Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Olazax (olanzapine) – Preparatomtale - N05AH03

Updated on site: 08-Oct-2017

Medikamentets navnOlazax
ATC-kodeN05AH03
Stoffolanzapine
ProdusentGlenmark Pharmaceuticals s.r.o.  

1.LEGEMIDLETS NAVN

Olazax 5 mg tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver tablett inneholder 5 mg olanzapin.

Hjelpestoff med kjent effekt: Hver tablett inneholder 0,23 mg aspartam.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Tablett

Gule, runde, flate tabletter med skråkant og merket med ‘B’ på den ene siden.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Voksne

Olanzapin er indisert ved behandling av schizofreni.

Olanzapin opprettholder effektivt klinisk bedring ved vedlikeholdsbehandling hos pasienter som innledningsvis har vist behandlingsrespons.

Olanzapin er indisert ved behandling av moderat til alvorlig manisk episode. Olanzapin er indisert til forebygging av tilbakefall hos pasienter med bipolar lidelse som har vist respons på behandling med olanzapin i manisk fase (se pkt. 5.1).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Voksne

Schizofreni:

Anbefalt startdose for olanzapin er10 mg/dag.

Manisk episode:

Startdose er 15 mg gitt som én enkel daglig dose ved monoterapi eller 10 mg daglig ved kombinasjonsterapi (se pkt.5.1).

Forebygging av tilbakefall ved bipolar lidelse:

Anbefalt startdose er 10 mg/dag.

Hos pasienter som har fått olanzapin for behandling av manisk episode fortsettes behandling for forebygging av tilbakefall med samme dosering. Hvis en ny manisk, blandet eller depressiv episode oppstår, bør behandling med olanzapin fortsette (med dosejustering etter behov), med tilleggsbehandling for behandling av sinnsstemningssymptomer, som klinisk indisert.

Under behandling for schizofreni, manisk episode og forebygging av tilbakefall ved bipolar lidelse kan den daglige dosen deretter justeres basert på individuell klinisk status innenfor området

5-20 mg/dag. En økning av dosen utover den anbefalte startdosen tilrådes kun etter relevant klinisk revurdering og bør generelt ikke skje i intervaller på mindre enn 24 timer.

Olanzapin kan gis uten hensyn til måltider ettersom absorpsjonen ikke påvirkes av matinntak. En gradvis dosereduksjon bør vurderes ved seponering av olanzapin.

Spesielle populasjoner

Eldre pasienter

En lavere startdose (5 mg/dag) er ikke rutinemessig indisert, men bør vurderes til pasienter som er 65 år eller eldre, dersom kliniske funn tilsier det (se pkt. 4.4).

Pasienter med nedsatt nyre- og/eller leverfunksjon

En lavere startdose (5 mg) bør overveies til disse pasientene. Ved tilfeller av moderat leverinsuffisiens (cirrhose, Child-Pugh klasse A eller B) bør startdosen være 5 mg og kun økes med forsiktighet.

Røykere

Det er ikke nødvendig med rutinemessig endring av startdosen og doseringsområdet hos ikke-røykere i forhold til røykere. Røyking kan indusere metabolismen av olanzapin. Klinisk oppfølging er anbefalt og en økning i olanzapindose kan vurderes hvis det er nødvendig (se pkt. 4.5).

Når mer enn én parameter som kan føre til langsommere metabolisme er tilstede (kvinner, eldre, ikke- røykere), bør man vurdere å redusere startdosen. Opptrapping av dosen, når indisert, bør utføres med forsiktighet hos slike pasienter.

(Se pkt. 4.5 og 5.2.)

Pediatrisk populasjon

Olanzapin anbefales ikke til barn og ungdom under 18 år pga manglende data vedrørende sikkerhet og effekt. Større andel av vektøkning, lipid- og prolaktinendringer er rapportert i korttidsstudier hos ungdom enn i studier hos voksne pasienter(se pkt.4.4, 4.8, 5.1 og 5.2).

4.3Kontraindikasjoner

Pasienter med kjent hypersensitivitet overfor virkestoffet eller et eller flere av innholdsstoffene listet opp i pkt. 6.1. Pasienter med kjent risiko for trangvinklet glaukom.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Ved antipsykotisk behandling kan forbedringer i pasientenes kliniske tilstand ta fra flere dager til noen uker. Pasienter skal monitoreres nøye i denne perioden.

Demensrelatert psykose og/eller adferdsforstyrrelser

Olanzapin anbefales ikke brukt hos pasienter med demensrelatert psykose og/eller adferdsforstyrrelser p.g.a. økt mortalitet og risiko for cerebrovaskulære insult.

I placebokontrollerte kliniske studier (6-12 ukers varighet) av eldre pasienter (gjennomsnittsalder 78 år) med demensrelatert psykose og/eller adferdsforstyrrelser var det en dobling i mortalitet hos pasienter behandlet med olanzapin sammenlignet med pasienter behandlet med placebo (henholdsvis

3,5 % og 1,5 %). Denne økte mortaliteten var ikke forbundet med dosen av olanzapin (gjennomsnittlig daglig dose 4,4 mg) eller behandlingens varighet. Risikofaktorer som kan predisponere denne pasientgruppen for økt mortalitet er blant annet alder > 65 år, dysfagi, sedasjon, feilernæring og dehydrering, lungesykdommer (f. eks. pneumoni, med eller uten aspirasjon), eller samtidig bruk av benzodiazepiner. Det var imidlertid flere dødsfall blant pasienter som fikk behandling med olanzapin enn i placebogruppen, uavhengig av disse risikofaktorer.

I de samme kliniske studier ble det rapportert cerebrovaskulære uønskede hendelser (cerebrovascular adverse events, CVAE, f. eks. slag, transitorisk iskemisk anfall) inkludert dødsfall. Det var en tredobbel forekomst i CVAE hos pasienter behandlet med olanzapin sammenlignet med pasienter behandlet med placebo (henholdsvis 1,3 % versus 0,4 %). Alle olanzapin - og placebobehandlede

pasienter som opplevde en cerebrovaskulær uønsket hendelse hadde pre-eksisterende risikofaktorer. Aldersgruppen > 75 år og vaskulær/blandet demens ble funnet å være risikofaktorer for CVAE i forbindelse med Olanzapinbehandling. Effekten av olanzapin ble ikke fastsatt i disse studiene.

Parkinsons sykdom

Bruk av olanzapin anbefales ikke i behandling av dopaminassosiert psykose hos pasienter med Parkinsons sykdom.

I kliniske studier ble forverring av Parkinsonrelaterte symptomer og hallusinasjoner rapportert som svært vanlige og oftere enn med placebo (se pkt. 4.8), og olanzapin var ikke mer effektiv enn placebo i behandling av psykotiske symptomer.

I disse studiene ble pasientene innledningsvis stabilisert på laveste effektive dose av anti-Parkinson legemidler (dopaminagonist) og forble på samme anti-Parkinson produkter og doser gjennom hele studien. Startdosen av olanzapin var 2,5 mg/dag, titrert til maksimalt 15 mg/dag etter utprøverens skjønn.

Nevroleptisk malignt syndrom (NMS)

NMS er en potensielt livstruende sykdom forbundet med antipsykotiske legemidler. Sjeldne tilfeller rapportert som NMS er også mottatt i forbindelse med olanzapin.

Kliniske manifestasjoner av NMS er hyperpyreksi, stive muskler, endret mental status og tegn på autonom ustabilitet (uregelmessig puls eller blodtrykk, takykardi, diaforese og hjertearytmi). Ytterligere tegn kan være forhøyet kreatinfosfokinase, myoglobinuri (rabdomyolyse) og akutt nyresvikt.

Hvis en pasient utvikler tegn og symptomer som tyder på NMS eller får uforklarlig høy feber uten ytterligere kliniske manifestasjoner av NMS, må alle antipsykotika, inkludert olanzapin seponeres.

Hyperglykemi og diabetes

Hyperglykemi og/eller utvikling eller forverring av diabetes, av og til assosiert med ketoacidose eller koma, inkludert enkelte fatale tilfeller, er rapportert mindre vanlig (se pkt 4.8). I enkelte tilfeller er det rapportert en forutgående økning i kroppsvekt, noe som kan være en predisponerende faktor.

Hensiktsmessig klinisk monitorering tilrådes, i overensstemmelse med etablerte retningslinjer for antipsykotika f.eks. blodsukkermåling ved oppstart, 12 uker etter olanzapin behandlingsstart og deretter årlig. Pasienter som behandles med antipsykotika, inkludert olanzapin, bør observeres for tegn og symptomer på hyperglykemi (som polydipsi, polyuri, polyfagi og svakhet) og diabetikere eller pasienter med risikofaktorer for utvikling av diabetes mellitus bør kontrolleres regelmessig for forverring av glukosekontroll. Vekt bør kontrolleres regelmessig f.eks. ved oppstart, 4, 8 og 12 uker etter olanzapin behandlingsstart og deretter hvert kvartal.

Lipidendringer

Uønskede lipidendringer er observert hos Olanzapinbehandlede pasienter i placebo-kontrollerte kliniske studier (se pkt. 4.8). Lipidendringer skal behandles ettersom klinisk relevant, spesielt hos dyslipidemiske pasienter med risikofaktorer for utvikling av lipidsykdommer Pasienter som får behandling med antipsykotika, inkludert olanzapin, skal regelmessig monitoreres i overensstemmelse med etablerte retningslinjer for antipsykotika f.eks. ved oppstart, 12 uker etter olanzapin behandlingsstart og deretter hvert 5. år..

Antikolinerg aktivitet

Selv om olanzapin viste antikolinerg aktivitet in vitro, viste erfaringer fra kliniske studier lav forekomst av relaterte hendelser. Klinisk erfaring med olanzapin til pasienter med andre samtidige sykdommer er imidlertid begrenset, og det tilrådes forsiktighet ved forskrivning til pasienter med prostatahypertrofi eller paralytisk ileus og beslektede sykdommer.

Leverfunksjon

Forbigående asymptomatiske økninger i leveraminotransferaser, alaninaminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase (ASAT) har vært en vanlig observasjon, spesielt på tidlig tidspunkt i behandlingen.

Det bør utvises forsiktighet og nøye oppfølging igangsettes hos pasienter med forhøyet ALAT og/eller ASAT, hos pasienter med tegn og symptomer på nedsatt leverfunksjon, hos pasienter med tilstander forbundet med begrenset leverfunksjon og hos pasienter som behandles med potensielt hepatotoksiske legemidler.

Ved en eventuell hepaitt-diagnose (inkludert hepatocellulær, kolestatisk eller blandet leverskade) skal behandling med olanzapin seponeres.

Neutropeni

Det bør utvises forsiktighet hos pasienter med lavt leukocytt- og/eller neutrofiltall uansett årsak, hos pasienter som får legemidler kjent for å forårsake neutropeni, hos pasienter med tidligere legemiddelindusert benmargssuppresjon forårsaket av samtidig sykdom, strålebehandling eller cellegift og hos pasienter med hypereosinofile tilstander eller myeloproliferativ sykdom.

Neutropeni er vanlig rapportert når olanzapin og valproat administreres samtidig (se pkt. 4.8).

Avslutning av behandling

Akutte symptomer som svetting, søvnløshet, skjelving, uro, kvalme eller oppkast er rapportert i sjeldne tilfeller (≥0,01 % og <0,1 %) ved brå seponering av olanzapin.

QT-intervall

I kliniske studier hos pasienter behandlet med olanzapin var QTc-forlengelse av klinisk betydning (Fridericia QT korreksjon [QTcF] ≥ 500 millisekunder [msek]på noe tidspunkt etter baseline hos pasienter med baseline QTcF < 500 msek) mindre vanlig (0,1 % - 1 %). Det var ingen signifikante forskjeller i relaterte hjerte-episoder sammenlignet med placebo. Man skal man likevel utvise forsiktighet når olanzapin forskrives sammen med legemidler som er kjent for å øke QTc-intervallet, spesielt hos eldre, hos pasienter med medfødt forlenget QT-syndrom, kongestiv hjertesvikt, hjertehypertrofi, hypokalemi eller hypomagnesemi.

Tromboembolisme

Sammenfallende venøs tromboembolisme (VTE) og olanzapinbehandling er mindre vanlig (≥ 0,1 % og < 1 %), rapportert. Årsakssammenheng mellom forekomst av venøs tromboembolisme og behandling med olanzapin er ikke fastsatt. Ettersom pasienter med schizofreni ofte har ervervede risikofaktorer for venøs tromboembolisme skal imidlertid alle mulige risikofaktorer for venøs tromboembolisme identifiseres og forebyggende tiltak iverksettes.

Generell CNS-aktivitet

Ettersom olanzapin har en primær effekt på sentralnervesystemet skal det utvises forsiktighet når den brukes i kombinasjon med andre sentralt virkende legemidler og alkohol. Fordi olanzapin viser dopaminantagonisme in vitro, kan olanzapin hemme effekten av direkte og indirekte dopaminagonister.

Kramper

Olanzapin bør brukes med forsiktighet hos pasienter med tidligere krampeanfall, eller som er utsatt for faktorer som kan nedsette krampeterskelen. Krampeanfall er rapportert som mindre vanlig hos pasienter som behandles med olanzapin. I de fleste av disse tilfellene var tidligere krampeanfall eller risikofaktorer for krampeanfall rapportert.

Tardiv dyskinesi

I sammenlignende studier på opp til ett års varighet var olanzapin forbundet med en statistisk signifikant lavere forekomst av behandlingsrelatert dyskinesi. Risikoen for tardiv dyskinesi øker

imidlertid ved langtidseksponering. Dersom det forekommer tegn og symptomer på tardiv dyskinesi hos pasienter som bruker olanzapin bør dosereduksjon eller seponering overveies. Disse symptomene kan midlertidig forverres eller endog oppstå etter avsluttet behandling.

Postural hypotensjon

Postural hypotensjon ble i enkelte tilfeller observert hos eldre i kliniske studier med olanzapin. Detanbefales det at blodtrykket måles jevnlig på pasienter over 65 år.

Plutselig hjertestans

Etter markedsføring er det rapportert tilfeller av plutselig hjertestans hos pasienter som behandles med olanzapin. I en retrospektiv kohort observasjonsstudie var risikoen for antatt plutselig hjertestans hos pasienter behandlet med olanzapin omtrent to ganger risikoen for pasienter som ikke brukte antipsykotika. I studien var risikoen for olanzapin sammenlignbar med risikoen for atypiske antipsykotika, inkludert i en poolet analyse.

Pediatrisk populasjon

Olanzapin er ikke indisert til bruk i behandling av barn og ungdom. Studier på pasienter mellom 13 og 17 år viste forskjellige bivirkninger, inkludert vektøkning, endring i metabolske parametre og økte prolaktinnivåer (se pkt. 4.8 og 5.1).

Fenylalanin

Olazax tabletter inneholder aspartam, som er en kilde til fenylalanin.

Kan være skadelig for personer med fenylketonuri.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for ineraksjon

Interaksjonsstudier er kun utført på voksne.

Potensielle interaksjoner som påvirker Olanzapin

Ettersom olanzapin metaboliseres av CYP1A2, kan stoffer som spesifikt induserer eller hemmer dette isoenzymet påvirke farmakokinetikken til olanzapin.

Induksjon av CYP1A2

Metabolismen av olanzapin kan induseres av røyking og karbamazepin, som kan føre til redusert konsentrasjon av olanzapin. Det er kun observert mild til moderat økning i olanzapin clearance. Kliniske konsekvenser av dette er trolig begrenset, men klinisk monitorering anbefales og en økning av Olanzapindosen kan overveies om nødvendig (se pkt. 4.2).

Hemming av CYP1A2

Fluvoxamin, en spesifikk CYP1A2-hemmer, er vist å hemme metabolismen av olanzapin signifikant. Gjennomsnittlig økning i olanzapin Cmax etter fluvoxamininntak var 54 % hos kvinnelige ikke-røykere og 77 % hos mannlige røykere. Gjennomsnittlig økning i AUC for olanzapin var henholdsvis 52 % og 108 %.

En lavere startdose med olanzapin bør overveies hos pasienter som bruker fluvoxamin eller andre CYP1A2-hemmere som f. eks. ciprofloxacin.

En reduksjon i olanzapin -dosen bør overveies dersom det initieres behandling med en CYP1A2- hemmer.

Redusert biotilgjengelighet

Aktivt kull reduserer biotilgjengeligheten av oral olanzapin med 50 % - 60 % og bør derfor tas minst 2 timer før eller etter olanzapin.

Fluoxetin (en CYP2D6-hemmer), enkeltdoser av antacida (aluminium, magnesium) eller cimetidin er ikke funnet å påvirke farmakokinetikken til olanzapin signifikant.

Olanzapins potensielle påvirkning av andre legemidler

Olanzapin kan motvirke effekten av direkte eller indirekte dopaminagonister.

Olanzapin hemmer ikke de viktigste CYP450 isoenzymer in vitro (for eksempel 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Det ventes derfor ingen spesiell interaksjon som verifisert i in vivo studier hvor det ikke ble funnet hemming av metabolismen til følgende virkestoffer: trisykliske antidepressiva (representerer i hovedsak CYP2D6-veien), warfarin (CYP2C9), teofyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 og CYP2C19).

Olanzapin viste ingen interaksjon når det ble administrert sammen med litium eller biperiden.

Terapeutisk monitorering av valproatnivået i plasma tyder ikke på nødvendighet av å justere valproatdosering etter introduksjon av samtidig behandling med olanzapin.

Generell CNS- aktivitet

Det skal utvises forsiktighet hos pasienter som drikker alkohol eller som får legemidler som kan forårsake depresjon av sentralnervesystemet.

Samtidig bruk av olanzapin med anti-Parkinson legemidler hos pasienter med Parkinsons sykdom og demens anbefales ikke (se pkt. 4.4).

QTc-intervall

Det skal utvises forsiktighet hvis olanzapin administreres samtidig med legemidler kjent for å øke QTc-intervallet (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ingen adekvate eller velkontrollerte studier med gravide kvinner. Pasienter skal rådes til å informere lege hvis de blir gravide eller planlegger å bli gravide mens de får behandling med olanzapin. Siden erfaring med mennesker er begrenset skal olanzapin kun brukes under graviditet dersom potensielle fordeler rettferdiggjør den potensielle risiko for fosteret.

Nyfødte eksponert for antipsykotika (inkludert olanzapin) i løpet av tredje trimester av svangerskapet har risiko for å få bivirkninger, inkludert ekstrapyramidale og/eller seponeringssymptomer, som kan variere i alvorlighetsgrad og varighet etter fødsel. Det har vært rapporter om agitasjon, hypertoni, hypotoni, tremor, søvnighet, åndenød eller problemer med mattilførsel. Nyfødte bør derfor overvåkes nøye.

Amming

I en studie med ammende friske kvinner ble olanzapin skilt ut i brystmelk. Gjennomsnittlig eksponering (mg/kg) for barn ved steady state ble estimert til 1,8 % av morens olanzapin -dose.

Pasienter skal rådes til ikke å amme hvis de tar olanzapin.

Fertilitet

Effekter på fertilitet er ukjente (se pkt. 5.3 for preklinisk informasjon).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke utført studier på evnen til å kjøre og bruke maskiner. Ettersom olanzapin kan forårsake søvnighet og svimmelhet skal pasienter rådes til å utvise forsiktighet ved bruk av maskiner, inkludert motorkjøretøyer.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen Voksne

De hyppigst (sett i ≥ 1 % av pasientene) rapporterte bivirkninger assosiert med bruk av olanzapin i kliniske utprøvinger var somnolens, vektøkning, eosinofili, forhøyede prolaktin-, kolesterol-, glukose- og triglyseridnivåer (se pkt. 4.4), glukosuri, økt appetitt, svimmelhet, akatisi, parkinsonisme, leukopeni, nøytropeni (se pkt. 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotensjon, antikolinerge effekter, forbigående, asymptomatiske forhøyelser av leveraminotransferaser (se pkt. 4.4), utslett, asteni, utmattethet, feber, leddsmerter, økt alkalisk fosfatase, høy gamma glutamyltransferase, høy urinsyre, høy kreatinkinase og ødem.

Bivirkningstabell

Tabellen nedenfor viser bivirkninger og laboratorieundersøkelser observert fra spontanrapporter og kliniske studier. Bivirkningene vises med synkende alvorlighetsgrad innenfor hver frekvensgruppering. Frekvenskonvensjonen defineres som følger: Svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < /100), sjeldne (≥ 10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Svært vanlige

Vanlige

 

Mindre vanlige

Sjeldne

Ikke kjent

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

 

 

 

 

Eosinofili

 

 

Trombocytopeni11

 

 

Leukopeni10

 

 

 

 

 

Nøytropeni10

 

 

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

 

 

 

 

 

 

Hypersensitivitet1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoffskifte og ernæringsbetingede sykdommer

 

 

Vektøkning1

Forhøyede

 

Utvikling eller

 

 

 

kolesterolnivåer2,3

 

forverring av

Hypotermi12

 

 

Forhøyede

 

diabetes av og til

 

 

 

glukosenivåer 4

 

assosiert med

 

 

 

Forhøyede

 

ketoacidose eller

 

 

 

triglyseridnivåer 2,5

 

koma, inkludert

 

 

 

Glukosuri

 

enkelte fatale

 

 

 

Økt appetitt

 

tilfeller (se pkt

 

 

 

 

 

4.4)11

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

 

 

 

Somnolens

Svimmelhet

 

Krampeanfall

Malignt

 

 

Akatisi6

 

hvor det i de

neuroleptikasyndro

 

 

Parkinsonisme6

 

fleste tilfellene

m (se pkt. 4.4) 12

 

 

Dyskinesi6

 

var rapportert om

 

 

 

 

 

tidligere

Seponeringssympto

 

 

 

 

krampeanfall eller

 

 

 

 

risikofaktorer for

mer7, 12

 

 

 

 

krampeanfall11

 

 

 

 

 

Dystoni (inkludert

 

 

 

 

 

ufrivillige

 

 

 

 

 

øyebevegelser) 11

 

 

 

 

 

Tardiv dyskinesi11

 

 

 

 

 

Amnesi9

 

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Restless legs

 

 

Hjertesykdommer

 

 

 

 

 

Bradykardi

Ventrikulær

 

 

 

QTc-forlengelse

takykardi/fibrillasjo

 

 

 

(se pkt. 4.4)

n, plutselig død (se

 

 

 

 

pkt. 4.4) 11

 

Karsykdommer

 

 

 

Ortostatisk

 

Tromboembolism

 

 

hypotensjon10

 

e (inkludert

 

 

 

 

lunge-emboli og

 

 

 

 

dyp

 

 

 

 

venetrombose) (se

 

 

 

 

pkt. 4.4)

 

 

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

 

 

 

 

Epistakse9

 

 

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

 

Milde, forbigående

Abdominal

Pankreatitt11

 

 

antikolinerge effekter

distensjon9

 

 

 

inkludert

 

 

 

 

forstoppelse og

 

 

 

 

munntørrhet.

 

 

 

Sykdommer i lever og galleveier

 

 

 

 

Forbigående,

 

Hepatitt (inkludert

 

 

asymptomatiske

 

hepatocellulær,

 

 

forhøyelser av

 

kolestatisk eller

 

 

leveraminotransferas

 

blandet leverskade)

 

 

er (ALAT, ASAT),

 

 

 

 

 

 

 

særlig tidlig i

 

 

 

 

behandlingen (se

 

 

 

 

pkt.4.4)

 

 

 

Hud- og underhudssykdommer

 

 

 

 

Utslett

Fotosensibilitets-

 

Legemiddeli

 

 

reaksjon

 

ndusert

 

 

Alopesi

 

utslett med

 

 

 

 

eosinofili og

 

 

 

 

systemiske

 

 

 

 

symptomer

 

 

 

 

(DRESS)

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

 

 

 

Artralgi9

 

Rabdomyolyse11

 

Sykdommer i nyre og urinveier

 

 

 

 

 

Urininkontinens

 

 

 

 

Urinretensjon

 

 

 

 

Svekket

 

 

 

 

urinstrøm11

 

 

Graviditet, puerperale og perinatale lidelser

 

 

 

 

 

 

Seponeringss

 

 

 

 

ymptomer

 

 

 

 

hos nyfødte

 

 

 

 

(se pkt. 4.6)

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

 

 

 

Erektil dysfunksjon

Amenoré

Priapisme12

 

 

hos menn

Brystforstørrelse

 

 

 

Redusert libido hos

Galaktoré hos

 

 

 

menn og kvinner

kvinner

 

 

Gynekomasti/

brystforstørrelse hos menn

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Asteni

Utmattethet Ødem Feber10

Undersøkelser

Forhøyede

Forhøyet alkalisk

 

 

plasmaprolaktinn

fosfatase10

Forhøyet total

 

ivåer8

Høy

bilirubin

 

 

kreatinfosfokinase11

 

 

 

Høy Gamma

 

 

 

glutamyltransferase10

 

 

 

Høy urinsyre10

 

 

 

 

 

 

1Det ble observert klinisk signifikant vektøkning i alle baseline Body Mass Index (BMI)- kategorier. Etter kortsiktig behandling (median varighet 47 dager) var en vektøkning på ≥ 7 % av baseline kroppsvekt var svært vanlig (22,2 %), ≥ 15 % var vanlig (4,2 %) og ≥ 25 % var mindre vanlig

(0,8 %). Pasienter som la på seg ≥ 7 %, ≥ 15 % og ≥ 25 % av baseline kroppsvekt ved langtidseksponering (minst 48 uker) var svært vanlig (henholdsvis ≥ 64,4 %, 31,7 % og 12,3 %).

2Gjennomsnittlig økning i fastende lipidverdier (total kolesterol, LDL kolesterol og triglycerider) var høyere hos pasienter uten bevis på lipid dysregulering ved baseline.

3Observert for fastende normale nivåer ved baseline (< 5,17 mmol/l) som økte til høye verdier

(≥ 6,2 mmol/l). Endringer i totale fastende kolesterolnivåer fra grensetilfeller ved baseline (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) til høye (≥ 6,2 mmol/l) var svært vanlige.

4 Observert for fastende normale nivåer ved baseline (< 5,56 mmol/l) som økte til høye verdier

(≥ 7 mmol/l). Endringer i fastende glukose fra grensetilfeller ved baseline (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) til høye verdier (≥ 7 mmol/l) var svært vanlige.

5Observert for fastende normale nivåer ved baseline (< 1,69 mmol/l) som økte til høye verdier (≥ 2,26 mmol/l). Endringer i fastende triglycerider fra grensetilfeller ved baseline

(≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) til høye (≥ 2,26 mmol/l) var svært vanlige.

6I kliniske studier var insidensen av parkinsonisme og dystoni hos pasienter som fikk behandling med olanzapin numerisk høyere, men ikke statistisk signifikant forskjellig fra placebo. Olanzapin - behandlede pasienter hadde lavere forekomst av parkinsonisme, akatisi og dystoni sammenlignet med titrerte doser av haloperidol. I fravær av detaljerte opplysninger om tidligere individuelle akutte og tardive ekstrapyramidiale bevegelsesforstyrrelser, kan det per i dag ikke konkluderes at olanzapin forårsaker mindre tardiv dyskinesi og/eller andre tardive ekstrapyramidale syndromer.

7Akutte symptomer som svetting, søvnløshet, tremor, kvalme og brekninger er rapportert ved plutselig seponering av olanzapin.

8I kliniske studier på opptil 12 uker, oversteg plasmaprolaktinnivået den øvre grensen for normalområdet hos omtrent 30 % av pasientene som ble behandlet med olanzapin og hadde normal baseline prolaktinverdi. Majoriteten av disse pasientene hadde en mild økning og ble værende under to ganger øvre granse av normalverdien.

9Bivirkning identifisert fra kliniske studier i Olanzapin integrerte database.

10Som vurdert fra målte verdier fra kliniske studier i Olanzapin integrerte database.

11Bivirkning identifisert fra spontanrapportering etter markedsføring hvor frekvensen er bestemt ved å benytte Olanzapin integrerte database.

12Bivirkning identifisert fra spontanrapportering etter markedsføring med en frekvens som er estimert av det øvre sjiktet av 95% konfidensintervallet ved å benytte Olanzapin integrerte database.

Langtidseksponering (minst 48 uker)

Andelen av pasienter som hadde uønskede, klinisk signifikante endringer i vektøkning, glukose, total/LDL/HDL kolesterol eller triglycerider økte over tid. Hos voksne pasienter som fullførte 9-12 måneder med terapi sakket økningsgraden i gjennomsnittlig blodsukker etter ca. 6 måneder.

Ytterligere informasjon om spesielle pasientpopulasjoner

I kliniske studier med demente eldre pasienter, var olanzapinbehandling assosiert med høyere mortalitet og hyppigere forekomst av cerebrovaskulære bivirkninger, sammenlignet med placebo (se pkt. 4.4). Svært vanlige bivirkninger ved bruk av olanzapin i denne pasientgruppen var unormal gange og fall. Vanlige observasjoner var lungebetennelse, forhøyet kroppstemperatur, letargi, erytem, synshallusinasjoner og urininkontinens.

I kliniske studier med pasienter med legemiddelindusert (dopaminagonist) psykose forbundet med Parkinsons sykdom, var rapporter om en forverring av Parkinsonrelaterte symptomer og hallusinasjoner svært vanlige og hyppigere enn ved placebo.

I en klinisk utprøving med pasienter med bipolar mani resulterte kombinasjonsbehandling med valproat og olanzapin i en nøytropeni-insidens på 4,1 %. En potensiell medvirkende faktor kan være høyt valproatnivå i plasma. Olanzapin administrert med litium eller valproat førte til økte verdier

(≥ 10 %) av tremor, munntørrhet, økt appetitt og vektøkning. Taleforstyrrelser ble også rapportert som vanlige.

Under behandling med olanzapin i kombinasjon med litium eller divalproex forekom det en økning i kroppsvekt fra baseline på ≥ 7 % hos 17,4 % av pasienter som fikk akutt behandling (opptil 6 uker).

Langtidsbehandling (opptil 12 måneder) med olanzapin for forebygging av tilbakefall hos pasienter med bipolar lidelse var forbundet med en økning på ≥7 % i baseline kroppsvekt hos 39,9 % av pasienter.

Pediatrisk populasjon

Olanzapin er ikke indisert til behandling av barn og ungdom under 18 år.

Selv om det ikke er utført kliniske studier utformet for å sammenligne ungdom med voksne, er data fra studier på ungdom sammenlignet med data fra studier på voksne pasienter.

Følgende tabell oppsummerer bivirkninger som ble rapportert med større hyppighet hos ungdomspasienter (13-17 år) enn hos voksne pasienter, eller bivirkninger kun identifisert i kortsiktige kliniske studier på ungdomspasienter.

Klinisk signifikant vektøkning (≥ 7 %) later til å forekomme med større hyppighet hos ungdomspopulasjonen sammenlignet med voksne med lignende eksponering. Omfanget av vektøkningen og andelen av ungdomspasienter som hadde klinisk signifikant vektøkning var større ved langtids- (minst 24 uker) enn ved korttidseksponering.

Bivirkningene vises med synkende alvorlighetsgrad innenfor hver frekvensgruppering. Frekvenskonvensjonen defineres som følger: Svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10).

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Svært vanlige: Vektøkning13, forhøyede triglyseridnivåer14, økt appetitt.

Vanlige: Forhøyede kolesterolnivåer15

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige: Sedasjon (inkludert: hypersomni, letargi, somnolens).

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige: Munntørrhet

Sykdommer i lever og galleveier

Svært vanlige: Økninger av leveraminotransferaser (ALAT/ASAT; se pkt. 4.4).

Undersøkelser

Svært vanlige: Redusert total bilirubin, økt GGT, forhøyede plasmaprolaktinnivåer16.

13Ved korttidsbehandling (median varighet 22 dager) var vektøkning ≥ 7 % fra baseline kroppsvekt (kg) var svært vanlig (40,6 %), ≥ 15 % fra baseline kroppsvekt var vanlig (7,1 %) og ≥ 25 % var vanlig (2,5 %). Ved langtidseksponering (minst 24 uker) økte baselinevekt hos ungdom ≥ 7 % for 89,4 %, ≥ 15 % for 55,3 % og 29,1 % for ≥ 25 %. Hos ungdomspasientene var vektøkning størst hos pasienter som var overvektige eller fete ved baseline.

14Observert for fastende normalverdier ved baseline (< 1,016 mmol/l) som økte til høye verdier

(≥ 1,467 mmol/l) og forandringer i fastende triglyserider fra borderline ved baseline (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) til høye verdier (≥ 1,467 mmol/l).

15Forandringer i fastende totalkolesterolverdier fra normale ved baseline (< 4,39 mmol/l) til høye verdier (≥ 5,17 mmol/l) var vanlig observasjon. Forandringer i fastende totalkolesterolverdier fra borderline ved baseline (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) til høye verdier (≥ 5,17 mmol/l) var svært vanlig.

16Forhøyede plasmaprolaktinnivåer ble rapportert hos47,4 % av ungdomspasientene.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V

4.9Overdosering

Tegn og symptomer

Svært vanlige symptomer ved overdosering (forekomst > 10 %) inkluderer takykardi, agitatasjon/ aggresjon, dysartri, forskjellige ekstrapyramidale symptomer, og nedsatt bevissthetsnivå varierende fra sedasjon til koma.

Andre medisinsk signifikante følger av overdosering er delirium, konvulsjon, koma, mulig nevroleptisk malignt syndrom, respirasjonshemming, aspirasjon, hypertensjon eller hypotensjon, hjertearytmi (< 2 % av overdosetilfeller) og kardiopulmonal stans. Det er rapportert om dødelig utgang ved akutte overdoser så lave som 450 mg, men det er også rapportert overlevelse etter akutt overdosering med ca. 2 g oral olanzapin.

Behandling

Det finnes ngen spesifikk antidot for olanzapin. Induksjon av emese anbefales ikke. Standard Prosedyrer for behandling av overdose kan være indisert (dvs. ventrikkelskylling, administrasjon av aktivt kull). Samtidig administrasjon av aktivt kull har vist seg å redusere den orale biotilgjengelighet av olanzapin med mellom 50 og 60 %.

Symptomatisk behandling og monitorering av vitale funksjoner skal startes uavhengig av klinisk status, inkludert behandling av hypotensjon og sirkulasjonssvikt og opprettholdelse av åpne luftveier.

Bruk ikke epinefrin, dopamin eller andre sympatomimetiske midler bed beta-agonist aktivitet da beta- stimulering kan forverre hypotensjon.

Kardiovaskulær monitorering er nødvendig for å avdekke mulige arytmier. Tett medisinsk oppfølging og monitorering skal fortsette til pasienten kommer seg igjen.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: psykoleptika, diazepiner, oksazepiner, tiazepiner og oksepiner, ATC- kode: N05A H03

Farmakodynamiske effekter

Olanzapin er et antipsykotisk, antimanisk og stemningsstabiliserende legemiddel som viser en bred farmakologisk profil på tvers av en rekke reseptorsystemer.

I prekliniske studier viste olanzapin et spekter av reseptoraffinitet (Ki < 100 nM) for serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5; kolinerge muskarinreseptorer M1-M5;

α1 adrenerge reseptorer og histamin H1 reseptorer.

Dyreatferdsstudier med olanzapin indikerte 5HT, dopamin- og kolinerg-antagonisme i overensstemmelse med reseptorbindingsprofilen.

Olanzapin viste større affinitet til serotonin 5HT2 enn til dopamin D2 reseptorer in vitro og større 5HT2-aktivitet enn D2-aktivitet in vivo.

Elektrofysiologiske studier viste at olanzapin selektivt reduserte aktiviteten i de mesolimbiske (A10) dopaminerge neuroner mens den kun hadde liten effekt på de striatale (A9) banene involvert i motorisk funksjon.

Olanzapin reduserte en betinget unnvikelsesrespons (conditioned avoidance response), en test som indikerer antipsykotisk aktivitet, ved lavere doser enn dem som utløser katalepsi, en effekt som indikerer motoriske bivirkninger. I motsetning til visse andre antipsykotika, øker olanzapin responsen i en ”angstdrepende” test.

I en peroral enkeltdose (10 mg) positron emisjons tomografi (PET) studie med friske frivillige, bandt olanzapin seg til flere 5HT2A –reseptorer enn til dopamin D2-reseptorer.

I tillegg avslørte en såkalt Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT)-undersøkelse av schizofrene pasienter at pasienter som responderte på olanzapin hadde lavere striatal D2 bindingsgrad enn visse andre pasienter som responderte på antipsykotika og risperidon, mens den var sammenlignbar med pasienter som responderte på klozapin.

Klinisk effekt

I to av to placebo- og to av tre kontrollerte komparative studier med over 2900 schizofrene pasienter med både positive og negative symptomer, ble olanzapin forbundet med statistisk signifikante større forbedringer av både negative og positive symptomer.

I en multinasjonal, dobbeltblind komparativ studie av schizofreni, schizoaffektive og relaterte sykdommer med over 1481 pasienter med varierende grad av assosierte depressive symptomer (baseline gjennomsnitt på 16,6 på Montgomery-Åsberg graderingsskala for depresjon -MADRS), viste

en prospektiv sekundær analyse av endringer i skår fra baseline til endepunkt en statistisk signifikant forbedring av sykdommen (p= 0,001) i favør av olanzapin (- 6,0) vs. haloperidol (- 3,1). Hos pasienter med maniske eller blandede episoder av bipolar lidelse viste olanzapin en overlegen effekt i forhold til placebo og valproat seminatrium (divalproex) med hensyn til en reduksjon i maniske symptomer over 3 uker. Olanzapin viste også sammenlignbar effekt med haloperidol hva angår andelen av pasienter med symptomatisk remisjon fra mani og depresjon etter 6 og 12 uker.

I en kombinasjonsstudie på pasienter behandlet med litium eller valproat i minimum 2 uker, resulterte tillegg av olanzapin 10 mg (kombinert med litium eller valproat) i en større reduksjon av manisymptomer enn litium eller valproat monoterapi etter 6 uker.

I en 12-måneders tilbakefallsforebyggende studie av pasienter stabilisert på olanzapin i manisk episode og deretter randomisert til olanzapin eller placebo, viste olanzapin statistisk signifikant overlegenhet overfor placebo for det primære endepunkt for bipolart tilbakefall. OLANZAPIN viste også statistisk signifikant fordel fremfor placebo når det gjaldt forebygging av tilbakefall til mani eller depresjon.

I en annen 12-måneders tilbakefallsforebyggende studie hos pasienter i manisk episode som var stabilisert ved en kombinasjon av olanzapin og litium og deretter randomisert til olanzapin eller litium alene, var olanzapin statistisk ikke underlegen litium for primært endepunkt for bipolart tilbakefall (olanzapin 30,0 %, litium 38,3 %; p = 0,055).

I en 18-måneders kombinasjonsbehandlingsstudie pasienter med maniske eller blandingsepisoder som var stabilisert på olanzapin pluss en stemningsstabilisator (litium eller valproat), var langsiktig behandling med olanzapin i kombinasjon med litium eller valproat ikke statistisk signifikant overlegen til litium eller valproat alene når det gjaldt utsettelse av bipolart tilbakefall, definert i overensstemmelse med syndromkriterier (diagnostiske).

Pediatrisk populasjon

Kontrollerte effektdataErfaringen hos ungdommer (alderen 13 til 17 år) er begrenset til korttidsstudier effektdata ved schizofreni (6 uker) og mani assosiert med bipolar I-lidelse (3 uker), som omfattet færre enn 200 ungdommer. Olanzapin ble brukt som en fleksibel dose som startet på 2,5 og som strakk seg opp til 20 mg/dag. I løpet av behandlingen med olanzapin, ungdommene la på seg signifikant mer enn voksne. Omfanget av forandringer i fastende totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglyserider og prolaktin (se pkt. 4.4 og 4.8) var større blant ungdommer enn hos voksne. Det foreligger ikke kontrollerte data vedrørende opprettholdelse av effekt og begrensede dataeller vedrørende langtids sikkerhet (se pkt. 4.4 og 4.8). Informasjon om langtidssikkerhet er primært begrenset til åpne, ikkeu- kontrollerte data.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Olanzapin absorberes godt etter peroral administrasjon og oppnår maksimal plasmakonsentrasjon innen 5 – 8 timer. Absorpsjonen påvikes ikke av matinntak. Absolutt biotilgjengelighet relativ til intravenøs administrasjon er ikke fastsatt.

Distribusjon

Olanzapins plasmaproteinbinding var cirka 93 % i konsentrasjonsintervallet fra cirka 7 til cirka1000 ng/ml. Olanzapin er hovedsakelig bundet til albumin og α1-surt-glykoprotein.

Biotransformasjon

Olanzapin metaboliseres i leveren via konjugering og oksidering. Hovedmetabolitten i sirkulasjonen er 10-N-glukuronid, som ikke passerer blod-hjernebarrieren. Cytokrom P450-CYP1A2 og P450-CYP2D6 bidrar til dannelse av N-desmetyl og 2-hydroksymetyl metabolittene, som begge viste signifikant mindre farmakologisk aktivitet in vivo enn olanzapin i dyrestudier. Den dominerende farmakologiske aktivitet stammer fra uomdannet olanzapin.

Eliminasjon

Gjennomsnittlig terminal eliminasjonshalveringstid av olanzapin administrert til friske forsøkspersoner varierte avhengig av alder og kjønn.

Hos friske eldre (65 år og over) vs. yngre forsøkspersoner var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid forlenget (51,8 vs. 33,8 timer) og clearance var redusert (17,5 vs. 18,2 l/t). Farmakokinetisk variasjon observert hos eldre ligger innenfor området observert hos yngre pasienter. Av 44 pasienter med schizofreni > år 65var dosering mellom 5 og 20 mg per dag ikke forbundet med noen klare forskjeller i bivirkningsprofil.

Hos kvinnelige versus mannlige forsøkspersoner var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid noe forlenget (36,7 versus 32,3 timer) og clearance redusert (18,9 versus 27,3 l/t). Olanzapin (5-20 mg) viste imidlertid en sammenlignbar sikkerhetsprofil hos kvinnelige (n = 467) som hos mannlige

(n = 869) pasienter.

Nedsatt nyrefunksjon

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance < 10 ml/min) versus friske personer var det ingen signifikant forskjell i gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid (37,7 versus 32,4 timer) eller clearance (21,2 versus 25,0 l/t). En masse-balanse studie viste at ca. 57 % av radiomerket olanzapin ble gjenfunnet i urin, hovedsakelig som metabolitter.

Røykere

Hos røykende forsøkspersoner med lett nedsatt leverfunksjon var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid (39,3 timer) forlenget, og clearance (18,0 l/t) redusert sammenlignet med friske, ikke-røykende personer (henholdsvis 48,8 timer og 14,1 l/timer).

Hos ikke-røykende versus røykende forsøkspersoner (menn og kvinner) var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid forlenget (38,6 versus 30,4 timer) og clearance redusert (18,6 versus 27,7 l/t).

Plasma clearance av olanzapin er lavere hos eldre enn hos yngre personer, hos kvinner versus menn og hos ikke-røykere versus røykere. Betydningen av alder, kjønn og røyking på clearance og halveringstid av olanzapin er imidlertid liten sammenlignet med den generelle variasjonen mellom individer.

I en studie med kaukasiske, japanske og kinesiske forsøkspersoner var det ingen forskjeller i farmakokinetiske parametre mellom de tre populasjonene.

Pediatrisk populasjon

Ungdom (13 - 17 år): Farmakokinetikken til olanzapin er lignende mellom ungdom og voksne. I kliniske studier var gjennomsnittlig eksponering av olanzapin ca. 27 % høyere hos ungdom. Demografiske forskjeller mellom ungdom og voksne er blant annet lavere gjennomsnittlig kroppsvekt, og færre av ungdommene var røykere. Det er mulig at slike faktorer bidrar til høyere gjennomsnittlig eksponering hos ungdom.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Akutt (enkeltdose) toksisitet

Tegn på oral toksisitet hos gnagere var karakteristisk for potente nevroleptika: hypoaktivitet, koma, tremor, kloniske kramper, spyttsekresjon og hemmet vektøkning. Mediane letale doser var ca. 210 mg/kg (mus) og 175 mg/kg (rotter).

Hunder tolererte perorale enkeltdoser på opp til 100 mg/kg uten mortalitet. Kliniske tegn inkluderte sedasjon, ataksi, tremor, økt hjertefrekvens, anstrengt respirasjon, miose og anoreksi. Hos aper førte

perorale enkeltdoser på opp til100 mg/kg til utmattelse og høyere doser medførte halvt bevisstløs tilstand.

Gjentatt-dose toksisitet

I studier med opp til 3 måneders varighet på mus og på opp til 1 år på rotter og hunder, var de dominerende effekter CNS-depresjon, antikolinerge effekter, og perifere hematologiske forstyrrelser. Det ble utviklet toleranse overfor CNS-depresjon. Vekstparametre var lavere ved høye doser. Reversible virkninger i overensstemmelse med forhøyet prolaktin hos rotter omfattet redusert vekt av ovarier og uterus og morfologiske endringer i vaginalt epitel og melkekjertler.

Hematologisk toksisitet

Påvirkning av hematologiske parametre ble observert i hver dyreart, inkludert doseavhengig reduksjon av sirkulerende leukocytter hos mus og ikke-spesifikk reduksjon av sirkulerende leukocytter hos rotter. Det ble imidlertid ikke funnet tegn på benmargstoksisitet.

Reversibel neutropeni, trombocytopeni eller anemi ble utviklet hos noen hunder som fikk 8 eller

10 mg/kg/dag (total olanzapin eksponering [AUC] er 12-15 ganger større enn hos mennesker som en 12 mg dose). Hos hunder med cytopeni var det ingen bivirkninger på stamceller og prolifererende celler i benmargen.

Reproduktiv toksisitet:

Olanzapin hadde ingen teratogen effekt. Sedasjon påvirket parringsevnen hos hannrotter. Brunstperioder ble påvirket ved doser på 1,1 mg/kg (3 ganger maksimal human dose) og reproduksjonsparametre ble påvirket hos rotter som fikk 3 mg/kg (9 ganger maksimal human dose).

Hos avkommet til rotter som hadde fått olanzapin ble det observert forsinkelser i fosterutvikling og forbigående nedsatt aktivitetsnivå.

Mutagenitet

Olanzapin var ikke mutagent eller klastogent i en rekke standardtester som omfattet Bakterielle mutasjonstester og tester på pattedyr in vitro og in vivo.

Karsinogenitet

På grunnlag av resultater fra studier på mus og rotter ble det konkludert at olanzapin ikke er karsinogent.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Mannitol E 421

Mikrokrystallinsk cellulose

Aspartam E 951

Krysspovidon

Magnesiumstearat

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

30 måneder

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30°C

6.5Emballasje (type og innhold)

Aluminium/aluminium blisterpakninger i esker på 28, 56 tabletter per eske.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4

Tsjekkia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/597/001

EU/1/09/597/006

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 11 Desember 2009

Dato for siste fornyelse: 22 August 2014

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Olazax 7,5 mg tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver tablett inneholder 7,5 mg olanzapin..

Hjelpestoff med kjent effekt: Hver tablett inneholder 0,35 mg aspartame.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Tablett

Gule, runde, flate tabletter med skråkant og merket med ‘C’ på den ene siden

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Voksne

Olanzapin er indisert ved behandling av schizofreni.

Olanzapin opprettholder effektivt klinisk bedring ved vedlikeholdsbehandling hos pasienter som innledningsvis har vist behandlingsrespons.

Olanzapin er indisert ved behandling av moderat til alvorlig manisk episode. Olanzapin er indisert til forebygging av tilbakefall hos pasienter med bipolar lidelse som har vist respons på behandling med olanzapin i manisk fase (se pkt. 5.1).

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Voksne

Schizofreni:

Anbefalt startdose for olanzapin er10 mg/dag.

Manisk episode:

Startdose er 15 mg gitt som én enkel daglig dose ved monoterapi eller 10 mg daglig ved kombinasjonsterapi (se pkt.5.1).

Forebygging av tilbakefall ved bipolar lidelse:

Anbefalt startdose er 10 mg/dag.

Hos pasienter som har fått olanzapin for behandling av manisk episode fortsettes behandling for forebygging av tilbakefall med samme dosering. Hvis en ny manisk, blandet eller depressiv episode oppstår, bør behandling med olanzapin fortsette (med dosejustering etter behov), med tilleggsbehandling for behandling av sinnsstemningssymptomer, som klinisk indisert.

Under behandling for schizofreni, manisk episode og forebygging av tilbakefall ved bipolar lidelse kan den daglige dosen deretter justeres basert på individuell klinisk status innenfor området

5-20 mg/dag. En økning av dosen utover den anbefalte startdosen tilrådes kun etter relevant klinisk revurdering og bør generelt ikke skje i intervaller på mindre enn 24 timer.

Olanzapin kan gis uten hensyn til måltider ettersom absorpsjonen ikke påvirkes av matinntak. En gradvis dosereduksjon bør vurderes ved seponering av olanzapin.

Spesielle populasjoner

Eldre pasienter

En lavere startdose (5 mg/dag) er ikke rutinemessig indisert, men bør vurderes til pasienter som er 65 år eller eldre, dersom kliniske funn tilsier det (se pkt. 4.4).

Pasienter med nedsatt nyre- og/eller leverfunksjon

En lavere startdose (5 mg) bør overveies til disse pasientene. Ved tilfeller av moderat leverinsuffisiens (cirrhose, Child-Pugh klasse A eller B) bør startdosen være 5 mg og kun økes med forsiktighet.

Røykere

Det er ikke nødvendig med rutinemessig endring av startdosen og doseringsområdet hos ikke-røykere i forhold til røykere. Røyking kan indusere metabolismen av olanzapin. Klinisk oppfølging er anbefalt og en økning i olanzapindose kan vurderes hvis det er nødvendig (se pkt. 4.5).

Når mer enn én parameter som kan føre til langsommere metabolisme er tilstede (kvinner, eldre, ikke- røykere), bør man vurdere å redusere startdosen. Opptrapping av dosen, når indisert, bør utføres med forsiktighet hos slike pasienter.

(Se pkt. 4.5 og 5.2.)

Pediatrisk populasjon

Olanzapin anbefales ikke til barn og ungdom under 18 år pga manglende data vedrørende sikkerhet og effekt. Større andel av vektøkning, lipid- og prolaktinendringer er rapportert i korttidsstudier hos ungdom enn i studier hos voksne pasienter (se pkt.4.4, 4.8, 5.1 og 5.2).

4.3 Kontraindikasjoner

Pasienter med kjent hypersensitivitet overfor virkestoffet eller et eller flere av innholdsstoffene listet opp i pkt. 6.1. Pasienter med kjent risiko for trangvinklet glaukom.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Ved antipsykotisk behandling kan forbedringer i pasientenes kliniske tilstand ta fra flere dager til noen uker. Pasienter skal monitoreres nøye i denne perioden.

Demensrelatert psykose og/eller adferdsforstyrrelser

Olanzapin anbefales ikke brukt hospasienter med demensrelatert psykose og/eller adferdsforstyrrelser p.g.a. økt mortalitet og risiko for cerebrovaskulære insult.

I placebokontrollerte kliniske studier (6-12 ukers varighet) av eldre pasienter (gjennomsnittsalder 78 år) med demensrelatert psykose og/eller adferdsforstyrrelser var det en dobling i mortalitet hos pasienter behandlet med olanzapin sammenlignet med pasienter behandlet med placebo (henholdsvis

3,5 % og 1,5 %). Denne økte mortaliteten var ikke forbundet med dosen av olanzapin (gjennomsnittlig daglig dose 4,4 mg) eller behandlingens varighet. Risikofaktorer som kan predisponere denne pasientgruppen for økt mortalitet er blant annet alder > 65 år, dysfagi, sedasjon, feilernæring og dehydrering, lungesykdommer (f. eks. pneumoni, med eller uten aspirasjon), eller samtidig bruk av benzodiazepiner. Det var imidlertid flere dødsfall blant pasienter som fikk behandling med olanzapin enn i placebogruppen, uavhengig av disse risikofaktorer.

I de samme kliniske studier ble det rapportert cerebrovaskulære uønskede hendelser (cerebrovascular adverse events, CVAE, f. eks. slag, transitorisk iskemisk anfall) inkludert dødsfall. Det var en tredobbel forekomst i CVAE hos pasienter behandlet med olanzapin sammenlignet med pasienter behandlet med placebo (henholdsvis 1,3 % versus 0,4 %). Alle olanzapin - og placebobehandlede pasienter som opplevde en cerebrovaskulær uønsket hendelse hadde pre-eksisterende risikofaktorer.

Aldersgruppen > 75 år og vaskulær/blandet demens ble funnet å være risikofaktorer for CVAE i forbindelse med Olanzapinbehandling. Effekten av olanzapin ble ikke fastsatt i disse studiene.

Parkinsons sykdom

Bruk av olanzapin anbefales ikke i behandling av dopaminassosiert psykose hos pasienter med Parkinsons sykdom.

I kliniske studier ble forverring av Parkinsonrelaterte symptomer og hallusinasjoner rapportert som svært vanlige og oftere enn med placebo (se pkt. 4.8), og olanzapin var ikke mer effektiv enn placebo i behandling av psykotiske symptomer.

I disse studiene ble pasientene innledningsvis stabilisert på laveste effektive dose av anti-Parkinson legemidler (dopaminagonist) og forble på samme anti-Parkinson produkter og doser gjennom hele studien. Startdosen av olanzapin var 2,5 mg/dag, titrert til maksimalt 15 mg/dag etter utprøverens skjønn.

Nevroleptisk malignt syndrom (NMS)

NMS er en potensielt livstruende sykdom forbundet med antipsykotiske legemidler. Sjeldne tilfeller rapportert som NMS er også mottatt i forbindelse med olanzapin.

Kliniske manifestasjoner av NMS er hyperpyreksi, stive muskler, endret mental status og tegn på autonom ustabilitet (uregelmessig puls eller blodtrykk, takykardi, diaforese og hjertearytmi). Ytterligere tegn kan være forhøyet kreatinfosfokinase, myoglobinuri (rabdomyolyse) og akutt nyresvikt.

Hvis en pasient utvikler tegn og symptomer som tyder på NMS eller får uforklarlig høy feber uten ytterligere kliniske manifestasjoner av NMS, må alle antipsykotika, inkludert olanzapin seponeres.

Hyperglykemi og diabetes

Hyperglykemi og/eller utvikling eller forverring av diabetes, av og til assosiert med ketoacidose eller koma, inkludert enkelte fatale tilfeller, er rapportert mindre vanlig (se pkt 4.8). I enkelte tilfeller er det rapportert en forutgående økning i kroppsvekt, noe som kan være en predisponerende faktor.

Hensiktsmessig klinisk monitorering tilrådes, i overensstemmelse med etablerte retningslinjer for antipsykotika f.eks. blodsukkermåling ved oppstart, 12 uker etter olanzapin behandlingsstart og deretter årlig. Pasienter som behandles med antipsykotika, inkludert ZYPREXA, bør observeres for tegn og symptomer på hyperglykemi (som polydipsi, polyuri, polyfagi og svakhet) og diabetikere eller pasienter med risikofaktorer for utvikling av diabetes mellitus bør kontrolleres regelmessig for forverring av glukosekontroll. Vekt bør kontrolleres regelmessig f.eks. ved oppstart, 4, 8 og 12 uker etter olanzapin behandlingsstart og deretter hvert kvartal.

Lipidendringer

Uønskede lipidendringer er observert hos Olanzapinbehandlede pasienter i placebo-kontrollerte kliniske studier (se pkt. 4.8). Lipidendringer skal behandles ettersom klinisk relevant, spesielt hos dyslipidemiske pasienter med risikofaktorer for utvikling av lipidsykdommer Pasienter som får behandling med antipsykotika, inkludert olanzapin, skal regelmessig monitoreres i overensstemmelse med etablerte retningslinjer for antipsykotika f.eks. ved oppstart, 12 uker etter olanzapin behandlingsstart og deretter hvert 5. år.

Antikolinerg aktivitet

Selv om olanzapin viste antikolinerg aktivitet in vitro, viste erfaringer fra kliniske studier lav forekomst av relaterte hendelser. Klinisk erfaring med olanzapin til pasienter med andre samtidige sykdommer er imidlertid begrenset, og det tilrådes forsiktighet ved forskrivning til pasienter med prostatahypertrofi eller paralytisk ileus og beslektede sykdommer.

Leverfunksjon

Forbigående asymptomatiske økninger i leveraminotransferaser, alaninaminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase (ASAT) har vært en vanlig observasjon, spesielt på tidlig tidspunkt i behandlingen.

Det bør utvises forsiktighet og nøye oppfølging igangsettes hos pasienter med forhøyet ALAT og/eller ASAT, hos pasienter med tegn og symptomer på nedsatt leverfunksjon, hos pasienter med tilstander forbundet med begrenset leverfunksjon og hos pasienter som behandles med potensielt hepatotoksiske legemidler.

Ved en eventuell hepaitt-diagnose (inkludert hepatocellulær, kolestatisk eller blandet leverskade) skal behandling med olanzapin seponeres.

Neutropeni

Det bør utvises forsiktighet hos pasienter med lavt leukocytt- og/eller neutrofiltall uansett årsak, hos pasienter som får legemidler kjent for å forårsake neutropeni, hos pasienter med tidligere legemiddelindusert benmargssuppresjon forårsaket av samtidig sykdom, strålebehandling eller cellegift og hos pasienter med hypereosinofile tilstander eller myeloproliferativ sykdom.

Neutropeni er vanlig rapportert når olanzapin og valproat administreres samtidig (se pkt. 4.8).

Avslutning av behandling

Akutte symptomer som svetting, søvnløshet, skjelving, uro, kvalme eller oppkast er rapportert i sjeldne tilfeller (≥0,01 % og <0,1 %) ved brå seponering av olanzapin.

QT-intervall

I kliniske studier hos pasienter behandlet med olanzapin var QTc-forlengelse av klinisk betydning

(Fridericia QT korreksjon [QTcF] ≥ 500 millisekunder [msek]på noe tidspunkt etter baseline hos pasienter med baseline QTcF < 500 msek) mindre vanlig (0,1 % - 1 %). Det var ingen signifikante forskjeller i relaterte hjerte-episoder sammenlignet med placebo. Man skal man likevel utvise forsiktighet når olanzapin forskrives sammen med legemidler som er kjent for å øke QTc-intervallet, spesielt hos eldre, hos pasienter med medfødt forlenget QT-syndrom, kongestiv hjertesvikt, hjertehypertrofi, hypokalemi eller hypomagnesemi.

Tromboembolisme

Sammenfallende venøs tromboembolisme (VTE) og olanzapinbehandling er mindre vanlig (≥ 0,1 % og < 1 %), rapportert. Årsakssammenheng mellom forekomst av venøs tromboembolisme og behandling med olanzapin er ikke fastsatt. Ettersom pasienter med schizofreni ofte har ervervede risikofaktorer for venøs tromboembolisme skal imidlertid alle mulige risikofaktorer for venøs tromboembolisme identifiseres og forebyggende tiltak iverksettes.

Generell CNS-aktivitet

Ettersom olanzapin har en primær effekt på sentralnervesystemet skal det utvises forsiktighet når den brukes i kombinasjon med andre sentralt virkende legemidler og alkohol. Fordi olanzapin viser dopaminantagonisme in vitro, kan olanzapin hemme effekten av direkte og indirekte dopaminagonister.

Kramper

Olanzapin bør brukes med forsiktighet hos pasienter med tidligere krampeanfall, eller som er utsatt for faktorer som kan nedsette krampeterskelen. Krampeanfall er rapportert som mindre vanlig hos pasienter som behandles med olanzapin. I de fleste av disse tilfellene var tidligere krampeanfall eller risikofaktorer for krampeanfall rapportert.

Tardiv dyskinesi

I sammenlignende studier på opp til ett års varighet var olanzapin forbundet med en statistisk signifikant lavere forekomst av behandlingsrelatert dyskinesi. Risikoen for tardiv dyskinesi øker

imidlertid ved langtidseksponering. Dersom det forekommer tegn og symptomer på tardiv dyskinesi hos pasienter som bruker olanzapin bør dosereduksjon eller seponering overveies. Disse symptomene kan midlertidig forverres eller endog oppstå etter avsluttet behandling.

Postural hypotensjon

Postural hypotensjon ble i enkelte tilfeller observert hos eldre i kliniske studier med olanzapin. Det anbefales det at blodtrykket måles jevnlig på pasienter over 65 år.

Plutselig hjertestans

Etter markedsføring er det rapportert tilfeller av plutselig hjertestans hos pasienter som behandles med olanzapin. I en retrospektiv kohort observasjonsstudie var risikoen for antatt plutselig hjertestans hos pasienter behandlet med olanzapin omtrent to ganger risikoen for pasienter som ikke brukte antipsykotika. I studien var risikoen for olanzapin sammenlignbar med risikoen for atypiske antipsykotika, inkludert i en poolet analyse.

Pediatrisk populasjon

Olanzapin er ikke indisert til bruk i behandling av barn og ungdom. Studier på pasienter mellom 13 og 17 år viste forskjellige bivirkninger, inkludert vektøkning, endring i metabolske parametre og økte prolaktinnivåer (se pkt. 4.8 og 5.1).

Fenylalanin

Olazax tabletter inneholder aspartam, som er en kilde til fenylalanin.

Kan være skadelig for personer med fenylketonuri.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for ineraksjon

Interaksjonsstudier er kun utført på voksne.

Potensielle interaksjoner som påvirker Olanzapin

Ettersom olanzapin metaboliseres av CYP1A2, kan stoffer som spesifikt induserer eller hemmer dette isoenzymet påvirke farmakokinetikken til olanzapin.

Induksjon av CYP1A2

Metabolismen av olanzapin kan induseres av røyking og karbamazepin, som kan føre til redusert konsentrasjon av olanzapin. Det er kun observert mild til moderat økning i olanzapin clearance. Kliniske konsekvenser av dette er trolig begrenset, men klinisk monitorering anbefales og en økning av Olanzapindosen kan overveies om nødvendig (se pkt. 4.2).

Hemming av CYP1A2

Fluvoxamin, en spesifikk CYP1A2-hemmer, er vist å hemme metabolismen av olanzapin signifikant. Gjennomsnittlig økning i olanzapin Cmax etter fluvoxamininntak var 54 % hos kvinnelige ikke-røykere og 77 % hos mannlige røykere. Gjennomsnittlig økning i AUC for olanzapin var henholdsvis 52 % og 108 %.

En lavere startdose med olanzapin bør overveies hos pasienter som bruker fluvoxamin eller andre CYP1A2-hemmere som f. eks. ciprofloxacin.

En reduksjon i olanzapin -dosen bør overveies dersom det initieres behandling med en CYP1A2- hemmer.

Redusert biotilgjengelighet

Aktivt kull reduserer biotilgjengeligheten av oral olanzapin med 50 % - 60 % og bør derfor tas minst 2 timer før eller etter olanzapin.

Fluoxetin (en CYP2D6-hemmer), enkeltdoser av antacida (aluminium, magnesium) eller cimetidin er ikke funnet å påvirke farmakokinetikken til olanzapin signifikant.

Olanzapins potensielle påvirkning av andre legemidler

Olanzapin kan motvirke effekten av direkte eller indirekte dopaminagonister.

Olanzapin hemmer ikke de viktigste CYP450 isoenzymer in vitro (for eksempel 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Det ventes derfor ingen spesiell interaksjon som verifisert i in vivo studier hvor det ikke ble funnet hemming av metabolismen til følgende virkestoffer: trisykliske antidepressiva (representerer i hovedsak CYP2D6-veien), warfarin (CYP2C9), teofyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 og CYP2C19).

Olanzapin viste ingen interaksjon når det ble administrert sammen med litium eller biperiden.

Terapeutisk monitorering av valproatnivået i plasma tyder ikke på nødvendighet av å justere valproatdosering etter introduksjon av samtidig behandling med olanzapin.

Generell CNS- aktivitet

Det skal utvises forsiktighet hos pasienter som drikker alkohol eller som får legemidler som kan forårsake depresjon av sentralnervesystemet.

Samtidig bruk av olanzapin med anti-Parkinson legemidler hos pasienter med Parkinsons sykdom og demens anbefales ikke (se pkt. 4.4).

QTc-intervall

Det skal utvises forsiktighet hvis olanzapin administreres samtidig med legemidler kjent for å øke QTc-intervallet (se pkt. 4.4).

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ingen adekvate eller velkontrollerte studier med gravide kvinner. Pasienter skal rådes til å informere lege hvis de blir gravide eller planlegger å bli gravide mens de får behandling med olanzapin. Siden erfaring med mennesker er begrenset skal olanzapin kun brukes under graviditet dersom potensielle fordeler rettferdiggjør den potensielle risiko for fosteret.

Nyfødte eksponert for antipsykotika (inkludert olanzapin) i løpet av tredje trimester av svangerskapet har risiko for å få bivirkninger, inkludert ekstrapyramidale og/eller seponeringssymptomer, som kan variere i alvorlighetsgrad og varighet etter fødsel. Det har vært rapporter om agitasjon, hypertoni, hypotoni, tremor, søvnighet, åndenød eller problemer med mattilførsel. Nyfødte bør derfor overvåkes nøye.

Amming

I en studie med ammende friske kvinner ble olanzapin skilt ut i brystmelk. Gjennomsnittlig eksponering (mg/kg) for barn ved steady state ble estimert til 1,8 % av morens olanzapin -dose.

Pasienter skal rådes til ikke å amme hvis de tar olanzapin.

Fertilitet

Effekter på fertilitet er ukjente (se pkt. 5.3 for preklinisk informasjon).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke utført studier på evnen til å kjøre og bruke maskiner. Ettersom olanzapin kan forårsake søvnighet og svimmelhet skal pasienter rådes til å utvise forsiktighet ved bruk av maskiner, inkludert motorkjøretøyer.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Voksne

De hyppigst (sett i ≥ 1 % av pasientene) rapporterte bivirkninger assosiert med bruk av olanzapin i kliniske utprøvinger var somnolens, vektøkning, eosinofili, forhøyede prolaktin-, kolesterol-, glukose- og triglyseridnivåer (se pkt. 4.4), glukosuri, økt appetitt, svimmelhet, akatisi, parkinsonisme, leukopeni, nøytropeni (se pkt. 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotensjon, antikolinerge effekter, forbigående, asymptomatiske forhøyelser av leveraminotransferaser (se pkt. 4.4), utslett, asteni, utmattethet, feber, leddsmerter, økt alkalisk fosfatase, høy gamma glutamyltransferase, høy urinsyre, høy kreatinkinase og ødem.

Bivirkningstabell

Tabellen nedenfor viser bivirkninger og laboratorieundersøkelser observert fra spontanrapporter og kliniske studier. Bivirkningene vises med synkende alvorlighetsgrad innenfor hver frekvensgruppering. Frekvenskonvensjonen defineres som følger: Svært vanlige vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < /100), sjeldne (≥ 10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Ikke kjent

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

 

 

 

Eosinofili

 

Trombocytopeni11

 

 

Leukopeni10

 

 

 

 

Nøytropeni10

 

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

 

 

 

 

 

Hypersensitivitet11

 

 

Stoffskifte og ernæringsbetingede sykdommer

 

 

Vektøkning1

Forhøyede

Utvikling eller

Hypotermi12

 

 

kolesterolnivåer2,3

forverring av

 

 

 

Forhøyede

diabetes av og til

 

 

 

glukosenivåer 4

assosiert med

 

 

 

Forhøyede

ketoacidose eller

 

 

 

triglyseridnivåer

koma, inkludert

 

 

 

2,5

enkelte fatale tilfeller

 

 

 

 

 

 

 

Glukosuri

(se pkt 4.4)11

 

 

 

Økt appetitt

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

 

 

 

Somnolens

Svimmelhet

Krampeanfall hvor

Malignt

 

 

Akatisi6

det i de fleste

neuroleptikasyndrom

 

 

Parkinsonisme6

tilfellene var

(se pkt. 4.4) 12

 

 

Dyskinesi6

rapportert om

Seponeringssymptom

 

 

 

tidligere

 

 

 

krampeanfall eller

er7, 12

 

 

 

risikofaktorer for

 

 

 

 

krampeanfall11

 

 

 

 

Dystoni (inkludert

 

 

 

 

ufrivillige

 

 

 

 

øyebevegelser) 11

 

 

 

 

Tardiv dyskinesi11

 

 

 

 

Amnesi9

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Restless legs

 

 

Hjertesykdommer

 

 

 

 

 

Bradykardi

Ventrikulær

 

 

 

QTc-forlengelse (se

takykardi/fibrillasjon

 

 

 

pkt. 4.4)

, plutselig død (se

 

 

 

 

pkt. 4.4) 11

 

Karsykdommer

 

 

 

Ortostatisk

 

Tromboembolisme

 

 

hypotensjon10

 

(inkludert lunge-

 

 

 

 

emboli og dyp

 

 

 

 

venetrombose) (se

 

 

 

 

pkt. 4.4)

 

 

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

 

 

 

 

Epistakse9

 

 

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

 

Milde,

Abdominal

Pankreatitt11

 

 

forbigående

distensjon9

 

 

 

antikolinerge

 

 

 

 

effekter inkludert

 

 

 

 

forstoppelse og

 

 

 

 

munntørrhet.

 

 

 

Sykdommer i lever og galleveier

 

 

 

 

Forbigående,

 

Hepatitt (inkludert

 

 

asymptomatiske

 

hepatocellulær,

 

 

forhøyelser av

 

kolestatisk eller

 

 

leveraminotransfe

 

blandet leverskade) 11

 

 

raser (ALAT,

 

 

 

 

ASAT), særlig

 

 

 

 

tidlig i

 

 

 

 

behandlingen (se

 

 

 

 

pkt.4.4)

 

 

 

Hud- og underhudssykdommer

 

 

 

 

Utslett

Fotosensibilitets-

 

Legemiddeli

 

 

reaksjon

 

ndusert

 

 

Alopesi

 

utslett med

 

 

 

 

eosinofili og

 

 

 

 

systemiske

 

 

 

 

symptomer

 

 

 

 

(DRESS)

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

 

 

 

Artralgi9

 

Rabdomyolyse11

 

Sykdommer i nyre og urinveier

 

 

 

 

 

Urininkontinens

 

 

 

 

Urinretensjon

 

 

 

 

Svekket urinstrøm11

 

 

Graviditet, puerperale og perinatale lidelser

 

 

 

 

 

 

Seponeringss

 

 

 

 

ymptomer

 

 

 

 

hos nyfødte

 

 

 

 

(se pkt. 4.6)

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

 

 

 

Erektil

Amenoré

Priapisme12

 

 

dysfunksjon hos

Brystforstørrelse

 

 

 

menn

Galaktoré hos

 

 

 

Redusert libido

kvinner

 

 

 

hos menn og

Gynekomasti/

 

 

 

kvinner

brystforstørrelse hos

 

 

 

menn

 

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Asteni

Utmattethet Ødem Feber10

Undersøkelser

Forhøyede

Forhøyet alkalisk

Forhøyet total

 

plasmaprolaktin

fosfatase10

bilirubin

 

nivåer8

Høy

 

 

 

kreatinfosfokinas

 

 

 

e11

 

 

 

Høy Gamma

 

 

 

glutamyltransfera

 

 

 

se10

 

 

 

Høy urinsyre10

 

 

 

 

 

 

1Det ble observert klinisk signifikant vektøkning i alle baseline Body Mass Index (BMI)- kategorier.

Etter kortsiktig behandling (median varighet 47 dager) var en vektøkning på ≥ 7 % av baseline kroppsvekt var svært vanlig (22,2 %), ≥ 15 % var vanlig (4,2 %) og ≥ 25 % var mindre vanlig (0,8 %). Pasienter som la på seg ≥ 7 %, ≥ 15 % og ≥ 25 % av baseline kroppsvekt ved langtidseksponering (minst 48 uker) var svært vanlig (henholdsvis ≥ 64,4 %, 31,7 % og 12,3 %).

2Gjennomsnittlig økning i fastende lipidverdier (total kolesterol, LDL kolesterol og triglycerider) var høyere hos pasienter uten bevis på lipid dysregulering ved baseline.

3Observert for fastende normale nivåer ved baseline (< 5,17 mmol/l) som økte til høye verdier

(≥ 6,2 mmol/l). Endringer i totale fastende kolesterolnivåer fra grensetilfeller ved baseline

(≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) til høye (≥ 6,2 mmol/l) var svært vanlige.

4 Observert for fastende normale nivåer ved baseline (< 5,56 mmol/l) som økte til høye verdier

(≥ 7 mmol/l). Endringer i fastende glukose fra grensetilfeller ved baseline (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) til høye verdier (≥ 7 mmol/l) var svært vanlige.

5Observert for fastende normale nivåer ved baseline (< 1,69 mmol/l) som økte til høye verdier (≥ 2,26 mmol/l). Endringer i fastende triglycerider fra grensetilfeller ved baseline

(≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) til høye (≥ 2,26 mmol/l) var svært vanlige.

6I kliniske studier var insidensen av parkinsonisme og dystoni hos pasienter som fikk behandling med olanzapin numerisk høyere, men ikke statistisk signifikant forskjellig fra placebo. Olanzapin - behandlede pasienter hadde lavere forekomst av parkinsonisme, akatisi og dystoni sammenlignet med titrerte doser av haloperidol. I fravær av detaljerte opplysninger om tidligere individuelle akutte og tardive ekstrapyramidiale bevegelsesforstyrrelser, kan det per i dag ikke konkluderes at olanzapin forårsaker mindre tardiv dyskinesi og/eller andre tardive ekstrapyramidale syndromer.

7Akutte symptomer som svetting, søvnløshet, tremor, kvalme og brekninger er rapportert ved plutselig seponering av olanzapin.

8I kliniske studier på opptil 12 uker, oversteg plasmaprolaktinnivået den øvre grensen for normalområdet hos omtrent 30 % av pasientene som ble behandlet med olanzapin og hadde normal baseline prolaktinverdi. Majoriteten av disse pasientene hadde en mild økning og ble værende under to ganger øvre granse av normalverdien

9Bivirkning identifisert fra kliniske studier i Olanzapin integrerte database.

10Som vurdert fra målte verdier fra kliniske studier i Olanzapin integrerte database.

11Bivirkning identifisert fra spontanrapportering etter markedsføring hvor frekvensen er bestemt ved å benytte Olanzapin integrerte database.

12Bivirkning identifisert fra spontanrapportering etter markedsføring med en frekvens som er estimert av det øvre sjiktet av 95% konfidensintervallet ved å benytte Olanzapin integrerte database.

Langtidseksponering (minst 48 uker)

Andelen av pasienter som hadde uønskede, klinisk signifikante endringer i vektøkning, glukose, total/LDL/HDL kolesterol eller triglycerider økte over tid. Hos voksne pasienter som fullførte 9-12 måneder med terapi sakket økningsgraden i gjennomsnittlig blodsukker etter ca. 6 måneder.

Ytterligere informasjon om spesielle pasientpopulasjoner

I kliniske studier på eldre pasienter med demens var behandling med olanzapin forbundet med høyere mortalitet og cerebrovaskulære bivirkninger sammenlignet med placebo (se pkt. 4.4). Svært vanlige bivirkninger forbundet med bruk av olanzapin i denne pasientgruppen var unormalt ganglag og fall. Pneumoni, økt kroppstemperatur, letargi, erytem, synshallusinasjoner og urininkontinens ble rapportert som vanlig.

I kliniske studier med pasienter med legemiddelindusert (dopaminagonist) psykose forbundet med Parkinsons sykdom, var rapporter om en forverring av Parkinsonrelaterte symptomer og hallusinasjoner svært vanlige og hyppigere enn ved placebo.

I en klinisk utprøving med pasienter med bipolar mani resulterte kombinasjonsbehandling med valproat og olanzapin i en nøytropeni-insidens på 4,1 %. En potensiell medvirkende faktor kan være høyt valproatnivå i plasma. Olanzapin administrert med litium eller valproat førte til økte verdier

(≥ 10 %) av tremor, munntørrhet, økt appetitt og vektøkning. Taleforstyrrelser ble også rapportert som vanlige.

Under behandling med olanzapin i kombinasjon med litium eller divalproex forekom det en økning i kroppsvekt fra baseline på ≥ 7 % hos 17,4 % av pasienter som fikk akutt behandling (opptil 6 uker).

Langtidsbehandling (opptil 12 måneder) med olanzapin for forebygging av tilbakefall hos pasienter med bipolar lidelse var forbundet med en økning på ≥7 % i baseline kroppsvekt hos 39,9 % av pasienter.

Pediatrisk populasjon

Olanzapin er ikke indisert til behandling av barn og ungdom under 18 år.

Selv om det ikke er utført kliniske studier utformet for å sammenligne ungdom med voksne, er data fra studier på ungdom sammenlignet med data fra studier på voksne pasienter.

Følgende tabell oppsummerer bivirkninger som ble rapportert med større hyppighet hos ungdomspasienter (13-17 år) enn hos voksne pasienter, eller bivirkninger kun identifisert i kortsiktige kliniske studier på ungdomspasienter.

Klinisk signifikant vektøkning (≥ 7 %) later til å forekomme med større hyppighet hos ungdomspopulasjonen sammenlignet med voksne med lignende eksponering. Omfanget av vektøkningen og andelen av ungdomspasienter som hadde klinisk signifikant vektøkning var større ved langtids- (minst 24 uker) enn ved korttidseksponering.

Bivirkningene vises med synkende alvorlighetsgrad innenfor hver frekvensgruppering.

Frekvenskonvensjonen defineres som følger: Svært vanlige (≥ 10 %), vanlige (≥ 1 % og < 10 %).

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Svært vanlige: Vektøkning13, forhøyede triglyseridnivåer14, økt appetitt.

Vanlige: Forhøyede kolesterolnivåer15

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige: Sedasjon (inkludert: hypersomni, letargi, somnolens).

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige: Munntørrhet

Sykdommer i lever og galleveier

Svært vanlige: Økninger av leveraminotransferaser (ALAT/ASAT; se pkt. 4.4).

Undersøkelser

Svært vanlige: Redusert total bilirubin, økt GGT, forhøyede plasmaprolaktinnivåer16.

13Ved korttidsbehandling (median varighet 22 dager) var vektøkning ≥ 7 % fra baseline kroppsvekt (kg) var svært vanlig (40,6 %), ≥ 15 % fra baseline kroppsvekt var vanlig (7,1 %) og ≥ 25 % var vanlig (2,5 %). Ved langtidseksponering (minst 24 uker) økte baselinevekt hos ungdom ≥ 7 % for 89,4 %, ≥ 15 % for 55,3 % og 29,1 % for ≥ 25 %. Hos ungdomspasientene var vektøkning størst hos pasienter som var overvektige eller fete ved baseline.

14Observert for fastende normalverdier ved baseline (< 1,016 mmol/l) som økte til høye verdier

(≥ 1,467 mmol/l) og forandringer i fastende triglyserider fra borderline ved baseline (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) til høye verdier (≥ 1,467 mmol/l).

15Forandringer i fastende totalkolesterolverdier fra normale ved baseline (< 4,39 mmol/l) til høye verdier (≥ 5,17 mmol/l) var vanlig observasjon. Forandringer i fastende totalkolesterolverdier fra borderline ved baseline (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) til høye verdier (≥ 5,17 mmol/l) var svært vanlig.

16Forhøyede plasmaprolaktinnivåer ble rapportert hos 47,4 % av ungdomspasientene.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V..

4.9 Overdosering

Tegn og symptomer

Svært vanlige symptomer ved overdosering (forekomst > 10 %) inkluderer takykardi, agitatasjon/ aggresjon, dysartri, forskjellige ekstrapyramidale symptomer, og nedsatt bevissthetsnivå varierende fra sedasjon til koma.

Andre medisinsk signifikante følger av overdosering er delirium, konvulsjon, koma, mulig nevroleptisk malignt syndrom, respirasjonshemming, aspirasjon, hypertensjon eller hypotensjon, hjertearytmi (< 2 % av overdosetilfeller) og kardiopulmonal stans. Det er rapportert om dødelig utgang ved akutte overdoser så lave som 450 mg, men det er også rapportert overlevelse etter akutt overdosering med ca. 2 g oral olanzapin.

Behandling

Det finnes ngen spesifikk antidot for olanzapin. Induksjon av emese anbefales ikke. Standard Prosedyrer for behandling av overdose kan være indisert (dvs. ventrikkelskylling, administrasjon av aktivt kull). Samtidig administrasjon av aktivt kull har vist seg å redusere den orale biotilgjengelighet av olanzapin med mellom 50 og 60 %.

Symptomatisk behandling og monitorering av vitale funksjoner skal startes uavhengig av klinisk status, inkludert behandling av hypotensjon og sirkulasjonssvikt og opprettholdelse av åpne luftveier.

Bruk ikke epinefrin, dopamin eller andre sympatomimetiske midler bed beta-agonist aktivitet da beta- stimulering kan forverre hypotensjon.

Kardiovaskulær monitorering er nødvendig for å avdekke mulige arytmier. Tett medisinsk oppfølging og monitorering skal fortsette til pasienten kommer seg igjen.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: psykoleptika, diazepiner, oksazepiner, tiazepiner og oksepiner, ATC- kode: N05A H03

Farmakodynamiske effekter

Olanzapin er et antipsykotisk, antimanisk og stemningsstabiliserende legemiddel som viser en bred farmakologisk profil på tvers av en rekke reseptorsystemer.

I prekliniske studier viste olanzapin et spekter av reseptoraffinitet (Ki < 100 nM) for serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5; kolinerge muskarinreseptorer M1-M5;

α1 adrenerge reseptorer og histamin H1 reseptorer.

Dyreatferdsstudier med olanzapin indikerte 5HT, dopamin- og kolinerg-antagonisme i overensstemmelse med reseptorbindingsprofilen.

Olanzapin viste større affinitet til serotonin 5HT2 enn til dopamin D2 reseptorer in vitro og større 5HT2-aktivitet enn D2-aktivitet in vivo.

Elektrofysiologiske studier viste at olanzapin selektivt reduserte aktiviteten i de mesolimbiske (A10) dopaminerge neuroner mens den kun hadde liten effekt på de striatale (A9) banene involvert i motorisk funksjon.

Olanzapin reduserte en betinget unnvikelsesrespons (conditioned avoidance response), en test som indikerer antipsykotisk aktivitet, ved lavere doser enn dem som utløser katalepsi, en effekt som indikerer motoriske bivirkninger. I motsetning til visse andre antipsykotika, øker olanzapin responsen i en ”angstdrepende” test.

I en peroral enkeltdose (10 mg) positron emisjons tomografi (PET) studie med friske frivillige, bandt olanzapin seg til flere 5HT2A –reseptorer enn til dopamin D2-reseptorer.

I tillegg avslørte en såkalt Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT)-undersøkelse av schizofrene pasienter at pasienter som responderte på olanzapin hadde lavere striatal D2 bindingsgrad enn visse andre pasienter som responderte på antipsykotika og risperidon, mens den var sammenlignbar med pasienter som responderte på klozapin.

Klinisk effekt

I to av to placebo- og to av tre kontrollerte komparative studier med over 2900 schizofrene pasienter med både positive og negative symptomer, ble olanzapin forbundet med statistisk signifikante større forbedringer av både negative og positive symptomer.

I en multinasjonal, dobbeltblind komparativ studie av schizofreni, schizoaffektive og relaterte sykdommer med over 1481 pasienter med varierende grad av assosierte depressive symptomer (baseline gjennomsnitt på 16,6 på Montgomery-Åsberg graderingsskala for depresjon -MADRS), viste

en prospektiv sekundær analyse av endringer i skår fra baseline til endepunkt en statistisk signifikant forbedring av sykdommen (p= 0,001) i favør av olanzapin (- 6,0) vs. haloperidol (- 3,1). Hos pasienter med maniske eller blandede episoder av bipolar lidelse viste olanzapin en overlegen effekt i forhold til placebo og valproat seminatrium (divalproex) med hensyn til en reduksjon i maniske symptomer over 3 uker. Olanzapin viste også sammenlignbar effekt med haloperidol hva angår andelen av pasienter med symptomatisk remisjon fra mani og depresjon etter 6 og 12 uker.

I en kombinasjonsstudie på pasienter behandlet med litium eller valproat i minimum 2 uker, resulterte tillegg av olanzapin 10 mg (kombinert med litium eller valproat) i en større reduksjon av manisymptomer enn litium eller valproat monoterapi etter 6 uker.

I en 12-måneders tilbakefallsforebyggende studie av pasienter stabilisert på olanzapin i manisk episode og deretter randomisert til olanzapin eller placebo, viste olanzapin statistisk signifikant overlegenhet overfor placebo for det primære endepunkt for bipolart tilbakefall. OLANZAPIN viste også statistisk signifikant fordel fremfor placebo når det gjaldt forebygging av tilbakefall til mani eller depresjon.

I en annen 12-måneders tilbakefallsforebyggende studie hos pasienter i manisk episode som var stabilisert ved en kombinasjon av olanzapin og litium og deretter randomisert til olanzapin eller litium alene, var olanzapin statistisk ikke underlegen litium for primært endepunkt for bipolart tilbakefall (olanzapin 30,0 %, litium 38,3 %; p = 0,055).

I en 18-måneders kombinasjonsbehandlingsstudie pasienter med maniske eller blandingsepisoder som var stabilisert på olanzapin pluss en stemningsstabilisator (litium eller valproat), var langsiktig behandling med olanzapin i kombinasjon med litium eller valproat ikke statistisk signifikant overlegen til litium eller valproat alene når det gjaldt utsettelse av bipolart tilbakefall, definert i overensstemmelse med syndromkriterier (diagnostiske).

Pediatrisk populasjon

Kontrollerte effektdata hos ungdommer (alderen 13 til 17 år) er begrenset til korttidsstudier ved schizofreni (6 uker) og mani assosiert med bipolar I-lidelse (3 uker), som omfattet færre enn 200 ungdommer. Olanzapin ble brukt som en fleksibel dose som startet på 2,5 og som strakk seg opp til 20 mg/dag. I løpet av behandlingen med olanzapin, ungdommene la på seg signifikant mer enn voksne. Omfanget av forandringer i fastende totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglyserider og prolaktin (se pkt. 4.4 og 4.8) var større blant ungdommer enn hos voksne. Det foreligger ikke kontrollerte data vedrørende opprettholdelse av effekt eller langtids sikkerhet (se pkt. 4.4 og 4.8). Informasjon om lagntidssikkerhet er primært begrenset til åpne, ikke-kontrollerte data.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Olanzapin absorberes godt etter peroral administrasjon og oppnår maksimal plasmakonsentrasjon innen 5 – 8 timer. Absorpsjonen påvikes ikke av matinntak. Absolutt biotilgjengelighet relativ til intravenøs administrasjon er ikke fastsatt.

Distribusjon

Olanzapins plasmaproteinbinding var cirka 93 % i konsentrasjonsintervallet fra cirka 7 til cirka1000 ng/ml. Olanzapin er hovedsakelig bundet til albumin og α1-surt-glykoprotein.

Biotransformasjon

Olanzapin metaboliseres i leveren via konjugering og oksidering. Hovedmetabolitten i sirkulasjonen er 10-N-glukuronid, som ikke passerer blod-hjernebarrieren. Cytokrom P450-CYP1A2 og P450-CYP2D6 bidrar til dannelse av N-desmetyl og 2-hydroksymetyl metabolittene, som begge viste signifikant mindre farmakologisk aktivitet in vivo enn olanzapin i dyrestudier. Den dominerende farmakologiske aktivitet stammer fra uomdannet olanzapin.

Eliminasjon

Gjennomsnittlig terminal eliminasjonshalveringstid av olanzapin administrert til friske forsøkspersoner varierte avhengig av alder og kjønn.

Hos friske eldre (65 år og over) vs. yngre forsøkspersoner var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid forlenget (51,8 vs. 33,8 timer) og clearance var redusert (17,5 vs. 18,2 l/t). Farmakokinetisk variasjon observert hos eldre ligger innenfor området observert hos yngre pasienter.

Av 44 pasienter med schizofreni >65 år var doserin med noen klare forskjeller i bivirkningsprofil.

Hos kvinnelige versus mannlige forsøkspersoner var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid noe forlenget (36,7 versus 32,3 timer) og clearance redusert (18,9 versus 27,3 l/t). Olanzapin (5-20 mg) viste imidlertid en sammenlignbar sikkerhetsprofil hos kvinnelige (n = 467) som hos mannlige

(n = 869) pasienter.

Nedsatt nyrefunksjon

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance < 10 ml/min) versus friske personer var det ingen signifikant forskjell i gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid (37,7 versus 32,4 timer) eller clearance (21,2 versus 25,0 l/t). En masse-balanse studie viste at ca. 57 % av radiomerket olanzapin ble gjenfunnet i urin, hovedsakelig som metabolitter.

Røykere

Hos røykende forsøkspersoner med lett nedsatt leverfunksjon var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid (39,3 timer) forlenget, og clearance (18,0 l/t) redusert sammenlignet med friske, ikke-røykende personer (henholdsvis 48,8 timer og 14,1 l/timer).

Hos ikke-røykende versus røykende forsøkspersoner (menn og kvinner) var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid forlenget (38,6 versus 30,4 timer) og clearance redusert (18,6 versus 27,7 l/t).

Plasma clearance av olanzapin er lavere hos eldre enn hos yngre personer, hos kvinner versus menn og hos ikke-røykere versus røykere. Betydningen av alder, kjønn og røyking på clearance og halveringstid av olanzapin er imidlertid liten sammenlignet med den generelle variasjonen mellom individer.

I en studie med kaukasiske, japanske og kinesiske forsøkspersoner var det ingen forskjeller i farmakokinetiske parametre mellom de tre populasjonene.

Pediatrisk populasjon Ungdom (13 - 17 år):

Farmakokinetikken til olanzapin er lignende mellom ungdom og voksne. I kliniske studier var gjennomsnittlig eksponering av olanzapin ca. 27 % høyere hos ungdom. Demografiske forskjeller mellom ungdom og voksne er blant annet lavere gjennomsnittlig kroppsvekt, og færre av ungdommene var røykere. Det er mulig at slike faktorer bidrar til høyere gjennomsnittlig eksponering hos ungdom.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Akutt (enkeltdose) toksisitet

Tegn på oral toksisitet hos gnagere var karakteristisk for potente nevroleptika: hypoaktivitet, koma, tremor, kloniske kramper, spyttsekresjon og hemmet vektøkning. Mediane letale doser var ca.

210 mg/kg (mus) og 175 mg/kg (rotter).

Hunder tolererte perorale enkeltdoser på opp til 100 mg/kg uten mortalitet. Kliniske tegn inkluderte sedasjon, ataksi, tremor, økt hjertefrekvens, anstrengt respirasjon, miose og anoreksi. Hos aper førte

perorale enkeltdoser på opp til100 mg/kg til utmattelse og høyere doser medførte halvt bevisstløs tilstand.

Gjentatt-dose toksisitet

I studier med opp til 3 måneders varighet på mus og på opp til 1 år på rotter og hunder, var de dominerende effekter CNS-depresjon, antikolinerge effekter, og perifere hematologiske forstyrrelser. Det ble utviklet toleranse overfor CNS-depresjon. Vekstparametre var lavere ved høye doser. Reversible virkninger i overensstemmelse med forhøyet prolaktin hos rotter omfattet redusert vekt av ovarier og uterus og morfologiske endringer i vaginalt epitel og melkekjertler.

Hematologisk toksisitet

Påvirkning av hematologiske parametre ble observert i hver dyreart, inkludert doseavhengig reduksjon av sirkulerende leukocytter hos mus og ikke-spesifikk reduksjon av sirkulerende leukocytter hos rotter. Det ble imidlertid ikke funnet tegn på benmargstoksisitet.

Reversibel neutropeni, trombocytopeni eller anemi ble utviklet hos noen hunder som fikk 8 eller

10 mg/kg/dag (total olanzapin eksponering [AUC] er 12-15 ganger større enn hos mennesker som en 12 mg dose). Hos hunder med cytopeni var det ingen bivirkninger på stamceller og prolifererende celler i benmargen.

Reproduktiv toksisitet:

Olanzapin hadde ingen teratogen effekt. Sedasjon påvirket parringsevnen hos hannrotter. Brunstperioder ble påvirket ved doser på 1,1 mg/kg (3 ganger maksimal human dose) og reproduksjonsparametre ble påvirket hos rotter som fikk 3 mg/kg (9 ganger maksimal human dose).

Hos avkommet til rotter som hadde fått olanzapin ble det observert forsinkelser i fosterutvikling og forbigående nedsatt aktivitetsnivå.

Mutagenitet

Olanzapin var ikke mutagent eller klastogent i en rekke standardtester som omfattet Bakterielle mutasjonstester og tester på pattedyr in vitro og in vivo.

Karsinogenitet

På grunnlag av resultater fra studier på mus og rotter ble det konkludert at olanzapin ikke er karsinogent.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Mannitol E 421

Mikrokrystallinsk cellulose

Aspartam E 951

Krysspovidon

Magnesiumstearat

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

30 måneder

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30°C

6.5 Emballasje (type og innhold)

7.5mg tablets

Aluminium/aluminium blisterpakninger i esker på 28, 56 tabletter per eske.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4

Tsjekkia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/597/002

EU/1/09/597/007

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 11 Desember 2009

Dato for siste fornyelse: 22 August 2014

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Olazax 10 mg tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver tablett inneholder 10 mg olanzapin..

Hjelpestoff med kjent effekt:

Hver tablett inneholder 0,46 mg aspartame.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Tablett

Gule, runde, flate tabletter med skråkant og merket med ‘OL’ på den ene siden og merket med ‘D’ på den andre siden.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Voksne

Olanzapin er indisert ved behandling av schizofreni.

Olanzapin opprettholder effektivt klinisk bedring ved vedlikeholdsbehandling hos pasienter som innledningsvis har vist behandlingsrespons.

Olanzapin er indisert ved behandling av moderat til alvorlig manisk episode. Olanzapin er indisert til forebygging av tilbakefall hos pasienter med bipolar lidelse som har vist respons på behandling med olanzapin i manisk fase (se pkt. 5.1).

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Voksne

Schizofreni:

Anbefalt startdose for olanzapin er10 mg/dag.

Manisk episode:

Startdose er 15 mg gitt som én enkel daglig dose ved monoterapi eller 10 mg daglig ved kombinasjonsterapi (se pkt.5.1).

Forebygging av tilbakefall ved bipolar lidelse:

Anbefalt startdose er 10 mg/dag.

Hos pasienter som har fått olanzapin for behandling av manisk episode fortsettes behandling for forebygging av tilbakefall med samme dosering. Hvis en ny manisk, blandet eller depressiv episode oppstår, bør behandling med olanzapin fortsette (med dosejustering etter behov), med tilleggsbehandling for behandling av sinnsstemningssymptomer, som klinisk indisert.

Under behandling for schizofreni, manisk episode og forebygging av tilbakefall ved bipolar lidelse kan den daglige dosen deretter justeres basert på individuell klinisk status innenfor området

5-20 mg/dag. En økning av dosen utover den anbefalte startdosen tilrådes kun etter relevant klinisk revurdering og bør generelt ikke skje i intervaller på mindre enn 24 timer.

Olanzapin kan gis uten hensyn til måltider ettersom absorpsjonen ikke påvirkes av matinntak. En gradvis dosereduksjon bør vurderes ved seponering av olanzapin.

Spesielle populasjoner

Eldre pasienter

En lavere startdose (5 mg/dag) er ikke rutinemessig indisert, men bør vurderes til pasienter som er 65 år eller eldre, dersom kliniske funn tilsier det (se pkt. 4.4).

Pasienter med nedsatt nyre- og/eller leverfunksjon

En lavere startdose (5 mg) bør overveies til disse pasientene. Ved tilfeller av moderat leverinsuffisiens (cirrhose, Child-Pugh klasse A eller B) bør startdosen være 5 mg og kun økes med forsiktighet.

Røykere

Det er ikke nødvendig med rutinemessig endring av startdosen og doseringsområdet hos ikke-røykere i forhold til røykere. Røyking kan indusere metabolismen av olanzapin. Klinisk oppfølging er anbefalt og en økning i olanzapindose kan vurderes hvis det er nødvendig (se pkt. 4.5).

Når mer enn én parameter som kan føre til langsommere metabolisme er tilstede (kvinner, eldre, ikke- røykere), bør man vurdere å redusere startdosen. Opptrapping av dosen, når indisert, bør utføres med forsiktighet hos slike pasienter.

(Se pkt. 4.5 og 5.2.)

Pediatrisk populasjon

Olanzapin anbefales ikke til barn og ungdom under 18 år pga manglende data vedrørende sikkerhet og effekt. Større andel av vektøkning, lipid- og prolaktinendringer er rapportert i korttidsstudier hos ungdom enn i studier hos voksne pasienter (se pkt.4.4, 4.8, 5.1 og 5.2).

4.3 Kontraindikasjoner

Pasienter med kjent hypersensitivitet overfor virkestoffet eller et eller flere av innholdsstoffene listet opp i pkt. 6.1. Pasienter med kjent risiko for trangvinklet glaukom.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Ved antipsykotisk behandling kan forbedringer i pasientenes kliniske tilstand ta fra flere dager til noen uker. Pasienter skal monitoreres nøye i denne perioden.

Demensrelatert psykose og/eller adferdsforstyrrelser

Olanzapin anbefales ikke brukt hos pasienter med demensrelatert psykose og/eller adferdsforstyrrelser p.g.a. økt mortalitet og risiko for cerebrovaskulære insult.

I placebokontrollerte kliniske studier (6-12 ukers varighet) av eldre pasienter (gjennomsnittsalder 78 år) med demensrelatert psykose og/eller adferdsforstyrrelser var det en dobling i mortalitet hos pasienter behandlet med olanzapin sammenlignet med pasienter behandlet med placebo (henholdsvis

3,5 % og 1,5 %). Denne økte mortaliteten var ikke forbundet med dosen av olanzapin (gjennomsnittlig daglig dose 4,4 mg) eller behandlingens varighet. Risikofaktorer som kan predisponere denne pasientgruppen for økt mortalitet er blant annet alder > 65 år, dysfagi, sedasjon, feilernæring og dehydrering, lungesykdommer (f. eks. pneumoni, med eller uten aspirasjon), eller samtidig bruk av benzodiazepiner. Det var imidlertid flere dødsfall blant pasienter som fikk behandling med olanzapin enn i placebogruppen, uavhengig av disse risikofaktorer.

I de samme kliniske studier ble det rapportert cerebrovaskulære uønskede hendelser (cerebrovascular adverse events, CVAE, f. eks. slag, transitorisk iskemisk anfall) inkludert dødsfall. Det var en tredobbel forekomst i CVAE hos pasienter behandlet med olanzapin sammenlignet med pasienter behandlet med placebo (henholdsvis 1,3 % versus 0,4 %). Alle olanzapin - og placebobehandlede pasienter som opplevde en cerebrovaskulær uønsket hendelse hadde pre-eksisterende risikofaktorer. Aldersgruppen > 75 år og vaskulær/blandet demens ble funnet å være risikofaktorer for CVAE i forbindelse med Olanzapinbehandling. Effekten av olanzapin ble ikke fastsatt i disse studiene.

Parkinsons sykdom

Bruk av olanzapin anbefales ikke i behandling av dopaminassosiert psykose hos pasienter med Parkinsons sykdom.

I kliniske studier ble forverring av Parkinsonrelaterte symptomer og hallusinasjoner rapportert som svært vanlige og oftere enn med placebo (se pkt. 4.8), og olanzapin var ikke mer effektiv enn placebo i behandling av psykotiske symptomer.

I disse studiene ble pasientene innledningsvis stabilisert på laveste effektive dose av anti-Parkinson legemidler (dopaminagonist) og forble på samme anti-Parkinson produkter og doser gjennom hele studien. Startdosen av olanzapin var 2,5 mg/dag, titrert til maksimalt 15 mg/dag etter utprøverens skjønn.

Nevroleptisk malignt syndrom (NMS)

NMS er en potensielt livstruende sykdom forbundet med antipsykotiske legemidler. Sjeldne tilfeller rapportert som NMS er også mottatt i forbindelse med olanzapin.

Kliniske manifestasjoner av NMS er hyperpyreksi, stive muskler, endret mental status og tegn på autonom ustabilitet (uregelmessig puls eller blodtrykk, takykardi, diaforese og hjertearytmi). Ytterligere tegn kan være forhøyet kreatinfosfokinase, myoglobinuri (rabdomyolyse) og akutt nyresvikt.

Hvis en pasient utvikler tegn og symptomer som tyder på NMS eller får uforklarlig høy feber uten ytterligere kliniske manifestasjoner av NMS, må alle antipsykotika, inkludert olanzapin seponeres.

Hyperglykemi og diabetes

Hyperglykemi og/eller utvikling eller forverring av diabetes, av og til assosiert med ketoacidose eller koma, inkludert enkelte fatale tilfeller, er rapportert mindre vanlig (se pkt 4.8). I enkelte tilfeller er det rapportert en forutgående økning i kroppsvekt, noe som kan være en predisponerende faktor. Hensiktsmessig klinisk monitorering tilrådes, i overensstemmelse med etablerte retningslinjer for antipsykotika f.eks. blodsukkermåling ved oppstart, 12 uker etter olanzapin behandlingsstart og deretter årlig. Pasienter som behandles med antipsykotika, inkludert olanzapin, bør observeres for tegn og symptomer på hyperglykemi (som polydipsi, polyuri, polyfagi og svakhet) og diabetikere eller pasienter med risikofaktorer for utvikling av diabetes mellitus bør kontrolleres regelmessig for forverring av glukosekontroll. Vekt bør kontrolleres regelmessig f.eks. ved oppstart, 4, 8 og 12 uker etter olanzapin behandlingsstart og deretter hvert kvartal.

Lipidendringer

Uønskede lipidendringer er observert hos Olanzapinbehandlede pasienter i placebo-kontrollerte kliniske studier (se pkt. 4.8). Lipidendringer skal behandles ettersom klinisk relevant, spesielt hos dyslipidemiske pasienter med risikofaktorer for utvikling av lipidsykdommer Pasienter som får behandling med antipsykotika, inkludert olanzapin, skal regelmessig monitoreres i overensstemmelse med etablerte retningslinjer for antipsykotisk behandling.

Antikolinerg aktivitet

Selv om olanzapin viste antikolinerg aktivitet in vitro, viste erfaringer fra kliniske studier lav forekomst av relaterte hendelser. Klinisk erfaring med olanzapin til pasienter med andre samtidige sykdommer er imidlertid begrenset, og det tilrådes forsiktighet ved forskrivning til pasienter med prostatahypertrofi eller paralytisk ileus og beslektede sykdommer.

Leverfunksjon

Forbigående asymptomatiske økninger i leveraminotransferaser, alaninaminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase (ASAT) har vært en vanlig observasjon, spesielt på tidlig tidspunkt i behandlingen.

Det bør utvises forsiktighet og nøye oppfølging igangsettes hos pasienter med forhøyet ALAT og/eller ASAT, hos pasienter med tegn og symptomer på nedsatt leverfunksjon, hos pasienter med tilstander forbundet med begrenset leverfunksjon og hos pasienter som behandles med potensielt hepatotoksiske legemidler.

Ved en eventuell hepaitt-diagnose (inkludert hepatocellulær, kolestatisk eller blandet leverskade) skal behandling med olanzapin seponeres.

Neutropeni

Det bør utvises forsiktighet hos pasienter med lavt leukocytt- og/eller neutrofiltall uansett årsak, hos pasienter som får legemidler kjent for å forårsake neutropeni, hos pasienter med tidligere legemiddelindusert benmargssuppresjon forårsaket av samtidig sykdom, strålebehandling eller cellegift og hos pasienter med hypereosinofile tilstander eller myeloproliferativ sykdom.

Neutropeni er vanlig rapportert når olanzapin og valproat administreres samtidig (se pkt. 4.8).

Avslutning av behandling

Akutte symptomer som svetting, søvnløshet, skjelving, uro, kvalme eller oppkast er rapportert i sjeldne tilfeller (≥0,01 % og <0,1 %)ved brå seponering av olanzapin.

QT-intervall

I kliniske studier hos pasienter behandlet med olanzapin var QTc-forlengelse av klinisk betydning (Fridericia QT korreksjon [QTcF] ≥ 500 millisekunder [msek]på noe tidspunkt etter baseline hos pasienter med baseline QTcF < 500 msek) mindre vanlig (0,1 % - 1 %). Det var ingen signifikante forskjeller i relaterte hjerte-episoder sammenlignet med placebo. Man skal man likevel utvise forsiktighet når olanzapin forskrives sammen med legemidler som er kjent for å øke QTc-intervallet, spesielt hos eldre, hos pasienter med medfødt forlenget QT-syndrom, kongestiv hjertesvikt, hjertehypertrofi, hypokalemi eller hypomagnesemi.

Tromboembolisme

Sammenfallende venøs tromboembolisme (VTE) og olanzapinbehandling er mindre vanlig (≥ 0,1 % og < 1 %), rapportert. Årsakssammenheng mellom forekomst av venøs tromboembolisme og behandling med olanzapin er ikke fastsatt. Ettersom pasienter med schizofreni ofte har ervervede risikofaktorer for venøs tromboembolisme skal imidlertid alle mulige risikofaktorer for venøs tromboembolisme identifiseres og forebyggende tiltak iverksettes.

Generell CNS-aktivitet

Ettersom olanzapin har en primær effekt på sentralnervesystemet skal det utvises forsiktighet når den brukes i kombinasjon med andre sentralt virkende legemidler og alkohol. Fordi olanzapin viser dopaminantagonisme in vitro, kan olanzapin hemme effekten av direkte og indirekte dopaminagonister.

Kramper

Olanzapin bør brukes med forsiktighet hos pasienter med tidligere krampeanfall, eller som er utsatt for faktorer som kan nedsette krampeterskelen. Krampeanfall er rapportert som mindre vanlig hos pasienter som behandles med olanzapin. I de fleste av disse tilfellene var tidligere krampeanfall eller risikofaktorer for krampeanfall rapportert.

Tardiv dyskinesi

I sammenlignende studier på opp til ett års varighet var olanzapin forbundet med en statistisk signifikant lavere forekomst av behandlingsrelatert dyskinesi. Risikoen for tardiv dyskinesi øker imidlertid ved langtidseksponering. Dersom det forekommer tegn og symptomer på tardiv dyskinesi hos pasienter som bruker olanzapin bør dosereduksjon eller seponering overveies. Disse symptomene kan midlertidig forverres eller endog oppstå etter avsluttet behandling.

Postural hypotensjon

Postural hypotensjon ble i enkelte tilfeller observert hos eldre i kliniske studier med olanzapin. Det anbefales at blodtrykket måles jevnlig på pasienter over 65 år.

Plutselig hjertestans

Etter markedsføring er det rapportert tilfeller av plutselig hjertestans hos pasienter som behandles med olanzapin. I en retrospektiv kohort observasjonsstudie var risikoen for antatt plutselig hjertestans hos pasienter behandlet med olanzapin omtrent to ganger risikoen for pasienter som ikke brukte antipsykotika. I studien var risikoen for olanzapin sammenlignbar med risikoen for atypiske antipsykotika, inkludert i en poolet analyse.

Pediatrisk populasjon

Olanzapin er ikke indisert til bruk i behandling av barn og ungdom. Studier på pasienter mellom 13 og 17 år viste forskjellige bivirkninger, inkludert vektøkning, endring i metabolske parametre og økte prolaktinnivåer (se pkt. 4.8 og 5.1).

Fenylalanin

Olazax tabletter inneholder aspartam, som er en kilde til fenylalanin.

Kan være skadelig for personer med fenylketonuri.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for ineraksjon

Interaksjonsstudier er kun utført på voksne.

Potensielle interaksjoner som påvirker Olanzapin

Ettersom olanzapin metaboliseres av CYP1A2, kan stoffer som spesifikt induserer eller hemmer dette isoenzymet påvirke farmakokinetikken til olanzapin.

Induksjon av CYP1A2

Metabolismen av olanzapin kan induseres av røyking og karbamazepin, som kan føre til redusert konsentrasjon av olanzapin. Det er kun observert mild til moderat økning i olanzapin clearance. Kliniske konsekvenser av dette er trolig begrenset, men klinisk monitorering anbefales og en økning av Olanzapindosen kan overveies om nødvendig (se pkt. 4.2).

Hemming av CYP1A2

Fluvoxamin, en spesifikk CYP1A2-hemmer, er vist å hemme metabolismen av olanzapin signifikant. Gjennomsnittlig økning i olanzapin Cmax etter fluvoxamininntak var 54 % hos kvinnelige ikke-røykere og 77 % hos mannlige røykere. Gjennomsnittlig økning i AUC for olanzapin var henholdsvis 52 % og 108 %.

En lavere startdose med olanzapin bør overveies hos pasienter som bruker fluvoxamin eller andre CYP1A2-hemmere som f. eks. ciprofloxacin.

En reduksjon i olanzapin -dosen bør overveies dersom det initieres behandling med en CYP1A2- hemmer.

Redusert biotilgjengelighet

Aktivt kull reduserer biotilgjengeligheten av oral olanzapin med 50 % - 60 % og bør derfor tas minst 2 timer før eller etter olanzapin.

Fluoxetin (en CYP2D6-hemmer), enkeltdoser av antacida (aluminium, magnesium) eller cimetidin er ikke funnet å påvirke farmakokinetikken til olanzapin signifikant.

Olanzapins potensielle påvirkning av andre legemidler

Olanzapin kan motvirke effekten av direkte eller indirekte dopaminagonister.

Olanzapin hemmer ikke de viktigste CYP450 isoenzymer in vitro (for eksempel 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Det ventes derfor ingen spesiell interaksjon som verifisert i in vivo studier hvor det ikke ble funnet hemming av metabolismen til følgende virkestoffer: trisykliske antidepressiva (representerer i hovedsak CYP2D6-veien), warfarin (CYP2C9), teofyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 og CYP2C19).

Olanzapin viste ingen interaksjon når det ble administrert sammen med litium eller biperiden.

Terapeutisk monitorering av valproatnivået i plasma tyder ikke på nødvendighet av å justere valproatdosering etter introduksjon av samtidig behandling med olanzapin.

Generell CNS- aktivitet

Det skal utvises forsiktighet hos pasienter som drikker alkohol eller som får legemidler som kan forårsake depresjon av sentralnervesystemet.

Samtidig bruk av olanzapin med anti-Parkinson legemidler hos pasienter med Parkinsons sykdom og demens anbefales ikke (se pkt. 4.4).

QTc-intervall

Det skal utvises forsiktighet hvis olanzapin administreres samtidig med legemidler kjent for å øke QTc-intervallet (se pkt. 4.4).

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ingen adekvate eller velkontrollerte studier med gravide kvinner. Pasienter skal rådes til å informere lege hvis de blir gravide eller planlegger å bli gravide mens de får behandling med olanzapin. Siden erfaring med mennesker er begrenset skal olanzapin kun brukes under graviditet dersom potensielle fordeler rettferdiggjør den potensielle risiko for fosteret.

Nyfødte eksponert for antipsykotika (inkludert olanzapin) i løpet av tredje trimester av svangerskapet har risiko for å få bivirkninger, inkludert ekstrapyramidale og/eller seponeringssymptomer, som kan variere i alvorlighetsgrad og varighet etter fødsel. Det har vært rapporter om agitasjon, hypertoni, hypotoni, tremor, søvnighet, åndenød eller problemer med mattilførsel. Nyfødte bør derfor overvåkes nøye.

Amming

I en studie med ammende friske kvinner ble olanzapin skilt ut i brystmelk. Gjennomsnittlig eksponering (mg/kg) for barn ved steady state ble estimert til 1,8 % av morens olanzapin -dose.

Pasienter skal rådes til ikke å amme hvis de tar olanzapin.

Fertilitet

Effekter på fertilitet er ukjente (se pkt. 5.3 for preklinisk informasjon).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke utført studier på evnen til å kjøre og bruke maskiner. Ettersom olanzapin kan forårsake søvnighet og svimmelhet skal pasienter rådes til å utvise forsiktighet ved bruk av maskiner, inkludert motorkjøretøyer.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen Voksne

De hyppigst (sett i ≥ 1 % av pasientene) rapporterte bivirkninger assosiert med bruk av olanzapin i kliniske utprøvinger var somnolens, vektøkning, eosinofili, forhøyede prolaktin-, kolesterol-, glukose- og triglyseridnivåer (se pkt. 4.4), glukosuri, økt appetitt, svimmelhet, akatisi, parkinsonisme, leukopeni, nøytropeni (se pkt. 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotensjon, antikolinerge effekter, forbigående, asymptomatiske forhøyelser av leveraminotransferaser (se pkt. 4.4), utslett, asteni, utmattethet, feber, leddsmerter, økt alkalisk fosfatase, høy gamma glutamyltransferase, høy urinsyre, høy kreatinkinase og ødem.

Bivirkningstabell

Tabellen nedenfor viser bivirkninger og laboratorieundersøkelser observert fra spontanrapporter og kliniske studier. Bivirkningene vises med synkende alvorlighetsgrad innenfor hver frekvensgruppering. Frekvenskonvensjonen defineres som følger: Svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < /100), sjeldne (≥ 10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Ikke kjent

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

 

 

 

Eosinofili

 

Trombocytopeni11

 

 

Leukopeni10

 

 

 

 

Nøytropeni10

 

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

 

 

 

 

 

Hypersensitivitet11

 

 

Stoffskifte og ernæringsbetingede sykdommer

 

 

Vektøkning1

Forhøyede

Utvikling eller

Hypotermi12

 

 

kolesterolnivåer2,3

forverring av

 

 

 

Forhøyede

diabetes av og til

 

 

 

glukosenivåer 4

assosiert med

 

 

 

Forhøyede

ketoacidose eller

 

 

 

triglyseridnivåer 2,5

koma, inkludert

 

 

 

Glukosuri

enkelte fatale

 

 

 

Økt appetitt

tilfeller (se pkt

 

 

 

 

4.4)11

 

 

 

 

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

 

 

 

Somnolens

Svimmelhet

Krampeanfall hvor

Malignt

 

 

Akatisi6

det i de fleste

neuroleptikasyndrom

 

 

Parkinsonisme6

tilfellene var

(se pkt. 4.4) 12

 

 

Dyskinesi6

rapportert om

 

 

 

 

tidligere

Seponeringssymptom

 

 

 

krampeanfall eller

 

 

 

risikofaktorer for

er7, 12

 

 

 

krampeanfall11

 

 

 

 

Dystoni (inkludert

 

 

 

 

ufrivillige

 

 

 

 

øyebevegelser) 11

 

 

 

 

Tardiv dyskinesi11

 

 

 

 

Amnesi9

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Restless legs

 

 

Hjertesykdommer

 

 

 

 

 

Bradykardi

Ventrikulær

 

 

 

QTc-forlengelse (se

takykardi/fibrillasjon

 

 

 

pkt. 4.4)

, plutselig død (se

 

 

 

 

pkt. 4.4) 11

 

Karsykdommer

 

 

 

Ortostatisk

 

Tromboembolisme

 

 

hypotensjon10

 

(inkludert lunge-

 

 

 

 

emboli og dyp

 

 

 

 

venetrombose) (se

 

 

 

 

pkt. 4.4)

 

 

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

 

 

 

Epistakse9

 

 

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

 

Milde, forbigående

Abdominal

Pankreatitt11

 

 

antikolinerge

distensjon9

 

 

 

effekter inkludert

 

 

 

 

forstoppelse og

 

 

 

 

munntørrhet.

 

 

 

Sykdommer i lever og galleveier

 

 

 

 

Forbigående,

 

Hepatitt (inkludert

 

 

asymptomatiske

 

hepatocellulær,

 

 

forhøyelser av

 

kolestatisk eller

 

 

leveraminotransfera

 

blandet leverskade) 11

 

 

ser (ALAT,

 

 

 

 

ASAT), særlig

 

 

 

 

tidlig i

 

 

 

 

behandlingen (se

 

 

 

 

pkt.4.4)

 

 

 

Hud- og underhudssykdommer

 

 

 

 

Utslett

Fotosensibilitets-

 

Legemiddelind

 

 

reaksjon

 

usert utslett

 

 

Alopesi

 

med eosinofili

 

 

 

 

og systemiske

 

 

 

 

symptomer

 

 

 

 

(DRESS)

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

 

 

 

Artralgi9

 

Rabdomyolyse11

 

Sykdommer i nyre og urinveier

 

 

 

 

 

Urininkontinens

 

 

 

 

Urinretensjon

 

 

 

 

Svekket urinstrøm11

 

 

Graviditet, puerperale og perinatale lidelser

 

 

 

 

 

 

Seponeringssy

 

 

 

 

mptomer hos

 

 

 

 

nyfødte (se

 

 

 

 

pkt. 4.6)

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

 

Erektil dysfunksjon

Amenoré

Priapisme12

 

hos menn

Brystforstørrelse

 

 

Redusert libido hos

Galaktoré hos

 

 

menn og kvinner

kvinner

 

 

 

Gynekomasti/

 

 

 

brystforstørrelse

 

 

 

hos menn

 

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

 

 

Asteni

 

 

 

Utmattethet

 

 

 

Ødem

 

 

 

Feber10

 

 

Undersøkelser

 

 

 

Forhøyede

Forhøyet alkalisk

Forhøyet total

 

plasmaprolakt

fosfatase10

bilirubin

 

innivåer8

Høy

 

 

 

kreatinfosfokinase1

 

 

 

 

 

 

Høy Gamma

 

 

 

glutamyltransferase

 

 

 

10 Høy urinsyre10

 

 

 

 

 

 

1Det ble observert klinisk signifikant vektøkning i alle baseline Body Mass Index (BMI)- kategorier.

Etter kortsiktig behandling (median varighet 47 dager) var en vektøkning på ≥ 7 % av baseline kroppsvekt var svært vanlig (22,2 %), ≥ 15 % var vanlig (4,2 %) og ≥ 25 % var mindre vanlig (0,8 %). Pasienter som la på seg ≥ 7 %, ≥ 15 % og ≥ 25 % av baseline kroppsvekt ved langtidseksponering (minst 48 uker) var svært vanlig (henholdsvis ≥ 64,4 %, 31,7 % og 12,3 %).

2Gjennomsnittlig økning i fastende lipidverdier (total kolesterol, LDL kolesterol og triglycerider) var høyere hos pasienter uten bevis på lipid dysregulering ved baseline.

3Observert for fastende normale nivåer ved baseline (< 5,17 mmol/l) som økte til høye verdier

(≥ 6,2 mmol/l). Endringer i totale fastende kolesterolnivåer fra grensetilfeller ved baseline

(≥ 5,17- < 6,2 mmol/l) til høye (≥ 6,2 mmol/l) var svært vanlige.

4 Observert for fastende normale nivåer ved baseline (< 5,56 mmol/l) som økte til høye verdier

(≥ 7 mmol/l). Endringer i fastende glukose fra grensetilfeller ved baseline (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) til høye verdier (≥ 7 mmol/l) var svært vanlige.

5Observert for fastende normale nivåer ved baseline (< 1,69 mmol/l) som økte til høye verdier ≥ 2,26 mmol/l). Endringer i fastende triglycerider fra grensetilfeller ved baseline

(≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) til høye (≥ 2,26 mmol/l) var svært vanlige.

6I kliniske studier var insidensen av parkinsonisme og dystoni hos pasienter som fikk behandling med olanzapin numerisk høyere, men ikke statistisk signifikant forskjellig fra placebo. Olanzapin - behandlede pasienter hadde lavere forekomst av parkinsonisme, akatisi og dystoni sammenlignet med titrerte doser av haloperidol. I fravær av detaljerte opplysninger om tidligere individuelle akutte og tardive ekstrapyramidiale bevegelsesforstyrrelser, kan det per i dag ikke konkluderes at olanzapin forårsaker mindre tardiv dyskinesi og/eller andre tardive ekstrapyramidale syndromer.

7Akutte symptomer som svetting, søvnløshet, tremor, kvalme og brekninger er rapportert ved plutselig seponering av olanzapin.

8I kliniske studier på opptil 12 uker, oversteg plasmaprolaktinnivået den øvre grensen for normalområdet hos omtrent 30 % av pasientene som ble behandlet med olanzapin og hadde normal baseline prolaktinverdi. Majoriteten av disse pasientene hadde en mild økning og ble værende under to ganger øvre granse av normalverdien.

9Bivirkning identifisert fra kliniske studier i Olanzapin integrerte database.

10Som vurdert fra målte verdier fra kliniske studier i Olanzapin integrerte database.

11Bivirkning identifisert fra spontanrapportering etter markedsføring hvor frekvensen er bestemt ved å benytte Olanzapin integrerte database.

12Bivirkning identifisert fra spontanrapportering etter markedsføring med en frekvens som er estimert av det øvre sjiktet av 95% konfidensintervallet ved å benytte Olanzapin integrerte database.

Langtidseksponering (minst 48 uker)

Andelen av pasienter som hadde uønskede, klinisk signifikante endringer i vektøkning, glukose, total/LDL/HDL kolesterol eller triglycerider økte over tid. Hos voksne pasienter som fullførte 9-12 måneder med terapi sakket økningsgraden i gjennomsnittlig blodsukker etter ca. 6 måneder.

Ytterligere informasjon om spesielle pasientpopulasjoner

I kliniske studier på eldre pasienter med demens var behandling med olanzapin forbundet med høyere mortalitet og cerebrovaskulære bivirkninger sammenlignet med placebo (se pkt. 4.4). Svært vanlige bivirkninger forbundet med bruk av olanzapin i denne pasientgruppen var unormalt ganglag og fall. Pneumoni, økt kroppstemperatur, letargi, erytem, synshallusinasjoner og urininkontinens ble rapportert som vanlig.

I kliniske studier med pasienter med legemiddelindusert (dopaminagonist) psykose forbundet med Parkinsons sykdom, var rapporter om en forverring av Parkinsonrelaterte symptomer og hallusinasjoner svært vanlige og hyppigere enn ved placebo.

I en klinisk utprøving med pasienter med bipolar mani resulterte kombinasjonsbehandling med valproat og olanzapin i en nøytropeni-insidens på 4,1 %. En potensiell medvirkende faktor kan være høyt valproatnivå i plasma. Olanzapin administrert med litium eller valproat førte til økte verdier

(≥ 10 %) av tremor, munntørrhet, økt appetitt og vektøkning. Taleforstyrrelser ble også rapportert som vanlige.

Under behandling med olanzapin i kombinasjon med litium eller divalproex forekom det en økning i kroppsvekt fra baseline på ≥ 7 % hos 17,4 % av pasienter som fikk akutt behandling (opptil 6 uker).

Langtidsbehandling (opptil 12 måneder) med olanzapin for forebygging av tilbakefall hos pasienter med bipolar lidelse var forbundet med en økning på ≥7 % i baseline kroppsvekt hos 39,9 % av pasienter.

Pediatrisk populasjon

Olanzapin er ikke indisert til behandling av barn og ungdom under 18 år.

Selv om det ikke er utført kliniske studier utformet for å sammenligne ungdom med voksne, er data fra studier på ungdom sammenlignet med data fra studier på voksne pasienter.

Følgende tabell oppsummerer bivirkninger som ble rapportert med større hyppighet hos ungdomspasienter (13-17 år) enn hos voksne pasienter, eller bivirkninger kun identifisert i kortsiktige kliniske studier på ungdomspasienter.

Klinisk signifikant vektøkning (≥ 7 %) later til å forekomme med større hyppighet hos ungdomspopulasjonen sammenlignet med voksne med lignende eksponering. Omfanget av

vektøkningen og andelen av ungdomspasienter som hadde klinisk signifikant vektøkning var større ved langtids- (minst 24 uker) enn ved korttidseksponering.

Bivirkningene vises med synkende alvorlighetsgrad innenfor hver frekvensgruppering.

Frekvenskonvensjonen defineres som følger: Svært vanlige (≥ 10 %), vanlige (≥ 1 % og

< 10 %).

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Svært vanlige: Vektøkning13, forhøyede triglyseridnivåer14, økt appetitt.

Vanlige: Forhøyede kolesterolnivåer15

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige: Sedasjon (inkludert: hypersomni, letargi, somnolens).

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige: Munntørrhet

Sykdommer i lever og galleveier

Svært vanlige: Økninger av leveraminotransferaser (ALAT/ASAT; se pkt. 4.4).

Undersøkelser

Svært vanlige: Redusert total bilirubin, økt GGT, forhøyede plasmaprolaktinnivåer16.

13Ved korttidsbehandling (median varighet 22 dager) var vektøkning ≥ 7 % fra baseline kroppsvekt (kg) var svært vanlig (40,6 %), ≥ 15 % fra baseline kroppsvekt var vanlig (7,1 %) og ≥ 25 % var vanlig (2,5 %). Ved langtidseksponering (minst 24 uker) økte baselinevekt hos ungdom ≥ 7 % for 89,4 %, ≥ 15 % for 55,3 % og 29,1 % for ≥ 25 %. Hos ungdomspasientene var vektøkning størst hos pasienter som var overvektige eller fete ved baseline.

14Observert for fastende normalverdier ved baseline (< 1,016 mmol/l) som økte til høye verdier

(≥ 1,467 mmol/l) og forandringer i fastende triglyserider fra borderline ved baseline (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) til høye verdier (≥ 1,467 mmol/l).

15Forandringer i fastende totalkolesterolverdier fra normale ved baseline (< 4,39 mmol/l) til høye verdier (≥ 5,17 mmol/l) var vanlig observasjon. Forandringer i fastende totalkolesterolverdier fra borderline ved baseline (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) til høye verdier (≥ 5,17 mmol/l) var svært vanlig.

16Forhøyede plasmaprolaktinnivåer ble rapportert hos 47,4 % av ungdomspasientene.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Tegn og symptomer

Svært vanlige symptomer ved overdosering (forekomst > 10 %) inkluderer takykardi, agitatasjon/ aggresjon, dysartri, forskjellige ekstrapyramidale symptomer, og nedsatt bevissthetsnivå varierende fra sedasjon til koma.

Andre medisinsk signifikante følger av overdosering er delirium, konvulsjon, koma, mulig nevroleptisk malignt syndrom, respirasjonshemming, aspirasjon, hypertensjon eller hypotensjon, hjertearytmi (< 2 % av overdosetilfeller) og kardiopulmonal stans. Det er rapportert om dødelig utgang ved akutte overdoser så lave som 450 mg, men det er også rapportert overlevelse etter akutt overdosering med ca. 2 g oral olanzapin.

Behandling

Det finnes ngen spesifikk antidot for olanzapin. Induksjon av emese anbefales ikke. Standard Prosedyrer for behandling av overdose kan være indisert (dvs. ventrikkelskylling, administrasjon av aktivt kull). Samtidig administrasjon av aktivt kull har vist seg å redusere den orale biotilgjengelighet av olanzapin med mellom 50 og 60 %.

Symptomatisk behandling og monitorering av vitale funksjoner skal startes uavhengig av klinisk status, inkludert behandling av hypotensjon og sirkulasjonssvikt og opprettholdelse av åpne luftveier.

Bruk ikke epinefrin, dopamin eller andre sympatomimetiske midler bed beta-agonist aktivitet da beta- stimulering kan forverre hypotensjon.

Kardiovaskulær monitorering er nødvendig for å avdekke mulige arytmier. Tett medisinsk oppfølging og monitorering skal fortsette til pasienten kommer seg igjen.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: psykoleptika, diazepiner, oksazepiner, tiazepiner og oksepiner,ATC- kode: N05A H03

Farmakodynamiske effekter

Olanzapin er et antipsykotisk, antimanisk og stemningsstabiliserende legemiddel som viser en bred farmakologisk profil på tvers av en rekke reseptorsystemer.

I prekliniske studier viste olanzapin et spekter av reseptoraffinitet (Ki < 100 nM) for serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5; kolinerge muskarinreseptorer M1-M5;

α1 adrenerge reseptorer og histamin H1 reseptorer.

Dyreatferdsstudier med olanzapin indikerte 5HT, dopamin- og kolinerg-antagonisme i overensstemmelse med reseptorbindingsprofilen.

Olanzapin viste større affinitet til serotonin 5HT2 enn til dopamin D2 reseptorer in vitro og større 5HT2-aktivitet enn D2-aktivitet in vivo.

Elektrofysiologiske studier viste at olanzapin selektivt reduserte aktiviteten i de mesolimbiske (A10) dopaminerge neuroner mens den kun hadde liten effekt på de striatale (A9) banene involvert i motorisk funksjon.

Olanzapin reduserte en betinget unnvikelsesrespons (conditioned avoidance response), en test som indikerer antipsykotisk aktivitet, ved lavere doser enn dem som utløser katalepsi, en effekt som indikerer motoriske bivirkninger. I motsetning til visse andre antipsykotika, øker olanzapin responsen i en ”angstdrepende” test.

I en peroral enkeltdose (10 mg) positron emisjons tomografi (PET) studie med friske frivillige, bandt olanzapin seg til flere 5HT2A –reseptorer enn til dopamin D2-reseptorer.

I tillegg avslørte en såkalt Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT)-undersøkelse av schizofrene pasienter at pasienter som responderte på olanzapin hadde lavere striatal D2 bindingsgrad enn visse andre pasienter som responderte på antipsykotika og risperidon, mens den var sammenlignbar med pasienter som responderte på klozapin.

Klinisk effekt

I to av to placebo- og to av tre kontrollerte komparative studier med over 2900 schizofrene pasienter med både positive og negative symptomer, ble olanzapin forbundet med statistisk signifikante større forbedringer av både negative og positive symptomer.

I en multinasjonal, dobbeltblind komparativ studie av schizofreni, schizoaffektive og relaterte sykdommer med over 1481 pasienter med varierende grad av assosierte depressive symptomer (baseline gjennomsnitt på 16,6 på Montgomery-Åsberg graderingsskala for depresjon -MADRS), viste en prospektiv sekundær analyse av endringer i skår fra baseline til endepunkt en statistisk signifikant forbedring av sykdommen (p= 0,001) i favør av olanzapin (- 6,0) vs. haloperidol (- 3,1). Hos pasienter med maniske eller blandede episoder av bipolar lidelse viste olanzapin en overlegen effekt i forhold til placebo og valproat seminatrium (divalproex) med hensyn til en reduksjon i maniske symptomer over 3 uker. Olanzapin viste også sammenlignbar effekt med haloperidol hva angår andelen av pasienter med symptomatisk remisjon fra mani og depresjon etter 6 og 12 uker.

I en kombinasjonsstudie på pasienter behandlet med litium eller valproat i minimum 2 uker, resulterte tillegg av olanzapin 10 mg (kombinert med litium eller valproat) i en større reduksjon av manisymptomer enn litium eller valproat monoterapi etter 6 uker.

I en 12-måneders tilbakefallsforebyggende studie av pasienter stabilisert på olanzapin i manisk episode og deretter randomisert til olanzapin eller placebo, viste olanzapin statistisk signifikant overlegenhet overfor placebo for det primære endepunkt for bipolart tilbakefall. OLANZAPIN viste også statistisk signifikant fordel fremfor placebo når det gjaldt forebygging av tilbakefall til mani eller depresjon.

I en annen 12-måneders tilbakefallsforebyggende studie hos pasienter i manisk episode som var stabilisert ved en kombinasjon av olanzapin og litium og deretter randomisert til olanzapin eller litium alene, var olanzapin statistisk ikke underlegen litium for primært endepunkt for bipolart tilbakefall (olanzapin 30,0 %, litium 38,3 %; p = 0,055).

I en 18-måneders kombinasjonsbehandlingsstudie pasienter med maniske eller blandingsepisoder som var stabilisert på olanzapin pluss en stemningsstabilisator (litium eller valproat), var langsiktig behandling med olanzapin i kombinasjon med litium eller valproat ikke statistisk signifikant overlegen til litium eller valproat alene når det gjaldt utsettelse av bipolart tilbakefall, definert i overensstemmelse med syndromkriterier (diagnostiske).

Pediatrisk populasjon

Kontrollerte effektdata hos ungdommer (alderen 13 til 17 år) er begrenset til korttidsstudier ved schizofreni (6 uker) og mani assosiert med bipolar I-lidelse (3 uker), som omfattet færre enn 200 ungdommer. Olanzapin ble brukt som en fleksibel dose som startet på 2,5 og som strakk seg opp til 20 mg/dag. I løpet av behandlingen med olanzapin, ungdommene la på seg signifikant mer enn voksne. Omfanget av forandringer i fastende totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglyserider og prolaktin (se pkt. 4.4 og 4.8) var større blant ungdommer enn hos voksne. Det foreligger ikke kontrollerte data vedrørende opprettholdelse av effekt eller langtidssikkerhet (se pkt. 4.4 og 4.8). Informasjon om langtidssikkerhet er primært begrenset til åpne, ikke-kontrollerte data.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Olanzapin absorberes godt etter peroral administrasjon og oppnår maksimal plasmakonsentrasjon innen 5 – 8 timer. Absorpsjonen påvikes ikke av matinntak. Absolutt biotilgjengelighet relativ til intravenøs administrasjon er ikke fastsatt.

Distribusjon

Olanzapins plasmaproteinbinding var cirka 93 % i konsentrasjonsintervallet fra cirka 7 til cirka1000 ng/ml. Olanzapin er hovedsakelig bundet til albumin og α1-surt-glykoprotein.

Biotransformasjon

Olanzapin metaboliseres i leveren via konjugering og oksidering. Hovedmetabolitten i sirkulasjonen er 10-N-glukuronid, som ikke passerer blod-hjernebarrieren. Cytokrom P450-CYP1A2 og P450-CYP2D6 bidrar til dannelse av N-desmetyl og 2-hydroksymetyl metabolittene, som begge viste signifikant mindre farmakologisk aktivitet in vivo enn olanzapin i dyrestudier. Den dominerende farmakologiske aktivitet stammer fra uomdannet olanzapin.

Eliminasjon

Gjennomsnittlig terminal eliminasjonshalveringstid av olanzapin administrert til friske forsøkspersoner varierte avhengig av alder og kjønn.

Hos friske eldre (65 år og over) vs. yngre forsøkspersoner var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid forlenget (51,8 vs. 33,8 timer) og clearance var redusert (17,5 vs. 18,2 l/t). Farmakokinetisk variasjon observert hos eldre ligger innenfor området observert hos yngre pasienter. Av 44 pasienter med schizofreni > 65 år var dosering mellom 5 og 20 mg per dag ikke forbundet med noen klare forskjeller i bivirkningsprofil.

Hos kvinnelige versus mannlige forsøkspersoner var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid noe forlenget (36,7 versus 32,3 timer) og clearance redusert (18,9 versus 27,3 l/t). Olanzapin (5-20 mg) viste imidlertid en sammenlignbar sikkerhetsprofil hos kvinnelige (n = 467) som hos mannlige

(n = 869) pasienter.

Nedsatt nyrefunksjon

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance < 10 ml/min) versus friske personer var det ingen signifikant forskjell i gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid (37,7 versus 32,4 timer) eller clearance (21,2 versus 25,0 l/t). En masse-balanse studie viste at ca. 57 % av radiomerket olanzapin ble gjenfunnet i urin, hovedsakelig som metabolitter.

Røykere

Hos røykende forsøkspersoner med lett nedsatt leverfunksjon var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid (39,3 timer) forlenget, og clearance (18,0 l/t) redusert sammenlignet med friske, ikke-røykende personer (henholdsvis 48,8 timer og 14,1 l/timer).

Hos ikke-røykende versus røykende forsøkspersoner (menn og kvinner) var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid forlenget (38,6 versus 30,4 timer) og clearance redusert (18,6 versus 27,7 l/t).

Plasma clearance av olanzapin er lavere hos eldre enn hos yngre personer, hos kvinner versus menn og hos ikke-røykere versus røykere. Betydningen av alder, kjønn og røyking på clearance og halveringstid av olanzapin er imidlertid liten sammenlignet med den generelle variasjonen mellom individer.

I en studie med kaukasiske, japanske og kinesiske forsøkspersoner var det ingen forskjeller i farmakokinetiske parametre mellom de tre populasjonene.

Pediatrisk populasjon

Ungdom (13 - 17 år): Farmakokinetikken til olanzapin er lignende mellom ungdom og voksne. I kliniske studier var gjennomsnittlig eksponering av olanzapin ca. 27 % høyere hos ungdom. Demografiske forskjeller mellom ungdom og voksne er blant annet lavere gjennomsnittlig kroppsvekt, og færre av ungdommene var røykere. Det er mulig at slike faktorer bidrar til høyere gjennomsnittlig eksponering hos ungdom.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Akutt (enkeltdose) toksisitet

Tegn på oral toksisitet hos gnagere var karakteristisk for potente nevroleptika: hypoaktivitet, koma, tremor, kloniske kramper, spyttsekresjon og hemmet vektøkning. Mediane letale doser var ca. 210 mg/kg (mus) og 175 mg/kg (rotter).

Hunder tolererte perorale enkeltdoser på opp til 100 mg/kg uten mortalitet. Kliniske tegn inkluderte sedasjon, ataksi, tremor, økt hjertefrekvens, anstrengt respirasjon, miose og anoreksi. Hos aper førte perorale enkeltdoser på opp til100 mg/kg til utmattelse og høyere doser medførte halvt bevisstløs tilstand.

Gjentatt-dose toksisitet

I studier med opp til 3 måneders varighet på mus og på opp til 1 år på rotter og hunder, var de dominerende effekter CNS-depresjon, antikolinerge effekter, og perifere hematologiske forstyrrelser. Det ble utviklet toleranse overfor CNS-depresjon. Vekstparametre var lavere ved høye doser. Reversible virkninger i overensstemmelse med forhøyet prolaktin hos rotter omfattet redusert vekt av ovarier og uterus og morfologiske endringer i vaginalt epitel og melkekjertler.

Hematologisk toksisitet

Påvirkning av hematologiske parametre ble observert i hver dyreart, inkludert doseavhengig reduksjon av sirkulerende leukocytter hos mus og ikke-spesifikk reduksjon av sirkulerende leukocytter hos rotter. Det ble imidlertid ikke funnet tegn på benmargstoksisitet.

Reversibel neutropeni, trombocytopeni eller anemi ble utviklet hos noen hunder som fikk 8 eller

10 mg/kg/dag (total olanzapin eksponering [AUC] er 12-15 ganger større enn hos mennesker som en 12 mg dose). Hos hunder med cytopeni var det ingen bivirkninger på stamceller og prolifererende celler i benmargen.

Reproduktiv toksisitet:

Olanzapin hadde ingen teratogen effekt. Sedasjon påvirket parringsevnen hos hannrotter. Brunstperioder ble påvirket ved doser på 1,1 mg/kg (3 ganger maksimal human dose) og reproduksjonsparametre ble påvirket hos rotter som fikk 3 mg/kg (9 ganger maksimal human dose).

Hos avkommet til rotter som hadde fått olanzapin ble det observert forsinkelser i fosterutvikling og forbigående nedsatt aktivitetsnivå.

Mutagenitet

Olanzapin var ikke mutagent eller klastogent i en rekke standardtester som omfattet Bakterielle mutasjonstester og tester på pattedyr in vitro og in vivo.

Karsinogenitet

På grunnlag av resultater fra studier på mus og rotter ble det konkludert at olanzapin ikke er karsinogent.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Mannitol E 421

Mikrokrystallinsk cellulose

Aspartam E 951

Krysspovidon

Magnesiumstearat

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

30 måneder

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30°C

6.5 Emballasje (type og innhold)

Aluminium/aluminium blisterpakninger i esker på 28, 56 tabletter per eske.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4

Tsjekkia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/597/003

EU/1/09/597/008

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 11 Desember 2009

Dato for siste fornyelse: 22 August 2014

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu/.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Olazax 15 mg tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver tablett inneholder 15 mg olanzapin.

Hjelpestoff med kjent effekt: Hver tablett inneholder 0,69 mg aspartame.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Tablett

Gule, runde, flate tabletter med skråkant og merket med ‘OL’ på den ene siden og merket med ‘E’ på den andre siden.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Voksne

Olanzapin er indisert ved behandling av schizofreni.

Olanzapin opprettholder effektivt klinisk bedring ved vedlikeholdsbehandling hos pasienter som innledningsvis har vist behandlingsrespons.

Olanzapin er indisert ved behandling av moderat til alvorlig manisk episode. Olanzapin er indisert til forebygging av tilbakefall hos pasienter med bipolar lidelse som har vist respons på behandling med olanzapin i manisk fase (se pkt. 5.1).

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Voksne

Schizofreni:

Anbefalt startdose for olanzapin er10 mg/dag.

Manisk episode:

Startdose er 15 mg gitt som én enkel daglig dose ved monoterapi eller 10 mg daglig ved kombinasjonsterapi (se pkt.5.1).

Forebygging av tilbakefall ved bipolar lidelse:

Anbefalt startdose er 10 mg/dag.

Hos pasienter som har fått olanzapin for behandling av manisk episode fortsettes behandling for forebygging av tilbakefall med samme dosering. Hvis en ny manisk, blandet eller depressiv episode oppstår, bør behandling med olanzapin fortsette (med dosejustering etter behov), med tilleggsbehandling for behandling av sinnsstemningssymptomer, som klinisk indisert.

Under behandling for schizofreni, manisk episode og forebygging av tilbakefall ved bipolar lidelse kan den daglige dosen deretter justeres basert på individuell klinisk status innenfor området

5-20 mg/dag. En økning av dosen utover den anbefalte startdosen tilrådes kun etter relevant klinisk revurdering og bør generelt ikke skje i intervaller på mindre enn 24 timer.

Olanzapin kan gis uten hensyn til måltider ettersom absorpsjonen ikke påvirkes av matinntak. En gradvis dosereduksjon bør vurderes ved seponering av olanzapin.

Spesielle populasjoner

Eldre pasienter

En lavere startdose (5 mg/dag) er ikke rutinemessig indisert, men bør vurderes til pasienter som er 65 år eller eldre, dersom kliniske funn tilsier det (se pkt. 4.4).

Pasienter med nedsatt nyre- og/eller leverfunksjon

En lavere startdose (5 mg) bør overveies til disse pasientene. Ved tilfeller av moderat leverinsuffisiens (cirrhose, Child-Pugh klasse A eller B) bør startdosen være 5 mg og kun økes med forsiktighet.

Røykere

Det er ikke nødvendig med rutinemessig endring av startdosen og doseringsområdet hos ikke-røykere i forhold til røykere. Røyking kan indusere metabolismen av olanzapin. Klinisk oppfølging er anbefalt og en økning i olanzapindose kan vurderes hvis det er nødvendig (se pkt. 4.5).

Når mer enn én parameter som kan føre til langsommere metabolisme er tilstede (kvinner, eldre, ikke- røykere), bør man vurdere å redusere startdosen. Opptrapping av dosen, når indisert, bør utføres med forsiktighet hos slike pasienter.

(Se pkt. 4.5 og 5.2.)

Pediatrisk populasjon

Olanzapin anbefales ikke til barn og ungdom under 18 år pga manglende data vedrørende sikkerhet og effekt. Større andel av vektøkning, lipid- og prolaktinendringer er rapportert i korttidsstudier hos ungdom enn i studier hos voksne pasienter (se pkt.4.4, 4.8, 5.1 og 5.2).

4.3 Kontraindikasjoner

Pasienter med kjent hypersensitivitet overfor virkestoffet eller et eller flere av innholdsstoffene listet opp i pkt. 6.1. Pasienter med kjent risiko for trangvinklet glaukom.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Ved antipsykotisk behandling kan forbedringer i pasientenes kliniske tilstand ta fra flere dager til noen uker. Pasienter skal monitoreres nøye i denne perioden.

Demensrelatert psykose og/eller adferdsforstyrrelser

Olanzapin anbefales ikke brukt hos denne pasienter med demensrelaterte psykose og/eller adferdsforstyrrelser p.g.a. økt mortalitet og risiko for cerebrovaskulære insult.

I placebokontrollerte kliniske studier (6-12 ukers varighet) av eldre pasienter (gjennomsnittsalder 78 år) med demensrelatert psykose og/eller adferdsforstyrrelser var det en dobling i mortalitet hos pasienter behandlet med olanzapin sammenlignet med pasienter behandlet med placebo (henholdsvis

3,5 % og 1,5 %). Denne økte mortaliteten var ikke forbundet med dosen av olanzapin (gjennomsnittlig daglig dose 4,4 mg) eller behandlingens varighet. Risikofaktorer som kan predisponere denne pasientgruppen for økt mortalitet er blant annet alder > 65 år, dysfagi, sedasjon, feilernæring og dehydrering, lungesykdommer (f. eks. pneumoni, med eller uten aspirasjon), eller samtidig bruk av benzodiazepiner. Det var imidlertid flere dødsfall blant pasienter som fikk behandling med olanzapin enn i placebogruppen, uavhengig av disse risikofaktorer.

I de samme kliniske studier ble det rapportert cerebrovaskulære uønskede hendelser (cerebrovascular adverse events, CVAE, f. eks. slag, transitorisk iskemisk anfall) inkludert dødsfall. Det var en tredobbel forekomst i CVAE hos pasienter behandlet med olanzapin sammenlignet med pasienter behandlet med placebo (henholdsvis 1,3 % versus 0,4 %). Alle olanzapin - og placebobehandlede

pasienter som opplevde en cerebrovaskulær uønsket hendelse hadde pre-eksisterende risikofaktorer. Aldersgruppen > 75 år og vaskulær/blandet demens ble funnet å være risikofaktorer for CVAE i forbindelse med Olanzapinbehandling. Effekten av olanzapin ble ikke fastsatt i disse studiene.

Parkinsons sykdom

Bruk av olanzapin anbefales ikke i behandling av dopaminassosiert psykose hos pasienter med Parkinsons sykdom.

I kliniske studier ble forverring av Parkinsonrelaterte symptomer og hallusinasjoner rapportert som svært vanlige og oftere enn med placebo (se pkt. 4.8), og olanzapin var ikke mer effektiv enn placebo i behandling av psykotiske symptomer.

I disse studiene ble pasientene innledningsvis stabilisert på laveste effektive dose av anti-Parkinson legemidler (dopaminagonist) og forble på samme anti-Parkinson produkter og doser gjennom hele studien. Startdosen av olanzapin var 2,5 mg/dag, titrert til maksimalt 15 mg/dag etter utprøverens skjønn.

Nevroleptisk malignt syndrom (NMS)

NMS er en potensielt livstruende sykdom forbundet med antipsykotiske legemidler. Sjeldne tilfeller rapportert som NMS er også mottatt i forbindelse med olanzapin.

Kliniske manifestasjoner av NMS er hyperpyreksi, stive muskler, endret mental status og tegn på autonom ustabilitet (uregelmessig puls eller blodtrykk, takykardi, diaforese og hjertearytmi). Ytterligere tegn kan være forhøyet kreatinfosfokinase, myoglobinuri (rabdomyolyse) og akutt nyresvikt.

Hvis en pasient utvikler tegn og symptomer som tyder på NMS eller får uforklarlig høy feber uten ytterligere kliniske manifestasjoner av NMS, må alle antipsykotika, inkludert olanzapin seponeres.

Hyperglykemi og diabetes

Hyperglykemi og/eller utvikling eller forverring av diabetes, av og til assosiert med ketoacidose eller koma, inkludert enkelte fatale tilfeller, er rapportert mindre vanlig (se pkt 4.8). I enkelte tilfeller er det rapportert en forutgående økning i kroppsvekt, noe som kan være en predisponerende faktor.

Hensiktsmessig klinisk monitorering tilrådes, i overensstemmelse med etablerte retningslinjer for antipsykotika f.eks. blodsukkermåling ved oppstart, 12 uker etter olanzapin behandlingsstart og deretter årlig. Pasienter som behandles med antipsykotika, inkludert olanzapin, bør observeres for tegn og symptomer på hyperglykemi (som polydipsi, polyuri, polyfagi og svakhet) og diabetikere eller pasienter med risikofaktorer for utvikling av diabetes mellitus bør kontrolleres regelmessig for forverring av glukosekontroll. Vekt bør kontrolleres regelmessig f.eks. ved oppstart, 4, 8 og 12 uker etter olanzapin behandlingsstart og deretter hvert kvartal.

Lipidendringer

Uønskede lipidendringer er observert hos Olanzapinbehandlede pasienter i placebo-kontrollerte kliniske studier (se pkt. 4.8). Lipidendringer skal behandles ettersom klinisk relevant, spesielt hos dyslipidemiske pasienter med risikofaktorer for utvikling av lipidsykdommer Pasienter som får behandling med antipsykotika, inkludert olanzapin, skal regelmessig monitoreres i overensstemmelse med etablerte retningslinjer for antipsykotika f.eks. ved oppstart, 12 uker etter olanzapin behandlingsstart og deretter hvert 5. år.

Antikolinerg aktivitet

Selv om olanzapin viste antikolinerg aktivitet in vitro, viste erfaringer fra kliniske studier lav forekomst av relaterte hendelser. Klinisk erfaring med olanzapin til pasienter med andre samtidige sykdommer er imidlertid begrenset, og det tilrådes forsiktighet ved forskrivning til pasienter med prostatahypertrofi eller paralytisk ileus og beslektede sykdommer.

Leverfunksjon

Forbigående asymptomatiske økninger i leveraminotransferaser, alaninaminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase (ASAT) har vært en vanlig observasjon, spesielt på tidlig tidspunkt i behandlingen.

Det bør utvises forsiktighet og nøye oppfølging igangsettes hos pasienter med forhøyet ALAT og/eller ASAT, hos pasienter med tegn og symptomer på nedsatt leverfunksjon, hos pasienter med tilstander forbundet med begrenset leverfunksjon og hos pasienter som behandles med potensielt hepatotoksiske legemidler.

Ved en eventuell hepaitt-diagnose (inkludert hepatocellulær, kolestatisk eller blandet leverskade) skal behandling med olanzapin seponeres.

Neutropeni

Det bør utvises forsiktighet hos pasienter med lavt leukocytt- og/eller neutrofiltall uansett årsak, hos pasienter som får legemidler kjent for å forårsake neutropeni, hos pasienter med tidligere legemiddelindusert benmargssuppresjon forårsaket av samtidig sykdom, strålebehandling eller cellegift og hos pasienter med hypereosinofile tilstander eller myeloproliferativ sykdom.

Neutropeni er vanlig rapportert når olanzapin og valproat administreres samtidig (se pkt. 4.8).

Avslutning av behandling

Akutte symptomer som svetting, søvnløshet, skjelving, uro, kvalme eller oppkast er rapportert i sjeldne tilfeller (≥0,01 % og <0,1 %) ved brå seponering av olanzapin.

QT-intervall

I kliniske studier hos pasienter behandlet med olanzapin var QTc-forlengelse av klinisk betydning

(Fridericia QT korreksjon [QTcF] ≥ 500 millisekunder [msek]på noe tidspunkt etter baseline hos pasienter med baseline QTcF < 500 msek) mindre vanlig (0,1 % - 1 %). Det var ingen signifikante forskjeller i relaterte hjerte-episoder sammenlignet med placebo. Man skal likevel utvise forsiktighet når olanzapin forskrives sammen med legemidler som er kjent for å øke QTc-intervallet, spesielt hos eldre, hos pasienter med medfødt forlenget QT-syndrom, kongestiv hjertesvikt, hjertehypertrofi, hypokalemi eller hypomagnesemi.

Tromboembolisme

Sammenfallende venøs tromboembolisme (VTE) og olanzapinbehandling er mindre vanlig (≥ 0,1 % og < 1 %), rapportert. Årsakssammenheng mellom forekomst av venøs tromboembolisme og behandling med olanzapin er ikke fastsatt. Ettersom pasienter med schizofreni ofte har ervervede risikofaktorer for venøs tromboembolisme skal imidlertid alle mulige risikofaktorer for venøs tromboembolisme identifiseres og forebyggende tiltak iverksettes.

Generell CNS-aktivitet

Ettersom olanzapin har en primær effekt på sentralnervesystemet skal det utvises forsiktighet når den brukes i kombinasjon med andre sentralt virkende legemidler og alkohol. Fordi olanzapin viser dopaminantagonisme in vitro, kan olanzapin hemme effekten av direkte og indirekte dopaminagonister.

Kramper

Olanzapin bør brukes med forsiktighet hos pasienter med tidligere krampeanfall, eller som er utsatt for faktorer som kan nedsette krampeterskelen. Krampeanfall er rapportert som mindre vanlig hos pasienter som behandles med olanzapin. I de fleste av disse tilfellene var tidligere krampeanfall eller risikofaktorer for krampeanfall rapportert.

Tardiv dyskinesi

I sammenlignende studier på opp til ett års varighet var olanzapin forbundet med en statistisk signifikant lavere forekomst av behandlingsrelatert dyskinesi. Risikoen for tardiv dyskinesi øker

imidlertid ved langtidseksponering. Dersom det forekommer tegn og symptomer på tardiv dyskinesi hos pasienter som bruker olanzapin bør dosereduksjon eller seponering overveies. Disse symptomene kan midlertidig forverres eller endog oppstå etter avsluttet behandling.

Postural hypotensjon

Postural hypotensjon ble i enkelte tilfeller observert hos eldre i kliniske studier med olanzapin. Det anbefales at blodtrykket måles jevnlig på pasienter over 65 år.

Plutselig hjertestans

Etter markedsføring er det rapportert tilfeller av plutselig hjertestans hos pasienter som behandles med olanzapin. I en retrospektiv kohort observasjonsstudie var risikoen for antatt plutselig hjertestans hos pasienter behandlet med olanzapin omtrent to ganger risikoen for pasienter som ikke brukte antipsykotika. I studien var risikoen for olanzapin sammenlignbar med risikoen for atypiske antipsykotika, inkludert i en poolet analyse.

Pediatrisk populasjon

Olanzapin er ikke indisert til bruk i behandling av barn og ungdom. Studier på pasienter mellom 13 og 17 år viste forskjellige bivirkninger, inkludert vektøkning, endring i metabolske parametre og økte prolaktinnivåer (se pkt. 4.8 og 5.1).

Fenylalanin

Olazax tabletter inneholder aspartam, som er en kilde til fenylalanin.

Kan være skadelig for personer med fenylketonuri.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for ineraksjon

Interaksjonsstudier er kun utført på voksne.

Potensielle interaksjoner som påvirker Olanzapin

Ettersom olanzapin metaboliseres av CYP1A2, kan stoffer som spesifikt induserer eller hemmer dette isoenzymet påvirke farmakokinetikken til olanzapin.

Induksjon av CYP1A2

Metabolismen av olanzapin kan induseres av røyking og karbamazepin, som kan føre til redusert konsentrasjon av olanzapin. Det er kun observert mild til moderat økning i olanzapin clearance. Kliniske konsekvenser av dette er trolig begrenset, men klinisk monitorering anbefales og en økning av Olanzapindosen kan overveies om nødvendig (se pkt. 4.2).

Hemming av CYP1A2

Fluvoxamin, en spesifikk CYP1A2-hemmer, er vist å hemme metabolismen av olanzapin signifikant. Gjennomsnittlig økning i olanzapin Cmax etter fluvoxamininntak var 54 % hos kvinnelige ikke-røykere og 77 % hos mannlige røykere. Gjennomsnittlig økning i AUC for olanzapin var henholdsvis 52 % og 108 %.

En lavere startdose med olanzapin bør overveies hos pasienter som bruker fluvoxamin eller andre CYP1A2-hemmere som f. eks. ciprofloxacin.

En reduksjon i olanzapin -dosen bør overveies dersom det initieres behandling med en CYP1A2- hemmer.

Redusert biotilgjengelighet

Aktivt kull reduserer biotilgjengeligheten av oral olanzapin med 50 % - 60 % og bør derfor tas minst 2 timer før eller etter olanzapin.

Fluoxetin (en CYP2D6-hemmer), enkeltdoser av antacida (aluminium, magnesium) eller cimetidin er ikke funnet å påvirke farmakokinetikken til olanzapin signifikant.

Olanzapins potensielle påvirkning av andre legemidler

Olanzapin kan motvirke effekten av direkte eller indirekte dopaminagonister.

Olanzapin hemmer ikke de viktigste CYP450 isoenzymer in vitro (for eksempel 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Det ventes derfor ingen spesiell interaksjon som verifisert i in vivo studier hvor det ikke ble funnet hemming av metabolismen til følgende virkestoffer: trisykliske antidepressiva (representerer i hovedsak CYP2D6-veien), warfarin (CYP2C9), teofyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 og CYP2C19).

Olanzapin viste ingen interaksjon når det ble administrert sammen med litium eller biperiden.

Terapeutisk monitorering av valproatnivået i plasma tyder ikke på nødvendighet av å justere valproatdosering etter introduksjon av samtidig behandling med olanzapin.

Generell CNS- aktivitet

Det skal utvises forsiktighet hos pasienter som drikker alkohol eller som får legemidler som kan forårsake depresjon av sentralnervesystemet.

Samtidig bruk av olanzapin med anti-Parkinson legemidler hos pasienter med Parkinsons sykdom og demens anbefales ikke (se pkt. 4.4).

QTc-intervall

Det skal utvises forsiktighet hvis olanzapin administreres samtidig med legemidler kjent for å øke QTc-intervallet (se pkt. 4.4).

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ingen adekvate eller velkontrollerte studier med gravide kvinner. Pasienter skal rådes til å informere lege hvis de blir gravide eller planlegger å bli gravide mens de får behandling med olanzapin. Siden erfaring med mennesker er begrenset skal olanzapin kun brukes under graviditet dersom potensielle fordeler rettferdiggjør den potensielle risiko for fosteret.

Nyfødte eksponert for antipsykotika (inkludert olanzapin) i løpet av tredje trimester av svangerskapet har risiko for å få bivirkninger, inkludert ekstrapyramidale og/eller seponeringssymptomer, som kan variere i alvorlighetsgrad og varighet etter fødsel. Det har vært rapporter om agitasjon, hypertoni, hypotoni, tremor, søvnighet, åndenød eller problemer med mattilførsel. Nyfødte bør derfor overvåkes nøye.

Amming

I en studie med ammende friske kvinner ble olanzapin skilt ut i brystmelk. Gjennomsnittlig eksponering (mg/kg) for barn ved steady state ble estimert til 1,8 % av morens olanzapin -dose.

Pasienter skal rådes til ikke å amme hvis de tar olanzapin.

Fertilitet

Effekter på fertilitet er ukjente (se pkt. 5.3 for preklinisk informasjon).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke utført studier på evnen til å kjøre og bruke maskiner. Ettersom olanzapin kan forårsake søvnighet og svimmelhet skal pasienter rådes til å utvise forsiktighet ved bruk av maskiner, inkludert motorkjøretøyer.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen Voksne

De hyppigst (sett i ≥ 1 % av pasientene) rapporterte bivirkninger assosiert med bruk av olanzapin i kliniske utprøvinger var somnolens, vektøkning, eosinofili, forhøyede prolaktin-, kolesterol-, glukose- og triglyseridnivåer (se pkt. 4.4), glukosuri, økt appetitt, svimmelhet, akatisi, parkinsonisme, leukopeni, nøytropeni (se pkt. 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotensjon, antikolinerge effekter, forbigående, asymptomatiske forhøyelser av leveraminotransferaser (se pkt. 4.4), utslett, asteni, utmattethet, feber, leddsmerter, økt alkalisk fosfatase, høy gamma glutamyltransferase, høy urinsyre, høy kreatinkinase og ødem.

Bivirkningstabell

Tabellen nedenfor viser bivirkninger og laboratorieundersøkelser observert fra spontanrapporter og kliniske studier. Bivirkningene vises med synkende alvorlighetsgrad innenfor hver frekvensgruppering. Frekvenskonvensjonen defineres som følger: Svært vanlige vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < /100), sjeldne (≥ 10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Ikke kjent

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

 

 

 

Eosinofili

 

Trombocytopeni11

 

 

Leukopeni10

 

 

 

 

Nøytropeni10

 

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

 

 

 

 

 

Hypersensitivitet11

 

 

Stoffskifte og ernæringsbetingede sykdommer

 

 

Vektøkning1

Forhøyede

Utvikling eller

Hypotermi12

 

 

kolesterolnivåer2,3

forverring av

 

 

 

Forhøyede

diabetes av og til

 

 

 

glukosenivåer 4

assosiert med

 

 

 

Forhøyede

ketoacidose eller

 

 

 

triglyseridnivåer 2,5

koma, inkludert

 

 

 

Glukosuri

enkelte fatale

 

 

 

Økt appetitt

tilfeller (se pkt

 

 

 

 

4.4)11

 

 

 

 

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

 

 

 

Somnolens

Svimmelhet

Krampeanfall hvor

Malignt

 

 

Akatisi6

det i de fleste

neuroleptikasyndro

 

 

Parkinsonisme6

tilfellene var

m (se pkt. 4.4) 12

 

 

Dyskinesi6

rapportert om

Seponeringssympto

 

 

 

tidligere

 

 

 

krampeanfall eller

mer7, 12

 

 

 

risikofaktorer for

 

 

 

 

krampeanfall11

 

 

 

 

Dystoni (inkludert

 

 

 

 

ufrivillige

 

 

 

 

øyebevegelser) 11

 

 

 

 

Tardiv dyskinesi11

 

 

 

 

Amnesi9

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Restless legs

 

 

Hjertesykdommer

 

 

 

 

 

Bradykardi

Ventrikulær

 

 

 

QTc-forlengelse (se

takykardi/fibrillasjo

 

 

 

pkt. 4.4)

n, plutselig død (se

 

 

 

 

pkt. 4.4) 11

 

Karsykdommer

 

 

 

Ortostatisk

 

Tromboembolisme

 

 

hypotensjon10

 

(inkludert lunge-

 

 

 

 

emboli og dyp

 

 

 

 

venetrombose) (se

 

 

 

 

pkt. 4.4)

 

 

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

 

 

 

Epistakse9

 

 

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

 

Milde, forbigående

Abdominal

Pankreatitt11

 

 

antikolinerge

distensjon9

 

 

 

effekter inkludert

 

 

 

 

forstoppelse og

 

 

 

 

munntørrhet.

 

 

 

Sykdommer i lever og galleveier

 

 

 

 

Forbigående,

 

Hepatitt (inkludert

 

 

asymptomatiske

 

hepatocellulær,

 

 

forhøyelser av

 

kolestatisk eller

 

 

leveraminotransfera

 

blandet leverskade)

 

 

ser (ALAT,

 

 

 

 

 

 

 

ASAT), særlig

 

 

 

 

tidlig i

 

 

 

 

behandlingen (se

 

 

 

 

pkt.4.4)

 

 

 

Hud- og underhudssykdommer

 

 

 

 

Utslett

Fotosensibilitets-

 

Legemiddelindu

 

 

reaksjon

 

sert utslett med

 

 

Alopesi

 

eosinofili og

 

 

 

 

systemiske

 

 

 

 

symptomer

 

 

 

 

(DRESS)

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

 

 

 

Artralgi9

 

Rabdomyolyse11

 

Sykdommer i nyre og urinveier

 

 

 

 

 

Urininkontinens

 

 

 

 

Urinretensjon

 

 

 

 

Svekket urinstrøm11

 

 

Graviditet, puerperale og perinatale lidelser

 

 

 

 

 

 

Seponeringssym

 

 

 

 

ptomer hos

 

 

 

 

nyfødte (se

 

 

 

 

pkt. 4.6)

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

 

 

 

Erektil dysfunksjon

Amenoré

Priapisme12

 

 

hos menn

Brystforstørrelse

 

 

 

Redusert libido hos

Galaktoré hos

 

 

 

menn og kvinner

kvinner

 

 

 

 

Gynekomasti/

 

 

brystforstørrelse hos menn

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Asteni

Utmattethet Ødem Feber10

Undersøkelser

Forhøyede

Forhøyet alkalisk

Forhøyet total

 

plasmaprolakt

fosfatase10

bilirubin

 

innivåer8

Høy

 

 

 

kreatinfosfokinase1

 

 

 

 

 

 

Høy Gamma

 

 

 

glutamyltransferase

 

 

 

10 Høy urinsyre10

 

 

 

 

 

 

1Det ble observert klinisk signifikant vektøkning i alle baseline Body Mass Index (BMI)- kategorier.

Etter kortsiktig behandling (median varighet 47 dager) var en vektøkning på ≥ 7 % av baseline kroppsvekt var svært vanlig (22,2 %), ≥ 15 % var vanlig (4,2 %) og ≥ 25 % var mindre vanlig (0,8 %). Pasienter som la på seg ≥ 7 %, ≥ 15 % og ≥ 25 % av baseline kroppsvekt ved langtidseksponering (minst 48 uker) var svært vanlig (henholdsvis ≥ 64,4 %, 31,7 % og 12,3 %).

2Gjennomsnittlig økning i fastende lipidverdier (total kolesterol, LDL kolesterol og triglycerider) var høyere hos pasienter uten bevis på lipid dysregulering ved baseline.

3Observert for fastende normale nivåer ved baseline (< 5,17 mmol/l) som økte til høye verdier

(≥ 6,2 mmol/l). Endringer i totale fastende kolesterolnivåer fra grensetilfeller ved baseline

(≥ 5,17- < 6,2 mmol/l) til høye (≥ 6,2 mmol/l) var svært vanlige.

4Observert for fastende normale nivåer ved baseline (< 5,56 mmol/l) som økte til høye verdier

(≥ 7 mmol/l).Endringer i fastende glukose fra grensetilfeller ved baseline (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) til høye verdier (≥ 7 mmol/l) var svært vanlige.

5Observert for fastende normale nivåer ved baseline (< 1,69 mmol/l) som økte til høye verdier (≥ 2,26 mmol/l). Endringer i fastende triglycerider fra grensetilfeller ved baseline

(≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) til høye (≥ 2,26 mmol/l) var svært vanlige.

6I kliniske studier var insidensen av parkinsonisme og dystoni hos pasienter som fikk behandling med olanzapin numerisk høyere, men ikke statistisk signifikant forskjellig fra placebo. Olanzapin - behandlede pasienter hadde lavere forekomst av parkinsonisme, akatisi og dystoni sammenlignet med titrerte doser av haloperidol. I fravær av detaljerte opplysninger om tidligere individuelle akutte og tardive ekstrapyramidiale bevegelsesforstyrrelser, kan det per i dag ikke konkluderes at olanzapin forårsaker mindre tardiv dyskinesi og/eller andre tardive ekstrapyramidale syndromer.

7Akutte symptomer som svetting, søvnløshet, tremor, kvalme og brekninger er rapportert ved plutselig seponering av olanzapin.

8I kliniske studier på opptil 12 uker, oversteg plasmaprolaktinnivået den øvre grensen for normalområdet hos omtrent 30 % av pasientene som ble behandlet med olanzapin og hadde normal baseline prolaktinverdi. Majoriteten av disse pasientene hadde en mild økning og ble værende under to ganger øvre granse av normalverdien.

9Bivirkning identifisert fra kliniske studier i Olanzapin integrerte database.

10Som vurdert fra målte verdier fra kliniske studier i Olanzapin integrerte database.

11Bivirkning identifisert fra spontanrapportering etter markedsføring hvor frekvensen er bestemt ved å benytte Olanzapin integrerte database.

12Bivirkning identifisert fra spontanrapportering etter markedsføring med en frekvens som er estimert av det øvre sjiktet av 95% konfidensintervallet ved å benytte Olanzapin integrerte database.

Langtidseksponering (minst 48 uker)

Andelen av pasienter som hadde uønskede, klinisk signifikante endringer i vektøkning, glukose, total/LDL/HDL kolesterol eller triglycerider økte over tid. Hos voksne pasienter som fullførte 9-12 måneder med terapi sakket økningsgraden i gjennomsnittlig blodsukker etter ca. 6 måneder.

Ytterligere informasjon om spesielle pasientpopulasjoner

I kliniske studier på eldre pasienter med demens var behandling med olanzapin forbundet med høyere mortalitet og cerebrovaskulære bivirkninger sammenlignet med placebo (se pkt. 4.4). Svært vanlige bivirkninger forbundet med bruk av olanzapin i denne pasientgruppen var unormalt ganglag og fall. Pneumoni, økt kroppstemperatur, letargi, erytem, synshallusinasjoner og urininkontinens ble rapportert som vanlig.

I kliniske studier med pasienter med legemiddelindusert (dopaminagonist) psykose forbundet med Parkinsons sykdom, var rapporter om en forverring av Parkinsonrelaterte symptomer og hallusinasjoner svært vanlige og hyppigere enn ved placebo.

I en klinisk utprøving med pasienter med bipolar mani resulterte kombinasjonsbehandling med valproat og olanzapin i en nøytropeni-insidens på 4,1 %. En potensiell medvirkende faktor kan være høyt valproatnivå i plasma. Olanzapin administrert med litium eller valproat førte til økte verdier

(≥ 10 %) av tremor, munntørrhet, økt appetitt og vektøkning. Taleforstyrrelser ble også rapportert som vanlige.

Under behandling med olanzapin i kombinasjon med litium eller divalproex forekom det en økning i kroppsvekt fra baseline på ≥ 7 % hos 17,4 % av pasienter som fikk akutt behandling (opptil 6 uker).

Langtidsbehandling (opptil 12 måneder) med olanzapin for forebygging av tilbakefall hos pasienter med bipolar lidelse var forbundet med en økning på ≥7 % i baseline kroppsvekt hos 39,9 % av pasienter.

Pediatrisk populasjon

Olanzapin er ikke indisert til behandling av barn og ungdom under 18 år.

Selv om det ikke er utført kliniske studier utformet for å sammenligne ungdom med voksne, er data fra studier på ungdom sammenlignet med data fra studier på voksne pasienter.

Følgende tabell oppsummerer bivirkninger som ble rapportert med større hyppighet hos ungdomspasienter (13-17 år) enn hos voksne pasienter, eller bivirkninger kun identifisert i kortsiktige kliniske studier på ungdomspasienter.

Klinisk signifikant vektøkning (≥ 7 %) later til å forekomme med større hyppighet hos ungdomspopulasjonen sammenlignet med voksne med lignende eksponering. Omfanget av vektøkningen og andelen av ungdomspasienter som hadde klinisk signifikant vektøkning var større ved langtids- (minst 24 uker) enn ved korttidseksponering.

Bivirkningene vises med synkende alvorlighetsgrad innenfor hver frekvensgruppering.

Frekvenskonvensjonen defineres som følger: Svært vanlige (≥ 10 %), vanlige (≥ 1 % og < 10 %).

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Svært vanlige: Vektøkning13, forhøyede triglyseridnivåer14, økt appetitt.

Vanlige: Forhøyede kolesterolnivåer15

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige: Sedasjon (inkludert: hypersomni, letargi, somnolens).

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige: Munntørrhet

Sykdommer i lever og galleveier

Svært vanlige: Økninger av leveraminotransferaser (ALAT/ASAT; se pkt. 4.4).

Undersøkelser

Svært vanlige: Redusert total bilirubin, økt GGT, forhøyede plasmaprolaktinnivåer16.

13Ved korttidsbehandling (median varighet 22 dager) var vektøkning ≥ 7 % fra baseline kroppsvekt (kg) var svært vanlig (40,6 %), ≥ 15 % fra baseline kroppsvekt var vanlig (7,1 %) og ≥ 25 % var vanlig (2,5 %). Ved langtidseksponering (minst 24 uker) økte baselinevekt hos ungdom ≥ 7 % for 89,4 %, ≥ 15 % for 55,3 % og 29,1 % for ≥ 25 %. Hos ungdomspasientene var vektøkning størst hos pasienter som var overvektige eller fete ved baseline.

14Observert for fastende normalverdier ved baseline (< 1,016 mmol/l) som økte til høye verdier

(≥ 1,467 mmol/l) og forandringer i fastende triglyserider fra borderline ved baseline (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) til høye verdier (≥ 1,467 mmol/l).

15Forandringer i fastende totalkolesterolverdier fra normale ved baseline (< 4,39 mmol/l) til høye verdier (≥ 5,17 mmol/l) var vanlig observasjon. Forandringer i fastende totalkolesterolverdier fra borderline ved baseline (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) til høye verdier (≥ 5,17 mmol/l) var svært vanlig.

16Forhøyede plasmaprolaktinnivåer ble rapportert hos 47,4 % av ungdomspasientene.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Tegn og symptomer

Svært vanlige symptomer ved overdosering (forekomst > 10 %) inkluderer takykardi, agitatasjon/ aggresjon, dysartri, forskjellige ekstrapyramidale symptomer, og nedsatt bevissthetsnivå varierende fra sedasjon til koma.

Andre medisinsk signifikante følger av overdosering er delirium, konvulsjon, koma, mulig nevroleptisk malignt syndrom, respirasjonshemming, aspirasjon, hypertensjon eller hypotensjon, hjertearytmi (< 2 % av overdosetilfeller) og kardiopulmonal stans. Det er rapportert om dødelig utgang ved akutte overdoser så lave som 450 mg, men det er også rapportert overlevelse etter akutt overdosering med ca. 2 g oral olanzapin.

Behandling

Det finnes intet spesielt antidot for olanzapin. Induksjon av emese anbefales ikke. Standard Prosedyrer for behandling av overdose kan være indisert (dvs. ventrikkelskylling, administrasjon av aktivt kull). Samtidig administrasjon av aktivt kull har vist seg å redusere den orale biotilgjengelighet av olanzapin med mellom 50 og 60 %.

Symptomatisk behandling og monitorering av vitale funksjoner skal startes uavhengig av klinisk status, inkludert behandling av hypotensjon og sirkulasjonssvikt og opprettholdelse av åpne luftveier.

Bruk ikke epinefrin, dopamin eller andre sympatomimetiske midler bed beta-agonist aktivitet da beta- stimulering kan forverre hypotensjon.

Kardiovaskulær monitorering er nødvendig for å avdekke mulige arytmier. Tett medisinsk oppfølging og monitorering skal fortsette til pasienten kommer seg igjen.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: psykoleptika, diazepiner, oksazepiner, tiazepiner og oksepiner, ATC- kode: N05A H03

Farmakodynamiske effekter

Olanzapin er et antipsykotisk, antimanisk og stemningsstabiliserende legemiddel som viser en bred farmakologisk profil på tvers av en rekke reseptorsystemer.

I prekliniske studier viste olanzapin et spekter av reseptoraffinitet (Ki < 100 nM) for serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5; kolinerge muskarinreseptorer M1-M5;

α1 adrenerge reseptorer og histamin H1 reseptorer.

Dyreatferdsstudier med olanzapin indikerte 5HT, dopamin- og kolinerg-antagonisme i overensstemmelse med reseptorbindingsprofilen.

Olanzapin viste større affinitet til serotonin 5HT2 enn til dopamin D2 reseptorer in vitro og større 5HT2-aktivitet enn D2-aktivitet in vivo.

Elektrofysiologiske studier viste at olanzapin selektivt reduserte aktiviteten i de mesolimbiske (A10) dopaminerge neuroner mens den kun hadde liten effekt på de striatale (A9) banene involvert i motorisk funksjon.

Olanzapin reduserte en betinget unnvikelsesrespons (conditioned avoidance response), en test som indikerer antipsykotisk aktivitet, ved lavere doser enn dem som utløser katalepsi, en effekt som indikerer motoriske bivirkninger. I motsetning til visse andre antipsykotika, øker olanzapin responsen i en ”angstdrepende” test.

I en peroral enkeltdose (10 mg) positron emisjons tomografi (PET) studie med friske frivillige, bandt olanzapin seg til flere 5HT2A –reseptorer enn til dopamin D2-reseptorer.

I tillegg avslørte en såkalt Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT)-undersøkelse av schizofrene pasienter at pasienter som responderte på olanzapin hadde lavere striatal D2 bindingsgrad enn visse andre pasienter som responderte på antipsykotika og risperidon, mens den var sammenlignbar med pasienter som responderte på klozapin.

Klinisk effekt

I to av to placebo- og to av tre kontrollerte komparative studier med over 2900 schizofrene pasienter med både positive og negative symptomer, ble olanzapin forbundet med statistisk signifikante større forbedringer av både negative og positive symptomer.

I en multinasjonal, dobbeltblind komparativ studie av schizofreni, schizoaffektive og relaterte sykdommer med over 1481 pasienter med varierende grad av assosierte depressive symptomer (baseline gjennomsnitt på 16,6 på Montgomery-Åsberg graderingsskala for depresjon -MADRS), viste

en prospektiv sekundær analyse av endringer i skår fra baseline til endepunkt en statistisk signifikant forbedring av sykdommen (p= 0,001) i favør av olanzapin (- 6,0) vs. haloperidol (- 3,1). Hos pasienter med maniske eller blandede episoder av bipolar lidelse viste olanzapin en overlegen effekt i forhold til placebo og valproat seminatrium (divalproex) med hensyn til en reduksjon i maniske symptomer over 3 uker. Olanzapin viste også sammenlignbar effekt med haloperidol hva angår andelen av pasienter med symptomatisk remisjon fra mani og depresjon etter 6 og 12 uker.

I en kombinasjonsstudie på pasienter behandlet med litium eller valproat i minimum 2 uker, resulterte tillegg av olanzapin 10 mg (kombinert med litium eller valproat) i en større reduksjon av manisymptomer enn litium eller valproat monoterapi etter 6 uker.

I en 12-måneders tilbakefallsforebyggende studie av pasienter stabilisert på olanzapin i manisk episode og deretter randomisert til olanzapin eller placebo, viste olanzapin statistisk signifikant overlegenhet overfor placebo for det primære endepunkt for bipolart tilbakefall. OLANZAPIN viste også statistisk signifikant fordel fremfor placebo når det gjaldt forebygging av tilbakefall til mani eller depresjon.

I en annen 12-måneders tilbakefallsforebyggende studie hos pasienter i manisk episode som var stabilisert ved en kombinasjon av olanzapin og litium og deretter randomisert til olanzapin eller litium alene, var olanzapin statistisk ikke underlegen litium for primært endepunkt for bipolart tilbakefall (olanzapin 30,0 %, litium 38,3 %; p = 0,055).

I en 18-måneders kombinasjonsbehandlingsstudie pasienter med maniske eller blandingsepisoder som var stabilisert på olanzapin pluss en stemningsstabilisator (litium eller valproat), var langsiktig behandling med olanzapin i kombinasjon med litium eller valproat ikke statistisk signifikant overlegen til litium eller valproat alene når det gjaldt utsettelse av bipolart tilbakefall, definert i overensstemmelse med syndromkriterier (diagnostiske).

Pediatrisk populasjon

Kontrollerte effektdata hos ungdommer (alderen 13 til 17 år) er begrenset til korttidsstudier ved schizofreni (6 uker) og mani assosiert med bipolar I-lidelse (3 uker), som omfattet færre enn 200 ungdommer. Olanzapin ble brukt som en fleksibel dose som startet på 2,5 og som strakk seg opp til 20 mg/dag. I løpet av behandlingen med olanzapin, ungdommene la på seg signifikant mer enn voksne. Omfanget av forandringer i fastende totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglyserider og prolaktin (se pkt. 4.4 og 4.8) var større blant ungdommer enn hos voksne. Det foreligger ikke kontrollerte data vedrørende opprettholdelse av effekt eller langtidssikkerhet (se pkt. 4.4 og 4.8). Informasjon om langtidssikkerhet er primært begrenset til åpne, ikke-kontrollerte data.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Olanzapin absorberes godt etter peroral administrasjon og oppnår maksimal plasmakonsentrasjon innen 5 – 8 timer. Absorpsjonen påvikes ikke av matinntak. Absolutt biotilgjengelighet relativ til intravenøs administrasjon er ikke fastsatt.

Distribusjon

Olanzapins plasmaproteinbinding var cirka 93 % i konsentrasjonsintervallet fra cirka 7 til cirka1000 ng/ml. Olanzapin er hovedsakelig bundet til albumin og α1-surt-glykoprotein.

Biotransformasjon

Olanzapin metaboliseres i leveren via konjugering og oksidering. Hovedmetabolitten i sirkulasjonen er 10-N-glukuronid, som ikke passerer blod-hjernebarrieren. Cytokrom P450-CYP1A2 og P450-CYP2D6 bidrar til dannelse av N-desmetyl og 2-hydroksymetyl metabolittene, som begge viste signifikant mindre farmakologisk aktivitet in vivo enn olanzapin i dyrestudier. Den dominerende farmakologiske aktivitet stammer fra uomdannet olanzapin.

Eliminasjon

Gjennomsnittlig terminal eliminasjonshalveringstid av olanzapin administrert til friske forsøkspersoner varierte avhengig av alder og kjønn.

Hos friske eldre (65 år og over) vs. yngre forsøkspersoner var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid forlenget (51,8 vs. 33,8 timer) og clearance var redusert (17,5 vs. 18,2 l/t). Farmakokinetisk variasjon observert hos eldre ligger innenfor området observert hos yngre pasienter.

Av 44 pasienter med schizofreni >65 år var doserin med noen klare forskjeller i bivirkningsprofil.

Hos kvinnelige versus mannlige forsøkspersoner var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid noe forlenget (36,7 versus 32,3 timer) og clearance redusert (18,9 versus 27,3 l/t). Olanzapin (5-20 mg) viste imidlertid en sammenlignbar sikkerhetsprofil hos kvinnelige (n = 467) som hos mannlige

(n = 869) pasienter.

Nedsatt nyrefunksjon

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance < 10 ml/min) versus friske personer var det ingen signifikant forskjell i gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid (37,7 versus 32,4 timer) eller clearance (21,2 versus 25,0 l/t). En masse-balanse studie viste at ca. 57 % av radiomerket olanzapin ble gjenfunnet i urin, hovedsakelig som metabolitter.

Røykere

Hos røykende forsøkspersoner med lett nedsatt leverfunksjon var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid (39,3 timer) forlenget, og clearance (18,0 l/t) redusert sammenlignet med friske, ikke-røykende personer (henholdsvis 48,8 timer og 14,1 l/timer).

Hos ikke-røykende versus røykende forsøkspersoner (menn og kvinner) var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid forlenget (38,6 versus 30,4 timer) og clearance redusert (18,6 versus 27,7 l/t).

Plasma clearance av olanzapin er lavere hos eldre enn hos yngre personer, hos kvinner versus menn og hos ikke-røykere versus røykere. Betydningen av alder, kjønn og røyking på clearance og halveringstid av olanzapin er imidlertid liten sammenlignet med den generelle variasjonen mellom individer.

I en studie med kaukasiske, japanske og kinesiske forsøkspersoner var det ingen forskjeller i farmakokinetiske parametre mellom de tre populasjonene.

Pediatrisk populasjon Ungdom (13 - 17 år):

Farmakokinetikken til olanzapin er lignende mellom ungdom og voksne. I kliniske studier var gjennomsnittlig eksponering av olanzapin ca. 27 % høyere hos ungdom. Demografiske forskjeller mellom ungdom og voksne er blant annet lavere gjennomsnittlig kroppsvekt, og færre av ungdommene var røykere. Det er mulig at slike faktorer bidrar til høyere gjennomsnittlig eksponering hos ungdom.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Akutt (enkeltdose) toksisitet

Tegn på oral toksisitet hos gnagere var karakteristisk for potente nevroleptika: hypoaktivitet, koma, tremor, kloniske kramper, spyttsekresjon og hemmet vektøkning. Mediane letale doser var ca.

210 mg/kg (mus) og 175 mg/kg (rotter).

Hunder tolererte perorale enkeltdoser på opp til 100 mg/kg uten mortalitet. Kliniske tegn inkluderte sedasjon, ataksi, tremor, økt hjertefrekvens, anstrengt respirasjon, miose og anoreksi. Hos aper førte

perorale enkeltdoser på opp til100 mg/kg til utmattelse og høyere doser medførte halvt bevisstløs tilstand.

Gjentatt-dose toksisitet

I studier med opp til 3 måneders varighet på mus og på opp til 1 år på rotter og hunder, var de dominerende effekter CNS-depresjon, antikolinerge effekter, og perifere hematologiske forstyrrelser. Det ble utviklet toleranse overfor CNS-depresjon. Vekstparametre var lavere ved høye doser. Reversible virkninger i overensstemmelse med forhøyet prolaktin hos rotter omfattet redusert vekt av ovarier og uterus og morfologiske endringer i vaginalt epitel og melkekjertler.

Hematologisk toksisitet

Påvirkning av hematologiske parametre ble observert i hver dyreart, inkludert doseavhengig reduksjon av sirkulerende leukocytter hos mus og ikke-spesifikk reduksjon av sirkulerende leukocytter hos rotter. Det ble imidlertid ikke funnet tegn på benmargstoksisitet.

Reversibel neutropeni, trombocytopeni eller anemi ble utviklet hos noen hunder som fikk 8 eller

10 mg/kg/dag (total olanzapin eksponering [AUC] er 12-15 ganger større enn hos mennesker som en 12 mg dose). Hos hunder med cytopeni var det ingen bivirkninger på stamceller og prolifererende celler i benmargen.

Reproduktiv toksisitet:

Olanzapin hadde ingen teratogen effekt. Sedasjon påvirket parringsevnen hos hannrotter. Brunstperioder ble påvirket ved doser på 1,1 mg/kg (3 ganger maksimal human dose) og reproduksjonsparametre ble påvirket hos rotter som fikk 3 mg/kg (9 ganger maksimal human dose).

Hos avkommet til rotter som hadde fått olanzapin ble det observert forsinkelser i fosterutvikling og forbigående nedsatt aktivitetsnivå.

Mutagenitet

Olanzapin var ikke mutagent eller klastogent i en rekke standardtester som omfattet Bakterielle mutasjonstester og tester på pattedyr in vitro og in vivo.

Karsinogenitet

På grunnlag av resultater fra studier på mus og rotter ble det konkludert at olanzapin ikke er karsinogent.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Mannitol E 421

Mikrokrystallinsk cellulose

Aspartam E 951

Krysspovidon

Magnesiumstearat

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

30 måneder

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30°C

6.5 Emballasje (type og innhold)

Aluminium/aluminium blisterpakninger i esker på 28, 56 tabletter per eske.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4

Tsjekkia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/597/004

EU/1/09/597/009

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 11 Desember 2009

Dato for siste fornyelse: 22 August 2014

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Olazax 20 mg tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver tablett inneholder 20 mg olanzapin.

Hjelpestoff med kjent effekt: Hver tablett inneholder 0,92 mg aspartame.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Tablett

Gule, runde, flate tabletter med skråkant og merket med ‘OL’ på den ene siden og merket med ‘F’ på den andre siden.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Voksne

Olanzapin er indisert ved behandling av schizofreni.

Olanzapin opprettholder effektivt klinisk bedring ved vedlikeholdsbehandling hos pasienter som innledningsvis har vist behandlingsrespons.

Olanzapin er indisert ved behandling av moderat til alvorlig manisk episode. Olanzapin er indisert til forebygging av tilbakefall hos pasienter med bipolar lidelse som har vist respons på behandling med olanzapin i manisk fase (se pkt. 5.1).

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Voksne

Schizofreni:

Anbefalt startdose for olanzapin er10 mg/dag.

Manisk episode:

Startdose er 15 mg gitt som én enkel daglig dose ved monoterapi eller 10 mg daglig ved kombinasjonsterapi (se pkt.5.1).

Forebygging av tilbakefall ved bipolar lidelse:

Anbefalt startdose er 10 mg/dag.

Hos pasienter som har fått olanzapin for behandling av manisk episode fortsettes behandling for forebygging av tilbakefall med samme dosering. Hvis en ny manisk, blandet eller depressiv episode oppstår, bør behandling med olanzapin fortsette (med dosejustering etter behov), med tilleggsbehandling for behandling av sinnsstemningssymptomer, som klinisk indisert.

Under behandling for schizofreni, manisk episode og forebygging av tilbakefall ved bipolar lidelse kan den daglige dosen deretter justeres basert på individuell klinisk status innenfor området

5-20 mg/dag. En økning av dosen utover den anbefalte startdosen tilrådes kun etter relevant klinisk revurdering og bør generelt ikke skje i intervaller på mindre enn 24 timer.

Olanzapin kan gis uten hensyn til måltider ettersom absorpsjonen ikke påvirkes av matinntak. En gradvis dosereduksjon bør vurderes ved seponering av olanzapin.

Spesielle populasjoner

Eldre pasienter

En lavere startdose (5 mg/dag) er ikke rutinemessig indisert, men bør vurderes til pasienter som er 65 år eller eldre, dersom kliniske funn tilsier det (se pkt. 4.4).

Pasienter med nedsatt nyre- og/eller leverfunksjon

En lavere startdose (5 mg) bør overveies til disse pasientene. Ved tilfeller av moderat leverinsuffisiens (cirrhose, Child-Pugh klasse A eller B) bør startdosen være 5 mg og kun økes med forsiktighet.

Røykere

Det er ikke nødvendig med rutinemessig endring av startdosen og doseringsområdet hos ikke-røykere i forhold til røykere. Røyking kan indusere metabolismen av olanzapin. Klinisk oppfølging er anbefalt og en økning i olanzapindose kan vurderes hvis det er nødvendig (se pkt. 4.5).

Når mer enn én parameter som kan føre til langsommere metabolisme er tilstede (kvinner, eldre, ikke- røykere), bør man vurdere å redusere startdosen. Opptrapping av dosen, når indisert, bør utføres med forsiktighet hos slike pasienter.

(Se pkt. 4.5 og 5.2.)

Pediatrisk populasjon

Olanzapin anbefales ikke til barn og ungdom under 18 år pga manglende data vedrørende sikkerhet og effekt. Større andel av vektøkning, lipid- og prolaktinendringer er rapportert i korttidsstudier hos ungdom enn i studier hos voksne pasienter (se pkt.4.4, 4.8, 5.1 og 5.2).

4.3 Kontraindikasjoner

Pasienter med kjent hypersensitivitet overfor virkestoffet eller et eller flere av innholdsstoffene listet opp i pkt. 6.1. Pasienter med kjent risiko for trangvinklet glaukom.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Pasienter med kjent hypersensitivitet overfor virkestoffet eller et eller flere av innholdsstoffene listet opp i pkt. 6.1. Pasienter skal monitoreres nøye i denne perioden.

Demensrelatert psykose og/eller adferdsforstyrrelser

Olanzapin er ikke godkjent for behandling av demensrelatert psykose og/eller adferdsforstyrrelser og anbefales ikke brukt hosi denne spesielle pasientergruppen med demensrelatert psykose og/eller adferdsforstyrrelser p.g.a. økt mortalitet og risiko for cerebrovaskulære insult.

I placebokontrollerte kliniske studier (6-12 ukers varighet) av eldre pasienter (gjennomsnittsalder 78 år) med demensrelatert psykose og/eller adferdsforstyrrelser var det en dobling i mortalitet hos pasienter behandlet med olanzapin sammenlignet med pasienter behandlet med placebo (henholdsvis

3,5 % og 1,5 %). Denne økte mortaliteten var ikke forbundet med dosen av olanzapin (gjennomsnittlig daglig dose 4,4 mg) eller behandlingens varighet. Risikofaktorer som kan predisponere denne pasientgruppen for økt mortalitet er blant annet alder > 65 år, dysfagi, sedasjon, feilernæring og dehydrering, lungesykdommer (f. eks. pneumoni, med eller uten aspirasjon), eller samtidig bruk av benzodiazepiner. Det var imidlertid flere dødsfall blant pasienter som fikk behandling med olanzapin enn i placebogruppen, uavhengig av disse risikofaktorer.

I de samme kliniske studier ble det rapportert cerebrovaskulære uønskede hendelser (cerebrovascular adverse events, CVAE, f. eks. slag, transitorisk iskemisk anfall) inkludert dødsfall. Det var en

tredobbel forekomst i CVAE hos pasienter behandlet med olanzapin sammenlignet med pasienter behandlet med placebo (henholdsvis 1,3 % versus 0,4 %). Alle olanzapin - og placebobehandlede pasienter som opplevde en cerebrovaskulær uønsket hendelse hadde pre-eksisterende risikofaktorer. Aldersgruppen > 75 år og vaskulær/blandet demens ble funnet å være risikofaktorer for CVAE i forbindelse med Olanzapinbehandling. Effekten av olanzapin ble ikke fastsatt i disse studiene.

Parkinsons sykdom

Bruk av olanzapin anbefales ikke i behandling av dopaminassosiert psykose hos pasienter med Parkinsons sykdom.

I kliniske studier ble forverring av Parkinsonrelaterte symptomer og hallusinasjoner rapportert som svært vanlige og oftere enn med placebo (se pkt. 4.8), og olanzapin var ikke mer effektiv enn placebo i behandling av psykotiske symptomer.

I disse studiene ble pasientene innledningsvis stabilisert på laveste effektive dose av anti-Parkinson legemidler (dopaminagonist) og forble på samme anti-Parkinson produkter og doser gjennom hele studien. Startdosen av olanzapin var 2,5 mg/dag, titrert til maksimalt 15 mg/dag etter utprøverens skjønn.

Nevroleptisk malignt syndrom (NMS)

NMS er en potensielt livstruende sykdom forbundet med antipsykotiske legemidler. Sjeldne tilfeller rapportert som NMS er også mottatt i forbindelse med olanzapin.

Kliniske manifestasjoner av NMS er hyperpyreksi, stive muskler, endret mental status og tegn på autonom ustabilitet (uregelmessig puls eller blodtrykk, takykardi, diaforese og hjertearytmi). Ytterligere tegn kan være forhøyet kreatinfosfokinase, myoglobinuri (rabdomyolyse) og akutt nyresvikt.

Hvis en pasient utvikler tegn og symptomer som tyder på NMS eller får uforklarlig høy feber uten ytterligere kliniske manifestasjoner av NMS, må alle antipsykotika, inkludert olanzapin seponeres.

Hyperglykemi og diabetes

Hyperglykemi og/eller utvikling eller forverring av diabetes, av og til assosiert med ketoacidose eller koma, inkludert enkelte fatale tilfeller, er rapportert mindre vanlig (se pkt 4.8). I enkelte tilfeller er det rapportert en forutgående økning i kroppsvekt, noe som kan være en predisponerende faktor.

Hensiktsmessig klinisk monitorering tilrådes, i overensstemmelse med etablerte retningslinjer for antipsykotika f.eks. blodsukkermåling ved oppstart, 12 uker etter olanzapin behandlingsstart og deretter årlig. Pasienter som behandles med antipsykotika, inkludert olanzapin, bør observeres for tegn og symptomer på hyperglykemi (som polydipsi, polyuri, polyfagi og svakhet) og diabetikere eller pasienter med risikofaktorer for utvikling av diabetes mellitus bør kontrolleres regelmessig for forverring av glukosekontroll. Vekt bør kontrolleres regelmessig f.eks. ved oppstart, 4, 8 og 12 uker etter olanzapin behandlingsstart og deretter hvert kvartal.

Lipidendringer

Uønskede lipidendringer er observert hos Olanzapinbehandlede pasienter i placebo-kontrollerte kliniske studier (se pkt. 4.8). Lipidendringer skal behandles ettersom klinisk relevant, spesielt hos dyslipidemiske pasienter med risikofaktorer for utvikling av lipidsykdommer Pasienter som får behandling med antipsykotika, inkludert olanzapin, skal regelmessig monitoreres i overensstemmelse med etablerte retningslinjer for antipsykotika f.eks. ved oppstart, 12 uker etter olanzapin behandlingsstart og deretter hvert 5. år

Antikolinerg aktivitet

Selv om olanzapin viste antikolinerg aktivitet in vitro, viste erfaringer fra kliniske studier lav forekomst av relaterte hendelser. Klinisk erfaring med olanzapin til pasienter med andre samtidige sykdommer er imidlertid begrenset, og det tilrådes forsiktighet ved forskrivning til pasienter med prostatahypertrofi eller paralytisk ileus og beslektede sykdommer.

Leverfunksjon

Forbigående asymptomatiske økninger i leveraminotransferaser, alaninaminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase (ASAT) har vært en vanlig observasjon, spesielt på tidlig tidspunkt i behandlingen.

Det bør utvises forsiktighet og nøye oppfølging igangsettes hos pasienter med forhøyet ALAT og/eller ASAT, hos pasienter med tegn og symptomer på nedsatt leverfunksjon, hos pasienter med tilstander forbundet med begrenset leverfunksjon og hos pasienter som behandles med potensielt hepatotoksiske legemidler.

Ved en eventuell hepaitt-diagnose (inkludert hepatocellulær, kolestatisk eller blandet leverskade) skal behandling med olanzapin seponeres.

Neutropeni

Det bør utvises forsiktighet hos pasienter med lavt leukocytt- og/eller neutrofiltall uansett årsak, hos pasienter som får legemidler kjent for å forårsake neutropeni, hos pasienter med tidligere legemiddelindusert benmargssuppresjon forårsaket av samtidig sykdom, strålebehandling eller cellegift og hos pasienter med hypereosinofile tilstander eller myeloproliferativ sykdom.

Neutropeni er vanlig rapportert når olanzapin og valproat administreres samtidig (se pkt. 4.8).

Avslutning av behandling

Akutte symptomer som svetting, søvnløshet, skjelving, uro, kvalme eller oppkast er rapportert i sjeldne tilfeller (≥0,01 % og <0,1 %) ved brå seponering av olanzapin.

QT-intervall

I kliniske studier hos pasienter behandlet med olanzapin var QTc-forlengelse av klinisk betydning

(Fridericia QT korreksjon [QTcF] ≥ 500 millisekunder [msek]på noe tidspunkt etter baseline hos pasienter med baseline QTcF < 500 msek) mindre vanlig (0,1 % - 1 %). Det var ingen signifikante forskjeller i relaterte hjerte-episoder sammenlignet med placebo. Man skal man likevel utvise forsiktighet når olanzapin forskrives sammen med legemidler som er kjent for å øke QTc-intervallet, spesielt hos eldre, hos pasienter med medfødt forlenget QT-syndrom, kongestiv hjertesvikt, hjertehypertrofi, hypokalemi eller hypomagnesemi.Tromboembolisme

Sammenfallende venøs tromboembolisme (VTE) og olanzapinbehandling er mindre vanlig (≥ 0,1 % og < 1 %), rapportert. Årsakssammenheng mellom forekomst av venøs tromboembolisme og behandling med olanzapin er ikke fastsatt. Ettersom pasienter med schizofreni ofte har ervervede risikofaktorer for venøs tromboembolisme skal imidlertid alle mulige risikofaktorer for venøs tromboembolisme identifiseres og forebyggende tiltak iverksettes.

Generell CNS-aktivitet

Ettersom olanzapin har en primær effekt på sentralnervesystemet skal det utvises forsiktighet når den brukes i kombinasjon med andre sentralt virkende legemidler og alkohol. Fordi olanzapin viser dopaminantagonisme in vitro, kan olanzapin hemme effekten av direkte og indirekte dopaminagonister.

Kramper

Olanzapin bør brukes med forsiktighet hos pasienter med tidligere krampeanfall, eller som er utsatt for faktorer som kan nedsette krampeterskelen. Krampeanfall er rapportert som mindre vanlig hos pasienter som behandles med olanzapin. I de fleste av disse tilfellene var tidligere krampeanfall eller risikofaktorer for krampeanfall rapportert.

Tardiv dyskinesi

I sammenlignende studier på opp til ett års varighet var olanzapin forbundet med en statistisk signifikant lavere forekomst av behandlingsrelatert dyskinesi. Risikoen for tardiv dyskinesi øker imidlertid ved langtidseksponering. Dersom det forekommer tegn og symptomer på tardiv dyskinesi

hos pasienter som bruker olanzapin bør dosereduksjon eller seponering overveies. Disse symptomene kan midlertidig forverres eller endog oppstå etter avsluttet behandling.

Postural hypotensjon

Postural hypotensjon ble i enkelte tilfeller observert hos eldre i kliniske studier med olanzapin. Det anbefales at blodtrykket måles jevnlig på pasienter over 65 år .

Plutselig hjertestans

Etter markedsføring er det rapportert tilfeller av plutselig hjertestans hos pasienter som behandles med olanzapin. I en retrospektiv kohort observasjonsstudie var risikoen for antatt plutselig hjertestans hos pasienter behandlet med olanzapin omtrent to ganger risikoen for pasienter som ikke brukte antipsykotika. I studien var risikoen for olanzapin sammenlignbar med risikoen for atypiske antipsykotika, inkludert i en poolet analyse.

Pediatrisk populasjon

Olanzapin er ikke indisert til bruk i behandling av barn og ungdom. Studier på pasienter mellom 13 og 17 år viste forskjellige bivirkninger, inkludert vektøkning, endring i metabolske parametre og økte prolaktinnivåer (se pkt. 4.8 og 5.1).

Fenylalanin

Olazax tabletter inneholder aspartam, som er en kilde til fenylalanin.

Kan være skadelig for personer med fenylketonuri.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for ineraksjon

Interaksjonsstudier er kun utført på voksne.

Potensielle interaksjoner som påvirker Olanzapin

Ettersom olanzapin metaboliseres av CYP1A2, kan stoffer som spesifikt induserer eller hemmer dette isoenzymet påvirke farmakokinetikken til olanzapin.

Induksjon av CYP1A2

Metabolismen av olanzapin kan induseres av røyking og karbamazepin, som kan føre til redusert konsentrasjon av olanzapin. Det er kun observert mild til moderat økning i olanzapin clearance. Kliniske konsekvenser av dette er trolig begrenset, men klinisk monitorering anbefales og en økning av Olanzapindosen kan overveies om nødvendig (se pkt. 4.2).

Hemming av CYP1A2

Fluvoxamin, en spesifikk CYP1A2-hemmer, er vist å hemme metabolismen av olanzapin signifikant. Gjennomsnittlig økning i olanzapin Cmax etter fluvoxamininntak var 54 % hos kvinnelige ikke-røykere og 77 % hos mannlige røykere. Gjennomsnittlig økning i AUC for olanzapin var henholdsvis 52 % og 108 %.

En lavere startdose med olanzapin bør overveies hos pasienter som bruker fluvoxamin eller andre CYP1A2-hemmere som f. eks. ciprofloxacin.

En reduksjon i olanzapin -dosen bør overveies dersom det initieres behandling med en CYP1A2-hemmer.

Redusert biotilgjengelighet

Aktivt kull reduserer biotilgjengeligheten av oral olanzapin med 50 % - 60 % og bør derfor tas minst 2 timer før eller etter olanzapin.

Fluoxetin (en CYP2D6-hemmer), enkeltdoser av antacida (aluminium, magnesium) eller cimetidin er ikke funnet å påvirke farmakokinetikken til olanzapin signifikant.

Olanzapins potensielle påvirkning av andre legemidler

Olanzapin kan motvirke effekten av direkte eller indirekte dopaminagonister.

Olanzapin hemmer ikke de viktigste CYP450 isoenzymer in vitro (for eksempel 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Det ventes derfor ingen spesiell interaksjon som verifisert i in vivo studier hvor det ikke ble funnet hemming av metabolismen til følgende virkestoffer: trisykliske antidepressiva (representerer i hovedsak CYP2D6-veien), warfarin (CYP2C9), teofyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 og CYP2C19).

Olanzapin viste ingen interaksjon når det ble administrert sammen med litium eller biperiden.

Terapeutisk monitorering av valproatnivået i plasma tyder ikke på nødvendighet av å justere valproatdosering etter introduksjon av samtidig behandling med olanzapin.

Generell CNS- aktivitet

Det skal utvises forsiktighet hos pasienter som drikker alkohol eller som får legemidler som kan forårsake depresjon av sentralnervesystemet.

Samtidig bruk av olanzapin med anti-Parkinson legemidler hos pasienter med Parkinsons sykdom og demens anbefales ikke (se pkt. 4.4).

QTc-intervall

Det skal utvises forsiktighet hvis olanzapin administreres samtidig med legemidler kjent for å øke QTc-intervallet (se pkt. 4.4).

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ingen adekvate eller velkontrollerte studier med gravide kvinner. Pasienter skal rådes til å informere lege hvis de blir gravide eller planlegger å bli gravide mens de får behandling med olanzapin. Siden erfaring med mennesker er begrenset skal olanzapin kun brukes under graviditet dersom potensielle fordeler rettferdiggjør den potensielle risiko for fosteret.

Nyfødte eksponert for antipsykotika (inkludert olanzapin) i løpet av tredje trimester av svangerskapet har risiko for å få bivirkninger, inkludert ekstrapyramidale og/eller seponeringssymptomer, som kan variere i alvorlighetsgrad og varighet etter fødsel. Det har vært rapporter om agitasjon, hypertoni, hypotoni, tremor, søvnighet, åndenød eller problemer med mattilførsel. Nyfødte bør derfor overvåkes nøye.

Amming

I en studie med ammende friske kvinner ble olanzapin skilt ut i brystmelk. Gjennomsnittlig eksponering (mg/kg) for barn ved steady state ble estimert til 1,8 % av morens olanzapin -dose.

Pasienter skal rådes til ikke å amme hvis de tar olanzapin.

Fertilitet

Effekter på fertilitet er ukjente (se pkt. 5.3 for preklinisk informasjon).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke utført studier på evnen til å kjøre og bruke maskiner. Ettersom olanzapin kan forårsake søvnighet og svimmelhet skal pasienter rådes til å utvise forsiktighet ved bruk av maskiner, inkludert motorkjøretøyer.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen Voksne

De hyppigst (sett i ≥ 1 % av pasientene) rapporterte bivirkninger assosiert med bruk av olanzapin i kliniske utprøvinger var somnolens, vektøkning, eosinofili, forhøyede prolaktin-, kolesterol-, glukose- og triglyseridnivåer (se pkt. 4.4), glukosuri, økt appetitt, svimmelhet, akatisi, parkinsonisme, leukopeni, nøytropeni (se pkt. 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotensjon, antikolinerge effekter, forbigående, asymptomatiske forhøyelser av leveraminotransferaser (se pkt. 4.4), utslett, asteni, utmattethet, feber, leddsmerter, økt alkalisk fosfatase, høy gamma glutamyltransferase, høy urinsyre, høy kreatinkinase og ødem.

Bivirkningstabell

Tabellen nedenfor viser bivirkninger og laboratorieundersøkelser observert fra spontanrapporter og kliniske studier. Bivirkningene vises med synkende alvorlighetsgrad innenfor hver frekvensgruppering. Frekvenskonvensjonen defineres som følger: Svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < /100), sjeldne (≥ 10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Ikke kjent

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

 

 

 

Eosinofili

 

Trombocytopeni11

 

 

Leukopeni10

 

 

 

 

Nøytropeni10

 

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

 

 

 

 

 

Hypersensitivitet11

 

 

Stoffskifte og ernæringsbetingede sykdommer

 

 

Vektøkning1

Forhøyede

Utvikling eller

Hypotermi12

 

 

kolesterolnivåer2,3

forverring av

 

 

 

Forhøyede

diabetes av og til

 

 

 

glukosenivåer 4

assosiert med

 

 

 

Forhøyede

ketoacidose eller

 

 

 

triglyseridnivåer 2,5

koma, inkludert

 

 

 

Glukosuri

enkelte fatale tilfeller

 

 

 

Økt appetitt

(se pkt 4.4)11

 

 

Nevrologiske sykdommer

 

 

 

Somnolens

Svimmelhet

Krampeanfall hvor

Malignt

 

 

Akatisi6

det i de fleste

neuroleptikasyndrom

 

 

Parkinsonisme6

tilfellene var

(se pkt. 4.4) 12

 

 

Dyskinesi6

rapportert om

 

 

 

 

tidligere

Seponeringssymptom

 

 

 

krampeanfall eller

 

 

 

risikofaktorer for

er7, 12

 

 

 

krampeanfall11

 

 

 

 

Dystoni (inkludert

 

 

 

 

ufrivillige

 

 

 

 

øyebevegelser) 11

 

 

 

 

Tardiv dyskinesi11

 

 

 

 

Amnesi9

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Restless legs

 

 

Hjertesykdommer

 

 

 

 

 

Bradykardi

Ventrikulær

 

 

 

QTc-forlengelse (se

takykardi/fibrillasjon

 

 

 

pkt. 4.4)

, plutselig død (se

 

 

 

 

pkt. 4.4) 11

 

Karsykdommer

 

 

 

Ortostatisk

 

Tromboembolisme

 

 

hypotensjon10

 

(inkludert lunge-

 

 

 

 

emboli og dyp

 

 

 

 

venetrombose) (se

 

 

 

 

pkt. 4.4)

 

 

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

 

 

 

 

Epistakse9

 

 

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

 

Milde, forbigående

Abdominal

Pankreatitt11

 

 

antikolinerge

distensjon9

 

 

 

effekter inkludert

 

 

 

 

forstoppelse og

 

 

 

 

munntørrhet.

 

 

 

Sykdommer i lever og galleveier

 

 

 

 

Forbigående,

 

Hepatitt (inkludert

 

 

asymptomatiske

 

hepatocellulær,

 

 

forhøyelser av

 

kolestatisk eller

 

 

leveraminotransfera

 

blandet leverskade) 11

 

 

ser (ALAT,

 

 

 

 

ASAT), særlig

 

 

 

 

tidlig i

 

 

 

 

behandlingen (se

 

 

 

 

pkt.4.4)

 

 

 

Hud- og underhudssykdommer

 

 

 

 

Utslett

Fotosensibilitets-

 

Legemiddeli

 

 

reaksjon

 

ndusert

 

 

Alopesi

 

utslett med

 

 

 

 

eosinofili og

 

 

 

 

systemiske

 

 

 

 

symptomer

 

 

 

 

(DRESS)

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

 

 

 

Artralgi9

 

Rabdomyolyse11

 

Sykdommer i nyre og urinveier

 

 

 

 

 

Urininkontinens

 

 

 

 

Urinretensjon

 

 

 

 

Svekket urinstrøm11

 

 

Graviditet, puerperale og perinatale lidelser

 

 

 

 

 

 

Seponeringss

 

 

 

 

ymptomer

 

 

 

 

hos nyfødte

 

 

 

 

(se pkt. 4.6)

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

 

 

 

Erektil dysfunksjon

Amenoré

Priapisme12

 

 

hos menn

Brystforstørrelse

 

 

 

Redusert libido hos

Galaktoré hos

 

 

 

menn og kvinner

kvinner

 

 

 

 

Gynekomasti/

 

 

 

 

brystforstørrelse hos

 

 

menn

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Asteni

Utmattethet Ødem Feber10

Undersøkelser

Forhøyede

Forhøyet alkalisk

Forhøyet total

 

plasmaprolaktin

fosfatase10

bilirubin

 

nivåer8

Høy

 

 

 

kreatinfosfokinase1

 

 

 

 

 

 

Høy Gamma

 

 

 

glutamyltransferase

 

 

 

10 Høy urinsyre10

 

 

1Det ble observert klinisk signifikant vektøkning i alle baseline Body Mass Index (BMI)- kategorier.

Etter kortsiktig behandling (median varighet 47 dager) var en vektøkning på ≥ 7 % av baseline kroppsvekt var svært vanlig (22,2 %), ≥ 15 % var vanlig (4,2 %) og ≥ 25 % var mindre vanlig (0,8 %). Pasienter som la på seg ≥ 7 %, ≥ 15 % og ≥ 25 % av baseline kroppsvekt ved langtidseksponering (minst 48 uker) var svært vanlig (henholdsvis ≥ 64,4 %, 31,7 % og 12,3 %).

2Gjennomsnittlig økning i fastende lipidverdier (total kolesterol, LDL kolesterol og triglycerider) var høyere hos pasienter uten bevis på lipid dysregulering ved baseline.

3Observert for fastende normale nivåer ved baseline (< 5,17 mmol/l) som økte til høye verdier

(≥ 6,2 mmol/l). Endringer i totale fastende kolesterolnivåer fra grensetilfeller ved baseline

(≥ 5,17- < 6,2 mmol/l) til høye (≥ 6,2 mmol/l) var svært vanlige.

4Observert for fastende normale nivåer ved baseline (< 5,56 mmol/l) som økte til høye verdier (≥ 7 mmol/l).

Endringer i fastende glukose fra grensetilfeller ved baseline (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) til høye verdier

(≥ 7 mmol/l) var svært vanlige.

5Observert for fastende normale nivåer ved baseline (< 1,69 mmol/l) som økte til høye verdier (≥ 2,26 mmol/l). Endringer i fastende triglycerider fra grensetilfeller ved baseline

(≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) til høye (≥ 2,26 mmol/l) var svært vanlige.

6I kliniske studier var insidensen av parkinsonisme og dystoni hos pasienter som fikk behandling med olanzapin numerisk høyere, men ikke statistisk signifikant forskjellig fra placebo. Olanzapin - behandlede pasienter hadde lavere forekomst av parkinsonisme, akatisi og dystoni sammenlignet med titrerte doser av haloperidol. I fravær av detaljerte opplysninger om tidligere individuelle akutte og tardive ekstrapyramidiale bevegelsesforstyrrelser, kan det per i dag ikke konkluderes at olanzapin forårsaker mindre tardiv dyskinesi og/eller andre tardive ekstrapyramidale syndromer.

7Akutte symptomer som svetting, søvnløshet, tremor, kvalme og brekninger er rapportert ved plutselig seponering av olanzapin.

8I kliniske studier på opptil 12 uker, oversteg plasmaprolaktinnivået den øvre grensen for normalområdet hos omtrent 30 % av pasientene som ble behandlet med olanzapin og hadde normal baseline prolaktinverdi. Majoriteten av disse pasientene hadde en mild økning og ble værende under to ganger øvre granse av normalverdien.

9Bivirkning identifisert fra kliniske studier i Olanzapin integrerte database.

10Som vurdert fra målte verdier fra kliniske studier i Olanzapin integrerte database.

11Bivirkning identifisert fra spontanrapportering etter markedsføring hvor frekvensen er bestemt ved å benytte Olanzapin integrerte database.

12Bivirkning identifisert fra spontanrapportering etter markedsføring med en frekvens som er estimert av det øvre sjiktet av 95% konfidensintervallet ved å benytte Olanzapin integrerte database.

Langtidseksponering (minst 48 uker)

Andelen av pasienter som hadde uønskede, klinisk signifikante endringer i vektøkning, glukose, total/LDL/HDL kolesterol eller triglycerider økte over tid. Hos voksne pasienter som fullførte 9-12 måneder med terapi sakket økningsgraden i gjennomsnittlig blodsukker etter ca. 6 måneder.

Ytterligere informasjon om spesielle pasientpopulasjoner

I kliniske studier på eldre pasienter med demens var behandling med olanzapin forbundet med høyere mortalitet og cerebrovaskulære bivirkninger sammenlignet med placebo (se pkt. 4.4). Svært vanlige bivirkninger forbundet med bruk av olanzapin i denne pasientgruppen var unormalt ganglag og fall. Pneumoni, økt kroppstemperatur, letargi, erytem, synshallusinasjoner og urininkontinens ble rapportert som vanlig.

I kliniske studier med pasienter med legemiddelindusert (dopaminagonist) psykose forbundet med Parkinsons sykdom, var rapporter om en forverring av Parkinsonrelaterte symptomer og hallusinasjoner svært vanlige og hyppigere enn ved placebo.

I en klinisk utprøving med pasienter med bipolar mani resulterte kombinasjonsbehandling med valproat og olanzapin i en nøytropeni-insidens på 4,1 %. En potensiell medvirkende faktor kan være høyt valproatnivå i plasma. Olanzapin administrert med litium eller valproat førte til økte verdier

(≥ 10 %) av tremor, munntørrhet, økt appetitt og vektøkning. Taleforstyrrelser ble også rapportert som vanlige.

Under behandling med olanzapin i kombinasjon med litium eller divalproex forekom det en økning i kroppsvekt fra baseline på ≥ 7 % hos 17,4 % av pasienter som fikk akutt behandling (opptil 6 uker).

Langtidsbehandling (opptil 12 måneder) med olanzapin for forebygging av tilbakefall hos pasienter med bipolar lidelse var forbundet med en økning på ≥7 % i baseline kroppsvekt hos 39,9 % av pasienter.

Pediatrisk populasjon

Olanzapin er ikke indisert til behandling av barn og ungdom under 18 år.

Selv om det ikke er utført kliniske studier utformet for å sammenligne ungdom med voksne, er data fra studier på ungdom sammenlignet med data fra studier på voksne pasienter.

Følgende tabell oppsummerer bivirkninger som ble rapportert med større hyppighet hos ungdomspasienter (13-17 år) enn hos voksne pasienter, eller bivirkninger kun identifisert i kortsiktige kliniske studier på ungdomspasienter.

Klinisk signifikant vektøkning (≥ 7 %) later til å forekomme med større hyppighet hos ungdomspopulasjonen sammenlignet med voksne med lignende eksponering. Omfanget av vektøkningen og andelen av ungdomspasienter som hadde klinisk signifikant vektøkning var større ved langtids- (minst 24 uker) enn ved korttidseksponering.

Bivirkningene vises med synkende alvorlighetsgrad innenfor hver frekvensgruppering.

Frekvenskonvensjonen defineres som følger: Svært vanlige (≥ 10 %), vanlige (≥ 1 % og < 10 %).

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Svært vanlige: Vektøkning13, forhøyede triglyseridnivåer14, økt appetitt.

Vanlige: Forhøyede kolesterolnivåer15

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige: Sedasjon (inkludert: hypersomni, letargi, somnolens).

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige: Munntørrhet

Sykdommer i lever og galleveier

Svært vanlige: Økninger av leveraminotransferaser (ALAT/ASAT; se pkt. 4.4).

Undersøkelser

Svært vanlige: Redusert total bilirubin, økt GGT, forhøyede plasmaprolaktinnivåer16.

13Ved korttidsbehandling (median varighet 22 dager) var vektøkning ≥ 7 % fra baseline kroppsvekt (kg) var svært vanlig (40,6 %), ≥ 15 % fra baseline kroppsvekt var vanlig (7,1 %) og ≥ 25 % var vanlig (2,5 %). Ved langtidseksponering (minst 24 uker) økte baselinevekt hos ungdom ≥ 7 % for 89,4 %, ≥ 15 % for 55,3 % og 29,1 % for ≥ 25 %. Hos ungdomspasientene var vektøkning størst hos pasienter som var overvektige eller fete ved baseline.

14Observert for fastende normalverdier ved baseline (< 1,016 mmol/l) som økte til høye verdier

(≥ 1,467 mmol/l) og forandringer i fastende triglyserider fra borderline ved baseline (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) til høye verdier (≥ 1,467 mmol/l).

15Forandringer i fastende totalkolesterolverdier fra normale ved baseline (< 4,39 mmol/l) til høye verdier (≥ 5,17 mmol/l) var vanlig observasjon. Forandringer i fastende totalkolesterolverdier fra borderline ved baseline (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) til høye verdier (≥ 5,17 mmol/l) var svært vanlig.

16Forhøyede plasmaprolaktinnivåer ble rapportert hos 47,4 % av ungdomspasientene.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V..

4.9 Overdosering

Tegn og symptomer

Svært vanlige symptomer ved overdosering (forekomst > 10 %) inkluderer takykardi, agitatasjon/ aggresjon, dysartri, forskjellige ekstrapyramidale symptomer, og nedsatt bevissthetsnivå varierende fra sedasjon til koma.

Andre medisinsk signifikante følger av overdosering er delirium, konvulsjon, koma, mulig nevroleptisk malignt syndrom, respirasjonshemming, aspirasjon, hypertensjon eller hypotensjon, hjertearytmi (< 2 % av overdosetilfeller) og kardiopulmonal stans. Det er rapportert om dødelig utgang ved akutte overdoser så lave som 450 mg, men det er også rapportert overlevelse etter akutt overdosering med ca. 2 g oral olanzapin.

Behandling

Det finnes ngen spesifikk antidot for olanzapin. Induksjon av emese anbefales ikke. Standard Prosedyrer for behandling av overdose kan være indisert (dvs. ventrikkelskylling, administrasjon av aktivt kull). Samtidig administrasjon av aktivt kull har vist seg å redusere den orale biotilgjengelighet av olanzapin med mellom 50 og 60 %.

Symptomatisk behandling og monitorering av vitale funksjoner skal startes uavhengig av klinisk status, inkludert behandling av hypotensjon og sirkulasjonssvikt og opprettholdelse av åpne luftveier.

Bruk ikke epinefrin, dopamin eller andre sympatomimetiske midler bed beta-agonist aktivitet da beta- stimulering kan forverre hypotensjon.

Kardiovaskulær monitorering er nødvendig for å avdekke mulige arytmier. Tett medisinsk oppfølging og monitorering skal fortsette til pasienten kommer seg igjen.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: psykoleptika, diazepiner, oksazepiner, tiazepiner og oksepiner, ATC- kode: N05A H03

Farmakodynamiske effekter

Olanzapin er et antipsykotisk, antimanisk og stemningsstabiliserende legemiddel som viser en bred farmakologisk profil på tvers av en rekke reseptorsystemer.

I prekliniske studier viste olanzapin et spekter av reseptoraffinitet (Ki < 100 nM) for serotonin

5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5; kolinerge muskarinreseptorer M1-M5; α1 adrenerge reseptorer og histamin H1 reseptorer.

Dyreatferdsstudier med olanzapin indikerte 5HT, dopamin- og kolinerg-antagonisme i overensstemmelse med reseptorbindingsprofilen.

Olanzapin viste større affinitet til serotonin 5HT2 enn til dopamin D2 reseptorer in vitro og større 5HT2-aktivitet enn D2-aktivitet in vivo.

Elektrofysiologiske studier viste at olanzapin selektivt reduserte aktiviteten i de mesolimbiske (A10) dopaminerge neuroner mens den kun hadde liten effekt på de striatale (A9) banene involvert i motorisk funksjon.

Olanzapin reduserte en betinget unnvikelsesrespons (conditioned avoidance response), en test som indikerer antipsykotisk aktivitet, ved lavere doser enn dem som utløser katalepsi, en effekt som indikerer motoriske bivirkninger. I motsetning til visse andre antipsykotika, øker olanzapin responsen i en ”angstdrepende” test.

I en peroral enkeltdose (10 mg) positron emisjons tomografi (PET) studie med friske frivillige, bandt olanzapin seg til flere 5HT2A –reseptorer enn til dopamin D2-reseptorer.

I tillegg avslørte en såkalt Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT)-undersøkelse av schizofrene pasienter at pasienter som responderte på olanzapin hadde lavere striatal D2 bindingsgrad enn visse andre pasienter som responderte på antipsykotika og risperidon, mens den var sammenlignbar med pasienter som responderte på klozapin.

Klinisk effekt

I to av to placebo- og to av tre kontrollerte komparative studier med over 2900 schizofrene pasienter med både positive og negative symptomer, ble olanzapin forbundet med statistisk signifikante større forbedringer av både negative og positive symptomer.

I en multinasjonal, dobbeltblind komparativ studie av schizofreni, schizoaffektive og relaterte sykdommer med over 1481 pasienter med varierende grad av assosierte depressive symptomer (baseline gjennomsnitt på 16,6 på Montgomery-Åsberg graderingsskala for depresjon -MADRS), viste

en prospektiv sekundær analyse av endringer i skår fra baseline til endepunkt en statistisk signifikant forbedring av sykdommen (p= 0,001) i favør av olanzapin (- 6,0) vs. haloperidol (- 3,1). Hos pasienter med maniske eller blandede episoder av bipolar lidelse viste olanzapin en overlegen effekt i forhold til placebo og valproat seminatrium (divalproex) med hensyn til en reduksjon i maniske symptomer over 3 uker. Olanzapin viste også sammenlignbar effekt med haloperidol hva angår andelen av pasienter med symptomatisk remisjon fra mani og depresjon etter 6 og 12 uker.

I en kombinasjonsstudie på pasienter behandlet med litium eller valproat i minimum 2 uker, resulterte tillegg av olanzapin 10 mg (kombinert med litium eller valproat) i en større reduksjon av manisymptomer enn litium eller valproat monoterapi etter 6 uker.

I en 12-måneders tilbakefallsforebyggende studie av pasienter stabilisert på olanzapin i manisk episode og deretter randomisert til olanzapin eller placebo, viste olanzapin statistisk signifikant overlegenhet overfor placebo for det primære endepunkt for bipolart tilbakefall. OLANZAPIN viste også statistisk signifikant fordel fremfor placebo når det gjaldt forebygging av tilbakefall til mani eller depresjon.

I en annen 12-måneders tilbakefallsforebyggende studie hos pasienter i manisk episode som var stabilisert ved en kombinasjon av olanzapin og litium og deretter randomisert til olanzapin eller litium alene, var olanzapin statistisk ikke underlegen litium for primært endepunkt for bipolart tilbakefall (olanzapin 30,0 %, litium 38,3 %; p = 0,055).

I en 18-måneders kombinasjonsbehandlingsstudie pasienter med maniske eller blandingsepisoder som var stabilisert på olanzapin pluss en stemningsstabilisator (litium eller valproat), var langsiktig behandling med olanzapin i kombinasjon med litium eller valproat ikke statistisk signifikant overlegen til litium eller valproat alene når det gjaldt utsettelse av bipolart tilbakefall, definert i overensstemmelse med syndromkriterier (diagnostiske).

Pediatrisk populasjon

Kontrollerte effektdata hos ungdommer (alderen 13 til 17 år) er begrenset til korttidsstudier ved schizofreni (6 uker) og mani assosiert med bipolar I-lidelse (3 uker), som omfattet færre enn 200 ungdommer. Olanzapin ble brukt som en fleksibel dose som startet på 2,5 og som strakk seg opp til 20 mg/dag. I løpet av behandlingen med olanzapin, ungdommene la på seg signifikant mer enn voksne. Omfanget av forandringer i fastende totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglyserider og prolaktin (se pkt. 4.4 og 4.8) var større blant ungdommer enn hos voksne. Det foreligger ikke kontrollerte data vedrørende opprettholdelse av effekt eller langtidssikkerhet (se pkt. 4.4 og 4.8). Informasjon om langtidssikkerhet er primært begrenset til åpne, ikke-kontrollerte data.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Olanzapin absorberes godt etter peroral administrasjon og oppnår maksimal plasmakonsentrasjon innen 5 – 8 timer. Absorpsjonen påvikes ikke av matinntak. Absolutt biotilgjengelighet relativ til intravenøs administrasjon er ikke fastsatt.

Distribusjon

Olanzapins plasmaproteinbinding var cirka 93 % i konsentrasjonsintervallet fra cirka 7 til cirka1000 ng/ml. Olanzapin er hovedsakelig bundet til albumin og α1-surt-glykoprotein.

Biotransformasjon

Olanzapin metaboliseres i leveren via konjugering og oksidering. Hovedmetabolitten i sirkulasjonen er 10-N-glukuronid, som ikke passerer blod-hjernebarrieren. Cytokrom P450-CYP1A2 og P450-CYP2D6 bidrar til dannelse av N-desmetyl og 2-hydroksymetyl metabolittene, som begge viste signifikant mindre farmakologisk aktivitet in vivo enn olanzapin i dyrestudier. Den dominerende farmakologiske aktivitet stammer fra uomdannet olanzapin.

Eliminasjon

Gjennomsnittlig terminal eliminasjonshalveringstid av olanzapin administrert til friske forsøkspersoner varierte avhengig av alder og kjønn.

Hos friske eldre (65 år og over) vs. yngre forsøkspersoner var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid forlenget (51,8 vs. 33,8 timer) og clearance var redusert (17,5 vs. 18,2 l/t). Farmakokinetisk variasjon observert hos eldre ligger innenfor området observert hos yngre pasienter.

Av 44 pasienter med schizofreni >65 år var doserin med noen klare forskjeller i bivirkningsprofil.

Hos kvinnelige versus mannlige forsøkspersoner var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid noe forlenget (36,7 versus 32,3 timer) og clearance redusert (18,9 versus 27,3 l/t). Olanzapin (5-20 mg) viste imidlertid en sammenlignbar sikkerhetsprofil hos kvinnelige (n = 467) som hos mannlige

(n = 869) pasienter.

Nedsatt nyrefunksjon

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance < 10 ml/min) versus friske personer var det ingen signifikant forskjell i gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid (37,7 versus 32,4 timer) eller clearance (21,2 versus 25,0 l/t). En masse-balanse studie viste at ca. 57 % av radiomerket olanzapin ble gjenfunnet i urin, hovedsakelig som metabolitter.

Røykere

Hos røykende forsøkspersoner med lett nedsatt leverfunksjon var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid (39,3 timer) forlenget, og clearance (18,0 l/t) redusert sammenlignet med friske, ikke-røykende personer (henholdsvis 48,8 timer og 14,1 l/timer).

Hos ikke-røykende versus røykende forsøkspersoner (menn og kvinner) var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid forlenget (38,6 versus 30,4 timer) og clearance redusert (18,6 versus 27,7 l/t).

Plasma clearance av olanzapin er lavere hos eldre enn hos yngre personer, hos kvinner versus menn og hos ikke-røykere versus røykere. Betydningen av alder, kjønn og røyking på clearance og halveringstid av olanzapin er imidlertid liten sammenlignet med den generelle variasjonen mellom individer.

I en studie med kaukasiske, japanske og kinesiske forsøkspersoner var det ingen forskjeller i farmakokinetiske parametre mellom de tre populasjonene.

Pediatrisk populasjon

Ungdom (13 - 17 år): Farmakokinetikken til olanzapin er lignende mellom ungdom og voksne. I kliniske studier var gjennomsnittlig eksponering av olanzapin ca. 27 % høyere hos ungdom. Demografiske forskjeller mellom ungdom og voksne er blant annet lavere gjennomsnittlig kroppsvekt, og færre av ungdommene var røykere. Det er mulig at slike faktorer bidrar til høyere gjennomsnittlig eksponering hos ungdom.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Akutt (enkeltdose) toksisitet

Tegn på oral toksisitet hos gnagere var karakteristisk for potente nevroleptika: hypoaktivitet, koma, tremor, kloniske kramper, spyttsekresjon og hemmet vektøkning. Mediane letale doser var ca.

210 mg/kg (mus) og 175 mg/kg (rotter).

Hunder tolererte perorale enkeltdoser på opp til 100 mg/kg uten mortalitet. Kliniske tegn inkluderte sedasjon, ataksi, tremor, økt hjertefrekvens, anstrengt respirasjon, miose og anoreksi. Hos aper førte perorale enkeltdoser på opp til100 mg/kg til utmattelse og høyere doser medførte halvt bevisstløs tilstand.

Gjentatt-dose toksisitet

I studier med opp til 3 måneders varighet på mus og på opp til 1 år på rotter og hunder, var de dominerende effekter CNS-depresjon, antikolinerge effekter, og perifere hematologiske forstyrrelser. Det ble utviklet toleranse overfor CNS-depresjon. Vekstparametre var lavere ved høye doser. Reversible virkninger i overensstemmelse med forhøyet prolaktin hos rotter omfattet redusert vekt av ovarier og uterus og morfologiske endringer i vaginalt epitel og melkekjertler.

Hematologisk toksisitet

Påvirkning av hematologiske parametre ble observert i hver dyreart, inkludert doseavhengig reduksjon av sirkulerende leukocytter hos mus og ikke-spesifikk reduksjon av sirkulerende leukocytter hos rotter. Det ble imidlertid ikke funnet tegn på benmargstoksisitet.

Reversibel neutropeni, trombocytopeni eller anemi ble utviklet hos noen hunder som fikk 8 eller

10 mg/kg/dag (total olanzapin eksponering [AUC] er 12-15 ganger større enn hos mennesker som en 12 mg dose). Hos hunder med cytopeni var det ingen bivirkninger på stamceller og prolifererende celler i benmargen.

Reproduktiv toksisitet:

Olanzapin hadde ingen teratogen effekt. Sedasjon påvirket parringsevnen hos hannrotter. Brunstperioder ble påvirket ved doser på 1,1 mg/kg (3 ganger maksimal human dose) og reproduksjonsparametre ble påvirket hos rotter som fikk 3 mg/kg (9 ganger maksimal human dose).

Hos avkommet til rotter som hadde fått olanzapin ble det observert forsinkelser i fosterutvikling og forbigående nedsatt aktivitetsnivå.

Mutagenitet

Olanzapin var ikke mutagent eller klastogent i en rekke standardtester som omfattet Bakterielle mutasjonstester og tester på pattedyr in vitro og in vivo.

Karsinogenitet

På grunnlag av resultater fra studier på mus og rotter ble det konkludert at olanzapin ikke er karsinogent.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Mannitol E 421

Mikrokrystallinsk cellulose

Aspartam E 951

Krysspovidon

Magnesiumstearat

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

30 måneder

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30°C

6.5 Emballasje (type og innhold)

Aluminium/aluminium blisterpakninger i esker på 28, 56 tabletter per eske.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4

Tsjekkia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/597/005

EU/1/09/597/010

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 11 Desember 2009

Dato for siste fornyelse: 22 August 2014

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter