Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orphacol (cholic acid) – Preparatomtale - A05AA03

Updated on site: 09-Oct-2017

Medikamentets navnOrphacol
ATC-kodeA05AA03
Stoffcholic acid
ProdusentLaboratoires CTRS

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Orphacol 50 mg harde kapsler

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver harde kapsel inneholder 50 mg kolinsyre.

Hjelpestoff med kjent effekt: Laktose (145,79 mg per kapsel).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Hard kapsel (kapsel).

Avlang, opak, blå og hvit kapsel.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Orphacol er indisert for behandling av medfødte feil i syntesen av primær gallesyre, på grunn av 3β-hydroksy- 5-C27-steroid-oksidoreduktasemangel eller 4-3-okso-steroid-5β-reduktasemangel hos spedbarn, barn og ungdom fra 1 måned til 18 år og voksne.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandlingen må igangsettes og overvåkes av en erfaren gastroenterolog/hepatolog eller en pediatrisk gastroenterolog/hepatolog for pediatriske pasienter.

Ved vedvarende mangel på behandlingsrespons på kolinsyre-monoterapi, skal andre behandlingsalternativer vurderes (se pkt. 4.4). Pasienter skal overvåkes som følger: Hver 3. måned det første året, hver 6. måned de etterfølgende tre årene og deretter årlig (se under).

Dosering

Dosen må justeres for hver pasient i en spesialenhet iht. de kromatografiske profilene for gallesyre i blod og/eller urin.

3β-hydroksy- 5-C27-steroid-oksidoreduktasemangel

Den daglige dosen strekker seg fra 5 til 15 mg/kg for spedbarn, barn, ungdom og voksne. For alle aldersgrupper er minimumsdosen 50 mg og dosen justeres i trinn på 50 mg. Den daglige dosen skal ikke overskride 500 mg for voksne.

4-3-okso-steroid-5β-reduktasemangel

Den daglige dosen strekker seg fra 5 til 15 mg/kg for spedbarn, barn, ungdom og voksne. For alle aldersgrupper er minimumsdosen 50 mg og dosen justeres i trinn på 50 mg. Den daglige dosen skal ikke overskride 500 mg for voksne.

Den daglige dosen kan deles opp hvis den består av mer én kapsel for å etterligne den kontinuerlige produksjonen av kolinsyre i kroppen, samt for å redusere antall kapsler som må tas per administrasjon.

Under oppstart av behandling og dosejustering, skal gallesyrenivåene i serum og/eller urin overvåkes intensivt (minst hver tredje måned i løpet av første behandlingsår, hver sjette måned i løpet av det andre året) ved å bruke egnede analytiske teknikker. Konsentrasjonene til de unormale gallesyremetabolittene syntetisert ved 3β-hydroksy- 5-C27-steroid-oksidoreduktasemangel (3β, 7α-dihydroksy- og

3β, 7α, 12α-trihydroksy-5-kolinsyrer) eller ved 4-3-oksosteroid-5β-reduktasemangel (3-okso-7α-hydroksy- og 3-okso-7α, 12α-dihydroksy-4-kolinsyrer) skal fastslås. Behovet for justering av dose skal vurderes ved hver undersøkelse. Den laveste dosen kolinsyre som effektivt reduserer gallesyremetabolittene til så nær null som mulig, bør velges.

Pasienter som tidligere er blitt behandlet med andre gallesyrer eller andre kolinsyrepreparater, skal overvåkes nøye på samme måte under oppstart av behandling med Orphacol. Dosen skal justeres i samsvar med dette, som beskrevet over.

Leverparametrene skal også overvåkes, fortrinnsvis hyppigere enn gallesyrenivåene i serum og/eller urin. Sammenfallende forhøyet serum gamma-glutamyltransferase (GGT), alanin-aminotransferase (ALT) og/eller gallesyrer i serum over normalnivået, kan indikere overdose. Forbigående økte transaminasenivåer ved oppstarten av behandlingen med kolinsyre er observert og indikerer ikke behov for dosereduksjon hvis ikke GGT er forhøyet og hvis gallesyrenivåene i serum faller eller er innenfor normalområdet.

Etter oppstartsperioden skal gallesyrenivåene i serum og/eller urin (ved å bruke egnede analytiske teknikker) og leverparametre fastsettes minimum årlig, og dosen justeres deretter. Ytterligere eller hyppigere undersøkelser skal utføres for å overvåke behandlingen i perioder med rask vekst, samtidig sykdom og graviditet (se pkt. 4.6).

Spesielle populasjoner

Eldre (≥65 år)

Det er ingen erfaring hos eldre pasienter. Dosen med kolinsyre skal justeres individuelt.

Nedsatt nyrefunksjon

Det er ingen tilgjengelige data for pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Dosen med kolinsyre skal justeres individuelt.

Nedsatt leverfunksjon

Det er begrensede data tilgjengelig for pasienter med mindre til alvorlig nedsatt leverfunksjon relatert til 3β-hydroksy- 5-C27-steroid-oksidoreduktasemangel eller 4-3-oksosteroid-5β-reduktasemangel. Pasienter forventes å utvise en viss grad av nedsatt leverfunksjon ved diagnostisering, hvilket forbedres under behandlingen med kolinsyre. Dosen med kolinsyre skal justeres individuelt.

Det er ingen erfaring hos pasienter med nedsatt leverfunksjon forårsaket av annet enn 3β-

hydroksy- 5-C27-steroid-oksidoreduktasemangel eller 4-3-oksosteroid-5β-reduktasemangel og det kan ikke gis noen anbefalt dosering. Pasienter med nedsatt leverfunksjon skal overvåkes nøye.

Familiær hypertriglyseridemi

Det forventes at pasienter med nylig diagnostisert eller familiehistorikk med familiær hypertriglyseridemi absorberer kolinsyren dårlig i tarmen. Dosen kolinsyre for pasienter med familiær hypertriglyseridemi må bestemmes og justeres som beskrevet, men en forhøyet dose, betydelig høyere enn dagsgrensen på

500 mg for voksne pasienter, kan være nødvendig og trygg.

Pediatrisk populasjon

Kolinsyrebehandling er brukt for nyfødte fra fylte én måned og for barn og ungdom. Anbefalt dose gjenspeiler bruken i denne populasjonen. Den daglige dosen for spedbarn fra 1 måned til 2 år, barn og ungdommer strekker seg fra 5 til 15 mg/kg og må justeres individuelt for hver pasient.

Administrasjonsmåte

Orphacol kapsler må inntas med mat til omtrent samme tidspunkt hver dag, om morgenen og/eller kvelden. Administrasjon med mat kan øke kolinsyre-biotilgjengeligheten og forbedre toleransen. Regelmessige og faste administrasjonstidspunkter bedrer etterlevelsen fra pasienten eller helsepersonellet. Kapslene må svelges hele sammen med vann, uten å tygges.

For nyfødte og barn som ikke kan svelge kapsler, kan kapslene åpnes og innholdet settes til melkeerstatning eller juice. For mer informasjon, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor kolinsyre eller overfor et eller flere av hjelpestoffene.

Samtidig bruk av fenobarbital og kolinsyre (se pkt. 4.5).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Behandling med kolinsyre skal stanses hvis unormal hepatocellulær funksjon, målt ved protrombintid, ikke forbedres innen 3 måneder etter oppstart av behandlingen med kolinsyre. En samtidig reduksjon av total gallesyre i urin bør observeres. Behandlingen skal stanses tidligere hvis det er klare indikatorer på alvorlig leversvikt.

Familiær hypertriglyseridemi

Pasienter med nylig diagnostisert eller familiehistorikk med familiær hypertriglyseridemi kan absorbere kolinsyre dårlig i tarmen. Dosen kolinsyre for slike pasienter må bestemmes og justeres som beskrevet, men en forhøyet dose, betydelig høyere enn dagsgrensen på 500 mg for voksne pasienter, kan være nødvendig.

Hjelpestoffer

Orphacol kapsler inneholder laktose. Pasienter med sjeldne, arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency), eller glukose-galaktose malabsorpsjon skal ikke ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Fenobarbital motvirker effekten av kolinsyre. Bruk av fenobarbital hos pasienter med

3β-hydroksy- 5-C27-steroid-oksidoreduktasemangel eller 4-3-oksosteroid-5β-reduktasemangel behandlet med kolinsyre, er kontraindisert (se pkt. 4.3). Det skal brukes alternative behandlinger.

Ciklosporin endrer de farmakokinetiske egenskapene til kolinsyre ved at det hemmer leverens evne til å ta opp og skille ut gallesyrer, samt de farmakodynamiske egenskapene ved at det hemmer kolesterol 7α-hydroksylase. Samtidig administrering bør unngås. Hvis administrasjon av ciklosporin vurderes å være

nødvendig, skal gallesyrenivåene i serum og urin overvåkes nøye og dosen kolinsyre justeres i samsvar med dette.

Gallesyre-kompleksdannere (kolestyramin, kolestipol, kolesevelam) og visse antacider (f.eks. aluminiumhydroksid) binder gallesyre og fører til eliminering av disse. Administrasjon av disse legemidlene forventes å redusere effekten til kolinsyre. Dosering av gallesyre-kompleksdannere eller antacider må separeres fra kolinsyredosering med et intervall på 5 timer, uavhengig av hvilket legemiddel som administreres først.

Virkningen som mat har på biotilgjengeligheten til kolinsyre, er ikke undersøkt. Det er en teoretisk mulighet for at administrasjon sammen med mat kan øke kolinsyre-biotilgjengeligheten og forbedre toleransen.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Kvinner i fertil alder

Det er ikke påkrevet at kvinner i fertil alder som behandles med kolinsyre, eller deres partnere, bruker prevensjon. Kvinner i fertil alder skal umiddelbart ta en graviditetstest ved mistanke om graviditet.

Graviditet

Det er begrenset mengde data (mindre enn 20 graviditeter) på bruk av kolinsyre hos gravide kvinner. De eksponerte svangerskapene viste ingen bivirkninger av kolinsyre og resulterte i normale, friske barn. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn til reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3).

Det er ekstremt viktig at gravide kvinner fortsetter behandlingen under svangerskapet. Som et sikkerhetstiltak, bør gravide kvinner og deres ufødte barn overvåkes nøye.

Amming

Kolinsyre og dens metabolitter skilles ut i morsmelk, men ved terapeutiske doser Orphacol forventes det ingen effekter på diende nyfødte/spedbarn. Orphacol kan benyttes ved amming.

Fertilitet

Det er ingen tilgjengelige data om effekten kolinsyre har på fertilitet. Ved terapeutiske doser forventes det ingen effekt på fertiliteten.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Kolinsyre har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Følgende tabell viser bivirkningene av behandling med kolinsyre, som er rapportert i litteraturen. Hyppigheten til disse reaksjonene er ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Gastrointestinale sykdommer

Diaré

Sykdommer i lever og galleveier

Økte transaminaser

 

Gallesteiner

Hud- og underhudssykdommer

Pruritus

Utvikling av pruritus og/eller diaré er observert under behandling med Orphacol. Disse reaksjonene avtok etter at dosen ble redusert og antyder overdose. Pasienter med pruritus og/eller vedvarende diaré skal utredes for eventuell overdose ved at gallesyrenivået i serum og/eller urin analyseres (se pkt. 4.9).

Gallesteiner er rapportert etter langvarig behandling.

Pediatrisk populasjon

Den presenterte sikkerhetsinformasjonen stammer hovedsakelig fra pediatriske pasienter. Den tilgjengelige litteraturen er ikke tilstrekkelig til å påvise en forskjell i sikkerheten av kolinsyre i pediatriske aldersgrupper eller mellom pediatriske pasienter og voksne.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V*.

4.9Overdosering

Tilfeller av symptomatisk overdosering er rapportert, inkludert utilsiktet overdose. Kliniske kjennetegn var begrenset til pruritus og diaré. Laboratorietester viste økning av serum gamma-glutamyltransferase (GGT) transaminaser og gallesyrekonsentrasjoner i serum. Reduksjon av dosen førte til at de kliniske tegnene forsvant og de unormale laboratorieparametrene ble normale.

Ved en utilsiktet overdose skal behandlingen fortsette med anbefalt dose etter normalisering av kliniske tegn og/eller biologiske abnormiteter.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Galle- og leverterapi, gallesyrepreparater, ATC-kode: A05AA03

Kolinsyre er den dominerende primære gallesyre hos mennesker. Hos pasienter med medfødt mangel på 3β-hydroksy- 5-C27-steroid-oksidoreduktase og 4-3-oksosteroid-5β-reduktase, er biosyntesen av primære gallesyrer redusert eller fraværende. Begge disse medfødte lidelsene er ekstremt sjeldne, med en alminnelig forekomst i Europa på ca. 3 til 5 pasienter med

3β-hydroksy- 5-C27-steroid-oksidoreduktasemangel per 10 millioner innbyggere og anslagsvis ti ganger lavere prevalens for 4-3-oksosteroid-5β-reduktasemangel. Ved fravær av behandling, er ikke- fysiologiske, kolestatiske og hepatotoksiske gallesyremetabolitter dominerende i lever, serum og urin. Det rasjonelle behandlingsgrunnlaget består av å restituere den gallesyre-avhengige komponenten til gallestrømmen for å gjenopprette galledannelsen og galleeliminering av toksiske metabolitter, å hemme produksjonen av de toksiske gallesyremetabolittene ved negativ feedback på kolesterol-7α-hydroksylase, som er det hastighetsbegrensende enzymet i gallesyresyntesen, og forbedre pasientens ernæringsstatus ved å korrigere intestinal malabsorpsjon av fett og fettløselige vitaminer.

Klinisk erfaring er rapportert i litteraturen fra små pasientgrupper og rapporter om enkeltstående tilfeller: Absolutt antall pasienter er lavt på grunn av at tilstandene er sjeldne. Denne sjeldenheten gjorde det også umulig å gjennomføre kontrollerte kliniske studier. Totalt er det i litteraturen rapportert resultater fra kolinsyrebehandling for ca. 60 pasienter med 3β-hydroksy- 5-C27-steroid-oksidoreduktasemangel. Detaljerte langsiktige data om behandling med kolinsyre-monoterapi er tilgjengelig for 14 pasienter

observert i opp til 12,9 år. Resultater for kolinsyrebehandling for sju pasienter med 4-3-oksosteroid-5β-reduktasemangel i opp til 14 år er rapportert i litteraturen. Detaljerte medium til

langsiktige data er tilgjengelig for 5 av disse pasientene, hvorav 1 er behandlet med kolinsyre-monoterapi. Oral kolinsyrebehandling er vist å: utsette eller eliminere behovet for levertransplantasjon, gjenopprette normale laboratorieparametre, forbedre histologiske lesjoner i leveren og forbedre alle pasientens symptomer betydelig. Massespektrometri-analyse av urin under kolinsyrebehandling viser nærvær av kolinsyre og en markant reduksjon, eller til og med komplett eliminering av de toksiske gallesyremetabolittene. Dette gjenspeiler gjenopprettelse av en effektiv responskontroll av gallesyresyntese og en metabolsk likevekt. I tillegg var kolinsyrekonsentrasjonen i blodet normal og fettløselige vitaminer returnerte til normalnivået.

Pediatrisk populasjon

Den kliniske erfaringen rapportert i litteraturen er fra en pasientpopulasjon med medfødt mangel på 3β-hydroksy- 5-C27-steroid-oksidoreduktase eller 4-3-oksosteroid-5β-reduktase som i hovedsak inkluderer spedbarn fra fylte én måned, barn og ungdom. Det totale antallet tilfeller er imidlertid lavt.

Dette legemidlet er blitt godkjent på særskilt grunnlag.

Det innebærer at det ikke har vært mulig å få fullstendig dokumentasjon for legemidlet på grunn av lav sykdomsinsidens.

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) vil årlig evaluere all ny tilgjengelig informasjon om legemidlet og denne preparatomtalen vil bli oppdatert ved behov.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Kolinsyre, som er en primær gallesyre, absorberes delvis i ileum. Den resterende delen transformeres ved reduksjon av 7α-hydroksy-gruppen til deoksykolinsyre-(3α, 12α-dihydroksy) av tarmbakterier. Deoksykolinsyre er en sekundær gallesyre. Over 90 % av de primære og sekundære gallesyrene reabsorberes i ileum av en spesifikk aktiv transportør og resirkuleres til leveren via portvenen. Resten skilles ut i feces. En liten fraksjon av gallesyrene skilles ut i urin.

Det er ingen tilgjengelige farmakokinetiske studiedata for Orphacol.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Tilgjengelige ikke-kliniske data i litteraturen indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet eller reproduksjonstoksisitet. Studiene har imidlertid ikke vært gjennomført på samme detaljnivå som for et farmasøytisk middel, i og med at kolinsyre er en fysiologisk substans i dyr og mennesker.

Intravenøs LD50 av kolinsyre hos mus er 350 mg/kg kroppsvekt. Parenteral administrasjon kan forårsake hemolyse og hjertestans. Administrert oralt har gallesyrer og salter generelt bare mindre toksisk potensial. Oral LD50 hos mus er 1520 mg/kg. I studier med gjentatt dosering, har hyppig rapporterte effekter av kolinsyre inkludert redusert kroppsvekt, diaré og leverskade med økte transaminaser. Økt levervekt og gallesteiner er blitt rapportert i studier med gjentatt dosering, der kolinsyre ble administrert samtidig med kolesterol.

Kolinsyre viste ikke-signifikant mutagen aktivitet i et batteri med gentoksisitetstester utført in vitro. Dyrestudier viste at kolinsyre ikke fremkalte noen teratogen effekt eller føtal toksisitet.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Kapselinnhold:

Laktosemonohydrat,

Kolloidal vannfri silika,

Magnesiumstearat.

Kapselskall:

Gelatin,

Titandioksid (E171),

Indigokarmin (E132).

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30 °C.

6.5Emballasje (type og innhold)

Gjennomtrykkspakninger (blister) i PVC-aluminium med 10 kapsler.

Pakningsstørrelser: 30, 60, 120.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Bruk i pediatrisk populasjon

Se også pkt. 4.2. For nyfødte og barn som ikke kan svelge kapsler, kan kapslene åpnes og innholdet settes til melkeerstatning eller eple/appelsinjuice eller eple/aprikosjuice tilpasset nyfødte. Andre matvarer som fruktkompott eller yoghurt kan være egnet for administrasjon, men det er ingen tilgjengelige data om forlikelighet eller smaksendring.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Laboratoires CTRS 63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt Frankrike

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/13/870/001

EU/1/13/870/002

EU/1/13/870/003

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 12 september 2013

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency, EMEA) http://www.ema.europa.eu

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Orphacol 250 mg harde kapsler

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver harde kapsel inneholder 250 mg kolinsyre.

Hjelpestoff med kjent effekt: Laktose (66,98 mg per kapsel).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Hard kapsel (kapsel).

Avlang, opak, grønn og hvit kapsel.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Orphacol er indisert for behandling av medfødte feil isyntesent av primær gallesyre, på grunn av 3β-hydroksy- 5-C27–steroid oksidoreduktasemangel eller 4-3-okso-steroid-5β-reduktasemangel hos spedbarn, barn og ungdom fra 1 måned til 18 år og voksne.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandlingen må igangsettes og overvåkes av en erfaren gastroenterolog/hepatolog eller en pediatrisk gastroenterolog/hepatolog for pediatriske pasienter.

Ved vedvarende mangel på behandlingsrespons på kolinsyre-monoterapi, skal andre behandlingsalternativer vurderes (se pkt. 4.4). Pasienter skal overvåkes som følger: Hver 3. måned det første året, hver 6. måned de etterfølgende tre årene og deretter årlig (se under).

Dosering

Dosen må justeres for hver pasient i en spesialenhet iht. de kromatografiske profilene for gallesyre i blod og/eller urin.

3β-hydroksy- 5-C27-steroid oksidoreduktasemangel

Den daglige dosen strekker seg fra 5 til 15 mg/kg for spedbarn, barn, ungdom og voksne. For alle aldersgrupper er minimumsdosen 50 mg og dosen justeres i trinn på 50 mg. Den daglige dosen skal ikke overskride 500 mg for voksne.

4-3-okso-steroid-5β-reduktasemangel

Den daglige dosen strekker seg fra 5 til 15 mg/kg for spedbarn, barn, ungdom og voksne. For alle aldersgrupper er minimumsdosen 50 mg og dosen justeres i trinn på 50 mg. Den daglige dosen skal ikke overskride 500 mg for voksne.

Den daglige dosen kan deles opp hvis den består av mer én kapsel for å etterligne den kontinuerlige produksjonen av kolinsyre i kroppen, samt for å redusere antall kapsler som må tas per administrasjon.

Under oppstart av behandling og dosejustering, skal gallesyrenivåene i serum og/eller urin overvåkes intensivt (minst hver tredje måned i løpet av første behandlingsår, hver sjette måned i løpet av det andre året) ved å bruke egnede analytiske teknikker. Konsentrasjonene til de unormale gallesyremetabolittene syntetisert ved 3β-hydroksy- 5-C27-steroid oksidoreduktasemangel (3β, 7α-dihydroksy- og

3β, 7α, 12α-trihydroksy-5-kolinsyrer) eller ved 4-3-oksosteroid-5β-reduktasemangel (3-okso-7α-hydroksy- og 3-okso-7α, 12α-dihydroksy-4-kolinsyrer) skal fastslås. Behovet for justering av dose skal vurderes ved hver undersøkelse. Den laveste dosen kolinsyre som effektivt reduserer gallesyremetabolittene til så nær null som mulig, bør velges.

Pasienter som tidligere er blitt behandlet med andre gallesyrer eller andre kolinsyrepreparater, skal overvåkes nøye på samme måte under oppstart av behandling med Orphacol. Dosen skal justeres i samsvar med dette, som beskrevet over.

Leverparametrene skal også overvåkes, fortrinnsvis hyppigere enn gallesyrenivåene i serum og/eller urin. Sammenfallende forhøyet serum gamma-glutamyltransferase (GGT), alanin-aminotransferase (ALT) og/eller gallesyrer i serum over normalnivået, kan indikere overdose. Forbigående økte transaminasenivåer ved oppstarten av behandlingen med kolinsyre er observert og indikerer ikke behovet for dosereduksjon hvis ikke GGT er forhøyet og hvis gallesyrenivåene i serum faller eller er innenfor normalområdet.

Etter oppstartsperioden skal gallesyrenivåene i serum og/eller urin (ved å bruke egnede analytiske teknikker) og leverparametre fastsettes minimum årlig, og dosen justeres deretter. Ytterligere eller hyppigere undersøkelser skal utføres for å overvåke behandlingen i perioder med rask vekst, samtidig sykdom og graviditet (se pkt. 4.6).

Spesielle populasjoner

Eldre (≥65 år)

Det er ingen erfaring hos eldre pasienter. Dosen med kolinsyre skal justeres individuelt.

Nedsatt nyrefunksjon

Det er ingen tilgjengelige data for pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Dosen med kolinsyre skal justeres individuelt.

Nedsatt leverfunksjon

Det er begrensede data tilgjengelig for pasienter med mindre til alvorlig nedsatt leverfunksjon relatert til 3β-hydroksy- 5-C27-steroid oksidoreduktasemangel eller 4-3-oksosteroid-5β-reduktasemangel. Pasienter forventes å utvise en viss grad av nedsatt leverfunksjon ved diagnostisering, hvilket forbedres under behandlingen med kolinsyre. Dosen med kolinsyre skal justeres individuelt.

Det er ingen erfaring hos pasienter med nedsatt leverfunksjon forårsaket av annet enn

3β-hydroksy- 5-C27-steroid oksidoreduktasemangel eller 4-3-oksosteroid-5β-reduktasemangel og det kan ikke gis noen anbefalt dosering. Pasienter med nedsatt leverfunksjon skal overvåkes nøye.

Familiær hypertriglyseridemi

Det forventes at pasienter med nylig diagnostisert eller familiehistorikk med familiær hypertriglyseridemi absorberer kolinsyren dårlig i tarmen. Dosen kolinsyre for pasienter med familiær hypertriglyseridemi må bestemmes og justeres som beskrevet, men en forhøyet dose, betydelig høyere enn dagsgrensen på

500 mg for voksne pasienter, kan være nødvendig og trygg.

Pediatrisk populasjon

Kolinsyrebehandling er brukt for nyfødte fra fylte én måned og for barn og ungdom. Anbefalt dose gjenspeiler bruken i denne populasjonen. Den daglige dosen for spedbarn fra 1 måned til 2 år, barn og ungdommer strekker seg fra 5 til 15 mg/kg og må justeres individuelt for hver pasient.

Administrasjonsmåte

Orphacol kapsler må inntas med mat til omtrent samme tidspunkt hver dag, om morgenen og/eller kvelden. Administrasjon med mat kan øke kolinsyre-biotilgjengelighen og forbedre toleransen. Regelmessige og faste administrasjonstidspunkter bedrer etterlevelsen fra pasienten eller helsepersonellet. Kapslene må svelges hele sammen med vann, uten å tygges.

For nyfødte og barn som ikke kan svelge kapsler, kan kapslene åpnes og innholdet settes til melkeerstatning eller juice. For mer informasjon, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor kolinsyre eller overfor et eller flere av hjelpestoffene.

Samtidig bruk av fenobarbital og kolinsyre (se pkt. 4.5).

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Behandling med kolinsyre skal stanses hvis unormal hepatocellulær funksjon, målt ved protrombintid, ikke forbedres innen 3 måneder etter oppstart av behandlingen med kolinsyre. En samtidig reduksjon av total gallesyre i urin bør observeres. Behandlingen skal stanses tidligere hvis det er klare indikatorer på alvorlig leversvikt.

Familiær hypertriglyseridemi

Pasienter med nylig diagnostisert eller familiehistorikk med familiær hypertriglyseridemi kan absorbere kolinsyre dårlig i tarmen. Dosen kolinsyre for slike pasienter må bestemmes og justeres som beskrevet, men en forhøyet dose, betydelig høyere enn dagsgrensen på 500 mg for voksne pasienter, kan være nødvendig".

Hjelpestoffer

Orphacol kapsler inneholder laktose. Pasienter med sjeldne, arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency), eller glukose-galaktose malabsorpsjon skal ikke ta dette legemidlet.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Fenobarbital motvirker effekten av kolinsyre. Bruk av fenobarbital hos pasienter med

3β-hydroksy- 5-C27-steroid oksidoreduktasemangel eller 4-3-oksosteroid-5β-reduktasemangel behandlet med kolinsyre er kontraindisert (se pkt. 4.3). Det skal brukes alternative behandlinger.

Ciklosporin endrer de farmakokinetiske egenskapene til kolinsyre ved at det hemmer leverens evne til å ta opp og skille ut gallesyrer, samt de farmakodynamiske egenskapene ved at det hemmer kolesterol 7α-hydroksylase. Samtidig administrering bør unngås. Hvis administrasjon av ciklosporin vurderes å være

nødvendig, skal gallesyrenivåene i serum og urin overvåkes nøye og dosen kolinsyre justeres i samsvar med dette.

Gallesyre-kompleksdannere (kolestyramin, kolestipol, colesevelam) og visse antacider (f.eks. aluminiumhydroksid) binder gallesyre og fører til eliminering av disse. Administrasjon av disse legemidlene forventes å redusere effekten til kolinsyre. Dosering av gallesyre-kompleksdannere eller antacider må separeres fra kolinsyredosering med et intervall på 5 timer, uavhengig av hvilket legemiddel som administreres først.

Virkningen som mat har på biotilgjengeligheten til kolinsyre er ikke undersøkt. Det er en teoretisk mulighet for at administrasjon sammen med mat kan øke kolinsyre-biotilgjengelighen og forbedre toleransen.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Kvinner i fertil alder

Det er ikke påkrevet at kvinner i fertil alder som behandles med kolinsyre. eller deres partnere, bruker prevensjon. Kvinner i fertil alder skal umiddelbart ta en graviditetstest ved mistanke om graviditet.

Graviditet

Det er begrenset mengde data (mindre enn 20 graviditeter) på bruk av kolinsyre hos gravide kvinner. De eksponerte svangerskapene viste ingen bivirkninger av kolinsyre og resulterte i normale, friske barn. Dyrestudier indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn til reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3).

Det er ekstremt viktig at gravide kvinner fortsetter behandlingen under svangerskapet. Som et sikkerhetstiltak, bør gravide kvinner og deres ufødte barn overvåkes nøye.

Amming

Kolinsyre og dens metabolitter skilles ut i morsmelk, men ved terapeutiske doser Orphacol forventes det ingen effekter på diende nyfødte/spedbarn. Orphacol kan benyttes ved amming.

Fertilitet

Det er ingen tilgjengelige data om effekten kolinsyre har på fertilitet. Ved terapeutiske doser forventes det ingen effekt på fertiliteten.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Kolinsyre har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8 Bivirkninger

Følgende tabell viser bivirkningene av behandling med kolinsyre, som er rapportert i litteraturen. Hyppigheten til disse reaksjonene er ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Gastrointestinale sykdommer

Diaré

Sykdommer i lever og galleveier

Økte transaminaser

 

Gallesteiner

Hud- og underhudssykdommer

Pruritus

Utvikling av pruritus og/eller diaré er observert under behandling med Orphacol. Disse reaksjonene avtok etter at dosen ble redusert og antyder overdose. Pasienter med pruritus og/eller vedvarende diaré skal utredes for eventuell overdose ved at gallesyrenivået i serum og/eller urin analyseres (se pkt. 4.9).

Gallesteiner er rapportert etter langvarig behandling.

Pediatrisk populasjon

Den presenterte sikkerhetsinformasjonen stammer hovedsakelig fra pediatriske pasienter. Den tilgjengelige litteraturen er ikke tilstrekkelig til å påvise en forskjell i sikkerheten av kolinsyre i pediatriske aldersgrupper eller mellom pediatriske pasienter og voksne.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V*.

4.9 Overdosering

Tilfeller av symptomatisk overdosering er rapportert, inkludert utilsiktet overdose. Kliniske kjennetegn var begrenset til pruritus og diaré. Laboratorietester viste økning av serum gamma-glutamyltransferase (GGT) transaminaser og gallesyrekonsentrasjoner i serum. Reduksjon av dosen førte til at de kliniske tegnene forsvant og og de unormale laboratorieparametrene ble normale.

Ved en utilsiktet overdose skal behandlingen fortsette med anbefalt dose etter normalisering av kliniske tegn og/eller biologiske abnormiteter.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Galle- og leverterapi, gallesyrepreparater, ATC-kode: A05AA03

Kolinsyre er den dominerende primære gallesyre hos mennesker. Hos pasienter med medfødt mangel på 3β-hydroksy- 5-C27-steroid oksidoreduktase og 4-3-oksosteroid-5β-reduktase, er biosyntesen av primære gallesyrer redusert eller fraværende. Begge disse medfødte lidelsene er ekstremt sjeldne, med en alminnelig forekomst i Europa på ca. 3 til 5 pasienter med 3β-hydroksy- 5-C27-steroid oksidoreduktasemangel per 10 millioner innbyggere og anslagsvis ti ganger lavere prevalens for

4-3-oksosteroid-5β-reduktasemangel. Ved fravær av behandling, er ikke-fysiologiske, kolestatiske og hepatotoksiske gallesyremetabolitter dominerende i lever, serum og urin. Det rasjonelle behandlingsgrunnlaget består av å restituere den gallesyre-avhengige komponenten til gallestrømmen for å gjenopprette galledannelsen og galleeliminering av toksiske metabolitter, å hemme produksjonen av de toksiske gallesyremetabolittene ved negativ feedback på kolesterol-7α-hydroksylase, som er det hastighetsbegrensende enzymet i gallesyresyntesen, og forbedre pasientens ernæringsstatus ved å korrigere intestinal malabsorpsjon av fett og fettløselige vitaminer.

Klinisk erfaring er rapportert i litteraturen fra små pasientgrupper og rapporter om enkeltstående tilfeller: Absolutt antall pasienter er lavt på grunn av at tilstandene er sjeldne. Denne sjeldenheten gjorde det også umulig å gjennomføre kontrollerte kliniske studier. Totalt er det i litteraturen rapportert resultater fra kolinsyrebehandling for ca. 60 pasienter med 3β-hydroksy- 5-C27-steroid oksidoreduktasemangel. Detaljerte langsiktige data om behandling med kolinsyre-monoterapi er tilgjengelig for 14 pasienter

observert i opp til 12,9 år. Resultater for kolinsyrebehandling for sju pasienter med 4-3-oksosteroid-5β-reduktasemangel i opp til 14 år er rapportert i litteraturen. Detaljerte medium til

langsiktige data er tilgjengelig for 5 av disse pasientene, hvorav 1 er behandlet med kolinsyre-monoterapi. Oral kolinsyrebehandling er vist å: utsette eller eliminere behovet for levertransplantasjon, gjenopprette normale laboratorieparametre, forbedre histologiske lesjoner i leveren og forbedre alle pasientens symptomer betydelig. Massespektrometri-analyse av urin under kolinsyrebehandling viser nærvær av kolinsyre og en markant reduksjon, eller til og med komplett eliminering av de toksiske gallesyremetabolittene. Dette gjenspeiler gjenopprettelse av en effektiv responskontroll av gallesyresyntese og en metabolsk likevekt. I tillegg var kolinsyrekonsentrasjonen i blodet normal og fettløselige vitaminer returnerte til normalnivået.

Pediatrisk populasjon

Den kliniske erfaringen rapportert i litteraturen er fra en pasientpopulasjon med medfødt mangel på 3β-hydroksy- 5-C27-steroid oksidoreduktase eller 4-3-oksosteroid-5β-reduktase som i hovedsak inkluderer spedbarn fra fylte én måned, barn og ungdom. Det totale antallet tilfeller er imidlertid lavt.

Dette legemidlet er blitt godkjent på særskilt grunnlag.

Det innebærer at det ikke har vært mulig å få fullstendig dokumentasjon for legemidlet på grunn av lav sykdomsinsidens.

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) vil årlig evaluere all ny tilgjengelig informasjon om legemidlet og denne preparatomtalen vil bli oppdatert ved behov.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Kolinsyre, som er en primær gallesyre, absorberes delvis i ileum. Den resterende delen transformeres ved reduksjon av 7α-hydroksy-gruppen til deoksykolinsyre (3α, 12α-dihydroksy) av tarmbakterier. Deoksykolinsyre er en sekundær gallesyre. Over 90 % av de primære og sekundære gallesyrene reabsorberes i ileum av en spesifikk aktiv transportør og resirkuleres til leveren via portvenen. Resten skilles ut i feces. En liten fraksjon av gallesyrene skilles ut i urin.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Tilgjengelige ikke-kliniske data i litteraturen indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet eller reproduksjonstoksisitet. Studiene har imidlertid ikke vært gjennomført på samme detaljnivå som for et farmasøytisk middel, i og med at kolinsyre er en fysiologisk substans i dyr og mennesker.

Intravenøs LD50 av kolinsyre hos mus er 350 mg/kg kroppsvekt. Parenteral administrasjon kan forårsake hemolyse og hjertestans. Administrert oralt har gallesyrer og salter generelt bare mindre toksisk potensial. Oral LD50 hos mus er 1520 mg/kg. I studier med gjentatt dosering, har hyppig rapporterte effekter av kolinsyre inkludert redusert kroppsvekt, diaré og leverskade med økte transaminaser. Økt levervekt og gallesteiner er blitt rapportert i studier med gjentatt dosering, der kolinsyre ble administrert samtidig med kolesterol.

Kolinsyre viste ikke-signifikant mutagen aktivitet i et batteri med gentoksisitetstester utført in vitro. Dyrestudier viste at kolinsyre ikke fremkalte noen teratogen effekt eller føtal toksisitet.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Kapselinnhold:

Laktosemonohydrat,

Kolloidal vannfri silika,

Magnesiumstearat.

Kapselskall:

Gelatin,

Titandioksid (E171),

Indigokarmin (E132),

Gul jernoksid (E172).

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

3 år

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30 °C.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Gjennomtrykkspakninger (blister) i PVC-aluminium med 10 kapsler.

Pakningsstørrelser: 30, 60, 120.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Bruk i pediatrisk populasjon

Se også pkt. 4.2. For nyfødte og barn som ikke kan svelge kapsler, kan kapslene åpnes og innholdet settes til i melkeerstatning eller eple/appelsinjuice eller eple/aprikosjuice tilpasset nyfødte. Andre matvarer som fruktkompott eller yoghurt kan være egnet for administrasjon, men det er ingen tilgjengelige data om forlikelighet eller smaksendring.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Laboratoires CTRS 63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt Frankrike

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/13/870/004

EU/1/13/870/005

EU/1/13/870/006

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 12 september 2013

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency, EMEA) http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter