Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Paglitaz (pioglitazone hydrochloride) – Preparatomtale - A10BG03

Updated on site: 09-Oct-2017

Medikamentets navnPaglitaz
ATC-kodeA10BG03
Stoffpioglitazone hydrochloride
ProdusentKrka, d.d., Novo mesto

1.LEGEMIDLETS NAVN

Paglitaz 15 mg tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver tablett inneholder 15 mg pioglitazon (som hydroklorid).

Hjelpestoff med kjent effekt:

Hver tablett inneholder 88,83 mg laktose (se pkt. 4.4).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Tablett.

Hvite til nesten hvite, runde tabletter med skråkant, preget med "15" på den ne sid n av tabletten (diameter 7,0 mm).

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

som oral monoterapi

Pioglitazon er indisert som annenmarkedsføringstillatelse- eller tredjelinjebehandl ng av type 2 diabetes mellitus som beskrevet nedenfor:

- til voksne pasienter (spesielt overvektige pasienter) som er utilstrekkelig kontrollert ved hjelp av diett og mosjon og som ikke kan b nytte metformin pga. kontraindikasjon eller intoleranse.

som kombinasjonsbehandling med ett annet peroralt antidiabetikum

-metformin til voksne pasienter (spesielt overvektige pasienter) med utilstrekkelig glykemisk

kontroll tross bruk av aksi al tolererbar dose metformin som monoterapi.

-sulfonylurea, kun il voksne pasienter som ikke kan benytte metformin pga. kontraindikasjon eller intoleranse og med utilstrekkelig glykemisk kontroll tross bruk av et sulfonylurea som monoterapi.

som kombinasjonsbehandlingUtgått med to andre perorale antidiabetika

-metformin og sulfonylurea hos voksne pasienter (spesielt overvektige pasienter) med utilstrekkelig glykemisk kontroll tross kombinasjon av to perorale antidiabetika.

-Pioglitazon er også indisert i kombinasjon med insulin hos voksne type 2 diabetikere med utilstrekkelig glykemisk kontroll under insulinbehandling, der metformin er uegnet på grunn av kontraindikasjoner eller intoleranse (se pkt. 4.4).

Etter initiering av behandling med pioglitazon bør pasienter undersøkes etter 3 til 6 måneder for å vurdere om behandlingsrespons er tilfredsstillende (f.eks. reduksjon av HbA1c). Hos pasienter som ikke viser tilfredsstillende respons bør behandling med pioglitazon seponeres. I lys av mulig risiko ved langvarig behandling, bør forskrivere bekrefte at fordelene ved pioglitazon er opprettholdt ved etterfølgende rutineundersøkelser (se pkt. 4.4).

Pediatrisk populasjon

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Pioglitazonbehandling kan startes med 15 mg eller 30 mg én gang daglig. Dosen kan økes trinnvis opp til 45 mg én gang daglig.

Ved kombinasjon med insulin kan eksisterende insulindose opprettholdes ved start av pioglitazonbehandling. Dersom pasienter rapporterer om hypoglykemi, skal insulindosen reduseres.

Spesielle populasjoner

Eldre

Dosejustering hos eldre pasienter er ikke nødvendig (se pkt. 5.2). Leger bør starte behandling med den

glass vann.

markedsføringstillatelse

lavest tilgjengelige dosen og øke dosen gradvis, spesielt hvis pioglitazon brukes i kombinasjon med insulin (se pkt. 4.4 Væskeretensjon og hjertesvikt).

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Dosejustering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance > 4 ml/min) er ikke nødvendig (se pkt. 5.2). Det finnes ingen tilgjengelig informasjon for d alysepasienter, derfor bør ikke pioglitazon gis til slike pasienter.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Pioglitazon bør ikke brukes av pasienter med nedsattt leve funksjon (se pkt. 4.3 og 4.4).

Sikkerhet og effekt av pioglitazon hos barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Pioglitazon tabletter tas oralt én g ng daglig til eller utenom måltid. Tablettene bør svelges med et

-overfølsomhetUtgåttoverfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1

-hjertesvikt eller tidligere hjertesvikt (NYHA klasse I til IV)

-nedsatt leverfunksjon

-diabetisk ketoacidose

-nåværende blærekreft eller som tidligere har hatt blærekreft

-ikke tidligere undersøkt makroskopisk hematuri

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Væskeretensjon og hjertesvikt

Pioglitazon kan forårsake væskeretensjon som kan forverre eller utløse hjertesvikt. Ved behandling av pasienter som har minst en risikofaktor for utvikling av kongestiv hjertesvikt (f.eks. tidligere myokardinfarkt eller symptomatisk koronar arteriell lidelse eller eldre pasienter), bør man starte med

laveste tilgjengelige dose og øke dosen gradvis. Pasienter bør observeres for tegn og symptomer på hjertesvikt, vektøkning eller ødem, særlig de med redusert hjertefunksjon.

Etter markedsføring har det vært rapportert tilfeller av hjertesvikt når pioglitazon er brukt i kombinasjon med insulin eller hos pasienter med tidligere hjertesvikt. Pasienter bør observeres for tegn og symptomer på hjertesvikt, vektøkning og ødem når pioglitazon benyttes i kombinasjon med insulin. Siden både insulin og pioglitazon er assosiert med væskeretensjon, kan samtidig bruk øke risikoen for ødemer. Tillfeller av perifert ødem og hjertesvikt er rapport etter markedsføring hos pasienter som samtidig bruker pioglitazon og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler inklusiv selektive COX-2-hemmere. Pioglitazonbehandling bør avsluttes ved forverring av kardial status.

En studie av pioglitazons effekt på kardiovaskulære endepunkter er gjennomført hos pasienter under 75 år med type 2 diabetes og eksisterende betydelig makrovaskulær lidelse. Pioglitazon eller placebo ble lagt til eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær behandling i inntil 3,5 år. Denne studien viste en økning i rapporter om hjertesvikt. Dette førte imidlertid ikke til økt dødelighet i denne studien.

Eldremarkedsføringstillatelse

Kombinasjonsbruk med insulin bør vurderes med forsiktighet hos eldre pasi n r på grunn av økt risiko for alvorlig hjertesvikt.

I lys av aldersrelaterte risikofaktorer (spesielt blærekreft, brudd og hjer esvikt) bør nytte/risiko- forholdet vurderes nøye, både før og under behandling hos eldre.

Blærekreft

Tilfeller av blærekreft har blitt hyppigere rapportert i en meta-analyse fra kontrollerte kliniske studier med pioglitazon (19 tilfeller blant 12506 pasienter, 0,15 %) sammenlignet med kontrollgrupper

(7 tilfeller blant 10212 pasienter, 0,07 %) HR=2,64 (95 % CI 1,11-6,31, P=0,029). Etter eksklusjon av pasienter som var blitt eksponert for studielegemidlet i mindre enn ett år ved blærekreftdiagnosen, var det 7 tilfeller (0,06 %) i pioglitazongruppen og 2 tilfeller (0,02 %) i kontrollgruppene. Tilgjengelige epidemiologiske data tyder også på en lit n, økt risiko for blærekreft hos diabetiske pasienter behandlet med pioglitazon, spesielt hos pasi nter som får langvarig behandling samt høyest, kumulative doser. En mulig risiko etter ortvarig behandling kan ikke utelukkes.

Risikofaktorer for blærekreft bør vurderes før initiering av pioglitazonbehandling (risikofaktorer inkluderer alder, røykevaner, eksponering overfor enkelte yrkesrelaterte eller kjemoterapeutiske midler, f.eks.Utgåttcyklofosfamid eller tidligere strålebehandling i bekkenområdet). Enhver årsak til makroskopisk hematuri bør undersøkes før initiering av pioglitazonbehandling.

Pasienter bør oppfordres til å kontakte legen sin umiddelbart hvis makroskopisk hematuri eller andre symptomer som dysuri eller blæretenesmer oppstår i løpet av behandlingen.

Monitorering av leverfunksjon

Det finnes svært få rapporter om hepatocellulær dysfunksjon ved bruk etter markedsføring (se pkt. 4.8). Det anbefales derfor at pasienter som behandles med pioglitazon får undersøkt sine leverenzymer regelmessig. Leverenzymene bør sjekkes før initiering av pioglitazonbehandling hos alle pasienter. Pioglitazonbehandling bør ikke initieres hos pasienter med forhøyede leverenzymer (ALAT > 2,5 X øvre normalgrense) eller med andre tegn på leversykdom.

Etter initiering av pioglitazonbehandling, er det anbefalt at leverenzymene sjekkes regelmessig ifølge klinisk skjønn. Hvis ALAT-nivåene øker til 3 X øvre normalgrense under pioglitazonbehandling, bør leverenzymnivåene undersøkes igjen så raskt som mulig. Hvis ALAT forblir > 3 X øvre normalgrense, bør behandlingen seponeres. Hvis en pasient utvikler symptomer som tyder på nedsatt leverfunksjon, inkludert uforklarlig kvalme, oppkast, magesmerter, utmattelse, anoreksi og/eller mørk urin, bør leverenzymene sjekkes. Avgjørelsen om pasienten skal fortsette pioglitazonbehandlingen bør baseres

på klinisk vurdering i påvente av laboratorieresultater. Hvis gulsott observeres, bør legemidlet seponeres.

Vektøkning

I kliniske studier med pioglitazon ble det observert en doserelatert vektøkning som kan skyldes fettakkumulering og kan i noen tilfeller være assosiert med væskeretensjon. I visse tilfeller kan vektøkning være symptom på hjertesvikt og vekten bør derfor overvåkes nøye. En del av behandlingen av diabetes er kostendring. Pasienter bør rådes til nøye å følge en kalorikontrollert diett.

Hematologi

Det ble sett en liten reduksjon i gjennomsnittlig hemoglobin (4 % relativ reduksjon) og hematokritverdi (4,1 % relativ reduksjon) under behandling med pioglitazon, samsvarende med hemodilusjon. Tilsvarende endringer ble sett hos pasienter behandlet med metformin (hemoglobin

reduksjon) i de komparatorkontrollerte studiene med pioglitason.

3-4 % og hematokritverdi 3,6markedsføringstillatelse-4,1 % relativ reduksjon), samt i noe mindre utstrekning hos pasienter behandlet med sufonylureapreparat og insulin (hemoglobin 1-2 % og hematokritverdi 1-3,2 % relativ

Hypoglykemi

Som en følge av økt insulinfølsomhet kan pasienter som får piogli azon som kombinasjonsterapi med et sulfonylureapreparat (peroral dobbel- eller trippelterapi) eller ammen med insulin, ha risiko for doserelatert hypoglykemi: Dosereduksjon av sulfonylureapreparat eller insulin kan være nødvendig.

Øyelidelser

Etter markedsføring er nye tilfeller eller forverring av makulaødem med redusert synsskarphet rapportert ved bruk av tiazolidindioner, inkludert pioglitazon. Mange av disse pasientene rapporterte om samtidig perifert ødem. Det er uklart om det er en direkte sammenheng mellom pioglitazon og makulaødem, men forskrivere bør være oppmerksom på muligheten for makulaødem dersom pasienter rapporterer om synsforstyrrelse. Henvisning til øyelege bør overveies.

Annet

I en samleanalyse av rapporter om bivirkninger fra randomiserte, kontrollerte, dobbelt blinde kliniske

Frakturer ble observert hos 2,6 % av kvinnene som tok pioglitazon sammenlignet med 1,7 % av kvinnene behandlet med komparator. Det ble ikke sett økning i frakturrate hos menn behandlet med pioglitazon (1,3 %) versus komparator (1,5 %).

studier hos mer enn 8100 pasienter behandlet med pioglitazon og 7400 med komparator i inntil 3,5 år er det sett øktUtgåttinsidens av frakturer hos kvinner.

Kalkulert insidens av frakturer var 1,9 frakturer pr. 100 pasientår hos kvinner som var behandlet med pioglitazon og 1,1 frakturer pr. 100 pasientår hos kvinner behandlet med komparator. Observert risikoøkning for frakturer for kvinner inkludert i dette datagrunnlaget med pioglitazon er derfor

0,8 frakturer pr 100 pasientår.

I PROactive-studien, studie av kardiovaskulær risiko som gikk over 3,5 år, erfarte 44/870 (5,1 %: 1,0 fraktur pr. 100 pasientår) av kvinnene behandlet med pioglitazon frakturer, sammenlignet med 23/905 (2,5 %: 0,5 frakturer pr. 100 pasientår) av pasientene behandlet med komparator. Det ble ikke sett økning i frakturrate hos menn behandlet med pioglitazon (1,7 %) versus komparator (2,1 %).

Noen epidemiologiske studier har antydet lignende økt risiko for benfrakturer hos både menn og kvinner.

Risikoen for frakturer skal tas i betraktning ved langtidsbehandling med pioglitazon hos pasienter.

Som en konsekvens av økt virkning av insulin, kan pioglitazonbehandling hos pasienter med polycystisk ovariesyndrom føre til fornyet eggløsning. Disse pasientene har større risiko for å bli gravide. Pasientene bør være oppmerksomme på risikoen for graviditet. Dersom en pasient ønsker å bli gravid eller blir gravid, bør behandlingen seponeres (se pkt. 4.6).

Pioglitazon bør brukes med forsiktighet ved samtidig administrering av cytokrom P450 2C8 inhibitorer (for eksempel gemfibrozil) eller indusere (for eksempel rifampicin). Glykemisk kontroll bør monitoreres nøye. Dosejustering av pioglitazon innenfor anbefalt doseringområde eller endring i diabetesbehandling bør vurderes. (se pkt 4.5).

Paglitaz tabletter inneholder laktosemonohydrat og bør derfor ikke gis til pasienter med arvelig galaktoseintoleranse, pasienter med en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller pasienter med glukose-galaktose malabsorpsjon.

4.5 Interaksjon med andremarkedsføringstillatelselegemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier har vist at pioglitazon ikke har noen relevant effekt på verken farmakokinetikken eller farmakodynamikken til digoxin, warfarin, fenprokumon eller metformin. Samtidig administrering av pioglitazon og sulfonylurea synes ikke å påvirke farmakokinetikken til sulfonylurea. Studier på mennesker viser ingen induksjon av de lettest induserbare cytokrom P450, 1A, 2C8/9 eller 3A4. In vitro studier har ikke vist inhibering av noen subtyper av cytokrom P450. Interaksjoner med substanser som metaboliseres av disse enzymene, for eksempel p-piller, cyklosporin, kalsiumkanalblokkere eller HMG-Co-A reduktase hemmere, forventes ikke.

Samtidig bruk av pioglitazon og gemfibrozil (en inhibitor av cytokrom P450 2C8) er rapportert å gi 3- dobbel økning i AUC for pioglitazon. Ettersom dette kan medføre en økning i risiko for doserelaterte bivirkninger, kan en reduksjon av pioglitazondosen væ e nødvendig når gemfibrozil administreres samtidig. Nøye monitorering av glykemisk kontroll skal vurderes (se pkt. 4.4). Samtidig bruk av pioglitazon og rifampicin (en induser av cytokrom P450 2C8) er rapportert å gi 54 % reduksjon i AUC for pioglitazon. Det kan være nødvendig å re usere pioglitazondosen ved samtidig administrering av rifampicin. Nøye monitorering av glyk misk kontroll skal vurderes (se pkt. 4.4).

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreliggerUtgåttikke tilfredss illende humandata til å avgjøre sikkerheten ved bruk av pioglitazon under

graviditet. Hemming av fos ervekst var åpenbar i dyrestudier med pioglitazon. Dette var på grunn av

pioglitazons evne til svekke morens hyperinsulinemi og økte insulinresistens som forekommer under graviditet, og dermed reduseres tilgjengeligheten av metabolske substrater for fostervekst. Relevansen av en slik mekanisme hos mennesker er uklar og pioglitazon bør derfor ikke brukes ved graviditet.

Amming

Det er vist at pioglitazon finnes i melken til ammende rotter. Det er ikke kjent om pioglitazon skilles ut i human melk. Pioglitazon bør ikke gis til ammende.

Fertilitet

I fertilitetsstudier hos dyr var det ingen effekt på kopulasjon, befruktning eller fertilitetsindeks.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Pioglitazon har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter som får endret syn bør imidlertid være forsiktige ved kjøring eller bruk av maskiner.

4.8Bivirkninger

Bivirkninger rapportert hyppigere (≥ 0,5 %), og mer enn som isolerte tilfeller, hos pasienter som fikk

pioglitazon sammenlignet med placebo i dobbeltblinde studier er listet nedenfor klassifisert etter MedDRA konvensjonen for frekvens og organklasse. Frekvensene er definert som:

-Svært vanlige (≥ 1/10)

-Vanlige (≥ 1/100 til < 1/10)

-Mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100)

-Sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000)

-Svært sjeldne (< 1/10 000)

-Ikke kjent (kan ikke anslås ut i fra tilgjengelige data)

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende insidens og alvorlighetsgrad.

Tabelloversikt over bivirkninger

Bivirkning

Frekvens av bivirkninger av pioglitazon etter behandlingsplan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombinasjon

 

 

 

Mono-

med

med sulfo-

med

med insulin

 

 

terapi

metformin

nylurea

metformin

 

 

 

 

 

 

 

og su fo-

 

 

 

 

 

 

 

ny urea

 

Infeksjoner og

 

 

 

 

 

 

parasittære

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

infeksjon i øvre

vanlige

vanlige

vanl ge

vanlige

vanlige

luftveier

 

 

 

 

 

 

 

bronkitt

 

 

 

 

 

 

vanlige

sinusitt

 

mindre

mindre

mindre

mindre

mindre

 

 

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

Sykdommer i

 

 

 

 

 

 

blod og

 

 

 

 

 

 

 

lymfatiske

 

 

 

 

 

 

 

organer

 

 

 

 

 

 

 

anemi

 

 

 

vanlige

 

 

 

Forstyrrelser i

 

markedsføringstillatelse

immunsystemet

 

overfølsomhet og

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

allergiske

 

 

 

 

 

 

 

reaksjoner1

 

 

 

 

 

 

 

Stoffskifte- og

 

 

 

 

 

 

ernærings-

Utgått

 

 

 

 

 

betingede

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

hypoglykemi

 

 

 

mindre

svært

vanlige

 

 

 

 

 

vanlige

vanlige

 

økt appetitt

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

Nevrologiske

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

hypestesi

 

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

hodepine

 

 

 

vanlige

mindre

 

 

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

svimmelhet

 

 

 

 

vanlige

 

 

insomnia

 

mindre

mindre

mindre

mindre

mindre

 

 

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

Øyesykdommer

 

 

 

 

 

 

endret syn2

 

vanlige

vanlige

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

makulaødem3

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

Sykdommer i

 

 

 

 

 

 

øre og labyrint

 

 

 

 

 

 

vertigo

 

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

Hjerte-

 

 

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

hjertesvikt4

 

 

 

 

 

 

vanlige

Godartede,

 

 

 

 

 

 

ondartede og

 

 

 

 

 

 

uspesifiserte

 

 

 

 

 

 

svulster

 

 

 

 

 

 

 

 

(inkludert cyster

 

 

 

 

 

 

og polypper)

 

 

 

 

 

 

blærekreft

 

 

mindre

 

mindre

mindre

mindre

mindre

 

 

 

vanlige

 

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

Sykdommer i

 

 

 

 

 

 

respirasjons-

 

 

 

 

 

 

organer, thorax

 

 

 

 

 

 

og mediastinum

 

 

 

 

 

 

dyspné

 

 

 

 

 

 

 

vanlige

Gastrointestinal

 

 

 

 

 

 

e sykdommer

 

 

 

 

 

 

flatulens

 

 

 

 

mindre

vanlige

 

 

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

 

Hud- og

 

 

 

 

 

 

 

 

underhuds-

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

svetting

 

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

Sykdommer i

 

markedsføringstillatelse

muskler,

 

 

 

bindevev og

 

skjelett

 

 

 

benfraktur

 

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

 

 

artralgi

 

 

 

 

vanlige

 

vanlige

vanlige

ryggsmerter

 

 

 

 

 

vanlige

Sykdommer i

 

 

 

 

 

 

nyre- og

 

Utgått

 

 

 

 

 

urinveier

 

 

 

 

 

 

hematuri

 

 

 

 

vanlige

 

 

 

glukosuri

 

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

proteinuri

 

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

Lidelser i

 

 

 

 

 

 

 

 

kjønnsorganer

 

 

 

 

 

 

og bryst-

 

 

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

erektil

 

 

 

 

vanlige

 

 

 

dysfunksjon

 

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjons- stedet
ødem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

svært

 

 

 

 

 

vanlige

tretthet

 

 

mindre

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

Undersøkelser

 

 

 

 

 

vektøkning6

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

økt kreatinkinase

 

 

 

vanlige

 

i blod

 

 

 

 

 

økt laktat-

 

 

mindre

 

 

dehydrogenase

 

 

vanlige

 

 

økt alaninamino-

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

ikke kj nt

transferase7

 

markedsføringstillatelse

 

 

 

 

 

 

Beskrivelse av anmerkede bivirkninger

1 Etter markedsføring er det innkommet rapporter om overfølsomhetsre ksjoner hos pasienter som er behandlet med pioglitazon. Disse reaksjonene inkluderer anafylakse, ang oødem og urtikaria.

2 Endret syn er hovedsaklig rapportert tidlig i behandlingen, og er relatert til endringer i blodglukosenivå forårsaket av forbigående endringer av tur iditet og refraksjonsindeks i linsen, som observert med andre hypoglykemiske behandlinger.

3 Ødem ble rapportert hos 6-9 % av pasientene som ble behandlet med pioglitazon i ett år i kontrollerte kliniske studier. Frekvensen av ødemer i komparatorgruppene (sulfonylurea, metformin) var 2-5 %. De rapporterte ødemer var vanligvis milde til mo erate og førte som regel ikke til seponering av behandlingen.

4 I kontrollerte kliniske studier var insidensen av rapportert hjertesvikt ved pioglitazonbehandling den samme som ved placebo-, metformin- og sulfonylureabehandlede pasienter, men økt ved kombinasjonsbehandling med insulin. I en studie hos pasienter med eksisterende betydelig makrovaskulær lidelse, var insidens av alvorlig hjertesvikt 1,6 % høyere for pioglitazon enn for

placebo ved tillegg til behandling som inkluderte insulin. Dette førte imidlertid ikke til økt dødelighet i denne studien.UtgåttHos pasien er som fikk pioglitazon og insulin i denne studien, ble det observert en høyere andel pasienter med hjertesvikt hos pasienter ≥ 65 år sammenlignet med de som var yngre enn

65 år (9,7 % sammenli net med 4,0 %). Hos pasienter som fikk insulin uten pioglitazon, var forekomsten av hjertesvikt 8,2 % hos de ≥ 65 år sammenlignet med 4,0 % hos pasienter yngre enn 65 år. Etter markedsføring er hjertesvikt rapportert, og hyppigere når pioglitazon ble brukt i kombinasjon med insulin eller hos pasienter med tidligere hjertesvikt.

5 En samleanalyse av rapporter om bivirkninger fra randomiserte, kontrollerte, dobbelt blinde kliniske studier hos mer enn 8100 pasienter behandlet med pioglitazon og 7400 med komparator i inntil 3,5 år er gjennomført. En høyere frakturrate ble observert hos hos kvinner som tok pioglitason (2,6 %) versus komparator (1,7 %). Det ble ikke sett økning i frakturrate hos menn behandlet med pioglitazon (1,3 %) versus komparator (1,5 %).

I PROactive-studien, studie over 3,5 år, erfarte 44/870 (5,1 %) av kvinnene frakturer, sammenlignet med 23/905 (2,5 %) av pasientene behandlet med komparator. Det ble ikke sett økning i frakturrate hos menn behandlet med pioglitazon (1,7 %) versus komparator (2,1 %).

6 Pioglitazon gitt som monoterapi ga 2-3 kg gjennomsnitlig vektøkning i løpet av ett år i aktiv- komparatorkontrollerete kliniske studier. Dette tilsvarte det som ble sett med sulfonylurea som aktiv komparator. Kombinasjonsstudier hvor pioglitazon ble gitt som tillegg til metformin ga en vektøkning i løpet av et år på 1,5 kg, og som tillegg til sulfonylurea en vektøkning på 2,8 kg. I komparatorgruppen

hvor sulfonylurea ble gitt som tillegg til metformin, resulterte dette i en vektøkning på 1,3 kg, og tillegg av metformin til sulfonylurea medførte et vekttap på 1,0 kg.

7 I kliniske studier med pioglitazon, var forekomsten av økning av ALAT til mer enn tre ganger over øvre normalgrense, lik som for placebo, men lavere enn det som ble sett i komparatorgruppene med metformin eller sulfonylurea. Gjennomsnittsnivå for leverenzymer sank ved pioglitazonbehandling.

Sjeldne tilfeller av forhøyede leverenzymer og hepatocellulær dysfunksjon har forekommet ved bruk etter markedsføring. Selv om dette har vært fatalt i svært sjeldne tilfeller, er en kausal sammenheng ikke etablert.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Symptomermarkedsføringstillatelse

I kliniske studier har pasienter tatt pioglitazon med høyere doser enn den høyeste anbefalte dose på 45 mg daglig. Den høyeste rapporterte dose på 120 mg/dag i fire dager, deretter 180 mg/dag i syv dager medførte ingen symptomer.

Hypoglykemi kan forekomme ved kombinasjon med sulfonylurea eller insulin.

Håndtering

Symptomatiske og generelle støttende tiltak bør iverksettes ved tilfelle av overdosering.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler til diabetesbehandling, blodglukosesenkende midler, ekskl. insulin, ATC-kode: A10BG03.

Virkningsmekanisme

aktivering avUtgåttspesifikke nukleære reseptorer (peroksisomproliferatoraktivert reseptor gamma) som fører til økt insulinsensitivitet i lever, fett og muskel-skjelett celler hos dyr. Behandling med pioglitazon er vist å redusere hepatisk glukoseproduksjon og å øke perifer glukoseomsetning ved tilfeller av insulinresistens.

Effekten av pioglitazon skyldes trolig en reduksjon i insulinresistens. Pioglitazon synes å virke via

Farmakodynamiske effekter

Fastende og postprandial glykemisk kontroll forbedres hos pasienter med diabetes mellitus type 2. Den forbedrede glykemiske kontrollen er assosiert med reduksjon i både fastende og postprandiale insulinkonsentrasjoner i plasma.

Klinisk effekt og sikkerhet

En klinisk studie med pioglitazon vs gliclazid monoterapi, ble forlenget til to år for å vurdere tid til behandlingssvikt (definert som HbA1c ≥ 8,0 % etter første seks måneders behandling). Kaplan- Meieranalyser viste kortere tid til behandlingssvikt hos pasienter behandlet med gliclazid sammenlignet med pioglitazon. Ved toårskontroll var glykemisk kontroll (definert som HbA1c

< 8,0 %) opprettholdt hos 69 % av pasientene behandlet med pioglitazon sammenlignet med 50 % av gliclazidpasientene. I en studie over to år med kombinasjonsbehandling som sammenlignet pioglitazon med gliclazid som tillegg til metformin, var glykemisk kontroll målt som gjennomsnittlig endring i

HbA1c fra baseline, lik i behandlingsgruppene etter ett år. Graden av forverring av HbA1c i løpet av andre år, var mindre for pioglitazon enn for gliclazid.

I en placebokontrollert studie ble pasienter med utilstrekkelig glykemisk kontroll på tross av tre måneders insulinoptimalisering, randomisert til pioglitazon eller placebo i 12 måneder. Pasienter som fikk pioglitazon hadde en gjennomsnittlig reduksjon i HbA1c på 0,45 % og en reduksjon i insulindose sammenlignet med de som fortsatte på insulin alene.

HOMA- analyser viser at pioglitazon bedrer betacellefunksjon og øker insulinsensitiviteten. Kliniske studier på to år har vist at denne effekten vedvarer.

I kliniske studier på ett år, ga pioglitazon entydig statistisk signifikant reduksjon i albumin/kreatinin- ratio sammenlignet med baseline.

Effekten av pioglitazon (45 mg monoterapi vs. placebo) er undersøkt i en mindre 18-ukers studie hos pasienter med type 2 diabetes.markedsføringstillatelsePioglitazon ble forbundet med en signifikant vektøkning. M ngden av abdominalt fett ble signifikant redusert, mens det var en økning i ekstra-abdominalt f tt. Tilsvarende

endringer i kroppsfettfordeling som skyldes pioglitazon har medført en forbedring i in ulinsensitivitet. I de fleste kliniske studier ble det observert reduksjon i total mengde plasma riglyc rider og frie fettsyrer og en økning i HDL-kolesterolnivåene sammenlignet med placebo, m d n liten, men ikke klinisk signifikant økning i LDL-kolesterolnivåene.

I kliniske studier av inntil to års varighet, reduserte pioglitazon totale plasmatriglycerider og frie fettsyrer, og økte HDL kolesterolnivå sammenlignet med placebo, metformin og gliclazid. Pioglitazon ga ikke statistisk signifikant økning i LDL kolesterolnivå sammenli net med placebo, mens reduksjon ble observert hos metformin eller gliclazid. I en 20-ukers studie reduserte pioglitazon fastende triglycerider såvel som postprandial hypertriglyceridemi ved effekt både på absorbert triglycerid og triglycerid syntetisert i lever. Disse effektene var uavhengig av pioglitazons effekt på glykemi og var statistisk signifikant forskjellig fra glibenklamid.

I PROactive, en studie av pioglitazons effekt på kardiovaskulære endepunkter, ble 5238 pasienter med type 2 diabetes og eksisterende betydelig makrovaskulær lidelse, randomisert til pioglitazon eller placebo i tillegg til eksisterende antidiab tisk og antihypertensiv behandling i inntil 3,5 år. Studiepopulasjonen hadde en gjennomsnittsalder på 62 år; gjennomsnittlig varighet av diabetes var 9,5 år. Omtrent en tredel av pasientene fikk insulin i kombinasjon med metformin og/eller sulfonylureapreparat. For å være aktuelle for studien, måtte pasientene ha hatt ett eller flere av følgende:UtgåttMyokardinfark , slag, perkutan kardial intervensjon eller koronar ”bypass graft”, akutt koronarsyndrom, koronar ar eriell lidelse eller perifer arteriell obstruktiv lidelse. Nesten halvparten av pasientene hadde tidligere myokardinfarkt og ca. 20 % hadde hatt et slag. Ca. halve studiepopulasjonen fylte minst to av de kardiovaskulære inklusjonskriterier. Nesten alle individer

(95 %) fikk kardiovaskulære legemidler (betablokkere, ACE-inhibitorer, angiotensin-II-antagonister, kalsiumkanalblokkere, nitrater, diuretika, aspirin, statiner, fibrater).

Selv om studien ikke nådde de primære endepunkt som var en sammensetning av total dødelighet, ikke-fatalt myokardinfarkt, slag, akutt koronarsyndrom, større benamputasjoner, koronar revaskularisering og revaskularisering i bena, tyder resultatene på at det ikke er grunn til bekymring for kardiovaskulære langtidseffekter ved bruk av pioglitazon. Imidlertid var insidens av ødem, vektøkning og hjertesvikt økt. Det ble ikke observert økt dødelighet grunnet hjertesvikt.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med pioglitazon i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved Type 2 Diabetes Mellitus. Se punkt 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Pioglitazon absorberes raskt etter oral administrering og maksimal plasmakonsentrasjoner av uforandret pioglitazon oppnås vanligvis 2 timer etter administrering. Proporsjonal økning i plasmakonsentrasjonen ble observert for doser fra 2–60 mg. Steady state oppnås etter 4–7 dagers dosering. Gjentatt dosering fører ikke til akkumulering av substansen eller dens metabolitter. Absorpsjonen påvirkes ikke av matinntak. Absolutt biotilgjengelighet er større enn 80 %.

Distribusjon

Estimert distribusjonsvolum i mennesker er 0,25 l/kg.

Pioglitazon og alle aktive metabolitter er i høy grad bundet til plasmaproteiner (> 99 %).

Biotransformasjon

Pioglitazon gjennomgår utbredt hepatisk metabolisering via hydroksylering av alifatiske

Eldre

markedsføringstillatelse

metylengrupper. Dette er hovedsakelig via cytokrom P450 2C8, selv om flere andre isoformer kan være involvert i mindre grad. Tre av seks identifiserte metabolitter er aktive (M-II, M-III og M-IV). Pioglitazon og metabolitten M-III bidrar like mye til effekten når aktivitet, konsentra joner og proteinbindinger tas i betraktning. På samme grunnlag er bidraget til M-IV il ff kt cirka tre ganger større enn pioglitazons bidrag. Den relative effekten av M-II er minimal.

In vitro studier har ikke gitt noe bevis for at pioglitazon inhiberer noen subtype av cytokrom P450. Det forekommer ingen indusering av de lettest induserbare P450-isoenzymene 1A, 2C8/9 eller 3A4 i mennesker.

Interaksjonsstudier har vist at pioglitazon ikke har releva t effekt på verken farmakokinetikken eller farmakodynamikken til digoxin, warfarin, fenprokumon eller metformin. Samtidig bruk av pioglitazon og gemfibrozil (en inhibitor av P450 2C8) eller rifampicin (en induser av P450 2C8) er rapportert å henholdsvis øke/redusere plasmakonsentrasjonen av pioglitazon (se pkt. 4.5).

Eliminasjon

Etter oral administrering av radiomerk t pioglitazon til mennesker, ble merkingen hovedsakelig gjenfunnet i feces (55 %) og en mind e d l i urinen (45 %). Hos dyr kan bare en liten mengde av uforandret pioglitazon detekteres i u in og feces. Gjennomsnittlig elimineringshalveringstid i plasma av uforandret pioglitazon i mennesker er 5 til 6 timer og for total mengde aktive metabolitter 16 til 23 timer.

Nedsatt nyrefunksjon

Steady stateUtgåttfarmakokine ikk er lik for pasienter på 65 år og eldre og for yngre personer.

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, er plasmakonsentrasjonene av pioglitazon og dets metabolitter lavere enn de som er sett hos personer med normal nyrefunksjon, men oral clearance av modersubstansen er lik. Derfor er konsentrasjonen av fri (ubundet) pioglitazon uforandret.

Nedsatt leverfunksjon

Total plasmakonsentrasjon av pioglitazon er uforandret, men med et økt distribusjonsvolum. Intrinsik clearance er derfor redusert, kombinert med en større fraksjon ubundet pioglitazon.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Ekspandering av plasmavolum med hemodilusjon, anemi og reversibel eksentrisk kardial hypertrofi ble observert i toksikologistudier etter gjentatt dosering til mus, rotter, hunder og aper. I tillegg ble det observert økt fettdeponering og infiltrering. Disse funnene ble observert hos alle arter ved plasmakonsentrasjoner 4 ganger den kliniske eksponeringen. Hemming av fostervekst var synlig i dyrestudier med pioglitazon. Dette var på grunn av pioglitazons evne til å svekke morens

6.2 Uforlikeligheter

hyperinsulinemi og den økte insulinresistensen som forekommer under graviditet og som dermed reduserer tilgjengeligheten av metabolske substrater for fostervekst.

Pioglitazon var uten mutagent potensiale i en hel rekke in vivo og in vitro mutagenisitetstester. En økt forekomst av hyperplasi (hanner og hunner) og tumorer (hanner) i epitelet i urinblæren ble sett hos rotter behandlet med pioglitazon i opptil 2 år.

Dannelse og tilstedeværelse av urinstein med påfølgende irritasjon og hyperplasi er foreslått som mekanismen bak observert tumorigen respons hos hannrotter. En 24 måneders mekanistisk studie med hannrotter viste at administrasjon av pioglitazon medførte økt forekomst av hyperplastiske forandringer i blæren. Surgjøring av fôret reduserte tumorforekomsten signifikant, men eliminerte den ikke. Nærvær av mikrokrystaller forverret den hyperplastiske responsen, men ble ikke ansett å være hovedårsaken til hyperplastiske forandringer. Relevans av tumorigene funn hos hannrotter for mennesker kan ikke utelukkes.

Ikke relevant.

markedsføringstillatelse

Det var ingen tumorigen respons hos mus, hos noen av kjønnene. Hyperplasi av urinblær n ble ikke sett hos hunder eller aper behandlet med pioglitazon i opptil 12 måneder.

I en dyremodell på familiær adenomatøs polypose (FAP), økte tumorformering n i colon ved behandling med to andre tiazolidinedioner. Relevansen av dette funnet er ukj nt.

Evaluering av miljørisiko (Environmental Risk Assessment, ERA): Det forventes ingen miljøpåvirkning ved klinisk bruk av pioglitazon.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Laktosemonohydrat

Hydroksypropylcellulose (E463)

Krysskarmellosenatrium

Magnesiumstearat (E572)

6.3HoldbarhetUtgått

Oppbevaringsbetingelser6.45 år

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

Blisterpakninger (OPA/Al/PVC-Al-folie): 14, 28, 30, 56, 60, 90 og 98 tabletter i en eske. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

14 tabletter: EU/1/11/721/001

28 tabletter: EU/1/11/721/002

30 tabletter: EU/1/11/721/003

56 tabletter: EU/1/11/721/004

60 tabletter: EU/1/11/721/005

90 tabletter: EU/1/11/721/006

98 tabletter: EU/1/11/721/007

9.

markedsføringstillatelse

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 21/3/2012

10.

OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Utgått

1. LEGEMIDLETS NAVN

Paglitaz 30 mg tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver tablett inneholder 30 mg pioglitazon (som hydroklorid).

Hjelpestoff med kjent effekt:

Hver tablett inneholder 176,46 mg laktose (se pkt. 4.4).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Tablett.

Hvite til nesten hvite, runde tabletter med skråkant (diameter 8,0 mm).

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

som oral monoterapi

Pioglitazon er indisert som annenmarkedsføringstillatelse- eller tredjelinjebehandl ng av type 2 diabetes mellitus som beskrevet nedenfor:

- til voksne pasienter (spesielt overvektige pasienter) som er utilstrekkelig kontrollert ved hjelp av diett og mosjon og som ikke kan b nytte metformin pga. kontraindikasjon eller intoleranse.

som kombinasjonsbehandling med ett annet peroralt antidiabetikum

-metformin til voksne pasienter (spesielt overvektige pasienter) med utilstrekkelig glykemisk

kontroll tross bruk av aksi al tolererbar dose metformin som monoterapi.

-sulfonylurea, kun il voksne pasienter som ikke kan benytte metformin pga. kontraindikasjon eller intoleranse og med utilstrekkelig glykemisk kontroll tross bruk av et sulfonylurea som monoterapi.

som kombinasjonsbehandlingUtgått med to andre perorale antidiabetika

-metformin og sulfonylurea hos voksne pasienter (spesielt overvektige pasienter) med utilstrekkelig glykemisk kontroll tross kombinasjon av to perorale antidiabetika.

-Pioglitazon er også indisert i kombinasjon med insulin hos voksne type 2 diabetikere med utilstrekkelig glykemisk kontroll under insulinbehandling, der metformin er uegnet på grunn av kontraindikasjoner eller intoleranse (se pkt. 4.4).

Etter initiering av behandling med pioglitazon bør pasienter undersøkes etter 3 til 6 måneder for å vurdere om behandlingsrespons er tilfredsstillende (f.eks. reduksjon av HbA1c). Hos pasienter som ikke viser tilfredsstillende respons bør behandling med pioglitazon seponeres. I lys av mulig risiko ved langvarig behandling, bør forskrivere bekrefte at fordelene ved pioglitazon er opprettholdt ved etterfølgende rutineundersøkelser (se pkt. 4.4).

Pediatrisk populasjon

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Pioglitazonbehandling kan startes med 15 mg eller 30 mg én gang daglig. Dosen kan økes trinnvis opp til 45 mg én gang daglig.

Ved kombinasjon med insulin kan eksisterende insulindose opprettholdes ved start av pioglitazonbehandling. Dersom pasienter rapporterer om hypoglykemi, skal insulindosen reduseres.

Spesielle populasjoner

Eldre

Dosejustering hos eldre pasienter er ikke nødvendig (se pkt. 5.2). Leger bør starte behandling med den lavest tilgjengelige dosen og øke dosen gradvis, spesielt hvis pioglitazon brukes i kombinasjon med

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

insulin (se pkt. 4.4 Væskeretensjonmarkedsføringstillatelseog hjertesvikt).

Dosejustering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance > 4 ml/min) er ikke nødvendig (se pkt. 5.2). Det finnes ingen tilgjengelig informasjon for di ysep sienter, derfor bør ikke pioglitazon gis til slike pasienter.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Pioglitazon bør ikke brukes av pasienter med nedsatt leverfu ksjon (se pkt. 4.3 og 4.4).

Sikkerhet og effekt av pioglitazon hos barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Pioglitazon tabletter tas oralt én g ng daglig til eller utenom måltid. Tablettene bør svelges med et glass vann.

-overfølsomhetUtgåttoverfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1

-hjertesvikt eller tidligere hjertesvikt (NYHA klasse I til IV)

-nedsatt leverfunksjon

-diabetisk ketoacidose

-nåværende blærekreft eller som tidligere har hatt blærekreft

-ikke tidligere undersøkt makroskopisk hematuri

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Væskeretensjon og hjertesvikt

Pioglitazon kan forårsake væskeretensjon som kan forverre eller utløse hjertesvikt. Ved behandling av pasienter som har minst en risikofaktor for utvikling av kongestiv hjertesvikt (f.eks. tidligere myokardinfarkt eller symptomatisk koronar arteriell lidelse eller eldre pasienter), bør man starte med laveste tilgjengelige dose og øke dosen gradvis. Pasienter bør observeres for tegn og symptomer på hjertesvikt, vektøkning eller ødem, særlig de med redusert hjertefunksjon.

Etter markedsføring har det vært rapportert tilfeller av hjertesvikt når pioglitazon er brukt i kombinasjon med insulin eller hos pasienter med tidligere hjertesvikt. Pasienter bør observeres for tegn og symptomer på hjertesvikt, vektøkning og ødem når pioglitazon benyttes i kombinasjon med insulin. Siden både insulin og pioglitazon er assosiert med væskeretensjon, kan samtidig bruk øke risikoen for ødemer. Tilfeller av perifert ødem og hjertesvikt er rapportert etter markedsføring hos pasienter som samtidig bruker pioglitazon og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler inklusiv COX-2-hemmere. Pioglitazonbehandling bør avsluttes ved forverring av kardial status.

En studie av pioglitazons effekt på kardiovaskulære endepunkter er gjennomført hos pasienter under 75 år med type 2 diabetes og eksisterende betydelig makrovaskulær lidelse. Pioglitazon eller placebo ble lagt til eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær behandling i inntil 3,5 år. Denne studien viste en økning i rapporter om hjertesvikt. Dette førte imidlertid ikke til økt dødelighet i denne studien.

Eldre

Kombinasjonsbruk med insulinmarkedsføringstillatelsebør vurderes med forsiktighet hos eldre pasienter på grunn av økt risiko for alvorlig hjertesvikt.

I lys av aldersrelaterte risikofaktorer (spesielt blærekreft, brudd og hjertesvik ) bør nytte/risiko- forholdet vurderes nøye, både før og under behandling hos eldre.

Blærekreft

Tilfeller av blærekreft har blitt hyppigere rapportert i en meta-analyse fra kontrollerte kliniske studier med pioglitazon (19 tilfeller blant 12506 pasienter, 0,15 %) sammenlignet med kontrollgrupper

(7 tilfeller blant 10212 pasienter, 0,07 %) HR=2,64 (95 % CI 1,11-6,31, P=0,029). Etter eksklusjon av pasienter som var blitt eksponert for studielegemidlet i mindre enn ett år ved blærekreftdiagnosen, var det 7 tilfeller (0,06 %) i pioglitazongruppen og 2 til eller (0,02 %) i kontrollgruppene. Tilgjengelige epidemiologiske data tyder også på en liten, økt ri iko for blærekreft hos diabetiske pasienter behandlet med pioglitazon, spesielt hos pasienter som får langvarig behandling samt høyest, kumulative doser. En mulig risiko etter kortvarig behandling kan ikke utelukkes.

Risikofaktorer for blærekreft bør vu de es før initiering av pioglitazonbehandling (risikofaktorer inkluderer alder, røykevaner, eksponering overfor enkelte yrkesrelaterte eller kjemoterapeutiske midler, f.eks. cyklofosfamid eller tidligere strålebehandling i bekkenområdet). Enhver årsak til makroskopisk hematuri bør undersøkes før initiering av pioglitazonbehandling.

Pasienter børUtgåttoppfordres il å kontakte legen sin umiddelbart hvis makroskopisk hematuri eller andre symptomer som dysuri eller blæretenesmer oppstår i løpet av behandlingen.

Monitorering av leverfunksjon

Det finnes svært få rapporter om hepatocellulær dysfunksjon ved bruk etter markedsføring (se pkt. 4.8). Det anbefales derfor at pasienter som behandles med pioglitazon får undersøkt sine leverenzymer regelmessig. Leverenzymene bør sjekkes før initiering av pioglitazonbehandling hos alle pasienter. Pioglitazonbehandling bør ikke initieres hos pasienter med forhøyede leverenzymer (ALAT > 2,5 X øvre normalgrense) eller med andre tegn på leversykdom.

Etter initiering av pioglitazonbehandling, er det anbefalt at leverenzymene sjekkes regelmessig ifølge klinisk skjønn. Hvis ALAT-nivåene øker til 3 X øvre normalgrense under pioglitazonbehandling, bør leverenzymnivåene undersøkes igjen så raskt som mulig. Hvis ALAT forblir > 3 X øvre normalgrense, bør behandlingen seponeres. Hvis en pasient utvikler symptomer som tyder på nedsatt leverfunksjon, inkludert uforklarlig kvalme, oppkast, magesmerter, utmattelse, anoreksi og/eller mørk urin, bør leverenzymene sjekkes. Avgjørelsen om pasienten skal fortsette pioglitazonbehandlingen bør baseres på klinisk vurdering i påvente av laboratorieresultater. Hvis gulsott observeres, bør legemidlet seponeres.

Vektøkning

I kliniske studier med pioglitazon ble det observert en doserelatert vektøkning som kan skyldes fettakkumulering og kan i noen tilfeller være assosiert med væskeretensjon. I visse tilfeller kan vektøkning være symptom på hjertesvikt og vekten bør derfor overvåkes nøye. En del av behandlingen av diabetes er kostendring. Pasienter bør rådes til nøye å følge en kalorikontrollert diett.

Hematologi

Det ble sett en liten reduksjon i gjennomsnittlig hemoglobin (4 % relativ reduksjon) og hematokritverdi (4,1 % relativ reduksjon) under behandling med pioglitazon, samsvarende med hemodilusjon. Tilsvarende endringer ble sett hos pasienter behandlet med metformin (hemoglobin 3-4 % og hematokritverdi 3,6-4,1 % relativ reduksjon), samt i noe mindre utstrekning hos pasienter behandlet med sufonylureapreparat og insulin (hemoglobin 1-2 % og hematokritverdi 1-3,2 % relativ

Hypoglykemi

reduksjon) i de komparatorkontrollertemarkedsføringstillatelsestudiene med pioglitason.

Som en følge av økt insulinfølsomhet kan pasienter som får pioglitazon som kombinasjonsterapi med et sulfonylureapreparat (peroral dobbel- eller trippelterapi) eller sammen med insulin, ha risiko for doserelatert hypoglykemi: Dosereduksjon av sulfonylureapreparat el er nsu in kan være nødvendig.

Øyelidelser

Etter markedsføring er nye tilfeller eller forverring av makulaødem med redusert synsskarphet rapportert ved bruk av tiazolidindioner, inkludert pioglitazon. Mange av disse pasientene rapporterte om samtidig perifert ødem. Det er uklart om det er en di ekte sammenheng mellom pioglitazon og makulaødem, men forskrivere bør være oppmerksom på muligheten for makulaødem dersom pasienter rapporterer om synsforstyrrelse. Henvisning til øyelege bør overveies.

Annet

I en samleanalyse av rapporter om bivi ninger fra randomiserte, kontrollerte, dobbelt blinde kliniske studier hos mer enn 8100 pasienter behandlet med pioglitazon og 7400 med komparator i inntil 3,5 år er det sett økt insidens av frakturer hos kvinner.

pioglitazon (1,3 %) versus komparator (1,5 %).

Frakturer bleUtgåttobservert hos 2,6 % av kvinnene som tok pioglitazon sammenlignet med 1,7 % av kvinnene behandlet med komparator. Det ble ikke sett økning i frakturrate hos menn behandlet med

Kalkulert insidens av frakturer var 1,9 frakturer pr. 100 pasientår hos kvinner som var behandlet med pioglitazon og 1,1 frakturer pr. 100 pasientår hos kvinner behandlet med komparator. Observert risikoøkning for frakturer for kvinner inkludert i dette datagrunnlaget med pioglitazon er derfor

0,8 frakturer pr 100 pasientår.

I PROactive-studien, studie av kardiovaskulær risiko som gikk over 3,5 år, erfarte 44/870 (5,1 %: 1,0 fraktur pr. 100 pasientår) av kvinnene behandlet med pioglitazon frakturer, sammenlignet med 23/905 (2,5 %: 0,5 frakturer pr. 100 pasientår) av pasientene behandlet med komparator. Det ble ikke sett økning i frakturrate hos menn behandlet med pioglitazon (1,7 %) versus komparator (2,1 %).

Noen epidemiologiske studier har antydet lignende økt risiko for benfrakturer hos både menn og kvinner.

Risikoen for frakturer skal tas i betraktning ved langtidsbehandling med pioglitazon hos pasienter.

Som en konsekvens av økt virkning av insulin, kan pioglitazonbehandling hos pasienter med polycystisk ovariesyndrom føre til fornyet eggløsning. Disse pasientene har større risiko for å bli gravide. Pasientene bør være oppmerksomme på risikoen for graviditet. Dersom en pasient ønsker å bli gravid eller blir gravid, bør behandlingen seponeres (se pkt. 4.6).

Pioglitazon bør brukes med forsiktighet ved samtidig administrering av cytokrom P450 2C8 inhibitorer (for eksempel gemfibrozil) eller indusere (for eksempel rifampicin). Glykemisk kontroll bør monitoreres nøye. Dosejustering av pioglitazon innenfor anbefalt doseringområde eller endring i diabetesbehandling bør vurderes. (se pkt 4.5).

Paglitaz tabletter inneholder laktosemonohydrat og bør derfor ikke gis til pasienter med arvelig galaktoseintoleranse, pasienter med en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller pasienter med glukose-galaktose malabsorpsjon.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

av pioglitazon og sulfonylurea synes ikke å påvirke farmakokinetikken til sulfonylurea. Studier på mennesker viser ingen induksjon av de lettest induserbare cytokrom P450, 1A, 2C8/9 eller 3A4. In vitro studier har ikke vist inhibering av noen subtyper av cytokrom P450. Inter ksjoner med substanser som metaboliseres av disse enzymene, for eksempel p-p l er, cyk osporin, kalsiumkanalblokkere eller HMG-Co-A reduktase hemmere, forven es kke.

Interaksjonsstudier har vist atmarkedsføringstillatelsepioglitazon ikke har noen relevant effekt på verken farmakokinetikken eller farmakodynamikken til digoxin, warfarin, fenprokumon eller metformin. Samtidig administrering

Samtidig bruk av pioglitazon og gemfibrozil (en inhibitor av cytokrom P450 2C8) er rapportert å gi 3- dobbel økning i AUC for pioglitazon. Ettersom dette kan medføre en økning i risiko for doserelaterte bivirkninger, kan en reduksjon av pioglitazondosen væ e nødvendig når gemfibrozil administreres samtidig. Nøye monitorering av glykemisk kontroll skal vu deres (se pkt. 4.4). Samtidig bruk av pioglitazon og rifampicin (en induser av cytokrom P450 2C8) er rapportert å gi 54 % reduksjon i AUC for pioglitazon. Det kan være nødvendig å redu ere pioglitazondosen ved samtidig administrering av rifampicin. Nøye monitorering av glykemisk kontroll skal vurderes (se pkt. 4.4).

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ikke tilfredsstillende humandata til å avgjøre sikkerheten ved bruk av pioglitazon under pioglitazons evne til å svekke morens hyperinsulinemi og økte insulinresistens som forekommer under

graviditet.UtgåttHemming av fos ervekst var åpenbar i dyrestudier med pioglitazon. Dette var på grunn av

graviditet, og dermed reduseres tilgjengeligheten av metabolske substrater for fostervekst. Relevansen av en slik mekanisme hos mennesker er uklar og pioglitazon bør derfor ikke brukes ved graviditet.

Amming

Det er vist at pioglitazon finnes i melken til ammende rotter. Det er ikke kjent om pioglitazon skilles ut i human melk. Pioglitazon bør ikke gis til ammende.

Fertilitet

I fertilitetsstudier hos dyr var det ingen effekt på kopulasjon, befruktning eller fertilitetsindeks.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Pioglitazon har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter som får endret syn bør imidlertid være forsiktige ved kjøring eller bruk av maskiner.

4.8 Bivirkninger

Bivirkninger rapportert hyppigere (≥ 0,5 %), og mer enn som isolerte tilfeller, hos pasienter som fikk

pioglitazon sammenlignet med placebo i dobbeltblinde studier er listet nedenfor klassifisert etter MedDRA konvensjonen for frekvens og organklasse. Frekvensene er definert som:

-Svært vanlige (≥ 1/10)

-Vanlige (≥ 1/100 til < 1/10)

-Mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100)

-Sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000)

-Svært sjeldne (< 1/10 000)

-Ikke kjent (kan ikke anslås ut i fra tilgjengelige data).

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter insidens og synkende alvorlighetsgrad.

Tabelloversikt over bivirkninger

Bivirkning

Frekvens av bivirkninger av pioglitazon etter behandlingsplan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombinasjon

 

 

 

Mono-

med

med sulfo-

med

med insulin

 

 

terapi

metformin

nylurea

metformin

 

 

 

 

 

 

 

og su fo-

 

 

 

 

 

 

 

ny urea

 

Infeksjoner og

 

 

 

 

 

 

parasittære

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

infeksjon i øvre

vanlige

vanlige

vanl ge

vanlige

vanlige

luftveier

 

 

 

 

 

 

 

bronkitt

 

 

 

 

 

 

vanlige

sinusitt

 

mindre

mindre

mindre

mindre

mindre

 

 

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

Sykdommer i

 

 

 

 

 

 

blod og

 

 

 

 

 

 

 

lymfatiske

 

 

 

 

 

 

 

organer

 

 

 

 

 

 

 

anemi

 

 

 

vanlige

 

 

 

Forstyrrelser i

 

markedsføringstillatelse

immunsystemet

 

overfølsomhet og

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

allergiske

 

 

 

 

 

 

 

reaksjoner1

 

 

 

 

 

 

 

Stoffskifte- og

 

 

 

 

 

 

ernærings-

Utgått

 

 

 

 

 

betingede

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

hypoglykemi

 

 

 

mindre

svært

vanlige

 

 

 

 

 

vanlige

vanlige

 

økt appetitt

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

Nevrologiske

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

hypestesi

 

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

hodepine

 

 

 

vanlige

mindre

 

 

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

svimmelhet

 

 

 

 

vanlige

 

 

insomnia

 

mindre

mindre

mindre

mindre

mindre

 

 

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

Øyesykdommer

 

 

 

 

 

 

endret syn2

 

vanlige

vanlige

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

makulaødem3

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

Sykdommer i

 

 

 

 

 

 

øre og labyrint

 

 

 

 

 

 

vertigo

 

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

Hjerte-

 

 

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

hjertesvikt4

 

 

 

 

 

 

vanlige

Godartede,

 

 

 

 

 

 

ondartede og

 

 

 

 

 

 

uspesifiserte

 

 

 

 

 

 

svulster

 

 

 

 

 

 

 

 

(inkludert cyster

 

 

 

 

 

 

og polypper)

 

 

 

 

 

 

blærekreft

 

 

mindre

 

mindre

mindre

mindre

mindre

 

 

 

vanlige

 

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

Sykdommer i

 

 

 

 

 

 

respirasjons-

 

 

 

 

 

 

organer, thorax

 

 

 

 

 

 

og mediastinum

 

 

 

 

 

 

dyspné

 

 

 

 

 

 

 

vanlige

Gastrointestinal

 

 

 

 

 

 

e sykdommer

 

 

 

 

 

 

flatulens

 

 

 

 

mindre

vanlige

 

 

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

 

Hud- og

 

 

 

 

 

 

 

 

underhuds-

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

svetting

 

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

Sykdommer i

 

markedsføringstillatelse

muskler,

 

 

 

bindevev og

 

skjelett

 

 

 

benfraktur

 

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

 

 

artralgi

 

 

 

 

vanlige

 

vanlige

vanlige

ryggsmerter

 

 

 

 

 

vanlige

Sykdommer i

 

 

 

 

 

 

nyre- og

 

Utgått

 

 

 

 

 

urinveier

 

 

 

 

 

 

hematuri

 

 

 

 

vanlige

 

 

 

glukosuri

 

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

proteinuri

 

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

Lidelser i

 

 

 

 

 

 

 

 

kjønnsorganer

 

 

 

 

 

 

og bryst-

 

 

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

erektil

 

 

 

 

vanlige

 

 

 

dysfunksjon

 

 

 

 

 

 

Generelle

 

 

 

 

 

 

 

 

lidelser og

 

 

 

 

 

 

 

reaksjoner på

 

 

 

 

 

administrasjons-

 

 

 

 

 

stedet

 

 

 

 

 

ødem

 

 

 

 

svært

 

 

 

 

 

vanlige

tretthet

 

 

mindre

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

Undersøkelser

 

 

 

 

 

vektøkning6

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

økt kreatinkinase

 

 

 

vanlige

 

i blod

 

 

 

 

 

økt laktat-

 

 

mindre

 

 

dehydrogenase

 

 

vanlige

 

 

økt alaninamino-

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

transferase7

 

 

 

 

 

65 år (9,7 % sammenlignet medmarkedsføringstillatelse4,0 %). Hos pasienter som fikk insulin uten pioglitazon, var

Beskrivelse av anmerkede bivirkninger

 

 

 

1 Etter markedsføring er det innkommet rapporter om overfølsomhetsreaksjon r hos pasienter som er behandlet med pioglitazon. Disse reaksjonene inkluderer anafylakse, angioødem og urtikaria.

2 Endret syn er hovedsaklig rapportert tidlig i behandlingen, og er rela ert til endringer i blodglukosenivå forårsaket av forbigående endringer av turgiditet og refraksjonsindeks i linsen, som observert med andre hypoglykemiske behandlinger.

3 Ødem ble rapportert hos 6-9 % av pasientene som ble beha dlet med pioglitazon i ett år i kontrollerte kliniske studier. Frekvensen av ødemer i komparatorg uppene (sulfonylurea, metformin) var 2-5 %. De rapporterte ødemer var vanligvis milde til moderate og førte som regel ikke til seponering av behandlingen.

4 I kontrollerte kliniske studier var insidensen av rapportert hjertesvikt ved pioglitazonbehandling den samme som ved placebo-, metformin- og sulfonylureabehandlede pasienter, men økt ved kombinasjonsbehandling med insulin. I en studie hos pasienter med eksisterende betydelig makrovaskulær lidelse, var insidens v alvorlig hjertesvikt 1,6 % høyere for pioglitazon enn for placebo ved tillegg til behandling som inkluderte insulin. Dette førte imidlertid ikke til økt dødelighet i denne studien. Hos pasienter som fikk pioglitazon og insulin i denne studien, ble det observert en

høyere andel pasienter med hjertesvikt hos pasienter ≥ 65 år sammenlignet med de som var yngre enn forekomstenUtgåttav hjertesvikt 8,2 % hos de ≥ 65 år sammenlignet med 4,0 % hos pasienter yngre enn 65 år. Etter markedsføring er hjertesvikt rapportert, og hyppigere når pioglitazon ble brukt i kombinasjon

med insulin eller hos pasienter med tidligere hjertesvikt.

5En samleanalyse av rapporter om bivirkninger fra randomiserte, kontrollerte, dobbelt blinde kliniske studier hos mer enn 8100 pasienter behandlet med pioglitazon og 7400 med komparator i inntil 3,5 år er gjennomført. En høyere frakturrate ble observert hos hos kvinner som tok pioglitason (2,6 %) versus komparator (1,7 %). Det ble ikke sett økning i frakturrate hos menn behandlet med pioglitazon (1.3 %) versus komparator (1,5 %).

I PROactive-studien, studie over 3,5 år, erfarte 44/870 (5,1 %) av kvinnene frakturer, sammenlignet med 23/905 (2,5 %) av pasientene behandlet med komparator. Det ble ikke sett økning i frakturrate hos menn behandlet med pioglitazon (1,7 %) versus komparator (2,1 %).

6Pioglitazon gitt som monoterapi ga 2-3 kg gjennomsnitlig vektøkning i løpet av ett år i aktiv- komparatorkontrollerete kliniske studier. Dette tilsvarte det som ble sett med sulfonylurea som aktiv komparator. Kombinasjonsstudier hvor pioglitazon ble gitt som tillegg til metformin ga en vektøkning i løpet av et år på 1,5 kg, og som tillegg til sulfonylurea en vektøkning på 2,8 kg. I komparatorgruppen hvor sulfonylurea ble gitt som tillegg til metformin, resulterte dette i en vektøkning på 1,3 kg, og tillegg av metformin til sulfonylurea medførte et vekttap på 1,0 kg.

7 I kliniske studier med pioglitazon, var forekomsten av økning av ALAT til mer enn tre ganger over øvre normalgrense, lik som for placebo, men lavere enn det som ble sett i komparatorgruppene med metformin eller sulfonylurea. Gjennomsnittsnivå for leverenzymer sank ved pioglitazonbehandling.

Sjeldne tilfeller av forhøyede leverenzymer og hepatocellulær dysfunksjon har forekommet ved bruk etter markedsføring. Selv om dette har vært fatalt i svært sjeldne tilfeller, er en kausal sammenheng ikke etablert.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Symptomermarkedsføringstillatelse

I kliniske studier har pasienter tatt pioglitazon med høyere doser enn den høy s anbefalte dose på 45 mg daglig. Den høyeste rapporterte dose på 120 mg/dag i fire dager, dere r 180 mg/dag i syv dager medførte ingen symptomer.

Hypoglykemi kan forekomme ved kombinasjon med sulfonylurea el er nsu in.

Håndtering

Symptomatiske og generelle støttende tiltak bør iverksettes ved tilfelle av overdosering.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler til diab t sbehandling, blodglukosesenkende midler, ekskl. insulin, ATC-kode: A10BG03.

Virkningsmekanisme

Effekten av pioglitazon skyldes trolig en reduksjon i insulinresistens. Pioglitazon synes å virke via aktivering av spesifikke nukleære reseptorer (peroksisomproliferatoraktivert reseptor gamma) som

pioglitazonUtgåtter vist redusere hepatisk glukoseproduksjon og å øke perifer glukoseomsetning ved tilfeller av insulinresistens.

fører til økt insulinsensi ivi et i lever, fett og muskel-skjelett celler hos dyr. Behandling med

Farmakodynamiske effekter

Fastende og postprandial glykemisk kontroll forbedres hos pasienter med diabetes mellitus type 2. Den forbedrede glykemiske kontrollen er assosiert med reduksjon i både fastende og postprandiale insulinkonsentrasjoner i plasma.

Klinisk effekt og sikkerhet

En klinisk studie med pioglitazon vs gliclazid monoterapi, ble forlenget til to år for å vurdere tid til behandlingssvikt (definert som HbA1c ≥ 8,0 % etter første seks måneders behandling). Kaplan- Meieranalyser viste kortere tid til behandlingssvikt hos pasienter behandlet med gliclazid sammenlignet med pioglitazon. Ved toårskontroll var glykemisk kontroll (definert som HbA1c

< 8,0 %) opprettholdt hos 69 % av pasientene behandlet med pioglitazon sammenlignet med 50 % av gliclazidpasientene. I en studie over to år med kombinasjonsbehandling som sammenlignet pioglitazon med gliclazid som tillegg til metformin, var glykemisk kontroll målt som gjennomsnittlig endring i HbA1c fra baseline, lik i behandlingsgruppene etter ett år. Graden av forverring av HbA1c i løpet av andre år, var mindre for pioglitazon enn for gliclazid.

I en placebokontrollert studie ble pasienter med utilstrekkelig glykemisk kontroll på tross av tre måneders insulinoptimalisering, randomisert til pioglitazon eller placebo i 12 måneder. Pasienter som fikk pioglitazon hadde en gjennomsnittlig reduksjon i HbA1c på 0,45 % og en reduksjon i insulindose sammenlignet med de som fortsatte på insulin alene.

HOMA- analyser viser at pioglitazon bedrer betacellefunksjon og øker insulinsensitiviteten. Kliniske studier på to år har vist på at denne effekten vedvarer.

I kliniske studier på ett år, ga pioglitazon entydig statistisk signifikant reduksjon i albumin/kreatinin- ratio sammenlignet med baseline.

Effekten av pioglitazon (45 mg monoterapi vs. placebo) er undersøkt i en mindre 18-ukers studie hos pasienter med type 2 diabetes. Pioglitazon ble forbundet med en signifikant vektøkning. Mengden av abdominalt fett ble signifikant redusert, mens det var en økning i ekstra-abdominalt fett. Tilsvarende

klinisk signifikant økning i LDL-kolesterolnivåene.

endringer i kroppsfettfordeling som skyldes pioglitazon har medført en forbedring i insulinsensitivitet. I de fleste kliniske studier blemarkedsføringstillatelsedet observert reduksjon i total mengde plasmatriglycerid r og frie fettsyrer og en økning i HDL-kolesterolnivåene sammenlignet med placebo, med en lit n, men ikke

I kliniske studier av inntil to års varighet, reduserte pioglitazon totale plasma riglyc rider og frie fettsyrer, og økte HDL kolesterolnivå sammenlignet med placebo, metformin og gliclazid. Pioglitazon ga ikke statistisk signifikant økning i LDL kolesterolnivå sammenlignet med placebo, mens reduksjon ble observert hos metformin eller gliclazid. I en 20-ukers studie reduser e pioglitazon fastende triglycerider såvel som postprandial hypertriglyceridemi ved effekt både på absorbert triglycerid og triglycerid syntetisert i lever. Disse effektene var uavhengig av pio litazons effekt på glykemi og var statistisk signifikant forskjellig fra glibenklamid.

I PROactive, en studie av pioglitazons effekt på kardiovaskulære endepunkter, ble 5238 pasienter med type 2 diabetes og eksisterende betydelig makrovaskulær lidelse, randomisert til pioglitazon eller placebo i tillegg til eksisterende antidiabetisk og antihypertensiv behandling i inntil 3,5 år. Studiepopulasjonen hadde en gjennomsnittsal er på 62 år; gjennomsnittlig varighet av diabetes var 9,5 år. Omtrent en tredel av pasientene fikk insulin i kombinasjon med metformin og/eller sulfonylureapreparat. For å være aktuelle for studien, måtte pasientene ha hatt ett eller flere av følgende: Myokardinfarkt, slag, pe utan ardial intervensjon eller koronar ”bypass graft”, akutt koronarsyndrom, koronar arteriell lidelse eller perifer arteriell obstruktiv lidelse. Nesten halvparten av pasientene hadde tidligere yokardinfarkt og ca. 20 % hadde hatt et slag. Ca. halve studiepopulasjonenUtgåttfyl e minst to av de kardiovaskulære inklusjonskriterier. Nesten alle individer

(95 %) fikk kardiovaskulære legemidler (betablokkere, ACE-inhibitorer, angiotensin-II-antagonister, kalsiumkanalblokkere, ni ra er, diuretika, aspirin, statiner, fibrater).

Selv om studien ikke nådde de primære endepunkt som var en sammensetning av total dødelighet, ikke-fatalt myokardinfarkt, slag, akutt koronarsyndrom, større benamputasjoner, koronar revaskularisering og revaskularisering i bena, tyder resultatene på at det ikke er grunn til bekymring for kardiovaskulære langtidseffekter ved bruk av pioglitazon. Imidlertid var insidens av ødem, vektøkning og hjertesvikt økt. Det ble ikke observert økt dødelighet grunnet hjertesvikt.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med pioglitazon i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved Type 2 Diabetes Mellitus. Se punkt 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Pioglitazon absorberes raskt etter oral administrering og maksimal plasmakonsentrasjoner av uforandret pioglitazon oppnås vanligvis 2 timer etter administrering. Proporsjonal økning i plasmakonsentrasjonen ble observert for doser fra 2–60 mg. Steady state oppnås etter 4–7 dagers

Nedsatt nyrefunksjon

dosering. Gjentatt dosering fører ikke til akkumulering av substansen eller dens metabolitter. Absorpsjonen påvirkes ikke av matinntak. Absolutt biotilgjengelighet er større enn 80 %.

Distribusjon

Estimert distribusjonsvolum i mennesker er 0,25 l/kg.

Pioglitazon og alle aktive metabolitter er i høy grad bundet til plasmaproteiner (> 99 %).

Biotransformasjon

Pioglitazon gjennomgår utbredt hepatisk metabolisering via hydroksylering av alifatiske metylengrupper. Dette er hovedsakelig via cytokrom P450 2C8, selv om flere andre isoformer kan være involvert i mindre grad. Tre av seks identifiserte metabolitter er aktive (M-II, M-III og M-IV). Pioglitazon og metabolitten M-III bidrar like mye til effekten når aktivitet, konsentrasjoner og proteinbindinger tas i betraktning. På samme grunnlag er bidraget til M-IV til effekt cirka tre ganger større enn pioglitazons bidrag. Den relative effekten av M-II er minimal.

mennesker.

In vitro studier har ikke gitt noemarkedsføringstillatelsebevis for at pioglitazon inhiberer noen subtype av cytokrom P450. Det forekommer ingen indusering av de lettest induserbare P450-isoenzymene 1A, 2C8/9 ll r 3A4 i

Interaksjonsstudier har vist at pioglitazon ikke har relevant effekt på verken farmakokinetikken eller farmakodynamikken til digoxin, warfarin, fenprokumon eller metformin. S mtidig bruk av pioglitazon og gemfibrozil (en inhibitor av P450 2C8) eller rifampicin (en induser av P450 2C8) er rapportert å henholdsvis øke/redusere plasmakonsentrasjonen av pioglitazon ( e pkt. 4.5).

Eliminasjon

Etter oral administrering av radiomerket pioglitazon til me esker, ble merkingen hovedsakelig gjenfunnet i feces (55 %) og en mindre del i urinen (45 %). Hos dyr kan bare en liten mengde av uforandret pioglitazon detekteres i urin og feces. Gjennomsnittlig elimineringshalveringstid i plasma av uforandret pioglitazon i mennesker er 5 til 6 timer og for total mengde aktive metabolitter 16 til 23 timer.

Eldre

Steady state farmakokinetikk er lik for pasienter på 65 år og eldre og for yngre personer.

Hos pasienterUtgåttmed nedsa nyrefunksjon, er plasmakonsentrasjonene av pioglitazon og dets metabolitter lavere enn de som er sett hos personer med normal nyrefunksjon, men oral clearance av modersubstansen er lik. Derfor er konsentrasjonen av fri (ubundet) pioglitazon uforandret.

Nedsatt leverfunksjon

Total plasmakonsentrasjon av pioglitazon er uforandret, men med et økt distribusjonsvolum. Intrinsik clearance er derfor redusert, kombinert med en større fraksjon ubundet pioglitazon.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Ekspandering av plasmavolum med hemodilusjon, anemi og reversibel eksentrisk kardial hypertrofi ble observert i toksikologistudier etter gjentatt dosering til mus, rotter, hunder og aper. I tillegg ble det observert økt fettdeponering og infiltrering. Disse funnene ble observert hos alle arter ved plasmakonsentrasjoner 4 ganger den kliniske eksponeringen. Hemming av fostervekst var synlig i dyrestudier med pioglitazon. Dette var på grunn av pioglitazons evne til å svekke morens hyperinsulinemi og den økte insulinresistensen som forekommer under graviditet og som dermed reduserer tilgjengeligheten av metabolske substrater for fostervekst.

Pioglitazon var uten mutagent potensiale i en hel rekke in vivo og in vitro mutagenisitetstester. En økt forekomst av hyperplasi (hanner og hunner) og tumorer (hanner) i epitelet i urinblæren ble sett hos rotter behandlet med pioglitazon i opptil 2 år.

Dannelse og tilstedeværelse av urinstein med påfølgende irritasjon og hyperplasi er foreslått som mekanismen bak observert tumorigen respons hos hannrotter. En 24 måneders mekanistisk studie med hannrotter viste at administrasjon av pioglitazon medførte økt forekomst av hyperplastiske forandringer i blæren. Surgjøring av fôret reduserte tumorforekomsten signifikant, men eliminerte den ikke. Nærvær av mikrokrystaller forverret den hyperplastiske responsen, men ble ikke ansett å være hovedårsaken til hyperplastiske forandringer. Relevans av tumorigene funn hos hannrotter for mennesker kan ikke utelukkes.

Det var ingen tumorigen respons hos mus, hos noen av kjønnene. Hyperplasi av urinblæren ble ikke sett hos hunder eller aper behandlet med pioglitazon i opptil 12 måneder.

I en dyremodell på familiær adenomatøs polypose (FAP), økte tumorformeringen i colon v d behandling med to andre tiazolidinedioner. Relevansen av dette funnet er ukjent.

Evaluering av miljørisiko (Environmental Risk Assessment, ERA): det forv n s ingen miljøpåvirkning ved klinisk bruk av pioglitazon.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Laktosemonohydrat

Hydroksypropylcellulose (E463)

Krysskarmellosenatrium

Magnesiumstearat (E572)

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.2

Uforlikeligheter

markedsføringstillatelse

Ikke relevant.

6.3

Holdbarhet

5 år

 

 

 

6.4

Oppbevarin sbetingelser

6.5

EmballasjeUtgått(type og innhold)

Blisterpakninger (OPA/Al/PVC-Al-folie): 14, 28, 30, 56, 60, 90 og 98 tabletter i en eske. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

14 tabletter: EU/1/11/721/008

28 tabletter: EU/1/11/721/009

30 tabletter: EU/1/11/721/010

56 tabletter: EU/1/11/721/011

60 tabletter: EU/1/11/721/012

90 tabletter: EU/1/11/721/013

98 tabletter: EU/1/11/721/014

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

10. OPPDATERINGSDATO

Dato for første markedsføringstillatelse:markedsføringstillatelse21/3/2012

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nett tedet l Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Utgått

1. LEGEMIDLETS NAVN

Paglitaz 45 mg tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver tablett inneholder 45 mg pioglitazon (som hydroklorid).

Hjelpestoff med kjent effekt:

Hver tablett inneholder 264,68 mg laktose (se pkt. 4.4).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Tablett.

Hvite til nesten hvite, runde tabletter med skråkant, preget med "45" på den ne sid n av tabletten (diameter 10,0 mm).

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

markedsføringstillatelse

4.1Indikasjoner

Pioglitazon er indisert som annen- eller tredjelinjebehandling av type 2 diabetes mellitus som beskrevet nedenfor:

som oral monoterapi

- til voksne pasienter (spesielt overv ktige pasienter) som er utilstrekkelig kontrollert ved hjelp av diett og mosjon og som ikke an b nytte metformin pga. kontraindikasjon eller intoleranse.

som kombinasjonsbehandling med ett annet peroralt antidiabetikum

-metformin til voksne pasienter (spesielt overvektige pasienter) med utilstrekkelig glykemisk

kontroll tross bruk av aksi al tolererbar dose metformin som monoterapi.

-sulfonylurea, kun il voksne pasienter som ikke kan benytte metformin pga. kontraindikasjon eller intoleranse og med utilstrekkelig glykemisk kontroll tross bruk av et sulfonylurea som monoterapi.

som kombinasjonsbehandlingUtgått

med to andre perorale antidiabetika

-metformin og sulfonylurea hos voksne pasienter (spesielt overvektige pasienter) med utilstrekkelig glykemisk kontroll tross kombinasjon av to perorale antidiabetika.

-Pioglitazon er også indisert i kombinasjon med insulin hos voksne type 2 diabetikere med utilstrekkelig glykemisk kontroll under insulinbehandling, der metformin er uegnet på grunn av kontraindikasjoner eller intoleranse (se pkt. 4.4).

Etter initiering av behandling med pioglitazon bør pasienter undersøkes etter 3 til 6 måneder for å vurdere om behandlingsrespons er tilfredsstillende (f.eks. reduksjon av HbA1c). Hos pasienter som ikke viser tilfredsstillende respons bør behandling med pioglitazon seponeres. I lys av mulig risiko ved langvarig behandling, bør forskrivere bekrefte at fordelene ved pioglitazon er opprettholdt ved etterfølgende rutineundersøkelser (se pkt. 4.4).

Pediatrisk populasjon

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Pioglitazonbehandling kan startes med 15 mg eller 30 mg én gang daglig. Dosen kan økes trinnvis opp til 45 mg én gang daglig.

Ved kombinasjon med insulin kan eksisterende insulindose opprettholdes ved start av pioglitazonbehandling. Dersom pasienter rapporterer om hypoglykemi, skal insulindosen reduseres.

Spesielle populasjoner

Eldre

Dosejustering hos eldre pasienter er ikke nødvendig (se pkt. 5.2). Leger bør starte behandling med den

glass vann.

markedsføringstillatelse

lavest tilgjengelige dosen og øke dosen gradvis, spesielt hvis pioglitazon brukes i kombinasjon med insulin (se pkt. 4.4 Væskeretensjon og hjertesvikt).

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Dosejustering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance > 4 ml/min) er ikke nødvendig (se pkt. 5.2). Det finnes ingen tilgjengelig informasjon for d a ysepasienter, derfor bør ikke pioglitazon gis til slike pasienter.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Pioglitazon bør ikke brukes av pasienter med nedsatt leve funksjon (se pkt. 4.3 og 4.4).

Sikkerhet og effekt av pioglitazon hos barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Pioglitazon tabletter tas oralt én g ng daglig til eller utenom måltid. Tablettene bør svelges med et

-overfølsomhetUtgåttoverfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1

-hjertesvikt eller tidligere hjertesvikt (NYHA klasse I til IV)

-nedsatt leverfunksjon

-diabetisk ketoacidose

-nåværende blærekreft eller som tidligere har hatt blærekreft

-ikke tidligere undersøkt makroskopisk hematuri

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Væskeretensjon og hjertesvikt

Pioglitazon kan forårsake væskeretensjon som kan forverre eller utløse hjertesvikt. Ved behandling av pasienter som har minst en risikofaktor for utvikling av kongestiv hjertesvikt (f.eks. tidligere myokardinfarkt eller symptomatisk koronar arteriell lidelse eller eldre pasienter), bør man starte med

laveste tilgjengelige dose og øke dosen gradvis. Pasienter bør observeres for tegn og symptomer på hjertesvikt, vektøkning eller ødem, særlig de med redusert hjertefunksjon.

Etter markedsføring har det vært rapportert tilfeller av hjertesvikt når pioglitazon er brukt i kombinasjon med insulin eller hos pasienter med tidligere hjertesvikt. Pasienter bør observeres for tegn og symptomer på hjertesvikt, vektøkning og ødem når pioglitazon benyttes i kombinasjon med insulin. Siden både insulin og pioglitazon er assosiert med væskeretensjon, kan samtidig bruk øke risikoen for ødemer. Tilfeller av perifert ødem og hjertesvikt er rapportert etter markedsføring hos pasienter som samtidig bruker pioglitazon og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler inklusiv COX-2-hemmere. Pioglitazonbehandling bør avsluttes ved forverring av kardial status.

En studie av pioglitazons effekt på kardiovaskulære endepunkter er gjennomført hos pasienter under 75 år med type 2 diabetes og eksisterende betydelig makrovaskulær lidelse. Pioglitazon eller placebo ble lagt til eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær behandling i inntil 3,5 år. Denne studien viste en økning i rapporter om hjertesvikt. Dette førte imidlertid ikke til økt dødelighet i denne studien.

Eldremarkedsføringstillatelse

Kombinasjonsbruk med insulin bør vurderes med forsiktighet hos eldre pasienter på grunn av økt risiko for alvorlig hjertesvikt.

I lys av aldersrelaterte risikofaktorer (spesielt blærekreft, brudd og hjertesvikt) bør nytte/risiko- forholdet vurderes nøye, både før og under behandling hos eldre.

Blærekreft

Tilfeller av blærekreft har blitt hyppigere rapportert i en meta-a alyse fra kontrollerte kliniske studier med pioglitazon (19 tilfeller blant 12506 pasienter, 0,15 %) sammenlignet med kontrollgrupper

(7 tilfeller blant 10212 pasienter, 0,07 %) HR=2,64 (95 % CI 1,11-6,31, P=0,029). Etter eksklusjon av pasienter som var blitt eksponert for studielegemidlet i mindre enn ett år ved blærekreftdiagnosen, var det 7 tilfeller (0,06 %) i pioglitazongruppen og 2 tilfeller (0,02 %) i kontrollgruppene. Tilgjengelige epidemiologiske data tyder også på en liten, økt risiko for blærekreft hos diabetiske pasienter behandlet med pioglitazon, spesielt hos pasi nter som får langvarig behandling samt høyest, kumulative doser. En mulig risiko etter ortvarig behandling kan ikke utelukkes.

Risikofaktorer for blærekreft bør vurderes før initiering av pioglitazonbehandling (risikofaktorer inkluderer alder, røykevaner, eksponering overfor enkelte yrkesrelaterte eller kjemoterapeutiske midler, f.eks. cyklofosfamid eller tidligere strålebehandling i bekkenområdet). Enhver årsak til makroskopiskUtgåtthematuri bør undersøkes før initiering av pioglitazonbehandling.

Pasienter bør oppfordres til å kontakte legen sin umiddelbart hvis makroskopisk hematuri eller andre symptomer som dysuri eller blæretenesmer oppstår i løpet av behandlingen.

Monitorering av leverfunksjon

Det finnes svært få rapporter om hepatocellulær dysfunksjon ved bruk etter markedsføring (se pkt. 4.8). Det anbefales derfor at pasienter som behandles med pioglitazon får undersøkt sine leverenzymer regelmessig. Leverenzymene bør sjekkes før initiering av pioglitazonbehandling hos alle pasienter. Pioglitazonbehandling bør ikke initieres hos pasienter med forhøyede leverenzymer (ALAT > 2,5 X øvre normalgrense) eller med andre tegn på leversykdom.

Etter initiering av pioglitazonbehandling, er det anbefalt at leverenzymene sjekkes regelmessig ifølge klinisk skjønn. Hvis ALAT-nivåene øker til 3 X øvre normalgrense under pioglitazonbehandling, bør leverenzymnivåene undersøkes igjen så raskt som mulig. Hvis ALAT forblir > 3 X øvre normalgrense, bør behandlingen seponeres. Hvis en pasient utvikler symptomer som tyder på nedsatt leverfunksjon, inkludert uforklarlig kvalme, oppkast, magesmerter, utmattelse, anoreksi og/eller mørk urin, bør leverenzymene sjekkes. Avgjørelsen om pasienten skal fortsette pioglitazonbehandlingen bør baseres

på klinisk vurdering i påvente av laboratorieresultater. Hvis gulsott observeres, bør legemidlet seponeres.

Vektøkning

I kliniske studier med pioglitazon ble det observert en doserelatert vektøkning som kan skyldes fettakkumulering og kan i noen tilfeller være assosiert med væskeretensjon. I visse tilfeller kan vektøkning være symptom på hjertesvikt og vekten bør derfor overvåkes nøye. En del av behandlingen av diabetes er kostendring. Pasienter bør rådes til nøye å følge en kalorikontrollert diett.

Hematologi

Det ble sett en liten reduksjon i gjennomsnittlig hemoglobin (4 % relativ reduksjon) og hematokritverdi (4,1 % relativ reduksjon) under behandling med pioglitazon, samsvarende med hemodilusjon. Tilsvarende endringer ble sett hos pasienter behandlet med metformin (hemoglobin

reduksjon) i de komparatorkontrollerte studiene med pioglitason.

3-4 % og hematokritverdi 3,6markedsføringstillatelse-4,1 % relativ reduksjon), samt i noe mindre utstrekning hos pasienter behandlet med sufonylureapreparat og insulin (hemoglobin 1-2 % og hematokritverdi 1-3,2 % relativ

Hypoglykemi

Som en følge av økt insulinfølsomhet kan pasienter som får piogli azon som kombinasjonsterapi med et sulfonylureapreparat (peroral dobbel- eller trippelterapi) eller ammen med insulin, ha risiko for doserelatert hypoglykemi: Dosereduksjon av sulfonylureapreparat eller insulin kan være nødvendig.

Øyelidelser

Etter markedsføring er nye tilfeller eller forverring av makulaødem med redusert synsskarphet rapportert ved bruk av tiazolidindioner, inkludert pioglitazon. Mange av disse pasientene rapporterte om samtidig perifert ødem. Det er uklart om det er en direkte sammenheng mellom pioglitazon og makulaødem, men forskrivere bør være oppmerksom på muligheten for makulaødem dersom pasienter rapporterer om synsforstyrrelse. Henvisning til øyelege bør overveies.

Annet

I en samleanalyse av rapporter om bivirkninger fra randomiserte, kontrollerte, dobbelt blinde kliniske

Frakturer ble observert hos 2,6 % av kvinnene som tok pioglitazon sammenlignet med 1,7 % av kvinnene behandlet med komparator. Det ble ikke sett økning i frakturrate hos menn behandlet med pioglitazon (1,3 %) versus komparator (1,5 %).

studier hos mer enn 8100 pasienter behandlet med pioglitazon og 7400 med komparator i inntil 3,5 år er det sett øktUtgåttinsidens av frakturer hos kvinner.

Kalkulert insidens av frakturer var 1,9 frakturer pr. 100 pasientår hos kvinner som var behandlet med pioglitazon og 1,1 frakturer pr. 100 pasientår hos kvinner behandlet med komparator. Observert risikoøkning for frakturer for kvinner inkludert i dette datagrunnlaget med pioglitazon er derfor

0,8 frakturer pr 100 pasientår.

I PROactive-studien, studie av kardiovaskulær risiko som gikk over 3,5 år, erfarte 44/870 (5,1 %: 1,0 fraktur pr. 100 pasientår) av kvinnene behandlet med pioglitazon frakturer, sammenlignet med 23/905 (2,5 %: 0,5 frakturer pr. 100 pasientår) av pasientene behandlet med komparator. Det ble ikke sett økning i frakturrate hos menn behandlet med pioglitazon (1,7 %) versus komparator (2,1 %).

Noen epidemiologiske studier har antydet lignende økt risiko for benfrakturer hos både menn og kvinner.

Risikoen for frakturer skal tas i betraktning ved langtidsbehandling med pioglitazon hos pasienter.

Som en konsekvens av økt virkning av insulin, kan pioglitazonbehandling hos pasienter med polycystisk ovariesyndrom føre til fornyet eggløsning. Disse pasientene har større risiko for å bli gravide. Pasientene bør være oppmerksomme på risikoen for graviditet. Dersom en pasient ønsker å bli gravid eller blir gravid, bør behandlingen seponeres (se pkt. 4.6).

Pioglitazon bør brukes med forsiktighet ved samtidig administrering av cytokrom P450 2C8 inhibitorer (for eksempel gemfibrozil) eller indusere (for eksempel rifampicin). Glykemisk kontroll bør monitoreres nøye. Dosejustering av pioglitazon innenfor anbefalt doseringområde eller endring i diabetesbehandling bør vurderes. (se pkt 4.5).

Paglitaz tabletter inneholder laktosemonohydrat og bør derfor ikke gis til pasienter med arvelig galaktoseintoleranse, pasienter med en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller pasienter med glukose-galaktose malabsorpsjon.

4.5 Interaksjon med andremarkedsføringstillatelselegemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier har vist at pioglitazon ikke har noen relevant effekt på verken farmakokinetikken eller farmakodynamikken til digoxin, warfarin, fenprokumon eller metformin. Samtidig administrering av pioglitazon og sulfonylurea synes ikke å påvirke farmakokinetikken til sulfonylurea. Studier på mennesker viser ingen induksjon av de lettest induserbare cytokrom P450, 1A, 2C8/9 eller 3A4. In vitro studier har ikke vist inhibering av noen subtyper av cytokrom P450. Interaksjoner med substanser som metaboliseres av disse enzymene, for eksempel p-piller, cyklosporin, kalsiumkanalblokkere eller HMG-Co-A reduktase hemmere, forventes ikke.

Samtidig bruk av pioglitazon og gemfibrozil (en inhibitor av cytokrom P450 2C8) er rapportert å gi 3- dobbel økning i AUC for pioglitazon. Ettersom dette kan medføre en økning i risiko for doserelaterte bivirkninger, kan en reduksjon av pioglitazondosen væ e nødvendig når gemfibrozil administreres samtidig. Nøye monitorering av glykemisk kontroll skal vurderes (se pkt. 4.4). Samtidig bruk av pioglitazon og rifampicin (en induser av cytokrom P450 2C8) er rapportert å gi 54 % reduksjon i AUC for pioglitazon. Det kan være nødvendig å re usere pioglitazondosen ved samtidig administrering av rifampicin. Nøye monitorering av glyk misk kontroll skal vurderes (se pkt. 4.4).

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreliggerUtgåttikke tilfredss illende humandata til å avgjøre sikkerheten ved bruk av pioglitazon under

graviditet. Hemming av fos ervekst var åpenbar i dyrestudier med pioglitazon. Dette var på grunn av

pioglitazons evne til svekke morens hyperinsulinemi og økte insulinresistens som forekommer under graviditet, og dermed reduseres tilgjengeligheten av metabolske substrater for fostervekst. Relevansen av en slik mekanisme hos mennesker er uklar og pioglitazon bør derfor ikke brukes ved graviditet.

Amming

Det er vist at pioglitazon finnes i melken til ammende rotter. Det er ikke kjent om pioglitazon skilles ut i human melk. Pioglitazon bør ikke gis til ammende.

Fertilitet

I fertilitetsstudier hos dyr var det ingen effekt på kopulasjon, befruktning eller fertilitetsindeks.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Pioglitazon har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter som får endret syn bør imidlertid være forsiktige ved kjøring eller bruk av maskiner.

4.8 Bivirkninger

Bivirkninger rapportert hyppigere (≥ 0,5 %), og mer enn som isolerte tilfeller, hos pasienter som fikk pioglitazon sammenlignet med placebo i dobbeltblinde studier er listet nedenfor klassifisert etter MedDRA konvensjonen for frekvens og organklasse. Frekvensene er definert som:

-Svært vanlige (≥ 1/10)

-Vanlige (≥ 1/100 til < 1/10)

-Mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100)

-Sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000)

-Svært sjeldne (< 1/10 000)

-Ikke kjent (kan ikke anslås ut i fra tilgjengelige data).

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter insidens og synkende alvorlighetsgrad.

anemi

 

 

markedsføringstillatelsevanlige

Tabelloversikt over bivirkninger

 

 

 

 

Bivirkning

Frekvens av bivirkninger av pioglitazon etter behand ing plan

 

 

 

 

 

Kombinasjon

 

 

 

Mono-

med

med sulfo-

med

med insulin

 

 

terapi

metformin

nylurea

me formin

 

 

 

 

 

 

 

og sulfo-

 

 

 

 

 

 

 

nylurea

 

Infeksjoner og

 

 

 

 

 

 

parasittære

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

infeksjon i øvre

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

luftveier

 

 

 

 

 

 

 

bronkitt

 

 

 

 

 

 

vanlige

sinusitt

 

mindre

mindr

mindre

mindre

mindre

 

 

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

Sykdommer i

 

 

 

 

 

 

blod og

 

 

 

 

 

 

 

lymfatiske

 

 

 

 

 

 

 

organer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Utgått

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

 

 

 

 

 

immunsystemet

 

 

 

 

 

 

overfølsomhet og

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

allergiske

 

 

 

 

 

 

 

reaksjoner1

 

 

 

 

 

 

 

Stoffskifte- og

 

 

 

 

 

 

ernærings-

 

 

 

 

 

 

 

betingede

 

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

hypoglykemi

 

 

 

mindre

svært

vanlige

 

 

 

 

 

vanlige

vanlige

 

økt appetitt

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

Nevrologiske

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

hypestesi

 

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

hodepine

 

 

 

vanlige

mindre

 

 

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

svimmelhet

 

 

 

vanlige

 

 

insomnia

 

mindre

mindre

mindre

mindre

mindre

 

 

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

Øyesykdommer

 

 

 

 

 

endret syn2

 

vanlige

vanlige

mindre

 

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

makulaødem3

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

Sykdommer i

 

 

 

 

 

øre og labyrint

 

 

 

 

 

vertigo

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

Hjerte-

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

hjertesvikt4

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

 

 

 

 

Godartede,

 

 

 

 

 

ondartede og

 

 

 

 

 

uspesifiserte

 

 

 

 

 

svulster

 

 

 

 

 

 

(inkludert cyster

 

 

 

 

 

og polypper)

 

 

 

 

 

blærekreft

 

mindre

mindre

mindre

m ndre

mindre

 

 

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

Sykdommer i

 

 

 

 

 

respirasjons-

 

 

 

 

 

organer, thorax

 

 

 

 

 

og mediastinum

 

 

 

 

 

dyspné

 

 

 

 

 

vanlige

Gastrointestinal

 

 

 

 

 

e sykdommer

 

 

 

 

 

flatulens

 

 

min r

vanlige

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

 

Hud- og

 

 

 

 

 

 

underhuds-

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

svetting

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

 

 

 

markedsføringstillatelse

 

Sykdommer i

 

 

 

 

 

muskler,

 

 

 

 

 

 

bindevev og

 

 

 

 

 

skjelett

 

 

 

 

 

 

benfraktur5

 

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

artralgi

Utgått

vanlige

 

vanlige

vanlige

ryggsmerter

 

 

 

 

vanlige

Sykdommer i

 

 

 

 

 

nyre- og

 

 

 

 

 

urinveier

 

 

 

 

 

hematuri

 

vanlige

 

 

 

glukosuri

 

 

mindre

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

proteinuri

 

 

mindre

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

Lidelser i

 

 

 

 

 

kjønnsorganer

 

 

 

 

 

og bryst-

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

erektil

 

vanlige

 

 

 

dysfunksjon

 

 

 

 

 

Generelle

markedsføringstillatelse

lidelser og

 

 

 

 

 

reaksjoner på

 

 

 

 

 

administrasjons-

 

 

 

 

 

stedet

 

 

 

 

 

ødem

 

 

 

 

svært

 

 

 

 

 

vanlige

tretthet

 

 

mindre

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

Undersøkelser

 

 

 

 

 

vektøkning6

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

vanlige

økt kreatinkinase

 

 

 

vanlige

 

i blod

 

 

 

 

 

økt laktat-

 

 

mindre

 

 

dehydrogenase

 

 

vanlige

 

 

økt alaninamino-

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

ikke kjent

transferase7

 

 

 

 

 

Beskrivelse av anmerkede bivirkninger

1 Etter markedsføring er det innkommet rapporter om overfølsomhetsreaksjoner hos pasienter som er behandlet med pioglitazon. Disse reaksjonene inkluderer anafylakse, angioødem og urtikaria.

Utgått

 

Endret syn er hovedsaklig rapportert tidlig i behandlingen, og er relatert til endringer i

blodglukosenivå for rsaket av forbigående endringer av turgiditet og refraksjonsindeks i linsen, som observert med andre hypoglykemiske behandlinger.

3 Ødem ble rapportert hos 6-9 % av pasientene som ble behandlet med pioglitazon i ett år i kontrollerte kliniske studier. Frekvensen av ødemer i komparatorgruppene (sulfonylurea, metformin) var 2-5 %. De rapporterte ødemer var vanligvis milde til moderate og førte som regel ikke til seponering av behandlingen.

4 I kontrollerte kliniske studier var insidensen av rapportert hjertesvikt ved pioglitazonbehandling den samme som ved placebo-, metformin- og sulfonylureabehandlede pasiente, men økt ved kombinasjonsbehandling med insulin. I en studie hos pasienter med eksisterende betydelig makrovaskulær lidelse, var insidens av alvorlig hjertesvikt 1,6 % høyere for pioglitazon enn for placebo ved tillegg til behandling som inkluderte insulin. Dette førte imidlertid ikke til økt dødelighet i denne studien. Hos pasienter som fikk pioglitazon og insulin i denne studien, ble det observert en høyere andel pasienter med hjertesvikt hos pasienter ≥ 65 år sammenlignet med de som var yngre enn 65 år (9,7 % sammenlignet med 4,0 %). Hos pasienter som fikk insulin uten pioglitazon, var forekomsten av hjertesvikt 8,2 % hos de ≥ 65 år sammenlignet med 4,0 % hos pasienter yngre enn 65 år. Etter markedsføring er hjertesvikt rapportert, og hyppigere når pioglitazon ble brukt i kombinasjon med insulin eller hos pasienter med tidligere hjertesvikt.

4.9 Overdosering

5 En samleanalyse av rapporter om bivirkninger fra randomiserte, kontrollerte, dobbelt blinde kliniske studier hos mer enn 8100 pasienter behandlet med pioglitazon og 7400 med komparator i inntil 3,5 år er gjennomført. En høyere frakturrate ble observert hos hos kvinner som tok pioglitason (2,6 %) versus komparator (1,7 %). Det ble ikke sett økning i frakturrate hos menn behandlet med pioglitazon (1.3 %) versus komparator (1,5 %).

I PROactive-studien, studie over 3,5 år, erfarte 44/870 (5,1 %) av kvinnene frakturer, sammenlignet med 23/905 (2,5 %) av pasientene behandlet med komparator. Det ble ikke sett økning i frakturrate hos menn behandlet med pioglitazon (1,7 %) versus komparator (2,1 %).

6 Pioglitazon gitt som monoterapi ga 2-3 kg gjennomsnitlig vektøkning i løpet av ett år i aktiv- komparatorkontrollerete kliniske studier. Dette tilsvarte det som ble sett med sulfonylurea som aktiv komparator. Kombinasjonsstudier hvor pioglitazon ble gitt som tillegg til metformin ga en vektøkning i løpet av et år på 1,5 kg, og som tillegg til sulfonylurea en vektøkning på 2,8 kg. I komparatorgruppen hvor sulfonylurea ble gitt som tillegg til metformin, resulterte dette i en vektøkning på 1,3 kg, og

tillegg av metformin til sulfonylureamarkedsføringstillatelsemedførte et vekttap på 1,0 kg.

7 I kliniske studier med pioglitazon, var forekomsten av økning av ALAT til mer enn tre ganger over øvre normalgrense, lik som for placebo, men lavere enn det som ble sett i komparatorgruppene med metformin eller sulfonylurea. Gjennomsnittsnivå for leverenzymer sank ved pioglitazonbehandling.

Sjeldne tilfeller av forhøyede leverenzymer og hepatocellulær dysfunksjon h r forekommet ved bruk etter markedsføring. Selv om dette har vært fatalt i svært sjeldne tilfe er, er en kausal sammenheng ikke etablert.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

Symptomer

I kliniske studier har pasienter t tt pioglitazon med høyere doser enn den høyeste anbefalte dose på 45 mg daglig. Den høyeste rapporterte dose på 120 mg/dag i fire dager, deretter 180 mg/dag i syv

dager medførteUtgåttingen symp o er. Håndtering

Hypoglykemi kan forekomme ved kombinasjon med sulfonylurea eller insulin.

Symptomatiske og enerelle støttende tiltak bør iverksettes ved tilfelle av overdosering.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler til diabetesbehandling, blodglukosesenkende midler, ekskl. insulin, ATC-kode: A10BG03.

Virkningsmekanisme

Effekten av pioglitazon skyldes trolig en reduksjon i insulinresistens. Pioglitazon synes å virke via aktivering av spesifikke nukleære reseptorer (peroksisomproliferatoraktivert reseptor gamma) som fører til økt insulinsensitivitet i lever, fett og muskel-skjelett celler hos dyr. Behandling med pioglitazon er vist å redusere hepatisk glukoseproduksjon og å øke perifer glukoseomsetning ved tilfeller av insulinresistens.

Farmakodynamiske effekter

Fastende og postprandial glykemisk kontroll forbedres hos pasienter med diabetes mellitus type 2. Den forbedrede glykemiske kontrollen er assosiert med reduksjon i både fastende og postprandiale insulinkonsentrasjoner i plasma.

Klinisk effekt og sikkerhet

En klinisk studie med pioglitazon vs gliclazid monoterapi, ble forlenget til to år for å vurdere tid til behandlingssvikt (definert som HbA1c ≥ 8,0 % etter første seks måneders behandling). Kaplan- Meieranalyser viste kortere tid til behandlingssvikt hos pasienter behandlet med gliclazid sammenlignet med pioglitazon. Ved toårskontroll var glykemisk kontroll (definert som HbA1c

< 8,0 %) opprettholdt hos 69 % av pasientene behandlet med pioglitazon sammenlignet med 50 % av gliclazidpasientene. I en studie over to år med kombinasjonsbehandling som sammenlignet pioglitazon med gliclazid som tillegg til metformin, var glykemisk kontroll målt som gjennomsnittlig endring i HbA1c fra baseline, lik i behandlingsgruppene etter ett år. Graden av forverring av HbA1c i løpet av andre år, var mindre for pioglitazon enn for gliclazid.

I en placebokontrollert studiemarkedsføringstillatelseble pasienter med utilstrekkelig glykemisk kontroll på tro av tre måneders insulinoptimalisering, randomisert til pioglitazon eller placebo i 12 måneder. Pasienter som

fikk pioglitazon hadde en gjennomsnittlig reduksjon i HbA1c på 0,45 % og n r duksjon i insulindose sammenlignet med de som fortsatte på insulin alene.

HOMA analyser viser at pioglitazon bedrer betacellefunksjon og øker nsu insensitiviteten. Kliniske studier på to år har vist at denne effekten vedvarer.

I kliniske studier på ett år, ga pioglitazon entydig statistisk si nifikant reduksjon i albumin/kreatinin- ratio sammenlignet med baseline.

Effekten av pioglitazon (45 mg monoterapi vs. placebo) e undersøkt i en mindre 18-ukers studie hos pasienter med type 2 diabetes. Pioglitazon ble forbundet med en signifikant vektøkning. Mengden av abdominalt fett ble signifikant redusert, mens det var en økning i ekstra-abdominalt fett. Tilsvarende endringer i kroppsfettfordeling som skyldes pioglitazon har medført en forbedring i insulinsensitivitet. I de fleste kliniske studier ble det observ rt r duksjon i total mengde plasmatriglycerider og frie fettsyrer og en økning i HDL-koleste olnivå ne sammenlignet med placebo, med en liten, men ikke klinisk signifikant økning i LDL-koleste olnivåene.

I kliniske studier av inntil to års varighet, reduserte pioglitazon totale plasmatriglycerider og frie fettsyrer, Utgåttog økte HDL koles erolnivå sammenlignet med placebo, metformin og gliclazid. Pioglitazon ga ikke statistisk signifikant økning i LDL kolesterolnivå sammenlignet med placebo, mens reduksjon ble observert hos metformin eller gliclazid. I en 20-ukers studie reduserte pioglitazon fastende triglycerider såvel som postprandial hypertriglyceridemi ved effekt både på absorbert triglycerid og triglycerid syn e isert i lever. Disse effektene var uavhengig av pioglitazons effekt på glykemi og var statistisk signifikant forskjellig fra glibenklamid. I PROactive, en studie av pioglitazons effekt på kardiovaskulære endepunkter, ble 5238 pasienter med type 2 diabetes og eksisterende betydelig makrovaskulær lidelse, randomisert til pioglitazon eller placebo i tillegg til eksisterende antidiabetisk og antihypertensiv behandling i inntil 3,5 år. Studiepopulasjonen hadde en gjennomsnittsalder på

62 år; gjennomsnittlig varighet av diabetes var 9,5 år. Omtrent en tredel av pasientene fikk insulin i kombinasjon med metformin og/eller sulfonylureapreparat. For å være aktuelle for studien, måtte pasientene ha hatt ett eller flere av følgende: Myokardinfarkt, slag, perkutan kardial intervensjon eller koronar ”bypass graft”, akutt koronarsyndrom, koronar arteriell lidelse eller perifer arteriell obstruktiv lidelse. Nesten halvparten av pasientene hadde tidligere myokardinfarkt og ca. 20 % hadde hatt et slag. Ca. halve studiepopulasjonen fylte minst to av de kardiovaskulære inklusjonskriterier. Nesten alle individer

(95 %) fikk kardiovaskulære legemidler (betablokkere, ACE-inhibitorer, angiotensin-II-antagonister, kalsiumkanalblokkere, nitrater, diuretika, aspirin, statiner, fibrater).

Selv om studien ikke nådde de primære endepunkt som var en sammensetning av total dødelighet, ikke-fatalt myokardinfarkt, slag, akutt koronarsyndrom, større benamputasjoner, koronar

revaskularisering og revaskularisering i bena, tyder resultatene på at det ikke er grunn til bekymring for kardiovaskulære langtidseffekter ved bruk av pioglitazon. Imidlertid var insidens av ødem, vektøkning og hjertesvikt økt. Det ble ikke observert økt dødelighet grunnet hjertesvikt.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med pioglitazon i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved Type 2 Diabetes Mellitus. Se punkt 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Pioglitazon absorberes raskt etter oral administrering og maksimal plasmakonsentrasjoner av uforandret pioglitazon oppnås vanligvis 2 timer etter administrering. Proporsjonal økning i

plasmakonsentrasjonen ble observert for doser fra 2-60 mg. Steady state oppnås etter 4–7 dagers dosering. Gjentatt dosering markedsføringstillatelsefører ikke til akkumulering av substansen eller dens metabolitt r. Absorpsjonen påvirkes ikke av matinntak. Absolutt biotilgjengelighet er større enn 80 %.

Distribusjon

Estimert distribusjonsvolum i mennesker er 0,25 l/kg.

Pioglitazon og alle aktive metabolitter er i høy grad bundet til plasmaproteiner (> 99 %).

Biotransformasjon

Pioglitazon gjennomgår utbredt hepatisk metabolisering via hydrok ylering av alifatiske metylengrupper. Dette er hovedsakelig via cytokrom P450 2C8, selv om flere andre isoformer kan være involvert i mindre grad. Tre av seks identifiserte metabolitter er aktive (M-II, M-III og M-IV). Pioglitazon og metabolitten M-III bidrar like mye til effekten når aktivitet, konsentrasjoner og proteinbindinger tas i betraktning. På samme grunnlag er bidraget til M-IV til effekt cirka tre ganger større enn pioglitazons bidrag. Den relative effekten av M-II er minimal.

In vitro studier har ikke gitt noe bevis for at pioglitazon inhiberer noen subtype av cytokrom P450. Det forekommer ingen indusering av de lett st induserbare P450-isoenzymene 1A, 2C8/9 eller 3A4 i mennesker.

Interaksjonsstudier har vist at pioglit zon ikke har relevant effekt på verken farmakokinetikken eller

Eliminasjon

farmakodynamikken til digoxin, warfarin, fenprokumon eller metformin. Samtidig bruk av pioglitazon og gemfibrozilUtgått(en inhibi or av P450 2C8) eller rifampicin (en induser av P450 2C8) er rapportert å henholdsvis øke/redusere plasmakonsentrasjonen av pioglitazon (se pkt. 4.5).

Etter oral adminis rering av radiomerket pioglitazon til mennesker, ble merkingen hovedsakelig gjenfunnet i feces (55 %) og en mindre del i urinen (45 %). Hos dyr kan bare en liten mengde av uforandret pioglitazon detekteres i urin og feces. Gjennomsnittlig elimineringshalveringstid i plasma av uforandret pioglitazon i mennesker er 5 til 6 timer og for total mengde aktive metabolitter 16 til 23 timer.

Eldre

Steady state farmakokinetikk er lik for pasienter på 65 år og eldre og for yngre personer.

Nedsatt nyrefunksjon

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, er plasmakonsentrasjonene av pioglitazon og dets metabolitter lavere enn de som er sett hos personer med normal nyrefunksjon, men oral clearance av modersubstansen er lik. Derfor er konsentrasjonen av fri (ubundet) pioglitazon uforandret.

Nedsatt leverfunksjon

Total plasmakonsentrasjon av pioglitazon er uforandret, men med et økt distribusjonsvolum. Intrinsik clearance er derfor redusert, kombinert med en større fraksjon ubundet pioglitazon.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Ekspandering av plasmavolum med hemodilusjon, anemi og reversibel eksentrisk kardial hypertrofi ble observert i toksikologistudier etter gjentatt dosering til mus, rotter, hunder og aper. I tillegg ble det observert økt fettdeponering og infiltrering. Disse funnene ble observert hos alle arter ved plasmakonsentrasjoner 4 ganger den kliniske eksponeringen. Hemming av fostervekst var synlig i dyrestudier med pioglitazon. Dette var på grunn av pioglitazons evne til å svekke morens hyperinsulinemi og den økte insulinresistensen som forekommer under graviditet og som dermed reduserer tilgjengeligheten av metabolske substrater for fostervekst.

forekomst av hyperplasi (hanner og hunner) og tumorer (hanner) i epitelet i urinblær n ble sett hos rotter behandlet med pioglitazon i opptil 2 år.

Pioglitazon var uten mutagentmarkedsføringstillatelsepotensiale i en hel rekke in vivo og in vitro mutagenisit tst ster. En økt

Dannelse og tilstedeværelse av urinstein med påfølgende irritasjon og hyperpl si r foreslått som mekanismen bak observert tumorigen respons hos hannrotter. En 24 måneders mekanistisk studie med hannrotter viste at administrasjon av pioglitazon medførte økt forekomst av hyperplastiske forandringer i blæren. Surgjøring av fôret reduserte tumorforekom en s gnifikant, men eliminerte den ikke. Nærvær av mikrokrystaller forverret den hyperplastiske re pon en, men ble ikke ansett å være hovedårsaken til hyperplastiske forandringer. Relevans av tumori ene funn hos hannrotter for mennesker kan ikke utelukkes.

Det var ingen tumorigen respons hos mus, hos noen av kj nnene. Hyperplasi av urinblæren ble ikke sett hos hunder eller aper behandlet med pioglitazon i opptil 12 måneder.

I en dyremodell på familiær adenomatøs polypose (FAP), økte tumorformeringen i colon ved behandling med to andre tiazolidinedion r. R levansen av dette funnet er ukjent.

Evaluering av miljørisiko (Environmental Risk Assessment, ERA): det forventes ingen miljøpåvirkning ved klinisk bruk v pioglitazon.

LaktosemonohydratUtgått

Hydroksypropylcellulose (E463)

Krysskarmellosenatrium

Magnesiumstearat (E572)

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Blisterpakninger (OPA/Al/PVC-Al-folie): 14, 28, 30, 56, 60, 90 og 98 tabletter i en eske. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

14 tabletter: EU/1/11/721/015

28 tabletter: EU/1/11/721/016

30 tabletter: EU/1/11/721/017

56 tabletter: EU/1/11/721/018

60 tabletter: EU/1/11/721/019

90 tabletter: EU/1/11/721/020

98 tabletter: EU/1/11/721/021

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 21/3/2012

10.

OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om de markedsføringstillatelsee legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske

legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

 

Utgått

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter