Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ofev (nintedanib) – Preparatomtale - L01XE

Updated on site: 08-Oct-2017

Medikamentets navnOfev
ATC-kodeL01XE
Stoffnintedanib
ProdusentBoehringer Ingelheim International GmbH

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Ofev 100 mg myke kapsler

Ofev 150 mg myke kapsler

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Én kapsel inneholder 100 mg nintedanib (som esilat) Én kapsel inneholder 150 mg nintedanib (som esilat)

Hjelpestoffer med kjent effekt

Hver kapsel inneholder 1,2 mg soyalecitin.

Hver kapsel inneholder 1,8 mg soyalecitin.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Kapsel, myk (kapsel)

Ofev 100 mg myke kapsler er ferskenfargede, ugjennomsiktige, avlange kapsler av myk gelatin, merket med Boehringer Ingelheims firmalogo og "100" i svart på den ene siden.

Ofev 150 mg myke kapsler er brunfargede, ugjennomsiktige, avlange kapsler av myk gelatin, merket med Boehringer Ingelheims firmalogo og "150" i svart på den ene siden.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Ofev er indisert til behandling av idiopatisk lungefibrose (IPF) hos voksne pasienter.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Ofev skal startes opp av lege med erfaring innen diagnostisering og behandling av IPF.

Dosering

Anbefalt dose er 150 mg nintedanib to ganger daglig administrert med ca. 12 timers mellomrom. Dosen på 100 mg to ganger daglig er kun anbefalt hos pasienter som ikke tolererer dosen på 150 mg to ganger daglig.

Hvis en dose glemmes, skal administreringen gjenopptas ved neste planlagte tidspunkt, med vanlig dose. Pasienten må ikke ta en ekstra dose som erstatning for en glemt dose. Den anbefalte maksimale daglige dosen på 300 mg må ikke overstiges.

Dosejusteringer

I tillegg til symptomatisk behandling ved behov, kan håndteringen av bivirkninger forbundet med Ofev (se pkt. 4.4 og 4.8) inkludere dosereduksjon og midlertidig behandlingsavbrudd, inntil den

aktuelle bivirkningen har bedret seg til et nivå som tillater fortsettelse av behandlingen. Behandling med Ofev kan gjenopptas med full dose (150 mg to ganger daglig) eller en redusert dose (100 mg to ganger daglig). Hvis en pasient ikke tolererer 100 mg to ganger daglig, bør behandlingen med Ofev seponeres.

Ved avbrudd på grunn av økt aspartataminotransferase (ASAT) eller alaninaminotransferase (ALAT) > 3x øvre normalnivå (ULN), kan behandling med Ofev gjenopptas med redusert dose (100 mg to ganger daglig) når transaminaseverdiene har returnert til utgangsnivået. Denne dosen kan etter hvert økes til full dose (150 mg to ganger daglig) (se pkt. 4.4 og 4.8).

Spesielle populasjoner

Eldre pasienter (≥ 65 år)

Det ble ikke observert noen samlede forskjeller i sikkerhet og effekt hos eldre pasienter. Ingen innledende dosejustering er nødvendig basert på pasientens alder. Det er mer sannsynlig at pasienter 75 år krever dosereduksjon for å håndtere bivirkninger (se pkt. 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Mindre enn 1 % av en enkeltdose med nintedanib skilles ut via nyrene (se pkt. 5.2). Justering av startdosen hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon kreves ikke. Sikkerheten, effekten og farmakokinetikken til nintedanib er ikke studert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (< 30 ml/min kreatininclearance).

Nedsatt leverfunksjon

Nintedanib skilles hovedsakelig ut via galle/feces (> 90 %). Eksponeringen økte hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (Child Pugh A, Child Pugh B, se pkt. 5.2). Den anbefalte dosen av Ofev hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon (Child Pugh A) er 100 mg to ganger daglig med ca. 12 timers mellomrom. Behandlingsavbrudd eller seponering bør vurderes for håndtering av bivirkninger hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon (Child Pugh A). Sikkerheten og effekten av nintedanib er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, klassifisert som Child Pugh B og C. Behandling med Ofev anbefales ikke hos pasienter med moderat (Child Pugh B) og alvorlig nedsatt (Child

Pugh C) leverfunksjon (se pkt. 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Ofev hos barn i alderen 0-18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Ofev er til oral bruk. Kapslene skal tas med mat, svelges hele med vann, og må ikke tygges eller knuses.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor nintedanib, overfor peanøtter eller soya, eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Gastrointestinale sykdommer

Diaré

I INPULSIS-studiene (se pkt. 5.1) var diaré den hyppigste gastrointestinale bivirkningen, rapportert hos 62,4 % versus 18,4 % av pasientene behandlet med henholdsvis Ofev og placebo (se pkt. 4.8). Hos de fleste pasientene var bivirkningen mild til moderat, og oppsto i løpet av de første

3 behandlingsmånedene. Diaré førte til dosereduksjon hos 10,7 % av pasientene og seponering av nintedanib hos 4,4 % av pasientene.

Diaré bør behandles ved første tegn med tilstrekkelig hydrering og legemidler mot diaré, som loperamid, og kan kreve behandlingsavbrudd. Behandling med Ofev kan gjenopptas med redusert dose (100 mg to ganger daglig) eller med full dose (150 mg to ganger daglig). Ved vedvarende, kraftig diaré til tross for symptomatisk behandling, skal behandlingen med Ofev seponeres.

Kvalme og oppkast

Kvalme og oppkast var hyppig rapporterte gastrointestinale bivirkninger (se pkt. 4.8). Hos de fleste pasienter med kvalme og oppkast var bivirkningen mild til moderat. Kvalme førte til seponering av nintedanib hos 2,0 % av pasienter. Oppkast første til seponering hos 0,8 % av pasientene.

Hvis symptomer vedvarer til tross for hensiktsmessig støttebehandling (inkludert administrering av antiemetika), kan dosereduksjon eller behandlingsavbrudd være nødvendig. Behandlingen kan gjenopptas med redusert dose (100 mg to ganger daglig) eller med full dose (150 mg to ganger daglig). Ved vedvarende, alvorlige symptomer bør behandlingen med Ofev seponeres.

Leverfunksjon

Sikkerhet og effekt av Ofev har ikke blitt studert hos pasienter med moderat (Child Pugh B) eller alvorlig (Child Pugh C) nedsatt leverfunksjon. Behandling med Ofev anbefales derfor ikke til disse pasientene (se pkt. 4.2). På grunn av økt eksponering for nintedanib kan risikoen for bivirkninger være forhøyet hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon (Child Pugh A). Pasienter med lett nedsatt leverfunksjon (Child Pugh A) bør behandles med en redusert dose Ofev (se pkt. 4.2 og 5.2).

Administrering av nintedanib ble assosiert med forhøyede leverenzymer (ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase (ALP), gamma-glutamyltransferase (GGT)), med en potensielt høyere risiko for kvinnelige pasienter. Økte transaminaseverdier var reversible ved dosereduksjon eller behandlingsavbrudd. Administrering av nintedanib ble også assosiert med forhøyede bilirubinverdier og legemiddelindusert leverskade. Verdiene av transaminase og bilirubin i leveren skal undersøkes før behandling med Ofev startes opp, og deretter ved jevne mellomrom (f.eks. ved hver pasientkonsultasjon) eller som klinisk indisert. Hvis forhøyede transaminaseverdier (ASAT eller ALAT) > 3x ULN måles, anbefales det å redusere dosen eller avbryte behandlingen med Ofev, og pasienten skal overvåkes nøye. Når transaminaseverdiene har returnert til utgangsnivået, kan behandling med Ofev gjenopptas med full dose (150 mg to ganger daglig) eller startes opp på nytt med redusert dose (100 mg to ganger daglig), som deretter kan økes til full dose (se pkt. 4.2). Hvis forhøyede levertester er forbundet med kliniske tegn eller symptomer på leverskade, f.eks. gulsott, skal behandlingen med Ofev seponeres permanent. Andre årsaker til forhøyede leverenzymer bør undersøkes.

Blødning

Hemming av vaskulær endotel vekstfaktorreseptor (VEGFR) kan assosieres med økt blødningsrisiko. I INPULSIS-studiene med Ofev var frekvensen av pasienter som opplevde bivirkninger med blødning noe høyere i Ofev-gruppen (10,3 %) enn i placebogruppen (7,8 %). Ikke-alvorlig epistakse var den vanligste blødningshendelsen. Alvorlige blødningshendelser oppsto med lav og tilsvarende hyppighet i de to behandlingsgruppene (placebo: 1,4 %, Ofev: 1,3 %).

Pasienter med kjent risiko for blødning, inkludert pasienter som er arvelig predisponert for blødning eller pasienter som får full dose antikoagulasjonsbehandling, ble ikke inkludert i INPULSIS-studiene. Tilfeller av blødning er rapportert etter markedsføring (inkludert pasienter med eller uten antikoagulasjonsbehandling, eller andre legemidler som kan forårsake blødning). Disse pasientene skal derfor kun behandles med Ofev hvis den forventede fordelen oppveier den potensielle risikoen.

Arterielle tromboemboliske hendelser

Pasienter med nylig gjennomgått myokardinfarkt eller slag, var ekskludert fra INPULSIS-studiene. Rapporter om arterielle tromboemboliske hendelser var sjeldne: 0,7 % av pasientene i placebogruppen og 2,5 % i nintedanibgruppen. Mens forekomsten av bivirkninger relatert til iskemisk hjertesykdom var balansert mellom nintedanib- og placebogruppene, opplevde en høyere prosentandel av pasientene myokardinfarkt i nintedanibgruppen (1,6 %) sammenlignet med placebogruppen (0,5 %). Forsiktighet må utvises ved behandling av pasienter med forhøyet kardiovaskulær risiko, inkludert kjent koronarsykdom. Avbrudd i behandling bør vurderes hos pasienter som utvikler tegn til eller symptomer på akutt myokardiskemi.

Venøs tromboembolisme

I INPULSIS-studiene ble det ikke observert økt risiko for venøs tromboembolisme hos pasienter behandlet med nintedanib. Basert på virkningsmekanismen til nintedanib kan pasienter ha økt risiko for tromboemboliske bivirkninger.

Gastrointestinale perforasjoner

I INPULSIS-studiene ble det ikke observert økt risiko for gastrointestinal perforasjon hos pasienter behandlet med nintedanib. Basert på virkningsmekanismen til nintedanib kan pasienter ha økt risiko for gastrointestinal perforasjon. Særlig forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter med tidligere abdominalkirurgi. Ofev bør kun startes opp minst 4 uker etter abdominalkirurgi. Behandling med Ofev bør seponeres permanent hos pasienter som utvikler gastrointestinal perforasjon.

Hypertensjon

Administrering av Ofev kan øke blodtrykket. Systemisk blodtrykk skal måles ved jevne mellomrom og som klinisk indisert.

Komplikasjoner med sårtilheling

Det ble ikke observert økt frekvens av svekket sårtilheling i INPULSIS-studiene. Basert på virkningsmekanismen kan nintedanib svekke sårtilhelingen. Ingen egne studier er utført for å undersøke effekten av nintedanib på sårtilheling. Behandling med Ofev bør derfor bare startes, eller i tilfelle perioperativt avbrudd, gjenopptas, basert på klinisk vurdering av adekvat sårtilheling.

Samtidig administrering med pirfenidon

Samtidig behandling med nintedanib og pirfenidon ble undersøkt i en parallellgruppestudie på japanske pasienter med IPF. Tjuefire (24) pasienter ble behandlet i 28 dager med 150 mg nintedanib to ganger daglig (13 pasienter fikk nintedanib i tillegg til kronisk behandling med standarddoser med pirfenidon, 11 pasienter fikk nintedanib alene). Grunnet den korte varigheten av samtidig eksponering og lavt antall pasienter, har ikke nytte/risiko-forholdet ved samtidig administrering med pirfenidon blitt fastslått.

Effekt på QT-intervall

Det ble ikke påvist forlenget QT med nintedanib i kliniske studier (pkt. 5.1). Ettersom noen andre tyrosinkinasehemmere er kjent for å påvirke QT, bør det utvises forsiktighet når nintedanib administreres til pasienter som kan utvikle QTc-forlengelse.

Allergisk reaksjon

Soyaprodukter i kostholdet er kjent å forårsake allergiske reaksjoner, inkludert alvorlig anafylakse, hos personer med soya-allergi. Pasienter som er allergiske overfor peanøtter har økt risiko for alvorlige reaksjoner på soyapreparater.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

P-glykoprotein (P-gp)

Nintedanib er et substrat for P-gp (se pkt. 5.2). I en legemiddelinteraksjonsstudie med samtidig administrering av den potente P-gp-hemmeren ketokonazol økte eksponeringen for nintedanib 1,61 ganger basert på AUC og 1,83 ganger basert på Cmax. I en annen legemiddelinteraksjonsstudie med den potente P-gp induktoren rifampicin, ble eksponeringen for nintedanib redusert til 50,3 %

basert på AUC og til 60,3 % basert på Cmax ved samtidig administrering av rifampicin sammenlignet med administrering av nintedanib alene. Samtidig administrering av potente P-gp-hemmere (f.eks. ketokonazol, erytromycin eller ciklosporin) med Ofev kan øke eksponeringen overfor nintedanib. I slike tilfeller bør pasienter overvåkes nøye for tolerabilitet overfor nintedanib. Behandling av bivirkninger kan kreve avbrudd, dosereduksjon eller seponering av behandling med Ofev (se pkt. 4.2).

Potente P-gp-induktorer (f.eks. rifampicin, karbamazepin, fenytoin og johannesurt) kan redusere eksponeringen for nintedanib. Valg av et alternativt legemiddel med ingen eller minimale P-gp- induserende egenskaper, bør overveies ved samtidig administrering.

Cytokrom (CYP)-enzymer

Kun en liten andel av biotransformasjonen av nintedanib involverte CYP-enzymer. Nintedanib og metabolitter, den frie syren BIBF 1202 og BIBF 1202-glukoronid, verken hemmet eller induserte CYP-enzymer i prekliniske studier (se pkt. 5.2). Sannsynligheten for legemiddelinteraksjoner med nintedanib basert på CYP-metabolisme regnes derfor for lav.

Interaksjon med andre legemidler

Muligheten for interaksjoner mellom nintedanib og hormonelle prevensjonsmidler ble ikke studert.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner/prevensjon

Nintedanib kan føre til fosterskader hos mennesker (se pkt. 5.3). Fertile kvinner bør rådes til å unngå å bli gravide mens de får behandling med Ofev og til å bruke hensiktsmessig prevensjon under behandling, og i minst 3 måneder etter siste dose med Ofev. Siden effekten av nintedanib på metabolismen og effekten av hormonelle prevensjonsmidler ikke er studert, bør barriereprevensjon brukes i tillegg for å unngå graviditet.

Graviditet

Det finnes ingen data på bruk av Ofev hos gravide kvinner, men prekliniske studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet ved bruk av dette virkestoffet (se pkt. 5.3). Da nintedanib kan føre til fosterskade også hos mennesker, skal det ikke brukes under graviditet.

Kvinnelige pasienter bør rådes til å informere legen sin dersom de blir gravide under behandling med Ofev.

Hvis pasienten blir gravid under behandling med Ofev, bør hun informeres om den potensielle faren for fosteret. Seponering av behandlingen med Ofev bør vurderes.

Amming

Det foreligger ingen data om utskillelse av nintedanib og metabolitter i morsmelk hos mennesker. Prekliniske studier viste at små mengder nintedanib og metabolitter (≤ 0,5 % av administrert dose) ble skilt ut i melken til diegivende rotter. En risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre ved behandling med Ofev.

Fertilitet

Basert på prekliniske undersøkelser er det ingen tegn på nedsettelse av mannlig fertilitet (se pkt. 5.3). Subkroniske og kroniske toksisitetsstudier viser ingen holdepunkter for at fertilitet hos hunnrotter reduseres ved systemiske eksponeringsnivåer tilsvarende maksimal anbefalt human dose (MRHD) på 150 mg to ganger daglig (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Ofev har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter bør rådes til å være forsiktige når de kjører bil eller bruker maskiner under behandling med Ofev.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Nintedanib er studert i kliniske studier av 1529 pasienter med IPF. Sikkerhetsdata angitt nedenfor er basert på to randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte fase III-studier av 1061 pasienter. Her ble behandling med 150 mg nintedanib to ganger daglig sammenlignet med placebo i 52 uker (INPULSIS-1 og INPULSIS-2).

De hyppigst rapporterte bivirkningene assosiert med bruk av nintedinab omfattet diaré, kvalme og oppkast, abdominalsmerter, nedsatt appetitt, vekttap og økte leverenzymverdier.

For behandling av utvalgte bivirkninger, se også pkt. 4.4.

Liste over bivirkninger i tabellform

Tabellen under gir et sammendrag av bivirkningene etter MedDRA-organklassesystem og frekvenskategori.

Tabell 1 oppsummerer frekvensen av bivirkninger som ble rapportert i nintedanibgruppen

(638 pasienter), samlet fra de to placebokontrollerte, kliniske fase III-studiene av 52 ukers varighet eller fra perioden etter markedsføring.

Frekvenskategorier defineres ved bruk av følgende konvensjon:

svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data).

Innenfor hver frekvensgruppe er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 1: Sammendrag av bivirkninger etter frekvenskategori

Frekvens

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Ikke kjent

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 < 1/10)

(≥ 1/1000

(kan ikke

Organklassesyst

 

 

< 1/100)

anslås ut ifra

em

 

 

 

tilgjengelige

 

 

 

 

data

Sykdommer i

 

 

Trombocytopeni

 

blod og

 

 

 

 

lymfatiske

 

 

 

 

organer

 

 

 

 

Stoffskifte- og

 

Vekttap,

 

 

ernæringsbetinge

 

nedsatt appetitt

 

 

de sykdommer

 

 

 

 

Karsykdommer

 

Blødning

Hypertensjon

 

Gastrointestinale

Diaré,

Oppkast

Pankreatitt

 

sykdommer

kvalme,

 

 

 

 

abdominalsmert

 

 

 

 

er

 

 

 

Sykdommer i

Økte

Økt

Hyperbilirubinem

Legemiddel-

lever og

leverenzymer

alaninaminotransferase

i,

indusert

galleveier

 

(ALAT),

økt alkalisk

leverskade

 

 

økt

fosfatase (ALP) i

 

 

 

aspartataminotransferase

blodet

 

 

 

(ASAT),

 

 

 

 

økt

 

 

 

 

gammaglutamyltransfera

 

 

 

 

se (GGT)

 

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Diaré

Diaré ble rapportert hos 62,4 % av pasientene behandlet med nintedanib. Bivirkningen ble rapportert som alvorlig hos 3,3 % av pasientene behandlet med nintedanib. Over to tredjedeler av pasientene som opplevde diaré rapporterte symptomstart allerede i løpet av de første tre behandlingsmånedene. Diaré førte til permanent seponering av behandlingen hos 4,4 % av pasientene. Ellers ble bivirkningene håndtert ved behandling av diaré, dosereduksjon eller behandlingsavbrudd (se pkt. 4.4).

Økte leverenzymer

Økte leverenzymer (se pkt. 4.4) ble rapportert hos 13,6 % av pasientene behandlet med nintedanib. Økningen var reversibel, og ikke forbundet med klinisk manifestert leversykdom.

For ytterligere informasjon om spesielle populasjoner, anbefalte tiltak og dosejusteringer ved diaré og økte leverenzymer, se henholdsvis pkt. 4.4 og 4.2.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det finnes ingen spesifikk antidot eller behandling av overdosering med Ofev. To pasienter i onkologiprogrammet fikk en overdose på maksimalt 600 mg to ganger daglig i opptil åtte dager. Observerte bivirkninger var i samsvar med den kjente sikkerhetsprofilen til nintedanib, dvs. økte leverenzymer og gastrointestinale symptomer. Begge pasientene kom seg igjen fra disse bivirkningene. I INPULSIS-studiene ble én pasient ved et uhell eksponert for en dose på 600 mg daglig i totalt 21 dager. En ikke-alvorlig bivirkning (nasofaryngitt) oppsto og forsvant i løpet av perioden med feildosering, uten andre rapporterte bivirkninger. Ved overdosering bør behandlingen avbrytes og generell støttebehandling iverksettes etter behov.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske midler, proteinkinasehemmere, ATC-kode: L01X E31

Virkningsmekanisme

Nintedanib er en småmolekylær tyrosinkinasehemmer som inkluderer blodplatederivert vekstfaktorreseptor (PDGFR) α og β, fibroblast vekstfaktorreseptor (FGFR) 1-3, og VEGFR 1-3. Nintedanib bindes kompetitivt til adenosintrifosfat (ATP)-bindingssetet på disse reseptorene og blokkerer intracellulær signaloverføring. I tillegg hemmer nintedanib Flt-3 (Fms-lignende tyrosinproteinkinase), Lck (lymfocyttspesifikk tyrosinproteinkinase), Lyn (tyrosinproteinkinase lyn) og Src (protoonkogen tyrosinproteinkinase src)-kinaser.

Farmakodynamiske effekter

Nintedanib hemmer aktiveringen av FGFR- og PDGFR-nedstrømssignalering som er særlig involvert i proliferasjon, migrasjon og differensiering av lungefibroblaster/myofibroblaster, de viktigste cellene i patologien for idiopatisk lungefibrose. Den potensielle effekten av VEGFR-hemming av nintedanib og den antiangiogene aktiviteten til nintedanib på IPF-patologi er foreløpig ikke fullstendig klarlagt. I prekliniske sykdomsmodeller av lungefibrose utviser nintedanib potent antifibrotisk og antiinflammatorisk aktivitet. Nintedanib hemmer proliferasjon, migrasjon og fibroblast-til-myofibroblast-transformasjon av humane lungefibroblaster fra pasienter med IPF.

Klinisk effekt og sikkerhet

Den kliniske effekten av nintedanib er undersøkt hos pasienter med IPF i to randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte fase III-studier med identisk design (INPULSIS-1 (1199.32) og INPULSIS-2 (1199.34)). Pasienter med FVC < 50 % av forventet verdi eller CO diffusjonskapasitet (DLCO korrigert for hemoglobin) < 30 % av forventet verdi ved utgangsnivået, var ekskludert fra studiene. Pasientene ble randomisert i forholdet 3:2 til behandling med 150 mg Ofev eller placebo to ganger daglig i 52 uker.

Primært endepunkt var den årlige reduksjonshastigheten av forsert vitalkapasitet (FVC). De viktigste sekundære endepunktene var endring fra utgangsnivået i totalscore på Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) ved 52 uker og tiden til første akutte IPF-eksaserbasjon.

Årlig reduksjonshastighet av FVC

Den årlige reduksjonshastigheten av FVC (i ml) var signifikant redusert hos pasienter som fikk nintedanib sammenlignet med pasienter som fikk placebo. Behandlingseffekten var tilsvarende i begge studiene. Se tabell 2 for individuelle og samlede studieresultater.

Tabell 2: Årlig reduksjonshastighet av FVC (ml) i studiene INPULSIS-1 og INPULSIS-2 og samlede data av disse - alle pasienter som har fått minst en dose studiemedisin («treated set»)

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 og

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

 

samlet

 

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

 

Ofev

 

 

150 mg to

 

150 mg to

 

 

150 mg to

 

 

ganger

 

ganger

 

 

ganger

 

 

daglig

 

daglig

 

 

daglig

Antall

 

 

 

 

 

 

 

analyserte

 

 

 

 

 

 

 

pasienter

 

Reduksjonshast

 

 

 

 

 

 

 

ighet1 (SE)

−239,9

−114,7

−207,3

−113,6

−223,5

 

−113,6

over 52 uker

(18,71)

(15,33)

(19,31)

(15,73)

(13,45)

 

(10,98)

Sammenligning med placebo

 

 

 

 

 

 

Forskjell1

 

125,3

 

93,7

 

 

109,9

95 % KI

 

(77,7,

 

(44,8,

 

 

(75,9,

 

 

172,8)

 

142,7)

 

 

144,0)

p-verdi

 

< 0,0001

 

0,0002

 

 

< 0,0001

1 Beregnet basert på en tilfeldig koeffisient-regresjonsmodell. KI: konfidensintervall

Robustheten av nintedanibs effekt i å redusere årlig reduksjonshastighet av FVC ble bekreftet i alle prespesifiserte sensitivitetsanalyser. Hos pasienter med manglende data forutsetter primæranalysen at reduksjonen i FVC etter siste observerte verdi vil være tilsvarende reduksjonen hos andre pasienter i samme behandlingsgruppe. I en sensitivitetsanalyse som forutsatte at pasienter med manglende data ved uke 52 ville ha den samme reduksjonen i FVC etter siste observerte verdi som placebopasienter, var den justerte forskjellen i årlig reduksjonshastighet mellom nintedanib og placebo 113,9 ml/år

(95 % KI 69,2, 158,5) i INPULSIS-1 og 83,3 ml/år (95 % KI 37,6, 129,0) i INPULSIS-2.

I tillegg ble lignende effekter observert ved andre endepunkter for lungefunksjon, f.eks. endring fra utgangsnivået av FVC ved uke 52 og FVC-responderanalyser. Dette gir ytterligere holdepunkter for effekten av nintedanib i å bremse sykdomsprogresjonen. Se figur 1 for endring fra utgangsnivået over tid i begge behandlingsgrupper, basert på samlede analyser fra studiene INPULSIS-1 og INPULSIS-2.

Figur 1: Gjennomsnittlig (SEM) observert FVC-endring fra utgangsnivået (ml) over tid, studiene INPULSIS-1 og INPULSIS-2 samlet

bid = to ganger daglig

FVC-responderanalyse

I begge INPULSIS-studiene var andelen av FVC-respondere, definert som pasienter med en absolutt reduksjon av FVC % forventet som maksimalt 5 % (en terskel som indikerer økt mortalitetsrisiko ved IPF), signifikant høyere i nintedanibgruppen sammenlignet med placebo. Lignende resultater ble observert i analyser ved bruk av en konservativ terskel på 10 %. Se tabell 3 for individuelle og samlede studieresultater.

Tabell 3: Andel FVC-respondere ved 52 uker i studiene INPULSIS-1 og INPULSIS-2 og samlede data av disse - «treated set»

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 og

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

samlet

 

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

 

 

150 mg to

 

150 mg to

 

150 mg to

 

 

ganger

 

ganger

 

ganger

 

 

daglig

 

daglig

 

daglig

Antall

 

 

 

 

 

 

analyserte

 

 

 

 

 

 

pasienter

5 % terskel

 

 

 

 

 

 

Antall (%)

 

 

 

 

 

 

FVC-

 

 

 

 

 

 

respondere1

78 (38,2)

163 (52,8)

86 (39,3)

175 (53,2)

164 (38,8)

338 (53,0)

Sammenligning med placebo

 

 

 

 

 

Odds ratio

 

1,85

 

1,79

 

1,84

95 % KI

 

(1,28, 2,66)

 

(1,26, 2,55)

 

(1,43, 2,36)

p-verdi2

 

0,0010

 

0,0011

 

< 0,0001

10 % terskel

 

 

 

 

 

 

Antall (%)

 

 

 

 

 

 

FVC-

 

 

 

 

 

 

respondere1

116 (56,9)

218 (70,6)

140 (63,9)

229 (69,6)

256 (60,5)

447 (70,1)

Sammenligning med placebo

 

 

 

 

 

Odds ratio

 

1,91

 

1,29

 

1,58

95 % KI

 

(1,32, 2,79)

 

(0,89, 1,86)

 

(1,21, 2,05)

p-verdi2

 

0,0007

 

0,1833

 

0,0007

1Responderpasienter er pasienter med ingen absolutt reduksjon på mer enn 5 % eller mer enn 10 % i forventet FVC %, avhengig av terskelen og med FVC-evaluering ved 52 uker.

2Basert på en logistisk regresjon.

Tid til progresjon (≥ 10 % absolutt reduksjon i forventet % FVC eller død)

I begge INPULSIS-studiene var risikoen for progresjon statistisk signifikant redusert hos pasienter behandlet med nintedanib sammenlignet med placebo. I den samlede analysen var HR 0,60, noe som antyder 40 % reduksjon i risiko for progresjon hos pasienter behandlet med nintedanib sammenlignet med placebo.

Tabell 4:

Frekvens av pasienter med ≥ 10 % absolutt reduksjon i forventet % FVC eller

 

død over 52 uker og tid til progresjon i studiene INPULSIS-1 og INPULSIS-2 og

 

samlede data av disse - «treated set»

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 og

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

 

samlet

 

 

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

 

Ofev

 

 

 

150 mg to

 

150 mg to

 

 

150 mg to

 

 

 

ganger daglig

 

ganger

 

 

ganger

 

 

 

 

 

daglig

 

 

daglig

Antall med risiko

 

Pasienter med

 

 

hendelser, n (%)

 

(40,7)

(24,3)

(42,0)

(29,8)

(41,4)

 

(27,1)

Sammenligning med placebo1

 

 

 

 

 

 

p-verdi2

 

 

0,0001

 

0,0054

 

 

< 0,0001

Hazard ratio3

 

 

0,53

 

0,67

 

 

0,60

95 % KI

 

 

(0,39, 0,72)

 

(0,51, 0,89)

 

 

(0,49, 0,74)

1 Basert på data samlet inn opptil 372 dager (52 uker + 7 dagers margin). 2 Basert på en Log-rank-test.

3 Basert på en Cox-regresjonsmodell.

Endring fra utgangsnivået i SGRQ-totalscore ved uke 52

SGRQ-totalscore som måler helserelatert livskvalitet (HRQoL) ble analysert ved 52 uker. I INPULSIS-2 opplevde pasienter som fikk placebo en større økning fra utgangsnivået i SGRQ-totalscore sammenlignet med pasienter som fikk nintedanib 150 mg to ganger daglig. Reduksjonen i HRQoL var mindre i nintedanibgruppen. Forskjellen mellom behandlingsgruppene var statistisk signifikant (-2,69; 95 % KI: -4,95, -0,43, p=0,0197).

I INPULSIS-1 var økningen fra utgangsnivået i SGRQ-totalscore ved uke 52 sammenlignbar mellom nintedanib og placebo (forskjell mellom behandlingsgrupper: -0,05; 95 % KI: -2,50, 2,40, p=0,9657). I den samlede analysen av INPULSIS-studiene var den estimerte gjennomsnittlige endringen fra utgangsnivået til uke 52 i SGRQ-totalscore mindre i nintedanibgruppen (3,53) enn i placebogruppen (4,96), med en forskjell mellom behandlingsgruppene på -1,43 (95 % KI: -3,09, 0,23, p=0,0923). Totalt er effekten av nintedanib på helserelatert livskvalitet målt ved SGRQ-totalscore moderat, men indikerer mindre forverring sammenlignet med placebo.

Tid til første akutte IPF-eksaserbasjon

I INPULSIS-2-studien var risikoen for første akutte IPF-eksaserbasjon over 52 uker signifikant redusert hos pasienter som fikk nintedanib sammenlignet med placebo. I INPULSIS-1-studien var det ingen forskjell mellom behandlingsgruppene. I den samlede analysen av INPULSIS-studiene ble en numerisk lavere risiko for første akutte eksaserbasjon observert hos pasienter som fikk nintedanib sammenlignet med placebo. Se tabell 5 for individuelle og samlede studieresultater.

Tabell 5:

Frekvens av pasienter med akutte IPF-eksaserbasjoner over 52 uker og analyse

 

av tid til første eksaserbasjon basert på utprøverrapporterte hendelser i studiene

 

INPULSIS-1 og INPULSIS-2, og samlede data av disse - «treated set»

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 og

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

 

samlet

 

 

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

 

Ofev

 

 

 

150 mg to

 

150 mg to

 

 

150 mg to

 

 

 

ganger

 

ganger

 

 

ganger

 

 

 

daglig

 

daglig

 

 

daglig

Antall med risiko

 

Pasienter med

 

 

 

 

 

 

 

 

hendelser, n (%)

 

11 (5,4)

19 (6,1)

21 (9,6)

12 (3,6)

32 (7,6)

 

31 (4,9)

Sammenligning med placebo1

 

 

 

 

 

 

p-verdi2

 

 

0,6728

 

0,0050

 

 

0,0823

Hazard ratio3

 

1,15

 

0,38

 

 

0,64

95 % KI

 

 

(0,54, 2,42)

 

(0,19, 0,77)

 

 

(0,39, 1,05)

1 Basert på data samlet inn opptil 372 dager (52 uker + 7 dagers margin). 2 Basert på en Log-rank-test.

3 Basert på en Cox-regresjonsmodell.

Alle hendelser forbundet med akutt IPF-eksaserbasjon rapportert av utprøveren ble evaluert av en blindet evalueringskomite. En prespesifisert sensitivitetsanalyse av tiden til første ’bekreftede’ eller ’mistenkte’ akutte IPF-eksaserbasjon ble utført på de samlede data. Frekvensen av pasienter med minst 1 bekreftet eksaserbasjon i løpet av 52 uker var lavere i nintedanib-gruppen (1,9 % av pasientene) enn i placebogruppen (5,7 % av pasientene). Analyse av tiden til hendelse for de bekreftede eksaserbasjonshendelsene ved bruk av samlede data ga en hazard ratio (HR) på 0,32 (95 % KI 0,16, 0,65, p=0,0010). Dette indikerte at risikoen for å få en første akutt fastslått IPF-eksaserbasjon var statistisk signifikant lavere i nintedanibgruppen enn i placebogruppen ved ethvert tidspunkt.

Overlevelsesanalyse

I den prespesifiserte samlede analysen av overlevelsesdata fra INPULSIS-studiene var samlet mortalitet over 52 uker lavere i nintedanibgruppen (5,5 %) sammenlignet med placebogruppen

(7,8 %). Analysen av tid til dødsfall viste en HR på 0,70 (95 % KI 0,43, 1,12, p =0,1399). Resultatene fra alle overlevelsesendepunkter (som mortalitet under behandling og respiratorisk mortalitet) viste en konsekvent numerisk forskjell til fordel for nintedanib.

Tabell 6:

Mortalitet uavhengig av årsak over 52 uker i studiene INPULSIS-1 og

 

INPULSIS-2, og samlede data fra disse - «treated set»

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 og

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

 

samlet

 

 

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

 

Ofev

 

 

 

150 mg to

 

150 mg to

 

 

150 mg to

 

 

 

ganger

 

ganger

 

 

ganger

 

 

 

daglig

 

daglig

 

 

daglig

Antall med risiko

 

Pasienter med

 

 

 

 

 

 

 

 

hendelser, n (%)

 

13 (6,4)

13 (4,2)

20 (9,1)

22 (6,7)

33 (7,8)

 

35 (5,5)

Sammenligning med placebo1

 

 

 

 

 

 

p-verdi2

 

 

0,2880

 

0,2995

 

 

0,1399

Hazard ratio3

 

0,63

 

0,74

 

 

0,70

95 % KI

 

 

(0,29, 1,36)

 

(0,40, 1,35)

 

 

(0,43, 1,12)

1 Basert på data samlet inn opptil 372 dager (52 uker + 7 dagers margin). 2 Basert på en Log-rank-test.

3 Basert på en Cox-regresjonsmodell.

Understøttende bevis fra resultatene i fase II-studien (1199.30) med 150 mg Ofev to ganger daglig Ytterligere bevis for effekt kommer fra den randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte, dosefinnende fase II-studien, inkludert en dosegruppe med 150 mg nintedanib to ganger daglig.

Det primære endepunktet, reduksjonshastighet av FVC over 52 uker, var lavere i nintedanibgruppen (0,060 liter/år, n=84) enn i placebogruppen (0,190 liter/år, n=83). Den estimerte forskjellen mellom behandlingsgruppene var 0,131 liter/år (95 % KI 0,027, 0,235). Forskjellen mellom behandlingsgruppene nådde nominell statistisk signifikans (p=0,0136).

Den estimerte gjennomsnittlige endringen fra utgangsnivået i SGRQ-totalscore ved 52 uker var 5,46 for placebo, som indikerte forverret helserelatert livskvalitet, og -0,66 for nintedanib, som indikerte stabil helserelatert livskvalitet. Den estimerte gjennomsnittlige forskjellen mellom nintedanib og placebo var -6,12 (95 % KI: -10,57, -1,67, p=0,0071).

Antall pasienter med akutte IPF-eksaserbasjoner over 52 uker var lavere i nintedanibgruppen (2,3 %, n=86) sammenlignet med placebo (13,8 %, n=87). Estimert hazard ratio for nintedanib versus placebo var 0,16 (95 % KI 0,04, 0,71, p=0,0054).

QT-intervall

I en egen studie av pasienter med nyrecellekreft ble QT/QTc-målinger registrert, og viste at en oral enkeltdose på 200 mg nintedanib eller gjentatte orale doser på 200 mg nintedanib to ganger daglig i 15 dager ikke førte til forlengelse av QTcF-intervallet.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Ofev i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen i IPF (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Nintedanib nådde maksimale plasmakonsentrasjoner ca. 2-4 timer etter oral administrering som myk gelatinkapsel under ikke-fastende forhold (variasjonsbredde 0,5-8 timer). Den absolutte biotilgjengeligheten av en 100 mg dose var 4,69 % (90 % KI 3,615-6,078) hos friske frivillige. Absorpsjon og biotilgjengelighet reduseres med transportøreffekter og betydelig førstepassasjemetabolisme. Doseproporsjonalitet ble vist ved økning av nintedanibeksponering (doseområde 50–450 mg én gang daglig og 150–300 mg to ganger daglig). Plasmakonsentrasjoner ved steady state ble oppnådd senest én uke etter dosering.

Etter matinntak økte eksponering for nintedanib med ca. 20 % sammenlignet med administrering under fastende forhold (KI 95,3-152,5 %) og absorpsjonen ble forsinket (median tmax fastende: 2,00 timer, ikke-fastende: 3,98 timer).

Distribusjon

Nintedanib følger minst tofaset disposisjonskinetikk. Etter intravenøs infusjon ble det observert et høyt distribusjonsvolum (Vss: 1050 l, 45,0 % gCV).

Proteinbindingen av nintedanib in vitro i humant plasma var høy, med en bundet fraksjon på 97,8 %. Serumalbumin anses for å være det viktigste bindingsproteinet. Nintedanib distribueres først og fremst i plasma med et blod-til-plasma-forhold på 0,869.

Biotransformasjon

Den primære metabolske reaksjonen for nintedanib er hydrolytisk esterasespalting til den frie syren BIBF 1202. Deretter glukuronideres BIBF 1202 ved hjelp av uridin 5'-difosfo-glukuronosyltransferase-enzymer (UGT), dvs. UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 og

UGT 1A10 til BIBF 1202 glukuronid.

Bare en mindre del av biotransformasjonen av nintedanib gikk via CYP-veier, der CYP 3A4 var det dominerende enzymet. Den dominerende CYP-avhengige metabolitten kunne ikke påvises i plasma i den humane ADME-studien. In vitro utgjorde den CYP-avhengige metabolismen ca. 5 %, sammenlignet med ca. 25 % esterspalting. Nintedanib, BIBF 1202 og BIBF 1202 glukuronid verken hemmet eller induserte CYP-enzymer i prekliniske studier. Legemiddelinteraksjoner mellom nintedanib og CYP-substrater, CYP-hemmere eller CYP-induktorer forventes derfor ikke.

Eliminasjon

Total plasma clearance etter intravenøs infusjon var høy (Cl 1390 ml/min, 28,8 % gCV). Urinutskillelsen av uendret virkestoff innen 48 timer var ca. 0,05 % av dosen (31,5 % gCV) etter oral administrering og ca. 1,4 % av dosen (24,2 % gCV) etter intravenøs administrering. Renal clearance var 20 ml/min (32,6 gCV). Den dominerende eliminasjonsveien for legemiddel-relatert radioaktivitet etter oral administrering av [14C] nintedanib var via feces/galle (93,4 % av dosen, 2,61 % gCV). Renal utskillelse bidro i liten grad til total clearance (0,649 % av dosen, 26,3 % gCV). Den samlede utskillelsen ble ansett som fullstendig (over 90 %) 4 dager etter dosering. Den terminale halveringstiden for nintedanib var 10 til 15 timer (gCV % ca. 50 %).

Linearitet/ikke-linearitet

Farmakokinetikken til nintedanib kan anses som lineær med hensyn på tid (dvs. enkeltdosedata kan ekstrapoleres til data ved gjentatt dosering). Akkumulering ved gjentatt administrering var 1,04-ganger for Cmaks og 1,38-ganger for AUCτ. Bunnkonsentrasjoner for nintedanib forble stabile i mer enn ett år.

Transport

Nintedanib er et substrat for P-gp. Se pkt. 4.5 for interaksjonspotensialet til nintedanib med denne transportøren. Nintedanib er vist å ikke være et substrat for eller en hemmer av OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 eller MRP-2 in vitro. Nintedanib var heller ikke substrat for BCRP. Kun et svakt hemmende potensiale på OCT-1, BCRP og P-gp ble observert in vitro, noe som anses for å være av liten klinisk relevans. Det samme gjelder for nintedanib som substrat for OCT-1.

Populasjonsfarmakokinetisk analyse hos spesielle pasientgrupper

De farmakokinetiske egenskapene til nintedanib var tilsvarende hos friske frivillige, pasienter med IPF og kreftpasienter. Basert på resultatene fra en populasjonsfarmakokinetisk analyse av pasienter med IPF og ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) (n=1191) og beskrivende undersøkelser, ble eksponering for nintedanib ikke påvirket av kjønn (kroppvektskorrigert), mild eller moderat nedsatt nyrefunksjon (beregnet ved kreatininclearance), alkoholinntak eller P-gp-genotype. Populasjonsfarmakokinetiske analyser viste moderate effekter etter eksponering for nintedanib, avhengig av alder, kroppsvekt og rase (se nedenfor). Basert på den høye interindividuelle variabiliteten for eksponering, anses observerte moderate effekter ikke som klinisk relevante (se pkt. 4.4).

Alder

Eksponering for nintedanib økte lineært med alderen. AUCτ,ss falt med 16 % for en 45 år gammel pasient, og økte med 13 % for en 76 år gammel pasient i forhold til en pasient med median alder på

62 år. Aldersområdet som ble dekket av analysen var 29 til 85 år og ca. 5 % av populasjonen var eldre enn 75 år. Basert på en populasjonsfarmakokinetisk modell, ble det sett en økning i eksponeringen for nintedanib på omtrent 20-25 % hos pasienter ≥ 75 år sammenlignet med pasienter under 65 år

Studier hos pediatriske populasjoner har ikke blitt utført.

Kroppsvekt

En omvendt korrelasjon mellom kroppsvekt og eksponering for nintedanib ble observert. AUCτ,ss økte med 25 % for en pasient på 50 kg (5 persentil) og falt med 19 % for en pasient på 100 kg (95 persentil) i forhold til en pasient med median vekt på 71,5 kg.

Rase

Den geometriske gjennomsnittlige eksponeringen for nintedanib var 33 % høyere hos kinesiske, taiwanske og indiske pasienter, mens den var 22 % lavere hos koreanske sammenlignet med kaukasere (korrigert for kroppsvekt). Data fra svarte individer var meget begrenset, men i samme område som for kaukasere.

Nedsatt leverfunksjon

I en enkeltdose, fase I-studie sammenlignet med friske frivillige, var eksponeringen for nintedanib, basert på Cmax og AUC, 2,2 ganger høyere hos frivillige med lett nedsatt leverfunksjon (Child Pugh A;

90 % KI var 1,3 – 3,7 for Cmax og 1,2 – 3,8 for AUC). Hos frivillige med moderat nedsatt leverfunksjon (Child Pugh B), var eksponeringen henholdsvis 7,6 ganger høyere basert på Cmax (90 %

KI 4,4 – 13,2) og 8,7 ganger høyere (90 % KI 5,7 - 13,1) basert på AUC, sammenlignet med friske frivillige. Personer med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child Pugh C) er ikke undersøkt.

Samtidig behandling med pirfenidon

I en liten parallellgruppestudie hos japanske pasienter med IPF (13 pasienter fikk nintedanib i tillegg til kronisk behandling med standarddoser av pirfenidon, 11 pasienter fikk kun nintedanib), var eksponeringen for nintedanib redusert til 68,3 % basert på AUC og til 59,2 % basert på Cmax ved samtidig administrering med pirfenidon sammenlignet med administrering av nintedanib alene. Nintedanib hadde ingen effekt på farmakokinetikken til pirfenidon (se pkt. 4.4).

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Generell toksikologi

Toksisitetsstudier med enkeltdoser hos rotter og mus indikerte et lavt akutt toksisk potensiale for nintedanib. I studier av toksitetstester med gjentatt dosering hos rotter, var bivirkningene (f.eks. fortykkelse av epifyseskiver, lesjoner i fortennene) for det meste relatert til virkningsmekanismen (f.eks., VEGFR-2 hemming) for nintedanib. Disse endringene er kjent fra andre VEGFR-2 hemmere og kan anses som klasseeffekter.

Diaré og oppkast ledsaget av redusert matinntak og tap av kroppsvekt ble observert i toksisitetsstudier hos ikke-gnagere.

Det var ingen tegn til leverenzymøkninger hos rotter, hunder og cynomolgusaper. Svake økninger i leverenzymer, som ikke skyldtes alvorlige bivirkninger som diaré, ble bare observert hos Rhesus-aper.

Reproduksjonstoksisitet

Hos rotter ble embryo-føtal dødelighet og teratogene effekter observert ved eksponeringsnivåer lavere enn human eksponering ved MRHD på 150 mg to ganger daglig. Effekter på utviklingen av aksialskjelettet og på utviklingen av de store arteriene ble også sett ved subterapeutiske eksponeringsnivåer.

Hos kanin ble embryoføtal dødelighet og teratogene effekter observert ved en eksponering ca.

3 ganger høyere enn ved MRHD, men mulige effekter på embryoføtal utvikling av aksialskjelettet og hjertet ble observert allerede ved en eksponering under den ved MRHD på 150 mg to ganger daglig.

I en studie av pre- og postnatal utvikling hos rotter ble effekter på pre- og postnatal utvikling observert ved en eksponering lavere enn MRHD.

En studie på fertilitet hos hanner og tidlig embryoutvikling inntil implantering hos rotter viste ikke effekter på reproduksjonssystemet og fertilitet hos hannrotter.

Hos rotter ble små mengder med radiomerket nintedanib og/eller metabolitter utskilt i melken (≤ 0,5 % av den administrerte dosen).

De 2-årige karsinogenisitetsstudiene i mus og rotter viste ingen holdepunkter for karsinogent potensiale av nintedanib.

Gentoksisitetsstudier viste ikke mutagent potensiale for nintedanib.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Kapselinnhold

triglyserider av middels kjedelengde hardfett

lecitin (soya) (E322)

Kapselskall gelatin glyserol (85 %)

titandioksid (E171) jernoksid, rødt (E172) jernoksid, gult (E172)

Svart blekk skjellakk

jernoksid, svart (E172) propylenglykol (E1520)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25 °C.

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.

6.5Emballasje (type og innhold)

Ofev 100 mg myke kapsler/Ofev 150 mg myke kapsler leveres i følgende pakningsstørrelser:

-30 x 1 myke kapsler i perforerte aluminium/aluminium endose blisterpakninger

-60 x 1 myke kapsler i perforerte aluminium/aluminium endose blisterpakninger

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Tyskland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/14/979/001

EU/1/14/979/002

EU/1/14/979/003

EU/1/14/979/004

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 15. januar 2015

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency): http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter