Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Velg språk for nettsiden

Palonosetron Accord (palonosetron) – Preparatomtale - A04AA05

Updated on site: 09-Oct-2017

Medikamentets navnPalonosetron Accord
ATC-kodeA04AA05
Stoffpalonosetron
ProdusentAccord Healthcare Ltd

1.LEGEMIDLETS NAVN

Palonosetron Accord 250 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ml oppløsning inneholder 50 mikrogram palonosetron (som hydroklorid).

Hvert hetteglass på 5 ml oppløsning inneholder 250 mikrogram palonosetron (som hydroklorid).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning.

Klar, fargeløs oppløsning.

pH: Mellom 3,0 - 3,9

Osmolaritet: 260-320 mOsm/l

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Palonosetron Accord er indisert til voksne ved:

forebygging av akutt kvalme og oppkast forbundet med høy emetogen kjemoterapi mot kreft

forebygging av kvalme og oppkast forbundet med moderat emetogen kjemoterapi mot kreft

Palonosetron Accord er indisert til pediatriske pasienter fra 1 måneds alder ved:

forebygging av akutt kvalme og oppkast forbundet med høy emetogen kjemoterapi mot kreft og forebygging av kvalme og oppkast forbundet med moderat emetogen kjemoterapi mot kreft.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Palonosetron Accord bør kun brukes før det gis kjemoterapi. Dette legemidlet skal gis av helsepersonell under tilstrekkelig medisinsk tilsyn.

Dosering

Voksne

250 mikrogram palonosetron gitt som en enkel intravenøs bolus ca. 30 minutter før oppstart av kjemoterapi. Palonosetron Accord bør injiseres over 30 sekunder.

Effekten av palonosetron ved forebygging av kvalme og oppkast indusert av høy emetogen kjemoterapi kan økes ved tillegg av et kortikosteroid gitt før kjemoterapi.

Eldre populasjon

Dosejustering er ikke nødvendig hos eldre.

Pediatrisk populasjon

Barn og ungdom (i alderen 1 måned til 17 år):

20 mikrogram/kg (maksimal totaldose skal ikke overskride 1500 mikrogram) palonosetron gitt som en enkel 15 minutters intravenøs infusjon som startes 30 minutter før oppstart av kjemoterapi.

Sikkerhet og effekt av palonosetron hos barn yngre enn 1 måned har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data. Det foreligger begrensede data på bruk av palonosetron ved forebygging av kvalme og oppkast hos barn under 2 år.

Nedsatt leverfunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.

Nedsatt nyrefunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Det finnes ikke data for pasienter med terminal nyresykdom som er i hemodialyse.

Administrasjonsmåte

Til intravenøs bruk.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Da palonosetron kan øke passasjetiden i tykktarmen, bør pasienter med forstoppelse eller tegn på subakutt tarmobstruksjon i anamnesen overvåkes etter administrasjon. To tilfeller av forstoppelse med fekal retensjon som krever sykehusinnleggelse er rapportert i forbindelse med palonosetron 750 mikrogram.

Palonosetron induserte ikke klinisk relevant forlengelse av QTc-intervallet ved noen av de testede dosenivåene. En spesifikk, grundig QT/QTc-studie ble utført med friske forsøkspersoner for avgjørende data som bekreftet palonosetrons effekt på QT/QTc (se pkt. 5.1).

Som med andre 5-HT3-antagonister bør det imidlertid utvises forsiktighet ved bruk av palonosetron hos pasienter som har eller som trolig vil utvikle forlenget QT-intervall. Disse tilstandene omfatter pasienter med egen eller familieanamnese med QT-forlengelse, elektrolyttforstyrrelser, stuvningssvikt, bradyarytmier, ledningsforstyrrelser og pasienter som bruker antiarytmika eller andre legemidler som gir QT-forlengelse eller elektrolyttforstyrrelser. Hypokalemi og hypomagnesemi bør korrigeres før bruk av 5- HT3-antagonister.

Det har vært rapporter om serotonergt syndrom ved bruk av 5-HT3-antagonister alene eller i kombinasjon med andre serotonerge legemidler (inkludert selektive serotoninreopptakshemmere (SSRIer) og serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere (SNRIer)). Egnet observasjon av pasienter for serotonergt syndrom- liknende symptomer anbefales.

Palonosetron Accord bør ikke brukes til forebygging eller behandling av kvalme og oppkast i dagene etter kjemoterapi, hvis ikke det er forbundet med annen bruk av kjemoterapi.

Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per hetteglass, dvs. så godt som “natriumfritt”.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Palonosetron metaboliseres hovedsakelig av CYP2D6, med et lite bidrag fra CYP3A4 og CYP1A2 isoenzymer. Ut fra in vitro-studier hemmer eller induserer ikke palonosetron cytokrom P450-isoenzym i klinisk relevante konsentrasjoner.

Kjemoterapeutika

I prekliniske studier hemmet ikke palonosetron antitumoreffekt av fem testede kjemoterapeutika (cisplatin, cyklofosfamid, cytarabin, doksorubicin og mitomycin C).

Metoklopramid

I en klinisk studie ble det ikke vist signifikante farmakokinetiske interaksjoner mellom en enkel intravenøs dose palonosetron og "steady state"-konsentrasjon av oral metoklopramid, som er en CYP2D6-hemmer.

CYP2D6-indusere og -hemmere

I en farmakokinetisk populasjonsanalyse ble det vist at det ikke var signifikant effekt på clearance av palonosetron gitt samtidig med CYP2D6-indusere (deksametason og rifampicin) og -hemmere (inkludert amiodaron, celekoksib klorpromazin, cimetidin, doksorubicin, fluoksetin, haloperidol, paroksetin, kinidin, ranitidin, ritonavir, sertralin og terbinafin).

Kortikosteroider

Palonosetron er gitt sammen med kortikosteroider uten bivirkninger.

Serotonerge legemidler (f.eks. SSRIer og SNRIer)

Det har vært rapporter om serotonergt syndrom etter samtidig bruk av 5-HT3-antagonister alene og andre serotonerge legemidler (inkludert SSRIer og SNRIer).

Andre legemidler

Palonosetron er gitt sammen med analgetika, antiemetika, spasmolytika og antikolinergika uten bivirkninger.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

For palonosetron foreligger ingen kliniske data på bruk under graviditet. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på gravide, embryo/fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling. Det finnes kun begrensede data fra dyrestudier vedrørende overgang i placenta (se pkt. 5.3). Det finnes ikke erfaring med palonosetron ved graviditet hos mennesker. Palonosetron skal derfor ikke brukes av gravide kvinner hvis ikke legen anser det som nødvendig.

Amming

Da det ikke finnes data vedrørende palonosetronutskillelse i morsmelk, skal amming opphøre under behandling.

Fertilitet

Det foreligger ingen data vedrørende palonosetrons påvirkning av fertilitet.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Da palonosetron kan gi svimmelhet, søvnighet eller tretthet, bør pasienter advares ved bilkjøring og bruk av maskiner.

4.8Bivirkninger

I kliniske studier hos voksne med en dose på 250 mikrogram (totalt 633 pasienter) var de vanligst observerte bivirkningene, og kan muligens være relatert til palonosetron, hodepine (9 %) og forstoppelse (5 %).

I de kliniske studiene ble følgende bivirkninger observert. Disse er muligens eller sannsynligvis relatert til palonosetron, og ble klassifisert som vanlige (≥1/100 til <1/10) eller mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100). Svært sjeldne (<1/10 000) bivirkninger er rapportert etter lansering.

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Organklassesystem

Vanlige

Mindre vanlige

Svært sjeldne

 

bivirkninger

bivirkninger

bivirkninger°

 

( 1/100 til

( 1/1000 til <1/100)

(<1/10 000)

 

<1/10)

 

 

Forstyrrelser i

 

 

Overfølsomhet,

immunsystemet

 

 

anafylaksi,

 

 

 

anafylaktiske/

 

 

 

anafylaktoide

 

 

 

reaksjoner og sjokk

Stoffskifte- og

 

Hyperkalemi,

 

ernæringsbetingede

 

stoffskiftesykdommer,

 

sykdommer

 

hypokalsemi, hypokalemi,

 

 

 

anoreksi, hyperglykemi, nedsatt

 

 

 

appetitt

 

Psykiatriske lidelser

 

Angst, eufori

 

Nevrologiske

Hodepine

Søvnighet, søvnløshet, parestesi,

 

sykdommer

Svimmelhet

hypersomni, perifer sensorisk

 

 

 

nevropati

 

Øyesykdommer

 

Øyeirritasjon, amblyopi

 

Sykdommer i øre og

 

Reisesyke, tinnitus

 

labyrint

 

 

 

Hjertesykdommer

 

Takykardi, bradykardi,

 

 

 

ekstrasystoler, myokardischemi,

 

 

 

sinustakykardi, sinusarytmi,

 

 

 

supraventrikulære ekstrasystoler

 

Karsykdommer

 

Hypotensjon, hypertensjon,

 

 

 

venemisfarging, veneutvidelse

 

Sykdommer i

 

Hikke

 

respirasjonsorganer,

 

 

 

thorax og mediastinum

 

 

 

Gastrointestinale

Forstoppelse

Dyspepsi, smerter i abdomen,

 

sykdommer

Diaré

smerter i øvre abdomen,

 

 

 

munntørrhet, flatulens

 

Sykdommer i lever- og

 

Hyperbilirubinemi

 

galleveier

 

 

 

Hud- og

 

Allergisk dermatitt, kløende

 

underhudssykdommer

 

utslett

 

Sykdommer i muskler,

 

Artralgi

 

bindevev og skjelett

 

 

 

Sykdommer i nyre og

 

Urinretensjon, glukosuri

 

urinveier

 

 

 

Generelle lidelser og

 

Asteni, feber, tretthet,

Reaksjon på

reaksjoner på

 

varmefølelse, influensalignende

injeksjonsstedet*

administrasjonsstedet

 

sykdom

 

Undersøkelser

 

Forhøyede transaminaser,

 

 

 

forlenget elektrokardiogram-QT

 

° Fra erfaring etter lansering

 

 

* Omfatter følgende: svie, indurasjon, ubehag og smerter

 

Pediatrisk populasjon

I kliniske pediatristudier av forebygging av kvalme og oppkast indusert av moderat eller høy emetogen kjemoterapi, fikk 402 pasienter en enkeltdose med palonosetron (3, 10 eller 20 mikrogram/kg). Følgende vanlige eller mindre vanlige bivirkninger ble rapportert for palonosetron, ingen ble rapportert med en frekvens >1 %.

Organklassesystem

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

 

( 1/100 til <1/10)

bivirkninger

 

 

( 1/1000 til <1/100)

Nevrologiske sykdommer

Hodepine

Svimmelhet, dyskinesi

Hjertesykdommer

 

Forlenget elektrokardiogram-

 

 

QT, ledningsforstyrrelser,

 

 

sinustakykardi

Sykdommer i

 

Hoste, dyspné, epistakse

respirasjonsorganer, thorax og

 

 

mediastinum

 

 

Hud- og underhudssykdommer

 

Allergisk dermatitt, kløe,

 

 

hudlidelse, urticaria

Generelle lidelser og reaksjoner

 

Feber, smerter på

på administrasjonsstedet

 

infusjonsstedet, reaksjon på

 

 

infusjonsstedet, smerter

Bivirkninger ble evaluert hos pediatriske pasienter som fikk palonosetron ved inntil 4 kjemoterapisykluser.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Der er ingen rapporterte tilfeller av overdosering.

Doser inntil 6 mg er brukt i kliniske studier hos voksne. Høyeste dosegruppe viste tilsvarende insidens av bivirkninger sammenlignet med de andre dosegruppene, og det ble ikke observert doseresponseffekter. Om det usannsynlige skjer at det oppstår overdosering med palonosetron, bør dette behandles symptomatisk. Dialysestudier er ikke gjort, men på grunn av det store distribusjonsvolumet er det lite sannsynlig at dialyse er en effektiv behandling for overdosering med palonosetron.

Pediatrisk populasjon

Der er ingen rapporterte tilfeller av overdosering i pediatriske kliniske studier.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antiemetika, serotonin (5HT3)-antagonister, ATC-kode: A04AA05

Palonosetron er en selektiv høyaffinitets reseptorantagonist på 5HT3-reseptoren.

I to randomiserte, dobbeltblinde studier med totalt 1132 pasienter som fikk moderat emetogen kjemoterapi med cisplatin ≤50 mg/m2, karboplatin, cyklofosfamid 1500 mg/m2 og doksorubicin 25 mg/m2, ble palonosetron 250 mikrogram og 750 mikrogram sammenlignet med ondansetron 32 mg (halveringstid 4 timer) eller dolasetron 100 mg (halveringstid 7,3 timer) gitt intravenøst på dag 1, uten deksametason.

I en randomisert, dobbeltblind studie med totalt 667 pasienter som fikk høyemetogen kjemoterapi med cisplatin ≥60 mg/m2, cyklofosfamid >1500 mg/m2 eller dakarbazin, ble palonosetron 250 mikrogram og 750 mikrogram sammenlignet med ondansetron 32 mg gitt intravenøst på dag 1. Deksametason ble gitt profylaktisk før kjemoterapi hos 67 % av pasientene.

De avgjørende studiene var ikke designet for å vurdere effekt av palonosetron ved forsinket kvalme og oppkast. Antiemetisk effekt ble observert ved 0-24 timer, 24-120 timer og 0-120 timer. Resultater fra studiene med moderat emetogen kjemoterapi og studien med høyemetogen kjemoterapi er oppsummert i de følgende tabeller.

Palonosetron var ikke dårligere enn sammenligningspreparatene i akuttfasen av kvalme både i moderat og høyemetogen setting.

Selv om det ikke er vist sammenlignbar effekt av palonosetron ved gjentatte kurer i kontrollerte kliniske studier, fortsatte 875 pasienter inkludert i de tre fase 3-studiene i en åpen sikkerhetsstudie og ble behandlet med palonosetron 750 mikrogram ved inntil 9 ytterligere kurer med kjemoterapi. Totalt sett ble sikkerheten opprettholdt ved samtlige kurer.

Tabell 1: Prosent av pasienter a som responderte etter behandlingsgruppe og fase i studien med moderat emetogen kjemoterapi versus ondansetron

 

 

Palonosetron250 mikr

Ondansetron

 

 

 

 

ogram

32 milligram

 

 

 

 

(n= 189)

(n= 185)

Delta

 

 

 

%

%

%

 

Komplett respons (ingen kvalme og ingen nødmedisin)

 

97,5 % CI b

– 24 timer

81,0

68,6

12,4

[1,8 %, 22,8 %]

– 120 timer

74,1

55,1

19,0

[7,5 %, 30,3 %]

0 – 120 timer

69,3

50,3

19,0

[7,4 %, 30,7 %]

 

 

Komplett kontroll (komplett respons og ikke mer enn lett kvalme)

p-verdi c

– 24 timer

76,2

65,4

10,8

NS

– 120 timer

66,7

50,3

16,4

0,001

0 – 120 timer

63,0

44,9

18,1

0,001

 

 

 

 

Ingen kvalme (Likert-skala)

 

 

p-verdi c

– 24 timer

60,3

56,8

3,5

NS

– 120 timer

51,9

39,5

12,4

NS

0 – 120 timer

45,0

36,2

8,8

NS

a"Intent-to-treat" kohort

bStudien var designet for å vise at behandlingen ikke var dårligere. En nedre grense over –15 % viser at palonosetron ikke er dårligere enn sammenligningspreparatet.

cChi-kvadrattest. Signifikansnivå α=0,05.

Tabell 2: Prosent av pasienter a som responderte etter behandlingsgruppe og fase i studien med moderat emetogen kjemoterapi versus dolasetron

 

 

Palonosetron

Dolasetron

 

 

 

 

250 mikrogram

100 milligram

 

 

 

 

(n= 185)

(n= 191)

Delta

 

 

 

%

%

%

 

Komplett respons (ingen kvalme og ingen nødmedisin)

 

97,5 % CI b

– 24 timer

63,0

52,9

10,1

[-1,7 %, 21,9 %]

– 120 timer

54,0

38,7

15,3

[3,4 %, 27,1 %]

0 – 120 timer

46,0

34,0

12,0

[0,3 %, 23,7 %]

 

 

Komplett kontroll (komplett respons og ikke mer enn lett kvalme)

p-verdi c

– 24 timer

57,1

47,6

9,5

NS

– 120 timer

48,1

36,1

12,0

0,018

0 – 120 timer

41,8

30,9

10,9

0,027

 

 

 

 

Ingen kvalme (Likert-skala)

 

 

p-verdi c

– 24 timer

48,7

41,4

7,3

NS

– 120 timer

41,8

26,2

15,6

0,001

0 – 120 timer

33,9

22,5

11,4

0,014

a"Intent-to-treat" kohort

bStudien var designet for å vise at behandlingen ikke var dårligere. En nedre grense over –15 % viser at palonosetroni ikke er dårligere enn sammenligningspreparatet.

cChi-kvadrattest. Signifikansnivå α=0,05.

Tabell 3: Prosent av pasienter a som responderte etter behandlingsgruppe og fase i studien med høyemetogen kjemoterapi versus ondansetron

 

 

Palonosetron

Ondansetron

 

 

 

 

250 mikrogram

32 milligram

 

 

 

 

(n= 223)

(n= 221)

Delta

 

 

 

%

%

%

 

Komplett respons (ingen kvalme og ingen nødmedisin)

 

97,5 % CI b

– 24 timer

59,2

57,0

2,2

[-8,8 %, 13,1 %]

– 120 timer

45,3

38,9

6,4

[-4,6 %, 17,3 %]

0 – 120 timer

40,8

33,0

7,8

[-2,9 %, 18,5 %]

 

 

Komplett kontroll (komplett respons og ikke mer enn lett kvalme)

p-verdi c

– 24 timer

56,5

51,6

4,9

NS

– 120 timer

40,8

35,3

5,5

NS

0 – 120 timer

37,7

29,0

8,7

NS

 

 

 

 

Ingen kvalme (Likert-skala)

 

 

p-verdi c

– 24 timer

53,8

49,3

4,5

NS

– 120 timer

35,4

32,1

3,3

NS

0 – 120 timer

33,6

32,1

1,5

NS

 

 

 

 

a "Intent-to-treat" kohort

 

 

 

 

 

 

 

 

bStudien var designet for å vise at behandlingen ikke var dårligere. En nedre grense over –15 % viser at palonosetron ikke er dårligere enn sammenligningspreparatet.

cChi-kvadrattest. Signifikansnivå α=0,05.

Palonosetrons effekt på blodtrykk, puls og EKG-parametre, inkludert QTc, var sammenlignbar med ondansetron og dolasetron i CINV kliniske studier. I prekliniske studier har palonosetron evne til å blokkere ionekanaler involvert i ventrikulær de- og repolarisering og til å forlenge aksjonspotensialer.

Palonosetrons effekt på QTc-intervall ble vurdert i en dobbeltblind, randomisert, parallell, placebo- og positiv (moksifloksacin) kontroll studie med voksne menn og kvinner. Hensikten var å vurdere EKG- effekter av intravenøst administrert palonosetron i enkeltdoser på 0,25, 0,75 eller 2,25 mg hos 221 friske forsøkspersoner. Studien viste ingen effekt på QT/QTc-intervallets lengde eller andre EKG-intervall ved doser inntil 2,25 mg. Det ble ikke vist klinisk signifikante endringer i puls, atrioventrikulær (AV) overledning eller hjerterepolarisering.

Pediatrisk populasjon

Forebygging av kjemoterapiindusert kvalme og oppkast (CINV):

Sikkerhet og effekt av palonosetron intravenøst i enkeltdoser på 3 mikrogkg og 10 mikrog/kg ble undersøkt i den første kliniske studien med 72 pasienter i aldersgruppene >28 dager til 23 måneder (12 pasienter), 2 til 11 år (31 pasienter) og 12 til 17 år (29 pasienter), som fikk høy eller moderat emetogen kjemoterapi. Det fremkom ingen sikkerhetsproblemer ved noen av dosenivåene. Den primære effektvariablen var andel pasienter med komplett respons (CR, definert som ingen kvalmeepisoder og ingen nødmedisin) de første 24 timene etter oppstart av kjemoterapiadministrasjon. Effekt etter palonosetron 10 mikrog/kg sammenlignet med palonosetron 3 mikrog/kg var henholdsvis 54,1 % og 37,1 %.

Effekt av palonosetron ved forebygging av kjemoterapiindusert kvalme og oppkast hos pediatriske kreftpasienter ble vist i en annen avgjørende studie som skulle vise at behandlingen ikke var dårligere ved sammenligning av en enkel intravenøs infusjon av palonosetron med et intravenøst ondansetronregime. Totalt 493 pediatriske pasienter, i alderen 64 dager til 16,9 år, som fikk moderat (69,2 %) eller høy emetogen kjemoterapi (30,8 %), ble behandlet med palonosetron 10 mikrog /kg (maksimalt 0,75 mg), palonosetron 20 mikrog /kg (maksimalt 1,5 mg) eller ondansetron (3 x 0,15 mg/kg, maksimal totaldose 32 mg) 30 minutter før oppstart av emetogen kjemoterapi i syklus 1. De fleste pasientene i alle behandlingsgrupper hadde tidligere fått kjemoterapi (78,5 %). Emetogen kjemoterapi som ble gitt omfattet doksorubicin, cyklofosfamid (<1500 mg/m2), ifosfamid, cisplatin, daktinomycin, karboplatin og daunorubicin. Adjuvante kortikosteroider, inkludert deksametason, ble gitt sammen med kjemoterapi hos 55 % av pasientene. Primært effektendepunkt var komplett respons i akuttfasen av første kjemoterapisyklus, definert som ingen oppkast, ingen brekninger og ingen nødmedisin de første 24 timene etter oppstart av kjemoterapi. Effekt ble basert på funn av at intravenøs palonosetron ikke var dårligere enn intravenøs ondansetron. Kravet til ikke å være dårligere ble oppfylt hvis nedre grense av 97,5 % konfidensintervall for forskjell i komplett responsgrad for intravenøs palonosetron minus intravenøs ondansetron var høyere enn -15 %. I gruppene med palonosetron 10 mikrog /kg, 20 mikrog /kg og ondansetron var andelen av pasienter med CR0-24t 54,2 %, 59,4 % og 58,6 %. Da 97,5 % konfidensintervall (stratumjustert Mantel-Haenszel-test) for forskjell i CR0-24t mellom palonosetron 20 mikrog /kg og ondansetron var [-11,7 %, 12,4 %], var 20 mikrog /kg palonosetrondose ikke dårligere enn ondansetron.

Selv om denne studien viste at pediatriske pasienter trenger en høyere palonosetrondose enn voksne for å forebygge kjemoterapiindusert kvalme og oppkast, samsvarer sikkerhetsprofilen med den etablerte profilen hos voksne (se pkt. 4.8). Farmakokinetiske opplysninger er gitt i punkt 5.2.

Forebygging av postoperativ kvalme og oppkast (PONV):

To pediatriske studier ble gjennomført. Sikkerhet og effekt av palonosetron i.v. i enkeltdoser på 1 mikrog /kg og 3 mikrog /kg ble sammenlignet i den første kliniske studien med 150 pasienter i aldersgruppene >28 dager til 23 måneder (7 pasienter), 2 til 11 år (96 pasienter) og 12 til 16 år (47 pasienter), som gjennomgikk elektiv kirurgi. Det fremkom ingen sikkerhetsproblemer i noen av behandlingsgruppene. Andel pasienter uten kvalme 0–72 timer postoperativt var tilsvarende etter palonosetron 1 mikrog /kg og 3 mikrog /kg (88 % vs 84 %).

Den andre pediatriske studien var en multisenter, dobbeltblindet, dobbel-dummy, randomisert, parallellgruppe, aktiv kontroll, enkeltdosestudie for å vise at behandlingen ikke var dårligere ved sammenligning av intravenøs palonosetron (1 mikrog /kg, maks. 0,075 mg) med intravenøs ondansetron. Totalt 670 pediatriske kirurgipasienter i alderen 30 dager til 16,9 år deltok. Det primære effektendepunktet komplett respons (CR: ingen oppkast, ingen brekninger og ingen nødmedisin) de første 24 timene postoperativt ble oppnådd hos 78,2 % av pasientene i palonosetrongruppen og 82,7 % i ondansetrongruppen. Gitt den forhåndsdefinerte marginen for ikke å være dårligere på -10 %, var stratumjustert Mantel-Haenszel statistisk konfidensintervall for ikke å være dårligere med hensyn til forskjell i det primære endepunktet komplett respons (CR) [-10,5, 1,7 %], og det ble derfor ikke vist at behandlingen ikke var dårligere. Det fremkom ingen nye sikkerhetsproblemer i noen av behandlingsgruppene.

Se punkt 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Etter intravenøs administrasjon etterfølges et innledende fall i plasmakonsentrasjoner av en langsom eliminasjon fra kroppen med en gjennomsnittlig terminal eliminasjonshalveringstid på ca 40 timer. Gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) og areal under konsentrasjon-tidskurven (AUC0- ∞) er vanligvis doseproporsjonal i doseområdet 0,3–90 mikrog /kg hos friske forsøkspersoner og hos kreftpasienter.

Etter intravenøs administrasjon av palonosetron 0,25 mg en gang daglig annenhver dag, totalt 3 doser, hos 11 pasienter med testikkelkreft, var gjennomsnittlig ( SD) økning i plasmakonsentrasjon fra dag 1 til dag 5 42 34 %. Etter intravenøs administrasjon av palonosetron 0,25 mg en gang daglig i 3 dager hos 12 friske forsøkspersoner, var gjennomsnittlig ( SD) økning i plasmakonsentrasjon av palonosetron fra dag 1 til dag 3 110 45 %.

Farmakokinetikksimuleringer indikerer at total eksponering (AUC0-) ved 0,25 mg intravenøs palonosetron gitt en gang daglig 3 påfølgende dager, tilsvarte en intravenøs enkeltdose på 0,75 mg, selv om Cmax for enkeltdosen på 0,75 mg var høyere.

Distribusjon

Palonosetron i anbefalt dose distribueres utstrakt i kroppen med et distribusjonsvolum på ca 6,9 til 7,9 l/kg. Ca 62 % av palonosetron er bundet til plasmaproteiner.

Biotransformasjon

Palonosetron elimineres via to veier, ca 40 % elimineres via nyrene og ca 50 % metaboliseres til to primære metabolitter, som har mindre enn 1 % av palonosetrons 5HT3-reseptorantagonisteffekt. In vitro metabolismestudier har vist at CYP2D6, og i mindre grad CYP3A4- og CYP1A2-isoenzymer, er involvert i palonosetrons metabolisme. Kliniske farmakokinetikkparametre er imidlertid ikke signifikant forskjellige hos dårlige og uttalte metabolisører av CYP2D6-substrater. Palonosetron hemmer eller induserer ikke cytokrom P450-isoenzymer i klinisk relevante konsentrasjoner.

Eliminasjon

Etter en enkel intravenøs dose på 10 mikrogram/kg [14C]-palonosetron ble ca 80 % av dosen gjenfunnet i urin innen 144 timer, hvorav palonosetron representerte ca 40 % av gitt dose, som uendret virkestoff. Etter en enkel intravenøs bolusadministrasjon hos friske forsøkspersoner var totalclearance av palonosetron 173

73 ml/min og nyreclearance var 53 29 ml/min. Lav totalclearance og stort distribusjonsvolum ga en terminal eliminasjonshalveringstid i plasma på ca 40 timer. Ti prosent av pasientene hadde en gjennomsnittlig terminal eliminasjonshalveringstid på over 100 timer.

Farmakokinetikk hos spesielle populasjoner

Eldre

Alder påvirker ikke palonosetrons farmakokinetikk. Dosejustering er ikke nødvendig hos eldre pasienter.

Kjønn

Kjønn påvirker ikke palonosetrons farmakokinetikk. Dosejustering er ikke nødvendig basert på kjønn.

Pediatrisk populasjon

Farmakokinetikkdata for enkeltdose intravenøst palonosetron ble hentet fra en undergruppe av pediatriske kreftpasienter (n=280) som fikk 10 mikrog /kg eller 20 mikrog /kg. Når dosen ble økt fra 10 mikrog /kg til 20 mikrog /kg, ble det observert en doseproporsjonal økning i gjennomsnittlig AUC. Etter en enkeltdose intravenøs infusjon med palonosetron 20 mikrog /kg, varierte maksimal plasmakonsentrasjon (CT) rapportert på slutten av 15 minutters infusjon svært mye i alle aldersgrupper, med tendens til å være lavere hos pasienter < 6 år enn hos eldre pediatriske pasienter. Median halveringstid var 29,5 timer i aldersgruppene samlet og varierte fra ca. 20 til 30 timer på tvers av aldersgruppene etter administrasjon av 20 mikrog /kg.

Totalclearance (l/time/kg) hos 12 til 17 år gamle pasienter var tilsvarende som hos friske voksne. Det er ingen tilsynelatende forskjell i distribusjonsvolum uttrykt som l/kg.

Tabell 4: Farmakokinetiske parametre hos pediatriske kreftpasienter etter intravenøs infusjon av palonosetron 20 mikrog /kg over 15 minutter og hos voksne kreftpasienter som fikk 3 og 10 mikrog /kg palonosetrondoser som intravenøs bolus.

 

 

Pediatriske kreftpasientera

Voksne

 

 

kreftpasienterb

 

 

 

 

 

 

<2 år

2 til <6

6 til <12

12 til

3,0

10 g/kg

 

 

år

år

<17 år

g/kg

 

 

N=3

N=5

N=7

N=10

N=6

N=5

AUC0-∞, timer·mikrog /l

69,0

103,5

98,7

124,5

35,8

81,8

 

(49,5)

(40,4)

(47,7)

(19,1)

(20,9)

(23,9)

t½, timer

24,0

23,3

30,5

56,4

49,8

 

(5,81)

(14,4)

 

 

 

 

 

 

N=6

N=14

N=13

N=19

N=6

N=5

Clearance c, l/time/kg

0,31

0,23

0,19

0,16

0,10

0,13

 

(34,7)

(51,3)

(46,8)

(27,8)

(0,04)

(0,05)

Distribusjonsvolum c, d, l/kg

6,08

5,29

6,26

6,20

7,91

9,56

 

(36,5)

(57,8)

(40,0)

(29,0)

(2,53)

(4,21)

aPK-parametre uttrykt som geometrisk gjennomsnitt (CV) unntatt for t ½ som er median.

bPK-parametre uttrykt som aritmetisk gjennomsnitt (SD)

cClearance og distribusjonsvolum hos pediatriske pasienter ble beregnet vektjustert og samlet for dosegruppene 10mikrog /kg og 20 mikrog /kg. Hos voksne er forskjellige dosenivåer angitt i kolonnetittelen.

dVss er angitt for pediatriske kreftpasienter, mens Vz er angitt for voksne kreftpasienter.

Nedsatt nyrefunksjon

Lett til moderat nedsatt nyrefunksjon påvirker ikke palonosetrons farmakokinetikkparametre signifikant. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon reduserer nyreclearance, men totalclearance hos disse pasientene er tilsvarende som hos friske forsøkspersoner. Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med nyreinsuffisiens. Det finnes ikke farmakokinetikkdata for hemodialysepasienter.

Nedsatt leverfunksjon

Nedsatt leverfunksjon påvirker ikke totalclearance av palonosetron signifikant sammenlignet med friske forsøkspersoner. Selv om terminal eliminasjonshalveringstid og gjennomsnittlig systemisk eksponering for palonosetron er økt hos individer med alvorlig nedsatt leverfunksjon, krever ikke dette dosereduksjon.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

I prekliniske studier ble det bare observert effekter ved doser tilstrekkelig over den maksimale humane eksponering til at det indikerer liten klinisk relevans.

Ikke-kliniske studier indikerer at palonosetron, kun i svært høye konsentrasjoner, kan blokkere ionekanaler involvert i ventrikulær de- og repolarisering og forlenge aksjonspotensialer.

Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på gravide, embryo/fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling. Det finnes kun begrensede data fra dyrestudier vedrørende overgang i placenta (se pkt. 4.6).

Palonosetron er ikke mutagent. Høye doser av palonosetron (hvor hver dose ga minst 30 ganger human klinisk eksponering) gitt daglig i to år ga økt forekomst av leversvulster, endokrine neoplasmer (i thyreoidea, hypofyse, pankreas, binyremarg) og hudsvulster hos rotter men ikke hos mus. De underliggende mekanismene er ikke helt klarlagt, men på grunn av de høye dosene gitt og fordi palonosetron er tiltenkt enkeltdosering hos mennesker, anses ikke disse funnene relevante for klinisk bruk.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Mannitol,

Dinatriumedetat,

Natriumsitrat,

Sitronsyremonohydrat,

Natriumhydroksid (til pH-justering),

Saltsyre, konsentrert, (til pH-justering),

Vann til injeksjonsvæsker.

6.2Uforlikeligheter

Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler.

6.3Holdbarhet

3 år.

Etter åpning av hetteglasset skal det brukes omgående og ubrukt oppløsning kastes.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

6 ml type I rørformet klart hetteglass med klorobutylgummipropp og "flip-off" aluminumsforsegling. Tilgjengelig i pakninger med 1 hetteglass inneholdende 5 ml oppløsning.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Kun til engangsbruk, ubrukt oppløsning skal kastes.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/16/1104/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse:

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter