Odefsey (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Preparatomtale - J05AR19

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg filmdrasjerte tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 200 mg emtricitabin, rilpivirinhydroklorid tilsvarende 25 mg rilpivirin og tenofoviralafenamidfumarat tilsvarende 25 mg tenofoviralafenamid.

Hjelpestoffer med kjent effekt

Hver tablett inneholder 189,8 mg laktose (som monohydrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Filmdrasjert tablett.

Grå, kapselformede, filmdrasjerte tabletter, med målene 15 mm x 7 mm, merket med “GSI” på den ene siden av tabletten og “255” på den andre siden av tabletten.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Odefsey er indisert for behandling av voksne og ungdom (12 år eller eldre med kroppsvekt på minst 35 kg) som er infiserte med humant immunsviktvirus 1 (HIV-1) uten noen kjente mutasjoner assosiert med resistens mot klassen ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (NNRTI), tenofovir eller emtricitabin, og med en virusmengde ≤ 100 000 HIV-1 RNA kopier/ml (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandlingen bør iverksettes av lege med erfaring fra behandling av HIV-infeksjon.

Dosering

Voksne og ungdom 12 år eller eldre, som veier minst 35 kg

En tablett som skal tas én gang per dag sammen med mat (se pkt. 5.2).

Dersom pasienten glemmer en dose med Odefsey og det er mindre enn 12 timer etter tidspunktet den normalt tas, skal pasienten ta Odefsey med mat så snart som mulig og fortsette med den normale doseringsplanen. Dersom en pasient glemmer en dose med Odefsey og det har gått mer enn 12 timer, skal pasienten ikke ta den glemte dosen og bare fortsette med den vanlige doseringsplanen.

Dersom pasienten kaster opp innen 4 timer etter at Odefsey er tatt, skal en ny tablett tas. Hvis en pasient kaster opp mer enn 4 timer etter inntak av Odefsey, trenger pasienten ikke å ta en ny dose av Odefsey før neste regelmessig planlagte dose.

Eldre

Det er ikke nødvendig med en dosejustering av Odefsey hos eldre pasienter (se pkt. 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Det er ikke nødvendig med en dosejustering av Odefsey hos voksne eller ungdom (minst 12 år og med en kroppsvekt på minst 35 kg) med beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min.

Odefsey skal ikke startes hos pasienter med beregnet CrCl < 30 ml/min, da det ikke finnes tilgjengelige data om bruk av Odefsey hos denne populasjonen (se pkt. 5.1 og 5.2).

Odefsey skal seponeres hos pasienter med beregnet kreatininclearance som synker til under 30 ml/min under behandling (se pkt. 5.1 og 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Det er ikke nødvendig med en dosejustering av Odefsey hos pasienter med lett (Child Pugh klasse A) eller moderat (Child Pugh klasse B) nedsatt leverfunksjon. Odefsey bør brukes med forsiktighet hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon. Odefsey har ikke vært studert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child Pugh klasse C), derfor er Odefsey ikke anbefalt til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Odefsey hos barn under 12 år eller barn som veier < 35 kg har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Odefsey skal tas oralt én gang per dag, samtidig med mat (se pkt. 5.2). Den filmdrasjerte tabletten skal ikke tygges, knuses eller deles.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Odefsey skal ikke gis samtidig med legemidler som kan medføre signifikant nedsatt plasmakonentrasjon av rilpivirin (på grunn av cytokrom P450 [CYP] 3A-enzyminduksjon eller økning i gastrisk pH), noe som kan resultere i tap av terapeutisk effekt av Odefsey (se pkt. 4.5). Slike legemidler inkluderer:

•Karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenytoin

•Rifabutin, rifampicin, rifapentin

•Omeprazol, esomeprazol, dekslansoprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol

•Deksametason (orale og parenterale doser), unntatt som en enkeltdosebehandling

•Johannesurt (Hypericum perforatum)

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Selv om effektiv viral suppresjon med antiretroviral behandling har vist seg å redusere risikoen for seksuell overføring av HIV betraktelig, kan en gjenværende risiko ikke utelukkes. Forholdsregler for å forhindre overføring bør tas i henhold til nasjonale retningslinjer.

Virologisk svikt og utvikling av resistens

Det foreligger ikke tilstrekkelige data til å forsvare bruk hos pasienter med tidligere NNRTI-svikt. Resistenstesting og/eller historiske resistensdata bør være veiledende for bruk av Odefsey (se pkt. 5.1).

I den samlede effektanalysen fra de to kliniske fase 3-studiene hos voksne (C209 [ECHO] og C215 [THRIVE]) gjennom 96 uker, hadde pasienter behandlet med emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat + rilpivirin med en baseline virusmengde > 100 000 HIV-1 RNA kopier/ml en større risiko for virologisk svikt (17,6 % med rilpivirin sammenlignet med 7,6 % med efavirenz) sammenlignet med pasienter med baseline virusmengde ≤ 100 000 HIV-1 RNA kopier/ml (5,9 % med rilpivirin sammenlignet med 2,4 % med efavirenz). Den virologiske sviktfrekvensen hos pasienter behandlet med emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat + rilpivirin i uke 48 og uke 96 var henholdsvis 9,5 % og 11,5 %, og 4,2 % og 5,1 % for emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat + efavirenz-armen. Forskjellen i frekvens av ny virologisk svikt fra analyser fra uke 48 til uke 96 mellom rilpivirin og efavirenz-armene var ikke statistisk signifikant. Pasienter med baseline virusmengde > 100 000 HIV-1 RNA kopier/ml som fikk virologisk svikt, viste en høyere frekvens av behandlingsrelatert resistens mot NNRTI-klassen. Flere pasienter med virologisk svikt på rilpivirin enn de med virologisk svikt på efavirenz utviklet lamivudin/emtricitabin-assosiert resistens (se pkt. 5.1).

Funn hos ungdom (12 til yngre enn 18 år) i studien C213 var generelt i tråd med disse dataene (for mer informasjon, se pkt. 5.1).

Bare ungdom som anses for å kunne ha god adheranse til antiretroviral behandling bør behandles med rilpivirin, siden suboptimal adheranse kan føre til utvikling av resistens og tap av fremtidig behandlingsmuligheter.

Kardiovaskulært

Ved supraterapeutiske doser (75 mg én gang daglig og 300 mg én gang daglig) har rilpivirin vært assosiert med forlengelse av QTc-intervallet i elektrokardiogram (EKG) (se pkt 4.5 og 4.9). Rilpivirin ved anbefalt dose på 25 mg én gang daglig er ikke forbundet med en klinisk relevant effekt på QTc. Odefsey bør brukes med forsiktighet ved samtidig bruk av legemidler med kjent risiko for torsade de pointes.

Pasienter som samtidig er infisert med HIV og hepatitt B- eller C-virus

Pasienter med kronisk hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjon som samtidig behandles med antiretrovirale legemidler, har økt risiko for alvorlige og potensielt dødelige, hepatiske bivirkninger.

Sikkerheten og effekten til Odefsey hos pasienter som samtidig er infisert med HIV-1 og hepatitt C- virus (HCV), har ikke blitt fastslått.

Tenofoviralafenamid er aktiv mot hepatitt B-virus (HBV). Seponering av behandling med Odefsey hos pasienter som er infisert med både HIV og HBV, kan være assosiert med alvorlig akutt forverring av hepatitt. Pasienter som er infisert med både HIV og HBV og som slutter å bruke Odefsey, må overvåkes nøye med både klinisk oppfølging og laboratorieoppfølging i minst flere måneder etter at behandlingen er avsluttet.

Leversykdommer

Sikkerheten og effekten til Odefsey hos pasienter med signifikante underliggende leversykdommer har ikke blitt fastslått.

Pasienter som tidligere har hatt leverdysfunksjon, inkl. kronisk aktiv hepatitt, har økt risiko for leverfunksjonsforstyrrelser under antiretroviral kombinasjonsterapi (CART, combination antiretroviral therapy) og bør overvåkes i samsvar med vanlig praksis. Hvis det viser seg at leversykdommen forverres hos slike pasienter, må man vurdere å avbryte eller avslutte behandlingen.

Vekt og metabolske parametre

Vektøkning og en økning i lipid- og glukosenivåene i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. Slike endringer kan være forbundet med både kontroll av sykdommen og livsstil. For lipider er det i noen tilfeller bevis for at det er en effekt av behandlingen, mens for vektøkning er det ingen sterke bevis som relaterer dette til noen spesiell behandling. For overvåking av lipidnivåer og glukose i blodet, vises det til etablerte retningslinjer for HIV-behandling. Lipidforstyrrelser skal behandles slik det anses klinisk hensiktsmessig.

Mitokondriell dysfunksjon etter eksponering in utero

Nukleos(t)id-analoger kan påvirke mitokondriefunksjon i varierende grad, noe som er mest uttalt med stavudin, didanosin og zidovudin. Det er rapportert om mitokondriell dysfunksjon hos HIV-negative spedbarn eksponert in utero og/eller postnatalt for nukleosidanaloger. Disse har hovedsakelig vært forbundet med behandlingsregimer som inneholder zidovudin. De viktigste bivirkningene som er rapportert, er hematologiske forstyrrelser (anemi, nøytropeni) og metabolske forstyrrelser (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Disse hendelsene har ofte vært forbigående. I sjeldne tilfeller har senere forekommende nevrologiske forstyrrelser blitt rapportert (hypertoni, kramper, unormal atferd). Om slike nevrologiske forstyrrelser er forbigående eller permanente, er for tiden ukjent. Disse funnene bør vurderes for alle barn som eksponeres in utero for nukleos(t)id-analoger, som har alvorlige kliniske funn av ukjent etiologi, særlig nevrologiske funn. Disse funnene påvirker ikke gjeldende nasjonale retningslinjer for bruk av antiretroviral behandling hos gravide kvinner for å forhindre vertikal overføring av HIV.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt ved oppstart av CART, kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener oppstå og medføre alvorlige kliniske tilstander, eller forverrelse av symptomer. Slike reaksjoner har særlig vært sett i løpet av de første ukene eller månedene etter oppstart av CART. Relevante eksempler omfatter cytomegalovirus- retinitt, generaliserte og/eller fokale mykobakterieinfeksjoner og Pneumocystis jirovecii-pneumonier. Ethvert symptom på inflammasjon bør utredes, og om nødvendig skal behandling startes.

Autoimmune forstyrrelser (som Graves sykdom) er også rapportert å forekomme ved immunreaktivering. Rapportert tid til inntreden er imidlertid varierende, og disse bivirkningene kan forekomme mange måneder etter at behandlingen er igangsatt.

Opportunistiske infeksjoner

Pasienter som får Odefsey kan fortsette å utvikle opportunistiske infeksjoner og andre komplikasjoner forbundet med HIV-infeksjon, og bør derfor holdes under nøye klinisk observasjon av lege som har erfaring med behandling av pasienter med HIV-relaterte lidelser.

Osteonekrose

Selv om etiologien antas å være multifaktoriell (inkludert kortikosteroidbruk, alkoholbruk, alvorlig immunsuppresjon, høyere kroppsmasseindeks (BMI)), er osteonekrose rapportert i særlig grad hos pasienter med fremskreden HIV-sykdom og/eller langtidseksponering overfor antiretroviral kombinasjonsterapi (CART). Pasienter bør rådes til å kontakte lege hvis de opplever leddverk og smerte, leddstivhet eller bevegelsesproblemer.

Nefrotoksisitet

En potensiell risiko for nefrotoksisitet som følge av kronisk eksponering for lave nivåer av tenofovir på grunn av dosering med tenofoviralafenamid kan ikke utelukkes (se pkt. 5.3).

Samtidig administrering av andre legemidler

Noen legemidler skal ikke administreres samtidig med Odefsey (se pkt. 4.3 og 4.5).

Odefsey skal ikke administreres samtidig med andre antiretrovirale legemidler (se pkt. 4.5).

Odefsey skal ikke administreres samtidig med andre legemidler som inneholder tenofoviralafenamid, lamivudin, tenofovirdisoproksil eller adefovirdipivoksil (se pkt. 4.5).

Hjelpestoffer

Odefsey inneholder laktosemonohydrat. Derfor bør ikke pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for arvelig laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon, ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Odefsey er indisert for bruk som et komplett regime for behandling av HIV-1-infeksjon, og bør ikke administreres samtidig med andre antiretrovirale legemidler. Informasjon om legemiddelinteraksjoner med andre antiretrovirale legemidler gis derfor ikke. Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne.

Emtricitabin

In vitro-studier og kliniske studier av farmakokinetiske legemiddelinteraksjoner har vist at potensialet for CYP-medierte interaksjoner som involverer emtricitabin med andre legemidler, er lavt. Samtidig administrering av emtricitabin med legemidler som elimineres ved aktiv tubulær sekresjon, kan øke konsentrasjonen av emtricitabin og/eller det samtidig administrerte legemidlet. Legemidler som reduserer nyrefunksjonen, kan øke konsentrasjonen av emtricitabin.

Rilpivirin

Rilpivirin metaboliseres hovedsakelig av CYP3A. Legemidler som induserer eller hemmer CYP3A, kan derfor påvirke clearance av rilpivirin (se pkt. 5.2). Rilpivirin hemmer P-glykoprotein (P-gp)

in vitro (50 % hemmende konsentrasjon [IC50] er 9,2 uM). I en klinisk studie hadde ikke rilpivirin signifikant innvirkning på farmakokinetikken til digoksin. I tillegg, i en klinisk legemiddelinteraksjonsstudie med tenofoviralafenamid, som er mer følsom for intestinal P-gp- hemming, påvirket ikke rilpivirin tenofoviralafenamid-eksponeringer når administrert samtidig, noe som indikerer at rilpivirin ikke er en P-gp-hemmer in vivo.

Rilpivirin er en in vitro-hemmer av transportøren MATE-2K med en IC50 på < 2,7 nM. De kliniske betydningene av dette funnet er foreløpig ukjent.

Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid transporteres av P-gp og brystkreftresistensprotein (BCRP). Legemidler som påvirker P-gp- og BCRP-aktiviteten, kan føre til endringer i absorpsjonen av tenofoviralafenamid (se tabell 1). Det er forventet at legemidler som induserer P-gp-aktivitet (f.eks. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital) reduserer absorpsjonen av tenofoviralafenamid, noe som fører til en redusert plasmakonsentrasjon av tenofoviralafenamid, som kan føre til tap av terapeutisk effekt av Odefsey og resistensutvikling. Det er forventet at samtidig administrering av Odefsey med andre legemidler som hemmer P-gp- og BCRP-aktivitet (f.eks. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, posakonasol, vorikonasol, ciklosporin), øker absorpsjonen og plasmakonsentrasjonen av tenofoviralafenamid. Det er ikke kjent om samtidig administrering av tenofoviralafenamid og xantinoksidasehemmere (f.eks. febuksostat) vil øke den systemiske eksponeringen for tenofovir.

Tenofoviralafenamid er ikke en hemmer av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6 in vitro. Tenofoviralafenamid er ikke en hemmer eller induktor av CYP3A4 in vivo. Tenofoviralafenamid er et substrat av organisk anion-transporterende polypeptid (OATP) 1B1 og OATP1B3 in vitro. Distribusjonen av tenofoviralafenamid i kroppen kan bli påvirket av aktiviteten til OATP1B1 og OATP1B3.

Samtidig bruk er kontraindisert

Samtidig administrering av Odefsey og legemidler som induserer CYP3A, har blitt observert å redusere plasmakonsentrasjonen av rilpivirin, noe som potensielt kan føre til tap av virologisk respons av Odefsey (se pkt. 4.3) og mulig resistens mot rilpivirin og mot NNRTI-klassen.

Samtidig administrering av Odefsey og protonpumpehemmere har vist seg å redusere plasmakonsentrasjonen av rilpivirin (grunnet økning i gastrisk pH), noe som potensielt kan føre til tap av virologisk respons av Odefsey (se pkt. 4.3) og mulig resistens mot rilpivirin og mot NNRTI- klassen.

Samtidig bruk der forsiktighet anbefales

CYP-enzymhemmere

Samtidig administrering av Odefsey og legemidler som hemmer CYP3A-enzymaktiviteten, har vist seg å øke plasmakonsentrasjonen av rilpivirin.

QT-forlengende legemidler

Odefsey bør brukes med forsiktighet ved samtidig administrering av et legemiddel med kjent risiko for torsade de pointes (se pkt. 4.4).

Andre interaksjoner

Tenofoviralafenamid er ikke en hemmer av humant uridindifosfatglukuronosyltransferase (UGT) 1A1 in vitro. Det er ikke kjent om emtricitabin eller tenofoviralafenamid er hemmere av andre UGT-enzymer. Emtricitabin hemmet ikke glukuronideringen av et uspesifikt UGT-substrat in vitro.

Interaksjoner mellom Odefsey eller dets individuelle komponent(er) og samtidig administrerte legemidler vises i tabell 1 nedenfor (økning er vist som “↑”, reduksjon som “↓” og ingen endring som “↔”).

Tabell 1: Interaksjoner mellom Odefsey eller dets individuelle komponent(er) og andre legemidler

1Denne interaksjonsstudien ble utført med en høyere dose enn anbefalt av rilpivirinhydroklorid ved vurdering av maksimal effekt på samtidig administrert legemiddel. Doseringsanbefalingen gjelder den anbefalte dosen med rilpivirin på 25 mg én gang daglig.

2Studie utført med emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdisoproksilfumarat kombinasjonstablett med fast dose.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

De hyppigst rapporterte bivirkningene i kliniske studier av behandlingsnaive pasienter som tar emtricitabin + tenofoviralafenamid i kombinasjon med elvitegravir + kobicistat, var kvalme (11 %), diaré (7 %) og hodepine (6 %). De hyppigst rapporterte bivirkningene i kliniske studier av behandlingsnaive pasienter som tar rilpivirinhydroklorid i kombinasjon med emtricitabin+tenofovirdisoproksilfumarat var kvalme (9 %), svimmelhet (8 %), unormale drømmer (8 %), hodepine (6 %), diare (5 %) og søvnløshet (5 %).

Ingen nye bivirkninger ble identifisert inntil slutten av uke 48 i 2 kliniske studier av virologisk supprimerte voksne pasienter som byttet fra emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdisoproksilfumarat (FTC/RPV/TDF) til Odefsey (studie GS-US-366-1216) eller fra efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat (EFV/FTC/TDF) til Odefsey (studie GS-US-366-1160).

Bivirkningstabell

Vurderingen av bivirkninger er basert på sikkerhetsdata fra alle fase 2- og 3-studier, der 2396 pasienter fikk emtricitabin + tenofoviralafenamid gitt med elvitegravir + kobicistat som en kombinasjonstablett med fast dose, samlede data fra 686 pasienter som fikk rilpivirin 25 mg én gang daglig i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler i de kontrollerte studiene TMC278-C209 og TMC278-C215, 754 pasienter som fikk Odefsey i studiene GS-US-366-1216 og GS-US-366-1160, og på erfaring etter markedsføring med FTC/RPV/TDF .

Bivirkningene i tabell 2 er listet opp etter organklassesystem og høyeste observerte frekvens.

Frekvenser er definert som følger: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige

(≥ 1/1000 til < 1/100) eller sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000).

Tabell 2: Tabell over bivirkninger

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Vanlige:tretthet1,3

1Bivirkninger identifisert i kliniske studier med rilpivirin.

2Denne bivirkningen ble ikke observert i fase 3-studiene med emtricitabin + tenofoviralafenamid i kombinasjon med elvitegravir + kobicistat, eller i fase 3-studiene med Odefsey, men ble identifisert i kliniske studier eller etter markedsføring når emtricitabin ble brukt sammen med andre antiretrovirale legemidler.

3Bivirkninger identifisert i kliniske studier med emtricitabin + tenofoviralafenamid.

4Bivirkning identifisert gjennom overvåkning etter markedsføring av emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdisoproksilfumarat

5Denne bivirkningen ble ikke observert i randomiserte, kontrollerte kliniske studier av emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdisoproksilfumarat, så frekvenskategorien ble estimert fra en statistisk beregning basert på det totale antallet pasienter eksponert for emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdisoproksilfumarat eller alle dets komponenter i randomiserte, kontrollerte kliniske studier (n=1261). Se Beskrivelse av utvalgte bivirkninger.

6Denne bivirkningen ble observert for emtricitabin ved overvåkning etter markedsføring, men ble ikke observert i randomiserte, kontrollerte kliniske studier med voksne eller i pediatriske kliniske HIV-studier av emtricitabin. Frekvenskategorien mindre vanlige ble estimert fra en statistisk beregning basert på det totale antallet pasienter eksponert for emtricitabin i disse kliniske studiene (n=1563).

Unormale laboratorieverdier

Endringer i serumkreatinin for rilpivirinholdige regimer

De samlede dataene fra fase 3-studiene TMC278-C209 og TMC278-C215 av behandlingsnaive pasienter viste at serumkreatinin økte og estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) ble redusert ved 96 ukers behandling med rilpivirin. Mesteparten av denne økningen i kreatinin og nedgangen i eGFR skjedde i løpet av de fire første ukene av behandlingen. Ved 96 ukers behandling med rilpivirin ble det observert gjennomsnittsendringer på 0,1 mg/dl (-0,3 mg/dl til 0,6 mg/dl) for kreatinin

og -13,3 ml/min/1,73 m2 (-63,7 ml/min/1,73 m2 til 40,1 ml/min/1,73 m2) for eGFR. Den observerte økningen i serumkreatinin hos pasienter som kom inn i studiene med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon, var lik det som observeres hos pasienter med normal nyrefunksjon. Disse økningene reflekterer ikke en endring i faktisk glomerulær filtrasjonshastighet (GFR).

Endringer i lipidlaboratorietester

I studier med behandlingsnaive pasienter som fikk emtricitabin+tenofoviralafenamid (FTC+TAF) eller emtricitabin+tenofovirdisoproksilfumarat (FTC+TDF), begge gitt sammen med elvitegravir+kobicistat som en kombinasjonstablett med fast dose, ble økninger fra baseline observert for de fastende lipidparameterne totalt kolesterol, direkte LDL-kolesterol (lipoprotein med lav tetthet) og HDL-kolestreol (lipoprotein med høy tetthet) samt triglyserider ved uke 144 i begge behandlingsgruppene. Median økning fra baseline for disse parametrene var større hos pasienter som fikk FTC+TAF sammenlignet med pasienter som fikk FTC+TDF (p < 0,001 for forskjellen mellom behandlingsgrupper for fastende totalt kolesterol, direkte LDL- og HDL-kolesterol og triglyserider). Median (Q1, Q3) endring fra baseline til uke 144 i forholdet totalt kolesterol til HDL-kolesterol var 0,2 (-0,3; 0,7) hos pasienter som fikk FTC+TAF og 0,1 (-0,4; 0,6) hos pasienter som fikk FTC+TDF (p = 0,006 for forskjellen mellom behandlingsgrupper).

Bytte fra et TDF-basert regime til Odefsey kan føre til en liten økning av lipidparametre. I en studie av virologisk supprimerte pasienter som byttet fra FTC/RPV/TDF til Odefsey (studie GS-US-366-1216), ble det observert økninger fra baseline i fastende verdier for total kolesterol, direkte LDL-kolesterol, HDL-kolesterol og triglyserider i Odefsey-armen. Ingen klinisk relevante endringer fra baseline i median fastende verdier for forholdet mellom total kolesterol og HDL-kolesterol ble observert i noen av behandlingsarmene ved uke 48. I en studie av virologisk supprimerte pasienter som byttet fra EFV/FTC/TDF til Odefsey (studie GS-US-366-1160), ble det observert reduksjon fra baseline i fastende verdier for total kolesterol, HDL-kolesterol og triglyserider i Odefsey-armen. Det ble ikke observert klinisk relevante endringer fra baseline i median fastende verdier for forholdet mellom total kolesterol og HDL-kolesterol eller direkte LDL-kolesterol i noen av behandlingsarmene ved uke 48.

Kortisol

I de samlede fase 3-studiene TMC278-C209 og TMC278-C215 med behandlingsnaive pasienter ved uke 96, var det en samlet gjennomsnittlig endring fra baseline i basal kortisol på -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l i rilpivirin-armen, og på -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l i efavirenz-armen. Ved uke 96 var gjennomsnittlig endring fra baseline i ACTH-stimulert kortisolnivå lavere i rilpivirin-armen

(18,4 ± 8,36 nmol/l) enn i efavirenz-armen (54,1 ± 7,24 nmol/l). Middelverdier for rilpivirin-armen for både basal og ACTH-stimulert kortisol ved uke 96 var innenfor normalområdet. Disse endringene i adrenale sikkerhetsparametere var ikke klinisk relevante. Det var ingen kliniske tegn eller symptomer på adrenal eller gonadal dysfunksjon hos voksne.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Metabolske parametre

Vekt og nivåer av lipider og glukose i blodet kan øke i løpet av antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt ved oppstart av CART, kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske infeksjoner oppstå. Autoimmune forstyrrelser (som Graves sykdom) er også rapportert. Rapportert tid til inntreden er imidlertid varierende, og disse bivirkningene kan forekomme mange måneder etter at behandlingen er igangsatt (se pkt. 4.4).

Osteonekrose

Tilfeller av osteonekrose er rapportert, særlig hos pasienter med generelt kjente risikofaktorer, fremskreden HIV-sykdom eller langtidseksponering overfor CART. Hyppigheten av dette er ikke kjent (se pkt. 4.4).

Alvorlige hudreaksjoner

Alvorlige hudreaksjoner med systemiske symptomer har blitt rapportert etter markedsføring av emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdisoproksilfumarat, inkludert utslett ledsaget av feber, blemmer, konjunktivitt, angioødem, forhøyede leverfunksjonsprøver og/eller eosinofili.

Pediatrisk populasjon

Sikkerheten til emtricitabin + tenofoviralafenamid ble evaluert gjennom 48 uker i en åpen, klinisk studie (GS-US-292-0106) hvor 50 behandlingsnaive pediatriske pasienter infisert med HIV-1 i alderen 12 til < 18 år fikk emtricitabin + tenofoviralafenamid i kombinasjon med elvitegravir og kobicistat som en kombinasjonstablett med fast dose. Sikkerhetsprofilen i denne studien hos ungdommer var lik sikkerhetsprofilen hos voksne (se pkt. 5.1).

Sikkerhetsvurderingen av rilpivirin er basert på data fra uke 48 fra en enkeltarmet åpen studie (TMC278-C213) hos 36 pediatriske pasienter i alderen 12 til < 18 år som veide minst 32 kg. Ingen pasienter seponerte rilpivirin på grunn av bivirkninger. Ingen nye bivirkninger ble identifisert sammenlignet med de som ble observert hos voksne. De fleste bivirkningene var grad 1 eller 2. Svært vanlige bivirkninger (alle grader) var hodepine, depresjon, søvnighet og kvalme. Ingen unormale laboratorieprøver av grad 3-4 for ASAT/ALAT eller bivirkninger av grad 3-4 fra transaminaseøkninger ble rapportert (se pkt 5.1).

Andre spesielle populasjoner

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Sikkerheten til emtricitabin + tenofoviralafenamid ble evaluert gjennom 144 uker i en åpen, klinisk studie (GS-US-292-0112) hvor 248 pasienter infisert med HIV-1 som var enten behandlingsnaive (n = 6) eller virologisk supprimerte (n = 242) med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (estimert glomerulær filtrasjonshastighet ved Cockcroft-Gault-metoden [eGFRcg]): 30-69 ml/min) fikk emtricitabin + tenofoviralafenamid i kombinasjon med elvitegravir + kobicistat som en kombinasjonstablett med fast dose. Sikkerhetsprofilen hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon var lik sikkerhetsprofilen hos pasienter med normal nyrefunksjon (se pkt. 5.1).

Pasienter med samtidig HIV- og HBV-infeksjon

Sikkerheten til emtricitabin + tenofoviralafenamid i kombinasjon med elvitegravir og kobicistat som en kombinasjonstablett med fast dose (elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid [E/C/F/TAF]) ble evaluert hos 72 pasienter som samtidig var infisert med HIV og HVB, og som fikk behandling for HIV i en åpen, klinisk studie (GS-US-292-1249), til og med uke 48, hvor pasientene byttet fra et annet antiretroviralt regime (som inkluderte TDF hos 69 av 72 pasienter) til E/C/F/TAF. Basert på disse begrensede dataene, var sikkerhetsprofilen til emtricitabin+tenofoviralafenamid i kombinasjon med elvitegravir og kobicistat som en kombinasjonstablett med fast dose hos pasienter som samtidig var infisert med HIV og HVB, lik sikkerhetsprofilen hos pasienter med HIV-1 monoinfeksjon.

Hos pasienter som samtidig var infisert med hepatitt B- eller C-virus mens de fikk rilpivirin, var forekomsten av forhøyede leverenzymer høyere enn hos pasienter som fikk rilpivirin og ikke var infiserte. Den farmakokinetiske eksponeringen for rilpivirin hos samtidig infiserte pasienter var sammenlignbar med eksponeringen hos pasienter uten samtidig infeksjon.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Hvis overdosering forekommer, må pasienten overvåkes for tegn på toksisitet (se pkt. 4.8), og standard støttebehandling må gis om nødvendig, inkludert observasjon av pasientens kliniske status og overvåking av vitale tegn og EKG (QT-intervall).

Det finnes intet spesifikt antidot mot overdosering med Odefsey. Opptil 30 % av emtricitabindosen kan fjernes ved hemodialyse. Tenofovir fjernes effektivt ved hemodialyse med en ekstraksjonskoeffisient på ca. 54 %. Det er ikke kjent om emtricitabin eller tenofovir kan fjernes ved peritoneal dialyse. Siden rilpivirin er sterkt proteinbundet, er det usannsynlig at dialyse resulterer i betydelig fjerning av virkestoffet.

Administrasjon av medisinsk kull kan også brukes for å bidra til å fjerne uabsorbert rilpivirinhydroklorid.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske effekter

Farmakoterapeutisk gruppe: Antivirale midler til systemisk bruk; antivirale midler til behandling av HIV-infeksjoner, kombinasjoner, ATC-kode: J05AR19

Virkningsmekanisme og farmakodynamiske effekter

Emtricitabin er en nukleosid revers transkriptasehemmer (NRTI), og en analog av 2’-deoksycytidin. Emtricitabin fosforyleres av cellulære enzymer og danner emtricitabintrifosfat. Emtricitabintrifosfat hemmer kompetitivt HIV-1 revers transkriptase (RT), som resulterer i deoksyribonukleinsyre (DNA)-kjedeterminering. Emtricitabin har aktivitet mot HIV-1, HIV-2 og HBV.

Rilpivirin er en diarylpyrimidin-NNRTI av HIV-1. Rilpivirinaktivitet er mediert av ikke-kompetitiv hemming av HIV-1-RT. Rilpivirin hemmer ikke de humane cellulære DNA-polymerasene α, β og mitokondriell DNA-polymerase γ.

Tenofoviralafenamid er en nukleotid revers transkriptasehemmer (NtRTI, nucleotide reverse transcriptase inhibitor) og prodrug til tenofovir (2’-deoksyadenosin monofosfatanalog). Grunnet økt plasmastabilitet og intracellulær aktivering gjennom hydrolyse ved katepsin A er tenofoviralafenamid mer effektivt enn tenofovirdisoproksilfumarat i å innføre tenofovir i perifere mononukleære blodceller (PBMCer) eller målceller for HIV, inkludert lymfocytter og makrofager. Intracellulær tenofovir fosforyleres deretter til den aktive metabolitten tenofovirdifosfat. Tenofovirdifosfat hemmer HIV-RT, som resulterer i DNA-kjedeterminering. Tenofovir har aktivitet mot HIV-1, HIV-2 og HBV.

Antiviral aktivitet in vitro

Kombinasjoner av emtricitabin, rilpivirin og tenofoviralafenamid var ikke antagonistiske, og viste synergieffekter med hverandre i kombinerte antivirale aktivitetsanalyser i cellekulturer.

Den antivirale aktiviteten til emtricitabin i laboratorie og kliniske isolater av HIV-1 ble analysert i lymfoblastoide cellelinjer, MAGI-CCR5-cellelinjen og PBMCer. Verdiene for 50 % effektiv konsentrasjon (EC50) for emtricitabin varierte fra 0,0013 til 0,64 µM. Emtricitabin viste antiviral aktivitet i cellekulturer mot HIV-1-subtypene A, B, C, D, E, F og G (EC50-verdier varierte fra 0,007 til 0,075 µM) og aktivitet mot HIV-2 (EC50-verdier varierte fra 0,007 til 1,5 µM).

Rilpivirin viste aktivitet mot laboratoriestammer av villtype HIV-1 i en akutt infisert T-cellelinje med en median EC50-verdi for HIV-1/IIIB på 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirin viste også antiviral aktivitet mot et bredt spekter av HIV-1 gruppe M (subtype A, B, C, D, F, G, H) primære isolater med EC50-verdier i området 0,07 til 1,01 nM (0,03 til 0,37 ng/ml) gruppe O primære isolater med EC50-verdier i området 2,88 til 8,45 nM (1,06 til 3,10 ng/ml), og viste begrenset aktivitet in vitro overfor HIV-2 med EC50-verdier i området fra 2510 til 10 830 nM (920 til 3970 ng/ml).

Den antivirale aktiviteten av tenofoviralafenamid i laboratorie og kliniske isolater mot HIV-1-subtype B ble analysert i lymfoblastoide cellelinjer, PBMCer, primære monocytter/ makrofagceller og CD4+-T-lymfocytter. EC50-verdiene for tenofoviralafenamid varierte fra 2,0 til 14,7 nM. Tenofoviralafenamid viste antiviral aktivitet i cellekulturer mot alle HIV-1-grupper (M, N, O), inkludert subtypene A, B, C, D, E, F og G (EC50-verdier varierte fra 0,10 til 12,0 nM) og viste aktivitet mot HIV-2 (EC50-verdier varierte fra 0,91 til 2,63 nM).

Resistens

Tatt i betraktning alle tilgjengelige in vitro-data og data fra behandlingsnaive pasienter, kan følgende resistensassosierte mutasjoner i HIV-1 RT, når de er til stede ved baseline, påvirke aktiviteten til Odefsey: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L og kombinasjonen av L100I og K103N.

En negativ virkning av NNRTI-mutasjoner annet enn de som er nevnt ovenfor (f.eks. mutasjonene K103N eller L100I som enkeltmutasjoner) kan ikke utelukkes, siden dette ikke er undersøkt in vivo hos et tilstrekkelig antall pasienter.

Som med andre antiretrovirale legemidler, bør resistenstesting og/eller historiske resistensdata være veiledende for bruk av Odefsey (se pkt. 4.4).

In vitro

Redusert følsomhet overfor emtricitabin er assosiert med M184V/I-mutasjoner i HIV-1-RT.

Rilpivirin-resistente stammer ble selektert i cellekultur fra villtype HIV-1 av forskjellige opprinnelser og subtyper, så vel som NNRTI-resistent HIV-1. De vanligst observerte aminosyresubstitusjonene som fremkom innbefattet: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C og M230I.

HIV-1-isolater med redusert følsomhet overfor tenofoviralafenamid uttrykte en K65R-mutasjon i HIV-1-RT. I tillegg er en forbigående K70E-mutasjon i HIV-1-RT observert.

Hos behandlingsnaive, voksne pasienter

I uke 144 i samleanalysen av antiretroviral-naive pasienter som fikk elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid (E/C/F/TAF) i fase 3-studiene GS-US-292-0104 og GS-US-292-0111, ble utvikling av en eller flere primærresistensassosierte mutasjoner observert i HIV-1-isolater fra 12 av de 866 (1,4 %) pasientene som ble behandlet med E/C/F/TAF. Blant disse 12 HIV-1-isolatene var mutasjonene som fremkom M184V/I (n = 11) og K65R (n = 2) i RT og T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) og N155H (n = 2) i integrase.

I uke 96 i samleanalysen for pasienter som fikk emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat (FTC/TDF) + rilpivirinhydroklorid i de kliniske fase 3-studiene TMC278-C209 og TMC278-C215, hadde HIV-1-isolater fra 43 pasienter en aminosyresubstitusjon assosiert med NNRTI- (n = 39) eller NRTI-resistens (n = 41). De NNRTI-resistensassosierte mutasjonene som utviklet seg oftest var: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y og F227C. Tilstedeværelsen av V90I og V189I ved baseline påvirket ikke responsen. Femtito prosent av HIV-1-isolaten som utviklet resistens i rilpivirinarmen utviklet samtidige NNRTI- og NRTI-mutasjoner, oftest E138K og M184V. Mutasjonene forbundet med NRTI-resistens som utviklet seg i 3 eller flere pasienters isolater var: K65R, K70E, M184V/I og K219E.

Fram til uke 96 hadde færre pasienter i rilpivirinarmen med baseline virusmengde ≤ 100 000 kopier/ml utviklet resistensassosierte substitusjoner og/eller fenotypisk resistens mot rilpivirin (7/288) enn pasienter med baseline virusmengde > 100 000 kopier/ml (30/262).

Hos virologisk supprimerte pasienter

Én pasient med resistensutvikling (M184M/l) ble identifisert i en klinisk studie av virologisk supprimerte pasienter som byttet fra et regime som inneholdt emtricitabin + tenofovirdisoproksilfumarat til E/C/F/TAF i en kombinasjon med fast dose (GS-US-292-0109, n = 959).

Frem til slutten av uke 48, hos pasienter som byttet til Odefsey fra emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdisoproksilfumarat (FTC/RPV/TDF) eller efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarate (EFV/FTC/TDF) (studiene GS-US-366-1216 og GS-US-366-1160; n = 754), ble det ikke påvist noen resistensassosierte mutasjoner. Av de pasientene som ble behandlet med Odefsey i studie GS-US-366-1216 og som hadde historiske tegn på NNRTI-assosiert K103N-substitusjon, hadde 9 av 10 pasienter fremdeles virologisk suppresjon etter 48 uker, og én avsluttet før uke 48 med HIV-1 RNA < 50 kopier/ml.

Hos pasienter med samtidig HIV- og HBV-infeksjon

I en klinisk studie med HIV-virologisk supprimerte pasienter som samtidig var infisert med kronisk hepatitt B, som fikk E/C/F/TAF i 48 uker (GS-US-292-1249, n = 72), kvalifiserte 2 pasienter for resistensanalyse. Hos disse 2 pasientene ble det ikke identifisert noen aminosyresubstitusjon assosiert med resistens mot noen av komponentene i E/C/F/TAF i HIV-1 eller HBV.

Kryssresistens

Emtricitabinresistente virus med M184/I-substitusjon var kryssresistente mot lamivudin, men beholdt følsomheten overfor didanosin, stavudin, tenofovir og zidovudin.

I et panel av 67 HIV-1-rekombinante laboratoriestammer med en resistensassosiert mutasjon i RT-posisjoner forbundet med NNRTI-resistens, var K101P og Y181V/I de eneste enkeltresistens- assosierte mutasjonene assosiert med tap av følsomhet for rilpivirin. K103N-substitusjon alene førte ikke til redusert følsomhet for rilpivirin, men kombinasjonen av K103N og L100I resulterte i en 7-ganget redusert følsomhet for rilpivirin. I en annen studie resulterte Y188L-substitusjon i en 9-ganget redusert følsomhet overfor rilpivirin for kliniske isolater, og 6-ganget for stedsrettede mutanter.

Hos pasienter som fikk rilpivirinhydroklorid i kombinasjon med FTC/TDF i fase 3-studier (samlede data fra TMC278-C209 og TMC278-C215), hadde de fleste HIV-1-isolater med fenotypisk resistensutvikling mot rilpivirin kryssresistens overfor minst én annen NNRTI (28/31).

Både K65R- og K70E-substitusjon førte til redusert følsomhet overfor abakavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin og tenofovir, men beholdt følsomhet overfor zidovudin.

Kliniske data

Klinisk effekt av Odefsey ble etablert fra studier med emtricitabin + tenofoviralafenamid der de ble gitt med elvitegravir + kobicistat som en E/C/F/TAF FDC-tablett, fra studier utført med rilpivirin der det ble gitt med FTC/TDF som enkeltkomponenter eller som en FTC/RPV/TDF FDC-tablett, og fra studier utført med Odefsey.

Regimer med emtricitabin+tenofoviralafenamid

Behandlingsnaive og virologisk supprimerte HIV-1-infiserte voksne pasienter

I studien GS-US-292-0104 og studien GS-US-292-0111 fikk pasientene enten E/C/F/TAF (n = 866) eller elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat (E/C/F/TDF) (n = 867) én gang daglig, begge gitt som FDC-tabletter.

Gjennomsnittsalderen var 36 år (18-76 år), 85 % var menn, 57 % var hvite, 25 % var svarte og 10 % var asiatiske. Gjennomsnittlig HIV-1 RNA i plasma ved baseline var 4,5 log10 kopier/ml (1,3-7,0), og 23 % av pasientene hadde virusmengde > 100 000 kopier/ml ved baseline. Gjennomsnittlig CD4+-celletall ved baseline var 4273 celler/mm3 (0-1360), og 13 % hadde CD4+-celletall

< 200 celler/mm3.

I studiene GS-US-292-0104 og GS-US-292-0111 viste E/C/F/TAF statistisk overlegenhet ved å oppnå HIV-1 RNA < 50 kopier/ml sammenlignet med E/C/F/TDF ved uke 144. Forskjellen i prosentandel var 4,2 % (95 % KI: 0,6 % til 7,8 %). Samlet behandlingsutfall ved uke 48 og uke 144 er vist i tabell 3.

I studien GS-US-292-0109 ble effekten og sikkerheten ved å bytte fra enten EFV/FTC/TDF, FTC/TDF pluss atazanavir (forsterket enten med kobicistat eller ritonavir) eller E/C/F/TDF til E/C/F/TAF FDC-tablett studert i en randomisert, åpen studie av virologisk supprimerte (HIV-1 RNA

< 50 kopier/ml) HIV-1-infiserte voksne (n = 959 bytte til E/C/F/TAF, n = 477 fortsatte med baseline- regime [SBR]). Pasientene hadde en gjennomsnittsalder på 41 år (21-77 år), 89 % var menn, 67 % var hvite og 19 % var svarte. Gjennomsnittlig antall CD4+-celler ved baseline var 697 celler/mm3 (79-1951).

I studien GS-US-292-0109 var bytte fra et tenofovirdisoproksilfumarat-basert regime til E/C/F/TAF fordelaktig for å opprettholde HIV-1 RNA < 50 kopier/ml, sammenlignet med å fortsette med baseline-regimet. Samlet behandlingsutfall ved uke 48 er vist i tabell 3.

Tabell 3: Virologiske resultater fra studiene GS-US-292-0104 og GS-US-292-0111 ved uke 48 og uke 144a, og GS-US-292-0109 ved uke 48a

aUke 48-vinduet var mellom dag 294 og 377 (inklusive). Uke 144-vinduet var mellom dag 966 og 1049 (inklusive).

bI begge studiene ble pasientene stratifisert ut ifra HIV-1 RNA ved baseline (≤ 100 000 kopier/ml, > 100 000 kopier/ml til

≤ 400 000 kopier/ml, eller > 400 000 kopier/ml), etter CD4+-celletall (< 50 celler/μl, 50-199 celler/μl eller ≥ 200 celler/μl) og etter region (USA eller utenfor USA).

cP-verdi for superiority-testen som sammenlignet prosentandelen av virologisk effekt, var fra CMH-testen (Cochran-Mantel-Haenszel) stratifisert ut ifra tidligere behandlingsregime (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF pluss forsterket atazanavir eller E/C/F/TDF).

dInkludert pasienter som hadde ≥ 50 kopier/ml i uke 48- eller uke 144-vinduet, pasienter som seponerte tidlig pga. mangel på eller tap av effekt, pasienter som seponerte av andre grunner enn bivirkninger, død eller mangel på eller tap av effekt, og som på tidspunktet for seponeringen hadde en virusmengde på ≥ 50 kopier/ml.

eInkluderer pasienter som seponerte pga. bivirkninger eller død på ethvert tidspunkt fra dag 1 gjennom hele tidsvinduet, hvis dette førte til ingen virologiske data om behandling i løpet av det spesifiserte vinduet.

fInkluderer pasienter som seponerte av andre grunner enn bivirkninger, død eller mangel på eller tap av effekt, f.eks. tilbaketrukket samtykke, uteblitt fra oppfølging osv.

I studiene GS-US-292-0104 og GS-US-292-0111 var frekvensen av virologisk effekt lik på tvers av undergrupper av pasienter (alder, kjønn, rase, HIV-1 RNA ved baseline eller CD4+-celletall ved baseline).

e f.eks uteblitt fra oppfølging, non-compliance, tilbaketrukket samtykke.

FTC/TDF + rilpivirinhydroklorid var “non-inferior” i å oppnå HIV-1 RNA < 50 kopier/ml sammenlignet med FTC/TDF+efavirenz.

Odefsey-regime

Virologisk supprimerte HIV-1-infiserte voksne pasienter

I studie GS-US-366-1216 ble effekten og sikkerheten ved å bytte fra FTC/RPV/TDF til Odefsey evaluert i en randomisert, dobbelt-blind studie av virologisk supprimerte HIV-1-infiserte voksne. Pasientene hadde en gjennomsnittsalder på 45 år (23−72), 90 % var menn, 75 % var hvite, og 19 % var svarte. Gjennomsnittelig baseline CD4+ celletall var 709 celler/mm3 (104-2527).

I studie GS-US-366-1160 ble effekten og sikkerheten ved å bytte fra EVF/FTC/TDF til Odefsey evaluert i en randomisert, dobbelt-blind studie av virologisk supprimerte HIV-1-infiserte voksne. Pasientene hadde en gjennomsnittsalder på 48 år (19−76), 87 % var menn, 67 % var hvite, og 27 % var svarte. Gjennomsnittelig baseline CD4+ celletall var 700 celler/mm3 (140-1862).

Behandlingsutfall fra studiene GS-US-366-1216 og GS-US-366-1160 er vist i tabell 5.

Tabell 5: Virologiske resultater fra studiene GS-US-366-1216 og GS-US-366-1160 ved uke 48a

aUke 48-vinduet var mellom dag 295 og 378 (inklusive).

bEn pasient som ikke fikk FTC/RPV/TDF før screening ble ekskludert fra analysen.

cInkludert pasienter som hadde ≥ 50 kopier/ml i uke 48-vinduet, pasienter som seponerte tidlig pga. mangel på eller tap av effekt, pasienter som seponerte av andre grunner enn mangel på eller tap av effekt, og som på tidspunktet for seponering hadde en virusmengde på ≥ 50 kopier/ml.

dInkluderer pasienter som seponerte av andre grunner enn bivirkninger, død eller mangel på eller tap av effekt; f.eks. tilbaketrukket samtykke, uteblitt fra oppfølging osv.

Ved uke 48 var bytte til Odefsey "non-inferior" i å opprettholde HIV-1 RNA < 50 kopier/ml, sammenlignet med pasienter som fortsatte med FTC/RPV/TDF eller EFV/FTC/TDF i respektive studier.

I studie GS-US-366-1216 var gjennomsnittsendringen fra baseline i CD4+ celleantall i uke 48 9 celler/mm3 hos pasienter som skiftet til Odefsey og -1 celler/mm3 hos de som fortsatte med

FTC/RPV/TDF. I studie GS-US-366-1160 var gjennomsnittlig endring fra baseline CD4+ celletall ved uke 48 23 celler/mm3 hos pasienter som byttet til Odefsey og 12 celler/mm3 hos de som fortsatte med EFV/FTC/TDF.

HIV-1-infiserte voksne pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon

I studien GS-US-292-0112 ble effekten og sikkerheten til E/C/F/TAF FDC-tabletten evaluert i en åpen, klinisk studie av 242 HIV-1-infiserte pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (eGFRCG: 30-69 ml/min).

Gjennomsnittsalderen var 58 år (24-82 år), og 63 pasienter (26 %) var ≥ 65 år. Syttini prosent var menn, 63 % var hvite, 18 % var svarte og 14 % var asiatiske. Trettifem prosent av pasientene var på et behandlingsregime som ikke inneholdt tenofovirdisoproksilfumarat. Ved baseline var median eGFRCG 56 ml/min, og 33 % av pasientene hadde en eGFRCG fra 30 til 49 ml/min. Gjennomsnittlig CD4+-celletall ved baseline var 664 celler/mm3 (126-1813).

Ved uke 144 opprettholdt 83,1 % (197/237 pasienter) HIV-1 RNA < 50 kopier/ml etter bytte til E/C/F/TAF FDC-tabletten.

Pasienter med samtidig HIV- og HBV-infeksjon

I den åpne studien GS-US-292-1249 ble effekten og sikkerheten til E/C/F/TAF evaluert hos voksne pasienter som samtidig var infisert med HIV-1 og kronisk hepatitt B. Sekstini av de 72 pasientene sto på tidligere antiretroviral behandling som inneholdt TDF. Ved begynnelsen av behandlingen med E/C/F/TAF hadde de 72 pasientene vært HIV-supprimert (HIV-1 RNA < 50 kopier/ml) i minst

6 måneder med eller uten suppresjon av HBV DNA og hadde kompensert leverfunksjon. Gjennomsnittsalder var 50 år (28–67 år), 92 % av pasientene var menn, 69 % var hvite, 18 % var svarte og 10 % var asiatiske. Gjennomsnittlig baseline CD4+-celletall var 636 celler/mm3 (263–1498). Åttiseks prosent av pasientene (62/72) var HBV-supprimerte (HBV DNA < 29 IE/ml) og 42 % (30/72) var HBeAg-positive ved baseline.

Av pasientene som var HBeAg-positive ved baseline, oppnådde 1/30 (3,3 %) serokonversjon overfor anti-HBe i uke 48. Av pasientene som var HBsAg-positive ved baseline, oppnådde 3/70 (4,3 %) serokonversjon overfor anti-HBs i uke 48.

Ved uke 48 opprettholdt 92 % av pasientene (66/72) HIV-1 RNA < 50 kopier/ml etter bytte til E/C/F/TAF. Gjennomsnittlig endring fra baseline i CD4+-celletall i uke 48 var -2 celler/mm3. Nittito prosent (66/72 pasienter) hadde HBV DNA < 29 IE/ml ved bruk av manglende = svikt-analyse ved uke 48. Av de 62 pasientene som var HBV-supprimerte ved baseline, forble 59 supprimerte og

3 hadde manglende data. Av de 10 pasientene som ikke var HBV-supprimerte ved baseline

(HBV DNA ≥ 29 IE/ml), ble 7 supprimerte, 2 forble detekterbare og 1 hadde manglende data. Det ble oppnådd normalisering av alaninaminotransferase (ALAT) hos 40 % (4/10) av forsøkspersonene med ALAT over øvre normalgrense (ULN) ved baseline.

Det er begrensede kliniske data på bruk av E/C/F/TAF hos pasienter som samtidig er infisert med HIV/HBV og er behandlingsnaive.

Endringer i målinger av beinmineraltetthet

I studier av behandlingsnaive voksne pasienter ble E/C/F/TAF assosiert med mindre reduksjoner i beinmineraltettheten (BMD) sammenlignet med E/C/F/TDF etter 144 uker med behandling, målt med dobbel-energiabsorpsjonsmetrianalyse (DXA) av hofte (gjennomsnittlig endring: −0,8 % mot −3,4 %, p < 0,001) og lumbal kolumna (gjennomsnittlig endring: −0,9 % mot −3,0 %, p < 0,001).

Små forbedringer i BMD ble sett ved uke 48 etter å ha byttet til E/C/F/TAF sammenlignet med opprettholdelse av regimet som inneholdt tenofovirdisoproksilfumarat.

I Odefsey–studier hos virologisk supprimerte voksne ble det påvist økning i BMD ved uke 48 etter å ha byttet til Odefsey, sammenlignet med minimale endringer ved opprettholdelse av FTC/RPV/TDF eller EFV/FTC/TDF, i hofte (gjennomsnittlig endring 1,0 % for Odefsey mot -0,2 % for FTC/RPV/TDF, p<0,001; 1,3 % for Odefsey mot -0,1 % for EFV/FTC/TDF, p<0,001) og lumbal kolumna (gjennomsnittlig endring 1,6 % for Odefsey mot 0,1 % for FTC/RPV/TDF, p<0,001; 1,6 % for Odefsey mot -0,1 for EFV/FTC/TDF; p<0,001).

Endringer i målinger av nyrefunksjon

I studier av behandlingsnaive voksne pasienter ble E/C/F/TAF assosiert med en lavere innvirkning på parametre for nyresikkerhet (målt etter 144 ukers behandling med eGFRCG og urinprotein/kreatinin-ratio [UPCR] og etter 96 ukers behandling med urinalbumin/kreatinin-ratio [UACR]), sammenlignet med E/C/F/TDF. I løpet av 144 ukers behandling var det ingen pasienter som seponerte E/C/F/TAF pga. behandlingsrelaterte nyrebivirkninger, sammenlignet med 12 pasienter som seponerte E/C/F/TDF (p < 0,001). I studier av virologisk supprimerte voksne pasienter ble det i løpet av 48 ukers behandling påvist reduksjoner av proteinuri (UPCR og UACR) hos pasienter som fikk Odefsey, sammenlignet med minimale endringer eller økninger fra baseline hos pasienter som fortsatte med FTC/RPV/TDF eller EFV/FTC/TDF. Se også pkt. 4.4.

Pediatrisk populasjon

Emtricitabin + tenofoviralafenamidregime

I studie GS-US-292-0106 ble effekt, sikkerhet og farmakokinetikk for E/C/F/TAF FDC-tabletter evaluert i en åpen studie av 50 HIV-1-infiserte, behandlingsnaive ungdommer. Pasientene hadde en gjennomsnittsalder på 15 år (12-17 år), 56 % var kvinner, 12 % var asiatiske og 88 % var svarte. Ved baseline var median HIV-1 RNA i plasma 4,7 log10 kopier/ml, median CD4+-celletall var

456 celler/mm3 (95-1110) og median CD4+ % var 23 % (7-45). Totalt hadde 22 % baseline plasma HIV-1 RNA > 100 000 kopier/ml.

Ved uke 48 oppnådde 92 % (46/50) HIV-1 RNA < 50 kopier/ml, lik responsen i studier av behandlingsnaive HIV-1-infiserte voksne. Ingen resistensutvikling mot E/C/F/TAF ble påvist til og med uke 48.

Rilpivirinholdig regime

Farmakokinetikk, sikkerhet, tolerabilitet og effekt av rilpivirin 25 mg én gang daglig i kombinasjon med et BR valgt av utprøver som inneholdt to NRTIer, ble undersøkt i studien TMC278-C213, en enarmet, åpen fase 2-studie hos antiretroviral-naive HIV-1-infiserte pediatriske pasienter 12 til < 18 år, som veide minst 32 kg. Gjennomsnittlig varighet av eksponeringen for pasienter var 63,5 uker.

Trettiseks pasienter hadde en gjennomsnittlig alder på 14,5 år, og 55,6 % var kvinner, 88,9 % svarte og 11,1 % asiatiske. Median HIV-1 RNA i plasma ved baseline var 4,8 log10 kopier/ml, og median CD4+-celletall ved baseline var 414 celler/mm3. Andelen pasienter med HIV-1 RNA < 50 kopier/ml ved uke 48 (TLOVR) var 72,2 % (26/36). Kombinasjonen av NRTIer som var mest brukt sammen med rilpivirin var FTC/TDF (24 pasienter [66,7 %]).

Andelen respondere var høyere hos pasienter med baseline virusmengde ≤ 100 000 kopier/ml (78,6 %, 22/28) sammenlignet med de som hadde baseline virusmengde > 100 000 kopier/ml (50,0 %, 4/8). Andelen av virologisk svikt var 22,2 % (8/36).

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Odefsey i én eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av HIV-1-infeksjon hos mennesker (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Odefsey: Emtricitabin- og tenofoviralafenamideksponeringer var bioekvivalente når man sammenlignet en Odefsey 200/25/25 mg filmdrasjert tablett med elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/ tenofoviralafenamid- (150/150/200/10 mg) kombinasjonstablett med fast dose etter enkeltdoseadministrasjon hos friske forsøkspersoner (n = 82) under ikke-fastende forhold. Rilpivirineksponeringer var bioekvivalente når man sammenlignet en Odefsey 200/25/25 mg tablett med en rilpivirin (som hydroklorid) filmdrasjert tablett etter enkeltdoseadministrasjon hos friske forsøkspersoner (n = 95) under ikke-fastende forhold.

Emtricitabin absorberes raskt og omfattende etter oral administrering med maksimal plasmakonsentrasjon 1 til 2 timer etter dosen. Etter oral administrering av flere doser med emtricitabin hos 20 HIV-1-infiserte forsøkspersoner var (gjennomsnitt ± SD) arealet under plasmakonsentrasjonstidskurven over et 24-timers doseringsintervall (AUC) 10,0 ± 3,1 µg•t/ml. Gjennomsnittlig steady-state plasmabunnkonsentrasjon 24 timer etter dosen var lik eller større enn gjennomsnittlig in vitro IC90-verdi for anti-HIV-1-aktivitet. Den absolutte biotilgjengeligheten til emtricitabin fra 200 mg harde kapsler ble anslått å være 93 %. Den systemiske eksponeringen for emtricitabin var upåvirket når emtricitabin ble administrert sammen med mat.

Etter oral administrasjon oppnås den maksimale plasmakonsentrasjonen av rilpivirin vanligvis innen 4 til 5 timer. Den absolutte biotilgjengeligheten til rilpivirin er ukjent. Sammenlignet med fastende forhold resulterte administrasjon av Odefsey sammen med mat hos friske voksne forsøkspersoner i økt eksponering for rilpivirin (AUC) med 13-72 %.

Tenofoviralafenamid absorberes raskt etter oral administrering, med maksimal plasmakonsentrasjon 15-45 minutter etter dosen. Sammenlignet med fastende forhold resulterte administrasjon av Odefsey sammen med mat hos friske voksne forsøkspersoner i økt eksponering for tenofoviralafenamid (AUC) med 45-53 %.

Det anbefales at Odefsey tas sammen med mat.

Distribusjon

In vitro-binding av emtricitabin til humane plasmaproteiner var < 4 % og uavhengig av konsentrasjon i området 0,02-200 µg/ml.

In vitro-binding av rilpivirin til humane plasmaproteiner er omtrent 99,7 %, hovedsakelig til albumin.

In vitro-binding av tenofovir til humane plasmaproteiner var < 0,7 % og uavhengig av konsentrasjon i området 0,01-25 µg/ml. Ex vivo-binding av tenofoviralafenamid til humane plasmaproteiner i prøver tatt under kliniske studier, var ca. 80 %.

Biotransformasjon

Biotransformasjonen av emtricitabin omfatter oksidering av tiolgruppen til 3'-sulfoksiddiastereomerer (omtrent 9 % av dosen) og konjugasjon med glukuronsyre til 2'-O-glukuronid (omtrent 4 % av dosen). Emtricitabin hemmet ikke in vitro-legemiddelmetabolisme mediert av noen av de viktigste CYP-isoformene involvert i legemiddelbiotransformasjon hos mennesker. Emtricitabin hemmet heller ikke uridin-5'-difosfoglukuronyltransferase (UGT), enzymet som er ansvarlig for glukuronidering.

In vitro-forsøk indikerer at rilpivirinhydroklorid primært gjennomgår oksidativ metabolisme mediert av CYP3A-systemet.

Metabolisme er en viktig eliminasjonsvei for tenofoviralafenamid hos mennesker, og står for > 80 % av en oral dose. In vitro-studier har vist at tenofoviralafenamid metaboliseres til tenofovir (hovedmetabolitt) av katepsin A i PBMCer (inkludert lymfocytter og andre målceller for HIV) og makrofager, og av karboksylesterase-1 i hepatocytter. In vivo hydrolyseres tenofoviralafenamid inne i cellene og danner tenofovir (hovedmetabolitt), som fosforyleres til den aktive metabolitten tenofovirdifosfat. I kliniske studier med mennesker førte en 10 mg oral dose av tenofoviralafenamid gitt med emtricitabin, kobicistat og elvitegravir til konsentrasjoner av tenofovirdifosfat > 4 ganger høyere i PBMCer og > 90 % lavere konsentrasjoner av tenofovir i plasma sammenlignet med en

245 mg oral dose av tenofovirdisoproksil (som fumarat) gitt med emtricitabin, kobicistat og elvitegravir.

In vitro metaboliseres ikke tenofoviralafenamid av CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6. Tenofoviralafenamid metaboliseres minimalt av CYP3A4. Ved samtidig administrering med den moderate CYP3A-induktoren efavirenz ble ikke eksponeringen for tenofoviralafenamid signifikant påvirket. Etter administrering av tenofoviralafenamid viste [14C]-radioaktivitet i plasma en tidsavhengig profil med tenofoviralafenamid som den dominerende substansen de første par timene og urinsyre i den resterende perioden.

Eliminasjon

Emtricitabin utskilles hovedsakelig i nyrene med komplett gjenfinning av dosen i urin (omtrent 86 %) og feces (omtrent 14 %). Tretten prosent av emtricitabindosen ble gjenfunnet i urinen som tre metabolitter. Systemisk clearance av emtricitabin var gjennomsnittlig 307 ml/min. Etter oral administrering er eliminasjonshalveringstiden av emtricitabin omtrent 10 timer.

Den terminale halveringstiden for rilpivirin er omtrent 45 timer. Etter oral administrering av [14C]-rilpivirin ble henholdsvis 85 % og 6,1 % av dosen gjenfunnet i feces og urin. I feces sto uendret rilpivirin for i gjennomsnitt 25 % av administrert dose. Kun spormengder av uendret rilpivirin (< 1 % av dosen) ble påvist i urinen.

Utskillelse via nyrene av intakt tenofoviralafenamid er en mindre viktig eliminasjonsvei, med < 1 % av dosen eliminert i urin. Tenofoviralafenamidfumarat elimineres hovedsakelig etter metabolisme til tenofovir. Tenofovir elimineres renalt ved både glomerulær filtrering og aktiv tubulær sekresjon.

Farmakokinetikk i spesielle populasjoner

Alder, kjønn og etnisk tilhørighet

Ingen klinisk relevante farmakokinetiske forskjeller på grunn av alder, kjønn eller etnisk tilhørighet er identifisert for emtricitabin, rilpivirin eller tenofoviralafenamid.

Pediatrisk populasjon

Farmakokinetikken til rilpivirin hos antiretroviral-naive HIV-1-infiserte pediatriske pasienter på 12 til < 18 år som fikk rilpivirin 25 mg én gang daglig, var sammenlignbar med behandlingsnaive HIV-1-infiserte voksne som fikk rilpivirin 25 mg én gang daglig. Det var ingen effekt av kroppsvekten på farmakokinetikken til rilpivirin hos pediatriske pasienter i studien C213 (33 til 93 kg), tilsvarende det som ble observert hos voksne. Farmakokinetikken til rilpivirin hos barn < 12 år er under utredning.

Eksponeringen for emtricitabin og tenofoviralafenamid (gitt med elvitegravir + kobicistat) oppnådd hos 24 pediatriske pasienter i alderen 12 til < 18 år, var lik eksponeringen som ble oppnådd hos behandlingsnaive voksne (tabell 6).

Tabell 6: Farmakokinetikken til emtricitabin og tenofoviralafenamid hos antiretorviral-naive ungdommer og voksne

FTC = emtricitabin; TAF = tenofoviralafenamidfumarat; TFV = tenofovir

Data presenteres som gjennomsnitt (% CV).

an = 24 ungdommer (GS-US-292-0106); n = 19 voksne (GS-US-292-0102)

bn = 23 ungdommer (GS-US-292-0106, populasjons PK-analyse)

cn = 539 (TAF) eller 841 (TFV) voksne (GS-US-292-0111 og GS-US-292-0104, populasjons PK-analyse)

Nedsatt nyrefunksjon

Emtricitabin elimineres hovedsakelig ved utskillelse via nyrene, og eksponeringen for emtricitabin øker hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Gjennomsnittlig systemisk eksponering for emtricitabin var høyere hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•t/ml) enn hos personer med normal nyrefunksjon (11,8 µg•t/ml).

Farmakokinetikken til rilpivirin er ikke undersøkt hos pasienter med nyreinsuffisiens. Eliminasjon av rilpivirin via nyrene er ubetydelig. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresykdom, kan plasmakonsentrasjonen være økt på grunn av endring i legemiddelabsorpsjon, distribusjon og/eller metabolisme som følge av nedsatt nyrefunksjon. Ettersom rilpivirin er sterkt bundet til plasmaproteiner, er det usannsynlig at det vil fjernes i større grad med hemodialyse eller peritoneal dialyse (se pkt. 4.9).

Det ble ikke observert klinisk relevante forskjeller i farmakokinetikken til tenofoviralafenamid eller tenofovir mellom friske forsøkspersoner og pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (estimert CrCl fra 15 til < 30 ml/min) i studier av henholdsvis kobicistatforsterket elvitegravir eller tenofoviralafenamid.

Nedsatt leverfunksjon

Farmakokinetikken til emtricitabin er ikke studert hos pasienter med varierende grad av nedsatt leverfunksjon. Emtricitabin blir imidlertid ikke signifikant metabolisert av leverenzymer, så en innvirkning av nedsatt leverfunksjon bør være begrenset.

Rilpivirinhydroklorid metaboliseres og elimineres hovedsakelig i leveren. I en studie som sammenlignet 8 pasienter med lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse A) med 8 matchede kontroller, og 8 pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse B) med 8 matchede kontroller, var eksponeringen for rilpivirin ved gjentatt dosering 47 % høyere hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon, og 5 % høyere hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon. Det kan imidlertid ikke utelukkes at eksponeringen for farmakologisk aktivt, ubundet rilpivirin økes signifikant ved moderat nedsatt funksjon. Rilpivirin har ikke vært studert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.2).

Klinisk relevante endringer i farmakokinetikken til tenofoviralafenamid eller dets metabolitt tenofovir, ble ikke observert hos pasienter med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon. Samlet plasmakonsentrasjon av tenofoviralafenamid og tenofovir var lavere hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon enn hos forsøkspersoner med normal leverfunksjon. Korrigert for proteinbinding er plasmakonsentrasjonene av ubundet (fritt) tenofoviralafenamid ved alvorlig nedsatt og normal nyrefunksjon de samme.

Samtidig hepatitt B- og/eller C-virusinfeksjon

Farmakokinetikken til emtricitabin og tenofoviralafenamid er ikke fullstendig evaluert hos pasienter som samtidig er infisert med hepatitt B og/eller hepatitt C.

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

2 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet. Hold flasken tett lukket.

6.5Emballasje (type og innhold)

Flaske av polyetylen med høy tetthet (HDPE) med barnesikret, gjenget kork av polypropylen, foret med en induksjonsaktivert aluminiumsfolie, som inneholder 30 filmdrasjerte tabletter. Hver flaske inneholder tørkemiddel av silikagel og polyestervatt.

Følgende pakningsstørrelser finnes: kartong som inneholder 1 flaske med 30 filmdrasjerte tabletter og kartong som inneholder 90 (3 flasker med 30) filmdrasjerte tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/16/1112/001

EU/1/16/1112/002

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 21 juni 2016

10.OPPDATERINGSDATO

{MM/ÅÅÅÅ}

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.