MI] og mindre intensive [LI]) kumulativt opptil 3 år var urinveisinfeksjon, CMV- infeksjon, feber, økt kreatinin i blodet, pyelonefritt, diaré, gastroenteritt, dysfunksjon av transplantat, leukopeni, lungebetennelse, basalcellekarsinom, anemi, dehydrering.

De hyppigst rapporterte bivirkningene (≥ 20 %) for pasienter behandlet med begge belatacept-baserte regimer (MI og LI) opptil tre år var diaré, anemi, urinveisinfeksjon, perifert ødem, forstoppelse, hypertensjon, feber, kvalme, dysfunksjon av transplantat, hoste, oppkast, leukopeni, hypofosfatemi og hodepine.

Bivirkninger som resulterte i avbrudd eller seponering av belatacept hos ≥ 1 % av pasientene opptil 3. år, var nyrevenetrombose og CMV-infeksjon.

Liste over bivirkninger i tabellform

Bivirkninger med minst en mistenkt sannsynlig sammenheng, som er rapportert i kliniske studier kumulativt opptil 3 år, samlet for begge belatacept-regimene (MI og LI), er presentert etter organklassifisering og frekvens i tabell 2.

Frekvenskategoriene er definert som følger: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til <1 /100). Innenfor hver frekvenskategori er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 2: Bivirkninger fra kliniske studier

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Svært vanlige

urinveisinfeksjon, øvre luftveisinfeksjon, CMV-infeksjon*, bronkitt

Vanlige

sepsis, lungebetennelse, influensa, gastroenteritt, herpes zoster, sinusitt, herpes

 

simplex, oral candidiasis, pyelonefritt, onykomykose, BK-virusinfeksjon,

 

luftveisinfeksjon, candidiasis, rhinitt, cellulitt, sårinfeksjon, lokalisert infeksjon,

 

herpes virus-infeksjon, soppinfeksjon, soppinfeksjon i hud

Mindre vanlige

PML*, cerebral soppinfeksjon, CMV-kolitt, polyomavirus-assosiert nefropati,

 

genital herpes, stafylokokkinfeksjon, endokarditt, tuberkulose*, bronkiekstase,

 

osteomylitt, strongyloidiasis, blastocystisinfeksjon, giardiasis, lymfangitis

Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper)*

Vanlige

plateepitelkarsinom i huden, basalcellekreft, hudpapilloma

Mindre vanlige

EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom**, lungekreft, endetarmskreft, brystkreft,

 

sarkom, Kaposis sarkom, prostatakreft, livmorhalskreft, strupehodekreft, lymfom,

 

multippelt myelom, overgangscellekarsinom

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

Svært vanlige

anemi, leukopeni

Vanlige

trombocytopeni, nøytropeni, leukocytose, polycytemi, lymfopeni

Mindre vanlige

monocyttopeni, aplasi av røde blodlegemer, agranulocytose, hemolyse,

 

hyperkoagulasjon

Forstyrrelser i immunsystemet

Vanlige

redusert immunoglobulin G i blod, redusert immunoglobulin M i blod

 

 

Mindre vanlige

hypogammaglobulinemi, sesongallergi

Endokrine sykdommer

Vanlige

cushing symptomer

Mindre vanlige

utilstrekkelig binyrefunksjon

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Svært vanlige

hypofosfatemi, hypokalemi, dyslipidemi, hyperkalemi, hyperglykemi,

 

hypokalsemi

Vanlige

vektøkning, diabetes mellitus, dehydrering, vekttap, acidose, væskeretensjon,

 

hyperkalsemi, hypoproteinemi

Mindre vanlige

diabetisk ketoacidose, diabetesfot, alkalose, nedsatt appetitt, D-vitamin-mangel

Psykiatriske lidelser

Svært vanlige

søvnløshet, uro

Vanlige

depresjon

Mindre vanlige

unormale drømmer, humørsvingninger,

 

oppmerksomhetssvikt/hyperaktivitetslidelser, økt libido

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige

hodepine

Vanlige

tremor, parestesi, cerebrovaskulær skade, svimmelhet, synkope, letargi, perifer

 

nevropati

Mindre vanlige

encefalitt, Guillain-Barré syndrom*, hjerneødem, økt intrakranielt trykk,

 

encefalopati, kramper, hemiparese, demyelinering, ansiktslammelse, dysgeusi,

 

kognitiv svikt, hukommelsessvikt, migrene, brennende følelse, diabetesnevropati,

 

”restless leg”-syndrom

 

Øyesykdommer

 

Vanlige

katarakt, okulær hyperemi, tåkesyn

Mindre vanlige

retinitt, konjunktivitt, øyebetennelse, keratitt, lysømfintlighet, øyelokkødem

Sykdommer i øre og labyrint

Vanlige

vertigo, smerter i øret, tinnitus

Mindre vanlige

nedsatt hørsel

Hjertesykdommer

 

Vanlige

takykardi, bradykardi, atrieflimmer, hjertesvikt, angina pectoris, hypertrofi i

 

venstre hjertekammer

Mindre vanlige

akutt koronarsyndrom, annen grads atrioventrikulær blokk, sykdom i aortaklaffen,

 

supraventrikulær arytmi

Karsykdommer

 

Svært vanlige

hypertensjon, hypotensjon

Vanlige

sjokk, infarkt, hematom, lymfocele, angiopati, arteriefibrose

Mindre vanlige

venetrombose, arterietrombose, tromboflebitt, arteriestenose, claudicatio

 

intermittens, rødme

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Svært vanlige

dyspné, hoste

Vanlige

lungeødem, piping i brystet, hypokapni, ortopné, epistaksis, orofaryngeal smerte

Mindre vanlige

akutt lungesviktsyndrom, pulmonal hypertensjon, pneumonitt, hemoptyse,

 

bronkopneumopati, smertefull respirasjon, pleural effusjon, søvnapnésyndrom,

 

dysfoni, blemmedannelse i øre/nese/hals

Gastrointestinale sykdommer

Svært vanlige

diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast, abdominalsmerter

Vanlige

dyspepsi, aftøs stomatitt, abdominal brokk

Mindre vanlige

gastrointestinal sykdom, pankreatitt, sår i tykktarmen, melena, gastroduodenale

 

sår, rektal blødning, obstruksjon i tynntarmen, keilitt, gingival hyperplasi, smerter i

 

spyttkjertler, misfarget avføring

Sykdommer i lever og galleveier

Vanlige

cytolytisk hepatitt, unormal leverfunksjonstest

Mindre vanlige

gallestein, levercyste, leversteatose

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige

akne, kløe, alopesi, hudforandring, utslett, nattesvette, hyperhidrose

Mindre vanlige

psoriasis, unormal hårvekst, onychoclasis, sår på penis, opphovnet ansikt,

 

trikoptilose

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

Svært vanlige

artralgi, ryggsmerter, smerte i ekstremitetene

Vanlige

myalgi, muskelsvakhet, smerter i bein, opphovnede ledd, intervertebral plate-

 

lidelse, låsing av ledd, muskelkramper, osteoartritt

Mindre vanlige

forstyrrelser i beinmetabolismen, osteitt, osteolyse, synovitt

Sykdommer i nyre og urinveier

Svært vanlige

proteinuri, økt kreatinin i blodet, dysuri, hematuri

Vanlige

renal tubulær nekrose, nyrevenetrombose*, renal arteriestenose, glykosuri,

 

hydronefrose, vesikoureteral refluks, urininkontinens, urinretensjon, nokturi

Mindre vanlige

nyrearterietrombose*, nefritt, nefrosklerose, renal tubulær atrofi, cystittblødning,

 

nyrefibrose

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

Mindre vanlige epididymitt, priapisme, cervixdysplasi, brystforstørrelse, smerter i testikler, sår i vulva, atrofisk vulvovaginitt, infertilitet, skrotumødem

Medfødte og familiære/genetiske sykdommer

Vanlige

hydrocele

Mindre vanlige

hypofosfatasi

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige

perifert ødem, feber

Vanlige

brystsmerter, fatigue (tretthet), sykdomsfølelse, dårlig tilheling

Mindre vanlige

infusjonsrelatert reaksjon*, irritabilitet, fibrose, betennelse, tilbakevendende

 

sykdom, varmefølelse, sår

Undersøkelser

 

Vanlige

økt c-reaktivt protein, økt paratyroideahormon i blodet

Mindre vanlige

økte pankreasenzymer, økt troponin, ubalanse i elektrolytter, økt prostataspesifikt

 

antigen, økt urinsyre i blodet, nedsatt urinutskillelse, nedsatt blodglukose, nedsatt

 

CD4-lymfocytter

Skader, forgiftninger og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer

Svært vanlige

dysfunksjon av transplantat

Vanlige

kronisk allograft nefropati (CAN), brokk i operasjonssåret

Mindre vanlige

mislykket transplantasjon, transfusjonsreaksjon, sår som åpner seg, fraktur,

 

seneruptur, hypotensjon under prosedyre, hypertensjon under prosedyre, hematom

 

etter prosedyre, smerter under prosedyre, hodepine under prosedyre, kvestelse

* Se pkt. ”Beskrivelse av utvalgte bivirkninger”.

**Inkluderer alle hendelser rapportert over en median på 3,3 år i fase 3-studiene, og en median på ca. 7 år i fase 2-studien.

Langtidsforlengelse i studie 1 og studie 2

Av de 1209 randomiserte og transplanterte pasientene i de to fase 3-studiene (se pkt. 5.1), fortsatte 761 pasienter etter år 3 i en langtidsforlengelse i opptil ytterligere 4 år og fortsatte å få studielegemiddel i henhold til deres opprinnelige behandlingsopplegg. Sammenlignet med resultatene fra de første 3 årene ble ingen nye bivirkninger eller økt insidens av bivirkninger (listet opp ovenfor fra den første 3-årsperioden) oppdaget i løpet av den 4-årige åpne langtidsforlengelsen.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Maligniteter og lymfoproliferative sykdommer etter transplantasjon

Frekvensen av maligniteter etter 1 og 3 år er vist i tabell 3, med unntak av PTLD-tilfeller som er presentert etter 1 år og > 3 år (gjennomsnittlig antall dager for oppfølging var 1199 for belatacept MI, 1206 for belatacept LI og 1139 for ciklosporin). Etter 3 år var hyppigheten av ondartede svulster, bortsett fra non-melanom hudkreft, den samme for belatacept LI- og ciklosporingruppene og høyere i belatacept MI-gruppen. PTLD forkom hyppigere i begge belatacept behandlingsgrupper versus ciklosporin (se pkt. 4.4). Non-melanom hudkreft forekom sjeldnere med belatacept LI-regimet enn med ciklosporin- og belatacept MI-regimene.

Tabell 3:Forekomst av maligniteter i behandlingsgruppene (%)

 

 

Opptil 1 år

 

 

Opptil 3 år*,**

 

Belatacept

Belatacept

Ciklosporin

Belatacept

Belatacept

Ciklosporin

 

MI

LI

N = 476

MI

LI

N = 476

 

N = 477

N = 472

 

N = 477

N = 472

 

 

 

 

 

 

 

 

Alle maligne

3,4

1,9

3,4

8,6

5,7

7,1

neoplasmer

 

 

 

 

 

 

Non-melanom

1,0

0,2

1,5

4,2

1,5

3,6

hudkreft

 

 

 

 

 

 

Maligne neoplasmer

2,3

1,7

1,9

4,4

4,2

3,6

unntatt non-melanom

 

 

 

 

 

 

hudkreft

 

 

 

 

 

 

PTLD

0,8

0,8

0,2

1,7

1,3

0,6

 

 

 

 

 

 

 

Maligniteter unntatt

1,5

0,8

1,7

2,7

3,2

3,4

non-melanom

 

 

 

 

 

 

hudkreft og PTLD

 

 

 

 

 

 

*Median oppfølgingstid for de sammenslåtte studiene, bortsett fra PTLD, er 1092 dager for hver behandlingsgruppe

**Median oppfølgingstid for PTLD for sammenslåtte studier er 1199 dager for MI, 1206 dager for LI, og 1139 dager for ciklosporin

I de tre studiene (en fase 2- og to fase 3-studier, studie 1 og studie 2) var den kumulative frekvensen av PTLD høyere hos belataceptpasienter behandlet med anbefalt doseringregime (LI) (1,3 %; 6/472) enn hos ciklosporingruppen (0,6 %; 3/476), og den var høyest hos belatacept MI-gruppen (1,7 %, 8/477). Ni av 14 tilfeller av PTLD hos belataceptbehandlede pasienter var lokalisert i CNS, og i løpet av observasjonsperioden var 8 av 14 tilfeller fatale (6 av de fatale tilfellene involverte CNS). Tre av de 6 PTLD-tilfellene i LI-regimet involverte CNS og var fatale.

EBV-seronegative pasienter som får immunsuppressive legemidler har en spesielt økt risiko for PTLD (se pkt. 4.3 og 4.4). I kliniske studier hadde belataceptbehandlede resipienter med EBV-seronegativ status en høyere risiko for PTLD sammenlignet med dem som var EBV-positive (henholdsvis 7,7 %, 7/91 versus 0,7 %, 6/810). Ved anbefalt doseringsregime for belatacept var det 404 EBV-positive resipienter og 4 tilfeller av PTLD intraff. 2 av disse var i CNS.

I løpet av langtidsforlengelsene ble maligniteter (inkludert PTLD) rapportert hos 10,3 %, 8,4 % og 14,7 % av pasientene i henholdsvis belatacept MI-, belatacept LI- og ciklosporingruppene i studie 1, og hos 19,2 %, 13,3 % og 16,1 % av pasientene i henholdsvis belatacept MI-, belatacept LI- og ciklosporingruppene i studie 2. Tilfeller av PTLD varierte etter serostatus. I studie 1 ble ytterligere ett tilfelle av PTLD rapportert i ciklosporingruppen, hos en pasient som var EBV-seropositiv ved transplantasjonstidspunktet. Blant pasienter i studie 2 som var EBV-seropositive ved transplantasjonstidspunktet var det ett tilfelle av PTLD i hver av de tre behandlingsgruppene. Blant pasienter i studie 2 som var EBV-seronegative ved transplantasjonstidspunktet (hvor bruk av belatacept ikke er anbefalt) var det tre tilfeller av PTLD i belatacept LI-gruppen, og ingen tilfeller i belatacept MI- og ciklosporingruppene.

Infeksjoner

Frekvenser av infeksjoner som forekommer etter 1 og 3 år er vist for hver behandlinggruppe i tabell 4. Den totale forekomsten av tuberkuloseinfeksjoner og ikke-alvorlige herpesinfeksjoner var høyere for belatacept-regimene enn for ciklosporin-regimet. De fleste tilfellene av tuberkulose forekom hos pasienter som bor eller tidligere har bodd i land med høy forekomst av tuberkulose (se pkt. 4.4). Den totale forekomsten av polyomavirus-infeksjoner og soppinfeksjoner var tallmessig lavere i belatacept LI-gruppen, sammenlignet med belatacept MI- og ciklosporingruppene.

I det kliniske programmet for belatacept ble 2 pasienter diagnostisert med PML. I en 2-årig fase 3- studie ble det rapportert ett dødelig tilfelle av PML hos en nyretransplantert resipient behandlet med belatacept MI-regime, en IL-2 reseptorantagonist, MMF og kortikosteroider. Det andre PML-tilfellet ble rapportert hos en levertransplantert resipient i en fase 2-studie, som fikk seks måneders behandling med et utvidet belatacept MI-regime, høyere MMF-doser enn anbefalt og kortikosteroider (se

pkt. 4.4).

Infeksjoner som involverer CNS var hyppigere i belatacept MI-gruppen (8 tilfeller, herunder PML- tilfellet diskutert ovenfor, 1,7 %) enn i belatacept LI-gruppen (2 tilfeller, 0,4 %) og ciklosporingruppen (ett tilfelle, 0,2 %). Den vanligste CNS-infeksjon var kryptokokkmeningitt.

Tabell 4:Forekomst av infeksjoner i behandlingsgruppene (%)

 

 

Opptil 1 år

 

 

Opptil 3 år*

 

 

Belatacept

Belatacept

Ciklosporin

Belatacept

Belatacept

Ciklosporin

 

MI

LI

N= 476

MI

LI

N= 476

 

N= 477

N= 472

 

N= 477

N= 472

 

 

 

 

 

 

 

 

Infeksiøse og

70,7

71,8

73,7

79,2

82,0

80,6

parasittære

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

Alvorlige

26,8

23,3

27,3

35,8

33,5

37,8

infeksjoner

 

 

 

 

 

 

Virusinfeksjoner

26,4

25,0

27,7

38,8

39,0

36,1

 

 

 

 

 

 

 

CMV

11,1

11,9

13,7

13,8

13,8

14,7

 

 

 

 

 

 

 

Polyomavirus

4,8

2,3

4,8

6,3

3,8

5,7

Herpes

8,0

6,6

6,1

15,5

14,2

10,7

Soppinfeksjoner

13,8

11,0

15,1

22,9

16,7

20,6

Tuberkulose

0,4

0,4

0,2

1,3

1,3

0,2

*Median eksponering for sammenslåtte studier var 1092 dager for hver behandlingsgruppe.

I løpet av langtidsforlengelsen oppsto alvorlige infeksjoner hos henholdsvis 30,3 % og 23,5 % av pasientene i belatacept MI- og LI-gruppene, og hos 27,2 % av pasientene i ciklosporingruppen i studie 1, og hos henholdsvis 35,6 % og 38,1 % av pasientene i belatacept MI- og LI-gruppene, og hos 37,9 % av pasientene i ciklosporingruppen i studie 2. Det ble rapportert ett tilfelle av PML (studie 1) i ciklosporingruppen 82 måneder etter transplantasjon (mer enn 56 dager etter behandlingsavbrudd).

Graft-trombose

I en fase 3-studie med resipienter av donornyrer etter utvidede kriterier (ECD) (Studie 2), forekom graft-trombose oftere i belataceptgruppene (4,3 % og 5,1 % for henholdsvis MI- og LI-regimene), mot 2,2 % for ciklosporin. I en annen fase 3-studie hos resipienter av nyrer fra levende donor og fra avdød donor etter standardkriterier (Studie 1), var forekomsten av graft-trombose 2,3 % og 0,4 % for henholdsvis MI- og LI-regimene mot 1,8 % for ciklosporin. I en fase 2-studie var det to tilfeller av graft-trombose, en i hver av MI- og LI-gruppene (forekomst på 1,4 % for begge) versus 0 i ciklosporingruppen. Generelt forekom disse hendelsene tidlig, og de fleste resulterte i tap av transplantat.

Infusjonsrelaterte reaksjoner

Etter 3 år var det ingen rapporter om anafylaksi eller overfølsomhet relatert til legemidlet.

Akutte infusjonsrelaterte reaksjoner (reaksjoner som oppstår innen én time etter infusjon) oppstod hos 5,5 % av pasientene i belatacept MI-gruppen og i 4,4 % av pasientene i belatacept LI-gruppen i løpet av 3 år. De hyppigst rapporterte akutte infusjonsrelaterte reaksjonene i belatacept-regimene samlet, var hypotensjon, hypertensjon, rødme og hodepine. De fleste hendelsene var ikke alvorlige, milde til

moderate i intensitet, og gjentok seg ikke. Da belatacept ble sammenlignet med placeboinfusjoner, var det ingen forskjeller i bivirkningsfrekvens (placeboinfusjon ble gitt ved uke 6 og 10 i belatacept LI- regimet for å blinde MI- og LI-regimene).

Immunogenitet

I de to fase 3-studiene ble antistoffer rettet mot belataceptmolekylet vurdert i 796 nyretransplanterte resipienter (551 av disse var behandlet i minst 3 år). Ytterligere 51 pasienter ble behandlet i gjennomsnittlig 7 år i en langtids forlengelse av en fase 2-studie. Utvikling av antistoffer mot belatacept var ikke forbundet med endret belataceptclearance.

I alt 45 av 847 pasienter (5,3 %) utviklet antistoffer ved behandling med belatacept. I de enkelte studiene varierte andelen pasienter med antistoffer fra 4,5 % og 5,2 % i fase 3-studiene til 11,8 % i langtids forlengelsen av fase 2-studien. Immunogenitetsfrekvensen i de tre studiene, normalisert for varighet av eksponeringen, var imidlertid konsekvent på 2,0 til 2,1 per 100 pasientår. Av 153 pasienter vurdert for antistoffer minst 56 dager (ca. 7 halveringstider) etter seponering av belatacept, utviklet ytterligere 10 (6,5 %) antistoffer. Antistofftitere var generelt lave, vanligvis ikke vedvarende, og ble ofte udetekterbare ved fortsatt behandling.

For å vurdere nærvær av nøytraliserende antistoffer, ble prøver fra 29 pasienter med bekreftet bindingsaktivitet til den modifiserte cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen 4 (CTLA-4)-delen av molekylet undersøkt i et in vitro-forsøk. Åtte (27,6 %) pasienter viste seg å ha nøytraliserende antistoffer. Den kliniske relevansen av slike antistoffer er uklar.

Autoimmunitet

Forekomsten av autoimmune hendelser på tvers av de kliniske hovedstudiene var sjelden, med frekvenser på 1,7 %, 1,7 %, og 1,9 % etter 3 år for henholdsvis MI-, LI-, og ciklosporingruppen. En pasient på belatacept MI-regime utviklet Guillian Barré syndrom som førte til seponering av behandlingen, men som senere gikk over. Samlet tyder de få rapportene på tvers av kliniske studier på at langvarig eksponering for belatacept ikke predisponerer pasientene for en økt risiko for utvikling av autoimmune hendelser.

I løpet av langtidsforlengelsen oppsto autoimmune hendelser hos henholdsvis 2,6 % og 3,0 % av pasientene i belatacept MI- og LI-gruppene, og hos 3,7 % av pasientene i ciklosporingruppen i studie 1, og hos henholdsvis 5,8 % og 3,5 % av pasientene i belatacept MI- og LI-gruppene, og hos 0 % av pasientene i ciklosporingruppen i studie 2.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Enkeltdoser på opptil 20 mg/kg har blitt administrert uten tilsynelatende toksisk effekt. Ved overdosering anbefales det at pasienten overvåkes for tegn eller symptomer på bivirkninger, og at hensiktsmessig symptomatisk behandling igangsettes.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: immunsuppressiver, selektive immunsuppressive midler, ATC-kode: L04A A28.

Belatacept, en selektiv kostimulerende hemmer, er et løselig fusjonsprotein som består av et modifisert ekstracellulært domene fra humant cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen 4 (CTLA-4) forbundet med en del (hengsel-CH2-CH3 domener) av Fc-domenet fra et humant immunoglobulin G1-antistoff. Belatacept er produsert ved rekombinant DNA-teknologi i et mammalsk celleekspresjonssystem. To aminosyresubstitusjoner (L104 til E, A29 til Y) ble gjort i den ligandbindende regionen av CTLA-4.

Virkningsmekanisme

Belatacept binder seg til CD80 og CD86 på antigenpresenterende celler. Som et resultat av dette, blokkerer belatacept den CD28-medierte kostimuleringen av T-celler og hemmer aktivisering av disse. Aktiverte T-celler er de dominerende mediatorene av immunologisk respons på den transplanterte nyren. Belatacept, som er en modifisert form av CTLA4-Ig, binder seg lettere til CD80 og CD86 enn det opprinnelige CTLA4-Ig-molekylet som det er avledet fra. Denne økte bindingsevnen fører til et nivå av immunsuppresjon som er nødvendig for å hindre immunmediert allograftsvikt og dysfunksjon.

Farmakodynamiske effekter

Etter den første administreringen av belatacept ble det i en klinisk studie observert ca. 90 % metning av CD 86-reseptorer på overflaten av antigenpresenterende celler i perifert blod. I løpet av den første måneden etter transplantasjon var 85 % metning av CD86 opprettholdt. Opp til 3. måned etter transplantasjon med anbefalt doseringsregime, var nivået på CD86-metningen opprettholdt på ca. 70 % og etter 12 måneder på ca. 65 %.

Klinisk effekt og sikkerhet

Studie 1 og 2: Fase 3-studier hos nyretransplanterte

Sikkerhet og effekt av belatacept som en del av et immunsuppressivt regime etter nyretransplantasjon, ble vurdert i to randomiserte, delvis blindede, tre års multisenterstudier, med det primære endepunktet spesifisert til 1. år. Disse studiene sammenlignet to doseringsregimer av belatacept (MI og LI) med ciklosporin hos resipienter av donororganer etter standardkriterier (Studie 1) eller utvidete kriterier (Studie 2). Alle pasientene fikk basiliksimab, MMF og kortikosteroider. Det mest intensive (MI) regimet, som inkluderte høyere og hyppigere dosering i løpet av de første 6 måneder etter transplantasjon, resulterte i dobbelt så høy eksponering for belatacept som det mindre intensive (LI) regimet i tidsrommet 2-7 måneder etter transplantasjon. Effekten var den samme for MI og LI, mens den samlede sikkerhetsprofilen var bedre for LI. Derfor er den anbefalte dosen av belatacept LI doseringsregime.

Studie 1: Resipienter av nyrer fra levende donor og avdød donor etter standardkriterier

Donororganer etter standardkriterier ble definert som organer fra en levende donor, eller fra en avdød donor med forventet kald iskemitid på < 24 timer og som ikke oppfyller definisjonen av donororganer etter utvidete kriterier. Studie 1 ekskluderte (1) resipienter som fikk første transplantasjon og der gjeldende PRA var ≥ 50 %, (2) resipienter som fikk re-transplantasjon og der gjeldende PRA var

≥ 30 %, (3) resipienter der forrige organrejeksjon skyltes akutt avstøtning og dersom det var en positiv T-celle lymfocytotoksisk crossmatch.

I denne studien ble 666 pasienter inkludert, randomisert og transplantert; 219 til belatacept MI, 226 til belatacept LI og 221 til ciklosporin. Median alder var 45 år, 58 % av donororganerene var fra levende pasienter, 3 % var re-transplantert, 69 % av studiepopulasjonen var menn, 61 % av pasientene var hvite, 8 % var svarte/afro-amerikanere, 31 % var kategorisert som andre raser, 16 % hadde PRA

≥ 10 % og 41 % hadde 4 til 6 feilparinger i HLA.

Dosen av kortikosteroider som ble brukt i alle behandlingsgruppene ble trappet ned i løpet av de første 6 månedene etter transplantasjonene. Gjennomsnittelig kortikosteroiddose som ble administrert sammen med det anbefalte belataceptbehandlingen var 20 mg, 12 mg og 10 mg ved henholdsvis måned 1, 3 og 6.

Studie 2: Resipienter av donornyrer etter utvidete kriterier

Donorer etter utvidete kriterier ble definert som avdøde donorer med minst ett av følgende: (1) donoralder ≥ 60 år, (2) donoralder ≥ 50 år og andre tilleggslidelser (≥ 2 av følgende: hjerneslag,

hypertensjon, serumkreatinin > 1,5 mg/dl), (3) donasjon etter hjertedød eller (4) forventet kald iskemitid på ≥ 24 timer. Studie 2 ekskluderte resipienter som fikk transplantasjon der gjeldende PRA var ≥ 30 %, re-transplanterte pasienter og dersom det var en positiv T-celle lymfocytotoksisk «crossmatch».

I denne studien ble 543 pasienter inkludert, randomisert og transplantert; 184 til belatacept MI, 175 til belatacept LI og 184 til ciklosporin. Median alder var 58 år, 67 % av studiepopulasjonen var menn, 75 % av pasientene var hvite, 13 % var svarte/afro-amerikanere, 12 % var kategorisert som andre raser, 3 % hadde PRA ≥ 10 % og 53 % hadde 4 til 6 feilparinger i HLA.

Dosen av kortikosteroider som ble brukt i alle behandlingsgruppene ble trappet ned i løpet av de første 6 månedene etter transplantasjonene. Gjennomsnittlig kortikosteroiddose som ble administrert sammen med det anbefalte belataceptbehandlingen var 21 mg, 13 mg og 10 mg ved henholdsvis måned 1, 3 og 6.

Tabell 5 oppsummerer resultatene for belatacept LI sammenlignet med ciklosporin for de koprimære effektendepunktene død og organrejeksjon, sammensatt nedsatt nyrefunksjon og akutt avstøting (definert som klinisk mistenkt biopsipåvist akutt avstøting). Pasient- og graftoverlevelse var den samme for belatacept og ciklosporin. Færre pasienter nådde endepunktet sammensatt nedsatt nyrefunksjon, og gjennomsnittlig GFR var høyere med belatacept sammenlignet med ciklosporin.

Akutt avstøting (AR) forekom oftere med belatacept enn med ciklosporin i studie 1, og med tilsvarende hyppighet for belatacept og ciklosporin i studie 2. Omtrent 80 % av AR-episodene oppstod i 3. måned og sjelden etter 6 måneder. I studie 1 var 11/39 akutte avstøtinger med belatacept og 3/21 med ciklosporin av Banff 97 grad ≥ IIb etter 3 år. I studie 2 var 9/33 akutte avstøtinger med belatacept og 5/29 med ciklosporin av Banff 97 grad ≥ IIb etter 3 år. AR ble oftere behandlet med lymfocyttreduserede terapi (en risikofaktor for PTLD, se pkt. 4.4) i belataceptgruppen enn i ciklosporingruppen. Hos pasienter med AR etter 2 år, var donor-spesifikke antistoffer, et av kriteriene for diagnosen antistoff-mediert avstøting, tilstede hos 6 % (2/32, studie 2)-8 % (3/39, studie 1) og

20 % (4/20, studie 1)-26 % (7/27, studie 2) i henholdsvis belatacept- og ciklosporingruppen ved år 3 i begge studiene. Etter 3 år var tilbakevendende AR den samme på tvers av gruppene (< 3 %) og subklinisk AR identifisert ved protokollbiopsien etter 1 år var 5 % i begge gruppene. I studie 1 hadde 5/39 belataceptpasienter mot 1/21 ciklosporinpasienter med AR opplevd organrejeksjon, og 5/39 belataceptpasienter og ingen ciklosporinpasienter med AR hadde dødd etter 3 år. I studie 2 hadde 5/33 belataceptpasienter mot 6/29 ciklosporinpasienter med AR opplevd organrejeksjon, og 5/33 belataceptpasienter mot 5/29 ciklosporinpasienter med AR hadde dødd etter 3 år. I begge studiene var gjennomsnittlig GFR etter AR den samme hos belatacept- og ciklosporinbehandlede pasienter.

Tabell 5:

Viktige effektresultater etter 1 og 3 år

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie 1: levende og avdøde

Studie 2: donorer etter

 

 

donorer etter standard-

utvidete kriterier

 

 

kriterier

 

 

 

 

 

 

 

 

Parameter

 

Belatacept

Ciklosporin

Belatacept

Ciklosporin

 

 

LI

 

LI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N= 226

N= 221

N= 175

N= 184

 

 

 

 

 

Pasient- og graftoverlevelse (%)

96,5

93,2

88,6

85,3

År 1

 

[95 % KI]

 

[94,1-98,9]

[89,9-96,5]

[83,9-93,3]

[80,2-90,4]

År 3

 

92,0

88,7

82,3

79,9

[95 % KI]

 

[88,5-95,6]

[84,5-92,9]

[76,6-87,9]

[74,1-85,7]

 

 

 

 

 

 

Død (%)

 

 

 

 

 

År 1

 

1,8

3,2

2,9

4,3

År 3

 

4,4

6,8

8,6

9,2

Organrejeksjon (%)

 

 

 

 

År 1

 

2,2

3,6

9,1

10,9

År 3

 

4,0

4,5

12,0

12,5

% av pasienter som oppfylte

 

 

 

 

endepunkt for sammensatt

54,2

77,9

76,6

84,8

nedsatt nyrefunksjon etter 1 åra

 

 

 

 

P-verdi

 

< 0,0001

-

< 0,07

-

AR (%)

 

 

 

 

 

År 1 (%)

 

17,3

7,2

17,7

14,1

[95 % KI]

 

[12,3-22,2]

[3,8-10,7]

[12,1 - 23,4]

[9,1 - 19,2]

År 3 (%)

 

17,3

9,5

18,9

15,8

[95 % KI]

 

[12,322,2]

[5,613,4]

[13,1-24,7]

[10,5-21,0]

Gjennomsnittlig målt

 

 

 

 

 

GFRb ml/min/1,73 m2

 

 

 

 

 

År 1

 

63,4

50,4

49,6

45,2

År 2

 

67,9

50,5

49,7

45,0

Gjennomsnittlig beregnet

 

 

 

 

GFRc ml/min/1,73 m2

 

 

 

 

 

Måned 1

 

61,5

48,1

39,6

31,8

År 1

 

65,4

50,1

44,5

36,5

År 2

 

65,4

47,9

42,8

34,9

År 3

 

65,8

44,4

42,2

31,5

aAndel pasienter med målt GFR < 60 ml/min/1,73 m2 eller med en nedgang i målt GFR ≥ 10ml/min/1,73 m2 fra måned 3 til måned 12.

bMålt GFR ble kun vurdert med iothalamate ved år 1 og 2

cBeregnet GFR ble vurdert med MDRD-formel ved måned 1, år 1, 2 og 3

Progresjon av kronisk nyresykdom-stadier (CKD)

(GFR < 30 ml/min/1,73 m2) med henholdsvis belatacept og ciklosporin.

Kronisk allograft nefropati (CAN)/Interstitiell fibrose og tubulær atrofi (IFTA)

Utbredelsen av CAN/IFTA etter 1 år i studie 1 og 2 var tallmessig lavere med belatacept enn med ciklosporin (henholdsvis ~ 9,4 % og 5 %).

Nye tilfeller av diabetes mellitus og blodtrykk

I en pre-spesifisert samlet analyse av studie 1 og 2 etter 1 år, var forekomsten av nye tilfeller av diabetes mellitus (NODM), definert som bruk av et antidiabetisk legemiddel i ≥ 30 dager eller ≥ 2 fastende plasmaglukoseverdier > 126 mg/dl (7,0 mmol/l) etter transplantasjon, 5 % for belatacept og 10 % for ciklosporin. Etter 3 år var forekomsten av NODM 8 % for belatacept og 10 % for ciklosporin.

Etter 1 og 3 år i studie 1 og 2 var belatacept assosiert med 6 til 9 mmHg lavere gjennomsnittlig systolisk blodtrykk, ca. 2 til 4 mmHg lavere gjennomsnittlig diastolisk blodtrykk og mindre bruk av antihypertensive legemidler enn ciklosporin.

Langtidsforlengelse i studie 1 og studie 2

Totalt 321 pasienter på belatacept (MI: 155 og LI: 166) og 136 pasienter på ciklosporin fullførte 3 år med behandling i studie 1 og inngikk i den 4-årige åpne langtidsforlengelsen (opptil 7 år totalt). Flere pasienter avbrøt i ciklosporingruppen (32,4 %) sammenlignet med hver belatacept-gruppe (henholdsvis 17,4 % og 18,1 % i MI- og LI-gruppen) i løpet av langtidsforlengelsen. Totalt

217 pasienter på belatacept (MI: 104 og LI: 113) og 87 pasienter på ciklosporin fullførte 3 år med behandling i studie 2 og inngikk i den 4-årige åpne langtidsforlengelsen (opptil 7 år totalt). Flere pasienter avbrøt i ciklosporingruppen (34,5 %) sammenlignet med hver belatacept-gruppe (henholdsvis 28,8 % og 25,7 % i MI- og LI-gruppen) i løpet av langtidsforlengelsen.

Sammenlignet med ciklosporin og vurdert ved estimater for hasardratio (HR) (for død eller organrejeksjon) fra en ad hoc Cox-regresjonsanalyse, var samlet pasient- og graftoverlevelse høyere for pasienter som ble behandlet med belatacept i studie 1, HR 0,588 (95 % KI: 0,356-0,972) for MI- gruppen og HR 0,585 (95 % KI: 0,356-0,961) for LI-gruppen, og sammenlignbar på tvers av behandlingsgruppene i studie 2, HR 0,932 (95 % KI: 0,635-1,367) for MI-gruppen og HR 0,944 (95 % KI: 0,644-1,383) for LI-gruppen. Den samlede andelen pasienter som døde eller opplevde organrejeksjon var lavere hos pasienter som ble behandlet med belatacept (MI: 11,4 %, LI: 11,9 %) sammenlignet med pasienter som ble behandlet med ciklosporin (17,6 %) i studie 1. Den samlede andelen pasienter som døde eller opplevde organrejeksjon var sammenlignbar på tvers av behandlingsgruppene (29,3 %, 30,9 % og 28,3 % for henholdsvis MI, LI og ciklosporin) i studie 2. I studie 1, i henholdsvis MI-, LI- og ciklosporingruppen, døde 7,8 %, 7,5 % og 11,3 % av pasientene, og organrejeksjon oppsto hos 4,6 %, 4,9 % og 7,7 % av pasientene. I studie 2, i henholdsvis MI-, LI- og ciklosporingruppen, døde 20,1 %, 21,1 % og 15,8 % av pasientene, og organrejeksjon oppsto hos

11,4 %, 13,1 % og 15,8 % av pasientene. Den høyere andelen dødsfall i LI-gruppen i studie 2 var hovedsakelig grunnet neoplasmer (MI: 3,8 %, LI: 7,1 %, ciklosporin: 2,3 %).

Den høyere beregnede GFR som var observert hos pasienter som ble behandlet med belatacept relativt til pasienter behandlet med ciklosporin i løpet av de første 3 årene ble opprettholdt over langtidsforlengelsen. I studie 1 var gjennomsnittlig beregnet GFR etter 7 år henholdsvis 74,0, 77,9 og 50,7 ml/min/1,73m2 i belatacept MI-, belatacept LI- og ciklosporingruppen. I studie 2 var gjennomsnittlig beregnet GFR etter 7 år i de samme gruppene henholdsvis 57,6, 59,1 og

44,6 ml/min/1,73m2. Tid til død, organrejeksjon eller GFR < 30 ml/min/1,73m2 ble analysert over 7-årsperioden: i studie 1 ble det sett en reduksjon på omtrent 60 % i risikoen for død, organrejeksjon eller GFR < 30 ml/min/1,73m2 hos pasienter i belatacept-gruppene sammenlignet med de som fikk ciklosporin. I studie 2 ble det sett en reduksjon på omtrent 40 % av denne risikoen blant pasienter i belatacept-gruppene sammenlignet med de som fikk ciklosporin.

Fase 2 levertranplantasjonsstudie

En enkelt, randomisert, kontrollert fase 2 multisenterstudie med belatacept til de novo ortotopiske levertransplanterte pasienter ble gjennomført. Totalt 250 personer ble randomisert til 1 av

5 behandlingsgrupper (3 belatacept- og 2 takrolimusgrupper). Belataceptdosen som ble brukt i denne

leverstudien var høyere i alle belataceptgruppene enn belataceptdosen som ble brukt i fase 2 og 3 nyretransplantasjonsstudiene.

Det ble observert en overvekt av dødelighet og grafttap i belatacept LI + MMF-gruppen og en overvekt av dødelighet ble observert i belatacept MI + MMF-gruppen. Det var en økning av virus- og soppinfeksjoner i belataceptgruppene sammenlignet med takrolimusgruppene, men samlet forekomst av alvorlige infeksjoner var ikke forskjellig blant alle behandlingsgruppene (se pkt. 4.4).

Eldre

Tohundreogsytten (217) pasienter fra 65 år og eldre fikk belatacept på tvers av én fase 2 og to fase 3 nyrestudier.

Eldre pasienter viste konsistens med den generelle studiepopulasjonen for sikkerhet og effekt, vurdert som pasient- og graftoverlevelse, nyrefunksjon og akutt avstøting.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med belatacept i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved nyretransplantasjon (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Farmakokinetikken til belatacept hos nyretransplanterte pasienter og friske frivillige har vist seg å være sammenlignbar. Farmakokinetikken til belatacept var lineær, og eksponeringen for belatacept økte proporsjonalt hos friske frivillige etter en enkelt intravenøs infusjonsdose på 1 til 20 mg/kg. De gjennomsnittlige (område) farmakokinetiske parametre for belatacept etter flere intravenøse infusjoner ved doser på 5 og 10 mg/kg hos nyretransplanterte pasienter var: terminal halveringstid, henholdsvis 8,2 (3,1-11,9) og 9,8 (6,1-15,1) dager, systemisk clearance, henholdsvis 0,51 (0,33-0,75) og 0,49 (0,23-0,70) ml/t/kg, og distribusjonsvolumet ved steady state, henholdsvis 0,12 (0,09-0,17) og 0,11 (0,067-0,17) l/kg. Med det anbefalte doseringsregimet nådde serumkonsentrasjonen vanligvis steady state ved uke 8 i den innledende fasen etter transplantasjon og ved måned 6 i vedlikeholdsfasen. Ved måned 1, 4, og 6 etter transplantasjon var gjennomsnittlig (område) laveste konsentrasjon av belatacept henholdsvis 22,7 (11,1-45,2), 7,6 (2,1-18,0) og 4,0 (1,5-6,6) mikrog/ml.

Distribusjon

Basert på populasjonsfarmakokinetisk analyse av 944 nyretransplanterte pasienter opptil 1 år etter transplantasjonen, var farmakokinetikken til belatacept tilsvarende ved ulike tidsperioder etter transplantasjon. Den laveste konsentrasjonen av belatacept var konsekvent opprettholdt i opptil 5 år etter transplantasjonen. Minimal systemisk akkumulering av belatacept skjedde ved flere infusjoner av doser på 5 eller 10 mg/kg doser hver 4. uke hos nyretransplanterte pasienter. Ved steady state er akkumuleringsindeksen for belatacept 1,1.

Eliminasjon

Populasjonsfarmakokinetiske analyser hos nyretransplanterte pasienter viste at det var en trend mot høyere clearance av belatacept med økende kroppsvekt. Alder, kjønn, rase, nyrefunksjon (beregnet GFR), diabetes eller samtidig dialyse hadde ingen klinisk relevant effekt på clearance av belatacept.

Det foreligger ingen tilgjengelige data for pasienter med nedsatt leverfunksjon.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Belatacept har lavere aktivitet hos gnagere enn abatacept, et fusjonsprotein som skiller seg fra belatacept med to aminosyrer i de CD80/86-bindende domenene. Siden abatacept likner belatacept både med hensyn på struktur og virkningsmekanisme, og har høyere aktivitet hos gnagere, ble abatacept brukt som en mer aktiv homolog for belatacept hos gnagere. Derfor har prekliniske studier

utført med abatacept blitt brukt til å støtte sikkerheten til belatacept, i tillegg til studiene utført med belatacept.

Det ble ikke observert mutagenitet eller klastogenitet av abatacept i en serie in vitro-studier. I en karsinogenitetsstudie med mus økte forekomsten av maligne lymfomer og brystkjerteltumorer (hos hunner). Den økte forekomsten av lymfomer og brystkjerteltumorer som er sett hos mus behandlet med abatacept, kan skyldes en redusert kontroll av henholdsvis murint leukemivirus og brystkjertelvirus hos mus sammen med langvarig immunmodulering. I en seks måneders og i en ett-års toksisitetsstudie med henholdsvis belatacept og abatacept i cynomolgusaper, ble ingen signifikant toksisitet observert. Reversible farmakologiske effekter var minimal reduksjon i serum IgG og minimal til alvorlig lymfoid forringelse av germinale sentre i milt og/eller lymfeknuter. Ingen tegn på lymfomer eller preneoplastiske, morfologiske endringer ble observert i noen av studiene. Dette til tross for nærvær av et virus i abataceptstudien, lymfokryptovirus, som, innenfor tidsrammen til denne studien, er kjent for å forårsake slike skader i aper med nedsatt immunforsvar. Den virale statusen ble ikke bestemt i belataceptstudien, men siden dette viruset er utbredt i aper, var det sannsynligvis tilstede i disse apene også. Belatacept hadde ingen uønskede effekter på fertiliteten hos hann- eller hunnrotter. Belatacept var ikke teratogent ved administrering til drektige rotter og kaniner ved doser opptil henholdsvis 200 mg/kg og 100 mg/kg daglig, som tilsvarer ca. 16 og 19 ganger eksponeringen knyttet til maksimal anbefalt human dose (MRHD) på 10 mg/kg basert på AUC. Daglig administrering av belatacept til hunnrotter i drektighetstiden og gjennom hele dieperioden var assosiert med infeksjoner hos en liten prosentandel av mødrene ved alle doser (≥ 20 mg/kg, ≥ 3 ganger MRHD eksponeringen basert på AUC), og ga ingen bivirkninger hos avkommet ved doser opptil 200 mg/kg, tilsvarende 19 ganger MRHD-eksponeringen basert på AUC. Belatacept er vist å krysse placenta hos rotter og kaniner. Abatacept gitt til hunnrotter hver tredje dag under drektighetstiden og gjennom hele dieperioden, ga ingen bivirkninger hos avkom ved doser opptil 45 mg/kg, som tilsvarer tre ganger eksponering assosiert med MRHD på 10 mg/kg basert på AUC. Ved 200 mg/kg, 11 ganger MRHD- eksponeringen, ble det imidlertid observert endringer i immunfunksjonen bestående av en 9 ganger økning i T-celleavhengig antistoffrespons hos hunnavkom og skjoldbruskkjertelbetennelse hos ett hunnavkom. Det er ikke kjent om disse funnene indikerer en risiko for utvikling av autoimmune sykdommer hos mennesker eksponert for abatacept eller belatacept in utero.

Studier med rotter eksponert for abatacept har vist abnormaliteter i immunsystemet, inkludert en lav forekomst av infeksjoner som fører til død (juvenile rotter), i tillegg til betennelse i skjoldbruskkjertelen og bukspyttkjertelen (hos både juvenile og voksne rotter). Studier med voksne mus og aper har ikke vist lignende funn. Det er sannsynlig at den økte følsomheten for opportunistiske infeksjoner sett hos juvenile rotter er assosiert med eksponering for abatacept før utvikling av hukommelsesresponser.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Sukrose

Natriumdihydrogenfosfatmonohydrat

Natriumklorid

Natriumhydroksid (til pH-justering)

Saltsyre (til pH-justering)

6.2Uforlikeligheter

Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6.

For å unngå aggregatdannelse skal NULOJIX ikke brukes med silikonholdige sprøyter (se pkt. 6.6).

6.3Holdbarhet

Uåpnet hetteglass 3 år

Etter rekonstituering

Den rekonstituerte løsningen bør umiddelbart overføres fra hetteglasset til infusjonsposen eller - flasken.

Etter fortynning

Kjemisk og fysisk holdbarhet for infusjonsvæsken under bruk har vært vist i 24 timer ved oppbevaring i kjøleskap (2 ºC - 8 ºC). Av mikrobiologiske hensyn bør produktet brukes umiddelbart. Hvis den ikke brukes umiddelbart, kan infusjonsvæsken oppbevares i kjøleskap (2 °C - 8 °C) i opptil 24 timer. Av disse 24 timene kan infusjonsvæsken oppbevares under 25 °C i maksimalt 4 timer. Skal ikke fryses. NULOJIX-infusjonen må avsluttes innen 24 timer etter rekonstituering av pulveret.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 °C - 8 °C).

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys.

Oppbevaringsbetingelser etter rekonstituering eller fortynning av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

NULOJIX leveres i et 20 ml hetteglass (Type I flintglass) med propp (20 mm grå butylgummi) og avrivbar forsegling (aluminium). Hvert hetteglass er pakket sammen med en engangssprøyte av polypropylen.

Pakningsstørrelser: 1 hetteglass og 1 sprøyte eller 2 hetteglass og 2 sprøyter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Bruk aseptisk teknikk for å rekonstituere pulveret i hetteglassene og fortynne oppløsningen for administrering.

Bruk den silikonfrie engangssprøyten som følger med til å tilberede hetteglassene og til å tilsette oppløsningen til infusjonen. Dette vil forhindre aggregatdannelse (se pkt. 6.2).

Ikke rist hetteglasset. Risting kan føre til skumdannelse.

Infusjonsvæsken skal brukes sammen med et sterilt, pyrogenfritt filter med lav proteinbinding (porestørrelse på 0,2 mikrom til 1,2 mikrom).

Dosevalg og rekonstituering av pulveret i hetteglassene

Beregn dosen og antall hetteglass NULOJIX som er nødvendig. Hvert hetteglass med NULOJIX gir 250 mg belatacept.

Total dose belatacept i mg tilsvarer pasientens vekt i kg ganger belataceptdosen i mg/kg (5 eller 10 mg/kg, se pkt. 4.2).

For en endring i kroppsvekt på mindre enn 10 % anbefales ingen dosejustering for NULOJIX.

Antall hetteglass som trengs er lik belataceptdosen i mg dividert med 250 og avrundet opp til nærmeste hele antall hetteglass.

Bland ut pulveret i hvert hetteglass med 10,5 ml rekonstitueringsvæske.

Volumet rekonstituert oppløsning som er nødvendig (ml) er lik total belataceptdose i mg delt på 25.

Praktiske detaljer angående tilberedning av hetteglassene

Bruk aseptisk teknikk og tilbered hvert hetteglass med 10,5 ml av én av de følgende oppløsningsmidlene (vann til injeksjonsvæsker, natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske eller glukose 50 mg/ml (5 %) injeksjonsvæske). Bruk engangssprøyten (nødvendig for å forhindre aggregatdannelse) som følger med. Sprøyten er markert i enheter på 0,5 ml, derfor bør den beregnede dosen være avrundet til nærmeste 0,5 ml.

Fjern den avrivbare forseglingen fra hetteglasset og tørk av toppen med en spritserviett. Stikk sprøytespissen inn i hetteglasset gjennom midten av gummiproppen. Styr væskestrømmen inntil glassveggen i hetteglasset og ikke inn pulveret. Fjern sprøyten og kanylen etter at 10,5 ml av rekonstitueringsvæsken har blitt tilsatt hetteglasset.

For å minimere skumdannelse, roter og snu hetteglasset forsiktig i minst 30 sekunder eller til pulveret er helt oppløst. Ikke rist. Selv om det kan være igjen noe skum på overflaten av den rekonstituerte oppløsningen, er det et tilstrekkelig overskudd av belatacept i hvert hetteglass til å gjøre opp for uttakstap. Dermed kan 10 ml av en 25 mg/ml belatacept-oppløsning trekkes ut fra hvert hetteglass.

Den rekonstituerte oppløsningen skal være klar til svakt opaliserende og fargeløs til svakt gul. Må ikke brukes hvis ugjennomsiktige partikler, misfarging eller andre fremmedlegemer er til stede. Det anbefales å umiddelbart overføre oppløsningen fra hetteglasset til infusjonsposen eller -flasken.

Praktiske detaljer for tilberedning av infusjonsvæsken

Etter rekonstituering fortynnes produktet til 100 ml med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 % ) injeksjonsvæske eller glukose 50 mg/ml (5 %) injeksjonsvæske. Trekk opp et volum av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 % ) injeksjonsvæske eller glukose 50 mg/ml (5 %) injeksjonvæske tilsvarende volumet (ml tilsvarer total dose i mg delt på 25) av den rekonstituerte belatacept-oppløsningen som gir den rette dosen, fra en 100 ml infusjonspose eller -flaske og kast det (et infusjonvolum på 100 ml vil være hensiktsmessig for de fleste pasienter og doser, men totalt infusjonsvolum fra 50 ml til 250 ml kan brukes). Tilsett sakte den nødvendige mengde rekonstituert belatacept-oppløsning fra hvert hetteglass til infusjonsposen eller -flasken, med samme engangssprøyte som ble brukt til rekonstituering av pulveret. Blandes forsiktig i infusjonsbeholderen. Konsentrasjonen av belatacept i infusjonen bør være mellom 2 mg og 10 mg belatacept per ml oppløsning.

Eventuelle ubrukte rester i hetteglasset skal destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

Administrering

Når rekonstituering og fortynning utføres under aseptiske betingelser, bør NULOJIX-infusjonen startes umiddelbart, eller må være fullført innen 24 timer etter rekonstituering av pulveret. Hvis den ikke brukes umiddelbart, kan infusjonsvæsken oppbevares i kjøleskap (2 °C – 8 °C) i opptil 24 timer. Skal ikke fryses. Infusjonsvæsken kan oppbevares under 25 °C i maksimalt 4 timer av de totalt 24 timene. Infusjonen må fullføres innen 24 timer etter rekonstitusjon av pulveret. Før administrering skal infusjonsvæsken inspiseres visuelt med tanke på partikler eller misfarging. Oppløsningen kasseres dersom man observerer partikler eller misfarging. Hele den ferdige fortynnede infusjonen skal administreres i løpet av en periode på 30 minutter, og må administreres via et infusjonssett og et sterilt, pyrogenfritt filter med lav proteinbinding (porestørrelse på 0,2 mikrom til 1,2 mikrom). Etter administrering anbefales det å skylle infusjonsslangen med infusjonsvæske for å sikre administrering av hele dosen.

Ubrukte rester av infusjonoppløsningen må ikke oppbevares for senere bruk.

Destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/11/694/001-002

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 17. juni 2011

Dato for siste fornyelse:

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter